NL8320239A - Verbeterde analgetische en ontstekingsremmende preparaten met daarin ibuprofen, alsmede werkwijze voor het gebruik daarvan. - Google Patents

Description

-1- 83 2 02 3 9 VO 6170

Verbeterde analgetische en ontstekingsremmende preparaten met daarin IBUPROFEN alsmede werkwijze voor het gebruik daarvan._

De uitvinding betreft nieuwe farmaceutische preparaten met daarin ibuprofen en coffeïne,alsmede werkwijzenvoor het toepassen van deze preparaten ter versnelling van het intreden van een analgetisch of ontstekingsremmend effect en ter verhoging van een analgetisch of ont-5 stekingsremmend resultaat.

Ibuprofen, of te wel (+) 2-(p-isobutylfenyl)propionzuur komt overeen met de formule 1 van het formuleblad. Deze verbinding is een bekend non-sterolde ontstekingsremmend middel met een analgetische en antipyretische activiteit; het werkt perifeer en remt de prostaglan-10 dine synthese. Ibuprofen wordt in Amerika op de markt gebracht als Motrin, en wel in de vorm van tabletten met 300, 400 en 600 mg voor orale toediening. Voor het behandelen van een lichte tot matige pijn wordt gewoonlijk 400 mg elke 4 tot 6 uren, maar niet meer dan 2400 mg daags aanbevolen. Voor de behandeling van acute ontstekingen en lang-15 durige behandeling van de reumatolde arthritis en osteo-arthritis worden 300 mg, 400 mg of 600 mg drie of vier maal daags aanbevolen (zie ook Physicians' Desk Reference, 35e druk, (1981), blz. 1831 - 3).

Coffeïne, of te wel 3,7-dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purine-2,6-dion komt overeen met de structuur formule 2. Deze verbinding is op 20 zichzelf intraveneus toegepast bij een behandeling van hoofdpijnen en tevens toegepast in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen. Preparaten met één of meer van de analgetica aspirine, acetaminofen en fenacetine in combinatie met verschillende hoeveelheden coffeïne zijn in het verleden reeds veel verkocht; voorbeelden van dit soort combi-25 naties omvatten de handelsprodukten Excedrin, Anacin en A.P.C. De niet-sterolde analgetische componenten van de mengsels komen overeen met de formules 3, 4 en 5 voor respectievelijk acetosal, acetaminofen en fenacetine .

Vele onderzoekers hebben getracht, de effectiviteit van dit. soort 30 coffeine/analgetica-combinaties aan te tonen. Een uitgebreid overzicht omtrent de literatuur over coffeïne en analgetica is gepubliceerd in ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of een Monograph for OTC Internal. Analgesic, Antipyretic and Antirheumatic Produkts," Federal Register, (1977), A2_ (131 : 35482 - 35485], alsmede in diverse verdere relevante 35 artikelen. Het merendeel van de dierproeven betreffende een coffeïne- 8320239 -2- analgesie zijn uitgevoerd bij de rat. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, (1959), 1_ : 447 - 453 maakte, gebruik van experimentele pijnen en vond dat coffeïne op zichzelf een analgetisch effect had op de rat , ook gecombineerd met aspirine, welk laatste effect additief 5 maar niet synergistisch bleek. Vinegar et al (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, (1976), 151 : 556 - 560) vond tien jaar later dat. coffeïne bij de rat de acute ontstekings-remmende .activiteit en de analgetische activiteit van aspirine poten-tieert. Siegers (Pharmacology,(1973), 10_ : 19 - 27) bestudeerde het 10 effect van orale doses van coffeïne (10, 50 en 100 mg/kg) gegeven aan de rat tezamen met acetaminofen en vond dat coffeïne de resorptie daarvan remde en de serum concentratie daarvan verlaagde. Hij suggereerde, dat een vertraagde beweging van de maag als gevolg van het verslappend effect van coffeïne op gladde maagspieren vermoedelijk de 15 oorzaak was van de verminderde resorptie van oraal toegediende geneesmiddelen bij aanwezigheid van coffeïne. Ondanks deze vondst bleek de analgesie door acetaminofen niet door coffeïne te worden verminderd. In overeenstemming met Williams and Vinegar et al, vond Siegers dat coffeïne zelf een analgetische activiteit ontplooit. Alleen in de laagste onder-20 zochte doses van coffeïne, een dosis, waarbij geen analgesie werd gevonden, werd een vermindering gevonden van de door acetaminofen veroorzaakte analgesie. In een meer recent artikel hebben Seegers et al (Arch. Int. Pharmacodyn. (1981), 251 : 237 - 254) een ontstekingsrem-mend en analgetisch effect van coffeïne bij ratten aangetoond. Hij vond 25 tevens dat de combinatie van coffeïne, aspirine en acetaminofen alsmede de combinatie van coffeïne, aspirine en fenacetine bij lage doses een ontstekingsremmend en. analgetisch effect opleverde,dat ten minste zo sterk was als mocht worden verwacht op basis van een additie, terwijl bij hoge doses, de resultaten wezen in de richting van een potentiering. 30 Onder aanhalen van het werk van Giertz en Jurna (Naturwissenschaften, (1957), 4£ : 445) en Fuchs en Giertz (Arzneimittelforschung (1960), 10_ : 526 - 530), die vonden dat coffeïne een analgesie opleverde bij muizen die niet door een ontsteking waren getroffen, merkte Seegers op, dat men veilig mag aannemen, dat de analgetische activiteit van coffeïne uit 35 ten minste twee componenten bestaat, de ene onafhankelijk van en de andere afhankelijk van zijn ontstekingsremmende activiteit.

8 5 ? ft ? 3 § -3-

De eerste relevante studie bij mensen wordt vermeld door Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, gehouden voor het Royal College of Surgeons, London, 1975). Twee tabletten van een combinatie waarin elk tablet 210 mg aspirine, 150 mg acetaminofen en 30 mg cof-5 feïne bevatte, leverden duidelijk en significant een sterker pijnstillend effect dan de combinatie zonder coffeïne. De ene tablet-dose-ring van de combinatie had een hoger gemiddeld effect, dan elke component op. zichzelf, maar was niet beter dan de combinatie zonder coffeïne. Wallenstein meende dat, de dosering een belangrijke factor kan zijn en 10 dat coffeïne vrijwel ineffectief is duidelijk beneden een dosering van 60 mg. Booy (Nederlands Tijdschrift voor Tandheelkunde,(1972), 79_ : 69 - 75) onderzocht het pijnstillend effect gedurende twee dagen na een tandextractie. Patiënten, die klaagden over sterke pijn op de eerste dag hadden meer baat bij 1000 mg acetaminofen plus 100 mg coffeïne dan 15 van 1000 mg acetaminofen op zichzelf. Op de tweede dag werd dit verschil niet gevonden, hoewel op beide dagen alle behandelingen beter waren dan een placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther. (1967), 8_ : 521 - 542), geeft een studie weer, waarbij experimentele pijn werd opgewekt bij patiënten door bradykinine en merkte op, dat de combinatie van 20 520 mg aspirine en 260 mg acetaminofen oraal gegeven geen verschil maak te met een placebo, terwijl de zelfde combinatie in geringere hoeveelheden, 325 mg aspirine, 162,5 mg acetaminofen en 32,5 mg coffeïne duidelijk verschilde van placebo's en wel 15, 60, 75, 105 en 120 minuten na het innemen van het geneesmiddel. Een dubbel-blind crossover onder-25 zoek bij 216 patiënten door Wojcicki et al (Archivum Immunologiae et

Therapeae Experimentalis (1977), 25(2) : 175 - 179) vergeleek de activiteit van 1000 mg acetaminofen plus 100 mg coffeïne met de zelfde hoeveelheid acetaminofen alleen. Een groep patiënten bij dit onderzoek leed aan een ernstige frequent optredende idiopatische hoofdpijn en een tweede 30 groep had een middelmatige post-operatieve orthopedische pijn. Dp auteurs concludeerden dat de pijnvermindering aanmerkelijk sterker was met de coffeïne-combinatie dan met acetaminofen alleen of aspirine alleen-Jain et al (Clin. Pharmacol. Ther. (1978), 24_ : 69 - 75) onderzocht eerst 70 postpartum patiënten met middelmatige tot ernstige uterine krampen 35 en/of episiotomie-pijnen en vervolgens een tweede groep van 70 patiënten die beperkt was tot degenen die aan ernstige pijnen leden. Vergelijkt men 800 mg aspirine plus 64 mg coffeïne met 650 mg aspirine alleen, dan concludeerden deze auteurs dat bij patiënten met ernstige episiotonie-pijnen 8320239 -4- de combinatie het effectiefste analgeticum was.

Het gebruik van coffeine bij een behandeling van hoofdpijn heeft een lange geschiedenis.Het FDA Advisory Panel betoogde in zijn overzicht omtrent coffeine (Federal Register, (1977), 42_ (131) : 35482 - 5), 5 dat het bekende biochemische effect van coffeine op de dunne bloedvaten een waarschijnlijke verklaring verschaft voor zijn effect bij het behandelen vein hoofdpijn,veroorzaakt door de hersenbloedvaten. Onlangs vond Sechzer (Curr. Therapy Research (1979), 26(4)),dat een intraveneuze toediening vein coffeine natriumbenzoaat snel hielp bij het meren-10 deel van de patiënten die hoofdpijn hadden als gevolg van een punctie of spinale anesthesie. De auteur betoogt onder aanhalen van de literatuur omtrent het werkingsmechanisme van coffeine op de hersenbloed-stroom en de hersenvat-tonus , in tegengestelde zin met het panel, dat het analgetisch effect erop wijst dat een binnen de schedel gelegen 15 vaatcomponent de primaire factor bij dit soort hoofdpijnen is.

Veranderingen in stemming en een algemeen gevoel van welzijn na een toediening van coffeine wordt uitgebreid in de literatuur vermeld.

Te beginnen bij het begin van de eeuw vermeldt Hollingsworth in(Arch. Psychol. (1912), 22_ : 1) een gunstig motorisch en mentaal effect van 20 65 tot 130 mg coffeine,maar beving, een slecht motorisch gedrag en slape loosheid als gevolg van 390 mg coffeine. Vele onderzoekingen gedurende de laatste 70 jaren hebben deze feiten bevestigd. Overzichtsartikelen omtrent de xanthinen (Ritchie, "Central nervous system stimulants.2.

De xanthines", Goodman & Gilman: The pharmacological basis of thera-25 peutics, 4e druk , New York: Macmillan (1970); Stephenson: "Physiologic and psychotropic effects of coffeine on man" J. Amer. Diet. Assoc. (1977) 7JL_(3) " 240 -7) rapporteren dat doses van 50 tot 200 mg coffeine resulteren in een versterkte alertheid,een vermindering van sufheid en een verminderde vermoeidheid, Doses tussen 200 en 500 mg kunnen hoofdpijnen, 30 bevingen, nerveusheid en irritatie veroorzaken.

Na een uitgebreid overzicht van de relevante literatuur, waarvan de belangrijkste bijdragen hierboven zijn opgesomd, concludeerde het PDA Advisory Panel in 1977, dat coffeine bij gebruik als een analgeticum hulpmiddel veilig was , maar dat er onvoldoende gegevens bestonden om aan te 35 geven, dat coffeine iets bijdraagt tot het effect van het analgeticum (Federal Register, (1977), 42_, (131) : 35482 - 5). Het panel zei daarbij: Ongelukkigerwijze bewijzen de gegeven informatie en gegevens niet 8320239 -5- ondubbelzinnig dat coffeïne in combinatiesals een analgeticum, anti-pyreticum en/of antireumatisch bestanddeel effectief is. Het panel vindt dat er weinig bewijs is voor de stelling dat dit bestanddeel zelfs maar bijdraagt tot deze farmacologische effecten bij een klinische 5 situatie.

Dit is de officiële mening gebleven tot de huidige dag. Als gevolg zijn vele van de analgeticum/coffeïne combinatie-produkten die vroeger beschikbaar waren, niet langer op de markt.

De Uitvinding: 10 Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat ibuprofen, dat in che misch opzicht aanmerkelijk verschilt van aspirine, fenacetine en acet-aminofen en dat een duidelijk ander biologisch profiel heeft, met voordeel tezamen met coffeïne tot een nieuw farmaceutisch preparaat kan worden verwerkt en worden toegediend aan zoogdieren, speciaal mensen 15 en daarbij niet alleen een sterke analgetisch of ontstekingsremmend effect heeft, maar dit effect sneller doet optreden dan mogelijk is door een toediening van ibuprofen alleen.

Volgens een aspect betreft de uitvinding dus een nieuw farmaceutisch preparaat voor het opwekken van een analgetisch of ontstekings-20 remmend effect,welk preparaat een effect ieve,analgetische of ontstekings-remmende hoeveelheid ibuprofen bevat alsmede een hoeveelheid coffeïne, die voldoende is om het optreden van een analgetisch of ontstekingsremmend effect te versnellen, dan wel een dergelijk effect te versterken. In de praktijk gaan actieve bestanddelen verder gepaard met niet-gif-25 tigefarmaceutisch geschikte ,inerte dragers daarvoor.

Volgens een verder aspect betreft de uitvinding een werkwijze voor het versnellen van het intreden van een analgetisch of ontstekingsremmend effect bij zoogdieren als gevolg van een toediening van een effectieve analgetische of ontstekingsremmende hoeveelheid aan ibuprofen, 30 welke methode tevens een toediening aan dit zoogdier omvat van een hoeveelheid coffeïne die voldoende is om dit optreden van het analgetische of ontstekingsremmende effect te versnellen.

Volgens een verder aspect betreft de uitvinding een werkwijze voor het opwekken van een versterkt analgetisch of ontstekingsremmend effect 35 bij een zoogdier, welke methode de toediening omvat aan dit zoogdier van een effectieve analgetische of ontstekingsremmende hoeveelheid aan ibuprofen tezamen met een hoeveelheid aan coffeïne die voldoende is om het analgetische of ontstekingsremmende effect te versterken.

8320239 -6-

Details omtrent de uitvinding:

De uitdrukking "coffeïne"als hier gebruikt bedoelt niet slechts coffeïne als watervrij poeder te omvatten, maar ook elk zout of derivaat van coffeïne of elk gecompoundeerd mengsel daarvan, dat niet giftig, 5 farmaceutisch, aanvaardbaar en in staat tot het versnellen en te versterken van de analgetische of ontstekingsremmende respons bij combinatie, met ibuprof en is. Zie bijvoorbeeld. The Merck Index, 9e druk van Merck. & Co, Rahway, New Yersey (1976), blz. 207 - 208 voor een beschrijving van coffeïnezouten, derivaten en mengsels die bruikbaar kunnen '10 zijn in de preparaten volgens de uitvinding.Niettemin wordt aan coffeïne als watervrije, poedervormige base de voorkeur gegeven, waar hieronder over specifieke hoeveelheden coffeïne wordt gesproken, worden deze hoeveelheden gegeven in mg watervrije base.

De uitdrukking "ibuprofen" als hier gebruikt bedoelt niet slechts 15 te omvatten het 2-(p-isobutylfenyl)propionzuur zelf maar ook elk farmaceutisch geschikt zout daarvan, bijvoorbeeld ibuprofen aluminium (Chemical Abstracts Registratie No. 61054-06-6). Waar eventueel van specifieke hoeveelheden ibuprofen hieronder sprake is, zijn deze hoeveelheden. in mg vrij zuur opgegeven, tenzij anders aangegeven.

20 Ibuprofen levert bij combinatie met coffeïne volgens de uitvinding de volgende onverwachte resultaten: (1) het analgetische of ontstekingsremmende effect van ibuprofen op het zoogdier komt sneller tot stand; (2) Geringere hoeveelheden aan ibuprofen zijn nodig voor het zelfde 25 analgetische of ontstekingsremmende effect; en (3) Over alle doses wordt een sterker analgetisch of ontstekihgsremmend effect bereikt.

Voor patiënten die pijn lijden is de tijd tussen toediening van het geneesmiddel, tot het optreden van een pijnstillend effect van het 30 hoogste belang. De. onderhavige ontdekking, dat. coffeïne de intreetijd aanmerkelijk, verkort,(dat wil zeggen het. optreden van het effect versnelt) bij pijnstilling is dus duidelijk van belang; bovendien was dit volledig onverwacht. Tevens is een aanmerkelijke verkorting van de responstijd bij patiënten die lijden aan reumatoïde arthritis of osteo-35 arthritis bijzonder belangrijk, niet alleen omdat een snellere pijn— stilling wordt bereikt, maar ook omdat een snelle hulp tegen andere 8320239 -7- aspecten van ontstekingsziekten wordt bereikt, bijvoorbeeld ochtend-stijfheid.

Voorts is het vermogen van coffeïne om de analgesie of het ont-stekingsremmend effect te versterken, dat wil zeggen de duidelijke 5 verlaging van de benodigde hoeveelheid ibuprofen voor een gegeven anal-getisch of ontstekingsremmend effect eveneens een onverwacht en zeer belangrijk aspect van de uitvinding, Deze onverwachte en belangrijke ontdekking maakt een toepassing van ibuprofen in aanmerkelijk lagere hoeveelheden dan tot dusver voorgesteld,als analgetisch of ontstekings-10 remmend middel voor mensen mogelijk. Toepassing van lagere doses zal bovendien het optreden en/of de ernst van ongewenste neveneffecten verminderen. Bovendien kan bij een gegeven dosisniveau een sterker analgetisch effect worden bereikt.

Meer specifiek wordt aangenomen dat het tijdsverloop tot een 15 analgetisch of ontstekingsremmend effect ongeveer een kwart tot circa een-derde sneller kan worden bereikt,wanneer een preparaat volgens de uitvinding wordt gebruikt, vergeleken met het gebruik van ibuprofen alleen. Ook kan circa een-vijfde tot een-derde minder ibuprofen worden gebruikt bij de coffeïne-combinatie voor het zelfde analgetische of 20 ontstekingsremmende effect^ als wordt verkregen bij gebruik van ibuprofen alleen; met andere woorden de toevoeging van coffeïne vermindert de benodigde hoeveelheid van ibuprofen tot twee-derde tot vier-vijfde van de gebruiMijke hoeveelheid voor het bereiken van hetzelfde effect.

Deze verhoudingen kunnen echter variëren,afhankelijk van de individuele 25 reactie van de patiënt, de gekozen dosering van de actieve bestanddelen enz.

De nauwkeurige hoeveelheid aan ibuprofen voor toepassing in de onderhavige preparaten zal variëren afhankelijk bijvoorbeeld van de grootte en de soort van het zoogdier en de aandoening waartegen het geneesmiddel 30 wordt toegediend, \ibor toepassing bij mensen zal een analgetisch difectieve hoeveelheid van ibuprofen in een eenheidsdosispreparaat gewoonlijk tussen circa 50 en 400 mg zijn gelegen, hoewel desgewenst ook grotere hoeveelheden kunnen worden gebruikt. De hoeveelheid coffeïne in het analgetische preparaat moet voldoende zijn om de intreetijd te verkorten en/of het 35 analgetisch effect te versterken. Voor mensen zal een eenheidsdosering van een analgetisch preparaat gewoonlijk circa 60 tot circa 200 mg coffeïne bevatten; dit doseringsniveau aan coffeïne is gewoonlijk voldoende voor het verkorten van de intreetijd en het versterken van het 8320239 -8- analgetisch effect. De dagelijkse analgetische dosering bij mensen overschrijdt bij voorkeur niet de 2400 mg ibuprofen en de 1000 mg coffeïne, hoewel grotere hoeveelheden kunnen worden gebruikt indien deze door de patiënt worden verdragen.

Voorkeurseenheidsdoseringspreparaten voor toepassing bij het 5 behandelen van geringe of middelmatige pijnen omvatten: circa 50 - 150 mg ibuprofen -t*- circa 100 - 150 mg coffeïne; circa; 175-.250 mg ibuprofen + circa 100 — 150 mg coffeïne; en circa 300— 400 mg ibuprofen + circa 100 - 150 mg coffeïne.

Voor toepassing bij mensen zal de effectieve ontstekingsremmende 10 hoeveelheid aan ibuprofen in een eenheidsdoseringspreparaat gewoonlijk zijn gelegen tussen 50 en 600 mg, hoewel grotere hoeveelheden desgewenst kunnen worden toegepast. De hoeveelheid coffeïne in ontstekingsremmende preparaten moet voldoende zijn om de intreetijd te verkorten en/of het ontstekingsremmende effect te versterken. Voor mensen zal 15 een eenheidsdosering vein een ontstekingsremmend preparaat gewoonlijk circa 60 - 200 mg coffeïne bevatten; dit doseringsniveau aan coffeïne is gewoonlijk voldoende om zowel de intreetijd te verkorten als het ontstekingsremmend effect te versterken- De dagelijkse ontstekingsremmende dosering voor mensen zal bij voorkeur de 3000 mg ibuprofen 20 en 1000 mg coffeïne niet overschrijden, hoewel grotere hoeveelheden kunnen worden gebruikt indien deze door de patiënt worden verdragen. Voorkeurseenheidsdoseringspreparaten voor toepassing bij het n behandelen van ontstekingen bevatten circa 50 - 150 mg ibuprofen + circa 60 - 150 mg coffeïne; circa 175 - 250 mg ibuprofen + circa 60 -25 150 mg coffeïne; circa 300 - 400 mg ibuprofen + circa 60 - 150 mg cof feïne; en circa 450 - 600 mg ibuprofen + circa 60 - 150 mg coffeïne.

Hoewel de onderhavige preparaten bij voorkeur oraal worden toegepast, kunnen za ook worden geformuleerd voor toediening langs andere wegen, die bekend zijn voor het toedienen van niet-narcotische anal-30 getica/niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, bijvoorbeeld als zetpillen. De bovenweergegeven dosesnliveaus voor mensen zijn bedoeld voor volwassenen; preparaten voor kinderen zullen evenredig minder actief bestanddeel bevatten.

De onderhavige preparaten worden het best aan zoogdieren toege-35 diend via elke toedieningsweg, die geschikt is voor ibuprofen zelf, bijvoorbeeld oraal of rectaal. Bij voorkeur wordt de ibuprofen/coffëine- 8320239 -9- combinatie verwerkt met elk geschikt niet-giftig, farmaceutisch geschikt inert dragermateriaal. Dergelijke dragermaterialen zijn de deskundigen. op het gebied van geneesmiddelen bekend. Voor minder deskundigen wordt verwezen naar "REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES", 14e 5 druk (1970). In een karakteristiek preparaat voor orale toediening, bijvoorbeeld een tablet of capsule, worden ibuprofen in een effectieve analgetische of ontstekingsremmende hoeveelheid en coffeïne in een toereikende, hoeveelheid voor het versnellen van het effect of voor het versterken van het analgetisch of ontstekingsremmend effect, ge-10 combineeerd met elk oraal niet-giftig farmaceutisch geschikt inert --dragermateriaal, zoals lactose, zetmeel (farmaceutische kwaliteit), dicalcium fosfaat, calcium sulfaat,, kaoliën,mannitol en poedersuiker. Verder kunnen indien nodig passende bindmiddelen, glijmiddelen, uiteen-valmiddelen en kleurstoffen eveneens worden toegevoegd. Karakteristieke 15 bindmiddelen omvatten zetmeel, gelatine, suikers zoals saccharose, melassen en lactose, natuurlijle en synthetische gommen , zoals arabische gom, natrium alginaat, extract van Iers mos, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyethyleen glycol, ethylcellu-lose en wassen. Karakteristieke glijmiddelen voor toepassing ia deze 20 preparaatvormen omvatten zonder daartoe te zijn beperkt, boorzuur, natrium benzoaat,. natrium acetaat, natrium chloride, leucine en polyethyleen glycol. Passende uiteenvalmiddelen kunnen, zonder daartoe te zijn beperkt,omvatten: zetmeel, methylcellulose, agar, bentoniet, cellulose, houtprodukten, algine zuur, guar gom, citrus pulp, carboxy-25 methylcellulose en natrium lauryl sulfaat. Desgewenst kan een farmaceutisch geschikte kleurstof in de eenheidsdoseringsvorm worden verwerkt, bijvoorbeeld elk van de standaard FD&C kleurstoffen. Zoet- en aroma-middelen alsmede conserveermiddelen kunnen eveneens worden toegevoegd, speciaal.wanneer een. vloeibare doseringsvorm wordt, bereid, bijvoorbeeld 30 een elixer, suspensie of stroop. Wanneer de doseringsvorm een capsule is, kan deze naast de materialen van. het bovenweergegeven, type ook een vloeistofdrager bevatten, zoals een. vette olie. Diverse andere materialen kunnen als bekledingen aanwezig zijn of anderszins de fysische vorm van de doseringseenheid. modificeren. Bijvoorbeeld kunnen tabletten, 35 pillen of capsules met schellak, suiker of beide worden bekleed. Dergelijke preparaten moeten bij voorkeur ten minste 0,1 % actieve bestanddelen bevatten; gewoonlijk zal de hoeveelheid actieve bestanddelen zijn gelegen tussen circa 2 % en circa 60 % van het gewicht van de eenheid.

8320239 -10-

Karakteristieke eenheidsdoseringsvormen voor orale toediening bevatten 50 - 600 mg ibuprofen en 60 - 200 mg coffeïne , liefst 50 - 400 mg ibuprofen en 60 - 150 mg coffeïne. Voorbeelden van karakteristieke eenheidsdoseringsvormen zijn tabletten of capsules met daarin: 5 50 mg ibuprofen + 65 mg coffeïne of 130 mg coffeïne 100 mg ibuprofen + 65 mg coffeïne of 130 mg coffeïne 200 mg ibuprofen + 65 mg coffeïne of 130 mg coffeïne 300 mg ibuprofen + 65 mg coffeïne of 130 mg coffeïne 400 mg ibuprofen + 65 mg coffeïne of 130 mg coffeïne 10 500 mg ibuprofen + 65 mg coffeïne of 130 mg coffeïne en 600 mg ibuprofen + 65 mg coffeïne of 130 mg coffeïne.

De boven weergegeven voorbeelden zijn karakteristiek wanneer beide actieve bestanddelen voor onmiddellijke afgifte zijn geformuleerd. Indien één of beide actieve bestanddelen worden verwerkt voor vertraagde 15 afgifte, kunnen vanzelfsprekend veel grotere hoeveelheden in een afzonderlijke eenheid worden verwerkt.

De analgetische en ontstekingsremmende effecten van de onderhavige preparaten kunnen kwalitatief worden beoordeeld bij dieren volgens de hieronder beschreven proeven: 20 Antifenylchinon kronkelproef:

Deze proef is een standaard proef voor het aantonen en vergelijken van analgetische activiteiten en stemt gewoonlijk goed overeen met het effect bij mensen.

Muizen worden eerst begiftigd met de geneesmiddelen die worden 25 onderzocht. De gebruikte geneesmiddelen zijn twee doseringsniveaus aan ibuprofen met en zonder coffeïne. De muizen worden vervolgens beproefd met fenyl-p-benzochinon dat intraperitoneaal wordt toegediend, waarna wordt gekeken naar het karakteristieke strek-kronkel syndroom. Ontbreken van kronkelen vormt een positief effect. De mate aan analgetische be-30 scheming kan worden berekend op basis van de onderdrukking van het kronkelen, vergeleken met blanco-dieren die op de zelfde dag worden bekeken.

De tijdseffectgegevens kunnen aldus ook worden verkregen. De proef is een modificatie van de methoden volgens Sigmund et al en Blumberg et al (zie Proc. Soc. Exp. Biol, and Med. 95, 729 - 731 (1957) en ibidem 118, 35 763 - 766,(1965)).

De ontstoken rattepootproef: - Door druk veroorzaakte stimuli.

De methode volgens Randall en Selitto, gemodificeerd volgens Winter et al, werd gebruikt om de ontsnappingseffectdrempel te bepalen, resulterend 8320239 -11- uit de toepassing van een toenemende druk op een met gist ontstoken linker achterpoot. Behandeld wordt met geneesmiddelen. De onderzochte geneesmiddelen zijn twee doseringsniveaus aan ibuprofen met en zonder coffelne · Een constant toenemende kracht wordt uitgeoefend op de poot 5 en de vluchtreactie waargenomen en opgetekend (Arch. Int. Pharmocodyn., II, 409 - 419 )1957) en J.Pharmacol. Exp. Therap., 148, 373 - 379 (1965)) .

Adjuvansr-arthritis proef:

Adjuvans arthritis bij de rat is een veel gebruikt model voor 10 menselijke reumatoide arthritis. Dit is algemeen gesproken een immunologische reactie, waarbij een cellulaire immuno respons optreedt na een injectie met een bacterieel adjuvans. Het effect is. systemisch, maar ontwikkelt zich in hoofdzaak in de ledematen als een polyarthritis. De mate van dé arthritis in de achterpoten wordt visueel of door meting 15 vah het pootvolume op de 21e dag na de injectie van het adjuvans vastgesteld.

Een enkelvoudige subcutane injectie van 1 mg Mycobacterium buty-ricum, gesuspendeerd in 0,1 cm^ minerale olie wordt geïnjecteerd in de . rechterachterpoten van ratten. De zwelling van de geïnjecteerd achter-20 poot, gemeten op dag 16 vormt de secundaire respons. Geneesmiddelen worden oraal dagelijks te beginnen bij dag 1 vóór de injectie vein het adjuvans toegediend. De gebruikte medicaties zijn twee doseringsniveaus aan ibuprofen met en zonder coffelne. De resultaten worden uitgedrukt als het percentage onder drukking vergeleken met de blanco's (Ann. Rheum. 25 Dis., 30_, 303 - 306 (1971)).

Om de effectiviteit van het onderhavige preparaat bij mensen vast te stellen, werd aan patiënten met matige tot ernstige pijn, die behoefte hadden aan een orale analgesie of patiënten met ontstekingen of degeneratieve gewrichtsaandoeningen, bijvoorbeeld reumatoide arthritis, 30 osteo arthritis, jicht of acute spier-skeletaandoeningen die behoefte hadden aan een oraal ontstekingsremmend effect, ibuprofen toegediend met en zonder coffelne. Om het analgetische effect te bepalen stelde een verplegende waarnemer bij de patiënten vast hoe sterk hun pijn, stijfheid en zwelling was op een aantal daaropvolgende tijstippen.

35 Aan patiënten werd gevraagd om subjectief de tijd te schatten, waarop het geneesmiddel begon te werken. Geschikte statistische methoden kunnen worden gebruikt om aan te tonen dat gemiddeld het analgetische 8320239 -12- of ontstekingsremmende middel met coffeïne een kortere intreetijd had en effectiever was.(Laska, E,. Gormely, M., Sunshine, A., Belleville, J.W., Kantor, T., Forrest, W.H., Siegel, C., en Meisner, M.: "A Bioas-say Computer Program for Analgesic Clinical Trials”, Clin. Pharmacol.

5 Ther. 8 : 658, 1967; Cox, D.R., "Regression Models and Life Tables", Journal Royal Statistical Society, Series B, Volume 34 : 187 - 202, 1972). Een beoordeling van de effectiviteit bij ontstekings- en degene-ratieve gewrichtsaandoeningen werd verkregen door de eigen beoordeling van de patiënt omtrent, de ernst van de pijn, de duur van de ochtend-10 stijfheid, zijn algemeen gevoelen en zijn gemak bij beweging; en door beoordeling van een dokter van objectief te meten gegevens, zoals zachtheid, zwelling, aantal pijnlijke gewrichten, plus diverse functie-proeven, zoals grijpkracht, wandelsnelheid, borstexpansie en de vinger aan de vloerproef.

15 Uit de voorgaande beschrijving kan een gewone deskundige gemakke lijk de essentiële onderdelen van de uitvinding bepalen en zonder van de geest of het.bestek daarvan af te wijken kan hij diverse veranderingen en/of modificaties bij de uitvinding aanbrengen om hem aan diverse toepassingen en aandoeningen aan te passen. Deze veranderingen en/of modifi-20 caties vallen passend, geschikt en naar beoogd binnen het bestek of de equivalentie van de volgende conclusies.

8320230

Claims (22)

1. Farmaceutisch preparaat voor het doen optreden van een versneld en versterkt analgetisch en ontstekingsremmend effect bij zoogdier-organisme die behoefte hebben aan een dergelijke behandeling, welk preparaat een eenheidsdosering omvat met. daarin een analgetisch en 5 ontstekingsremmend effectieve hoeveelheid van een ibuprofen component en een ibuprofen potentiërend adjuvans daarvoor, welk adjuvans bestaat uit een hoeveelheid coffeine, die het analgetisch en ontstekingsremmend effect van ibuprofen versnelt en versterkt.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met daarin circa 10 50 - 400 mg ibuprofen.

3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het adjuvans in feite bestaat uit circa 60 - 200 mg coffeine.

4. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, met daarin circa 50 - 400 mg ibuprofen.

5. Preparaat volgens conclusie 4, met daarin circa 50 - 150 mg ibuprofen, terwijl het adjuvans in feite bestaat uit circa 60 - 150 mg coffeine.

6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4, met daarin circa 175 - 250 mg ibuprofen en een adjuvans dat in feite bestaat uit circa 65 - 20 150 mg coffeine.

7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 4, met daarin circa 300 - 400 mg ibuprofen en als adjuvans circa 100 - 150 mg coffeine.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het voorts een niet-giftige,farmaceutisch geschikte,inerte drager bevat.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het preparaat geschikt is gemaakt voor orale toediening.

10. Farmaceutisch preparaat, volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het preparaat is gevormd tot een tablet of capsule.

11. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat 30 het preparaat geschikt is gemaakt voor rectale toediening.

12. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat het de vorm heeft van een zetpil. 8320239 , -14-

13. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het. circa 50 - 600 mg ihuprofen bevat.

14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het als adjuvans circa 60 - 200 mg. coffeine bevat.

15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het circa 450 - 600 mg ihuprofen en als adjuvans circa 100 - 150 mg coffeine bevat.

16. Werkwijze voor het versneld, doen optreden en versterken vaneen analgetisch en ontstekingsremmend effect bij een zoogdier dat behoefte 10 heeft aan een dergelijke behandeling,, met het kenmerk, dat men aan een dergelijk zoogdier een eenheidsdosering toedient van een analgetisch en ontstekingsremmend. effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat met daarin een ihuprofen component en een ihuprofen potentierend adjuvans, welk adjuvans de vorm heeft van een het analgetisch en ontste-15 kingsremmend effect van ihuprofen versnellend en versterkende hoeveelheid coffeine.

17. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men aan het organisme circa 50 - 400 mg ihuprofen tezamen met circa 60 - .200 mg coffeine toedient.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat men aan een dergelijk organisme circa 50 - 150 mg ihuprofen tezamen met circa 65 -150 mg coffeine toedient.

19. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat men aan een dergelijk organisme circa 175 - 250 mg ihuprofen tezamen met circa 65 - 25 150 mg coffeine toedient.

20. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat men aan een dergelijk organisme circa 300 - 400 mg ihuprofen tezamen met circa 100 - 150 mg coffeine toedient.

21. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men aan een 30 dergelijk organisme circa 50 - 600 mg ihuprofen tezamen met circa 60 - 200 mg. coffeine toedient..

22. Werkwijze volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat men aan een dergelijk organisme circa 450 - 600 mg ihuprofen tezamen met circa 100 - 150 mg coffeine toedient. 8320239