JPS61200912A - 鎮痛剤組成物 - Google Patents
鎮痛剤組成物Info
- Publication number
- JPS61200912A JPS61200912A JP61040124A JP4012486A JPS61200912A JP S61200912 A JPS61200912 A JP S61200912A JP 61040124 A JP61040124 A JP 61040124A JP 4012486 A JP4012486 A JP 4012486A JP S61200912 A JPS61200912 A JP S61200912A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluoxetine
- dextropropoxyphene
- analgesic
- writhing
- napsylate
- Prior art date
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- Pending
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明は新規な鎮痛剤、さらに詳しくは、デキストロプ
ロポキシフェンと組み合わせた、さらに選択的にアスピ
リンまたはアセトアミノフェンと組み合わせた、フルオ
キセチンまたはノルフルオキセチン、またはそれらの塩
からなる鎮痛剤に関する。
ロポキシフェンと組み合わせた、さらに選択的にアスピ
リンまたはアセトアミノフェンと組み合わせた、フルオ
キセチンまたはノルフルオキセチン、またはそれらの塩
からなる鎮痛剤に関する。
［技術的背景と先行技術］
フルオキセチン、Ｃ３−Ｃ４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミン〕
は、セロトニン吸収の極めて特異的な抑制剤であること
が証明されている。フーラー等ＣＦ ｕｌｌｅｒ ｅ
ｔ ａｌ、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・イクスベリメンタル・セラピューチックス（Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ）、上９３
，７９６頁（ｍｇ７５））およびウォング等（Ｗｏｎｇ
ｅｔ ａｌ、 、同上、８０４頁（ｍｇ７５））
を参照。さらに、フルオキセチンは、単独で投与したと
き（米国特許Ｎｏ、４，０３５，５１１）あるいはモル
ヒネと伴に投与したとき（米国特許Ｎｏ、４゜０８３．
９８２）鎮痛作用を有することが証明されている。この
後者の効果を、相乗効果として説明するか、またはモル
ヒネの鎮痛活性に対するフルオキセチンの増強効果とし
て説明するかは、鎮痛活性を証明するために使用した試
験方法によるようである。メシング等（Ｍｅｓｓｉｎｇ
ｅｔ ａｌ、 、フィシオフアーマコロジー〇コ
ミュニケーション（Ｐｈｙｓｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ Ｃｏｍｍ、 ）、上、５１１頁（ｍｇ７５））
、サグリュー等（Ｓｕｇｒｕｅ ｅｔ ａｔ、、ジ
ャーナル・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコロ
ンー（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃ、 ）、旦
、４４７頁（ｍｇ７６）Ｌラーン２等ＣＬ ａｒｓｏｎ
ｅｔａｌ、、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
、 ）、２Ｌ １８０７頁（ｍｇ７７））およびハイ
ネス等ＣＩ−（ｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ、 、ドラッ
グ・デベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ
、 Ｒｅｓ、 ）、１１３３頁（ｍｇＢ ２））を参照
。
ノキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミン〕
は、セロトニン吸収の極めて特異的な抑制剤であること
が証明されている。フーラー等ＣＦ ｕｌｌｅｒ ｅ
ｔ ａｌ、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・イクスベリメンタル・セラピューチックス（Ｊ
、 Ｐｈａｒｍ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ）、上９３
，７９６頁（ｍｇ７５））およびウォング等（Ｗｏｎｇ
ｅｔ ａｌ、 、同上、８０４頁（ｍｇ７５））
を参照。さらに、フルオキセチンは、単独で投与したと
き（米国特許Ｎｏ、４，０３５，５１１）あるいはモル
ヒネと伴に投与したとき（米国特許Ｎｏ、４゜０８３．
９８２）鎮痛作用を有することが証明されている。この
後者の効果を、相乗効果として説明するか、またはモル
ヒネの鎮痛活性に対するフルオキセチンの増強効果とし
て説明するかは、鎮痛活性を証明するために使用した試
験方法によるようである。メシング等（Ｍｅｓｓｉｎｇ
ｅｔ ａｌ、 、フィシオフアーマコロジー〇コ
ミュニケーション（Ｐｈｙｓｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ Ｃｏｍｍ、 ）、上、５１１頁（ｍｇ７５））
、サグリュー等（Ｓｕｇｒｕｅ ｅｔ ａｔ、、ジ
ャーナル・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコロ
ンー（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃ、 ）、旦
、４４７頁（ｍｇ７６）Ｌラーン２等ＣＬ ａｒｓｏｎ
ｅｔａｌ、、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
、 ）、２Ｌ １８０７頁（ｍｇ７７））およびハイ
ネス等ＣＩ−（ｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ、 、ドラッ
グ・デベロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ
、 Ｒｅｓ、 ）、１１３３頁（ｍｇＢ ２））を参照
。
ノルフルオキセチン、（３−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン〕はフルオ
キセチンの中間代謝物であり、この物質もまた、モノア
ミン、特にセロトニンの吸収を阻害することが知られて
いる。米国特許Ｎｏ。
フェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン〕はフルオ
キセチンの中間代謝物であり、この物質もまた、モノア
ミン、特にセロトニンの吸収を阻害することが知られて
いる。米国特許Ｎｏ。
４．３１３，８９６を参照。
患者に対する望ましくない副作用が、あってもごくわず
かである鎮痛方法を見い出すことが望ましい。従って、
デキストロプロポキシフェンのような鎮痛剤の鎮痛効果
を増強する方法が見い出されれば、所望の鎮痛効果を得
るためのデキストロプロポキシフェン使用量を少なくす
ることができ、同時に鎮痛剤を多量に投与することによ
り通常付随する副作用を少なくすることができよう。
かである鎮痛方法を見い出すことが望ましい。従って、
デキストロプロポキシフェンのような鎮痛剤の鎮痛効果
を増強する方法が見い出されれば、所望の鎮痛効果を得
るためのデキストロプロポキシフェン使用量を少なくす
ることができ、同時に鎮痛剤を多量に投与することによ
り通常付随する副作用を少なくすることができよう。
本発明は、フルオキセチンまたはノルフルオキセチンの
いずれかまたはそれらの塩とデキストロプロポキシフェ
ンとの組み合わせであって、さらに所望によりアスピリ
ンまたはアセトアミノフェンと組み合わせた、組成物を
提供するものである。
いずれかまたはそれらの塩とデキストロプロポキシフェ
ンとの組み合わせであって、さらに所望によりアスピリ
ンまたはアセトアミノフェンと組み合わせた、組成物を
提供するものである。
この組成物は、この組成物を使用せずに鎮痛効果を得る
場合に必要とされる投与量より少ない量のデキストロプ
ロポキシフェンを使用して鎮痛作用が得られ、従って身
体的依存性、耐薬性および呼吸低下等の望ましくない副
作用を低減化する相乗効果を有する鎮痛組成物である。
場合に必要とされる投与量より少ない量のデキストロプ
ロポキシフェンを使用して鎮痛作用が得られ、従って身
体的依存性、耐薬性および呼吸低下等の望ましくない副
作用を低減化する相乗効果を有する鎮痛組成物である。
本明細書中で使用する場合、“デキストロプロポキシフ
ェン′、“フルオキセチン”、および“ノルフルオキセ
チン”という語句は、母体となる遊離塩基化合物だけで
はな（、各化合物の、認められている薬学的に許容しつ
る酸付加塩をも含むものとする。各化合物の特に好まし
い塩は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩等の鉱酸塩およ
びナブシル酸塩等の有機酸塩である。化合物の特に好ま
しい組み合わせは、デキストロプロポキシフェン塩酸塩
またはナブシル酸塩とフルオキセチン塩酸塩からなる。
ェン′、“フルオキセチン”、および“ノルフルオキセ
チン”という語句は、母体となる遊離塩基化合物だけで
はな（、各化合物の、認められている薬学的に許容しつ
る酸付加塩をも含むものとする。各化合物の特に好まし
い塩は、塩酸塩、硫酸塩およびリン酸塩等の鉱酸塩およ
びナブシル酸塩等の有機酸塩である。化合物の特に好ま
しい組み合わせは、デキストロプロポキシフェン塩酸塩
またはナブシル酸塩とフルオキセチン塩酸塩からなる。
フルオキセチンまたはノルフルオキセチンと低用量のデ
キストロプロポキシフェンとの組み合わせは、４つの点
で有用である。第１に、フルオキセチンまたはノルフル
オキセチンと、他の方法では鎮痛作用が得られない投与
量のデキストロプロポキシフェンとの組み合わせが、有
用な鎮痛効果を与えることである。第２に、フルオキセ
チンまたはノルフルオキセチンと、鎮痛作用を与える投
与量のデキストロプロポキシフェンとの組み合わせの方
が、デキストロプロポキシフェン単独の同一投与量に比
べ、より大きな鎮痛作用を与えることができる。第３に
、デキストロプロポキシフェンとフルオキセチンまたは
ノルフルオキセチンとの組み合わせは、デキストロプロ
ポキシフェン単独に対して耐薬性がある時であっても鎮
痛作用を与える。最後に、デキストロプロポキシフェン
とフルオキセチンを組み合わせた方が、どちらかの薬剤
単独よりも、長時間の意味ある鎮痛効果が得られる。同
一の鎮痛効果を得るために通常必要とされる量より少な
い量のデキストロプロポキシフェンを使用できるという
ことは、身体的依存性、耐薬性および呼吸低下、ならび
にデキストロプロポキシフェンの常習投与に通常付随す
る他の望ましくない副作用を制限するために都合がよい
。さらに、本発明によって提供される組み合わせは、オ
ピオイド類に対して耐薬性である患者においても明らか
に鎮痛作用を生じさせる。
キストロプロポキシフェンとの組み合わせは、４つの点
で有用である。第１に、フルオキセチンまたはノルフル
オキセチンと、他の方法では鎮痛作用が得られない投与
量のデキストロプロポキシフェンとの組み合わせが、有
用な鎮痛効果を与えることである。第２に、フルオキセ
チンまたはノルフルオキセチンと、鎮痛作用を与える投
与量のデキストロプロポキシフェンとの組み合わせの方
が、デキストロプロポキシフェン単独の同一投与量に比
べ、より大きな鎮痛作用を与えることができる。第３に
、デキストロプロポキシフェンとフルオキセチンまたは
ノルフルオキセチンとの組み合わせは、デキストロプロ
ポキシフェン単独に対して耐薬性がある時であっても鎮
痛作用を与える。最後に、デキストロプロポキシフェン
とフルオキセチンを組み合わせた方が、どちらかの薬剤
単独よりも、長時間の意味ある鎮痛効果が得られる。同
一の鎮痛効果を得るために通常必要とされる量より少な
い量のデキストロプロポキシフェンを使用できるという
ことは、身体的依存性、耐薬性および呼吸低下、ならび
にデキストロプロポキシフェンの常習投与に通常付随す
る他の望ましくない副作用を制限するために都合がよい
。さらに、本発明によって提供される組み合わせは、オ
ピオイド類に対して耐薬性である患者においても明らか
に鎮痛作用を生じさせる。
デキストロプロポキシフェンの鎮痛効果を増強するフル
オキセチンまたはノルフルオキセチンの効力を、マウス
の屈曲（ライジング）検定で証明した。腹筋の収縮、後
脚の伸長および胴体の回転によって特徴づけられるライ
ジングをアルピノ系雄マウスに起こさせた。被験化合物
の投与後に減少したライジング量でもって該化合物の鎮
痛活性を表示する。
オキセチンまたはノルフルオキセチンの効力を、マウス
の屈曲（ライジング）検定で証明した。腹筋の収縮、後
脚の伸長および胴体の回転によって特徴づけられるライ
ジングをアルピノ系雄マウスに起こさせた。被験化合物
の投与後に減少したライジング量でもって該化合物の鎮
痛活性を表示する。
１８−２４ｇのマウスを一晩絶食させ、被験化合物をガ
バーシュまたは皮下注射によって与えた。
バーシュまたは皮下注射によって与えた。
次いで酢酸（０，５５−０，６０％）を腹腔的投与する
ことによってライジングを起こした。各処理群は５匹の
マウスで構成した。処理群のライジングの合計数を、酢
酸を投与して５分後から始めた１０分間の観察期間中に
測定した。対照群は、この観察期間中にマウスあたり全
部で４０−６０のライジングを数えた。このマウスのラ
イジング検定における結果を、被験動物に誘起したライ
ジングを５０％抑制するのに必要な各被験化合物の有効
投与量（ＥＤ、。、ｘ９／ ｋｇ）、または投与した被
験化合物の個々の投与量におけるライジングの抑制パー
セントで表わす。
ことによってライジングを起こした。各処理群は５匹の
マウスで構成した。処理群のライジングの合計数を、酢
酸を投与して５分後から始めた１０分間の観察期間中に
測定した。対照群は、この観察期間中にマウスあたり全
部で４０−６０のライジングを数えた。このマウスのラ
イジング検定における結果を、被験動物に誘起したライ
ジングを５０％抑制するのに必要な各被験化合物の有効
投与量（ＥＤ、。、ｘ９／ ｋｇ）、または投与した被
験化合物の個々の投与量におけるライジングの抑制パー
セントで表わす。
この試験方法において、フルオキセチン塩酸塩は、ライ
ジングを誘起する３０−１８０分前に１６０ｏ／ｋｙ以
下の投与量で投与したときには、鎮痛活性を示さないこ
とがわかった。しかし、フルオキセチンが、第１表にま
とめたように、その投与量に依存して、不活性な投与量
のデキストロプロボキシフェンナプシル酸塩を活性化す
ることがわかった。ライジング評価の６０分前に、マウ
スにＬＯａｙ／ｋｇのデキストロプロボキシフェンナプ
シル酸塩を経口投与してもライジング抑制は得られなか
った。しかし、デキストロプロボキシフェンナプシル酸
塩と共に１０．２０または４０ｍｇ／に９のフルオキセ
チン塩酸塩を投与したとき、マウスのライジング抑制は
投与量に依存して、かつ統計学上有意に増加した。これ
らのデータは、フルオキセチンと、鎮痛効果を示さない
低投与量のデキストロプロポキシフェンとの組み合わせ
が、この試験系において有意の鎮痛作用を与えることを
示している。第１表は、フルオキセチン塩酸塩およびデ
キストロプロボキシフェンナブシル酸塩を同時に経口投
与し、その６０分後にライジングを評価したとき、フル
オキセチンがその投与量に依存して不活性投与量のデキ
ストロプロボキシフェンナプシル酸塩を活性化する様子
を示したものである。表中、＊を付した値は、スチュー
デントのｔ検定によりデキストロプロポキシフエンナブ
シル酸塩単独の場合とは有意差（Ｐ＜０．０５）がある
ことを示している。
ジングを誘起する３０−１８０分前に１６０ｏ／ｋｙ以
下の投与量で投与したときには、鎮痛活性を示さないこ
とがわかった。しかし、フルオキセチンが、第１表にま
とめたように、その投与量に依存して、不活性な投与量
のデキストロプロボキシフェンナプシル酸塩を活性化す
ることがわかった。ライジング評価の６０分前に、マウ
スにＬＯａｙ／ｋｇのデキストロプロボキシフェンナプ
シル酸塩を経口投与してもライジング抑制は得られなか
った。しかし、デキストロプロボキシフェンナプシル酸
塩と共に１０．２０または４０ｍｇ／に９のフルオキセ
チン塩酸塩を投与したとき、マウスのライジング抑制は
投与量に依存して、かつ統計学上有意に増加した。これ
らのデータは、フルオキセチンと、鎮痛効果を示さない
低投与量のデキストロプロポキシフェンとの組み合わせ
が、この試験系において有意の鎮痛作用を与えることを
示している。第１表は、フルオキセチン塩酸塩およびデ
キストロプロボキシフェンナブシル酸塩を同時に経口投
与し、その６０分後にライジングを評価したとき、フル
オキセチンがその投与量に依存して不活性投与量のデキ
ストロプロボキシフェンナプシル酸塩を活性化する様子
を示したものである。表中、＊を付した値は、スチュー
デントのｔ検定によりデキストロプロポキシフエンナブ
シル酸塩単独の場合とは有意差（Ｐ＜０．０５）がある
ことを示している。
第１表
ライジング評価の６０分前に経口投与する２番目の実験
で、デキストロプロボキシフェンナブシル酸塩のＥＤ６
゜が４９．３ｉ＋９／に９であることがわかった。第２
表に示したように、デキストロプロボキシフェンナプシ
ル酸塩と共にフルオキセチン塩酸塩２Ｏｎ／に９を経口
投与すると、デキストロプロボキシフェンナプシル酸塩
を単独で投与した対照実験に比べほぼ４０％少ないＥ
Ｄ ｓ ｏを与えた。
で、デキストロプロボキシフェンナブシル酸塩のＥＤ６
゜が４９．３ｉ＋９／に９であることがわかった。第２
表に示したように、デキストロプロボキシフェンナプシ
ル酸塩と共にフルオキセチン塩酸塩２Ｏｎ／に９を経口
投与すると、デキストロプロボキシフェンナプシル酸塩
を単独で投与した対照実験に比べほぼ４０％少ないＥ
Ｄ ｓ ｏを与えた。
第２表は、フルオキセチン塩酸塩およびデキストロプロ
ボキシフエンナプシル酸塩を同時に経口投与し、その６
０分後にライジングを評価したときの、フルオキセチン
塩酸塩によるデキストロプロボキシフエンナプシル酸塩
の鎮痛活性の増強効果を示したものである。
ボキシフエンナプシル酸塩を同時に経口投与し、その６
０分後にライジングを評価したときの、フルオキセチン
塩酸塩によるデキストロプロボキシフエンナプシル酸塩
の鎮痛活性の増強効果を示したものである。
第３表で示されるデータは、フルオキセチン塩酸塩をデ
キスト口プロボキシフエンナプシル酸塩鎮痛剤の評価の
３時間前に経口投与したとき、ライジング評価の３０分
前に経口投与したデキストロプロポキシフエンナプシル
酸塩のＥ Ｄ ｓ ｏが、フルオキセチンのかわりに食
塩水を投与したときの値の半分となることを示している
。即ち、第３表は、マウスのライジング検定において、
食塩水またはフルオキセチン塩酸塩でライジング評価の
３時間前にマウスを前処理し、そしてデキストロプロボ
キシフェンナプシル酸塩をライジング評価の１５分前に
経口投与した時のデキストロプロボキシフェンナプシル
酸塩鎮痛剤の増強効果を示したものである。
キスト口プロボキシフエンナプシル酸塩鎮痛剤の評価の
３時間前に経口投与したとき、ライジング評価の３０分
前に経口投与したデキストロプロポキシフエンナプシル
酸塩のＥ Ｄ ｓ ｏが、フルオキセチンのかわりに食
塩水を投与したときの値の半分となることを示している
。即ち、第３表は、マウスのライジング検定において、
食塩水またはフルオキセチン塩酸塩でライジング評価の
３時間前にマウスを前処理し、そしてデキストロプロボ
キシフェンナプシル酸塩をライジング評価の１５分前に
経口投与した時のデキストロプロボキシフェンナプシル
酸塩鎮痛剤の増強効果を示したものである。
第３表
デキストロプロポキシフェンおよびフルオキセチンの同
時投与はまた、長時間にわたってデキストロプロポキシ
フェンの鎮痛効果を増加させることがわかった。第４表
にまとめたように、２つの化合物をライジング評価の３
時間前まで同時に経口投与したとき、２０ ｒｔｒｇ／
ｋｇのフルオキセチン塩酸塩と４０ｍｇ７ｋｇのデキ
ストロプロポキシフェンナプシル酸塩との組み合わせは
、フルオキセチンのかわりに食塩水を投与した対照実験
に比べより大きな鎮痛効果を終始一貫して与えた。即ち
第４表は、マウスのライジング検定において、デキスト
ロプロボキシフエンナプシル酸塩およびフルオキセチン
塩酸塩を同時に経口投与したとき、フルオキセチンがあ
る時間にわたってデキストロプロポキシフェンの鎮痛作
用を増強することを示したものである。表中、＊を付し
た値は、デキストロプロポキシフエンナプシル酸塩と食
塩水を組み合わせた処理での値とは有意差（Ｐ＜０．０
５）のあることを示している。
時投与はまた、長時間にわたってデキストロプロポキシ
フェンの鎮痛効果を増加させることがわかった。第４表
にまとめたように、２つの化合物をライジング評価の３
時間前まで同時に経口投与したとき、２０ ｒｔｒｇ／
ｋｇのフルオキセチン塩酸塩と４０ｍｇ７ｋｇのデキ
ストロプロポキシフェンナプシル酸塩との組み合わせは
、フルオキセチンのかわりに食塩水を投与した対照実験
に比べより大きな鎮痛効果を終始一貫して与えた。即ち
第４表は、マウスのライジング検定において、デキスト
ロプロボキシフエンナプシル酸塩およびフルオキセチン
塩酸塩を同時に経口投与したとき、フルオキセチンがあ
る時間にわたってデキストロプロポキシフェンの鎮痛作
用を増強することを示したものである。表中、＊を付し
た値は、デキストロプロポキシフエンナプシル酸塩と食
塩水を組み合わせた処理での値とは有意差（Ｐ＜０．０
５）のあることを示している。
第４表
最後に、第５表にまとめたように、マウスのライジング
評価の３０分前に皮下投与したときのデキストロプロボ
キシフェンナブシル酸塩のＥ Ｄ ｓ 。
評価の３０分前に皮下投与したときのデキストロプロボ
キシフェンナブシル酸塩のＥ Ｄ ｓ 。
は、２０ Ｒ９７ｋｇのフルオキセチン塩酸塩を同時に
皮下投与したときに必要とされる量の２倍であることが
わかった。
皮下投与したときに必要とされる量の２倍であることが
わかった。
即ち、第５表は、マウスのライジング検定において、マ
ウスのライジング評価の３０分前にデキストロプロボキ
シフェンナプシル酸塩およびフルオキセチン塩酸塩を同
時に皮下投与したときの、フルオキセチンによるデキス
トロプロポキシフェン鎮痛剤の増強作用を示したもので
ある。
ウスのライジング評価の３０分前にデキストロプロボキ
シフェンナプシル酸塩およびフルオキセチン塩酸塩を同
時に皮下投与したときの、フルオキセチンによるデキス
トロプロポキシフェン鎮痛剤の増強作用を示したもので
ある。
第２表〜第５表にまとめた実験結果は、フルオキセチン
と鎮痛有効投与量のデキストロプロポキシフェンとの混
合物が、デキストロプロポキシフェン単独よりも大きな
鎮痛作用を与えることを明白に示している。同様に、同
一の鎮痛効果を得るためには、フルオキセチンをも投与
したときにはより少ないデキストロプロポキシフェン量
でよいことも明白である。
と鎮痛有効投与量のデキストロプロポキシフェンとの混
合物が、デキストロプロポキシフェン単独よりも大きな
鎮痛作用を与えることを明白に示している。同様に、同
一の鎮痛効果を得るためには、フルオキセチンをも投与
したときにはより少ないデキストロプロポキシフェン量
でよいことも明白である。
本発明はまた、薬学的に許容し得る担体、賦形剤または
希釈剤と共に、約１〜約９５重量％のデキストロプロポ
キシフェンとフルオキセチンまたはノルフルオキセチン
のいずれかとの混合物を含有し、さらに所望によりアス
ピリンまたはアセトアミノフェンを組み合わせた医薬組
成物を提供するものである。
希釈剤と共に、約１〜約９５重量％のデキストロプロポ
キシフェンとフルオキセチンまたはノルフルオキセチン
のいずれかとの混合物を含有し、さらに所望によりアス
ピリンまたはアセトアミノフェンを組み合わせた医薬組
成物を提供するものである。
成分比は重量比で、約ｌ：１〜１：４のフルオキセチン
／デキストロプロポキシフェン比が好ましい。特に好ま
しい成分比は約ｌ：２のフルオキセチン／デキストロプ
ロポキシフェン比である。医薬組成物は単位投与剤形に
製剤化することが好ましい。“単位投与剤形”という語
句は、ヒト対称および他の動物のための１回分の投与量
として適当な物理的に独立した単位であり、各単位が、
適当な薬学的担体と共に、目的の治療効果を生じさせる
ために計算して予め決定した量の活性物質を含有するも
のを指す。本発明の好ましい単位投与剤形は、約ｌθ〜
約８０ｍｇのフルオキセチンまたはノルフルオキセチン
、および約３０〜約１００ｉ＋ｙのデキストロプロポキ
シフェンを含有する。さらに、この単位投与剤形は、１
０００ｚ９以下のアスピリンまたはアセトアミノフェン
、好ましくは２００〜５００＋９のアスピリンまたは３
２５〜６５０１ｇのアセトアミノフェンを含有していて
もよい。
／デキストロプロポキシフェン比が好ましい。特に好ま
しい成分比は約ｌ：２のフルオキセチン／デキストロプ
ロポキシフェン比である。医薬組成物は単位投与剤形に
製剤化することが好ましい。“単位投与剤形”という語
句は、ヒト対称および他の動物のための１回分の投与量
として適当な物理的に独立した単位であり、各単位が、
適当な薬学的担体と共に、目的の治療効果を生じさせる
ために計算して予め決定した量の活性物質を含有するも
のを指す。本発明の好ましい単位投与剤形は、約ｌθ〜
約８０ｍｇのフルオキセチンまたはノルフルオキセチン
、および約３０〜約１００ｉ＋ｙのデキストロプロポキ
シフェンを含有する。さらに、この単位投与剤形は、１
０００ｚ９以下のアスピリンまたはアセトアミノフェン
、好ましくは２００〜５００＋９のアスピリンまたは３
２５〜６５０１ｇのアセトアミノフェンを含有していて
もよい。
しかし、実際に投与する特定の化合物量は、選択した投
与経路、個々の患者の年令、体重および感応性、ならび
に患者の症状の程度を考慮して医師が決めるものであり
、従って上記の投与量範囲がいかなる意味においても本
発明の範囲を限定しようとするものではないことは理解
されよう。
与経路、個々の患者の年令、体重および感応性、ならび
に患者の症状の程度を考慮して医師が決めるものであり
、従って上記の投与量範囲がいかなる意味においても本
発明の範囲を限定しようとするものではないことは理解
されよう。
本発明の組成物を製造するためには、通常、化合物を担
体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、
サシエ、紙等の容器の形状を有する担体内に封入する。
体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、
サシエ、紙等の容器の形状を有する担体内に封入する。
担体が希釈剤である場合、該担体は活性成分のための媒
体、賦形剤、または媒質として作用する固形、半固形ま
たは液体物質である。このようにして、本発明の組成物
は、錠剤、乳剤、粉剤、ロゼンジ剤、サシエ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、
エアロゾル剤（固体のまま、または液体媒質に入れて）
、軟膏剤（たとえば、１０重量％以下の活性化合物を含
有する）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、廃剤、無菌
の注射液剤および無菌の包装粉剤の網形を取ることがで
きる。
体、賦形剤、または媒質として作用する固形、半固形ま
たは液体物質である。このようにして、本発明の組成物
は、錠剤、乳剤、粉剤、ロゼンジ剤、サシエ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、
エアロゾル剤（固体のまま、または液体媒質に入れて）
、軟膏剤（たとえば、１０重量％以下の活性化合物を含
有する）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、廃剤、無菌
の注射液剤および無菌の包装粉剤の網形を取ることがで
きる。
適当な担体、賦形剤または希釈剤の例には、乳糖、デキ
ストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安
息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、および鉱油が含まれる。さらに、本発明組
成物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤
、甘味料またはフレーバーを含有することができる。本
発明組成物は、当該分野で周知の方法を用いて、患者に
投与した後、化合物の全部または一部を迅速に、持続的
に、または遅延して放出するように製剤化してもよい。
ストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安
息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、および鉱油が含まれる。さらに、本発明組
成物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤
、甘味料またはフレーバーを含有することができる。本
発明組成物は、当該分野で周知の方法を用いて、患者に
投与した後、化合物の全部または一部を迅速に、持続的
に、または遅延して放出するように製剤化してもよい。
以下に製剤例を挙げ、本発明の実施態様を更に詳しく説
明する。これらの製剤例は説明のために’Ｂｋｒ−Ｐナ
ー２−すＪ！ｔ？ イｈｚ Ｐｉミス１ｊ １７ 松
イブｔ１素脂■日の範囲を制限しようとするものではな
い。
明する。これらの製剤例は説明のために’Ｂｋｒ−Ｐナ
ー２−すＪ！ｔ？ イｈｚ Ｐｉミス１ｊ １７ 松
イブｔ１素脂■日の範囲を制限しようとするものではな
い。
以下の成分でゼラチン硬カプセル剤を調製する。
組 員（Ｒ９／カプセル）フル
オキセチン塩酸塩 ６０デキスト口プ口ボ
キシフェン ナブシル酸塩 １００乾燥デンプン
３５０ステアリン酸マグネシウム
１０上記成分を混合し、内容量５２０ｕとし
てゼラチン硬カプセルに充填する。
オキセチン塩酸塩 ６０デキスト口プ口ボ
キシフェン ナブシル酸塩 １００乾燥デンプン
３５０ステアリン酸マグネシウム
１０上記成分を混合し、内容量５２０ｕとし
てゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例２
以下の成分で錠剤を調製する。
区立 量（ｍｇ７錠）ノルフ
ルオキセチン硫酸塩 ８０デキストロプロポキ
シフエン 硫酸塩 ２５アスピリン
３２５微結晶セルロース
５４５ヒユームドシリカ
２０ステアリン酸 ５この組成
物を混合し、打錠して各１０００ｘｙの錠剤を得る。
ルオキセチン硫酸塩 ８０デキストロプロポキ
シフエン 硫酸塩 ２５アスピリン
３２５微結晶セルロース
５４５ヒユームドシリカ
２０ステアリン酸 ５この組成
物を混合し、打錠して各１０００ｘｙの錠剤を得る。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
成分 重量％フルオキセ
チン ０．１８デキストロプロポキ
シフエン リン酸塩 ０．０７エタノー
ル ２９．７５プロペラント２
２（クロロ ７０．００ジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニット
を容器に取り付ける。
チン ０．１８デキストロプロポキ
シフエン リン酸塩 ０．０７エタノー
ル ２９．７５プロペラント２
２（クロロ ７０．００ジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニット
を容器に取り付ける。
製剤例４
錠剤を以下のようにして調製する。
吸塵 量（１ｍｇ／錠）フル
オキセチン塩酸塩 ７０デキスト口プ口ボ
キシフェン ナプシル酸塩 ５０アセトアミノ
フエン ５１０デンプン
３２５微結晶セルロース
３５ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４カルボキシ
メチルデンプン ナトリウム ４．５ステア
リン酸マグネシウム ０．５タルク
１計
ｉ ｏｏ。
オキセチン塩酸塩 ７０デキスト口プ口ボ
キシフェン ナプシル酸塩 ５０アセトアミノ
フエン ５１０デンプン
３２５微結晶セルロース
３５ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として） ４カルボキシ
メチルデンプン ナトリウム ４．５ステア
リン酸マグネシウム ０．５タルク
１計
ｉ ｏｏ。
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ。
４５メツシユ（Ｕ、Ｓ、シーブ）のふるいにかけてよく
混合する。この得られた粉末にポリビニルピロリドン溶
液を混合した後、Ｎｏ、 ｌ ４メツシユ（Ｕ、Ｓ、シ
ーブ）のふるいにかける。こうして得た顆粒を５０〜６
０℃で乾燥し、Ｎｏ、１８メツシユ（Ｕ。
混合する。この得られた粉末にポリビニルピロリドン溶
液を混合した後、Ｎｏ、 ｌ ４メツシユ（Ｕ、Ｓ、シ
ーブ）のふるいにかける。こうして得た顆粒を５０〜６
０℃で乾燥し、Ｎｏ、１８メツシユ（Ｕ。
Ｓ、シーブ）のふるいにかける。次いで、予めＮｏ。
６０メツシユ（Ｕ、Ｓ、シーブ）のふるいにかけておい
た、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合し
た後、打錠機で打錠して各１０００１ｔ９の錠剤を得る
。
た、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合し
た後、打錠機で打錠して各１０００１ｔ９の錠剤を得る
。
製剤例５
カプセルを以下のようにして調製する。
成分 量（ｍｇ／カプセル）フル
オキセチン硫酸塩 ２０デキストロプロポキ
シフエン 塩酸塩 ６５アスピリン
６５デンプン
７４微結晶セルロース ７４ステ
アリン酸マグネシウム ２計
３００活性成分、セルロース、デン
プンおよびステアトノ酸マゲ立シウム本准をＬ−Ｎｏ−
４５メツシュＣＵ、Ｓ、シーブ）のふるいにかけ、内容
量３００ｉ＋９としてゼラチン硬カプセルに充填する。
オキセチン硫酸塩 ２０デキストロプロポキ
シフエン 塩酸塩 ６５アスピリン
６５デンプン
７４微結晶セルロース ７４ステ
アリン酸マグネシウム ２計
３００活性成分、セルロース、デン
プンおよびステアトノ酸マゲ立シウム本准をＬ−Ｎｏ−
４５メツシュＣＵ、Ｓ、シーブ）のふるいにかけ、内容
量３００ｉ＋９としてゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例６
廃剤を以下のようにして調製する。
虹 １
フルオキセチンリン酸塩 ８０Ｒ９デキストロ
プロポキシフエン 硫酸塩 ５０ＪＩ９飽和脂肪
酸グリセリド 全量が２０００６となる量 活性成分をＮｏ、６０メッシ：Ｌ（Ｕ、Ｓ、シーブ）の
ふるいにかけ、予め必要最小限加熱して溶解した飽和脂
肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を
名義上２ｇ容量の座薬型に流し込み、冷却する。
プロポキシフエン 硫酸塩 ５０ＪＩ９飽和脂肪
酸グリセリド 全量が２０００６となる量 活性成分をＮｏ、６０メッシ：Ｌ（Ｕ、Ｓ、シーブ）の
ふるいにかけ、予め必要最小限加熱して溶解した飽和脂
肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を
名義上２ｇ容量の座薬型に流し込み、冷却する。
製剤例７
懸濁液を以下のようにして調製する。
灰分 員ノルフルオキセ
チン塩酸塩 ７０３１ｇデキスト口プロボキシフ
ェン ナプシル酸塩 ５０即アセトアミノ
フエン ３２５ｇカルボキシメチルセルロー
ス ナトリウム ５０ａｙシロツプ
１．２５ｉＱ安息香酸溶
液 ０．１ＯｉＣフレーバー
適量着色料
適量精製水 全量が５Ｒσになる
量薬物をＮｏ、４５メツシユ（Ｕ、Ｓ、シーブ）のふる
いにかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
びシロップと混合して滑らかなペースト状にする。安息
香酸溶液、フレーバーおよび着色料を少量の水で希釈し
、撹拌しながら加える。次いで所望の容量になるまで水
を加える。
チン塩酸塩 ７０３１ｇデキスト口プロボキシフ
ェン ナプシル酸塩 ５０即アセトアミノ
フエン ３２５ｇカルボキシメチルセルロー
ス ナトリウム ５０ａｙシロツプ
１．２５ｉＱ安息香酸溶
液 ０．１ＯｉＣフレーバー
適量着色料
適量精製水 全量が５Ｒσになる
量薬物をＮｏ、４５メツシユ（Ｕ、Ｓ、シーブ）のふる
いにかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
びシロップと混合して滑らかなペースト状にする。安息
香酸溶液、フレーバーおよび着色料を少量の水で希釈し
、撹拌しながら加える。次いで所望の容量になるまで水
を加える。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (5)
- （１）デキストロプロポキシフェン、および所望により
更にアスピリンまたはアセトアミノフェンと組み合わせ
た、フルオキセチンまたはノルフルオキセチン、または
それらの塩を含有する鎮痛剤。 - （２）フルオキセチン塩酸塩を使用する第（１）項記載
の鎮痛剤。 - （３）フルオキセチン塩酸塩のデキストロプロポキシフ
ェンに対する比が約１：２である第（２）項記載の鎮痛
剤。 - （４）約１０〜約８０ｍｇのフルオキセチン塩酸塩およ
び約３０〜約１００ｍｇのデキストロプロポキシフェン
ナブシル酸塩を使用する第（１）項記載の鎮痛剤。 - （５）経口投与用に製剤化された第（１）項〜第（４）
項のいずれかに記載の鎮痛剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US705177 | 1985-02-25 | ||
| US06/705,177 US4594358A (en) | 1985-02-25 | 1985-02-25 | Analgesic method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200912A true JPS61200912A (ja) | 1986-09-05 |
Family
ID=24832359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61040124A Pending JPS61200912A (ja) | 1985-02-25 | 1986-02-24 | 鎮痛剤組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4594358A (ja) |
| EP (1) | EP0193354A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61200912A (ja) |
| AU (1) | AU584678B2 (ja) |
| CA (1) | CA1268120A (ja) |
| ZA (1) | ZA861212B (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356934A (en) * | 1990-03-29 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Selected serotonin subtype receptor agonist to treat sleep apnea |
| US5104899A (en) * | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
| US5589511A (en) * | 1990-08-13 | 1996-12-31 | Sepracor Inc. | Method for treating migraine headaches using optically pure S(+) fluoxetine |
| US5708035A (en) * | 1991-02-04 | 1998-01-13 | Sepracor Inc. | Methods of use and compositions of R(-) fluoxetine |
| US5527788A (en) * | 1994-01-18 | 1996-06-18 | Louisiana State Univ. Medical Center Foundation | Method and composition for treating obesity comprising dehydroepiandrosterone (DHEA), or a derivative thereof, and an anorectic agent |
| US6512010B1 (en) * | 1996-07-15 | 2003-01-28 | Alza Corporation | Formulations for the administration of fluoxetine |
| US5830500A (en) * | 1996-07-22 | 1998-11-03 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Low dose fluoxetine tablet |
| US5795880A (en) * | 1996-12-30 | 1998-08-18 | Louisiana State University Medical Center Foundation | Method and composition for treating obesity and related disorders in animals comprising dehydroepiandrosterone (DHEA), or a derivative thereof, and an anorectic agent |
| US6203817B1 (en) | 1997-02-19 | 2001-03-20 | Alza Corporation | Reduction of skin reactions caused by transdermal drug delivery |
| US20030013740A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-01-16 | Martin P. Redmon | Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers |
| US6211171B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
| US7034059B2 (en) * | 2001-07-02 | 2006-04-25 | Sepracor Inc. | Methods of using norfluoxetine |
| WO2003103643A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Philippe Kriwin | Oral antidepressant formulation comprising a selective serotonin_reuptake inhibitor |
| ES2515092T3 (es) | 2003-12-11 | 2014-10-29 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035511A (en) * | 1976-05-06 | 1977-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for promoting analgesia |
| JPS5372830A (en) * | 1976-12-10 | 1978-06-28 | Berger Frank M | Anodyne composition comprising dextroorotary propoxyphene and benzodiazepine and method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4313896A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4012525A (en) * | 1975-10-10 | 1977-03-15 | Eli Lilly And Company | Novel propoxyphene dosage regimen |
| US4486436A (en) * | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
-
1985
- 1985-02-25 US US06/705,177 patent/US4594358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-18 CA CA000502073A patent/CA1268120A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-18 ZA ZA861212A patent/ZA861212B/xx unknown
- 1986-02-20 EP EP86301206A patent/EP0193354A3/en not_active Ceased
- 1986-02-24 AU AU53900/86A patent/AU584678B2/en not_active Ceased
- 1986-02-24 JP JP61040124A patent/JPS61200912A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4035511A (en) * | 1976-05-06 | 1977-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for promoting analgesia |
| US4083982A (en) * | 1976-05-06 | 1978-04-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for producing analgesia |
| JPS5372830A (en) * | 1976-12-10 | 1978-06-28 | Berger Frank M | Anodyne composition comprising dextroorotary propoxyphene and benzodiazepine and method |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0193354A2 (en) | 1986-09-03 |
| ZA861212B (en) | 1987-09-30 |
| AU584678B2 (en) | 1989-06-01 |
| EP0193354A3 (en) | 1989-04-05 |
| US4594358A (en) | 1986-06-10 |
| AU5390086A (en) | 1986-08-28 |
| CA1268120A (en) | 1990-04-24 |
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