NL8420316A - Analgetische en ontstekingsremmende preparaten met daarin xanthinen en een werkwijze voor het toepassen daarvan. - Google Patents

Description

* ; 8 4 2 O 3 1 δ ! 1 · * V.O.7324

Titel: Analgetische en ontstekingsremmende preparaten met daarin xanthinen en een werkwijze voor het toepassen daarvan.

De uitvinding betreft nieuwe farmaceutische preparaten met daarin xanthinen en een of meer analgetische middelen of xanthinen en een ont-stekingsremmend middel, en/of werkwijzen voor het toepassen van deze preparaten ter versnelling van een analgetisch en anti-inflammatoire effect 5 en ter versterking van dit analgetische of ontstekingsremmende effect.

Niet narcotische analgetica, waarvan de meeste ook bekend zijn als niet steroïde ontstekingsremmende middelen (NSAID), worden op grote schaal oraal toegediend bij het behandelen van geringe of ernstige pijntoestanden. Binnen deze klasse variëren de verbindingen sterk wat be-10 treft hun chemische opbouw en hun biologische profiel als analgetica, ontstekingsremmende middelen en anti-pyretica.Acetosal, acetaminofen en fenacetine zijn lange tijd de meest gebruikte vertegenwoordigers van deze groep geweest; meer onlangs evenwel is een groot aantal andere niet narcotische middelen met een reeks voordelen boven de vroegere geneesmidde-15 len ontwikkeld. Tolerantie of verslaving aan deze geneesmiddelen is gewoonlijk geen probleem bij een continue toepassing bij het behandelen van pijn of bij het behandelen van acute of chronische ontstekingsvormen (met name reumatoïde arthritis en osteoarthritis); niettemin hebben deze geneesmiddelen gewoonlijk een sterkere mogelijkheid wat betreft ongun-20 stige neveneffecten bij de bovengrenzen van hun effectieve dosistrajec- . ten. Bovendien leidt boven deze bovengrens toediening van extra geneesmiddel niet tot een versterking van het analgetischeof ontstekingsremmende effect. Onder deze nieuwere verbindingen in de niet-narcotische anal-getica/niet steroïde ontstekingsremmende groep bevinden zich verbindingen 25 als diflunisal ((Dolobid), zomepiracnatrium (Zomax), ibuprofen (Motrin), naproxen (Naprosym), fenoprofen (Nalfon), piroxicam (Feldene), fluorbi-profen, mefenamine zuur (Ponstel) en sulindac. Zie ook Physicians' Desk Reference, 35e druk, 1981 en The Merck Index, 9e druk, Merck & Co te Rahway, New Jersey (1976), voor gegegevens omtrent specifieke niet-stero-30 ide ontstekingsremmende middelen. Ook wordt algemeen verwezen naar

Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - onder speciale verwijzing naar Piroxicam (Feldene), The American Journal of Medicine, Februari 16, 1982:2-8; Foley et al, The Management of Cancer Pain, deel II - The 8420316 -2-

Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffmann-La Roche Inc. 1981; en Cutting's Handbook of Pharmacology, 6e druk, uitgave T.Z.Czaky, M.D., Appleton-Centurary-Crofts, New York,(1979), hoofdstuk 49; 538-550.

5 Narcotische analgetica worden vaak gebruikt, wanneer een pijnrem ming met niet narcotische analgetica niet effectief is. Hoewel de geneesmiddelen van deze groep aanmerkelijk verschillen wat betreft hun chemische structuur en farmacologische eigenschappen, hebben zij practisch alle het nadeel van gewenning en mogelijke verslaving bij verlengd ge-10 bruik. Binnen de narcotische analgetische groep kunnen de geneesmiddelen worden geclassificeerd als narcotica agonisten of narcotica-antagonisten. Narcotica-agonis'tenomvatten de morfinegroep, de meperidinegroep en de methadongroep. Terwijl sommige narcotische antagonisten zuivere antagonisten zijn (en dus geen analgetica), zijn andere narcotica-antagonisten: 15 agonist-antagonisten, te weten antagonisten met analgetische eigenschappen; deze agonist-antagonisten worden gewoonlijk aangeduid als morfine-achtig of nalorfine-achtig. Veel van deze narcotische analgetica zijn oraal niet effectief, maar worden liefst parenteraal toegepast. De oraal effectieve narcotische analgetica omvatten verbindingen als codeïne, 20 oxycodon, levorfanol (Levo-Dromoran), meperidine (Demerol), propoxyfen hydrochloride (Darvon), propoxyfen-napsylaat (Darvon-N), methadon, pro-piram, buprenorfine, pentazocine (Talwin), nalbufine (Nubain) en butor-fanol (Stadol). Voor nadere gegevens omtrent deze verbindingen zie Physicians' Desk Reference, 35e druk, 1981 en The Merkc Index, 9e druk, 25 Merck & Co., Inc. Rahway, New Jersey (1976). Ook wordt algemeen verwezen naar Foley et al, zie hierboven en Cutting's Handbook of Pharmacology, 6e druk, editie T.Z.Czaky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, hoofdstuk 50: 551-566.

Xanthine alkaloïdenmet inbegrip van coffeïne, theofylline en 30 theobromine zijn uitgebreid in planten aanwezig, bijvoorbeeld in de zaden van Coffea arabica en verwante soorten, de bladen van Thea sinensis, de zaden van Theobroma cacao, de noten van de boom Cola acuminata en dergelijke. Extracten van al deze natuurlijk voorkomende stoffen zijn reeds lange tijd als drank in gebruik en de farmacologische, duidelijk het 35 centrale zenuwstelsel stimulerende eigenschappen van deze aftreksels is reeds lange tijd onderkend.

84 2 0 3 1 6 -3-

Xanthine zelf is 3,7-dihydro-lH-purine-2,6-dion. Dus zijn xanthine en xanthinederivaten qua structuur verwant met urinezuur en purine. Coffeine (1,3,7-trimethylxanthine), theophylline (1,3-dimethyl-xanthine) en theobromine (3,7-dimethylxanthine) vormen de alkaloïden, 5 die het meest worden geassocieerd met de uitdrukking xanthine. Er zijn echter een groot aantal andere xanthinederivaten geïsoleerd en gesynthetiseerd. Zie bijvoorbeeld Bruns, Biochem.Pharmacol., 3(), 325-333 (1981) die meer dan honderd purinebasen en qua structuur verwante heteroringen met een adenosine antagonisme beschrijft; voorts Daly, J.W., "Adenosine 10 Recptors: Targets for Future Drugs", J.Med.Chem., _25 (3), 1982.

Farmacologisch vormen de xanthineneen belangrijke klasse thera-peutica. Waargenomen farmacologische activiteiten omvatten stimulering van het centrale zenuwstelsel, verslapping van gladde spieren, vernauwing van de kleinere bronchiën en andere gladde spieren, verwijding van de 15 kleine longarteriën, stimulering van de hartspier en een verhoogde hart-doorvoeralsmede een bevordering van een milde diurese. Aangenomen is, dat deze activiteiten in verband staan met een antagonisme van adenosine of een blokkade van adenosinereceptoren, hoewel xanthine-achtige farmacologische effecten ook zijn waargenomen met verbindingen zonder adenosine 20 antagonisme (zie Persson et al, "Differentiation Between Bronco Dilation and Universal Adenosine Antagonism Among Xanthine Derivatives"", Life Science, deel 30, bladzijden 2181-2189, (1982). Ook andere actiemechanis-men kunnen dus optreden bij de farmacologische eigenschappen van de xanthinederivaten, zoals bijvoorbeeld een remming van fosfodiesterase 25 enzymen of een mobilisatie van intracellulair calcium tezamen met of onafhankelijk van een adenosinereceptor antagonisme. De bronchiën verwijdende effecten van de xanthinen, speciaal theofylline hebben veel belangstelling ondervonden en diverse preparaten van theofylline als watervrije base of zouten daarvan met inbegrip van natriumacetaat, natriumbenzo 30 aat, natriumsalicylaat, calciumsalicylaat enz. zijn beschikbaar als tabletten, capsules en elixers met inbegrip van verlengd werkende vormen, zoals Theodur, Theoclear LA en Elixophyllin. Andere verwante xanthinen hebben uitgebreid toepassing gevonden, zoals difyllin (Dilor), Lufillin, en oxytrifylline (Choledyl).

35 Diverse xanthinederivaten zijn tot dusver gebruikt in combinatie met andere therapeutisch actieve verbindingen met inbegrip van efedrine, 8420316 -4- amorbital, fenobarbital, kaliumjodide, guaifenesine en dergelijke verkocht onder de namen Quibron Plus, Synophylate-GG, Tedral. Amesec enz.

De onderhavige xanthinederivaten evenwel zijn tot dusver niet voorgesteld voor verwerking in farmaceutische preparaten in combinatie met niet-nar-5 cotische analgetica, niet-steroïde ontstekingsremmende middelen en/of narcotische analgetica.

Coffeïne of 3,7-dihydro-l,3,7-dimethyl-lH-purine-2,6-dion komt overeen met formule 1 van het formuleblad.

Deze verbinding is op zichzelf intraveneus toegepast bij de behan-10 deling van hoofdpijnen en tevens toegepast in combinatie met speciaal gekozen geneesmiddelen. Preparaten met daarin een of meer van de analgetica asperine, acetaminofen en fenacetine in combinatie met variërende hoeveelheden coffeine zijn in het verleden verkocht; in veel gevallen bevatten dit soort narcotische analgetica/coffeïne combinatiesverder een 15 van de narcotische analgetica: codeine, propoxifen or oxycodon. Voorbeelden van deze combinaties omvattende produkten zijn in de handel bekend als Excedrin, SK-65, Compound, Darvon, Compound, Anacin, A.P.C. en A.P.C. met codeïne, Tabloid Brand. De niet-steroïde analgetische componenten van deze mengsels kwamen overeen met de structuurformules 2, 3 en 4 voor 20 respectievelijk acetosal, acetaminofen en fenacetine.

De drie narcotische analgetica, die nu en dan zijn toegevoegd aan de asperine/fenacetine/acetaminofen/coffeïne combinaties komen overeen met de volgende structuurformules 5, 6 en 7 voor respectievelijk codeïne, propoxyfen en oxycodon.

25 Voorzover bekend evenwel is nooit eerder voorgesteld coffeïne aan een narcotische analgeticum toe te voegen om bij te dragen aan zijn analgetisch effect.

Vele onderzoekers hebben trachten aan te tonen het goede effect van asperine/fenacetine/acetaminofen/coffeine combinatie produkten. Een 30 uitgebreid overzicht in de literatuur omtrent coffeïne en analgetica is gepubliceerd ["Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesic; Antipyretic and Antirheumatic Products"

Federal Register, 1977, 42 (131): 35482-35485] en diverse relevante verdere artikelen zijn verschenen. De meeste dierproeven betreffende coffe-35 ine-analgesie zijn uitgevoerd bij de rat. Williams (Toxocology and Applied Pharmacology, 1959, 1: 447-453) gebruikte een experimentele pijn en vond dat coffeïne op zichzelf reeds een analgetisch effect op 8420316 4 -5- ratten uitoefende en bij combinatie met acetosal, welk effect additief maar niet potentierend is gebleken. Vinegar et al (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 151: 556-560, vond tien jaar later, dat bij de rat coffelne de acute ontstekingsrem-5 mende en analgetische activiteit van aspirine potentieerde. Seegers (Pharmacology, 1973, JO: 19-27) onderzocht het effect van orale doses coffelne (10, 50 en 100 rag per kg) gegeven aan ratten tezamen met aceta-minofen en vond daarbij dat coffelne zijn resorptie vertraagde en zijn serumconcentratie verlaagde. Hij suggereerde dat een vertraagde leging 10 van de maag als gevolg van het verslappend effect van coffelne op de gladde maagspieren mogelijk de oorzaak was van de verminderde resorptie van oraal toegediende geneesmiddelen bij aanwezigheid van coffelne. Ondanks deze vondst bleek de acetaminofen/analgesie niet te worden verlaagd door coffelne. In overeenstemming met Williams en Vinegar en zijn mede-15 werkers vond Siegers, dat coffelne zelf een analgetische activiteit bezat. Alleen in de laagste dosis van coffelne welke werd nagegaan, een dosis waarbij geen analgesie werd waargenomen, trad een vermindering op van de door acetaminofen opgewekte analgesie. In een recenter artikel toonde Seegers et al (Arch. Int. Pharmacodyn, 1981, 251: 237-254) een 20 ontstekingsremmend en analgetisch effect van coffelne bij ratten aan.

Hij vond tevens, dat de combinatie van coffelne, acetosal en acetaminofen evenals de combinatie van coffelne, acetosal en fenacetine reeds bij lage doses een ontstekingsremmend en analgetisch effect opleverde, welke ten minste zo groot waren als mocht worden verwacht op basis van additie, 25 terwijl bij hoge doses de resultaten op een potentiëring wezen. Onder aanhaling van het werk van Gierts en Jurna (Naturwissenschaften, 1957, 44: 445) en Puchs en Gierts (Arzneimittelforschung, 1960, J_0: 526-530 die waarnamen, dat coffelne bij proeven met muizen een analgesie opleverden zonder dat daarbij een ontsteking betrokken was, nam Seegers aan, 30 dat het veilig was aan te nemen dat de analgetische activiteit van coffe-ine uit ten minste twee componenten bestaat, waarvan de een onafhankelijk en de ander afhankelijk is van zijn ontstekingsremmende activiteit.

De eerste relevante studie bij mensen werd weergegeven door Wallenstein (Proceedings of the aspirin symposium, gehouden door het 35 Royal College of Surgeons te Londen in 1975). Twee tabletten van een combinatie waarin elk tablet 210 mg acetosal, 150 mg acetaminofen en 8420316 -6- 30.mg coffeine bevatte, leverden duidelijk en significant een betere anal-gesie op dan de combinatie zonder coffeine. Eén tabletdosering van de combinatie had een hogere gemiddelde uitwerking dan elkecomponent op zichzelf, maar was niet superieur vergeleken met de combinatie zonder 5 coffeine. Wallenstein nam aan, dat de dosering een belangrijke factor kan zijn en coffeïne mogelijk ineffectief is bij doses ver beneden 60 mg. Booy in het Nederlands tijdschrift voor Tandheelkunde, 1972, 79_i 69-75, onderzocht de pijnvermindering gedurende twee dagen lang na een tandex-tractie. Patiënten die op de eerste dag erge pijn zouden hebben kregen 10 meer verlichting van 1000 mg acetaminofen plus 100 mg coffeïne dan van 1000 mg acetaminofen alleen. Op de tweede dag werd dit verschil niet gevonden hoewel op beide dagen alle behandelingen superieur waren aan een placebo. Lim et al (Clin.Pharmacol. Ther. 1967, _8: 521-542) rapporteerde over een onderzoek, waarbij experimentele pijn door bradykinine,werd 15 opgewekt en nam waar, dat de combinatie van 520 mg acetosal en 260 mg acetaminofen oraal niet van een placebo kon worden onderscheiden, terwijl dezelfde combinatie in geringere hoeveelheden, 325 mg asperine en 162,5 acetaminofen plus 32,5 mg coffeïne duidelijk verschilde van een placebo en wel op 15, 60, 75, 105 en 120 minuten na het innemen van het 20 geneesmiddel. Een dubbelblinde, kruislingse studie van 216 patiënten door Wojcicki et al (Archivum Immunogiae et Therapeae Experimentalis, 1977 25 (2): 175-179) vergeleek de activiteit van 1000 mg acetaminofen plus 100 mg coffeine tegen dezelfde hoeveelheid acetaminofen alleen. Een groep patiënten bij dit onderzoek leed aan een zware en frequent optredende 25 idiopatische hoofdpijn en een tweede groep had een matige post-operatieve orthopedische pijn. De auteurs concludeerden dat de pijnstilling aanmerkelijk sterker was met de coffeïne-houdende combinatie dan met acetaminofen alleen of met acetosal alleen. Jain et al (Clin.Pharmacol. Ther.

1978, 24_: 69-75)onderzocht eerst 70 postpartum patiënten met een matige tot 30 zware uteruskramp en/of episiotaniepijn en vervolgens een tweede groep van 70 patiënten die tot zware pijn alleen beperkt was. Vergeleken werd 800 mg acetosal plus 64 mg coffeïne met 650 mg acetosal alleen; deze auteurs concludeerden dat bij patiënten met een zware episiotomie pijn de combinatie effectiever was als analgeticum.

35 De toepassing van coffeïne bij de behandeling van hoofdpijn heeft een lange geschiedenis. Het FDA adviseurspanel schreef in zijn overzicht 8420316 -7- over coffeine (Federal Register, 1977, 42_ (131): 35482-35485) dat het bekende-.hiochemische effect van coffeine op de kleine bloedvaten een waarschijnlijke verklaring leverde voor zijn effectiviteit bij het behandelen van hoofdpijn veroorzaakt door de hersenbloedvaten. Onlangs vond 5 Sechzer (Curr.Therapy Research, 1979, 28 (4), dat een intraveneuze toediening van coffeinenatriumbenzoaat een snelle verlichting gaf bij de meerderheid van patiënten die leden aan een hoofdpijn als gevolg van een mergpunctie of spinale anesthesie. De auteur schreef onder verwijzing naar de literatuur over een mechanisme van de werking van coffeine op de 10 hersenbloedstroming en de tonus van de hersenbloedvaten, uit een tegengesteld perspectief dan het panel, dat de analgetische verlichting erop wijst, dat een vasculaire component binnen de schedel de primaire factor is bij dit soort hoofdpijnen.

Wisselingen in de stemming en een algemeen gevoel van welzijn na 15 toediening van coffeine is uitgebreid in de literatuur beschreven. Beginnend in het begin van deze eeuw beschreef Hollingsworth (Arch. Physol. 1912, 22_ (1) de gunstige motorische en mentale effecten van 65 tot 130 mg coffeine ,en een tremor, een slecht motorisch gedrag en een slapeloosheid veroorzaakt door 390 mg coffeine. Vele onderzoekingen gedurende de laat-20 ste 70 jaren hebben deze resultaten bevestigd. Overzichtsartikelen over de xanthinen (Ritchie. J.M. "Central nervous system stimulants. 2. The Xanthines" Goodman, L.S. & Gilman, A. (uitgevers) The pharmacological basis of therpeutics, 4e druk, New York: Macmillan Co., 1970; Stephenson P.E.: "Physiolofic and psychotropic effects of caffeine on man" J.Amer.

25 Diet. Assoc.(1977), 71_ (3): 240-247]geven aan, dat doses van 50 tot 200 mg coffeine resulteren in een verhoogde alertheid, een verminderde sufheid en een verminderde vermoeidheid. Doses tussen 200 en 500 mg kunnen een hoofdpijn, tremor, nervositeit en irritatie veroorzaken.

Na een uitgebreid overzicht van de betreffende literatuur zijn de 30 belangrijkste bijdragêiihiérvan hierboven weergegeven; het FDA-adviseurs-panel concludeerde in 1977 dat coffeine bij gebruik als analgetische hulpstof veilig was, maar dat er onvoldoende gegevens bestonden om aan te tonen, dat coffeine iets bijdraagt aan de activiteit van het analge-ticum (Federal Register, 1977, (131) : 35482-35485) . Dit panel gaf aan: 35 dat ongelukkigerwijze de verstrekte gegeven onvoldoende aantonen, dat coffeine in combinatie als analgeticum, antipyreticum en/of antireumati- 8420316 -8- cum effectief is. Dit panel vond, dat er weinig bewijs is voor het feit, dat dit bestanddeel zelfs maar bijdraagt tot deze farmacologische effecten in een klinische situatie.

Dit is de officiële opstelling jegens deze kwestie gebleven tot 5 het opgenblik van vandaag. Als gevolg zijn vele van de tot dusver verkochte analgeticum/coffeïne combinaties niet langer op de markt.

Naast de enkele bekende en geselecteerde niet narcotische analge-ticum/coffeine combinaties die voorts een geselecteerd narcotisch analge-ticum bevatten (welke drie-components combinaties reeds hierboven zijn 10 genoemd), bestaan er ook voorbeelden van twee-components combinaties van geselecteerde niet narcotische analgetica met geselecteerde narcotische analgetica. Bekende combinaties van dit type omvatten Darvon met A.S.A. (propoxyfenhydrochloride met acetosal), Darvon-N met A.S.A. (propoxyfennapsylaat en acetosal), acetosal met codeïne, Talwin Compound 15 (pentazocine hydrochloride, oxycodon en acetosal), Percodan (oxycodon-hydrochloride, tereftalaat en acetosal) en nalbufine met acetaminofen, welke laatste combinatie wordt weergegeven in het Amerikaans octrooi-schrift 4.237.140. Het algemene principe van het gebruik van een combinatie van geneesmiddelen voor het bereiken van additieve analgetische ef-20 fecten is deskundigen wel bekend, bijvoorbeeld Foley et al, The Management of Cancer Pain, deel II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-La Roch Inc., 1981, suggereren dit soort combinaties en vermelden specifiek dat 650 mg acetosal of acetaminofen regulier, toegevoegd aan een standaard-narcoticumdosis,veelal het analgetisch 25 effect versterkt zonder hogere doses van het narcoticum nodig te maken.

Dit soort additieve effecten zijn eerder vermeld door Houde et al.

Clin. Phar, Ther. _1_ (2) ; 163—174 (1960) voor intramusculair toegediend morfinesulfaat in combinatie met oraal toegediende acetosal. Voorzover bekend evenwel suggereert de stand van de techniek nergens enig twee-com-30 ponents preparaat van een narcotisch analgeticum en coffeïne; evenmin worden verbeteringen in het analgetisch effect gesuggereerd van een gezamenlijke toediening van coffeïne met enig narcotisch analgeticum. Evenmin zijn twee-components preparaten van narcotische analgetica en een xanthinederivaat (anders dan coffeïne) bekend, waarop de uitvinding 35 betrekking heeft, of zijn in het verleden verbeteringen in het analgetisch effect weergegeven van een gelijktijdige toediening van een middel 8420316 -9- van het xanthinetype met een narcotisch analgeticum.

De uitvinding:

Verrassenderwijze werd nu gevonden, dat bepaalde niet narcotische analgetica/niet steroide ontstekingsremmende middelen, die qua chemische 5 structuur duidelijk van acetosal, fenacetine en acetaminofen verschillen, en die daarvan een duidelijk verschillend biologisch profiel bezitten, met voordeel tot nieuwe farmaceutica kunnen worden verwerkt tezamen met xanthinederivaten en aan zoogdieren, speciaal mensen kunnen worden toegediend, waardoor niet slechts een versterkt analgetisch of ontstekings-10 remmend effect wordt verkregen maar dit effect tevens sneller wordt bereikt dan mogelijk is bij toediening van het analgeticum of ontstekingsremmende middel alleen.

Tevens werd verrassenderwijze gevonden, dat oraal effectieve narcotische analgetica dat wil zeggen narcotische agonisten en narcotische 15 agonist-antagohisten, die oraal als analgetica effectief zijn, eveneens met voordeel kunnen worden verwerkt tot nieuwe farmaceutica tezamen met xanthinederivaten en aan zoogdieren, speciaal mensen kunnen worden toegediend, waarbij niet alleen een versterkt analgetisch effect wordt bereikt, maar dit effect tevens sneller wordt verkregen dan mogelijk is 20 door een toediening van het narcoticum alleen. Voorts vonden de uitvinders, dat oraal effectieve narcotischeanalgetica kunnen worden toegediend gecombineerd met niet narcotische analgetica en xanthinederivaten en wel in de vorm van nieuwe farmaceutica, die aan zoogdieren, speciaal mensen kunnen worden toegediend, waardoor een verbeterd analgetisch effect wordt 25 bereikt.

Volgens een aspect betreft de uitvinding dus een nieuw geneesmiddel voor het verlichten van pijn en het remmen van ontstekingen, welk preparaat een effectieve analgetische of ontstekingsremmende hoeveelheid van een niet narcotisch analgeticum/niet steroide ontstekingsremmend mid-30 del als hieronder gedefinieerd alsmede een hoeveelheid coffeïne bevat, welke het inzetten van het analgetisch óf ontstekingsremmend effect versnelt of het analgetisch of ontstekingsremmend effect versterkt.

Volgens een ander aspect betreft de uitvinding een nieuw geneesmiddel voor toepassing bij het verlichten van pijn welk preparaat een 35 effectieve analgetische hoeveelheid van een orale analgetisch actieve narcotische agonist of agonist-antagonist en een hoeveelheid coffeïne 84 2 0 3 -10- bevat, welke voldoende is om het intreden van het analgetisch effect te versnellen of het analgetisch effect te versterken.

Volgens een verder aspect betreft de uitvinding een nieuw geneesmiddel voor het verlichten van pijn, welk preparaat een effectieve anal-5 getische hoeveelheid van een oraal analgetisch actieve narcoticum agonist of agonist-antagonist en een hoeveelheid van een geselecteerd niet-narco-tisch analgeticum als hieronder gedefinieerd bevat, voldoende voor het versterken van de analgesie, alsmede een hoeveelheid aan caffeine die voldoende is om het analgetisch effect verder te versterken of het in-10 treden * daarvan te versnellen.

Volgens een verder aspect betreft de uitvinding nieuwe geneesmiddelen voor toepassing bij het verlichten van pijn of het remmen van ontstekingen met daarin een effectieve analgetische of ontstekingsremménde hoeveelheid van een geselecteerd niet narcotisch analgeticum/niet stero-15 ide ontstekingsremmend middel en een hoeveelheid xanthinederivaat, voldoende voor het versnellen van het optreden of het versterken van het analgetisch of ontstekingsremmend effect.

Bij een verdere uitvoeringsvorm van de uitvinding betreft deze farmaceutische preparaten met daarin geselecteerde niet narcotische 20 analgetische, niet steroide ontstekingsremmende geneesmiddelen en/of narcotische analgetica en de onderhavige xanthinederivaten voor toepassing bij werkwijzen, waarbij een analgetisch of ontstekingsremmend effect wordt versterkt of het optreden daarvan bij een zoogdier dat daar behoefte aan heeft wordt versneld.

25 Meestal worden de actieve bestanddelen van de onderhavige prepa raten verder gecombineerd met een niet giftige farmaceutisch geschikte inerte drager daarvoor.

Volgens verdere aspecten betreft de uitvinding werkwijzen voor het versnellen van het intreden van een analgetisch of ontstekingsremmend 30 effect en werkwijzen voor het opwekken van een versterkt analgetisch of ontstekingsremmend effect bij een zoogdier.

Nadere gedetailleerde beschrijving:

De niet narcotische analgetica/niet steroide ontstekingsremmende geneesmiddelen voor toepassing in de preparaten en bij de werkwijzen 35 volgens de uitvinding kunnen worden geselecteerd uit de volgende categorieën: 8420316 -11- (1) de propionzuur derivaten, ----- (2) de azijnzuurder!vaten, (3) de fenaminezuurderivaten, (4) de bifenylcarbonzuur derivaten en 5 (5) de oxicamen.

Terwijl sommige van deze verbindingen primair tegenwoordig worden toegepast als ontstekingsremmende middelen en andere primair als analge-tica, zijn in feite al deze verbindingen zowel analgetica als ontstekingsremmende middelen en zij kunnen worden gebruikt in passende doseringen 10 voor elk doel van de onderhavige preparaten en werkwijzen. De verbindingen van de groepen 1 t/m 4 bevatten alle een carbonzuurfunctie, maar deze zuren worden soms toegediend in de vorm van hun farmaceutisch geschikte zouten, bijvoorbeeld de natriumzouten.

De onderhavige propionzuurderivaten omvatten, maar zijn niet be-15 perkt tot: ibupfofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofen, indoprofen, pirprofen, carprofen, oxaprozin, prano-profen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alrainoprofen, tiaprofenzuur, fluprofen en bucloxinezuur. Structureel verwante propionzuurderivaten met overeenkomstige analgetische en ontstekingsremmende eigenschappen 20 vallen eveneens onder deze groep. Tegenwoordig bij voorkeur toegepaste vertegenwoordigers van de propionzuurgroep zijn ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen,ketoprofen en fenbufen. Structuurformules voor een aantal vertegenwoordigers zijn die met de formules 8 t/m 17 van het formuleblad.

25 Zo zijn propionzuurderivaten als hier gedefinieerd niet narco tische analgetica/niet-steroide ontstekingsremmende middelen met een vrije -CH(CH^)COOH of -Cï^CH^COOH groep (die eventueel de vorm kan hebben van een farmaceutisch geschikte zoutgroep, bijvoorbeeld -CH(CH^)COOH Na+ of -C^C^COO Na ), meestal direct of via een carbonylfunctie gehecht aan 30 een ringsysteem, liefst een aromatisch ringsysteem.

De.azijnzuurder!vaten voor toepassing bij de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: indomethacine, sulindac, tolmetin, zomepirac, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, ibufenac, isoxepac, furofenac, tio-pinac, zidometacine, acemetacine, fentiazac, clidanac en oxpinac.

35 Structureel verwante azijnzuurderivaten met overeenkomstige anal-; getische en ontstekingsremmende eigenschappen worden eveneens door deze 8420316 \ -12- groep omvat. Tegenwoordig bij voorkeur toegepaste vertegenwoordigers van de azijnzuurgroep omvatten tolmetinenatrium, zomepiracnatrium, sulindac en indomethacine. Structuurformules voor representatieve vertegenwoordigers zijn weergegeven in de formules 18 t/m 25.

5 Zo zijn azijnzuurderivaten als hier gedefinieerd niet narcotische anagetica/niet steroide ontstekingsremmende middelen met een vrije -CH^COOH groep, die eventueel de vorm kan hebben van een farmaceutisch geschikt zout, bijvoorbeeld -CH^COO Na+, meestal direct gehecht aan een ringsysteem, liefst een aromatisch of hetero-aromatisch ringsysteem.

10 De fenaminezuurderivaten omvatten maar zijn niet beperkt tot mefenaminezuur, meclofenaminezuur, flufenaminezuur, nifluminezuur en tolfenaminezuur, Structureel verwante fenaminezuurderivaten met overeenkomstige analgetische en ontstekingsremmende eigenschappen worden eveneens door deze groep omvat. Tegenwoordig bij voorkeur toegepaste vertegenwoor-15 digers van deze fenaminezuurgroep omvatten mefenaminezuur en meclofen-amaatnatrium. Structuurformules voor representatieve vertegenwoordigers zijn weergegeven in de formules 26, 27 en 28.

Zo zijn fenaminezuurderivaten volgens de uitvinding niet narcotische analgetica/niet steroide ontstekingsremmende middelen met de ba-20 sische structuur van formule 29 welke een reeks substituenten kan dragen en waarin de vrije -COOH groep ook de vorm kan hebben van een farmaceutisch geschikte zoutgroep, bijvoorbeeld de -C00 Na+ groep.

De onderhavige bifenylcarbonzuurderivaten omvatten, maar zijn niet beperkt tot diflunisal en flufenisal. Structureel verwante bifenylcarbon-25 zuurderivaten met de overeenkomstige analgetische en ontstekingsremmende eigenschappen vallen ook binnen deze groep. Voorkeursvertegenwoordigers yan deze groëp zijn diflunisal en flufenisal met de formule 30 en 31.

Zo zijn de onderhavige difenylcarbonzuurderivaten niet-narcotische analgetica/niet-steroide ontstekingsremmende middelen met de basis'-30 structuur van de formule 32, welke een reeks substituenten kan bevatten en waarbij de vrije -COOH groep de vorm kan hebben van een farmaceutisch geschikt zout, bijvoorbeeld -COO Na+.

De onderhavige oxicamen omvatten maar zijn niet beperkt tot piroxi-cam, sudoxicam, isoxicam en CP-14.304. Structureel verwante oxicamen met 35 overeenkomstige analgetische en ontstekingsremmende eigenschappen vallen eveneens onder deze groep. Een voorkeursvertegenwoordiger van deze groep 8420316 -13- is pyroxicam; representatieve vertegenwoordigers komen overeen met de formules_33 t/m 36.

Zo zijn de hier gedefinieerde oxycamen niet narcotische analgeti-ca/niet steroïde ontstekingsremmende middelen met de algemene formule 5 37, waarin R een aryl of heteroaryl-ringsysteem is.

Nog gunstiger betreft de uitvinding farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor het bereiken van een versneld en versterkt analgetisch en ontstekingsremmend effect bij een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling; deze preparaten bestaan uit eenheidsdo-10 seringen met een analgetische en ontstekingsremmende hoeveelheid van een actieve geneesmiddelcomponent en een actieve potentiator-hulpstof daarvoor, welke actieve component uit ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indo-profen, diflunisal of een farmaceutisch geschikt zout daarvan bestaat, en welke hulpstof in essentie bestaat uit eén effectieve hoeveelheid van 15 een xanthinederivaat, welke het intredsi van een analgetisch en ontstekingsremmend effect versnelt en dit effect zelf versterkt.

Tevens betreft de uitvinding een gunstige methode voor het versneld doen optreden en versterken van een analgetisch en ontstekingsremmend effect bij zoogdierorganismen/die behoefte hebben aan een derge-20 lijke behandeling, en wel door toediening aan een dergelijk organisme van een eenheidsdosering van een analgetischeen ontstekingsremmende hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat met daarin een actieve component en een actieve potentiërende hulpstof daarvoor,welke actieve component uit ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal of een farrna-25 ceutisch geschikt zout daarvan bestaat, en welke hulpstof bestaat uit een hoeveelheid van een xanthinederivaat, welke het intreden van een analgetisch en ontstekingsremmend effect versnelt en dit effect zelf versterkt.

De narcotische analgetica voor de uitvinding zijn oraal actieve 30 narcotische agonisten en narcotische agonist-antagonisten (dat wil zeggen antagonisten met analgetische eigenschappen). Passende narcotische agonisten omvatten oraal analgetische actieve vertegenwoordigers van de morfine-groep, de meperidinegroep en de methadongroep, met name codeïne, oxycodon, hydromorfon, levorfanol, meperidine, propoxyfen en methadon. Geschikte 35 agonist-antagonisten omvatten oraal analgetische actieve antagonisten van het morfinetype, met name propiram en buprenorfine; alsmede oraal anal- 84 2 0 3 1 5 -14- getisch actieve antagonisten van het nalorfinetype, met name pentazocine, nalbufine en butorfanol. Een verdere geschikte agonist-antagonist is meptazinol. In vele gevallen worden de onderhavige narcotische analgeti-ca toegediend in de vorm van hun farmaceutisch geschikte zuuradditiezou-5 ten, bijvoorbeeld codeïnesulfaat, codeinefosfaat, oxicodonhydrochloride, oxicodontereftalaat, hydromorfon-hydrochloride, levorfanoltartraat, meperidinehydrochloride, propoxyfenhydrochloride, propoxyfennapsylaat, methadonhydrochloride, propiramfumaraat, buprenorfinehydrochloride, nalbu-ginehydrochloride en meptazinolhydrochloride. Structuurformule voor re-10 presentatieve vrije basen zijn weergegeven als de formules 38 t/m 50.

De uitdrukking xanthine of xanthinederivaat betreft xanthine of een verbinding met een xanthinekem gesubstitueerd met de hieronder weergegeven substituenten, alsmede de farmaceutisch geschikte zouten of esters daarvan (zuuradditiezouten zoals acetaat, benzoaat, salicylaat en 15 alkalizouten daarvan) complexen, dubbelzouten en mengsels zolang deze zouten of andere vormen van derivaten het analgetisch of ontstekingsrem-mend effect kunnen versnellen of versterken bij toepassing als hierboven beschreven. Er wordt evenwel op gewezen, dat de bovenweergegeven definitie van xanthinederivaten coffeine op zichzelf uitsluit, omdat dit het 20 onderwerp is van een samenhangende aanvrage, maar wel vallen gesubstitueerde derivaten vancöffeïne onder deze definitie.

De onderhavige xanthinederivaten omvatten verbindingen met de algemene formule 51 of een farmaceutisch geschikt, niet giftig zout daarvan, waarin R, R_ onafhankelijk waterstof,(C.-Cr)alkyl (vertakt of 1"" j I o 25 recht), C^-Cg-alkoxy, C^-Cg-haloalkyl, C^-Cg-cycloalkyl, hydroxy C^-Cg-alkyl, halogeen, hydroxy (C^-C^)-alkylamino(C^-C^)alkyl, -C^(dialkyl) amino (C^-C4)alkyl, C^-C^alkylcarbonyl (C^-C^)alkyl, C^-Cg-alkylamino, C^-Cg(dialkyl)amino, inolyl, fenyl of allyl; R^: waterstof, C^-Cg alkyl, halo(C^-Cg)alkyl, C1-Chalkylamino, C^-Cgalkylthio, nitro, carboxyl, 30 C^-Cg(dialkyl)amino, C^-Cg-cycloalkyl, fenyl, naftyl, ar(C^-C4)alkyl of een groep met de formule 52 voorstellen, waarin R,. halogeen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg alkoxy, C^-Cgalkylthio, nitro of C^-Cgalkylamino en η 1, 2 of 3 zijn.

Structuurformules voor representatieve vertegenwoordigers van de 35 bovengenoemde xanthinederivaten zijn weergegeven in de formules 53 t/m 64.

8420316 -15-

Andere voorbeelden van voorkeursverbindingen binnen het kader van de bovenweergegeven xanthinederivaten omvatten 1-methylxanthine, 1-methyl-8-methylxanthine, 8-fenyl-1-methylxanthine, 1,7-dimethylxanthine, 1,3-dimethylxanthine, 8-methyltheofylline, 8-ethyltheofylline, 8-nitrotheo-5 fylline, 8-methylaminotheofylline, 8-dimehtylaminotheofylline, 8-methyltheofylline, 8-ethyltheofylline, 8-(ethylpropionaat)thefylline, 8-cyclo-propyltheofylline, 8-cyclopentyltheofylline, 8-cyclohexyltheofylline, 8-fenyltheofylline, 8-(para-chloorfenyl)theofylline, 8-(broomfenyl)theo-fylline, 8-(para-methoxyfenyl)-theofylline, 8-(para-nitrofenyl)theofyl-10 line, 8-(dimethylaminofenyl)theofylline, 8-(methylfenyl)-theofylline, 8-(3,4-dichloorfenyl)theofylline, 8-(meta-nitrofenyl)theofylline, 8-(ortho-nitrofenyl)-theofylline, 8-(1-naftyl)theofylline, 8-(2,6-dimethyl-4-hydroxyfenyl)theofylline, 7-(2-chloorethyl)theofylline, l-methyl-3,7-diethylxanthine, l-methyl-3-isobutylxanthine, l-ethyl-3,7-dimethylxan-15 thine, 1,3-diethylxanthine, l-ethyl-3-propyl-7-butyl-8-methylxanthine, 1,3-dipropylxanthine, 1,3-diethylxanthine en 1-buty1-3,7-dimethylxanthine.

Als eerder gezegd zijn de onderhavige xanthinederivaten ofwel op de markt of zij kunnen worden bereid volgens bekende synthetische methoden uit gemakkelijk beschikbare xanthine-of purine-uitgangsmaterialen 20 of tussenprodukten. Zie bijvoorbeeld Bruns, supra voor karakteristieke synthetische methoden en beschikbare bronnen voor diverse xanthinen en gesubstitueerde derivaten daarvan.

De uitdrukking"geselecteerd NSAID" als hier gebruikt betreft elk niet narcotisch analgeticum/non steroide ontstekingsremmend middel vallend 25 binnen een van de vijf structuurcategorieën die hierboven zijn aangegeven. Zo betreft ook de uitdrukking"geselecteerd narcotisch analgeticum"als hier gebruikt elk oraal analgetisch actief narcotisch analgeticum, dat een oraal actieve narcotische agonist of een narcotische antagonist is met een orale analgetische activiteit. De uitdrukkingen geselecteerd 30 NSAID en een geselecteerd narcotisch analgeticum worden eenvoudigheids-halve toegepast.

Wanneer een geselecteerd NSAID wordt gecombineerd met een of meer van de onderhavige xanthinederivaten, worden de volgende onverwachte resultaten bereikt: 35 (1) het analgetisch of ontstekingsremmend effect van het geselec teerde NSAID op het zoogdier komt sneller tot stand; 8420316 -16- (2) geringere hoeveelheden van het geselecteerde NSAID zijn nodig voor eenzelfde analgetisch of ontstekingsremmend effect; en (3) over alle doses wordt een hoger analgetisch of ontstekingsremmend effect bereikt.

5 Voor pijnlijdende patiënten is de tijd tussen toediening van het geneesmiddel en het optreden van een effectieve verlichting duidelijk van primair belang. De onderhavige vondst dat bepaalde xanthinederivaten dit intreden versnellen (dat wil zeggen dit intreden versneld doen optreden) is dus van groot belang; bovendien was dit vol- 10 slagen onverwacht. Eveneens is voor patiënten die lijden aan een ontsteking, bijvoorbeeld reumatoide arthritis of osteoarthritis een verkorting van de tijd tot het optreden van het effect van veel belang, niet alleen omdat daardoor de pijn sneller wordt verlicht, maar ook omdat andere verschijnselen van ontstekingsziekten, bijvoorbeeld ochtendstijfheid sneller 15 worden weggenomen.

Voorts is ook het vermogen van de onderhavige xanthinederivaten tot een verhoging van de analgesie of een verhoging van het ontstekingsremmend effect dat wil zeggen de mogelijkheid de hoeveelheid betreffend NSAID benodigd voor een gegeven analgetisch of ontstekingsremmend effect 20 te verminderen, een onverwacht en bijzonder belangrijk aspect van de uitvinding. Deze onverwachte en belangrijke vondst maakt de toepassing van een geselecteerde NSAID in hoeveelheden mogelijk, welke aanmerkelijk minder zijn dan de doseringen die tegenwoordig als analgetische of ont-stekingsremmende hoeveelheid bij mensen worden voorgesteld. Toepassing van 25 lagere doses maakt op zijn beurt het optreden en/of de ernst van ongewenste neveneffecten duidelijk minder. Bovendien kan bij een gegeven doserings-niveau een hoger analgetisch of ontstekingsremmend effect worden bereikt.

Meer specifiek wordt aangenomen dat het intreden van de analgesie of het ontstekingsremmend effect gemiddeld een kwart tot circa eenderde 30 sneller kari worden bereikt wanneer een onderhavig preparaat wordt toegepast dan wanneer het geselecteerde NSAID alleen wordt gebruikt. Ook kan circa een-vijfde tot een-derde minder van het geselecteerde NSAID in de combinatie worden toegepast voor het bereiken van hetzelfde analgetische of ontstekingsremmende effect dan moet worden toegepast bij toepassing 35 van het geselecteerde NSAID alleen; met andere woorden de toevoeging van de Xanthine-component vermindert de hoeveelheid van het geselecteerde 84 2 0 3 16 -17- NSAID tot circa twee-derde of vier-vijfde van de gebruikelijke hoeveelheid voor het bereiken van hetzelfde effect. Deze verhoudingen kunnen overigens variëren, afhankelijk van het individuele effect bij de betreffende patient, de geselecteerde dosering van de actieve bestanddelen enz.

5 De nauwkeurige hoeveelheid aan niet narcotisch analgeticura/niet sterolde ontstekingsremmend geneesmiddel voor toepassing in de onderhavige preparaten zal variëren afhankelijk bijvoorbeeld van de specifiek gekozen stof, de toestand waarvoor het geneesmiddel wordt toegediend en de grootte en aard van het zoogdier alsmede het specifiek gebruikte xanthi-10 nederivaat. Algemeen gesproken kan het geselecteerde NSAID in elke hoeveelheid worden toegepast, welke een effectief analgetisch of ontstekingsremmend effect doet optreden, alsmede in doses die een-vijfde tot een-derde lager zijn dan de gebruikelijke hoeveelheden.

Voor mensen zijn karakteristieke effectieve analgetische hoeveel-15 heden van de onderhavige voorkeurs-NSAID's voor toepassing in eenheids-doseringspreparaten circa 125 tot 500 mg diflunisal, circa 25-100 mg zomepiracnatrium, circa 50 tot 100 mg ibuprofen, circa 125-500 mg naproxen, circa 25-50 mg flurbiprofen, circa 50-200 mg fenoprofen, circa 10-20 mg piroxican, circa 125-250 mg mefenaminezuur, circa 100-400 mg 20 fenbufen of circa 25-50 mg ketoprofen; maar ook grotere hoeveelheden kunnen desgewenst worden gebruikt. De hoeveelheid gebruikt xanthinederi-vaat in het analgetisch preparaat zal een hoeveelheid zijn, die voldoende is om de intredingstijd te verkorten en/of het pijnstillend effect te verhogen. Voor mensen bevat eenkarakteristiekeeenheidsdosering vanhet analge-25 tischepreparaat meestaal 60 tot 200 mg (liefst circa 65-150 mg xanthine-derivaat); dit doseringsniveau is gewoonlijk voldoende om zowel de intredingstijd te verkorten en de analgesie te versterken, hoewel bij somminge van de sterkst werkende xanthinederivaten een traject van circa 20 mg tot 100 mg voldoende kan zijn om het intreden te versnellen en 30 het gewenste effect te versterken. Evenwel zijn bepaalde NSAID's bijzonder lang werkzaam en zij behoeven daarom minder frequent te worden toegediend dan de gebruikelijke elke vier tot zes uren; bijvoorbeeld zijn diflunisal en naproxen stoffen die slechts tweemaal daags en pyroxicam een stof die slechts eenmaal daags wordt toegediend. Wanneer dit soort 35 lang werkzame geneesmiddelen wordt toegepast, is het veelal gewenst, bovendien een extra analgetisch versterkende hoeveelheid aan xanthine- 8420316 -18- derivaat in het preparaat te verwerken en wel in een vorm die vertraagd wordt afgegeven; zo bevat het preparaat meestal circa 60 tot circa 200 (liefst circa 65 tot 150) mg van de xanthinecomponent voor een onmiddellijke afgifte ter versnelling van het intreden en het versterken van de 5 analgesie en een (of mogelijk meer) verdere 60 tot 200 (liefst 65 tot 150)mg dosis aan analgesie versterkend xanthine voor een vertraagde afgifte, welke ook later de analgesie versterkt. De dagelijkse analgetische dosis bij mensen varieert met het geselecteerde NSAID en kan vanzelfsprekend zo laag zijn als de hoeveelheid in een enkele eenheidsdosering 10 als boven weergegeven. De dagelijkse dosering voor toepassing bij het behandelen van geringe of matige pijn zal bij voorkeur de 1500 mg diflu-nisal of 600 mg zomepiracnatrium of 2400 mg ibuprofen of 1000 mg naproxen of 150 mg flurbiprofen of 2400 mg fenoprofen of 20 mg pyroxicam of 1000 mg mefenaminezuur of 2400 mg fenbufen of 300 mg ketoprofen plus 15 1000 mg xanthinederivaat niet overschrijden, bij toepassing voor het behan delen van een geringe of matige pijn, hoewel grotere hoeveelheden kunnen worden toegepast indien ze door de patient wordenverdragen. Voor mensen zijn karakteristieke effectieve onstekingsremmende hoeveelheden van tegenwoordig bij voorkeur toegepaste NSAID's voor toepassing in eenheids-20 doseringspreparaten circa 10 tot 20 mg piroxicam, circa 250 tot 500 mg diflunisal, circa 25 tot 50 mg indomethacine, circa 150 tot 200 mg sulindac, circa 200 tot 400 mg tolmetinenatrium, circa 50 mg meclofena-maatnatrium, circa 65 tot 500 mg ibuprofen, circa 250 tot 500 mg naproxen, circa 800 tot 1200 mg fenbufen, circa 50 tot 100 mg ketoprofen of circa 25 200 tot 600 mg fenoprofen; evenwel kunnen desgewenst ook grotere hoeveel heden worden gebruikt.

De hoeveelheid xanthinederivaat in het ontstekingsremmende preparaat moet een voldoende hoeveelheid zijn om de intredingstijd te verkorten en/of het ontstekingsremmend effect te versterken. Voor mensen bevat 30 een eenheidsdoseringsontstekkingsremmend preparaat gewoonlijk circa 60 tot 200 mg (liefst 65 tot 150 mg) xanthineverbinding; dit doseringsniveau is gewoonlijk voldoende om zowel de intredingstijd te verkorten als het ontstekingsremmend effect te versterken. Voorts kunnen de langdurig werkzame NSAID's, dat wil zeggen die welke minder dan drie tot viermaal daags 35 bij de behandeling van een ontsteking worden toegediend (bijvoorbeeld pyroxicam, diflunisal, sulindac, toletinenatrium en naproxen) met grotere hoeveelheden xanthinederivaat in de eenheidsdoseringsvorm worden ver- 0420316 -19-.

werkt, wanneer een deel de vorm heeft van een vertraagde afgiftevorm. Dergelijke preparaten bevatten meestal circa 60 tot 200 (liefst circa 65 tot 150 mg) xanthinederivaat voor onmiddellijke afgifte ter versnelling van het intreden en het verhogen van het directe ontstekingsremmende . 5 effect en een of meer verdere 60 tot 200 (liefst 65 tot 150 mg) doses aan xanthinederivaten voor verstraagde afgifte om de versterking van het ontstekingsremmend effect te doen continueren. De dagelijkse ontstekingsremmende dosis bij mensen varieert met het geselecteerde NSAID, bijvoorbeeld bedraagt de dagelijkse dosis bij een behandeling van ontstekings-10 toestanden, bijvoorbeeld reumatoïde arthritis, osteoarthritis en degene-ratieve gewrichtsaandoeningen, gewoonlijk circa 10 tot 20 mg pyroxicam, circa 250 tot 1500 mg diflunisal, circa 75 tot 200 mg indomethacine, circa 200 tot 600 mg sulindac, circa 600 tot 2000 mg tolmetinenatrium, circa 200 tot 400 mg meclofenamaatnatrium, circa 1600 tot 3000 mg ibu-15 profen, circa 250 tot 1000 mg naproxen, circa 3200 tot 4800 mg fenbufen, circa 150 tot 400 mg ketoprofen of circa 1600 tot 2400 mg fenoprofen, plus circa 1000 mg van de xanthinederivaatcomponent, hoewel grotere hoeveelheden kunnen worden toegepast indien zij door de patient worden verdragen .

20 Wanneer een geselecteerd narcotisch analgeticum met een xanthine derivaat volgens de uitvinding wordt gecombineerd, worden de volgende onverwachte resultaten bereikt: (1) het analgetische effect van het betreffende narcotische analgeticum komt sneller tot stand; 25 (2) geringere hoeveelheden van het betreffende narcotische anal geticum zijn nodig voor hetzelfde analgetische effect en (3) Over alle doses wordt een hoger analgetisch effect bereikt. Voor patiënten die lijden aan pijn en meer specifiek voor patiënten die ernstige pijn lijden, is de tijd tussen toediening van een 30 geneesmiddel en het intreden van een effectieve verlichting kennelijk van hoge betekenis. De onderhavige vondst dat bepaalde xanthinederivaten de intredingstijd van de analgesie verkorten bij combinatie met een geselecteerd narcotisch analgeticum, is daarom van groot belang; bovendien was dit volledig onverwacht.

35 Voorts was het vermogen van dit soort xanthinederivaten om de analgesie te versterken, dat wil zeggen de hoeveelheid van het geselec- 8420316 -20- teerde narcotische analgeticum,welke nodig was vooreen gegevenanalgetisch effect te verlagen,eveneens onverwachts en dit is een bi jzonderbelangrijk - aspect van de uitvinding. Deze onverwachte en belangrijke vonds maakt de toepassing van het geselecteerde narcotische analgeticum mogelijk in 5 hoeveelheden die aanmerkelijk geringer zijn dan de tot dusver gebruikelijke hoeveelheden van dit analgeticum bij mensen. Toepassing van lagere doses verlaagt bovendien het optreden en/of de ernst van ongewenste neveneffecten, terwijl tevens de verslavingsmogelijkheden worden verminderd. Bovendien kan bij een gegeven dosering een hoger analgetisch effect 10 worden bereikt.

Meer specifiek wordt aangenomen, dat de intredingstijd voor de pijnverlichting gemiddeld circa een kwart tot circa een-derde korter wordt wanneer een geselecteerd narcotisch analgeticum/xanthinepreparaat volgens de uitvinding wordt toegepast in plaats van een narcotisch analgeticum 15 alleen. Ook kan circa een-vijfde tot een-derde minder van het geselecteerde narcotische analgeticum worden toegepast in de combinatie voor het bereiken van hetzelfde analgetische effect als wordt bereikt bij toepassing van het narcotische analgeticum alleen; met andere woorden de toevoeging van een xanthinederivaat verlaagt de hoeveelheid van het ge-20 selecteerde narcotische analgeticum tot twee-derde of vier-vijfde van de gebruikelijke hoeveelheid voor het bereiken van hetzelfde effect. Deze verhoudingen kunnen variëren, afhankelijk van de individuele respons van de patient, de gekozen dosering aan actieve bestanddelen enz.

De onderhavige geselecteerde narcotische analgeticum/xanthine-25 preparaten zijn eveneens gunstig omdat de toepassing van een xanthinederivaat het sedatieve effect van het geselecteerde narcotische analgeticum tegenwerkt, zodat de patient meer alert is, beter motorisch functioneert en een verbeterd gevóel van welzijn kan krijgen vergeleken met het geval wanneer het narcotische analgeticum op zichzelf wordt toegediend.

30 De nauwkeurige hoeveelheid van het geselecteerde narcotische anal geticum in de onderhavige narcotische analgeticum/xanthinederivaatprepa-raten kan variëren afhankelijk van bijvoorbeeld de specifiek gekozen stof, de grootte en de soort van het zoogdier en de toestand, waartegen een geneesmiddel wordt toegediend alsmede het specifieke gekozen xanthi-35 nederivaat.. Algemeen gesproken kan het geselecteerde narcotische analgeticum in elke hoeveelheid worden toegepast, welke een oraal effectief 8420316 -21- analgetisch effect bezit, alsmede in doses die circa een-vijfde tot eenderde lager zijn dan de gebruikelijke hoeveelheden.

Voor mensen zijn karakteristieke effectieve analgetische hoeveelheden aan onderhavig bij voorkeur toegepaste narcotica voor toepassing in 5 eenheidsdoserings-narcotisch analgeticum/xanthinederivaatpreparaten volgens de uitvinding, die naar behoefte elke vier tot zes uren worden toegediend, circa 1 tot 5 mg hydromorfonhydrochloride, circa 15 tot 60 mg codeïnesulfaat of fosfaat, circa 2,5 tot 5 mg oxycodonhydrochloride of een mengsel van oxycodonhydrochloride en oxycodontereftalaat (bijvoor-10 beeld 4,5 mg oxycodonhydrochloride + 0,38 mg oxycodontereftalaat, dan wel 2,25 mg oxycodonhydrochloride plus 0,18 mg oxycodontereftalaat), circa 1 tot 3 mg levorfanoltartraat, circa 50 mg meperidinehydrochloride, circa 65 mg propoxyfenhydrochloride, circa 100 mg pröpoxyfennapsylaat, circa 5 tot 10 mg methadonhydrochloride, circa 25 tot 60 mg propiramfuma-15 raat, circa 8 tot 10 mg buprenorfinehydrochloride, circa 25 tot 50 mg pentazocinehydrochloride, circa 10 tot 30 mg nalbufinehydrochloride, circa 4 tot 8 mg butorfanoltartraat of circa 100 tot 500 mg meptazinol-hydrochloride. De hoeveelheid xanthinederivaat in het analgetisch preparaat moet voldoende zijn om de intredingstijd te verkorten en/of het 20 pijnstillend effect te versterken. Voor mensen bevat een eenheidsdosering analgetisch preparaat gewoonlijk circa 60 tot circa 200 mg (liefst 65 tot 150 mg) xanthinederivaat. Dit doseringsniveau aan xanthinen is gewoonlijk voldoende om zowel de intredingstijd te verkorten als de anal-gesie te versterken. De dagelijkse analgetische dosis voor mensen vari-25 eert met het geselecteerde narcotische analgeticum en kan vanzelfsprekend zo laag zijn als de hoeveelheid in een enkele eenheidsdosering als boven weergegeven. De dagelijkse dosis voor toepassing bij de behandeling van matige tot ernstige pijntoestand zal bij voorkeur de 30 mg hydromorfon-hydrochloride, 360 mg codeïnesulfaat of fosfaat, of 60 mg oxycodonhydro-30 chloride of hydrochloride/tereftalaatmengsel, dan wel 18 mg levorfanoltartraat, of 600 mg meperidinehydrochloride, of 390 mg propoxyfenhydrochloride of 600 mg pröpoxyfennapsylaat of 60 mg methadonhydrochloride of 300 mg propiramfumaraat of 60 mg buprenorfinehydrochloride of 300 mg pentazocinehydrochloride of 180 mg nalbufinehydrochloride of 48 mg 35 butafanoltartraat of 3000 mg nalbufinehydrochloride, en 1000 mg xanthinederivaat niet overschrijden, hoewel grotere hoeveelheden kunnen worden 8420316 -22- toegepast indien deze door de patient worden verdragen.

-Wanneer eën geselecteerd NSAID en een geselecteerd narcotisch analgeticum als hierboven gedefinieerd worden gecombineerd, resulteert een versterkte analgèsie; bij een gegeven doseringsniveau is het analge-5 tisch effect van de combinatie groter dan voor het geselecteerde NSAID of het geselecteerde narcotische analgeticum alleen. Het is dus mogelijk de hoeveelheid van één van de analgetica te verlagen en hetzelfde niveau aan analgesie te bereiken als met een hogere dosis van het analgeticum alleen. Gewoonlijk wordt het gewenster beschouwd de dosering van het ge-10 selecteerde narcotische analgeticum te verlagen, aangezien de neveneffecten daarvan ongewenster worden beschouwd dan die van het geselecteerde NSAID. De verlaging van de dosering van het geselecteerde narcotische analgeticum leidt tot een verminderd optreden en een verminderde ernst van zijn te verwachten neveneffecten en er is minder gevaar voor versla-15 ving. Algemeen gesproken kan van de toevoeging van een geselecteerd NSAID worden verwacht dat de hoeveelheid aan geselecteerd narcotisch analgeticum tot twee-derde of vier-vijfde van zijn gebruikelijke hoeveelheid kan worden verlaagd voor het bereiken van hetzelfde effect. Deze verhoudingen kunnen echter variëren afhankelijk van de specifieke geselecteerde genees-20 middelen, de specifieke respons van de patient en het geselecteerde doseringsniveau van de actieve bestanddelen. Bovendien is het mogelijk de gebruikelijke hoeveelheid van het geselecteerde narcotische analgeticum te handhaven en profijt te trekken van het verhoogde analgetische effect. Wanneer een geselecteerd narcotisch analgetisch en een geselecteerd 25 NSAID verder met een xanthinederivaat volgens de uitvinding worden gecombineerd, heeft deze combinatie alle onverwachte resultaten (versneld intreden enz.) en alle voordelen die hierboven voor een geselecteerde narcotisch analgeticum/xanthinederivaatcombinatie zijn besproken. Bovendien heeft de geselecteerde narcotisch analgeticum/geselecteerd NSAID/xan-30 thinecombinatie dezelfde verhoging van de analgesie tot gevolg welke mogelijk wordt gemaakt door de combinatie van de twee verschillende soorten analgetica. Aangezien de aanwezigheid van het xanthinederivaat bovendien de sedatieve eigenschappen van het narcoticum tegengaat is het resulteren de preparaat speciaal van belang als een overdag te gebruiken oraal anal-35 geticum, dat effectief is tegen zware pijnen, dat kan worden gebruikt bij patiënten, die toch alert en actief moeten blijven.

84 2 0 3 1 6 -23-

Aangenomen wordt, dat de xanthinecomponent het analgetisch effect van niet slechts het geselecteerde narcotische analgeticum maar ook van het geselecteerde NSAID in de driecomponentscombinatie versterkt; en dat dit xanthinederivaat tevens het intreden van de analgesie van beide genees-5 middelen versnélt. Dit levert hoogstwaarschijnlijk een sterkere analge-tische response dan wordt bereikt niet alleen met het geselecteerde narcotische analgeticum alleen of het geselecteerde NSAID alleen maar ook met de geselecteerde NSAID/xanthine, geselecteerde narcotisch analgeti-cum/xanthine en geselecteerde narcotisch analgeticum/geselecteerde NSAID 10 combinaties. Niettemin wordt het niet algemeen aanbevolen de hoeveelheden aan geselecteerd narcotisch analgeticum en geselecteerd NSAID in het preparaat met een xanthinederivaat verder te verlagen» Vergeleken met die toegepast in de geselecteerde narcotisch analgeticum/geselecteerd NSAID combinatie; eerder is het driecomponentspreparaat bedoeld om voordeel te 15 trekken van het verder versterkte en sneller intredende analgetische effect, dat wordt bereikt met de aanwezigheid van het xanthinederivaat.

Zo zal voor toepassing bij het behandelen van mensen de analgetisch effectieve hoeveelheid aan geselecteerd narcotisch analgeticum in een een-heidsdosering van een driecomponentenpreparaat karakteristiek gelijk zijn 20 aan die welke hierboven is weergegeven voor de tweecomponent- narcotisch analgeticum/xanthinepreparaten volgens de uitvinding. De hoeveelheid aan geselecteerd NSAID in een eenheidsdosering van een driecomponentspreparaat moet een hoeveelheid zijn die voldoende is om de analgesie te versterken. Voor mensen zal een eenheidsdosering van een driecomponentspre-25 paraat meestal een hoeveelheid aan geselecteerd NSAID bevatten, welke op zichzelf goed wordt verdragen bij toepassing voor het behandelen van een milde tot matige pijn en welke voldoende is om de analgesie te versterken bij combinatie met een geselecteerd narcotisch analgeticum; dergelijke hoeveelheden zijn dezelfde als boven genoemd als effectieve anal-30 getische hoeveelheden bij het bespreken van de geselecteerde NSAID/xanthine tweecomponentspreparaten. De hoeveelheid aan xanthinederivaten in de driecomponentspreparaten moet een hoeveelheid zijn welke voldoende is voor een verdere versterking van de analgesie of een verdere verkorting van zijn intredingstijd; bij mensen zal deze hoeveelheid gewoonlijk zijn 35 gelegen tussen 60 en circa 200 mg (circa 65 tot 150 mg) dat is een hoeveelheid die gewoonlijk voldoende is om zowel het intreden te versnellen 8420316 -24- als de analgesie te versterken. De dagelijkse analgetische dosis voor mensen bij- elk analgeticum in het driecomponentspreparaat zal gewoonlijk niet een dagelijkse analgetische dosis overschrijden als hierboven weergegeven in verband met de tweecomponentmengsels, terwijl de dagelijkse dosis 5 aan xanthinederivaat op zijn beurt gewoonlijk niet de 1000 mg zal overschrijden. Vanzelfspreken kunnen grotere hoeveelheden worden toegepast, indien zij door de patient worden verdragen.

De onderhavige voorkeursnarcotica, hierboven beschreven voor toepassing in de narcotisch analgeticum/xanthinepreparaten genieten eveneens 10 de voorkeur bij toepassing in driecomponentspreparaten. Aangezien deze voorkeursnarcotica gewoonlijk elke vier tot zes uren worden toegediend, zullen bijzonder gunstige NSAID'svoortoepassing in de driecomponentspreparaten worden geselecteerd uit die voorkeurs-NSAID’s die boven zijn beschreven voor toepassing in de NSAID/xanthinepreparaten, maar die eveneens 15 gedurende een vier tot zes-uurs periode actief zijn (zomepiracnatrium, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, fenoprofen, mefenaminezuur en dergelijke) . Indien een langduriger werkzaam narcotisch analgeticum wordt toegepast of indien het geselecteerde narcotische analgeticum wordt verwerkt in een vertraagde afgiftevorm, dan kan een van de langduriger werkzame 20 NSAID’s daarmede worden gecombineerd en desgewenst kunnen dan aanvullende xanthinederivaten in een vertraagde afgiftevorm in het preparaat worden verwerkt. Ook kunnen alle drie de componenten voor vertraagde afgifte worden geformuleerd, in welk geval aanmerkelijk grotere hoeveelheden van : elk in een afzonderlijke eenheid kunnen worden verwerkt.

25 Het is verder in verband met de diverse doseringsverhoudingen, hierboven weergegeven wat betreft de geselecteerde NSAID/narcotisch anal-geticum/xanthinederivaat-twee en drie componentspreparaten volgens de uitvinding van belang, dat terwijl dit soort verhoudingen en afzonderlijke componenthoeveelheidtrajecten meestal overeenkomen met een sterk verhoogd 30 analgetisch en ontstekingsremmend effect, diverse farmacodynamische overwegingen een afwijking daarvan kunnen dicteren bij zowel de acute als de onderhoudsdoseringsniveaus en de dagelijkse doseringen. Meer specifief kan het, zoals deskundige zullen onderkennen, speciaal in verband met de adenosine receptor blokkerende eigenschappen van de xanthinederivaten, 35 die naar mei)- aanneemt een rol spelen bij het mechanisme van de analge-tische/ontstekingsremmende activiteit van de onderhavige preparaten, 84 2 0 3 1 6 -25- nodig zijn de hoeveeheden xanthinederivaten en/of NSAID of narcotisch analgeticum te verhogen of te verlagen om ongewenste neveneffecten te verminderen, of desgewenst deze neveneffecten juist te versterken wanneer ze therapeutisch gewenst zijn. Bijvoorbeeld is van bepaalde xanthinederi-5 vaten volgens de uitvinding, zoals theofylline bekend, dat ze een sterke -bronchiënverwijdende, longverwijdende en . gladde spierenverslappende eigenschappen bezitten, welke kunnen worden waargenomen bij toediening van de analgetische/ontstekingsremmende preparaten volgens de uitvinding bij therapeutische doseringshoeveelheden in verband met deze activiteiten 10 (bijvoorbeeld circa 300 mg watervrij theofylline in een vertraagde af-giftevorm in verdeelde doseringen elke twaalf uren). Bij oxytrifylline worden dit soort farmacologische activiteiten waargenomen bij 800 mg dagelijks in vier verdeelde doseringen. Verbindingen zoals 8-fenyl-l-methylxanthine (of 1,3-diethylxanthine, 8-fenyltheofylline enz.) kunnen 15 een bronchiënverwijdende, CZS stimulerende, hartstimulerende, diuretische en andere effecten vertonen bij dagelijkse doseringen zelfs tussen circa 20 en 100 mg. Daarom moet in overeenstemming met de versterkende NSAID/ narcotisch analgeticum oogmerken van de uitvinding door een medetoediening van xanthinederivaten, in aanmerking worden genomen dat de hoeveelheid 20 gebruikt xanthinederivaat een hoeveelheid is, welke de intredingstijd verkort en/of het analgetisch/ontstekingsremmend effect versterkt. De minimale hoeveelheden voor het bereiken van de doeleinden van de uitvinding kan worden toegepast of worden verhoogd tot de therapeutische serumspie-gels die gepaard gaan met een bronchiën-verwijdend, CZS stimulerend, 25 diuretisch enz. effect van de betreffende middelen, waarbij verdere therapeutische effecten kunnen worden bereikt door toepassing van de onderhavige preparaten, wanneer dit bij bepaalde patiënten geïndiceerd is.

Terwijl de onderhavige preparaten gewoonlijk oraal worden töege-past, kunnen ze ook worden geformuleerd voor toediening via andere wegen, 30 die bekend zijn voor het toedienen van analgetica, bijvoorbeeld als zetpillen. Voorts zijn de voorkeurshoeveelheden voor mensen als boven weergegeven de hoeveelheden voor volwassenen; voor kinderen moet evenredig minder actieve stof worden toegepast.

De onderhavige preparaten worden gewoonlijk aan zoogdieren toege-35 diend volgens elke toedieningsroute die geschikt is voor het betreffende NSAID en/of betreffende narcotische analgeticum, bijvoorbeeld oraal of 8420316 -26- rectaal. Liefst worden de combinaties geformuleerd met elk passend niet giftig-farmaceutisch geschikt inert dragermateriaal. Dit soort drager-materialen zijn aan deskundigen bekend. Voor niet deskundigen wordt verwezen naar "Remingtons's Pharmaceutical Sciences" (veertiende druk), 1970.

5 In een typisch preparaat voor orale toediening, bijvoorbeeld een tablet of capsule, worden het geselecteerde NSAID in een effectieve analgetische of ontstekingsremmende hoeveelheid en het xanthinederivaat in een hoeveelheid welke voldoende is voor het versterken van het analgetisch of ontstekingsremmend effect of voor het versterken van zijn intreden, dan . 10 wel het geselecteerde narcotische analgeticum in een effectieve analge- . tische hoeveelheid en het xanhtinederivaat in een hoeveelheid welke voldoende is voor het versterken van het analgetisch effect of het versnellen van zijn intrede, dan wel het geselecteerde narcotische analgeticum in een effectieve analgetische hoeveelheid tezamen met een geselecteerd 15 NSAID in een hoeveelheid welke voldoende is om het analgetisch effect te versterken en het xanthinederivaat in een hoeveelheid welke voldoende is om het analgetische effect verder te versterken of het intreden daarvan te versnellen, met elke orale niet giftige farmaceutisch geschikte inerte drager gecombineerd,zoals lactose, zetmeel (farmaceutische kwali-20 teit) dicalciumfosfaat, calciumsulfaat, kaolien, mannitol en poedersuiker. Bovendien kunnen indien nodig passende bindmiddelen, smeermiddelen, uiteen-valmiddelen en kleurmiddelen eveneens worden toegevoegd. Karakteristieke bindmiddelen omvatten zetmeel, gelatine, suikers, zoals saccharose, melasse en lactose, natuurlijke en synthetische gommen zoals arabische 25 gom, natriumalginaat, extracten van Iers mos, carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyethyleenglycol, ethylcellulose en wassen. Karakteristieke smeermiddelen voor toepassing in eenheidsdo-seringsvormen kunnen zonder beperking omvatten: boorzuur, natriumbenzoaat, . natriumacetaat, natriumchloride, leucine en polyethyleenglycol. Passende 30 uiteenvalmiddelen kunnen zonder beperking omvatten: zetmeel/ methylcellulose, agar, bentoniet, cellulose, houtprodukten, alginezuur, guargom, citruspulp, carboxymethylcellulose en natriumlaurylsulfaat. Desgewenst kan een farmaceutisch geschikte kleurstof in de eenheidsdoseringsvorm worden verwerkt, dat wil zeggen een van de standaard FD&C kleurstoffen.

35 Zoet- en aromamiddelen en conserveermiddelen kunnen eveneens worden toegevoegd, speciaal wanneer een vloeibare doseringsvorm wordt geformuleerd, 8420316 -27- bijvoorbeeld een elixer, suspensie of stroop. Ook kan, wanneer de dose-ringsvórm een capsule is deze naast de bovenbeschreven materialen een vloeibare drager bevatten, zoals een vette olie. Diverse an.dere materialen kunnen als bekledingen aanwezig zijn of anderzins de fysische vorm 5 van de eenheidsdosering modificeren. Bijvoorbeeld kunnen tabletten, pillen of capsules met schellak, suiker of beide worden bekleed. Dergelijke preparaten moeten bij voorkeur ten minste 0,1% actieve bestanddelen bevatten; gewoonlijk zal de hoeveelheid actieve bestanddelen zijn gelegen tussen circa 2 en circa 60% van het gewicht van de eenheidsdosering. 10 Karakteristieke eenheidsdoseringsvormen zijn tabletten of capsules met daarin de hoeveelheden weergegeven in de onderstaande tabel. Opgemerkt wordt dat het (*) aangeeft dat de betreffende hoeveelheid de vorm heeft & van een vertraagde afgiftevorm; bijvoorbeeld betekent "130 mg + 130 mg " dat de eerste 130 mg is geformuleerd voor onmiddellijke afgifte, terwijl 15 de tweede 130 mg de vorm heeft van een vertraagde afgiftevorm.

8420316 -23-

Geselecteerd narco- Geselecteerd Coffelne tisch analgeticum NSAID

diflunisal» 5 125 mg 130 mg «► 130 mg* 2S0 mg 130 mg -f 130 mg* 500 mg 130 mg + 130 mg* ZOmepirae natrium 25 mg 65 of 130 mg 10 50 mg 65 of 130 mg 100 mg 65 of 130 mg ibuprofan, 50 mg 65 of 130 mg 100 mg 65 of 130 mq 15 200 mg 65 of lïo mg 300 mg 65 of 130 mg 400 mg 65 of 130 mg 500 mg 65 of 130 mg 600 mg 65 of 130 mg 20 naproxen, 125 mg 130 mg ♦ 130 mg* 250 mg 130 mg + 130 mg* 250 rag 65 mg ♦ 65 mg* 500 mg 130 rag + 130 mg* 25 flurbiprofen, 25 mg 130 mg 50 mg 130 mg fenoprofan, 50 rag 65 of 130 mg 30 100 rag 130 mg 200 rag 65 of 130 rag 300 mg 130 mg 600 mg 130 mg piroxicam, 35 10 mg 130 mg + 130 mg* 20 mg 130 mg + 130 mg* 20 mg 130 mg 20 mg 130 mg * 260 mg* tolmatlae natrium 40 200 mg 130 mg 400 mg 130 mg lbuprofaa aluminum# 400 mg 130 mg \ -29- mm f m n mm inezuur 125 rag 65 of 130 mg 250 mg 65 of 130 mg indomathacine 5 25 mg 130 mg 50 mg 130 mg katoprofan, 25 mg 65 of 130 mg 50 mg 65 of 130 mg Ί0 fanbufan, 200 mg 65 of 130 mg 400 mg 65 of 130 mg 800 mg 65 of 130 mg aulindac, 15 150 mg 130 mg ♦ 130 mg* 200 mg 130 mg + 130 mg* maclofenamaat-natriura 50 mg 65 of 130 mg hydromor fon-20 hydroehlórida, 1 mg 130 mg 2 mg 130 mg 3 mg 130 mg 4 mg 130 mg 25 5 mg 130 mg cödain·-sulfaat of fosfaat 15 mg 130 mg 30 mg 130 mg 30 45 mg 130 mg 60 mg 130 mg oxycodon hydrochloride» 35 2.5 mg 130 mg 5 mg 130 mg fflftptasinol- hydrochlorid·, 200 mg 65 of 130 mg ^ 84 2 0 3 1 ® v -30- oxycodon- hydrochlprid·/ tereftalaatmengsel 4.5 mg/0.38 mg 130 mg 5 2.25 mg/0.19 mg 130 mg levorfanol tartraat 1 mg 130 mg 2 mg 130 mg 3 mg 130 mg 10 meperidine- hydrochloride, 50 mg 130 mg propoxyfen-hydrochloride, 15 65 mg 130 mg propoxy fen napeylate, 100 mg 130 mg methadon- 20 hydrochloride, 5 mg 130 mg 10 mg 130 mg propirara-fumaraat 35 mg 65 °f 130 mg 25 50 mg 130 mg buprenorfine-hydrochloride, 8 mg 130 mg 10 mg 130 mg 30 pentazocine- hydrochloride, ...

25 mg 65 of 130 mg 50 mg 130 »9 nalbufine- .

35 hydrochloride, .

10 mg 130 mg IS ag 65 of 130 mg 30 ag 130 mg O 0420316 -31- butorfanol tartraat 4 mg 130.mg 8 mg 65 of 130 mg n_a.lbu.fine 5 hydrochloride» ibuprofen, 15 mg 200 of 400 mg 130 mg propiram-fumaraat ibupjrofen» 35 mg 200 of 400 mg 130 mg 50 mg 200 of 400 mg 130 mg 1° 35 mg 200 of 400 mg 65 mg 50 mg 200 of 400 mg 65 mg pentazocine * ibuprofen, hydrochloride» 25 mg 200 of 400 mg 130 mg 15 butor fanol-tartraat ibuprofen, 8 mg 400 mg 130 mg propiram-fumaraat zornepirac-natrium 50 mg 50 of 100 mg 130 mg 35 mg 50 of 100 mg 130 mg 20' propoxyfen- fenoprofen, hydrochloride» 65 mg 200 mg 130 mg propoxyfen-napsylaat fenoprofen, 100 mg 200 mg 130 mg 25 propiram-fumaraat fenbufan, 35 of 50 mg 400 mg 130 mg 35 of 50 mg 800 mg 130 mg 35 of 50 mg 400 mg 65 mg j propiram-fumaraat mefenaminezuur 30 35 mg 250 mg 130 mg e codeineriulfaat of fosfaat mefenamin-ezuur 30 mg 250 mg 130 mg 35 30 aq 125 mg 130 mg propiram-fumaraat ketoprofen, 35 mg 25 of 50 mg 130 mg moptasiaol- hydxochloride, ketoprofea, 40 200 mg 25 of 50 mg 130 mg _ 200 mg 25 of 50 mg 65 mg ^ 84 2 03Ί6 -32-

Desgewenst kunnen preparaten volgens de uitvinding voor parente-rale toepassing worden geformuleerd volgens bekende methoden. De twee-components-geselecteerd narcotisch analgeticum/xanthinepreparaten zijn van bijzondere waarde bij patiënten die lijden aan ernstige pijnen en 5 die een dergelijke medicatie niet oraal toegediend kunnen verdragen.

Het is ook mogelijk de orale preparaten volgens de uitvinding zo te formuleren, dat de mogelijkheid, dat het narcotisch analgeticum daaruit kan worden geëxtraheerd en vervolgens parenteraal als verslavingsmiddel wordt gebruikt, aanmerkelijk wordt verminderd. Dit kan worden bereikt door de 10 geneesmiddelen met onoplosbare excipiëntia te combineren, zoals methyl-cellulose en wel tot doseringsvormen, die in water onoplosbaar zijn.

Dit soort in water onoplosbare orale doseringsvormen zijn reeds bekend voor ten minste enkele van.de narcotica zelf, bijvoorbeeld voor propiram-fumaraat en methadonhydrochloride.

15 De analgetische en ontstekingsremmende effecten van de onderhavige preparaten kunnen kwantitatief bij dieren worden beoordeeld volgens de hieronder beschreven proeven: antifenylchinon kronkelproef:

Deze proef is een standaardprocedure voor het aantonen en verge-20 lijken van analgetische activiteiten en correleert over het algemeen goed met het effect op mensen.

Muizen krijgen eerst de te onderzoeken geneesmiddelen toegediend. Deze worden toegepast in twee doseringen van een geselecteerd NSAID met en zonder xanthinecomponent, of een geselecteerd narcotisch analgeticum 25 met en zonder xanthine, dan wel van een geselecteerd narcotisch analgeticum plus een geselecteerd NSAID met en zonder een xanthinederivaat.

De muizen worden dan geprikkeld met fenyl-p-benzochinon, dat intraperito-neaal wordt gegeven, waarna wordt gekeken naar het karakteristieke strek-kronkel syndroom. Achterwege blijven van kronkelen vormt een posi-30 tief effect. De mate van analgetische bescherming kan worden berekend op basis van de onderdrukking van het kronkelen vergeleken met controle-dieren, die op dezelfde dag worden behandeld. Ook tijd-effectgegevens worden aldus verkregen. De proef is een modificatie van de methode van Sigmund et al en Blumberg et al (Sigmund, Cadmus en Lu, Proe.Soc,Exp.

35 Biol, and Med. 95, 729-731 (1957); en Blumberg et al Proc.Soc. Exp.

Biol. Med. 118, 763-766 (1965)).

-33-

De ontstoken rattepootproef: - Door druk geïnduceerde stimuli.

_De_methode van Randall-Selitto, gemodificeerd volgens Winter et al. werd gebruikt voor het bepalen van de ontsnappingsresponsdrempel resulterend uit een toepassing van een toenemende druk op een door gist ont-5 stoken linkerachterpoot. Een geneesmiddelbehandeling werd toegepast. De onderzochte geneesmiddelen werden in twee doses toegepast van een geselecteerd NSAID met en zonder een Xanthinederivaat. Een constant toenemende druk werd op de poot aangebracht en de ontsnappingsreactie waargenomen en opgetekend (Randall en Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn, ΓΙ, 409-419,1975 10 en Winter en Lars: J.Pharmacol. Exp.Therap. 148, 373-379 (1965).

De muizestaarttikproef:

De staarttikproef bij muizen werd gemodificeerd volgens D'Amour en Smith onder toepassing van een geregelde hoge hitte-intensiteit toegepast op de staart. Normale en met geneesmiddel behandelde muizen werden 15 bekeken en de reactietijd gemeten. De geneesmiddelen werden toegepast in twee doses van een geselecteerd narcotisch analgeticum met en zonder xanthinederivaat (D'Amour en Smith, J.P.Pharmacol., _72, 74-79,(1941)).

De Haffner-staartknijpmethode:

Een modificatie van de methode volgens Haffner werd toegepast 20 om het geneesmiddeleffect te bepalen op de agressieve aangrijpingsres-pons, opgewekt door een drukstimulus waarbij de staart van een rat werd geknepen. Een klemschroef werd op de staartbasis van elke rat aangebracht alvorerens een geneesmiddel toe te passen, en opnieuw het interval na de behandeling gemeten. De tijd benodigd voor het opwekken van een duide-25 lijk agressief en bijtgedrag jegens de stimulus werd waargenomen. De behandeling werd uitgevoerd met twee doses van een geselecteerd narcotisch analgeticum met en zonder xanthinederivaat (Haffner: Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel, Deutsch med. Wschr., J55, 731-732, 1929)). De hete-plaatproef bij muizen ( thermische stimulus): 30 Een modificatie van de methode volgens Woolfe en MacDonald werd toegepast en deze omvat de toepassing van een geregelde hitteprikkeling op de poten van muizen. Het geneesmiddel werd toegediend aan de te behandelen groep. De latentietijd tussen het aanbrengen van het dier op de hete plaat en de waarneming van een standaardpijnresponse, te weten 35 springen en/of.snel trappelen met een of beide achterpoten werd gemeten.

De onderzochte medicaties waren twee doses van een geselecteerd narco- 8420316 -34- analgeticum met en zonder xanthinederivaat. (Woolfe and MacDonald: J.Pharmacol.Exp. Ther. 8Ό, 300-307, 1944).

Adjuvans-arthritisproef:

Adjuvans-arthritis bij de rat is een uitgebreid toegepast model 5 voor menselijke reumatoïde arthritis. Het is in principe een immunologische reactie waarbij een cellulaire immunorespons optreedt tegen een geïnjecteerd bacterieel adjuvans. De respons is systemisch, maar ontwikkelt zich in hoofdzaak in de ledematen als een polyarthritis. De mate van arthritis in de achterpoten wordt ofwel visueel waargenomen danwel 10 door meting van het pootvolume op de 21ste dag na een injectie van het adjuvans.

Een enkele subcutane injectie van 1 mg Mycobacterium butyricum, 3 gesuspendeerd in 0,1 cm minerale olie werd in de rechtérachterpoot van ratten geïnjecteerd. De opzwelling van de geïnjecteerde achterpoot 15 werd gemeten op dag 16 en vormde de secundaire respons. Geneesmiddelen werden oraal en dagelijks toegediend te beginnen op dag 1 na de injectie van het adjuvans. De toegepaste medicatie was 2 doses aan geselecteerd NSAID met en zonder xanthinederivaten. De resultaten zijn uitgedrukt als een percentage onderdrukking vergeleken met de controle 20 (Walz, Di Martino en Misher: Ann. Rheum. Dis., 3(), 303-306 (1971)).

Om de effectiviteit van de onderhavige preparaten bij mensen aan te tonen, kunnen patiënten met een matige tot ernstige pijn die een oraal analgeticum behoevenfworden behandeld met een geselecteerd narco-. tisch analgeticum of een NSAID met en zonder de onderhavige xanthinecom-25 ponent of met een geselecteerd narcotisch analgeticum plus een geselecteerd NSAID met en zonder het xanthinederivaat, terwijl patiënten die lijden aan een ontsteking of aan een degeneratieve gewrichtsaandoening, bijvoorbeeld reumatoïde arthritis, osteoarthritis, jicht of een acute spier-skeletaandoening, die een oraal ontstekingsremmend middel behoeven, 30 kunnen worden behandeld met een geselecteerd NSAID met en zonder een xanthinederivaat. Ter bepaling van het analgetisch effect sprak een verplegende waarnemer met de patiënten wat betreft hun pijn of stijfheid en opzwelling na bepaalde tijdsperiode. De patiënten werd gevraagd om subjectief de tijd te schatten, waarop het geneesmiddel verlichting begon 35 te geven. Passende statistische methoden kunnen worden gebruikt om aan te tonen, dat gemiddeld de preparaten met een xanthinederivaat een korte- 8420316 -35- re tijd nodig hadden om effectief te worden en daarna meer effectief waren. (Laska, Gormely, Sunshine, Belleville, Kantor, Forrest, Siegel en Meisner "A Bioassy Computer Program for Analgesic Clinical Trials", Clin. Pharmacol. Ther. 8_, 658-, 1967 en Cox "Regression Model and Life 5 Tables", Journal Royal Statistical Society, serie B, volume 34: 187-202, 1972). De beoordeling van het effect bij ontstekingen en degeneratieve gewrichtsaandoeningen werd uitgevoerd aan de hand van de zelf beoordeling van de patiënten omtrent de ernst van de pijn, de duur van de ochtend-stijfheid, hun algemeen gevoel en hun gemak van beweging; en door de 10 beoordeling van de dokter van objectieve maatstaven, zoals zachtheid, opzwelling, het aantal pijnlijke gewrichten plus diverse proeven omtrent het functioneren, zoals greepsterkte, loopsnelheid, borstexpansie en vinger op de vloer.

Uit de voorgaande beschrijving kunnen deskundigen gemakkelijk af-15 leiden wat de.essentiële karakteristieken zijn van de onderhavige uitvinding en zij kunnen zonder af te wijken van de geest en het bestek daarvan diverse veranderingen en/of modificaties daarop aanbrengen om hen aan te passen aan diverse toepassingen en voorwaarden. Als zodanig zijn deze veranderingen en/of modificaties terecht naar billijkheid be-20 oogd als vallend binnen het bestek van de volgende conclusies.

8420316

Claims (75)

1. Een farmaceutisch preparaat geschikt voor het versnellen en versterken van het analgetisch en ontstekingsremmend effect bij een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welk preparaat bestaat uit een analgetische en ontstekingsremmende effectieve hoeveel-5 heid van een actieve geneesmiddelcomponent en een actieve potentiërende hulpstof daarvoor, welke actieve geneesmiddelcomponent bestaat uit ibu-profen, naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal of farmaceutisch geschikte zouten daarvan en welke hulpstofcomponent bestaat uit een actieve, het intreden van de analgesie en het ontstekingsremmend effect 10 versnellende en versterkende hoeveelheid van een xanthinederivaat met de formule 51, of een farmaceutisch geschikt, niet-giftig zout daarvan, waarin R -R_ onafhankelijk van elkander waterstof, C.-C,. alkyl, C.-C -13 16 16 alkoxy, C^-Cg-halogeenalkyl, C^-Cg-cycloalkyl, hydroxy 15 (C^-C^-alkyl, halogeen, hydroxy(C^-C^)-alkylamino(C^-C^) alkyl, C^-C^ (dialalkyl)aminor(Cj-C)alkyl, C^-C^alkyl- carbonyl(C.-C.)alkyl, C.-C alkylamino, C.-C (dialkyl)amino, 14 1 b 1 b indolyl, fenyl of allyl; R^ waterstof, C^-C^alkyl, halogeen(C^-Cg)alkyl, C^-C^-alkylamino, 20 C^-Cgalkylthio, nitro, carboxyl, C^-C^(dialkyl(amino), C^-Cg cycloalkyl, fenyl, naftyl, ar(C^-C^)alkyl, of een groep met de formule 52 voorstellen, waarin R^ halogeen, C^-C^alkyl, C^-Cgalkoxy, C^-Cgalkylthio, nitro of C^-C^ alkylamino en η 1, 2 of 3 zijn met dien verstande, dat 25 R^, R^ en R^ niet alle methyl zijn wanneer R^ waterstof voorstelt.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het actieve geneesmiddel ibuprofen of een farmaceutisch geschikt zout daarvan is.

3. Preparaat volgens conclusie 1, waarin het actieve geneesmiddel 30 naproxen of een farmaceutisch geschikt zout daarvan is.

4. Preparaat volgens conclusie 1, waarin het actieve geneesmiddel fenoprofen of een farmaceutisch geschikt zout daarvan is. ¢420316 -37-

5. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het actieve geneesmiddel indoprofen of een farmaceutisch geschikt zout daarvan is.

6. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het actieve geneesmiddel diflunisal of een farmaceutisch geschikt zout daarvan is.

7. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin Rj, en R^: C^-Cgalkyl, halogeen(C^-Cg)alkyl, C^-C^(dialkyl)amino (C^-C^)alkyl of hydroxy(C^-Cg)alkyl en R^ C^-Cg(dialkyl)amino, C^-Cgalkyl-thio, fenyl of een groep met de formule 52 voorstellen.

8. Het xanthinederivaat volgens conclusie 1 of 7, waarin R^ en R^ 10 gelijk zijn en C^-Cgalkyl, R^ waterstof, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxy of halogeen (C-C )alkyl en R waterstof, C.-C^alkylthio, C,-C.alkylamino 1 b 4 16 16 of fenyl voorstellen.

9. Het xanthinederivaat volgens conclusie 1 of 7, waarin R^ waterstof, R en R C -C alkyl en R waterstof, C-C alkyl, halogeen (C-C,.) alkyl, δ o 1 b 4 1 o 16 15 fenyl of een groep met de formule 52 voorstellen.

10. Het xanthinederivaat volgens conclusie 1 of 7, waarin R^ en R2 gelijk zijn en C^-Cgalkyl, R^waterstof en R4 halogeen, C^-Cgalkyl, C.-C.cycloalkyl, C -C alkylthio, nitro, C -Chalkylamino,C-C.(dialkyl) 3b 16 16 16 amino, ar(C^-C^)alkyl, fenyl of een groep met de formule 52 voorstellen.

11. Het xanthinederivaat volgens conclusies 1 of 7, waarin R^ en R2 waterstof, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, propenyl of isoprope-nyl, R^ waterstof, methyl, ethyl, butyl, 2-halogeenethyl of 2-hydroxy-ethyl en R^ waterstof, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclohexyl, methylthio, ethylthio, nitro, methylamino, dimethylamino, fenyl, naftyl, 25 halogeenfenyl, methoxy, fenyl, nitrofenyl, dimethylaminofenyl, dichloor-fenyl of hydroxyfenyl voorstellen.

12. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarbij dit derivaat het 8-fenyl-l,3-dimethylxanthine is.

13. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin 30 dit derivaat het 8-fenyl-l,3-diethylxanthine is.

14. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-methylthio-l,3-dimethylxanthine is.

15. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 12, waarin dit derivaat het 8-methylamino-l,3-dimethylxanthine is.

16. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-dimethylamino-l,3-dimethylxanthine is. 8420316 -38-

17. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin-dit derivaat het 8-methyl-l,3-dimethylxanthine is.

18. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-ethyl-l,3-dimethylxanthine is.

19. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-propyl-l,3-dimethylxanthine is.

20. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-cyclopropyl-l,3-dimethylxanthine is.

21. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, 10 waarin dit derivaat het 8-cyclopentyl-l,3-dimethylxanthine is.

22. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-(chloorfenyl)-1,3-dimethylxanthine is.

23. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-broomfenyl-l,3-dimethylxanthine is.

24. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-methoxyfenyl-l,3-dimethylxanthine is.

25 Cj-Cgalkylthio, nitro of C^-Cgalkylamino en η: 1, 2 of 3 zijn met dien verstande, dat R^, R^ en R^ niet tegelijkertijd methyl zijn wanneer R^ waterstof is.

25. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-(nitrofenyl)-1,3-dimethylxanthine is.

26. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, 20 waarin dit derivaat het 8-(dimethylaminofenyl)-1,3-dimethylxanthine is.

27. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-(2,6-dimethyl-4-hydroxyfenyl)-1,3-dimethylxanthine is.

28. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, 25 waarin dit derivaat xanthine is.

29. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 3,7-dimethylxanthine is.

30. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 8-fenyl-l-methylxanthine is.

31. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 1,7-dimethylxanthine is.

32. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 1-methylxanthine is.

33. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, 35 waarin dit derivaat het 1,3-dimehtylxanthine is. 84 2 0 3 1 6 -39-

34. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin -dit derivaat het 8-ethyl-l,3,7-trimethylxanthine is.

35. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 7-methoxy-8-fenyl-l,3-dimethylxanthine is.

36. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het l-methyl-3-isobutylxanthine is.

37. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het l-ethyl-3,7-dimethylxanthine is.

38. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, 10 waarin dit derivaat het 1,3-diethylxanthine is.

39. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 1,3,7-triethylxanthine is.

40. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 1,3-dipropylxanthine is.

41. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het 1,3-diallylxanthine is.

42. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, waarin dit derivaat het l-butyl-3,7-dimethylxanthine is.

43. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 1, 20 waarin dit derivaat het l-hexyl-3,7-dimethylxanthine is.

44. Preparaat volgens conclusie 1 met daarin 60 tot 200 mg van het xanthinederivaat.

45. Preparaat volgens conclusie 1 met daarin 20 tot 100 mg van het xanthinederivaat.

46. Preparaat volgens conclusie 1 met daarin 125 tot 500 mg diflusinal en 65 tot 150 mg van het xanthinederivaat.

47. Preparaat volgens conclusie 1 met daarin circa 50 tot 400 mg ibuprofen.

48. Preparaat volgens conclusie 1 met daarin circa 125 tot 500 mg 30 naproxen en circa 65 tot 150 mg van het xanthinederivaat in een vertraagde afgiftevorm.

49. Preparaat volgens conclusie 1 met daarin 50 tot 200 mg fenoprofen.

50. Preparaat volgens conclusie 1 met daarin verder een niet-giftige farmaceutisch geschikte inerte drager.

51. Preparaat volgens conclusie 1 welk preparaat geschikt is gemaakt voor orale toediening. 84 2 03 1 β -40-

52. Preparaat volgens conclusie 1 welk preparaat geschikt is gemaakt voor rectale toediening.

53. Preparaat volgens conclusie 1 welk preparaat de vorm heeft van een zetpil.

54. Werkwijze voor het versneld doen intreden en versterken van een analgetisch en ontstekingsremmend effect bij een zoogdier dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, met het kenmerk, dat men aan een dergelijk zoogdier een analgetisch en ontstekingsremmend effectieve hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat toedient, met daarin een 10 analgetisch en ontstekingsremmend effectieve hoeveelheid van een actieve geneesmiddelcomponent en een actieve dit geneesmiddel potentierende hulpstof, waarbij het actieve geneesmiddel bestaat uit ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indoprofen, diflunisal of een farmaceutisch geschikt zout daarvan en de hulpstof bestaat uit een versnellende of versterkende 15 hoeveelheid van een xanthinederivaat met de formule 51 of een farmaceutisch geschikt, niet giftig zout daarvan, waarin tot en met onafhankelijk van elkaar waterstof, C -C.alkyl, C -C alkoxy, C -c halogeen- 1 o 1 o 1 o alkyl, C^-Cgcycloalkyl, hydroxy(C^-Cg)alkyl, halogeen, hydroxy(C^-C^)-alkylamino(C^-C^)alkyl, C^-C^(dialkyl)amino-(C^-C^)alkyl, C^-C^-alkyl-20 carbonyl(C^-C^)alkyl, -Chalkylamino, C^-Cg(dialkyl)amino, indolyl, fenyl of allyl; R^ waterstof, C^-Cg alkyl, halogeen(C^-Cg)alkyl, C^-Cg alkylamino, C^-Cgalkylthio, nitro, carboxyl, C^-Cg(dialkyl)amino, C^-Cg cycloalkyl, fenyl, naftyl, ar(C^-C^)alkyl of een groep met de formule 52 voorstellen, waarin R,. halogeen, C^-Cgalkyl, C^-Cgalkoxy,

55. Farmaceutisch preparaat geschikt voor het versneld intreden en versterken van het analgetisch en ontstekingsremmend effect bij een 30 zoogdier, dat behoefte heeft aan een dergelijke behandeling, welk preparaat bestaat uit: (a) een analgetisch effectieve hoeveelheid van een oraal, analgetisch actief, narcotisch analgeticum of farmaceutisch geschikt zout daarvan, 35 (b) een analgetisch en ontstekingsremmend effectieve hoeveelheid van een niet steroïde ontstekingsremmend actief geneesmiddel ® 4 2 0 3 Ifi ♦ -41- in de vorm van ibuprofen, naproxen, fenoprofen, indoprofen, dfflunisal of een farmaceutisch geschikt zout daarvan; en (c) een actieve, de activiteit potentierende hulpstof voor de actieve geneesmiddelen (a) en (b), welke hulpstof bestaat 5 uit een stof, welke het analgetisch en ontstekingsremmend effect versneld doet intreden en versterkt in de vorm van een xanthinederivaat met formule 51 of een farmaceutisch geschikt of een farmaceutisch' geschikt niet giftig zout daarvan waarin: R^-R^ en R^ de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten.

56. Preparaat volgens conclusie 55, met het kenmerk, dat het niet steroide, ontstekingsremmende actieve geneesmiddel (b) bestaat uit ibuprofen, fenoprofen of diflunisal.

57. Preparaat volgens conclusie 55 waarin het narcotisch analgeticum propiramfumaraat is.

58. Preparaat volgens conclusie 55 waarin het narcotisch analgeticum buprenorfine, hydromorfon, oxycodon, nalbufine, butorfanol of meptazinol dan wel een oraal analgetisch actief farmaceutisch geschikt zuuradditie-zout daarvan is.

59. Preparaat volgens conclusie 55, waarin het narcotisch analgeticum 20 het propoxyfenhydrochloride, propoxyfennapsylaat, meperidinehydroxy- chloride, codeïnesulfaat/bf codeïnefosfaat is.

60. Preparaat volgens conclusie 55, waarin het narcotisch analgeticum pentazocinehydrochloride, nalbufinehydrochloride, butorfanoltartraat of meptazinolhydrochloride is.

61. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, waarin R^, en R^, C^-C^alkyl, halogeen(C^-C^)alkyl, C^-C^(dialkyl) amino (C^-C^)alkyl of hydroxy (C^-C^)alkyl en R^ C^-C^(dialkyl)amino, -Chalkylthio, fenyl of een groep met de formule 52 voorstellen.

62. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, 30 waarin R^ en R^ gelijk zijn en C^-C^alkyl, R^ waterstof, C^-Cgalkyl, Cj-C^alkoxy of halogeen (C^-C^.) alkyl en R^ waterstof, C^-Chalkylthio, C^-C^alkylamino of fenyl voorstellen.

63. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, waarin R^ waterstof, R^ en R^ C^-C^.alkyl en waterstof, C^-C^alkyl, 35 halogeen(C^-Cg)alkyl, fenyl of een groep met de formule 52 voorstellen. 8420316 « -42-

64. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, waarin en gelijk zijn en C^-C^alkyl, R^ waterstof en R^ halogeen, C -C alkyl, C -C_ cycloalkyl, C.-Ch alkylthio, nitro, C -C alkylamino, C -Cr(dialkyl)amino, ar(C-C)alkyl, fenyl of een groep met de formule 16 14 5 52 voorstellen.

65. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, waarin R^ en R2 waterstof, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, prope-nyl of isopropenyl, R^ waterstof, methyl, ethyl, butyl, 2-halogeenmethyl of 2-hydroxyethyl en R^ waterstof, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, 10 cyclohexyl, methylthio, ethylthio, nitro, methylamino, dimethylamino, fenyl,naftyl, halogeenfenyl, methoxyfenyl, nitrofenyl, dimethylaminofenyl, dichloorfenyl of hydroxyfenyl voorstellen.

66. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, met het kenmerk, dat dit derivaat het 8-fenyl-l,3-dimethylxanthine is.

67. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, waarin dit derivaat het 1,3-dimethylxanthine is.

68. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, waarin dit derivaat het 8-fenyl-l,3-diethylxanthine is.

69. Het xanthinederivaat bij het preparaat volgens conclusie 55, 20 waarin dit derivaat het 8-(p-broomfenyl)-1,3-dimethylxanthine is.

70. Preparaat volgens conclusie 55 met daarin circa 60 tot 200 mg van het xanthinederivaat.

71. Preparaat volgens conclusie 55 met daarin circa 20 tot 100 mg van het xanthinederivaat.

72. Preparaat volgens conclusie 55 met daarin verder een niet-giftige farmaceutisch geschikte drager.

73. Preparaat volgens conclusie 55,welk preparaat geschikt is gemaakt voor orale toediening.

74. Preparaat volgens conclusie 55, welk preparaat geschikt is ge-30 maakt voor rectale toediening.

75. Werkwijze voor het versnellen van het intreden en het versterken vein een analgetisch en ontstekingsremmend effect bij zoogdieren die behoefte hebben aan een dergelijke behandeling, met het kenmerk, dat men daaraan farmaceutisch preparaat volgens conclusie 55 toedient. #420316