CH652596A5

CH652596A5 - Composition analgesique a base de butorphanol et de zomepirac.

Info

Publication number: CH652596A5
Application number: CH2335/82A
Authority: CH
Inventors: Joseph P Buyniski; Anthony W Pircio
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-04-16
Filing date: 1982-04-16
Publication date: 1985-11-29
Also published as: IT8248227A0; ZA822487B; FI821287L; FI821287A0; IT1147843B; NL8201544A; DE3213788A1; JPH0157093B2; GR75549B; JPS57179117A; CA1173362A; ATA148982A; DK161482A; US4322427A; GB2096894A; FR2504007A1; AU8258282A; BE892884A; SE8202380L; LU84089A1

Description

L'invention a trait à une composition comprenant du butorphanol et du zomépirac qui déploient des activités analgésiques exaltées (synergiques).

L'atténuation de la douleur est depuis longtemps et demeure l'un des principaux buts de la médecine. Malheureusement, presque tous les analgésiques puissants produisent au moins un certain degré de réaction autre que l'analgésie désirée, notamment lorsqu'ils sont absorbés à fortes doses dans le cas de douleur modérée à aiguë. Ces effets secondaires comprennent des vertiges, un obscurcissement de la vision, des nausées, des vomissements, une accélération ou un ralentissement du rythme respiratoire ou des pulsations, etc. En conséquence, lorsqu'on utilise des analgésiques, on doit prendre en considération non seulement le pouvoir analgésique de l'agent particulier, mais aussi son risque potentiel de production d'effets secondaires. Il est connu de prescrire des mélanges d'analgésiques même si leurs activités sont simplement additives, attendu que des effets secondaires peuvent être réduits par l'association d'analgésiques qui agissent selon des mécanismes différents. Il est également connu que, dans quelque cas, des mélanges de deux ou plus de deux analgésiques exaltent mutuellement leurs activités. Cela est particulièrement avantageux, parce que la quantité totale de médicament peut être réduite et les effets secondaires peuvent être atténués. C'est pourquoi on recherche continuellement des associations d'agents analgésiques qui produisent un effet analgésique exalté (synergique), en vue de découvrir des associations particulières qui produisent une analgésie maximale avec peu ou pas d'effets secondaires.

a) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3819635 fait connaître le butorphanol et des composés apparentés, et des procédés permettant de les obtenir. L'activité analgésique et l'activité antagoniste envers les narcotiques du butorphanol sont indiquées pour plusieurs animaux choisis comme modèles.

b) A.B. Dobkin et collaborateurs décrivent, dans «Canad. Anaesth. Soc. J.», 21, pp. 600-610 (1974), des épreuves à double insu comparant les activités analgésiques du butorphanol et de la morphine chez des patients au stade postopératoire, ressentant une douleur modérée à intense. Leurs résultats indiquent que le butorphanol est de l'ordre de 10 fois plus puissant que le sulfate de morphine.

c) A.W. Pircio et collaborateurs décrivent, dans «Arch. Int. Pharmacodyn.», 235, pp. 116-123 (1978), les résultats de tests effectués sur des souris pour évaluer les effets analgésiques d'associations de butorphanol et d'acétaminophène (APAP). Des associations de butorphanol et d'APAP dans des rapports de 1:125 et de 1:10 Ont montré des effets analgésiques qui étaient supérieurs à ceux que l'on 5 pouvait attendre d'un simple effet additif, c'est-à-dire que ces associations se sont montrées synergiques. L'effet synergique du mélange à 1:125 a été significatif du point de vue statistique (p = < 0,001), tandis que l'effet synergique du mélange à 1:10 n'a pas été significatif du point de vue statistique (0,1 > p > 0,05).

io d) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3752826 fait connaître le zomépirac et des composés apparentés. Ces composés sont considérés comme de anti-inflammatoires.

e) On trouve dans «Drugs of the Future», 2, pp. 698-701 (1977) et dans les références bibliographiques qui y sont citées, la descrip-

15 tion de procédés de préparation du zomépirac et de son activité comme agent anti-inflammatoire ainsi que comme agent analgésique. Dans des tests d'activité analgésique de ce composé chez des patients souffrant de maux de dents, des doses de 50 mg et de 100 mg de zomépirac se sont montrées notablement supérieures à 2o une dose de 650 mg d'aspirine.

f) Il existe de nombreux agents anti-inflammatoires connus qui sont également doués d'activité analgésique. Des associations de l'un de ces agents anti-inflammatoires/analgésiques avec l'acétamino-phène (APAP), produisant une activité analgésique synergique, sont

25 révélées dans divers brevets des Etats-Unis d'Amérique, comme indiqué ci-après:

1. N° 4207340: sulindac plus APAP

2. N° 4233313 : indométhacine plus APAP

3. N° 4233314: fenprofène plus APAP 30 4. N° 4233315: kétoprofène plus APAP

5. N° 4233316: naproxène plus APAP

6. N° 4233317: fenbufène plus APAP

7. N° 4234610: diclofénac plus APAP

8. N° 4242353 : indoprofène plus APAP

35 g) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4237140 fait connaître les activités analgésiques synergiques de mélanges de nalbuphine et d'APAP dans des rapports d'environ 1:2 à environ 1:70. La demande de brevet européen publiée sous le N° 19282 en est l'équivalent et a sensiblement la même divulgation.

40 h) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4243673 révèle dans son ensemble des compositions analgésiques synergiques comprenant un mélange de suprofène et d'un analgésique non narcotique, qui y est défini comme étant un analgésique qui affecte principalement le système nerveux périphérique plutôt que le système nerveux 45 central. Les analgésiques non narcotiques mentionnés comme avantageux à utiliser comprennent les salicylates, des paraaminophénols et des pyrazolones, mais les seules compositions illustrées ou revendiquées sont des mélanges de suprofène et d'APAP.

Sur les dessins annexés:

so la fìg. 1 est une analyse isobolographique montrant les activités analgésiques synergiques de plusieurs mélanges de butorphanol et de zomépirac;

la fig. 2 est une analyse isobolographique montrant les activités analgésiques additives (non synergiques) de mélanges de codéine et 55 de zomépirac.

Pour la production d'une analgésie chez les animaux, y compris l'homme, on peut par exemple administrer à un animal ressentant une douleur, simultanément ou successivement, du butorphanol et du zomépirac.

«o La présente invention concerne la composition définie dans la revendication 1, comprenant du butorphanol et du zomépirac, qui ont des pouvoirs analgésiques exaltés (synergiques).

On a découvert le fait surprenant que l'administration concomitante des agents analgésiques connus appelés butorphanol et zomé-65 pirac dans un rapport de 1:1 à 1:100 provoquait contre toute attente une activité analgésique exaltée. Les rapports préconisés vont de 1:2 à 1:50 et notamment de 1:5 à 1:25. L'homme de l'art comprendra la raison pour laquelle l'activité exaltée est obtenue aussi

3

652 596

bien si le butorphanol et le zomépirac sont administrés simultanément que s'ils le sont en mélange ou successivement sous la forme des deux composants individuels.

Bien que, par commodité, le simple terme de butorphanol ait été utilisé en général dans le présent mémoire, il y a lieu de remarquer que l'invention couvre également l'utilisation de sels d'addition d'acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables du butorphanol. Ces sels sont bien connus de l'homme de l'art et comprennent par exemple les sels d'addition d'acides inorganiques et organiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le nitrate, le sulfate, le méthanesulfonate, le p-toluènesulfonate, le succinate, le maléate, le tartrate, etc. Pour des raisons de solubilité, on utilise habituellement un sel d'addition d'acide du butorphanol de préférence à la base libre. Le tartrate de butorphanol est un sel d'addition d'acide particulièrement apprécié.

De même, bien que le simple terme de zomépirac soit utilisé d'une façon générale dans le présent mémoire, il est bien entendu que l'invention couvre également l'utilisation de sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables du zomépirac. Ce composé porte un groupe acide carboxylique et forme donc des sels avec des bases organiques ou inorganiques. Des sels appréciés sont les sels de sodium et de potassium.

Butorphanol est le nom adopté aux Etats-Unis d'Amérique pour désigner le (—)-17-cyclobutylméthyl-3,14-dihydroxymorphinane qui répond à la formule:

If Xoh

Zomépirac est le nom adopté aux Etats-Unis d'Amérique pour désigner l'acide 5-(4-chlorobenzyl)-l,4-diméthyl-l-H-pyrrole-2-acéti-que qui répond à la formule:

ci-f VÎL ca^qoa h3cT

Le butorphanol et le zomépirac peuvent être administrés par voie orale ou parentérale. On préconsie la voie orale par commodité.

Dans la préparation des compositions à usage oral, on peut utiliser l'un quelconque des milieux, adjuvants et excipients pharmaceutiques usuels. Pour des préparations orales liquides, on peut utiliser l'eau, des glycols, des huiles, des alcools, etc., ainsi que des matières colorantes, des agents préservateurs, des parfums, etc., pour préparer des solutions, des élixirs, des sirops, des suspensions, etc. Pour des préparations orales solides, on peut utiliser des agents classiques de granulation, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des amidons, des sucres, etc., pour préparer des formes posolo-giques solides telles que capsules, comprimés ou poudres. Dans le cas de préparations parentérales, la forme habituelle est la forme d'une solution de butorphanol et de zomépirac dans de l'eau stérilisée, renfermant également tous agents préservateurs ou tous solubilisants désirés.

La dose de butorphanol et de zomépirac que l'on peut administrer varie naturellement en fonction de facteurs tels que la voie d'administration, l'âge, le poids et l'état général du patient, la gravité des symptômes, le type (éventuel) de traitement simultané avec d'autres médicaments, la fréquence du traitement et l'effet recherché. Habituellement, la dose de butorphanol va de 1 à 20 mg, de préférence de 2 à 10 mg et elle est notamemnt de 4 mg. La dose de zomépirac va ordinairement de 10 à 500 mg, de préférence de 25 à environ 250 mg et notamment de 50 à 100 mg. Ces doses peuvent être administrées 2 à 5 fois par jour, et ordinairement 3 ou 4 fois par jour. Si la composition est présentée sous une forme à libération lente, des doses quotidiennes en moins grand nombre peuvent être nécessaires selon la formulation particulière.

Il est particulièrement avantageux et pratique de formuler les compositions de butorphanol et de zomépirac sous une forme poso-logique unitaire, c'est-à-dire en unités physiquement distinctes qui contiennent chacune la quantité de butorphanol et de zomépirac calculée pour produire le résultat escompté, conjointement avec tout support pharmaceutique désiré. Ces formes posologiques unitaires peuvent être des capsules, des comprimés, des pilules, des ampoules, des cuillerées (cuillères à café ou de table), etc.

Essais d'évaluation de l'activité analgésique

Les médicaments utilisés dans cette étude étaient le tartrate de. butorphanol, le sel de sodium du zomépirac et le phosphate de codéine. On a préparé des mélanges en vue de l'étude isobolographique en mélangeant des portions aliquotes de solutions normalisées des médicaments ci-dessus. Toutes les solutions étaient fraîchement préparées avec de l'eau distillée.

L'étude des activités analgésiques de mélanges butorphanol/zo-mépirac et codéine/zomépirac, de même que celle des médicaments individuels, a été effectuée chez la souris (test des convulsions induites à la phénylquinone) après administration orale. L'interaction analgésique a été étudiée par la détermination des valeurs orales de DE50 (dose50 efficace) et par l'utilisation de la méthode isobolo-graphqiue de Loewe [S. Loewe, «Arzneim. Forsch.», 9, pp. 429-456 (1959)], modifié par Gessner et Cabana [P.K. Gëssner et B.E. Ca-bana, «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 174, pp. 247-259 (1969)].

On a utilisé la méthode des rapports déterminés pour étudier l'interaction de ces médicaments analgésiques. Dans cette méthode, on a déterminé la dose DES0 de mélanges binaires butorphanol/zomépi-rac et codéine/zomépirac par administration de diverses doses des deux médicaments en mélange à un rapport constant. Ainsi, en utilisant l'analyse isobolographique de Loewe, on peut déterminer si les valeurs de DE50 observées sont notablement différentes de celles que l'on s'attend à obtenir sur la base des effets des médicaments individuels, et si cette interaction représente une action synergique, antagoniste ou additive.

L'estimation numérique des valeurs de DE50 et de leurs limites de confiance a été obtenue par la méthode probit Finney [D.F. Fin-ney, «Probit Analysis», pp. 50-80, 230-268, University Press, Cambridge, Grande-Bretagne, 3° ed. (1971)]. L'évaluation des données en mélange a été effectuée par des techniques décrites par Finney pour le modèle simple (additif) en vue d'une action similaire.

L'antagonisation des crispations abdominales chez la souris a été utilisée pour évaluer l'activité analgésique. La méthode a été essentiellement celle qui est décrite par Siegmünd et collaborateurs [E. Siegmund et collaborateurs, «Proc. Exp. Biol. Med.», 95, 729-731 (1957)]. On a utilisé des mâles de souris Swiss-Webster pesant 18-20 g après 18 h de jeûne. Tous les médicaments et tous les mélanges binaires ont été administrés par voie orale 25 min avant l'injection intrapéritonéale de phénylquinone (2 mg/kg). Les substances d'essai ont été administrées par gavage par un tubage unique dans un volume d'eau distillée qui était en proportion constante avec le poids corporel (10 ml/kg). 5 min après l'injection de phénylquinone, on a commencé à observer les crispations abdominales et on a compté le nombre de crispations pendant une période de 10 min. Un animal a été considéré comme présentant une analgésie si le nombre de crispations présentées par cet animal était égal ou inférieur à 50% du nombre moyen de crispations des témoins recevant une solution de sel. Les valeurs de DE50 ont été les doses qui produisaient une analgésie chez 50% des souris traitées et elles ont été calculées d'après les courbes de réponse à la dose sur la base d'au moins 4 niveaux de doses. On a utilisé au moins 30 souris pour chaque niveau de dose.

Les isobologrammes montrant l'interaction des mélanges butor-phanol/zomépirac et codéine/zomépirac à divers rapports sont reproduits respectivement sur les fig. 1 et 2. Sur ces deux figures, l'axe s

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

652 596

des abscisses indique la quantité administrée de zomépirac en milligrammes par kilo par voie orale. L'axe des ordonnées indique les quantités en milligrammes par kilo administrées, par voie orale, de butorphanol pour la fig. 1 et de codéine pour la fig. 2. A2 et A2 désignent respectivement les droites d'addition des valeurs DES0; Cj et C2 désignent les limites de confiance à 95% ; B2 et B2 désignent respectivement le mélange butorphanol/zomépirac (fig. 1) et le mélange codéine/zomépirac (fig. 2). Dans le cas du mélange butorphanol/ zomépirac, on peut remarquer que la plupart des valeurs de DES0 des divers mélanges sont décalées bien en dessous de la droite d'addition des valeurs de DE50. Toutefois, les valeurs de DE50 pour les mélanges codéine/zomépirac ne sont pas notablement décalées au-dessous de la droite d'addition des valeurs DE50. Ces résultats montrent que les divers mélanges butorphanol/zomépirac se sont montrés synergiques du fait qu'une dose du mélange inférieure à la dose attendue a suscité une réponse analgésique de 50% tandis que les mélanges codéine/zomépirac ont produit des réponses analgésiques essentiellement additives.

Une comparaison des valeurs de DES0 observées et attendues est reproduite sur le tableau I qui indique également les résultats du traitement statistique des données. La dose DE50 observée des mélanges est la dose déterminée expérimentalement, tandis que la dose

4

DES0 attendue des mélanges est la valeur fondée sur un effet additif des deux ingrédients, c'est-à-dire qu'elle est le point d'intersection de la droite d'addition des valeurs DES0 avec la droite qui correspond au rapport particulier du mélange butorphanol/zomépirac ou codéi-

5 ne/zomépirac. Un synergisme significatif du point de vue statistique a été observé pour des mélanges butorphanol/zomépirac dans des rapports respectifs de 1:100, 1:50, 1:10 et 1:5, un synergisme de signification limite (55%) étant présenté par le mélagne à 1:1. Les mélanges codéine/zomépirac à 1:1 et respectivement à 1:5 n'ont pas io produit de synergisme notable,mais ont eu pour principal résultat la somme algébrique des effets analgésiques individuels.

A des fins comparatives, des essais tels que ceux qui sont décrits ci-dessus ont également été conduits sur des mélanges de butorphanol avec le suprofène, l'ibuprofène, le naproxène, le sulindac, le pi-15 roxicame et le voltarène, respectivement. Seuls les mélanges bator-phanol/suprofène ont montré un synergisme nettement significatif pour tous les rapports testés. Les mélanges de butorphanol et d'ibu-profène, de naproxène, de sulindac, de piroxicame et respectivement de voltarène ont montré un synergisme significatif pour certains rap-20 ports, mais à un bien plus faible degré que les mélagnes de butorphanol et de zomépirac ou de suprofène. Les résultats de ces essais sont reproduits sur le tableau II.

Tableau 1

Comparaison des valeurs analgésiques DEso attendues et observées chez la souris

Agents testés seuls et en mélange

Dose De50 orale (mg/kg)1 (Limites de confiance à 95%)

Synergisme (%2 ± l'erreur type)

Signification3 (P)

Observée

Attendue

Tartrate de butorphanol

6,8( 5,2- 9,0)

—

-

Sel de sodium de zomépirac

1,7( 1,3- 2,3)

—

Tartrate de butorphanol: sel de sodium de zomépirac

1:1

1:5

1:10

1:50

1:100

1,8( 1,4- 2,4) 0,6( 0,5- 0,8) 0,7( 0,5- 0,9) 0,6( 0,5- 0,8) 1,1( 0,8- 1,4)

2.8 2,0

1.9 1,8 1,7

55 +19 230 +21 161 +21 183 +19 61 ±21

limite

<0,001

<0,05

Phosphate de codéine

13,7(11,0-16,9)

— .

—

Sel de sodium

1,9( 1,5- 2,4)

—

Phosphate de codéine: sel de sodium de zomépirac

1:1 1:5

2,4( 1,9- 3,1) 2,0( 1,6- 2,5)

3,3 2,2

36 +17 12 ±17

Non significatif Non significatif

Agents testés seuls et en mélange

Dose De50 orale (mg/kg)1 (Limites de confiance à 95%)

Synergisme %z (± l'erreur type)

Signification3 (P)

Observée2

Attendue2

Tartrate de butorphanol

7,4( 5,7- 9,9)

. —

—

Suprofène

5,2( 3,8- 6,9)

—

-

—

Tartrate de butorphanol : Suprofène

1:1 1:5 1:10 1:50

2,5( 2,0- 3,2) 1,7( 1,3- 2,3) 1,5( 1,1- 2,0) 1,7( 1,3- 2,2)

6.2 5,4

5.3 5,3

144 +18 212 +22 254 +21 210 +20

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001

1 La dose DEJ0 est exprimée comme dose totale du mélange.

A —A

2 Synergisme % = (10Ms —1)100, où Ms = —^—- — logI0 (tc1 ± R 7t,) (Equation 11.15 de Finney, loc. cit.).

3 La valeur p désigne la signification de l'écart entre le pouvoir observé et le pouvoir attendu.

Tableau 2

Comparaison des valeurs analgésiques DE5o attendues et observées chez la souris

5

Tableau 2 (suite)

652596

Agents testés seuls et en mélange

Dose Deso orale (mg/kg)' (Limites de confiance à 95%)

Synergisme %2 (± l'erreur type)

Signification3 (P)

Observée2

Attendue2

Tartrate de butorphanol

6,8( 5,1- 9,1)

—

Ibuprofène

8,1( 6,0-10,9)

—

Tartrate de butorphanol: Ibuprofène

1:1

1:5

1:10

1:50

1:100

6,3( 4,6- 8,7) 4,8( 3,6- 6,4) 5,1( 3,7- 6,9) 5,6( 4,3- 7,6) 5,6( 4,1- 7,5)

7,4 7,9

8.0

8.1 8,1

17 +20 64 +22 56 +23 43 +22 45 ±21

Non significatif <0,05 limite Non significatif Non significatif

Tartrate de butorphanol

Naproxène Tartrate de butorphanol: Naproxène

6,8( 5,2- 8,9) 9,5( 7,3-12,2)

—

1:1

1:10

1:50

7,0( 5,5- 9,0) 6,3( 4,8- 8,2) 6,0( 4,7- 7,4)

7,9 9,1 9,4

13 +17 46 +17 57 ±20

Non significatif <0,05 <0,05

Tartrate de butorphanol

Sulindac Tartrate de butorphanol: Sulindac

7,2( 5,2- 9,8) 15,4(11,1-21,4)

—

1:1

1:5

1:10

1:50

1:100

8,8( 6,2-12,9) 9,0( 6,4-13,1) 9,0( 6,5-12,9) 8,9( 6,5-12,3) 9,7( 6,9-13,8)

9,8 12,9 13,9

15.1

15.2

10 +26 44 +24 50 +29 69 +26 53 ±27

Non significatif Non significatif Non significatif <0,05

Tartrate de butorphanol

Piroxicame Tartrate de butorphanol: Piroxicame

6,4( 4,7- 8,6) 1,6( 1,1- 2,2)

—

1:5 1:10 1:20 1:50

1,5( 1,1- 2,2) 1,3( 0,9- 1,8) 1,0( 0,7- 1,3) 1,1( 0,7- 1,5)

1,9 1,7 1,7 1,6

21 +26 36 +27 74 +26 53 ±29

Non significatif Non significatif

<0,05 Non significatif

Tartrate de butorphanol

Voltarène Tartrate de butorphanol: Voltarène

6,5( 5,0- 8,5) 4,4( 3,3- 5,9)

—

1:1

1:10

1:50

4,2( 3,1- 5,5) 2,4( 1,8- 3,1) 3,3( 2,4- 4,5)

5,3 4,6 4,5

26 +19 93 +22 35 +23

Non significatif

<0,02 Non significatif

1 La dose DE50 est exprimée comme dose totale du mélange.

2 Synergisme % = (10Ms —1)100, où Ms = — log10 (ti1 ± R n2) (Equation 11.15 de Finney, loc. cit.).

r

2 feuilles dessins

Claims

652 596

1. Composition analgésique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par:

a) du butorphanol ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et b) du zomépirac ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable de ce composé,

le rapport en poids de a à b ayant une valeur de 1:1 à 1:100.

2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport en poids de a à b a une valeur de 1:2 à 1:50, de préférence de 1:5 à 1:25.

2

REVENDICATIONS

3. Composition suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le butorphanol est présent sous la forme du sel d'acide tartrique et le zomépirac est présent sous la forme du sel de sodium.

4. Composition suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un support pharmaceutiquement acceptable.

5. Composition suivant l'une des revendications 1 à 4 sous la forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend 1 à 20 mg, de préférence 2 à 10 mg, en particulier 4 mg de butorphanol ou de son sel et 10 à 500 mg, de préférence 25 à 250 mg, en particulier de 50 à 100 mg, de zomépirac ou de son sel.