FR2656528A1 - Formule combinee de cimetidine-pirenzepine pour le traitement des ulceres simples de l'estomac et des erosions et procede de traitement. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition pharmaceutique à administrer oralement pour le traitement d'un dysfonctionnement gastro-intestinal. Selon l'invention, elle contient l'agent antimuscarinique pirenzépine et la cimétidine antagoniste du récepteur de H2 . L'invention s'applique notamment au traitement de l'ulcère simple de l'estomac et autres troubles liés à l'acidité gastrique.
Description
i La présente invention se rapporte à une nouvelle composition
pharmaceutique appropriée au traitement des ulcères simples de l'estomac et des érosions, et autres troubles gastro-intestinaux associés à l'hyperacidité gastrique Plus particulièrement, cette invention se rapporte à une composition pharmaceutique, administrée oralement, composée de la cimétidine antagoniste du récepteur H 2 de l'histamine et de l'agent antimuscarinique, la pirenzépine, ainsi qu'à un procédé d'utilisation d'une telle composition pharmaceutique pour
traiter les dysfonctionnements gastro-intestinaux.
Il a été reconnu que les ulcères simples de l'estomac et les érosions peuvent être traités par des antimuscariniques, comme l'atropine, qui inhibent la sécrétion de l'acide dans l'estomac Cependant, l'efficacité de tels médicaments a été limitée par les effets secondaires importants, comme un rythme accru du coeur, une diminution de la salivation, qui se produisent
au niveau de la dose thérapeutique.
Plus récemment, on a observé que les antagonistes sélectifs du récepteur de H 2 de l'histamine comme la cimétidine et la ranitidine, pouvaient être utilisés dans le traitement de conditions o il y a une hypersécrétion de l'acide gastrique Ces antagonistes se distinguent des médicaments couramment appelés " 1 antihistamines", comme la mépyramine, qui bloquent sélectivement les récepteurs de H 1 de l'histamine pour inhiber la stimulation des muscles bronchiques lisses et autres Voir Black et autres (Nature 1972, 236, 385); et Ash et Schild (Brit J Pharmacol Chemother, 1966, 27, 427). Une amélioration marquée dans le traitement des ulcères simples de l'estomac et des érosions a été remarquée en se basant sur l'utilisation des agents bloquants les récepteurs de H 2 * Plus récemment, l'introduction d'une p H-métrie sur 24 heures a permis un rassemblement fiable, en un court temps, d'un diagnostic quantitatif et d'une information prophylactique De telles techniques ont démontré que l'effet thérapeutique de l'antagoniste récepteur de H 2 était en rapport avec une augmentation du p H gastrique luminal, en particulier
entre environ 23 heures et 6 heures.
Cependant, les agents bloquants le récepteur de H 2 comme la cimétidine ont également été associés à certains effets secondaires non souhaitables, comprenant la diarrhée et les vertiges De plus, on sait maintenant que même l'infusion continue sur 24 heures de hautes doses des agents bloquants les récepteurs de H 2 n'induira pas une anacidité continue sur 24 heures ou des valeurs presque neutres du p H dans l'estomac Par conséquent, comme on a pu démontrer que le blocage des récepteurs de H 2 de l'histamine seuls n'était pas efficace pour éliminer l'acidité gastrique, on a suggéré que la sécrétion des protons associée aux ulcères simples de l'estomac serait également induite par des facteurs
autres que la stimulation du récepteur de H 2.
Ainsi, il serait souhaitable de produire une composition pharmaceutique pour inhiber les divers mécanismes de la sécrétion des protons d'o résulte l'hyperacidité gastrique et pouvant être administrée avec
des effets secondaires non souhaitables réduits.
Actuellement, et en particulier dans le traitement de l'hyperacidité gastrique associée au syndrome de Zollinger-Ellison, des doses conventionnelles d'antimuscariniques et d'antagonistes de récepteurs de H 2
ont été données séparément au même patient en même temps.
De plus, Londong et autres ont rapporté dans Scand J. Gastroent 15 (Suppl 66):103 ( 1980) que l'injection intraveineuse combinée de l'antimuscarinique, la pirenzépine et de la cimétidine, antagoniste du récepteur de H 2, supprimait la sécrétion stimulée de l'acide plus que chaque médicament seul L'injection combinée était accompagnée d'effets secondaires tels qu'une vision
brouillée, une bouche sèche et une lassitude.
Cependant, il n'a pas été reconnu que l'agent antimuscarinique, la pirenzépine et la cimétidine antagonisite du récepteur de H 2 pouvaient être combinés en une seule formule orale pour le traitement efficace des ulcères simples de l'estomac et autres maladies gastro-intestinales, à des doses efficaces moindres que les doses auxquelles les composants séparés sont traditionnellement administrés, avec un effet
thérapeutique prolongé et des effets secondaires réduits.
En conséquence, la présente invention a pour objet de produire une composition pharmaceutique à administrer oralement, contenant l'antagoniste récepteur de H 2, la cimétidine et l'antimuscarinique, la pirenzépine, que l'on peut utiliser pour traiter efficacement les ulcères simples de l'estomac et autres conditions gastro-intestinales associées à l'hyperacidité, à des doses plus faibles et avec moins d'effets secondaires que ceux associés à l'administration
conventionnelle des composants séparés.
La présente invention a pour autre objet un procédé pour le traitement des ulcères simples de l'estomac et autres conditions gastro-intestinales associées à l'hyperacidité, par administration orale d'une composition pharmaceutique contenant à la fois la cimétidine, antagoniste du récepteur de H 2 et la
pirenzépine, agent antimuscarinique.
Ces objets et avantages de l'invention
deviendront apparents par la lecture de la description
détaillée qui suit.
La présente invention concerne une composition pharmaceutique pouvait être administrée oralement pour le traitement des ulcères simples de l'estomac et autres conditions associées à l'hyperacidité gastrique, qui comprend l'agent antimuscarinique, la pirenzépine et
l'antagoniste récepteur de H 2, la cimétidine.
La composition est de préférence formulée sous la forme d'un comprimé à administrer oralement. L'invention est également dirigée vers un procédé de traitement d'un patient souffrant d'un ulcère simple de l'estomac ou autres conditions associées à une hyperacidité gastrique, comprenant le syndrome de Zollinger-Ellison, qui comprend l'étape d'administrer oralement une quantité efficace d'une composition pharmaceutique comprenant l'antimuscarinique, la pirenzépine et l'antagoniste du récepteur de H 2, la cimétidine. Tandis que l'invention est susceptible de diverses modifications, les modes de réalisation préférés
sont décrits ci-dessous en détail.
La présente invention offre une composition pharmaceutique à administrer oralement pour le traitement d'un patient souffrant d'un ulcère simple de l'estomac ou autre trouble associé à l'hyperacidité gastrique, qui comprend à la fois la pirenzépine comme agent antimuscarinique et la cimétidine comme antagoniste du récepteur de H 2 On a trouvé que la dose efficace de la composition contient moins de l'agent antimuscarinique et de l'antagoniste du récepteur de H 2 que les doses
traditionnellement administrées des composants séparés.
Comme des doses moindres des médicaments de sécrétion anti-protons sont requises, la composition peut être administrée avec des effets secondaires réduits De plus, la complaisance du patient est encouragée par la dose thérapeutique moindre qui peut être administrée sous la
forme d'une seule dose, une fois par jour.
L'agent antimuscarinique et l'antagoniste récepteur de H 2 utilisés dans l'invention diminuent en toute sécurité la sécrétion des protons dans le passage de l'estomac, en particulier la nuit, empêchant ainsi les ulcères simples de l'estomac et des érosions et autres conditions associées à l'hyperacidité gastrique ou favorisant leur guérison Bien que les composants du médicament de la composition puissent exister sous la forme de sels d'addition, on se référera dans toute la
description, pour la facilité, au composé parent.
La pirenzépine comme agent antimuscarinique que l'on emploie dans l'invention est une inhibiteur tricyclique de l'acide gastrique commercialisé par Boehringer La préparation de la pirenzépine est décrite dans le brevet français No 1 505 795 ( 1967) qui est incorporé ici à titre de référence La pirenzépine est traditionnellement administrée seule à une dose quotidienne recommandée de 2,0 à 3,0 mg par kilogramme de poids corporel ou 100-150 mg par patient adulte en 2-3
doses divisées.
La préparation de la cimétidine comme anta-
goniste du récepteur de H 2 de l'histamine que l'on utilise selon l'invention est décrite dans le brevet
US No 3 950 333 (incorporé ici à titre de référence).
La cimétidine est commercialisée sous la marque "Tagamet" par Smith, Kline et French Lorsqu'on l'administre seule, la dose quotidienne recommandée de cimétidine est de 24 à 32 mg par kilogramme de poids corporel ou de
1,2-1,6 g/patient en quatre doses divisées.
Le rapport pondéral de la pirenzépine à la cimétidine dans la composition pharmaceutique de l'invention est de préférence d'environ 1: 12 à environ 1:5, au mieux d'environ 1:12 La composition est de préférence utilisée chez l'adulte en doses quotidiennes qui comprennent environ 300 à environ 600 mg de
cimétidine et environ 25 à environ 50 mg de pirenzépine.
La dose quotidienne recommandée contient de préférence environ 600 mg de cimétidine et environ 50 mg de
pirenzépine, pour environ 50-60 kg de poids corporel.
La dose thérapeutique réelle dependra bien entendu de facteurs connus de ceux qui sont compétents en la matière, comprenant l'age et le poids du patient, le mode d'administration et le type de la condition gastrointestinale dont souffre le patient Dans chaque cas, la composition sera administrée à des doses et à la façon que le médecin traitant du patient peux calculer pour donner une quantité efficace de la composition en se
basant sur la condition unique du patient.
La composition de l'invention est administrée par voie orale sous une forme appropriée comme un
comprimé, un sirop ou un élixir ou bien une suspension.
La composition est de préférence administrée par voie
orale sous la forme d'un comprimé.
Les comprimés destinés à un usage oral peuvent être préparés selon toute méthode connue pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et un tel comprimé peut contenir un ou plusieurs agents choisis dans le groupe consistant en agents édulcorants, agents aromatisants, agents colorants et agents conservateurs,
afin de donner une préparation plus agréable au palais.
Les comprimés préparés selon l'invention peuvent également contenir d'autres excipients non toxiques acceptables en pharmacie et charges qui sont appropriés à la fabrication des comprimés De tels excipients comprennent des diluants inertes, des agents de liaison, des agents lubrifiants et autres connus de ceux qui sont compétents en la matière Les comprimés peuvent être non enrobés ou peuvent enrobés par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans la voie gastro-intestinale, produisant ainsi une action
continue sur une longue période de temps.
La composition pharmaceutique est de préférence mise en comprimés ou autrement formulée pour comprendre la dose quotidienne en 1-2 comprimés En d'autres termes, la composition est de préférence formulée de manière qu'elle doive être administrée une fois quotidiennement uniquement, afin d'assurer une meilleure complaisance du patient. La composition pharmaceutique de l'invention peut être utilisée pour traiter ou prévenir une grande variété de dysfonctionnements gastro-intestinaux Telle
qu'utilisée, la phrase "dysfonctionnement gastro-
intestinal" comprend les ulcères simples de l'estomac et
autres conditions associées à l'hyperacidité gastrique.
Par exemple, la composition peut être utilisée pour traiter l'ulcère simple de l'estomac ou la maladie de
l'érosion de l'oesophage, de l'estomac et du duodénum.
Alternativement, la composition peut être utilisée pour traiter le syndrome de Zollinger-Ellison ou pour traiter ou empêcher l'hyperacidité et/ou les ulcères simples de l'estomac (comprenant leur saignement) qui résultent fréquemment d'une neurochirurgie, d'une blessure à la
tête, d'un traumatisme grave du corps et de brûlures.
L'invention sera mieux décrite en se référant à l'exemple détaillé qui suit qui n'est pas destiné à la
limiter mais au contraire à l'illustrer.
Cet exemple peut bien entendu être changé selon
l'esprit et le cadre de l'invention.
Exemple
On a préparé des comprimés ayant suivante: Cimétidine (Richter, Budapest) Pirenzépine H Cl (Ind Chimiche Italiane) Cellulose microcristalline (Avicel PH 101) Amidon Polyvinylpyrrolidone Hydroxpropylcellulose (KLUCEL HF) Talc Stéarate de magnésium Ultra-amylopectine Cellulose microcristalline (Avicel PH 102) Total par comprimé la composition 300 mg 0,7 ,3 6,1 ,3 8,6 511,0 mg Des volontaires sains et informés, hommes et
femmes, n'ont rien mangé après un léger déjeuner.
A 17 heures, une sonde à électrodes de p H Ingold a été insérée par voie intranasale, et l'emplacement intragastrique de l'extrémité a été démontré par le changement brusque d'un p H d'environ 6,6 dans l'oesophage à un p H de moins de 1,7 lorsque l'extrémité entre dans le passage de l'estomac Le câble de la sonde était collé sur le visage du sujet, passait sur l'oreille (c 8 té gauche dans tous les cas) était connecté à un appareil de mesure du p H Autronic, ou bien à une machine Gastrograph Mark I, dans le cas portable, au niveau de la hanche (voir C J Fimmel et autres, gastroenterology 88, 1842,
1985).
Des mesures numériques du p H ont été faites entre 18 heures et 7 heures le matin suivant Dans l'expérience I, précisément à 18 heures, les sujets ont
absorbé oralement deux comprimés de cimétidine-
pirenzépine (formulés comme décrits ci-dessus) avec environ 250 ml d'eau A l'expérience II, les sujets ont à la place absorbé 600 mg de cimétidine (Smith Kline), seule, sous forme de comprimés pour la comparaison, dans le même volume d'eau qu'à l'expérience I A l'expérience III, les sujets ont absorbé 50 mg de pirenzépine
(Boehringer) seule avec 250 ml d'eau pour la comparaison.
Précisément à 19 heures, les sujets ont reçu un dîner normalisé consistant en une omelette de deux oeufs et 250 ml de lait Aucune autre absorption orale n'a été permise jusqu'après l'enlèvement des sondes à électrodes pour recalibrage à 7 heures le matin suivant Il n'y avait aucun effet secondaire remarquable dû aux médicaments et les deux nuits ont permis un sommeil tranquille et non perturbé sans inconfort grave dû aux câbles des électrodes Chaque sujet a servi de son propre témoin en participant à toutes les expériences les jours consécutifs Les expériences étaient doublement aveugles
mais non pas au hasard.
Chaque volontaire a été soumis aux trois expériences On a déterminé que l'administration de chaque médicament était accompagnée d'une augmentation transitoire du p H au-delà du p H de la ligne de base de nuit du sujet Les valeurs moyennes sur la ligne de base pour chaque sujet ont été déterminées en comparant les valeurs de p H avant et après présence de l'augmentation
du p H induite par le médicament.
Les valeurs du p H mesurées avec le temps ont été utilisées pour calculer les données rapportées au tableau qui suit, c'est-à-dire les valeurs de p H de crête, les durées totales d'augmentation du p H jusqu'au retour à la ligne de base, les zones en dessous de la courbe (augmentation du p H en fonction du temps) et les pourcentages des valeurs totales du p H audessus d'une valeur donnée sur une période de 12 heures Tous les chiffres rapportés au tableau sont des valeurs moyennes et le symbole,,*", est utlisé pour indiquer les
importances statistiques (P < 0,05).
%SZ S S ( Hd sae Io 4 sanai TA *SS'S Z (Hd) saje 4 o$ sauuop %SZ *tb'Z < (Hd) se Tlso 4 sauuop %OS 51 't < (Hd) sa Teo 4 sauuop %SL *S'eúI sdedmanp uo T:ouoj ue (Hd) aqanoo -I snos aoujang (q) a Ie O; eplna Hd elap esuod 9 U Gq Jao Hd asuode H Gsnq Op GUTT Hd (a Tnaes zua Td) (e Tnes 'ui To) ('zuea Td g wu To) III eoue Taedx I co N ui (O ui (O %T ''b
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II eoue Tagdxa eoue Taedxa Les données du tableau ci-dessus doivent être considérées en vue de la base logarithmique pour les valeurs du p H Par exemple, une augmentation de la valeur du p H de crête de 1,2 unités correspond à une diminution supérieure à dix fois de la concentration des protons. Les données du tableau ci-dessus montrent clairement que le traitement combinées cimétidine/pirenzépine étaient bien plus efficace que la cimétidine ou la pirenzépine
seule aux aspects suivants.
Lorsque l'on compare avec l'administration de cimétidine seule, la formule combinée a produit une réponse de p H de crête supérieure de 32,3 %, une durée d'action plus longue de 27,3 % et une réponse totale plus grande de 35,3 % (en mesurant par la surface sous la courbe) et a eu également pour résultat que 25 % des données de p H totales mesurées étaient plus importantes, sur 12 heures que 5,5 Au contraire, seulement 4, 5 % des données totales mesurées de p H, sur la même période de temps étaient plus importantes que 5,5 lorsque la cimétidine a été administrée seule Les comparaisons de la formule combinée en fonction de la pirenzépine seule
ont montré des différences encore plus importantes.
Les données ci-dessus montrent que la formule orale combinée donne un effet thérapeutique accru et prolongé et peut par conséquent être administrée à des doses efficaces plus faibles, en comparaison avec les
médicaments séparés.
Claims (10)
1 Composition pharmaceutique administrée oralement pour le traitement d'un dysfonctionnement gastro-intestinal, caractérisée en ce qu'elle contient l'agent antimuscarinique
pirenzépine et la cimétidine antagoniste du récepteur de H 2.
2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la pirenzépine à la
cimétidine est compris entre environ 1:12 et environ 1:5.
3 Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la pirenzépine à la
cimétidine est d'environ 1:12.
4 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle a la forme d'un comprimé à administrer oralement. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le comprimé contient environ 300 mg de cimétidine
et environ 25 mg de pirenzépine.
6 Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le comprimé contient environ 600 mg de cimétidine
et environ 50 mg de pirenzépine.
7 Composition selon la revendication 4, caractérisée
en ce que le comprimé contient de plus une charge neutre.
8 Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le comprimé précité est administré oralement deux
fois par jour.
9 Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le comprimé précité est administré oralement quotidiennement. Utilisation de l'agent antimuscarinique pirenzépine et de la cimétidine antagoniste du récepteur de H 2 dans la fabrication d'un médicament à administrer oralement pour le traitement d'un dysfonctionnement gastro-intestinal. 11 Utilisation de l'agent antimuscarinique pirenzépine et de la cimétidine antagoniste du récepteur de H 2 dans la fabrication d'un médicament à administrer oralement pour le traitement d'un ulcère simple de l'estomac
ou d'une érosion.
12 Utilisation de l'agent antimuscarinique pirenzépine et de la cimétidine antagoniste du récepteur de H 2 dans la fabrication d'un médicament à administrer
oralement pour le traitement d'une hyperacidité gastrique.
13 Utilisation de l'agent antimuscarinique pirenzépine et de la cimétidine antagoniste du récepteur de H 2 dans la fabrication d'un médicament à administrer oralement pour le traitement d'un hyperacidité résultant du
syndrome de Zollinger-Ellison.
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