JPH0157093B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0157093B2 JPH0157093B2 JP57061189A JP6118982A JPH0157093B2 JP H0157093 B2 JPH0157093 B2 JP H0157093B2 JP 57061189 A JP57061189 A JP 57061189A JP 6118982 A JP6118982 A JP 6118982A JP H0157093 B2 JPH0157093 B2 JP H0157093B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- zomepirac
- butorphanol
- present
- salt
- analgesic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 31
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 30
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 3
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N butorphanol D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N 0.000 description 2
- 229960001590 butorphanol tartrate Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- JYLBSWKLEBNIFH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dimethylpyrrol-2-yl)acetic acid Chemical compound CC=1C=C(CC(O)=O)N(C)C=1 JYLBSWKLEBNIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940085341 aspirin 650 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 208000029618 autoimmune pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- -1 elixirs Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
痛みの軽減は長い間の医学の主な目標の一つで
あつたし、今もなおその一つである。残念のこと
に、ほとんど全ての有効な鎮痛剤は、特に大きい
投与量で中程度乃至激痛に投与した場合に、所望
の無痛覚以外に少くともある程度の反応を生じる
ものである。このような副作用には、めまい、視
覚のぶれもしくは不明瞭、悪心、嘔土、呼吸数も
しくは脈摶数の増減等が包含される。従つて、鎮
痛剤の使用に当り、特別な鎮痛剤の鎮痛効能だけ
ではなく、その潜在的な副作用傾向も考慮しなけ
ればならない。鎮痛活性が単なる付加的なもので
あつても鎮痛剤の混合物を処方することが知られ
ている。それは異つたメカニズムで作用する鎮痛
剤を組合せることにより副作用が軽減され得るか
らである。場合によつては、２種以上の鎮痛剤の
混合物が相互の活性を相乗させることも知られて
いる。このことは薬物の総量を減少させることが
でき、かつ副作用を低減させることができるので
特に望ましい。それで、副作用をほとんどあるい
は全く伴うことなく最大の無痛覚を生じる特別の
組合せを見い出す試みにおいて、増強された（相
乗的）鎮痛効果を生じる鎮痛剤の組合せについて
絶え間ない研究が行われている。 先行技術として例えば次のものがあげられる。 Ａ 米国特許第3819635号には、ブトルフアノー
ル（butorphanol）および関連化合物ならびに
これらの製法が開示され、特許請求されてい
る。数種の動物モデルでのブトルフアノールの
鎮痛および麻酔拮抗活性が示されている。 Ｂ カナド・アネスト・ソク・Ｊ（Canad.
Anaesth.Soc.J.）、第21巻、第600―610頁
（1974年）にA.B.ドブキン（Dobkin）等は中程
度乃至激痛を有する術後患者でのブトルフアノ
ールおよびモルヒネの鎮痛活性を比較した二重
盲検テストについて報告している。 Ｃ アーチ・イント・フアルマコダイン（Arch.
Int.Pharmacodyn.）第235巻、第116―123頁
（1978年）には、A.W.ピルシオ（Pircio）等が
ブトルフアノールとアセトアミノフエン
（APAP）との組合せによるマウスでの鎮痛効
果の試験結果を報告している。ブトルフアノー
ル：APAPの１：125および１：10の組合せが
単純な相加効果から期待されるよりも大い鎮痛
効果、すなわち相乗作用を示した。１：125の
組合せの相乗効果は統計学的に有意であり（ｐ
＝＜0.001）、一方１：10の組合せの相乗効果は
統計学的に有意ではなかつた（ｐ＝＜0.1＞
0.05）。 Ｄ 米国特許第3752856号には、ゾメピラク
（zomepirac）および関連化合物が開示され、
特許請求されている。これらの化合物は消炎剤
であると開示されている。 Ｅ ドラツグズ・オブ・ザ・フユーチユア
（Drugs of the Future）、第２巻、第698―701
頁（1977年）およびその引用文献には、ゾメピ
ラクの製法および消炎剤ならびに鎮痛剤として
その活性が報告されている。歯科患者でその鎮
痛活性の試験において、ゾメピラクの50mgおよ
び100mg投与量がアスピリン650mgよりも有意に
より良いことがわかつた。 Ｆ 鎮痛活性をも有する消炎剤が数多く知られて
いる。相乗的鎮痛活性を生じるこれらの消炎／
鎮痛剤の１種とアセトアミノフエン（APAP）
との組合せが例えば次に示すような種々の米国
特許に開示されている。 １ 第4207340号―スリンダツク（sulindac）＋
APAP ２ 第4233313号―インドメタシン＋APAP ２ 第4233314号―フエンプロフエン＋APAP ４ 第4233315号―ケトプロフエン＋APAP ５ 第4233316号―ナプロキセン＋APAP ６ 第4233317号―フエンブフエン＋APAP ７ 第4234601号―デイクロフエナツク＋APAP ８ 第4242353号―インドプロフエン＋APAP Ｇ 米国特許第4237140号には、約１：２乃至約
１：70の比でナルブフイン（nalbuphine）＋
APAPの混合物の相乗鎮痛活性が開示されてい
る。 Ｈ 米国特許第4243678号にはスプロフエンと
「非麻薬性鎮痛剤」（中枢神経系よりもむしろ末
梢神経系に主として影響を及ぼす鎮痛剤と定義
されている）との混合物からなる相乗鎮痛組成
物が広く開示されている。使用に適した「非麻
薬性鎮痛剤」にはサリチル酸誘導体、ｐ―アミ
ノフエノールおよびピラゾロンを包含すると記
述されているが、具体例が示され、特許請求の
範囲に記載されている唯一の組成物はスプロフ
エンとAPAPとの混合物である。 一つの特徴によれば、本発明は痛みつけている
動物（人を包含する）に同時にまたは引き続いて
ブトルフアノールおよびゾメピラクを投与するこ
とを特徴とする動物に無痛覚を生じさせる方法に
関する。 他の特徴によれば、本発明は増強された（相乗
的）鎮痛効力を生じるブトルフアノールおよびゾ
メピラクを包含する組成物に関する。 本発明者等は意外にも既知の鎮痛剤、ブトルフ
アノールおよびゾメピラク、を１：１乃至１：
100の比で相伴つて投与すると予期されない増強
された鎮痛活性を生じることを見い出した。好適
な比は１：２乃至１：50であり、また最も好適な
比は１：５乃至１：25である。増強された活性は
ブトルフアノールおよびゾメピラクを混合物とし
て同時に投与しても、また２つの個別の成分とし
て順次投与しても得られることが当業者に明らか
であろう。 便宜上本文では「ブトルフアノール」なる単一
の用語を普通に使用するが、本発明はブトルフア
ノールの無毒性製薬上許容し得る酸付加塩の使用
を包含することが特に企図されている。このよう
な塩は当業者にとつて周知であり、そして例えば
無機および有機酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
―トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩等を包含している。溶解度を考慮
すると、ブトルフアノールの酸付加塩は通常遊離
の塩基の形態よりも好ましい。ブトルフアノール
酒石酸塩が特に好ましい酸付加塩である。 同様に、本文では「ゾメピラク」なる単一の用
語を普通に使用するが、本発明はゾメピラクの無
毒性製薬上許容し得る塩の使用を包含することが
特に企図されている。本化合物はカルボン酸基を
含有し、それ故有機または無機塩基と塩を形成す
る。好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩で
ある。 ブトルフアノールは（−）―17―シクロブチル
メチル―３，14―ジヒドロキシモルフイナンに対
する米国一般名であり、次の構造式を有してい
る。 ゾメピラクは５―（４―クロロベンジル）―
１，４―ジメチル―1H―ピロール―２―酢酸に
対する米国一般名であり、次の構造式を有してい
る。 本発明を実施するに当り、ブトルフアノールお
よびゾメピラクは経口または非経口で投与するこ
とができる。便宜上は経口投与が好ましい。経口
投与のための組成物を製造するに当り、通常の製
薬媒質、助剤および賦形剤の任意のものを使用す
ることができる。液体経口製剤には、着色剤、防
腐剤、香味剤等と共に水、グリコール、油、アル
コール等を使用して液剤、エリキシール剤、シロ
ツプ剤、懸濁剤等を調製することができる。固体
経口製剤には、通常の顆粒化剤、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤、でんぶん、糖等を使用して例えばカ
プセル剤、錠剤または散剤のような固形適用量形
態を調製することができる。非経口製剤の場合、
通常の形態は任意の所望の防腐剤または溶解補助
剤を伴つて減菌した水中のブトルフアノールおよ
びゾメピラクの溶液である。 ブトルフアノールおよびゾメピラクの投与適量
は例えば投与径路、患者の年令、体重および一般
的健康状態、症状の程度、他の薬物による併存処
置の種類（もしあれば）、処置の頻度および所望
の効果のような要因によつて左右されることは言
うまでもない。通常、ブトルフアノールの投与量
は１〜20mg、好ましくは２〜10mg、最も好ましく
は４mgである。ゾメピラクの投与量は通常10〜
500mg、好ましくは25〜250mg、最も好ましくは50
〜100mgである。このような投与量は２〜５回／
日、通常３〜４回／日投与される。組成物が持効
形態であるときは、特別の処方を基にして更に少
い１日投与量を必要とする。 ブトルフアノールおよびゾメピラクの組成物を
単一投与形態、すなわち、任意の所望の製薬担体
と一緒に、所望の結果を生じるように計算された
ブトルフアノールおよびゾメピラクの量を各々が
含有している物理的に不連続の単位に処方するの
が特に有利であり、また便利である。このような
単一投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、アンプ
ル剤、茶さじ一杯量、食卓用大さじ一杯量の形態
であつてよい。 鎮痛活性検定試験 本研究で使用した薬物はブトルフアノール酒石
酸塩、ゾメピラクナトリウム塩およびりん酸コデ
インであつた。上記薬物の標準溶液の秤取量を組
合せることにより、等自記ポロメーター検討のた
めの混合物を調製した。溶液は全て蒸留水で新た
に調製した。 ブトルフアノール―ゾメピラクおよびコデイン
―ゾメピラクの組合せならびに個々の薬物の鎮痛
活性の検討は経口投与によつてマウスで行つた
（フエニルキノン―誘起苦悶試験）。鎮痛相互作用
は経口ED50（有効量50）を測定することにより、
またゲスナー（Gessner）およびカバナ
（Cabana）により変更された〔P.K.ゲスナーおよ
びB.E.カバナ、J.フアルマコル．エクスプ．テル
（J.Pharmacol.Exp.Ther.、第174巻、第247〜259
頁（1969年）〕ローウエ（Loewe）のイソボログ
ラフ法〔S.ローウエ、アルツナイム．フオルシユ
（Arzneim.Forsh）、第９巻、第429〜456頁（1959
年）〕を使用することにより検討した。 固定比率法を使用してこれらの鎮痛剤の相互作
用を検討した。この操作では、ブトルフアノール
―ゾメピラクおよびコデイン―ゾメピラクの二成
分系混合物のED50を、一定の比率で混合物中に
２種の薬物を種々の用量で投与することにより、
測定した。すなわち、ローウエのイソボログラフ
（isobolographic）解折を使用して、測定した
ED50が個々の薬物の効果を基として予測される
ED50と有意差があつたか否か、またこの相互作
用が相乗、拮抗または相加作用を表わていたか否
かを定めることができる。 ED50値およびそれらの信頼限界の数字上の評
価はフイネイ（Finney）のプロビツト法〔D.J.フ
イネイ、プロビツト解折（Probit Analysis）、第
50〜80頁、第230〜268頁、ユニバーシテイ、プレ
ス（Univerrsity Press）、ケンブリツジ
（Cambridge）、イングランド（England）、第３
版、（1971年）〕により求めた。混合物のデータの
評価は、類似作用についての単一（相加）モデル
に関してフイネイが記載している技術によつて行
つた。 マウスでの腹部苦悶症状の拮抗作用を鎮痛活性
の評価に使用した。この方法は本質的にジーグム
ント（Siegmund）等が報告している方法であつ
た〔E.ジーグムント等、プロク・エクスプ・ビオ
ル・メド（Proc.Exp.Biol.Med.）、第95巻、第
729〜731頁（1957年）〕。一夜絶食後体重18〜20ｇ
のスイス―ウエブスター（Swiss―Webster）系
雄マウスを用いた。薬物および二成分系混合物は
いずれもフエニルキノン（２mg／Kg）の腹腔内注
射前25分に経口投与した。供試物質は、体重に対
して一定の比率である蒸留水量（10mg／Kg）で単
一挿管法としての摂食により投与した。フエニル
キノン注射後５分に開始して、動物の腹部苦悶症
状を観察し、そして10分間にわたつて苦悶の回数
を計測した。動物が示した苦悶の回数が食塩水比
較対照の苦悶の平均回数の50％もしくはそれ以下
である場合動物が無痛覚を示したものとみなし
た。 種々の比率で組合せたブトルフアノール―ゾメ
ピラクおよびコデイン―ゾメピラクの相互作用を
示すイソボログラム（isobologram）をそれぞれ
第１図および第２図に示す。ブトルフアノール―
ゾメピラクの場合、種々の混合物のED50値の大
部分がED50相加線以下に十分に移動されている
ことがわかる。しかしながら、コデイン―ゾメピ
ラク組合せについてのED50値はED50付加線以下
に有意に移動されていない。これらのデータか
ら、種々のブトルフアノール―ゾメピラク組合せ
が予測されたよりも小さい混合物の用量で50％鎮
痛反応を達成する点で相乗作用を示したが、コデ
イン―ゾメピラク組合せは本質的に相加鎮痛反応
を生じたことを示している。 測定および予測ED50値の比較を、データの統
計処理の結果と共に、第１表に示す。この組合せ
の「測定」ED50は実験的に測定したED50であり、
一方組合せの「予測」ED50は二成分の相加効果
を基としてED50、すなわちブトルフアノール―
ゾメピラクまたはコデイン―ゾメピラク混合物の
特別の比に対応する線とED50相加線との交差点
である。統計上有意な相乗作用はブトルフアノー
ル―ゾメピラクの１：100，１：50，１：10およ
び１：５の組合せでそれぞれ観察された。一方、
境界有意差（55％）の相乗作用は１：１混合物で
みられた。コデイン―ゾメピラクのそれぞれ１：
１および１：５の組合せでは有意な相乗作用が生
じなくて、それらの個々の鎮痛効果の実質的な代
数加算が結果として得られた。 比較のために、ブトルフアノールとスプロフエ
ン、イブプロフエン、ナプロキセン、スリンダツ
ク、ピロキシカムおよびボルタレンとのそれぞれ
の混合物について上述のような試験を実施した。
ブトルフアノール―スプロフエン混合物のみが試
験した全ての比で明瞭に有意な相乗作用を示し
た。ブトルフアノールとイブプロフエン、ナプロ
キセン、スリンダツク、ピロキシカムおよびポル
タレンとのそれぞれの混合物は若干の比で有意な
相乗作用を示したが、ブトルフアノールとゾメピ
ラクもしくはスプロフエンとの混合物よりもはる
かに劣る程度であつた。これらの試験結果を第２
表に示す。
あつたし、今もなおその一つである。残念のこと
に、ほとんど全ての有効な鎮痛剤は、特に大きい
投与量で中程度乃至激痛に投与した場合に、所望
の無痛覚以外に少くともある程度の反応を生じる
ものである。このような副作用には、めまい、視
覚のぶれもしくは不明瞭、悪心、嘔土、呼吸数も
しくは脈摶数の増減等が包含される。従つて、鎮
痛剤の使用に当り、特別な鎮痛剤の鎮痛効能だけ
ではなく、その潜在的な副作用傾向も考慮しなけ
ればならない。鎮痛活性が単なる付加的なもので
あつても鎮痛剤の混合物を処方することが知られ
ている。それは異つたメカニズムで作用する鎮痛
剤を組合せることにより副作用が軽減され得るか
らである。場合によつては、２種以上の鎮痛剤の
混合物が相互の活性を相乗させることも知られて
いる。このことは薬物の総量を減少させることが
でき、かつ副作用を低減させることができるので
特に望ましい。それで、副作用をほとんどあるい
は全く伴うことなく最大の無痛覚を生じる特別の
組合せを見い出す試みにおいて、増強された（相
乗的）鎮痛効果を生じる鎮痛剤の組合せについて
絶え間ない研究が行われている。 先行技術として例えば次のものがあげられる。 Ａ 米国特許第3819635号には、ブトルフアノー
ル（butorphanol）および関連化合物ならびに
これらの製法が開示され、特許請求されてい
る。数種の動物モデルでのブトルフアノールの
鎮痛および麻酔拮抗活性が示されている。 Ｂ カナド・アネスト・ソク・Ｊ（Canad.
Anaesth.Soc.J.）、第21巻、第600―610頁
（1974年）にA.B.ドブキン（Dobkin）等は中程
度乃至激痛を有する術後患者でのブトルフアノ
ールおよびモルヒネの鎮痛活性を比較した二重
盲検テストについて報告している。 Ｃ アーチ・イント・フアルマコダイン（Arch.
Int.Pharmacodyn.）第235巻、第116―123頁
（1978年）には、A.W.ピルシオ（Pircio）等が
ブトルフアノールとアセトアミノフエン
（APAP）との組合せによるマウスでの鎮痛効
果の試験結果を報告している。ブトルフアノー
ル：APAPの１：125および１：10の組合せが
単純な相加効果から期待されるよりも大い鎮痛
効果、すなわち相乗作用を示した。１：125の
組合せの相乗効果は統計学的に有意であり（ｐ
＝＜0.001）、一方１：10の組合せの相乗効果は
統計学的に有意ではなかつた（ｐ＝＜0.1＞
0.05）。 Ｄ 米国特許第3752856号には、ゾメピラク
（zomepirac）および関連化合物が開示され、
特許請求されている。これらの化合物は消炎剤
であると開示されている。 Ｅ ドラツグズ・オブ・ザ・フユーチユア
（Drugs of the Future）、第２巻、第698―701
頁（1977年）およびその引用文献には、ゾメピ
ラクの製法および消炎剤ならびに鎮痛剤として
その活性が報告されている。歯科患者でその鎮
痛活性の試験において、ゾメピラクの50mgおよ
び100mg投与量がアスピリン650mgよりも有意に
より良いことがわかつた。 Ｆ 鎮痛活性をも有する消炎剤が数多く知られて
いる。相乗的鎮痛活性を生じるこれらの消炎／
鎮痛剤の１種とアセトアミノフエン（APAP）
との組合せが例えば次に示すような種々の米国
特許に開示されている。 １ 第4207340号―スリンダツク（sulindac）＋
APAP ２ 第4233313号―インドメタシン＋APAP ２ 第4233314号―フエンプロフエン＋APAP ４ 第4233315号―ケトプロフエン＋APAP ５ 第4233316号―ナプロキセン＋APAP ６ 第4233317号―フエンブフエン＋APAP ７ 第4234601号―デイクロフエナツク＋APAP ８ 第4242353号―インドプロフエン＋APAP Ｇ 米国特許第4237140号には、約１：２乃至約
１：70の比でナルブフイン（nalbuphine）＋
APAPの混合物の相乗鎮痛活性が開示されてい
る。 Ｈ 米国特許第4243678号にはスプロフエンと
「非麻薬性鎮痛剤」（中枢神経系よりもむしろ末
梢神経系に主として影響を及ぼす鎮痛剤と定義
されている）との混合物からなる相乗鎮痛組成
物が広く開示されている。使用に適した「非麻
薬性鎮痛剤」にはサリチル酸誘導体、ｐ―アミ
ノフエノールおよびピラゾロンを包含すると記
述されているが、具体例が示され、特許請求の
範囲に記載されている唯一の組成物はスプロフ
エンとAPAPとの混合物である。 一つの特徴によれば、本発明は痛みつけている
動物（人を包含する）に同時にまたは引き続いて
ブトルフアノールおよびゾメピラクを投与するこ
とを特徴とする動物に無痛覚を生じさせる方法に
関する。 他の特徴によれば、本発明は増強された（相乗
的）鎮痛効力を生じるブトルフアノールおよびゾ
メピラクを包含する組成物に関する。 本発明者等は意外にも既知の鎮痛剤、ブトルフ
アノールおよびゾメピラク、を１：１乃至１：
100の比で相伴つて投与すると予期されない増強
された鎮痛活性を生じることを見い出した。好適
な比は１：２乃至１：50であり、また最も好適な
比は１：５乃至１：25である。増強された活性は
ブトルフアノールおよびゾメピラクを混合物とし
て同時に投与しても、また２つの個別の成分とし
て順次投与しても得られることが当業者に明らか
であろう。 便宜上本文では「ブトルフアノール」なる単一
の用語を普通に使用するが、本発明はブトルフア
ノールの無毒性製薬上許容し得る酸付加塩の使用
を包含することが特に企図されている。このよう
な塩は当業者にとつて周知であり、そして例えば
無機および有機酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ
―トルエンスルホン酸塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩等を包含している。溶解度を考慮
すると、ブトルフアノールの酸付加塩は通常遊離
の塩基の形態よりも好ましい。ブトルフアノール
酒石酸塩が特に好ましい酸付加塩である。 同様に、本文では「ゾメピラク」なる単一の用
語を普通に使用するが、本発明はゾメピラクの無
毒性製薬上許容し得る塩の使用を包含することが
特に企図されている。本化合物はカルボン酸基を
含有し、それ故有機または無機塩基と塩を形成す
る。好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩で
ある。 ブトルフアノールは（−）―17―シクロブチル
メチル―３，14―ジヒドロキシモルフイナンに対
する米国一般名であり、次の構造式を有してい
る。 ゾメピラクは５―（４―クロロベンジル）―
１，４―ジメチル―1H―ピロール―２―酢酸に
対する米国一般名であり、次の構造式を有してい
る。 本発明を実施するに当り、ブトルフアノールお
よびゾメピラクは経口または非経口で投与するこ
とができる。便宜上は経口投与が好ましい。経口
投与のための組成物を製造するに当り、通常の製
薬媒質、助剤および賦形剤の任意のものを使用す
ることができる。液体経口製剤には、着色剤、防
腐剤、香味剤等と共に水、グリコール、油、アル
コール等を使用して液剤、エリキシール剤、シロ
ツプ剤、懸濁剤等を調製することができる。固体
経口製剤には、通常の顆粒化剤、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤、でんぶん、糖等を使用して例えばカ
プセル剤、錠剤または散剤のような固形適用量形
態を調製することができる。非経口製剤の場合、
通常の形態は任意の所望の防腐剤または溶解補助
剤を伴つて減菌した水中のブトルフアノールおよ
びゾメピラクの溶液である。 ブトルフアノールおよびゾメピラクの投与適量
は例えば投与径路、患者の年令、体重および一般
的健康状態、症状の程度、他の薬物による併存処
置の種類（もしあれば）、処置の頻度および所望
の効果のような要因によつて左右されることは言
うまでもない。通常、ブトルフアノールの投与量
は１〜20mg、好ましくは２〜10mg、最も好ましく
は４mgである。ゾメピラクの投与量は通常10〜
500mg、好ましくは25〜250mg、最も好ましくは50
〜100mgである。このような投与量は２〜５回／
日、通常３〜４回／日投与される。組成物が持効
形態であるときは、特別の処方を基にして更に少
い１日投与量を必要とする。 ブトルフアノールおよびゾメピラクの組成物を
単一投与形態、すなわち、任意の所望の製薬担体
と一緒に、所望の結果を生じるように計算された
ブトルフアノールおよびゾメピラクの量を各々が
含有している物理的に不連続の単位に処方するの
が特に有利であり、また便利である。このような
単一投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、アンプ
ル剤、茶さじ一杯量、食卓用大さじ一杯量の形態
であつてよい。 鎮痛活性検定試験 本研究で使用した薬物はブトルフアノール酒石
酸塩、ゾメピラクナトリウム塩およびりん酸コデ
インであつた。上記薬物の標準溶液の秤取量を組
合せることにより、等自記ポロメーター検討のた
めの混合物を調製した。溶液は全て蒸留水で新た
に調製した。 ブトルフアノール―ゾメピラクおよびコデイン
―ゾメピラクの組合せならびに個々の薬物の鎮痛
活性の検討は経口投与によつてマウスで行つた
（フエニルキノン―誘起苦悶試験）。鎮痛相互作用
は経口ED50（有効量50）を測定することにより、
またゲスナー（Gessner）およびカバナ
（Cabana）により変更された〔P.K.ゲスナーおよ
びB.E.カバナ、J.フアルマコル．エクスプ．テル
（J.Pharmacol.Exp.Ther.、第174巻、第247〜259
頁（1969年）〕ローウエ（Loewe）のイソボログ
ラフ法〔S.ローウエ、アルツナイム．フオルシユ
（Arzneim.Forsh）、第９巻、第429〜456頁（1959
年）〕を使用することにより検討した。 固定比率法を使用してこれらの鎮痛剤の相互作
用を検討した。この操作では、ブトルフアノール
―ゾメピラクおよびコデイン―ゾメピラクの二成
分系混合物のED50を、一定の比率で混合物中に
２種の薬物を種々の用量で投与することにより、
測定した。すなわち、ローウエのイソボログラフ
（isobolographic）解折を使用して、測定した
ED50が個々の薬物の効果を基として予測される
ED50と有意差があつたか否か、またこの相互作
用が相乗、拮抗または相加作用を表わていたか否
かを定めることができる。 ED50値およびそれらの信頼限界の数字上の評
価はフイネイ（Finney）のプロビツト法〔D.J.フ
イネイ、プロビツト解折（Probit Analysis）、第
50〜80頁、第230〜268頁、ユニバーシテイ、プレ
ス（Univerrsity Press）、ケンブリツジ
（Cambridge）、イングランド（England）、第３
版、（1971年）〕により求めた。混合物のデータの
評価は、類似作用についての単一（相加）モデル
に関してフイネイが記載している技術によつて行
つた。 マウスでの腹部苦悶症状の拮抗作用を鎮痛活性
の評価に使用した。この方法は本質的にジーグム
ント（Siegmund）等が報告している方法であつ
た〔E.ジーグムント等、プロク・エクスプ・ビオ
ル・メド（Proc.Exp.Biol.Med.）、第95巻、第
729〜731頁（1957年）〕。一夜絶食後体重18〜20ｇ
のスイス―ウエブスター（Swiss―Webster）系
雄マウスを用いた。薬物および二成分系混合物は
いずれもフエニルキノン（２mg／Kg）の腹腔内注
射前25分に経口投与した。供試物質は、体重に対
して一定の比率である蒸留水量（10mg／Kg）で単
一挿管法としての摂食により投与した。フエニル
キノン注射後５分に開始して、動物の腹部苦悶症
状を観察し、そして10分間にわたつて苦悶の回数
を計測した。動物が示した苦悶の回数が食塩水比
較対照の苦悶の平均回数の50％もしくはそれ以下
である場合動物が無痛覚を示したものとみなし
た。 種々の比率で組合せたブトルフアノール―ゾメ
ピラクおよびコデイン―ゾメピラクの相互作用を
示すイソボログラム（isobologram）をそれぞれ
第１図および第２図に示す。ブトルフアノール―
ゾメピラクの場合、種々の混合物のED50値の大
部分がED50相加線以下に十分に移動されている
ことがわかる。しかしながら、コデイン―ゾメピ
ラク組合せについてのED50値はED50付加線以下
に有意に移動されていない。これらのデータか
ら、種々のブトルフアノール―ゾメピラク組合せ
が予測されたよりも小さい混合物の用量で50％鎮
痛反応を達成する点で相乗作用を示したが、コデ
イン―ゾメピラク組合せは本質的に相加鎮痛反応
を生じたことを示している。 測定および予測ED50値の比較を、データの統
計処理の結果と共に、第１表に示す。この組合せ
の「測定」ED50は実験的に測定したED50であり、
一方組合せの「予測」ED50は二成分の相加効果
を基としてED50、すなわちブトルフアノール―
ゾメピラクまたはコデイン―ゾメピラク混合物の
特別の比に対応する線とED50相加線との交差点
である。統計上有意な相乗作用はブトルフアノー
ル―ゾメピラクの１：100，１：50，１：10およ
び１：５の組合せでそれぞれ観察された。一方、
境界有意差（55％）の相乗作用は１：１混合物で
みられた。コデイン―ゾメピラクのそれぞれ１：
１および１：５の組合せでは有意な相乗作用が生
じなくて、それらの個々の鎮痛効果の実質的な代
数加算が結果として得られた。 比較のために、ブトルフアノールとスプロフエ
ン、イブプロフエン、ナプロキセン、スリンダツ
ク、ピロキシカムおよびボルタレンとのそれぞれ
の混合物について上述のような試験を実施した。
ブトルフアノール―スプロフエン混合物のみが試
験した全ての比で明瞭に有意な相乗作用を示し
た。ブトルフアノールとイブプロフエン、ナプロ
キセン、スリンダツク、ピロキシカムおよびポル
タレンとのそれぞれの混合物は若干の比で有意な
相乗作用を示したが、ブトルフアノールとゾメピ
ラクもしくはスプロフエンとの混合物よりもはる
かに劣る程度であつた。これらの試験結果を第２
表に示す。
【表】
【表】
第１図はブトルフアノールとゾメピラクとの混
合物数種の相乗鎮痛活性を示すイソボログラフ解
折図である。第２図はコデインとゾメピラクとの
混合物の相加（非相乗）鎮痛活性を示すイソボロ
グラフ解折図である。
合物数種の相乗鎮痛活性を示すイソボログラフ解
折図である。第２図はコデインとゾメピラクとの
混合物の相加（非相乗）鎮痛活性を示すイソボロ
グラフ解折図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a)ブトルフアノールまたはその無毒性製薬上
許容し得る酸付加塩および(b)ゾメピラクまたはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩を含有することを特
徴とし、而して(a)対(b)の重量比が１：１乃至１：
100であることを特徴とする鎮痛組成物。 ２ (a)対(b)の重量比が１：２乃至１：50である特
許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３ (a)対(b)の重量比が１：５乃至１：25である特
許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４ 更に製薬上許容し得る担体を含有する特許請
求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の組成物。 ５ ブトルフアノールが酒石酸塩として存在し、
またゾメピラクがナトリウム塩として存在する特
許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の組成
物。 ６ 更に製薬上許容し得る担体を含有する特許請
求の範囲第５項記載の組成物。 ７ ブトルフアノールまたはその無毒性製薬上許
容し得る酸付加塩１〜20mgおよびゾメピラクまた
はその無毒性製薬上許容し得る塩10〜500mgなら
びに製薬上許容し得る担体を含有することを特徴
とする単一投与量形態である特許請求の範囲第１
項記載の組成物。 ８ ブトルフアノールまたはその塩が２〜10mgの
量で存在し、またゾメピラクまたはその塩が25〜
250mgの量で存在する特許請求の範囲第７項記載
の組成物。 ９ ブトルフアノールまたはその塩が４mgの量で
存在し、またゾメピラクまたはその塩が50〜100
mgの量で存在する特許請求の範囲第７項記載の組
成物。 １０ ブトルフアノールが酒石酸塩として存在
し、またゾメピラクがナトリウム塩として存在す
る特許請求の範囲第７〜９項のいずれかに記載の
組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/254,821 US4322427A (en) | 1981-04-16 | 1981-04-16 | Analgetic compositions and methods of use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57179117A JPS57179117A (en) | 1982-11-04 |
| JPH0157093B2 true JPH0157093B2 (ja) | 1989-12-04 |
Family
ID=22965711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57061189A Granted JPS57179117A (en) | 1981-04-16 | 1982-04-14 | Analgesic composition and use |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322427A (ja) |
| JP (1) | JPS57179117A (ja) |
| AT (1) | ATA148982A (ja) |
| AU (1) | AU8258282A (ja) |
| BE (1) | BE892884A (ja) |
| CA (1) | CA1173362A (ja) |
| CH (1) | CH652596A5 (ja) |
| DE (1) | DE3213788A1 (ja) |
| DK (1) | DK161482A (ja) |
| FI (1) | FI821287L (ja) |
| FR (1) | FR2504007A1 (ja) |
| GB (1) | GB2096894A (ja) |
| GR (1) | GR75549B (ja) |
| IT (1) | IT1147843B (ja) |
| LU (1) | LU84089A1 (ja) |
| NL (1) | NL8201544A (ja) |
| SE (1) | SE8202380L (ja) |
| ZA (1) | ZA822487B (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4407805A (en) * | 1982-06-30 | 1983-10-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac |
| AU565634B2 (en) * | 1982-06-30 | 1987-09-24 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Synergistic compositions of nalbuphine and non-narcotic analgesic compounds |
| US4777174A (en) * | 1982-07-22 | 1988-10-11 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| US4656177A (en) * | 1982-07-22 | 1987-04-07 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
| JPS59501459A (ja) * | 1982-07-22 | 1984-08-16 | リチヤ−ドソン−ビツクス，インコ−ポレイテイド | カフェインを含んで成る改良された鎮痛及び抗炎症組成物並びにその使用方法 |
| US4683243A (en) * | 1984-02-08 | 1987-07-28 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US4906625A (en) * | 1984-02-08 | 1990-03-06 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and metyhods of using same |
| US4755532A (en) * | 1984-02-08 | 1988-07-05 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US4985459A (en) * | 1984-02-08 | 1991-01-15 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US4522826A (en) * | 1984-02-08 | 1985-06-11 | Richardson-Vicks Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4840962A (en) * | 1984-04-09 | 1989-06-20 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4569937A (en) * | 1985-02-11 | 1986-02-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of oxycodone and ibuprofen |
| ATE169498T1 (de) | 1991-09-06 | 1998-08-15 | Mcneilab Inc | Zusammensetzung, die eine tramadol-verbindung und acetaminophen enthält, und ihre verwendung |
| US5558876A (en) * | 1995-03-29 | 1996-09-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic acidic drug formulations |
| US5648358A (en) * | 1996-03-05 | 1997-07-15 | Mitra; Sekhar | Compositions and methods for treating respiratory disorders |
| RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| AU753278B2 (en) | 1998-02-25 | 2002-10-10 | Abbott Laboratories | Butorphanol sustained release formulations |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| BE788478A (fr) * | 1971-09-08 | 1973-03-06 | Bristol Myers Co | Procede de preparation de composes analgesiques |
| DE2861595D1 (en) * | 1978-07-10 | 1982-03-11 | Mcneilab Inc | Pharmaceutical composition comprising a 5-aroyl-1-c1-5 alkyl-pyrrole-2-acetic acid compound and acetaminophen or acetylsalicylic acid |
| US4233316A (en) * | 1978-12-18 | 1980-11-11 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
| US4207340A (en) * | 1978-12-18 | 1980-06-10 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
| US4233317A (en) * | 1978-12-18 | 1980-11-11 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
| US4233314A (en) * | 1978-12-18 | 1980-11-11 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
| US4233315A (en) * | 1978-12-18 | 1980-11-11 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
| US4242353A (en) * | 1978-12-18 | 1980-12-30 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
| US4234601A (en) * | 1978-12-18 | 1980-11-18 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
| US4243673A (en) * | 1978-12-20 | 1981-01-06 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Analgesic compositions and methods of use |
| US4237140A (en) * | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
| US4338324A (en) * | 1981-03-17 | 1982-07-06 | Mcneilab, Inc. | Analgesic potentiation |
-
1981
- 1981-04-16 US US06/254,821 patent/US4322427A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-31 CA CA000400089A patent/CA1173362A/en not_active Expired
- 1982-04-06 GR GR67822A patent/GR75549B/el unknown
- 1982-04-07 DK DK161482A patent/DK161482A/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-13 FR FR8206332A patent/FR2504007A1/fr active Pending
- 1982-04-13 NL NL8201544A patent/NL8201544A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-13 FI FI821287A patent/FI821287L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-13 ZA ZA822487A patent/ZA822487B/xx unknown
- 1982-04-14 AU AU82582/82A patent/AU8258282A/en not_active Abandoned
- 1982-04-14 IT IT48227/82A patent/IT1147843B/it active
- 1982-04-14 JP JP57061189A patent/JPS57179117A/ja active Granted
- 1982-04-15 DE DE19823213788 patent/DE3213788A1/de not_active Withdrawn
- 1982-04-15 SE SE8202380A patent/SE8202380L/ not_active Application Discontinuation
- 1982-04-16 BE BE0/207857A patent/BE892884A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 LU LU84089A patent/LU84089A1/fr unknown
- 1982-04-16 GB GB8211058A patent/GB2096894A/en not_active Withdrawn
- 1982-04-16 AT AT0148982A patent/ATA148982A/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 CH CH2335/82A patent/CH652596A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU84089A1 (fr) | 1983-04-13 |
| SE8202380L (sv) | 1982-10-17 |
| BE892884A (fr) | 1982-10-18 |
| JPS57179117A (en) | 1982-11-04 |
| US4322427A (en) | 1982-03-30 |
| IT8248227A0 (it) | 1982-04-14 |
| AU8258282A (en) | 1982-10-21 |
| ATA148982A (de) | 1986-09-15 |
| IT1147843B (it) | 1986-11-26 |
| DK161482A (da) | 1982-10-17 |
| FR2504007A1 (fr) | 1982-10-22 |
| NL8201544A (nl) | 1982-11-16 |
| DE3213788A1 (de) | 1982-11-04 |
| ZA822487B (en) | 1982-11-24 |
| GR75549B (ja) | 1984-07-27 |
| CA1173362A (en) | 1984-08-28 |
| CH652596A5 (fr) | 1985-11-29 |
| GB2096894A (en) | 1982-10-27 |
| FI821287A0 (fi) | 1982-04-13 |
| FI821287L (fi) | 1982-10-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0306060B1 (en) | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia | |
| JPH0157093B2 (ja) | ||
| JP2848556B2 (ja) | 非ステロイド系抗炎症剤を含むせき／かぜ複合薬 | |
| NO302736B1 (no) | Farmasöytisk preparat omfattende tramadol og ibuprofen | |
| JPH0144684B2 (ja) | ||
| JPS61151125A (ja) | ジヒドロコデイン／イブプロフエン薬剤組成物及び方法 | |
| JPH0469605B2 (ja) | ||
| NL8320239A (nl) | Verbeterde analgetische en ontstekingsremmende preparaten met daarin ibuprofen, alsmede werkwijze voor het gebruik daarvan. | |
| SE466481B (sv) | Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner innefattande koffein | |
| JPS61200912A (ja) | 鎮痛剤組成物 | |
| NO309965B1 (no) | Oralt farmasøytisk antihostepreparat | |
| EP0027991A1 (en) | Use of combination of compounds for alleviating pain | |
| US4407805A (en) | Analgesic mixture of nalbuphine and zomepirac | |
| KR20220113411A (ko) | KV7 칼륨 채널 개방제(opener)의 통증 치료를 위한 용도 | |
| JP3150642B2 (ja) | 新規な抗痙攣性及び抗炎症性組成物並びにそれらの製造方法 | |
| US4404209A (en) | Analgesic mixture of nalbuphine and sulindac | |
| Ahlström et al. | Pentazocine and aspirin for pain following oral surgery | |
| US5739139A (en) | Acetaminophen and dimenhydrinate analgesics | |
| US4243673A (en) | Analgesic compositions and methods of use | |
| AU8349498A (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (ssri) | |
| JPS60500016A (ja) | 鎮痛薬組成物類 | |
| EP0097953A2 (en) | Synergistic compositions of nalbuphine and non-narcotic analgesic compounds | |
| EP0868915A1 (en) | An anti-spasmodic and antiinflammatory composition containing a NSAID, pentifenone and fenpiverinium | |
| JP3151217B2 (ja) | 男性または雄の性的不能の治療のためのアチパメゾールの用途 | |
| DE3348444C2 (de) | Analgetische und antiinflammatorische Mittel |