JPS61500665A - キサンチン類を含んでなる鎮痛および抗炎症組成物およびその使用法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 キサンチン類を含んでなる鎮痛および 抗炎症組成物およびその使用法 発明の分野 本発明は、キサンチン類およびｌ穏または２種以上の鎮痛剤、またはキサンチン 類および抗炎症剤を含んでなる新規な医薬組成物、および鎮痛または抗炎症の応 答を開始を促進しかつ鎮痛または抗炎症の応答を増大するために前記組成物を使 用する方法に非麻酔性鎮痛剤類〔それらの大部分は非ステロイドの抗炎症薬物（ ＮＳＡＩＤ）として知られている〕は軽度ないし１反の痛みの処置１ｃおいて経 口的に投与される。この部類の範囲内圧おいて、これらの化合物は化学的俗造と 鎮痛剤、抗炎症剤および解熱剤としての生理学的プロフィルが広く変化する。ア スピリン、アセタミノフェンおよび７エナセチンは長い間この群の般も普通に使 用されているもののなかに入る。しかしながら、より最近、従来の薬物よりすぐ れた社々の利点を提供する多数の代わりの非麻酔性薬物が開発された。これらの 薬物に対する耐性または耽溺は、痛みの処置において、ろるいは急性もしくは慢 性の炎症状態（特にリフマチ様関ｗＪ長および骨関節炎〕の処置における遅幌的 使用で一般に問題とならない、それにもかかわらず、これらの薬物は有効投与量 の範囲の上限において悪い副作用について高い潜在性を一般にＭする。その上、 各薬物の上限または最ＩＶ＋限界より上において、追加の薬物の投与は通常＊Ｍ ま之は抗炎症作用を増加しない、非麻酔性龜桶剤／非ステロイド抗灸症剤の群に おけるより新しい化合’ＩＪＫは、次のものがある：ジフルニサル（ｄｉｆｌｕ ｎｉｓａｌ）　（Ｄｏｌｏｂｉｄ’！’）、ゾメピ２クナトリウム（ｚｏｍｅｐ ｉｒａｃ　ｓｏｄｉｕｍ）　（Ｚｏｍａｘ■）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏ ｆ＠ｎ）　（Ｍｏｔｒｉｎ■）１ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｓｎ）（Ｎａｐｒ ｏｓｙｎ＠）　ｓ　フェノプロ７エン（ｆｓｎｏｐｒｏｆａｎ）（Ｎａｌｆｏｎ ■）、ピロキシカム（ｐｌｒｏｚｌｃａｍ）　（Ｆｅｌｄ＊ｎａ■）、フェノプ ロ７エン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆａｎ）、メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍｌｃ　 ａｅｌｄ）　（Ｐｏｎｍｔａｌ■）およびスリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｃ〕ａま た、特定の非ステロイド抗炎症組成物／ぐニー（Ｍａｒｃｋ　＆　Ｃｏ、ｅニュ ーシャーシー州ロークエイ（１９７６）、また、久の文献を参照：ワイズマン（ Ｗｉｓｅｍａｎ）　＊　＠衝しｂクラスの非ステロイド抗炎症剤−オキシカム類 −特にピロキシカム（Ｆａｌｄｅｎｅ■）参照−を用いる薬理学的研究［Ｐｂａ ｒｍａｃｏｌｏｇｌｃａｉ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｗｉｔｈ　ａ　Ｎｅｗ　Ｃ１ａｓ ｓ　ｏｆＮｏｎｍｔｅｒｏＩｄｍｌ　Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａ ｇ５ｎｔｓ−ＴｈｅＯｘｌｃａｒｎｓ−Ｗｉｔｈ　Ｓｐ＠ｃｉａｌ　Ｒａｆ＠ｒ ｓｎｅｅ　ｔｏ　Ｐｌｒｏｘｌｅａｍ１９８２年２月１６日：２−８：フォレイ （Ｆｏｌｅｙ）インコーホレーテッド（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏ：ｈ＠Ｉｎｃ 、）　＊ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ）　ｅ　６版、　Ｔ、　Ｚ、セデキー（Ｃｚ Ｉ＆ｋｙ）　。

Ｍ、　Ｄｏ、　７ツデレトンーセンチユリーークロフト（Ａｐｐｌｔｏｎ−Ｃ＠ ｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ）−二ｘ−ヨーク、　１９７９゜４９節、５３８−５ ５０゜ 非麻酔性鎮痛剤を使用する痛みの抑？Ｊｉｊが無効であるとき、麻酔性鎮痛剤が しばしば使用さルる。この群の祭物はｆヒ学的慣造および薬理学的性質がかなり 変ｆヒするが、はとんど大部分は−ｆ性訃よび連続的使用に伴５起こりうる耽１ の欠点を有する。淋酔注鎮痛剤群の範囲内で、桑物は麻酔性作＠ｌｌ渠または麻 酔性拮抗剤の分類することができる。麻酔性作動薬はモル７４７群、メイリジン 群およびメサトン群を包含する。ある麻酔性拮抗剤は純粋な拮抗剤（これらは鎮 痛剤ではない）であり、他の麻酔性拮抗剤は作動殖一括抗剤（すなわち、鎮痛性 質をもつ拮抗剤）である；作動薬−拮抗剤は一般にモルフ、１７様またはテロル フィン様として類別される。麻酔性鎮痛剤の多くは経口的に効果がなく、むしろ 非経口的に使用される。経口的に活性な麻酔性鎮痛剤は、次のような化合物を包 含する：コデイン、オキシコドン、しがルファノール（１＠ｖｏｒｐｈａｎｏｌ ）　（Ｌｅｖｏ−Ｄ＝ｏｍｏｎｒａｎ■）％メベリノン（Ｄａｍｏｒｏｌ■〕、 プロポキシ７エン塩＆塩（Ｄａｒｖｏｎ■〕、フロキシフェンナグシレート（ｐ ｒｏｐｏｘｙｐｈｓｎａ　ｎａｐｍｙｌａｔｅ）（Ｄａｒｖｏｎ−？”）　ｓ　 メサトン亀プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、ｆ７１ルノルフイン（ｂｕｐｒｅ ｎｏｒｐｈｉｎａ）　％　（ンタゾシン（ｐｓｎｔａｚ＊ｅｉｎａ）（Ｔａｌｔ ｒｉｎ■ン、ナルグフィン（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）　（Ｎｕｂａｌｎ■）およ びブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ）　（ＳＬａｄｏｌ■）。

これらの化合物〈ついての二つ特別の情報について（Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、− ニューシャーシー州ローウェイ（２９７６）、また、一般に、次の文Ｐｔ、ｔ− 参照二上Ｔ、Ｚ、七デキー（Ｃｓ；５ｋｙ）　、　Ｍ、Ｄ、、アップレトンーセ ンチュリーークロフト（Ａｐｐｌ　ｔｏｚ−ＣｅｈｔＩ！ｒｙ−Ｃｒｏｆ　Ｌｍ ）。

二、−ヨーク、１９７９．５０ｇ、５５１−５６６゜カフェイン、テオフィリン およびテオブロミンを包含するキサンチンアルカロイド類は、枢動・力えこ九ら の天然に産出する吻負の抽上物は歴史を通じて駅料として使用されてきており、 そしてこのような汎人札の薬理学的して意味のちる神経系の利水性質：・ま長め 間誌眞さルてさている。

キ丈ンテン自体−工３，７−シヒドローＩＨ−プリン−２＊ｂ　−？’オンであ る。こうして、比字市に、キサンチン≦・よびキ丈ンテン誘Ａ！！体は尿酸およ びプリンに％’ｌｆｉ釣に関連している。カフェイン（１，３，７−）リメテル キサンチン）、テオフィリン（１，３−ノメチルキプンチン′〕およびテオプロ ミン（３，７−シメチルキサンチン′）ま表現なサンチンに最も頻繁に関係づけ られるアルカロイド類を表わす。しη為しながら、多数の他のキサンチン誘導体 は単線さ２″Ｌあるいは合成されてきている０列えば、次の文献を参照ニブ２１ ９８１、アデノシンの拮抗作用に関係する１００種より多いプリン埴基類および 構造的に関連する複禦櫨式化合物が記載されている：ダ！ｊ　（Ｄａｌｙ）、Ｊ 。

Ｗ、、１アデノシン受容体：将来の１１でついてのター　ｒ　ｙ　ｉ・　（Ａｊ ｅ　ｎｏｓｉｉａ　ムＩａｃｅｐｔｏｒｓ　二　Ｔａｒｇ　＠ｚ　ｆｏｒｌ　９ ８２　。

薬理学的には、キサンチン類は治欽剤のＸ要な部類を代表する。峨妬さ、する薬 理学的作用は、次のものを包ぎする：中枢神経系の刺故、細気管支の平滑筋２よ び他の平滑筋の収縮の軟和、細砂動脈の拡張、心臓の４出ｌの瑠大を伴５心助の ＃ｌＩ故お工び駐反の利尿の促進。これらの作用はアデノシンの捕抗作用または アデノシン受容体のｐ各にズ・沫づけることができることがｉ御」されてきたが 、キサンチン様梨理与的作用はアデノシン捕仇作用を示さないｆと＆ｖｌＪを使 用して鉄水Ｊされた〔パーンン（Ｐｅｒｇｓｏｎ）ら、′キ丈ンチン畿４不にお ける気管支の拡張と普遍的なアデノシン拮抗作用との間の弁別（Ｄｉｆｆｅｒｅ ｎｔｉａｔｌｏｔ＋　Ｂｅｔｖｅａｎ　Ｂｒｏｎｃ。

ａｎｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ａｄ＠ｎｏｓｉｎｅ　Ａｎｔａｇｏｎｉｍｒｎ　 人ｍｏｎｇページ、１９８２参照〕、シたがって、アデノシン受容体の拮抗作用 と一緒にあるいはそれに対して独立忙、セセキプンチン誘導体の薬理学的性質、 例えば、ホスホソエステラーゼ酵素の阻害または細胞内カルシクムの移動化に関 して、作用の池の機構を含めることができる。キサンチン類、と〈化テオフィリ ンの気管支拡張作用はかなりの間業的注目を獲得し、そして無水塩基あるいは酢 酸ナトリウム１、安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム％丈すチル欧カル シウムなどを包含する塩類としてテオフィリンの禎々の詞裂物は、持続放出形態 を包含する錠剤、カプセル剤およびエリキシル（ガえばｓ　Ｔｈｅｏｄｕｒ■。

Ｔｈｅｏｅｌｅａｒ　ＬＡ■お↓びｇｌｉｘｏｐｈｙｌｌｉｎ■）として人手す ることができる。１′［ＩＩＩの関連するキサンチン類、例えば、ジフィリン（ ｄｙｐｈｙｌｌｉｎ）　（Ｄｉｌｏｒ”、Ｌｕｆｙｌｌｉｎ”）。

およびオキシトリフィリン（ｏｚｙｔｒｉｐｈｙＪｌｌｎｅ）（Ｃｈｏｌａｄｙ ｌ■）は広く使用されてきている。

槌々のキサンチン訪与体は、従来、油の治療学的に活性な化合物、例えは、エフ ェドリン、アモパルビタール、フエノパルビタール、ヨタ比カリウム、グアイ７ エネシンなど（Ｑｕｉｂｒｏｎ　Ｐｌｕ１１■、５ｙｎｏｐｈｙｌａｔｅ−ＧＧ ■、Ｔｓｄｒａｌ■、Ａ１ｅｓｓｅ■などとして入手可能である）と組み合わせ て使用されてきている。しかじな　゛がら、本発明が関係するキサンチン誘尋体 は、従来、契薬学的組成物忙おいて、非麻酔性鎮痛剤、非ステロイド仇炎症薬物 および／または＠酔性鎮痛剤と組み合わせて配合することが示唆されてきていな い。

力７エイノすなわち３．７−シヒドロー１．３．７−　）リメチルーＩ！（−プ リン−２，６−ジオンは、次の輌造式全有する： この＠亘は単独で、ｋ痛のＭ直において、靜派内く使用されてきており、そして ま比選択された桑グと岨み合わせて使用さ些てきている。変化量のカフェインと ねみ合わせて醜捕沖」アスピリ７、ア七タミノフェンおよび７エナセテンのｌｆ ｉま之は２徳以上を含有する組成物は過去において販売された；いくつかの場合 において、このような非麻酔性鎮蒲剤／カフェインの組み合わせ製品はさらに麻 酔性鯰痛コディン、プロポキシフェ／またはオキシコドンの１種を含んだ、これ らの組み合わせのνりは、西標Ｅｚｃａｄｒｉｊ■、ＳＫ　−６５Ｃｏｍｐｏｕ ｄ　ｓ　５ａｒｖｏｔ＋■Ｃｏｍｐｏｕｄ、Ａｎｇｅｌｕｓ　Ａ、　Ｐ、　Ｃ０ およびＡ、　Ｐ、　Ｃ０＋　Ｃｏｄ＊１ｎ＊　５Ｔａｂｌｏｉｄ■として開業的 に入手できる製品を包含する。

これらの混合物の非麻酔性鎮痛剤成分は、次の構造式を有する： アスビリ／　アセタミノフェン （アセテルヴ・リチル及） ツェナセチン アスピリン／７エナセチン／アセタミノフエン／カフエインの辿み合わせに時に は添加された３種類の麻酔性鎮藻剤は、次のｎ造式を有する：コデイン　ｆｏポ キシフェン しかし：艶から、本発明者らが仰るかぎりにおいて、この分封にお−て、カフェ インをｇ伜性頚蒲剤へ自前してその鎮痛作用に寄与することは決して示役されて きていない。

多くの研究者らはアスピリン／フェナセチン／アセタミノ７エン／カフェインの 組み合わせ生成物の効能を明らか和しようと探究してきた。カフェインおよび鎮 痛剤九ついての文献の広範な概観が刊行された〔１オーバー−デーカクンター梨 物：　ＯＴＣ内部鎮痛、解熱および抗リウマチ生成物についてのモノグラフの確 立（Ｏｖｅｒ−Ｔｈｅ−Ｃｏｕｎｔａｒ　Ｄｒｕｇｓ　：　Ｅｓｔａ−ｂｉｌｉ ｍｈｍ＠ｎｔ　ｏｆ　ａ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ　ｆｏｒ　ＯＴＣＩｎｔ＠ｒｎａ ｌＡｎａ１ｇ＊ｓ１ｃ　ｒ　Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｅ　ａｎｄ　Ａｎｔｌｒｈａ ｕｍａｔｉｅ３５４８５）そしていくりかのｆ！Ａ遵する追加の論文が現われた 。カフェインの頭痛についてのほとんどの動物の研究はラフ）Ｋついて実施され てきた。つ４５３〕は実験的痛みｔ−利用し、カフェイン単独は鎮痛作用をラッ トに及ぼし、そしてアスピリンと組み合わせたとき、その作用は加法的であり、 増張的ではないことを発見した。パインガール（ｖｔｎｅｇａｒ）Ｅｚｐｅｒｉ ｒｎａｎｌａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）ｅ　１９７６　 ｍ１５１：５５６−５６０）は、１０年後ｋ、ラット忙おいて、カフエイ／はア スピリンの急性抗炎症および鎮痛活性を増強すること全発見した。シーガーノ７ エンと一緒に与えたカフェインの経口的投与量（ＩＣ，５０および１ｏ　０９＃ 　）の作用を研究し、そしてカフェインはその吸収を阻止しかつその血清態度を 低下させることを発見した。彼は狗の平滑筋へのカフェインの酸相作用の結果と して空腹の遅延が、カフェインの存在下の経口的に投与された薬物の減少に多分 原因することを示唆した。この発見にかかわらず、セタミノフェンの鎮痛作用は カフェインにより減少しなかりた。クイリアムスおよびノ９インガールと一致し て、シーガースはカンエイｙ自体は鎮痛活性を有することを発見した。研究した カフェインの最低投与量、すなわち、鎮痛作用が示されない投与量、においての み、アセタミノフエン誘尋頚鈎作用が減少した。より最近において、シーガース （ｓｅｅｆｅｒｍ）ら〔アーチープス・インターナシ、ナシ・デ・ファーマコダ イナミイ・エト・デ・セラビニ（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ 、）　＋　１９８１　＋　２５１　：２３７−２５４　〕は、２ットにおけるｆ ｊＣ，炎症・ね補作用を明らかにした。彼は、また、カフェイン、アスピリンお よびアセタミノ７エンの組み合わせならびにカフェイン、アスピリンおよびフェ ナセテシ′の組み合わせが、低い投与量において、ｇ　７）Ｕ　Ｋ基づいてルＪ 待されるものに少なくとも同じ大きさである抗炎症、′ｉ５痛作用を生匝し、− 万起い投与ｋにおいて、結果が増強を示唆することを発見し次０ジエルツ４４５ ）お工びマウス（Ｆｕｃｈｓ）およびフェルツ５３０〕、炎症が含まｒ３ないマ ウスにおける検定においてカフェインが鎮痛作用を訪専することを発見した、の 研究を引用して、シーガースは「カフェインの旭ｆｆ５ｆ８性は少なくとも２つ の渡分、１つはその抗炎症活性に対して独立でありかつ他の１つはそれに依存す る、から成ると推足することは安全であると思われる」と生仏した。

人間における象も早い研究は、ワオーレンステイカｖ、ノーｙｒブー７−ジャ７ 　（ｔｈｅ　Ｒｏｙａｌ　ＣｏｌｌＣｏ１１ｅ　Ｓｕｒｇｅｏ＊）において＝Ｈ ，１９７５）により報告された。各錠剤がアスピリン２１０ｊ４７．アセタミノ フェン１５０■およびカフェイン３０ηに含有する組み合わせの２つの錠剤は、 カフェイン全含有しない組み合わせよりも犬きｌ、ｑ９痛作用を８Ａ瞭にかつ有 意に生成した。この組み合わせの１つの錠剤の投与はいずれの成分単独よりも高 い平均のスコアを有したが、カフェインを含有しない組み合わせよりもすぐれて いなかった。クオーレンステインは「投与量は重要な因子であることがあり、そ してカフェインは６０ダより非常に低い投与量において垣Ｖｃｍ効で二でおける 痛みの開放全研究した。「大きい病み」を報告した患者は、第１日に、１０００ 〜の７セタミノフエン単独よりも１０００＃のアセタミノ７エン＋１００ダのカ フェインから大きい痛みの開放を得た。第２日に、この差は発見されなかったが 、両方の日に、すべての処置は！ラシー？よりもすぐｒして痛みを被検者におい てプラデキニンにより誘発する研究ｔｌ−報告し、経口的ｉ′Ｃ，Ｆｉえら６次 アスピリン５２０ダおよびアセタミノ７工７２６ＱＩりのノτ■み合わせがグラ シーがと区別するこ七−１で０ず、こＪＬ昼で対してより少ｅいｉの同一の組み 合わせ、アスピリン３２５ｎ２およびアセタミノフェン１６２，５・Ｓζ十カフ ェイン３２、５　’＝Ｉｑ？Ｅ　Ｑ物投与俣１５ｒ６０＋７５ｍ１０５および２ ２０分においてグラシーゲと有意に異々るこＥｘｐｅｒｉｒｏｅｎｔａｌｉｓ） 　＋　１９７７　ｔ　２５　（２＞　：　１７５−１７９　〕ｖ’１１０００． ｖ９Ｃ・アセメｉノ”ｚン＋ＬＯＱＩｌのカフェインの活性を同一量のアセメミ ノ７エン４Ｌ独：Ｃ対して比較した。試験の患者の１つの群シ文激烈な領繁に起 こる自然発生相■ζ悩まされ、そして第２群は朴フ杉外科の手術後の中程間の痛 みを有した。

著者らのｌｔｔ調によると、涜・み、Ｏ品数はアセクミノフェンネａま１とはア スピリン琲独より（エフェインの組み合わせ欠ｔぞ用したとぎ非常に大ヒニかつ 念。ジャＴｈｅｒ、）、１９７８　ｚ　２４　：　Ｇ　９−７０　）は、２初に 、甲程腿ないし赦烈な子冨痙纜および／または会陰飼切開術の痛みをもつ７０人 の分娩後の患者、次いで激烈な痛みのみに限定した７０人の患者の第２群を研究 シた。８００＃のアスピリン＋６４９のカフエイｙｔ−６５０ｊ＋９のアスピリ ンと比較すると、これらの著者らは、会陰側切開術の痛みをもつ患者において、 この組み合わせはより有効なｉＡ痛薄削あると結論した。

頭痛の処置におけるカフェインは長い歴史を有する。ＦＤＡアドパイサリー・ツ クネル（Ａｄｖｉｓｏｒｙ　Ｐａｎｅｌ）３５４８２−３５４８５）において、 細い血管へのカフェインの既知の生化学的作用が濃血管に関連する頭痛の処置に おけるその有効性についてもつともらしい説明を述べている。最近、セチゼル（ Ｓ＠ｃｈｚ＠ｒ）　（カレント・セラピー・リサーチ（Ｃｕｒｒ、Ｔｈａｒａｐ ｙＲｅｓｅａｒｃｈ）　、　１９７９　、２６　（４）　）は、カフェイン安息 香酸す）ＩＪウムの静脈内投与が、硬脳膜穿刺またはを椎麻酔から生ずる′ｇＡ 痛を経験する患者の大部分忙おいて急速な開放をもたらすことを発見した。

この患者は、脳血管の訛れおよび脳血管の緊張力へのカフェインの作用＠樽につ いての文献全参照して、前記パネルの反対の見地から、頭蓋内の血管成分がこの よ５な頭痛の主要な因子であることを、鎮痛剤の得られる開放が意味することを 主張している。

カフェインの投与後の「挙福（Ｗｅ　１　！−ｂ・ｉｎｇ）Ｊのムードおよび全 体の感じの変化は文献に広く報告されている。この世紀の早Ｕにおいて、ホリン ゲスワース（Ｈｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ）　（アーチ−ゲス・デ争サイコロシ イ（Ａｒｃｈ、　Ｐｓｙｅｈｏｌ、）、　１９１２　、２２　、１　）　ｋｔ、 ６５〜１３０ダのカフェインからの有益な運動および精神の作用、および３９０ 〜のカフェインによる振せん、劣った運動行為および不眠症全報告した。

過去７０年にわたる多くの研究はそれらの発見を確証した。キサンチン類につい ての文献を伎討すると、５０〜２００　Ｉｎ９のカフェインが敏捷性を増加し、 ５とうと状態を減少し、そして疲労？低下させることが報告されている：リチェ （ｌＲｌｔｅｈｌ・）　ｅ　Ｊ、　Ｍ、−１中枢神経系の興奮剤（Ｃａａｔｒａ ｌ　ｎ＠ｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）　ｍ　２、キサンチ ン（Ｔｈｅ　Ｘａｎｔｈｉｎ＠ｍ）　＊グプドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）　ｒ　Ｌ 、８．およびジルマン−−ヨーク：マクミジン−カン／４ニー（ＭａｃｍＨｌａ ｎ　Ｃｏ、）　ｓ　１９７０　；ステフエンンン（Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ）＋　 Ｐ、　Ｅ、　ｅ　”人間へのカフェインの生理学的および同ｎｎ渠的作用（Ｐｈ ｙｓｉｏｌｏｇｉｃ　ａｎｄｐａｙｃｈｏｔｏｒｏｐｉｅ　ａｆｆｅ５ｔｓ　ｏ ｆ　ｃａｂｉｎｓ　ｏｎ　ｍａｎ）ｅ　”　ジ範囲の投与は、頭痛、振せん、？ ＩＩＩ経質お工び感応性を生反することがちる。

関連する文献、上に要約した文献の最も意味のある寄与を広範に検討した後、　 ＦＤＡアト／ぐイテリ・／ｆネル（Ａｄｖｉｓｏｒｙ　ｐａｎａｌ）が１９７７ 年ＫＭ論したところによると、カフェインはＭ薄削補助薬として使用するとき安 全であるが、カフェインが鎮痛剤の作用になんらかの寄与を与えることを立証す るデータの３５４８２−３５４８５３．　／々ネルは次のように述べている； 不都合なことには、提出した情報およびデータは、カフエイ／が組み合わせにお いてＬ（ｍ、解熱および／またはれリウマチの成分として有効であるということ ｔ結駿的シζ立旺していない。／４ネルの発見によると、臨床釣車’Ｊ　におい てこれらの薬理学的作用にこの区分がいやしくも寄与することを示す証うコはほ とんど存在しない。

これは現在までこの問題についての公の見解を維持している。結局、以前忙入手 可能であった組み合わせ製品はもはや市販されていない。

選択された麻酔性鎮痛剤をさらに含有する選択された非麻酔性鎮痛剤／カフェイ ンの組み合わせのいくつかの先行技術の場合に加えて（３成分の組み合わせはす でに上において考察した）、選択された非麻酔性鎮痛剤と選択された麻酔性鎮痛 剤との２成分の組み合わせの例がこの分野においてまた存在した。

この型の既知の組み合わせは、ＤａｒｖｏｎＯおよびＡ。

Ｓ、　Ａ、■（プロボキシフェン塩酸塩およびアスピリン）、Ｄａｒｖｏｎ−嫂 およびＡ、Ｓ、　Ａ、■（プロポキシフェンナゾシレートおよびアスピリン）、 アスピリンおよびコディン、Ｔａ１ｖｉｎ■Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　（ペンタソシン 塩酸項、オキシコドンおよびアスピリン）　、Ｐｅｒｅｏｄａｎ■（オキシコド ン塩酸塩、テレフタレートおよびアスピリン）およびナルグフィンおよびアセタ ミノ７エンを包含し、そして最後に挙げた組み合わせは米山特許第４，２３７， １４０号に開示されている。７Ｊｌｌｌ云釣頑痛作用を生成するために薬物を使 用する一敗的原理はこの分野において知られている：レリえに、フォーレイ（Ｆ ｏｇｇｙ）ら〔癌の痛みの処Ｋ　（Ｔｈｅ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ｏｆＣａｎ ｃａｒ　Ｐｓｒｎ）ｅ　Ｕ巷−癌の痛みの処ｔｉｌｌおけるｉＡｆＭ剤の合理的 使用（Ｔｈｅ　Ｒａｔｉｏｎａｌ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓｆｎ　 ｔｈ＠ＭｘｎｇＬｇｅｒｎｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｎ：ｓｒ　Ｐｓｉｎ）　ｔホフマ ン−ラロシェ・インコーホレーテッド／Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｅｈｅＩｎｅ 、）　、　１９８１　〕は、この↓うな包み合わせ全示唆しており、そして係属 物質の淋ジ剤の投与量に規貝１」的く務刀口される６５’）１９のアスピリンま たはアセタミノ７エンが、より多い量の麻酔剤を必要としないで、螢症作用をし ばし＃′ｆ増大するであろうことを特に指摘して騒る。このＬ５な加法的作用は 、前忙、ハウデ（）Ｉｏｕｄｅ）ら〔クリニカル・ファーそコロジー・スピリン の駐日的投与と一緒に筋肉内に投与された硫酸モルフインについて報告された。

しかしながら、本発明者が知る限りにおりて、麻酔性に補剤とカフェインとの２ 成分の組み合わせはこの分野において示唆されていない：また、カフェインおよ びいずれかの麻酔性鎮痛剤との同時投与から誘尋される鎮痛応答の改良は水製さ れていない。同様に１発明者は導体（カフェイン以外）の２反分の組み合わせを 知らず、またキサンチン型物質といずれかの麻酔性鎮痛剤Ｉ剤の同時投与から誘 ６さ几る鎮痛応答における改良を認識する先行迂＃全知らない。

本発明の概要 驚くべきことには、本発明によれば、アスピリン、ツェナセチンおよびアセタミ ノフェンと化学的構造が実質的に異りかつ有意忙異る生物学的プロフィルを有す る選択した非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物を有利にキサンチン誘導体 と一緒に配合して新規な製薬学的組成物にし、セして哺乳生物、とくに人間に投 与して、鎮痛剤または抗炎症剤を単独で投与することにより可能であるより効力 のある鎮痛または抗炎症の応答を誘発できるばかりでなく、かつまた急速にこの ような応答を発生させることができることが発見された。

本発明によれば、また、非常に驚くべきことには、経口的に有効な麻酔性鎮痛剤 （すなわち、鎮痛剤として経口的に有効である麻酔性作動薬および麻酔性作動薬 −箔抗削）を同様に有利にキサンチン誘導体と一緒に配合して新規な製薬学的組 成物にし、モして鴫乳生物、とくに人間に投与して、前記麻酔性薬物を単独で投 与することにより可能であるより効力のある頭痛の応答を誘発できるばかりでな く、かつまた急速にこのような応答を発生させることができることが発見された 。さらに本発明によれば、経口的に有効な麻酔性鎮痛剤を非麻酔性鎮痛剤および キサンチン誘導体と有利にキサンチン誘導体と一緒に結合して新規な製薬学的組 成物にし、そしてこれを痛乳生物、とく九人間に投与して改良された鎮痛応答を 誘発することができることが発見された。

１つの面において、本発明は、こうして、鎮痛的に′−ｊ！たは抗炎症的に有効 量の以後において定義する選択された非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物 および鎮痛または抗炎症の応答の開始を早め、あるいは鎮痛または抗炎症の応答 を増大するために十分な量のカフェインからなる、鎮痛または抗炎症の応答の誘 発に使用するための新規な製薬学的組成物を提供する。

他の面において、本発明は、鎮痛的有効量の経口的にＳＡ痛的に活性な麻酔性作 動薬または作動薬−拮抗剤および鎮痛の応答の開始を早め、るるいは頚蒲の応答 を増大するために十分な量のカフェインからなる、鎮痛の応答の誘発に使用する ための新規な製渠字附組成物を提供する。

他の而において、本発明は、頚蒲的有効量の経口的に鎮痛的に活性な麻酔性作動 薬桑または作動粟−拮抗剤、鎮痛作用を増大するために十分な倉の以後において 定義する選択された非麻酔性鎮痛剤、および鎮痛の応答をさらに増大しあるいは 鎮痛の応答の開始を早めるために十分な量のカフェインからなる。

鎮痛の応答の誘発に使用するためのｇＴ親な製薬学的組成物を提供する。

な訃、ほかの面において・本発明は、鎮痛的にまたは杭長症的に有効量の選択さ れた非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物および鎮痛または抗炎症の応答の 開始ビ早め、あるいは鎮痛または抗炎症の応答を増大する九めに十分’！ｎのキ ブンチ／誘専体からなる、ｍｌ痛または抗炎症の応答の０発に使用するための新 規な農薬学的頑取智を提供する。

本発明のなひ他の冥ｎ悪様に２いて、玖痛または仇委症の応答を増大しめるいは 鎮痛または抗炎症の応答の開始を早める本発明の方法において使用するために１ 選択さ几た非麻静性頭薄削、非ステロイド抗炎症薬物および／または麻酔性Ａ薄 削、および牛すンチ／訪纒本からなる製薬学的Ｍｉ成物が提供さ几る。

典型的には、本発明の組成物の活性成分は無参の裏薬学的に＃ｆ容さＡ５る不活 性な担体と組み合わされる。

１０１１の面において、本発明は、哺乳土切に２いて、頚桶または抗炎症の応答 の開始を早める方法おＬび鎮痛または抗炎症のも答を誘発する方法を提供する。

本発明の組成物および方法におｈて使用するための非麻酔性鎮痛剤／非ステロイ ド抗炎症薬物は、次のカテゴリーから選択することができる：（１）　プロピオ ン酸誘導体； （２）酢酸誌導体： （３）７工ナムＭ　（ｆｅｎａｍｉｃ　ａｅｌｄ）　誘導体；（４）　ビフェニ ルカルボン飲籾４坏：および（５）　オキシカム（ｏｘｉｅａｍ）類。

これらの化合物のらるものは現在抗炎症剤として主として使用されかつ他のもの は鎮痛Ｍｉｊとして三として使用されるが、実際には、鎮痛活性および抗炎症活 性の両者を有し、そして適当な投与量でいずれの目的にも本発明の組成物および 方法において使用することができる。＊　（Ｘ＞〜（４）　Ｋおけるｆと合切は 、典型的には、カルゲン酸官能基ｔ−含；ぼする工しカ為しながら、それらの酸 類は時にはそれらの製薬学的に許容されうる塩類、例えば、ナトリワム塩の形態 で投与される。

ここで使用するプロビオンハｖｊ導庫は、イブゾロフェン、ナプロキセン、ベノ キサプロ７エン、フルルビプロフェン、フェノプロアエン、７エンプフエン、イ ンドプロフェン、ケトノロフェン、ピルプロフェン、カルゾロフェン、オキサグ ロジン、プ２ノプロフェ／、ミロノロ７エン、チオキサノロ７エン、スプロフェ ン、アルミノプロ７エ／、ナア！ロアエン敵、フルゾロフェンおよびツクロキシ 敵を包含するが、これらの限定されない。同様な鎮痛性質および抗炎症性質を有 する術造的に関連するプロピオ／酸誘縫体も、この群の中に包含さｔｂることを 意図する。プロピオン酸酩専体の群の机在好ましい取分は、（）７’ロフエン、 ナプロキセン、フルルビシロアエン、フェノプロ７エン、ケトノロフェンおよび フェンブフェンである０代表的な群の成分の偽造式は、次ＩＣ記載する通りであ る： Ｏ こうして、ζこに定４する「ノロビオン酸誘導体」は、遊点の一〇）！（Ｃも） ＣＯＯＨまたは−ｃａ２ｃＨ２ｃｏｏａ基（こ几は製薬字Ｂ″Ｊに計容され５る 塩の基、ガえば、−ＣＨ（ＣＪ）ＣＯＯ−Ｎａ＋または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ− Ｎａ＋のＩｅｌｍであることができる）を有する非淋酔性旭薄削／非ステロイド 抗炎症薬物であり、前記基は鼠糸、好ましくは芳香族根糸へ直ＭＫるるいはカル ♂ニル官能基を介して結合している。

ここで使用するｗｅｃｅ４体は、インドメタシン。

スリンダク（ｍｕｌｌｎｄａｅ）、　）ルメチン、ゾメビ２り（ｓｏｍａｐｉｒ ａｃ）　％　ジクロフェナク（ｄｌｅｌｏｆ＠ｎａｅ）、７エンクロ７エナク、 アルクロ７エナク、イブフェナク、インキセ／４り（ｌｓｏｒａｐａｃ）、７０ ７エナク、チオビナク、シトメタシン（ｚ１ｄｏｍ＠ｔａｃ１ｍ）、ア叱メタシ ン。

７オンチアデク、クリダナクおよびオ千シビナクを包含するが、これらの眠定嘔 れない、同様な石涌性質および８を長症性質を有する俗造的に一述する酢叡紡専 体も、仁の評の中に包含されることを２図する。

酢叔Ｌ１１４庫の辞の現在好ましい成分は、トリメテンナトリウム、ゾメビラク ナトリクム、スリンダクおよびインドメタシンである０代表的な群の成分の構造 式は、次に記載する通りである： σ；Ｏ ｔ こうして、ここに定義する「酢酸誘導体」は、遊離の−ＣＨ２ＣＯＯＨ基（これ は製薬学的に許容されうる塩の基、例えば、−ＣＨｚＣＯＯ−Ｎａの形態である ことができる）を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物であシ、前記 基は環系、好ましくは複素芳香族環系へ直接にあるいはカル？ニル官能基を介し て結合している。

ここで使用するフェナム酸誘導体は、メフェナム酸、メクロフェナム酸、７Ａ／ ７エナム酸、ニフルム酸またはトルフェナム酸を包含するが、これらに限定され ない。同様な鎮痛性質および抗炎症性質を有する構造的に関連するフェナム酸誘 導体も、この群の中に包含されることを意図する。フェナム酸誘導体の群の現在 好ましい成分は、メフェナム酸およびメクロフェナム酸ナトリウムである。代表 的な群の成分の構造式は、次に記載する通シである：こうして、ここに定義する 「フェナム酸誘導体」は、基不構造 を含有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物であシ、前記基本構造は種 々の置換基を有することができ、そして遊離の−Ｃｏｏｌ基は製薬学的に許容さ れうる塩の基、例えば％　−Ｃｏｏ−Ｎａ＋の形態であることができる。

ここで使用するピフェニルカルダン酸誘棉体は、ジフルニサル（むｆｌｔ＋ｎ１ ５ｍ１）およびフルフェニサル（ｆｌｕｆ＠ｎ１５ｍ１）を包含するが、これら に限定されない。

同柿な鑓揃性質および抗炎ｒ＠−質を有する構造的に関連するピフェニルカルダ ン酸誘導体も、この群の中に包含されることを意図する。この群の好ましい成分 は、ジフルニサルおよびフルフェニｆ、ｌ＆であ）、それらの構造式は、次に記 載する通シである：こりして、ここに定義する「ビフェニルヵ／Ｉ／Ｉン酸誘導 体」は、基本構造 を含有する非麻酔性、Ｌ、薄削／非ステロイド抗炎症薬物で６シ、前記基本構造 はｔ′（々の置換基を有することがでも、そして遊ンの−ｃｏｏＨ８は製薬学的 に許容されうる塩の基、例えば、−Ｃ０Ｏ−ｆｉｔ＋の形態であることができる 。

ここで使用するオキシカム類は、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、ストキ シカム（＊ｕｄｏｘｉｃａｍ）、インキジカム（１−ｓｏｘｌｅａｍ）およびＣ Ｐ　−１４，３０４を包含するが、これらに限定されない。この群の好ましい成 分はピロキシカムであシ、それらの構造式は、次に記載する通シである： こうして、ここに定ｌする「オキシカム類」は、に本構造 を有する非麻酔性鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬物であ夛、式中Ｒはアリールま たはヘテロアリールン環系である。

さら；（Ｆｆ：Ｌ　＜　Ｂ　、不発明によれば、単位投与の鎮痛的におよび抗炎 症的に有効量の活性薬物成分および活性薬物増強補助薬を含んでなシ、前記活性 薬物ハイブノロフェン、ナゾロキセン、フェノプロフェン、インドプロ７エン、 ジフルニサルまたはそれらの製薬学的に許容されうる塩類からなシ、そして前記 補助薬は活性薬物の鎮痛および抗炎症開始を促進および増大する量のキサンチン 誘導体から本質的に収る、処置を必要とする哺乳生物における鎮痛および抗炎症 の応答の開始の促進および増大を誘発することのできる製薬学的組成物が提供さ れる。

また、上に関連して、処置を必要とする哺乳生物に鎮痛的におよび抗炎症的に有 効な量の製薬学的組成物を投与することからなシ、前記製薬学的組成物は鎮痛的 におよび抗炎症的に有効量の活性薬物成分および活性薬物増強補助薬を含んでな υ、前記活性薬物はイブプロフェン、ナゾロキセン、フェノノロ７工ン−インド ブロフェン、ジフルニサルまたはそれらの製薬学的に許容されうる塩類からなシ 、そして前記補助薬は活性薬物の鎮痛および抗炎症開始を促進および増大する量 のキサンチン誘導体から本質的に成る、処置を必要とする哺乳生物における鎮痛 および抗炎症の応答の開始の促進および増大を誘発することのできる有利な方法 が提供される。

本発明において使用する麻酔性鎮痛剤は、経口的に活性な麻酔性鎮痛剤および麻 酔性作動−拮抗剤（すなわち、鎮痛性質をもつ拮抗剤）である。ここで使用する ために適当な麻酔性鎮痛剤は、モルフイン群、メペリジン群およびメサトン群の 構成員、と＜Ｋ：ｌＦイン、オキシコドン、ハイドロモルホン、レゲル７アノー ル、メペリジン、ノロポキシ７エンおよびメサトンを包含する。ここで使用する ために適当な作動−拮抗剤は、モルフイン量の５口的に鎮痛的に活性な拮抗剤、 とくにノロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）およびププレノルフィン（ｂｕｐｒｓｎ ｏｒｐｈｉｎ＠）　：およびナロルフィン（ｎａｌｏｒｐｈｉｎｅ）型の経口的 に鎮痛的に活性な拮抗剤、とくにペンタゾシン、ナルプフィンおよびブトルファ ノールを包含する。他の適当な作動−拮抗剤はメゾタジノール（ｍ＠ｐｔａｚｌ ｎｏｌ）である、多くの場合において、ここで使用する麻酔性鎮痛剤は製薬学的 に許容されうる酸付加塩、例えば、硫酸コディン、リン酸コディン、オキシコデ ィン塩酸塩、テレフタル酸オキシコドン、ハイドロモルホン塩酸塩、レゲルファ ノール酒石酸塩、メペリジン塩酸塩、ノロポキシフェン塩酸塩、ノロポキシフェ ンナプシレート、メサトン塩酸塩、フマル酸グロピラム、ププレノルフィン塩酸 塩、ナシグフィン塩酸塩およびメゾタジノール塩酸塩の形態で投与される０代表 的な遊離塩基の構造式は、次に示す通９でらる：ここで使用する「キサンチン」 または「キサンチン誘導体」という語は、キサンチンとして定義されるもの、あ るいＬここに定義する置換基で置換されたキサンチン核を含む化合物、ならびに それらの製薬学的に許容されうる塩類またはエステル類（例えば、酢戯塩、安息 香酸塩、およびアルカリ金属塩のような酸付加塩）、錯塩、複環およびそれらの 混合物を包含し、ただしキサンチン誘導体のこのような塩類または他の形態が、 ここで使用したとき、鎮痛または抗炎症の応答を加速しかつ増大する楊合にかざ る。しかしなめ：ら、キサンチン誘導体の上の定義は力７工、イン自体を排除す るが、カフェインの置換誘導体を包含する。カフェイン自体は、上の言及しかつ ここに引用によって加える、われわれの関連する同時係ケ特許出願の主題でちる 。

本発明のキサンチン誘導体は、一般式（Ｉ）、■ 頂゛ □□□−−−−ノ ｃ、−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−０６シクロアルキル、 ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ６）アルキル、ハロダン、ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ４）アル キルアミノ（ｃ、−Ｃ４）アルキル、ｃ、−Ｃ４（ジアルキル）アミノ（ｃ、− Ｃ４）アルキル、ｃ、　−Ｃ４アルキルカル？ニル（ｃ、−Ｃ４）アルキル、ｃ 、　−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ６（シアルキル）アミノ、インドリル、７ エ二ルまたはアリルを表わし、 ８４は、水素、ｃ、　−Ｃ６アルキル、ハロ（ｃ、−ｃ、）アルキル、Ｃ，−Ｃ ６アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、カルざキシ、ｃ、−Ｃ６ （ｐアルキル）アミノ、Ｃ，−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アル （Ｃ，−Ｃ４）アルキル、または式の基であシ、ここでＲ５はハロ、Ｃ，−Ｃ， アルキル、Ｃ−Ｃアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ ０またＨｅ、−０６アルキルアミノであり、そしてｎは１，２または３でｇ　： 　゛　→←し＋−町〒４−緯　−゛　）か和し 壱→おべζ１萄μへ、〕 １の化合物またはその製薬学的に許容されうる無毒の塩からなる。

上のキサンチン誘導体の代表的な構成員についての構造式は、次に記載する通シ である：ＣＭ。

ＣＨ。

ＣＨ。

Ｈ ■ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ。

ＣＨ３ ＣＨ３ コ ＣＨ。

曹 Ｈｓ ＣＨ。

ＣＢ。

上のキサンチン誘導体の式の範囲内の他の典型的な好ましい化合物は、次のもの を包含する：１−メチルキサンチン、１−メチル−８−メチルキサンチン、８− フェニル−１−メチルキサンチン、１．７−ジメチルキサンチン、１．３−ジメ チルキサンチン、８−メチルテオフィリン、８−エチルテオフィリン、８−ニト ロテオフィリン、８−メチルアミノテオフィリン、８−ジメチルアミノテオフィ リン、８−メチルテオフィリン、８−エチルテオフィリン、８−（エチルノロビ オネート）テオフィリン、８−シクロプロピルテオフィリン、８−シクロペンチ ルテオフィリン、８−シクロヘキシルテオフィリｙｓｓ−フェニルテオフイリン 、８−（パテ−クロロフェニル）テオフィリン、８−（ブロモフェニル）テオフ イ’）７．８−（／４１ラーメト（ジフェニル）テオフィリン、８−　（ハラ− ニトロフェニル）テオフィリン、８−（ジメチルアミノフェニル）テオフィリン 、８−（メチルフェニル）テオフィリン、８−（３，４−ジクロロフェニル）テ オフィリン、Ｓ−（メタ−ニトロフェニル）テオフィリン、８−（オルト−ニト ロフィリン、８−（２，６−シメチルー４−ヒドロキシフェニル）テオフィリン 、７−（２−クロロエチル）テオフィリン、１−メチル−３，７−ジエチルキサ ンチン％　ｌ−メチル−３−インブチルキサンチン、１−エチル−３，７−ジエ チルキサンチン、１．３−ジェチルキサンチｙｓ　１−エテＡ／−３−プロピル ー７−２チル−８−メチルキサンチン、１．３−ジプロピルキサンチン、１．３ −ジエチルキサンチンおよび１−ブチル−３，７−ジエチルキサンチン。

前述のように１本発明のキサンチン誘導体は、商業的に入手可能であるか、ちる いは入手容易なキサンチ／またはグｌｊ　ｙ出発物質または中間体からこの分野 において既知の製造法にょシ製造することができる。例えば、典型的な合成法お よび種々のキサンチンおよび置換誘導体くついては、プルンス（Ｂｕｒｎｓ）、 ５ｕｐｒａを参照されたい。

ここで使用する「選択されたＮＡＳＩＤ　Ｊという語は、上に示した５つの構造 のカテゴリーの１つの範囲内に入る非麻酔性鎮痛／非ステロイド抗炎症薬物を意 味することを童図する。同様に、ここで使用する「選択された麻酔性鎮痛剤」と いう語は、経口的に鎮痛的に活性な麻酔性鎮痛剤を意味し、それは経口的に活性 な麻酔性作動薬または鎮痛活性を有する麻酔性拮抗剤である。用語「選択された ＮＡＳＩＤ　Ｊおよび「選択された麻酔性鎮痛剤」は、以下において簡素化を目 的として使用される。

選択されたＮＡＳＩＤを本発明に従いキサンチン誘導体のｌｆｉまたは２種以上 と組み合わせるとき、次の予期され危い結果が得られる： （１）哺乳生物への選択されたＮＡＳＩＤの鎮痛また社抗炎症作用がいっそう急 速に生ずる； （２）同一の鎮痛または抗炎症作用について、より少ない選択されたＮＡＳ　Ｉ 　Ｄが要求される；および （３）すべての投与量にわたって、よシ大きい鎮痛または抗炎症の応答が達成さ れる。

痛みをもつ患者について、薬物投与から有効な救助の開始までの時間は明らかに きわめて重要であるっしたがって、ある種のキサンチン誘導体が鎮痛の開始時間 を実質的に短縮する（すなわち、実質的に開始を早める）という本発明者らの発 見は、非常に意味がある；その上、それは完全に予測不可能である。

同様に、炎症、例えば、リウマチ様関節炎または骨関節炎からの炎症に病む患者 において、不発明によシ提供される開始時間の実質的な短、縮は、痛みから急速 に開放するばかシでなく、かつまた炎症の病気の他の面、例えば、朝の強直から 急速に開放するので、きわめて重要である。

さらに、本発明のキサンチン化合物が鎮痛の応答を増大しあるいは抗炎症の応答 を増大する能力、すなわち所定の鎮Ｐ４または抗炎症の応答を誘発するために必 要な選択されたＮＡＳＩＤの量を減少する能力は、また、予測されずかつ本発明 の非常に重要な面である３との予期されないかつ重要な発見によシ、人間におけ る鎮痛剤または抗炎症剤として現在示唆されている投与量よ９実質的に少ない量 で選択されたＮＡＳＩＤを使用することができる。よシ少ない量の使用は、次い で、望ましくない副作用の発生および／または激烈さを低下させるでちろう。そ の上、所定の投与水準において、よシ大きｈ鎮痛または抗炎症の応答を達成する ことができる。

より詳しくは、選択されたＮＡＳＩＤ単独を使用するよりも本発明の組成物を使 用するとき、＠痛または抗炎症の応答についての開始時間は、平均して、約１７ ４〜約１７３だけ早く到達されうると信じられる。

また、はぼ１１５〜１／３だけ少ない選択されたＮＡＳＩＤ　ｆ　Ｑみ合わせで 使用して、選択されたＮＡＳＩＤ単独の使用により得られるのと同一の鎮痛また は抗炎症作用を達成することができる；換言すると、キサンチン成分の添加は、 選択されたＮＡＳＩＤの量を、同一の作用を達成するための通常の量の約２７３ 〜４１５に減少させる。しかしながら、これらの比社患者の個々の応答、活性成 分の選択された投与水準などに依存して変化することがらる。

本発明の組成物中に使用するための非麻酔性鎮蒲／非ステロイド抗炎症薬物の正 確な址は、例えば、選択される特定の薬物、薬物の投与条件および哺乳生物の大 きさおよび種類ならびに用いる特定のキサンチン誘導体に依存して変化するであ ろう、一般的に述べると、選択されたＮＡＳＩＤは有効々鎮痛または抗炎症社で おると知られている童で、ならびに通常の量よりも１７５〜ＩＡだけ少ない投与 量で使用することができる。

人間について、本発明の単位投与組成物中に使用するために現在好ましいＮＡＳ ＩＤの典型的な有効鎮痛量は、約１２５〜５００１１９のジフルニサル、約２５ 〜１００〜のゾメピラクナトリウム、約５０〜４００９のイブプロフェン、約１ ２５〜５００１１９のナプロキセン、約２５〜５０■のフルルビプロフェン、約 ５０〜２００Ｍｇのフェプロフェン、約１０〜２０ηのピロキシカム、約１２５ 〜２５０Ｍ９のメフェナム酸、約１００〜４００■のフェンブフェンｉたけ約２ ５〜５０■のケトプロフェンである：しかしながら、これらより多い量ｔ−必要 に応じて使用することができる。鎮痛組成物中に使用するキサンチン誘導体の量 は開始時間を短縮しおよび／または鎮痛を増強するために十分な量であろう。人 間について、単位投与の鎮痛組成物は典型的には約６０〜約２００ｈ１９（好ま しくは約６５〜１５０ｍ９）のキサンチン誘導体を含有するであろう；この投与 水準は一般に開始時間の短縮および鎮痛の増強の両者に十分であるが、より効力 のあるキサンチン誘導体のあるものでは、約２０〜１００■の範囲は開始を早め かつ所望の治療応答全増強するために十分であることがある。

しかしながら、める種のＮＡＳＩＤはとくに長い間作用し、そして通常４〜６時 間毎より少ない頻度で投与すればよい；例えば、ジフルニサルおよびナプロキセ ンは典型的には２回／日のみでよくおよびピロキシカムは１回／日のみでよい、 このような長く作用する薬物を使用するとき、持続放出型の組成物中に追加量の 鎮痛増強量のキサンチン誘導体を含めることがしばしば望ましい；こうして、組 成物は典型的には直ちに放出して開始を早めかつ鎮痛を増強するために約６０〜 約２００Ｍ９（好ましくは約６５〜１５０η）のキブンチン成分を含有し、そし て持続放出して鎮痛を連続的に増強するために１つの（または可能ならばそれよ シ多い）追加の約６０〜約２００１１４９Ｃ好ましくは約６５〜１５０ＷＪ９） （７）投与量の鎮痛増強キサンチンを含有するでおろう。人間における１日に鎮 痛投与量は、選択されるＮＡＳＩＤととのに変化し、そしてもちろん上に記載し た単一の単位投与量中に含有される量程度に少なくすることができる。軽度ない し中程度の痛みの処置において使用するための１日の投与量は、好ましくは、１ ５００〜以下のジフルニサルまたは６００■以下のゾメビラクナトリウムまたは ２４００に！７以下のイブプロフェンまたは１０００′Ｉ９以下のナプロキセン または１５０η以下のフルルビプロフェンまたは２４００ダ以下の７エプロ７エ ンまたは２０１ｎ９以下のピロキシカムまたは１０００１９以下のメフェナム酸 または２４００１＋２以下のフェンブフェンまたは３００η以下のケトプロフェ ン、プラス１０００９以下のキサンチン誘導体を、軽度ないし中程度の痛みの処 置のために含有することができるが、これらよシ多い蓋を患者が許容する場合、 使用することができるであろう。

人間について、本発明の単位投与組成物中に使用するために現在好ましいＮＡＳ ＩＤの典型的な有効抗炎症量は、約１０〜２０ｍ９のピロキシカム、約２５０〜 ５００ダのジフルニサル、約２５〜５０■のインドメタシン、約１５０〜２００ ■のスリンダク、約２００〜４００Ｗのトリメチンナトリウム、約５０■のメク ロフェナメートナトリウム、約６５〜５００■のイブプロフェン、約２５０〜５ ００ダのナプロキセン、約８００〜１２００１Ｗのフェンブフェン、約５０〜１ ００ｒ９のケトプロフェン、または約２００〜１００ｆｆ１１７のケトプロフェ ンである；しかしな力；ら、これらより多いｉｔｔ必要に応じて使用することが できる。抗炎症組成物中に使用するキサンチン誘導体の量は開始時間を短縮しお よび／または抗炎症の応答を増強するために十分な量であろう０人間について、 単位投与の抗炎症組成物は典型的には約６０〜約２００■（好ましくは約６５〜 ｌＳＯ＊）のキサンチン化合物を含有するであろう；この投４水準は一般に開始 時間の短縮および抗炎症の応答の増強の両者に十分でおる。再び、長く作用する ＮＡＳＩＤ、すなわち、炎症の処置において３〜４回７日より少々い回数で投与 するもの（例えば、ピロキシカム、ジフルサル、スリンダク、トリメチンナトリ ウム）は投与単位中のより多い量のキサンチン誘導体と配合することができ、一 部分は持続的放出の形態である。

このような組成物は典型的には直ちに放出して開始を早めかつ抗炎症の応答を増 強するために約６０〜約２００１１９（好ましくは約６５〜１５０■）のキサン チン誘導体を含有し、そして持続放出して抗炎症の応答を連続的に増強するため に１またはそれよシ多い追加の約６０〜約２００〜（好ましくは約６５〜１５０ ■）の投与量の抗炎症増強キサンチン全含有するであろう。人間における１日に 抗炎症投与量は選択されるＮＡＳＩＤととのに変化する：例えば、炎症状態、ｂ えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎および変性関節の病気の処置において使用す るための１日の投与量は、一般に、約１０〜２ｏＩ１１！７のピロキシカム、約 ２５０〜１５００■のジフルニサル、約〜６００■のインドメタシン、約２００ 〜６００■のスリングク、約６００〜２０００１１９のトリメテンナトリウム、 約２００〜４００１ｎ９のメクロフェナメートナトリウム、約１６００〜３００ ０ｎｇｒのイブゾロ７エン、約２５０〜１００ＯＱのイブゾロ７エン、約２５０ 〜１０００■のナグＯ＊　セフ、約３２００〜４８００■のフェンブフェン、約 １５０〜４００■のケトプロフェンまたは約１６００〜２４００”９のフェノプ ロフェン、プラス１０００■のキサンチン誘導体成分を、軽度ないし中程度の痛 みの処置ために含有することができるが、これらより多い童を患者が許容する場 合、使用することができるであろう。

選択された麻酔性鎮痛剤を本発明に従いキサンチン誇導体と組み合わせると、次 の予期しない結果が生成する： （１）　選択された麻酔性鎮痛剤の鎮痛作用がいっそう急速に生ずる： （２）　同一の鎮痛作用について、より少ない選択された麻酔性鎮痛剤が要求さ れる；および（３）すべての投与量にわたって、より大きい鎮痛の応答が達成さ れる。

痛みをもつ患者足つぃて、最も特定的には撤烈な痛みをもつ患者について、薬物 投与から有効な開放の開始までの時間は明らかにきわめて重要である。

したがって、ある種のキサンチン誘導体が鎮痛の開始時間を実質的に短縮する（ すなわち、実質的に開始を早める）という本発明者らの発見は、非常に意味があ る：その上、それは完全に予測不可ｕ２である。

さらに、このようなキサンチン化合物が鎮痛の応答を増大する能力、すなわち所 定の鎮痛の応答を誘発するために必要な選択はれた麻酔性鎮痛剤の量を減少する 能力は、また、予測されずかつ本発明の非常に１要な面でちる。この予期されな いかつ重要な発見によハム間における鎮痛剤として現在示唆されている投与量よ り実質的に少ないｋで選択された麻酔性鎮痛剤全何月することができる。よシ少 ない父の使用は、次いで、望ましくない副作用の発生および／″ｉｆｃは澱烈ざ を低下させるであろう。その上、所定の投与水準において、より大きい鎮痛の応 答を達成することができる。

より詳（−２＜は、選択された麻酔性鎮痛剤単独を使用するよりも本発明の選択 された麻酵性鎮痛剤／キサンチン、組成物を使用するとき、鎮痛の応答について の開始時間は、平均して、約１／４〜約１／３だけ早く到達されうると信じられ る。また、はぼ１１５〜１／３だけ少ない選択された麻酔性鎮痛剤全組み合わせ で使用して、選択された麻酔性鎮痛剤単独の使用により得られるのと同一の鎮痛 作用を達成することができる；換言すると、キサンチン誘導体の添加は、選択さ れた麻酔性鎮痛剤の量を、同一の作用を達成するための通常の証の約２／３〜４ １５に減少させる。

しかしながら、これらの比は患者の個々の応答、活性成分の選択された投与水準 などに依存して変化することがおる。

キサンチン誘導体の使用は選択された麻酔性鎮痛剤の鎮静作用と反作用し、これ により麻酔性鎮痛剤単独を投与するときに比較して、患者は敏活になり、運動機 能がすぐれかつ幸福感が改良されるということにおいて、本発明の選択された麻 酔性鎮痛剤／キサンチン成分組成物は利点を有する。

本発明の麻酔性鎮痛剤／キサンチン誘導体組成物中に使用するための選択された 麻酔性鎮痛剤の正確な量は、例えば、選択される特定の薬物、薬物の投与条件お よび哺乳生物の大きさおよびｄ類ならびに用いる特定のキサンチン誘導体に依存 して変化するであろう。一般的に述べると、選択された麻酔性鎮痛剤は有効な鎮 痛錠であると知られている麓で、ならびに通常の量よりも１１５〜１／３だけ少 ない投与量で使用することができる。

人間について、必要に応じて４〜６時間毎に投与すべき、本発明の単位投与麻酔 性鎮痛剤／キサンチン誘導体組成物中に使用するために現在好ましい麻酔性鎮痛 剤の典型的々有効鎮痛量は、約１〜５ｍ９のハイドロモルホン塩酸塩、約１５〜 ６０ηのコディン硫酸塩またはリン酸塩、約２５〜５〜のオキシコドン塩酸塩ま たはオキシコドン塩酸塩およびオキシコドンテレフタレートの混合物（飼えば、 ４．５０１９のオキシコドン塩酸塩＋０．３８■のオキシコドンテレフタレート 、または２．２５ダのオキシコドン塩酸塩十０．１８〜のオキシコドンテレフタ レート）、約１〜３ＩＲ９のレデルファノール酒石酸塩、約５０Ｍ９のメペリジ ン塩酸塩、約６５■のプロポキシフェン塩酸塩、約１００■のプロポキシフェン ナプシレート、約５〜１０■のメサトン塩飄塩、約２５〜６０■のプロピラムフ マレート、約８〜１０■のププレノルフィン塩酸堵、約２５〜５０Ｔｎ９のペン タゾシン！Ｒ塩、約ｌＯ〜３０ηのナルズフィン址酸塩、約４〜８■のブトルフ ァノール酒石酸塩、または約１００〜５００■のメグタノノール塩酸塩である。

鎮痛組成物中に使用するキサンチン誘導体の量は開始時間全短縮しおよび／また は鎮痛を増強するために十分力量であろう。人間について、単位投与のＱｆＦｉ 組成物は典型的には約６０〜約２００〜（好ましくは約６５〜１５０■）のキサ ンチン誘導体を含有するであろう。この投与水準は一般に開始時間の短縮および 鎮痛の増強の両者に十分である。人間における１日の鎮痛投与量は、選択された 麻酔性鎮痛剤とともの変化し、そしてもちろん前述の単一の単位投与量中に含有 する量程度に少なくすることができる。中程度ないし激烈な痛みの処置において 使用するだめの１日の投与量は、好ましくは、３０ダ以下のハイドロモルホン塩 酸塩、または３６０ｍ９以下のコディン硫酸塩またはリン酸塩、または６０Ｉｎ ９以下のオキシコドン塩酸塩またはオキシコドン塩酸塩／オー’Ｆシコドンテレ フタレートの混合物、または１８η以下のレポルファノール酒石酸塩、または６ ００ダ以下のメペリジン塩酸塩、または３９０ｍ９以下のプロピキシ７エン塩酸 塩、または６００ｒＲ９以下のプロポキシフェンナ！シレート、または６０９以 下のメサトン塩酸塩、または３００Ｉｎ９以下のプロピラムフマレート、または ６０ｒｑ以下のププレノルフィン塩酸塩、または３００■以下のイｙタゾシン塩 酸塩、または１８０１ｎ９以下のナルプフイン塩醜塩、または４８ダ以下のブト ルファノール酒石酸塩、または３０００９以下のナルプフィン塩酸塩、および１ ００ＯＷ以下のキサンチン誘導体であろうが、これらよシ多い量を患者が耐える 場合用いることができる。

ここで定義した選択されたＮＡＳＩＤおよび選択された麻酔性鎮痛剤を組み合わ せると、増強された鎮痛が生ずる；所定の投与水準において、組み合わせのｆｉ Ｘ痛作用は選択されたＮＡＳ　Ｉ　Ｄ単独または選択された麻酔性鎮痛剤単独の いずれについてよりも大きい。

結局、鎮痛剤の量を減少し、そしてより多い投与量の鎮痛剤単独を使用するとき と同じ水準の鎮痛を達成することが可能である。一般に、選択された麻酔性鎮痛 剤の副作用が選択されたＮＡＳＩＤの副作用よりも望ましくないと考えられるの で、選択された麻酔性鎮痛剤の投与量を減少することが望ましい。選択された麻 酔性鎮痛剤の投与量の低下は、付随する副作用の発生を低下しかつ激烈さを少な くシ、そして耽溺の潜在性の可能性を減少させる。一般に、選択されたＮＡＳＩ Ｄの添加は必要な選択された麻酔性ｔｉＡ痛剤薄削を同一作用を達成するための 通常の量の２／″３〜４１５に増加する。しかしながら、これらの比は選択され る特定の薬物、患者の個々の応答、および活性成分の選択される投与水準に依存 して変化することがある。その上、選、択された麻酔性鎮痛剤の通常の量を維持 し、そして増強される鎮痛の応答の利点を得ることができる。選択されたＮＡＳ ＩＤおよび選択された麻酔性鎮痛剤を不発明に従いキサンチン誘導体とさらに岨 み合わせると、この組み合わせは選択された麻酔性鎮痛剤／キサンチン誘導体の 組み合わせについて上に詳述した予期されない結果のすべて（開始を早める、な ど）および利点のすべてを有する。その上、選択された麻酔性ａ補剤７迦択され たＮＡＳＩＤ／キサンチン誘導体の組み合わせは、２つの異る種類の鎮痛剤の組 み合わせにょシ可能とされる鎮痛の増強を共有する。キサンチン誘導体の存在は 麻酔剤の鎮静性質と反作用するので、得られる組み合わせは、敏活でありかつ活 動的にとどまらなくてはならない患者において利用できる、激烈な痛みに対する 昼間の鎮痛剤としてことに興味がある。

キサンチン成分は３成分の組み合わせにおける選択された麻酔性鎮痛剤のみなら ず、かつまた選択されたＮＡＳＩＤの鎮痛作用を増強し、かつこれら両者の薬物 からの鎮痛の開始を増強すると信じられる。これは、選択された麻酔性鎮痛剤単 独またはｉ！ｓ訳されたＮＡＳＩＤ単独によるばかシでなく、かつまた選択され たＮＡＳＩＤ／キサンチン、選択された麻酔性＊庸剤／キサンチ／および選択さ れた麻酔性鎮痛剤／選択されたＮＡＳＩＤのねみ合わせにょシ、生成されるもの よりも強い鎮痛応答を生成するように思われる◇それにもかかわらず、キサンチ ン誘導体を含む組成物中の選択された麻酔性鎮痛剤および選択されたＮＡＳＩＤ ｆ）量は、選択さｎた麻酔性鎮痛剤／選択されたＮＡＳ　Ｉ　Ｄの組み合１フせ に２いて的用するものからさらに減少させることは一般に猛朶石れす、むしろ、 ３成分のＱ献物はキサンチン誘４坏の存在によ）提供されるＵＱのそれ以上の増 強および２Ｊｉ蓮の利点を得ることを意図される。こうして、人間の処置におい て使用するため、単位投与の３成分の組成物における選択された麻酔性鎮痛剤の 鎮痛Ｍ効童は、典型的には、不発明の２成分の麻酔性μ薄削／キブンチン誘導体 組紙物について上に記載したとおシであろう。単位投与の３成分組成物中の選択 さＣたＮＡＳ　Ｉ　Ｄの量は、鎮痛を増強するために十分な量である。人間のた めに、３成分組成物は、典型的には、鉦度ないし中程度の痛みを処置するために 使用するとき、単独で良好に耐えられ、かつ選択された麻酔性鎮痛剤」と組み合 わせるとき、鎮痛を増強するために十分な量で８る量の選択されたＮＡＳＩＤを 含有するでらろう；このような盆は選択されたＮＡＳＩＤ　／キサンチンの２成 分組成物の考察において有効−隔置として上に記載したものと同一の量である。

３成分組成物中のキサンテ／み４体の童は、鎮３電をさらに増強し、あるいはそ の開始を早めるために十分な量であろう；人間において、この証は央圭的には約 ６０〜約２００〜（好ましくは６５〜１５０〜）、すなわち、開始を早めかつ鎮 痛を増強するために十分な量であろう。

３成分組成物中の各鎮痛剤について人間における１日に鎮痛剤の投与量は、一般 に、２成分混合物に関連して上に開示したそれらの投与量を越えず、一方キサン チン誘導体の１日の投与量は一般にｉ　ｏｏ。

ダを越えないであろう。もちろん、上よシ多い量を患者が耐える場合に使用でき る。

麻酔性鎮痛剤／キサンチン組底物中に使用するための前述の現在好ましい麻酔剤 は、同様に３成分組成物中に使用するために好ましい。これらの好ましい麻酔剤 は典型的には４〜６時間毎に投与され、３成分組成物中に使用するとくに好まし いＮＡＳＩＤはＮＡＳＩＤ／キサンチン誘導体組成物における使用について前述 した好ましいＮＡＳＩＤから選択されるが、これらは４〜６時間の期間に同様に 有効である（ゾメビラクナトリウム、ケトプロ７エン、イブプロフェン、フルビ ア’ＣＩ７！ン、フェノプロフェン、メフェナム酸など）。よシ長い作用の麻酔 性鎮痛剤を使用する場合、あるいは選択された麻酔性鎮痛剤を持続放出形態で配 合する場合、ＮＡＳＩＤのより長く作用する１つおよび、必要に応じて、追加の キサンチン誘導体を持続放出形態でそｎと組み合わせることができる。るるいは 、すべての３成分を持続放出形態で配合することかでさ、この場合において、よ シ多い量の各々は個々の単位中に混入されるであろう。

本発明の選択されたＮＡＳＩＤ／麻酔性鎮痛剤／キサ／チン誘導体の２成分およ び３成分の組成物に関して上に記載した種々の投与比に関連して、このような比 および個々の成分の量的範囲は典型的には大きく増強された鎮痛および抗炎症の 治療学的応答と一致するが、種々の薬力学的考察に従い急性量および維持量の水 準と毎日に養生法の両者をそれらがらの偏らせることができることに注意すべき である。よシ詳しくは、この分野において認識されるように、本発明の組成物の 鎮痛／抗灸症活性の作用機構に含まれると信じられるキサンチン誘導体の７デノ シン受容体阻害特性をとくにかんがみて、キサンチン誘導体および／またはＮＡ ＳＩＤまたは麻酔性鎮痛剤の量の減少または増加は、不適当な副作用を減少し、 あるいは、必要に応じて、治療学的に指示される副作用を増加させるために必要 であることがある。例えば、本発明のキサンチン誘導体のあるもの、例えば、テ オフィリンは効力のある気管支拡張剤、肺動脈拡張剤および平滑筋緩和性質を有 することが知られており、前記性質は本発明の鎮痛／抗炎症組成物の投与に関連 して、これらの作用に関する治療学的投与水準（例えば、１２時間ごとの持続放 出形態のほぼ３００ηの無水テオフィリン）において観察することができる。オ キシトリフィリンの場合において、このような薬理学的作用は４回に分割された 投与において８００η７日において観桜される。８−フェニルー１−メチルキサ ンチン（または１．３−ジエチルキサンチン、８−フェニルテオフイリンなど） のような化合物は、気管支拡張剤、ＣＮＳ興奮剤、強心剤、利尿剤、および他の 薬物の作用を約２０〜１００ダの間における１日の投与量においてさえ示すこと ができる。したがって、キサンチン誘導体の同時投与によるＮＡＳＩＤ　／麻酔 性鎮痛剤の目的の増強と一致して、使用するキサンチン誘導体の量は開始時間を 短縮しおよび／または鎮痛／抗炎症の応答を項大するために十分な葉であろうこ とが理解されるでろろう。本発明の目的を実現するだめの最小量を利用するか、 るるいは薬物の気管支拡張、ＣＮＳ興奮、利尿などの作用に関連する治療学的血 清水準まで増大することができ、これにより追加の治療学的利蔓を、ある思考に おいて治療学的に指示される場合、本発明の組成物の利用により得ることができ る。

本発明の組成物は好ましくは経口的に使用されるが、鋏桶剤を投与するために既 知の他の方法により、例えば、生薬として、配合しかつ投与することができる。

また、上に示した好ましい人間の投与水準は大人における使用のためでろる；小 児化学的組成物は比例的に少量の活性成分を含有するであろう。

本発明の組成物は、選択されたＮＡＳＩＤおよび／または選択された麻酔性鎮痛 剤成分に適当な投与の道筋、例えば、経口的または軽直腸的道筋にょシ哺乳生物 へ非常に便利に投与される。好ましくは、組み合わせは適当な無毒の製薬学的に 許容されうる不活性の担体とともに配合される。このような担体物質は製薬学的 配合の分野においてよく知られている。

これに関して、次の文献を参照されたい二″レミングトンの製薬科学（ＲＩＪＩ ＩＮＣＴＯＮ’ｓＰＭＡＲ，）ＩＡｃＥＵＴＩｃＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ”（第４ 版）、１９７０．転口的投与のための典型的な調製物において、有効頭痛または 抗炎症量の選択されたＮＡＳＩＤおよび鎮痛または抗炎症の応答を増強しあるい はその開始を早めるために十分な量のキサンチン誘導体、あるいは有効鎮痛量の 選択された麻酔性鎮痛剤および鎮痛または抗炎症の応答を壇預しあるいはその開 始を早めるために十分な量のキサンチン誘導体、あるいは鎮痛応答を増強するた めに十分な量の選択されたＮＡＳＩＤと一緒に有効鎮痛量の選択された麻酔性鎮 痛剤およげ鎮痛または抗炎症の応答を瑠強しらるいはその開始を早めるために十 分な童のキサンチン誘導体を、経口的な無毒の製薬学的に許容されうる不活性担 体、例えば、ラクトース、でんぷん（ａ薬学的等級）、リン酸二カルシ１７ム、 硫酸カルシウム、カオリン、マンニトールおよび粉末状糖と組み合わせる。さら に、必要に応じて、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を含めることも できる。典型的な結合剤は、でんぷん、ゼラチン、砧、例えば、スクロース、塘 蜜およびラクトース、天然および合成のゴム、例えば、アラビアゴム、紅藻類ト テヤカのエキス、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル ピロリドン、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスを包含 する。これらの投与形態において使用するための典型的な＠滑剤は、ホウ酸、安 息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシンおよびポリエチ レングリコールを包含するが、これらに限定さｎない。適当な崩壊剤は、でんぷ ん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、木材製品、アルギン 酸、グアーゴム、シトリスノやルゾ（ｅｉｔｒｉｓｐｕｌｐ）、カルボキシメチ ルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムを包含するが、これらは限定されな い。必要に応じて、慣用の製薬学的に許容されうる色素、すなわち、徐準のＦＤ ＆Ｃｉｑ素、を投与単位形態中に混入することができる・甘味剤および香味剤お よび防腐剤を、とくに液体の投与形態、例えば、エリキシル、懸濁液またはシロ ップに配合するとき、含めることもできる。また、投与形態がカプセル剤でおる とき、それは、上の８類の物質に加えて、形態の担体、例えば、脂肪放油を含有 することができる。種々の物質は被膜として、あるいは投与単位の物理的形態を 変更するために存在することができる。例えは、錠剤、ピル、またはカプセル剤 をセラック、糖または両者で被ａすることができる。このような組成物は好まし くは少なくとも０，１チの活性成分を含有すべきである；一般に、活性成分は投 与単位の約２重１１％〜約６０重量％であろう。

典型的な投与単位形態の例は、下表に示す量を含有する錠剤またはカプセル剤で ある。星印（＊）は隣接する量が待伏放出形態であることを示し、例えば、ｒ１ ３０ｍ９＋１３０１１１９＊Ｊは、第１の１３０ｑは直ちの放出のために配合さ れるが、落２の１３０Ｉｎ９はｆｊ続放出の形態であることを意味する。

１２５ｍｙ　１３０ｍ９＋１３０ダ９ ２５０ダ　１３０■＋１３延プ ５００■　１３０ｍ９＋１３０■０ ゾメピラクナトリウム ２ｓＱ　６５′ｉたは１３０１ｎ９ ５０ダ　６５または１３０ダ １００ダ　６５また拡１３０ダ イブプロフェン ５０ｍ９　６５または１３０ダ １００Ｉ＋＋！７　６５または１３ｏｒｖ２００ｒｎ９６５または１３０ｒ４ ３０Ｏｒ４　６５または１３ｏｒｎ１ｉ４００ダ　６５または１３０η ５００Ｉｎ９６５または１３０＃１ｉ７６００ｒＩＩ９６５または１３０Ｉｎ９ ナゾロキセン １２５ダ　１３０ｉ９＋１３０■９ ２５０　！：！９　１３０１’ｌ！７＋１３０■０２５　ＣＩＩｎｇ６５ｒｊｉ ｉ’＋６５ｍ９゜５０Ｍ’　１３０Ｍ４；’＋１３０ｑ”表（続き） ２５’９　１３０ｍ９ ５０１１１ｆ　１３０１Ｒ９ フエノグロフエン ５０”９　６５または１３０９ ２００ｉ９　６５または１３ｏ！ｒ９ ３０θ■　１３０■ ６００ｆｆ　１３０１９ ピロキシカム １０９　１３０＋１１ｐ＋１３０１Ｑ”２０ダ　１３０〜＋１３０ダ０ ２０ｑ？　１３０ｍ９ ２０り１３０１１９＋２６０■” トルメチンナトリウム ２００１９　１３０！ ４００Ｐ９１３０＋１１１ｉｉ’ イブプロフエンアルミニウノ、 ４００ＩＩ＋！７１３０ｍ９ 表（続き） １２５〜　６５または１３０〜 ２５０ｒｌ　６５または１３０　ｍ９ インドメタシン ２５Ｉｎ９１３０ダ ５０−Ｖ　１３０Ｆ−９ ケトゾロフエン ２５′Ｉｎ９　６５″または１３０■ ５０■　６５″またけ１３０ダ フエンプフエン ２００１ｎ９　６５または１３０１９ ４００％　６５’！ｆｃは１３０ダ ８００％’　６５または１３０ｒｌ スリンダク １５０ｍ９　１３０ｍ９＋１３０ｍ９１２００ダ　１３０１！９＋１３０ｍダ メクロフェナメートナトリワム ５０、　Ｇ５または１３０η 麦（続き） ｌａｄ　１３ＱｒＩＬ？ ２　η　１３０η ３　■　１３０〜 ４ｍ９１３０′Ｍ９ ５Ｔ；４９　１３０ｒ４１ １５ｍ９　１３０Ｉｎ９ ３０　Ｉ！ｌｉｉ＋　１３０■ ４５１ダ　１３０ダ ６０　り　１３０ｊ１！７ 万キ７コドン塩酸塩 ２．５■　１３０■ ５　■　１３０■ メスタジノール塩酸塩 ２００　１１１９　６５または１３０ｒ１９４．５　ｍ９７０．３８ダ　１３０ ｍ９２．２５１７９１０．１９！ｎ９　１　３　０　ｍり表（続き） １ダ　１３０ｒｎ９ ２ＴＪ９　１３０〜 ３ｍ９　１３ＱＩｖ メペリジン塩酸塩 ５０Ｉｌｌ！７１３０Ｆ！ｕ？ ６５■　１３０ｍ９ １００１９　１３０、．９ メサトン塩酸塩 ５ｍ９　１３０■ １Ｑｊｌ１９１３０Ｆｌ グロビラムフマレート ３５Ｔ４　６５または１３０ＦＪ ５０ｍ９　１３０η ８ｑ　１３０ｆ、９ １Ｏｒ’７　１３Ｏｒ、ｙ 表（続き） ペンタゾシ／塩酸塩 ２５ダ　６５または１３０１ｎ９ ５ｏｍ９　１３０■ ナルプフイン塩酸塩 １０ｍ９　１３０Ｒｇ １５η　６５または１３０ｍ９ ３０ＷＩ９１３０ｍ９ ４■　１３０１１１９ ８η　６５または１３０ＴＪｉ ナルブフイン塩酸塩　イブプロフェン １５ｍ９　２００または４００’＆　１３０■プロピラムフマレート　イブプロ フェン３５ｒ、９　２００または４００１Ｗ　１３０Ｖ５０工９　２００または ４００■　１３０η３５ｍ９　２００または４００ｑ　６５ｑ５Ｑｍ９　２００ または４００１９　６５＋１Ｖペンタゾシン塩酸項　イブプロフェン ２５ｍ９　２００または４００Ｉｎ９１３０Ｗ表（峨き） ８ｍ９　４００■　１３０■ プロピラムフマレート　ゾメビラクナトリウム５０グ　５０または１００ｍ９　 １３０＋１９３５■　５０または１００ｍ９　１３０■プロ子ジフ工ンｍＤ！　 フェノプロフェン６５■　２００■　１３０■ １００ｍ９　２００７ｒ、９　１３０ｍ９ゾロビラムフマレート　フェンブフェ ン３５または５０ｍ９　４００ｍ９　１３０ｍ９３５または５０■　８００ｍ９ １３０．η３５−ｄたは５０〜　４００■　６５■プロピラムフマレート　メフ エ−ム酸 ３５ｍ９　２５Ｏｒ、９　１３０ｒｆ ３０′ｍ９２５０ｍ９１３０η ３０■　１２５１＋１９　１３０１９ ７０ビラムフマレート　ケトプロフェン３５ｒｎＩｙ２５マたはｓｏｍ９１３　 ｏｒｔｑメ１タジノール塩酸塩　ケトプロフェン２ｏＯｒ＋９　２５または５０ １７９　１３０■２００ｍ９　２５または５０：ｒ−９６５１９必要に応じて、 本発明の組成物は既知の方法により非経口的使用のために配合することができる 。２成分の選択された麻酔性鎮痛剤／キサンチン組成物は、経口的に投与される このような薬物に耐えることのできない檄烈な痛みに病む患者の場合にとくに価 値がある。

麻酔性鎮痛剤が経口的組成物から抽出され、次いで非経口的に濫用されうる可能 性が有意に減少するような方法で、本発明の経口的組成物全配合することも可屈 である。これは薬物を不溶性賦形剤、例えば、メチルセルロースと結合して、水 に不溶性である投与形態を形成することにより達成することができる。このよう 々水不溶性の経口的投与形態は、麻酔剤の少なくともあるものについて、例えば 、グロピラムフマレートおよびメサトン塩酸塩について知られている。

本発明の鎮痛および抗炎症作用は、後述する試験において動物で定量的に評価す ることができる。

抗フェニルキノンの身もだえ試験 この試験は鎮痛活性ｔ−検出しかつ比較するための標準手順でるり、セして一般 に人間の効詑と良好の相関関係がある。

マウスにまず研究する薬物を投与する。使用する薬物は、２つの投与水準のキサ ンチン成分を含むかあるいは含まない選択されたＮＡＳＩＤ、またはキサンチン を含むかあるいは含まない選択された麻酔性鎮痛剤、またはキサンチン誘導体を 含むかあるいは含まない選択された麻酔性鎮痛剤十選択されたＮＡＳ　Ｉ　Ｄで ａる。次いで、マウスを腹腔内に与えられたフェニ／ｌ／　−ｐ−ベンゾキノン で対抗させ、そして％徴的力伸長−身もだえの症候について観察する。身もだえ の欠乏は陽性の応答を構成する。鎮痛の保ａの程度は、同一の日に実施した対照 動物に関する身もだえの抑制を基準にして計算することができる。時間の応答の ｆ−夕をまた得る。試験は７グムンド（Ｓｉｇｒｎｕｎｄ）らおよびブルンパー グ（Ｂｌｕｍｂｅｒｇ）らの方法からの修正法である［Ｓｉｇｍｕｎｄ　＋　Ｅ 、　＊　Ｃａｄｍｕｓ　ＩＲ−＃刺飲 ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）らに従い修正したランダル（Ｒａｎｄａｌ　ｌ　） −セリット（Ｓ＠１ｔｔｔｏ）らの方法を使用して、酵母菌で炎症を起こさせ九 後足へ加える圧力を増加することにより生ずる逃げる応答の限界値を確認する。

薬物処置を与える。研究する薬物は、２つの水準のキサンチン誘導体を含むかお るいは含まない選択されたＮＡＳＩＤである。一定に増加する力を足に加え、そ して「逃避反応」を観察しかつ記録する〔ランダル（Ｒａｎｄａｌｌ）　ｅ　Ｌ 、Ｑ、ｒおよびセリット１９５７　；ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）　ａ　Ｃ，Ａ 、＃　＞よびマー３７３−３７９．１９６５）。

マウスの尾のフリック試験 マクスにおける尾のフリック（ｆｌｉｃｋ）試駁ヲ、ドア？　（Ｄ’ＡＪ！ｔｏ ｕｒ）およびスミス（Ｓｍｉｔｈ）に従い、尾にコントロールした高い強さの熱 を用いてｉ更する。

正常のマウスおよび薬物処置したマウスを観測し、そして反応時間を測定する。

使用する薬物は２つの投与のキサンチン誘導体を含むかあるいは含まない選択さ れた麻酔性鎮痛剤である〔ドアマー（Ｄ’Ａｍｏｕｒ）。

Ｅ、およびスミス（Ｓｍｉ　ｔｈ）　ｌ　Ｌ、　ｌ　シ’−ｗ−ナル−デー７ハ フナー（Ｈａｆｆｎａｒ）の手麗の修正を用いて、ラットの尾を締めつげる圧力 の刺激により誘発される、積極的攻撃の応答への薬物の作Ｐｆ３ｘ＝認する。ク ランプを各ラットの尾の基部に薬物処置前につけ、そして再び処ｆ後特定した間 隔でつける。刺激に対して向けられる明瞭な攻撃および咬みつきの挙ｍ１ｆ：誘 発に要する時間を観測する。研究した薬物は、２つの水準のキサンチン誘導体を 含むかあるいは含まない選択された麻酔性鎮痛剤でろる。〔ハフナーウールフェ （Ｗｏｏｌｆｅ）およびマクドナルド（ＭａｅＤｏｎａｌｄ）の方法の修正法を 用いる。この方法はマウスの足への調節された熱の刺激の適用を含む。

薬物を処置の群へ投与する。熱板への動物の接触時間と標準の痛みの応答、ジャ ンプおよび／または後足の一方または双方の急速な軽打との間の潜伏を測定する 。研究した薬物は、２つの投与のキサンチン誘導体を含むかあるいは含まない選 択された麻酔性鎮痛剤である。〔ウールフェ（Ｗｏ　ｏ　ｌ　ｆ　＠　）　＃　 Ｇ−ｅおよびラットにおけるアジュバントの関節炎は、人間のりウマチ様関節炎 について広く使用されているモデルである。それは基本的には免疫学的反・応で あり、注射したバクテリアのアジュバントへの細胞の免疫応答を含む、この応答 は全身的であるが、多関節炎として体の突出している部分において主として発現 する。後足における関節炎の程度を、アジ−パントの注射後２１日目に視的にあ るいは足の体積を測定することにより評価する。

定した注射した後足の膠化は第２の応答を構成する。

薬物はアジュバントの注射前１日に開始して、毎日経口的に投与する。使用する 薬物は２回の投与水準のキサンチン誘導体を含むかあるいは含まない選択された ＮＡＳＩＤである。結果は対照の抑制百分率として表わす、〔ワルズ（Ｗａｌｚ ）　＋　Ｄ、Ｔ−ｒ　ジー？ルチノ（Ｄｉ　Ｍａｒｔｌｎｏ）　１Ｍ、Ｊ、　ｔ およびミシャ（Ｍｉｓｈｅｒ）　：ため、経口的鎮痛剤を必要とする中程度ない し激烈な痛みをもつ患者に、本発明のキサンチン成分を含むかあるいは含まない 選択された麻酔性鎮痛剤または選択されたＮＡＳＩＤ、あるいはキサンチン誘導 体を含むかあるいは含まない選択された麻酔性鎮痛剤十選択され＊　ＮＡＳＩＤ 　ｋ投与することができ、一方経口的抗炎症剤を必要とする炎症性または変性の 関節の病気、例えば、リウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風または急性の筋骨格の 病気に病む患者にキサンチンを含むかあるいは含まない選択されたＮＡＳ　Ｉ　 Ｄを投与することができろう鎮痛の効罷ヲ決定するために、または強直および膨 化の程度について面接する。患者に投薬が開放を与え始めた時間について自覚的 に推定するように尋ねる。適当な統計学的方法を用いて、平均して、キサンチン 誘導体を添加した組成物が開始を短縮しかつより効舵のあることを示すことがで きる。〔ラス力（Ｌａｓｋａ）、　Ｅ、　、　＝−メリ（Ｇｏｒｍｅｌｙ）　ｖ 　Ｍ−＊サンシャイン（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ）　ｌＡ、　＋ペレグイレ（Ｂｅｌｌ ｅｖｉｌｌｅ）、Ｈ，Ｗ、ｖカンタ−（Ｋａｎｔｏｒ”）　ｅＴ−ｔフオレスト （Ｆｏｒｒｅｓｔ）＋Ｗ−Ｈ，ｌシーグル（Ｓ　ｉｅｇｅｌ　）　。

Ｃ１およびメインスナー（Ｍｅｉｒ、５ｎｅｒ）＋Ｍ、　：″Ｉ鎮痛剤の臨床的 試駆についてのバイオア丁・セイのコンピューター〇プログラム（ＡＢｉｏａｓ ｓａｙ　Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ｐｒｏｇｒａｍクス（Ｃｏｘ）　＋　Ｄ、Ｒ１＃“ 回帰のモデルおよび生命表Ｂ、Ｖｏ１．３４：１８７−２０２．１９７２３−炎 症性および変性の関節の病気における効能の評価は、痛みの激烈さ、朝の強直の 期間、一般的感じ、および動きの容品さについての患者の自己評価により；およ び客観的測定値、例えば、痛みのある関節の敏感さ、膨化、数、ならびに機能、 例えは、把握の強さ、歩く速度、あごの拡張および床に対する指のね々の試験の 医者の評価により達成される。

＋ｎｍ＊ａｍｎａ＋　Ａ帥１１ｃａｌ１ｍ　ｔｉｌｌ、　ＥＣＴＩＩＪＳ　Ｓｋ 　／　Ｃ２Ｑ　３５−１ｍ＃ＩＡＩ＋′６Ｐａｌａ＊ｏ＋：ｃａａｅ＊ｓａ、ｐ ４ＨＪｕ５．ｈ、Ｑ）Ｏｉｑ

Claims (75)

【特許請求の範囲】
1. １．鎮痛的におよび抗炎症的に有効量の活性薬物成分および活性薬物増強補助薬 を含んでなり、前記活性薬物はイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェ ン、インドプロフェン、ジフルニサルまたはそれらの製薬学的に許容されうる塩 類からなり、そして前記補助薬は活性薬物の麻酔および抗炎症開始を促進および 増大する量の次の式（Ｉ）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１〜Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル、Ｃ１−Ｃ４（ジアルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ ４アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ １−Ｃ６（ジアルキル）アミノ、インドリル、フェニルまたはアリルを表わし； Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、カルボキシ、ＣｒＣ６（ジ アルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アル（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の基であり、ここでＲ５はハロ、Ｃ １−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルギシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロまた はＣ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてｎは１，２１たは３であり、ただし Ｒ４が水素であるとき、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はすべてがメチルであることはで きない、〕のキサンチン誘導体またはその製薬学的に許容されうる無毒の塩から なることを特徴とする、処置を必要とする哺乳生物に初期の鎮痛および抗炎症の 応答の促進および増大を誘発するために適合する製薬学的組成物。
2. ２．前記活性薬物はイブプロフェンまたはその製薬学的に許容されうる塩である 請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．前記活性薬物はナプロキセンまたはその製薬学的に許容されうる塩である請 求の範囲第１項記載の組成物。
4. ４．前記活性薬物はフェノプロフェンまたはその製薬学的に許容されうる塩であ る請求の範囲第１項記載の組成物。
5. ５．前記活性薬物はインドプロフェンまたはその製薬学的に許容されうる塩であ る請求の範囲第１項記載の組成物。
6. ６．前記活性薬物はジフルニサルまたはその製薬学的に許容されうる塩である請 求の範囲第１項記載の組成物。
7. ７．Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃ６アルキ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、 Ｃ１−Ｃ４（ジアルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ １−Ｃ６）アルキルを表わし、そしてＲ４はＣ１−Ｃ６（ジアルキル）アミノ、 Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、フェニルまたは式（ＩＩ）の基を表わす請求の範囲第 １項記載の組成物のキサンチン誘導体。
8. ８．Ｒ１およびＲ２は同−でありかつＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、Ｒ３は水素 、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ルを表わし、そしてＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキル アミノまたはフェニルを表わす請求の範囲第１または７項記載の組成物のキサン チン誘導体。
9. ９．Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、そし てＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルま たは式（ＩＩ）の基を表わす請求の範囲第１または７項記載の組成物のキサンチ ン誘導体。
10. １０．Ｒ１およびＲ２は同−でありかつＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、Ｒ３は水 素を表わし、そしてＲ４はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ （ジアルキル）アミノ、アル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたは式（ＩＩ ）の基を表わす請求の範囲第１または７項記載の組成物のキサンチン誘導体。
11. １１．Ｒ１およびＲ２は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル 、プロペニルまたはイソプロペニルを表わし、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ブ チル、２−ハロエチルまたは２−ヒドロキシエチルを表わし、そしてＲ４は水素 、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルチオ、 エチルチオ、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニル、ナフチル、ハ ロフェニル、メトキシ、フェニル、ニトロフェニル、ジメチルアミノフェニル、 ジクロロフェニルまたはヒドロキシフェニルを表わす請求の範囲第１または７項 記載の組成物のキサンチン誘導体。
12. １２．前記誘導体は８−フェニル−１，３−ジメチルキサンチンである請求の範 囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
13. １３．前記誘導体は８−フェニル−１，３−ジエチルキサンチンである請求の範 囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
14. １４．前記誘導体は８−メチルチオ−１，３−ジメチルキサンチンである請求の 範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
15. １５．前記誘導体は８−メチルアミノ−１，３−ヅメチルキサンテンである請求 の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
16. １６．前記誘導体は８−ジメチルアミノ−１，３−ジメチルキサンチンである請 求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
17. １７．前記誘導体は８−メチル−１，３−ジメチルキサンチンである請求の範囲 第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
18. １８．前記誘導体は８−エチル−１，３−ジメチルキサンチンである請求の範囲 第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
19. １９．前記誘導体は８−プロピル−１，３−ジメチルキサンチンである請求の範 囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
20. ２０．前記誘導体は８−シクロプピル−１，３−ジメチルキサンチンである請求 の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
21. ２１．前記誘導体は８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチンである請 求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
22. ２２．前記誘導体は８−（クロロフェニル）−１，３−ジメチルキサンテンであ る請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
23. ２３．前基誘導体は８−（ブロモフェニル）−１，３−ジメチルキサンチンであ る請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
24. ２４．前記誘導体は８−（メトキシフェニル）−１，３−ジメチルキサンチンで ある請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
25. ２５．前記誘導体は８−（ニトロフェニル）−１，３−ジメチルキサンチンであ る請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
26. ２６．前記誘導体は８−（ジメチルアミノフェニル）−１，３−ジメチルキサン チンである請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
27. ２７．前記誘導体は８−（２，６−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１， ３−ジメチルキサンチンである請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導 体。
28. ２８．前記誘導体はキサンチンである請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチ ン誘導体。
29. ２９．前記誘導体は３，７−ジメチルキサンチンである請求の範囲第１項記載の 組成物のキサンチン誘導体。
30. ３０．前記誘導体は８−フェニル−１−メチルキサンチンである請求の範囲第１ 項記載の組成物のキサンチン誘導体。
31. ３１．前記誘導体は１，７−ジメチルキサンチンである請求の範囲第１項記載の 組成物のキサンチン誘導体。
32. ３２．前記誘導体は１−メチルキサンチンである請求の範囲第１項記載の組成物 のキサンチン誘導体。
33. ３３．前紀誘導体は１１，３−ジメチルキサンチンである請求の範囲第１項記載 の組成物のキサンチン誘導体。
34. ３４．前記誘導体は８−エチル−１，３，７−トリメチルキサンテンである請求 の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
35. ３５．前記誘導体は７−メトキシ−８−フェニル−１，３−ジメチルキサンチン である請求の範囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
36. ３６．前記誘導体に１−メチル−３−イソブチルキサンチンである請求の範囲第 １項記載の組成物のキサンチン誘導体。
37. ３７．前記誘導体は１−エチル−３，７−ジメチルキサンチンである請求の範囲 第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
38. ３８．前記誘導体は１，３−ジエチルキサンチンである請求の範囲第１項記載の 組成物のキサンテン誘導体。
39. ３９．前記誘導体は１，３，７−トリエチルキサンチンである請求の範囲第１項 記載の組成物のキサンチン誘導体。
40. ４０．前記誘導体は１，３−ジプロピルキサンチンである請求の範囲第１項記載 の組成物のキサンチン誘導体。
41. ４１．前記誘導体は１，３−ジアリルキサンチンである請求の範囲第１項記載の 組成物のキサンチン誘導体。
42. ４２．前記誘導体は１−ブチル−３，７−ジメチルキサンチンである請求の範囲 第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
43. ４３．前記誘導体は１−ヘキシル−３，７−ジメチルキサンチンである請求の範 囲第１項記載の組成物のキサンチン誘導体。
44. ４４．約６０〜２００ｍｇの前記キサンチン誘導体を含む請求の範囲第１項記載 の組成物。
45. ４５．約２０〜１００ｍｇの前記キサンチン誘導体を含む請求の範囲第１項記載 の組成物。
46. ４６．約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのジフルニサルおよび約６５〜１５０ｍｇの前 記キサンチン誘導体を含む請求の範囲第１項記載の組成物。
47. ４７．約５０〜４００ｍｇのイブプロフェン誘導体を含む請求の範囲第１項記載 の組成物。
48. ４８．約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇのナプロキセンおよび約６５〜１５０ｍｇの 前記キサンチン誘導体を遅延放出形として含む請求の範囲第１項記載の組成物。
49. ４９．約５０〜２００ｍｇのフェノプロフェン誘導体を含む請求の範囲第１項記 載の組成物。
50. ５０．無毒の製薬学的に許容されうる不活性担体をさらに含む請求の範囲第１項 記載の組成物。
51. ５１．経口的投与に適合する請求の範囲第１項記載の組成物。
52. ５２．直腸投与に適合する請求の範囲第１項記載の組成物。
53. ５３．坐薬として配合された請求の範囲第１項記載の組成物。
54. ５４．処置を必要とする哺乳生物に鎮痛的におよび抗炎症的に有効量の製薬学的 組成物を投与することからなり、前記製薬学的組成物は鎮痛的におよび抗炎症的 に有効量の活性薬物成分および活性薬物増強補助薬を含んでなリ、前記活性薬物 はイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ジフ ルニサルまたはそれらの製薬学的に許容されうる塩類からなり、そして前記補助 薬は活性薬物の麻酔および抗炎症開始促進および増大量の式▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１〜Ｒ３は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル、Ｃ１−Ｃ４（ジアルキル）アミノ（Ｃｌ−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ ４アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ １−Ｃ６（ジアルキル）アミノ、インドリル、フェニルまたはアリルを表わし、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６（ ジアルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキハ、フェニル、ナフチル、アル（ Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の基であり、ここでＲ５はハロ、Ｃ １−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロま たはＣ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてｎは１，２または３であり、ただ しＲ４が水素であるとき、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はすベてがメチルであることは できない、〕のキサンチン誘導体またはその製薬学的に許容されうる無毒の塩か らなることを特徴とする処置を必要とする哺乳生物において初期の鎮痛および抗 炎症の応答の促進および増大を誘発する方法。
55. ５５．処置を必要とする哺乳生物において初期の鎮痛および抗炎症の応答の促進 および増大を誘発するために適合する製楽学的組成物であって、前記組成物は、 （ａ）鎮痛的に有効な量の経口的に鎮痛的に活性な麻酔性鎮痛薬物またはその製 楽学的に許容されうる（ｂ）鎮痛的におよび抗炎症的に有効な量のイブプロフェ ン、ナプロキセン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ジフルニサルまたは それらの製楽学的に許容されうる塩類からなる非ステロイドの抗炎症的に活性な 薬物；および （ｃ）活性薬物（ａ）および（ｂ）のための活性薬物増強補助薬、（前記補助薬 は活性薬物の麻酔および抗炎症開始を促進および増大する量の、式（Ｉ）▲数式 、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１〜Ｒ３は、独立に、水素、Ｃｌ−Ｃ６アルキル、Ｃｌ−Ｃ６アルコキシ、Ｃ １−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６） アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル、Ｃ１−Ｃ４（ジアルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ ４アルキルカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ １−Ｃ６（ジアルキル）アミノ、インドリル、フェニルまたはアリルを表わし、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ１−Ｃ６ アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６（ ジアルキル）アミノ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アル（ Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の基であり、ここでＲ５はハロ、Ｃ １−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロま たはＣ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてｎは１、２または３であり、ただ しＲ４が水素であるとき、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はすべてがメチルであることは できない、〕のキサンチン誘導体またはその製薬字的に許容されうる無毒の塩） ； からなることを特徴と１する処置を必要とする哺乳生物に初期の鎮痛および抗炎 症の応答の促進および増大を誘発するために適合する製薬学的組成物。
56. ５６．非ステロイドの抗炎症的に活性な薬物（ｂ）はイブプロフェン、フェノプ ロフェンまたは、ジフルニサルからなる請求の範囲第５５項記載の組成物。
57. ５７．麻酔性鎮痛薬はプロピラムフマレートである請求の範囲第５５項記載の組 成物。
58. ５８．麻酔性鎮痛薬はブプレノルフィン、ハイドロモルフォン、オキシコドン、 ナルプフィ、ブトルファノールまたはメブタジノールあるいはそれらの経口的に 鎮痛的に活性な製薬学的に許容されうる酸付加塩である請求の範囲５５項記載の 組成物。
59. ５９．麻酔性鎮痛薬はプロポキシフェン塩酸塩、プロポキシフェンナプシレート 、メペリジン塩酸塩、コデインサルフェートまたはコデインリン酸塩である請求 の範囲第５５項記載の組成物。
60. ６０．麻酔性鎮痛薬はペンタゾシン塩酸塩、ナルブフィン塩酸塩、ブトルファノ ール酒石酸塩またはメプタジノール塩酸塩である請求の範囲第５５項記載の組成 物。
61. ６１．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキ ル、Ｃ１−Ｃ４（ジアルキル）アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ （Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表わし、そしてＲ４はＣ１−Ｃ６（ジアルキル）アミ ノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、フェニルまたは式（ＩＩ）の基を表わす請求の範 囲第５５項記載の組成物の組成物のキサンチン誘導体。
62. ６２．Ｒ１およびＲ２は同一でありかつＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、Ｒ３は水 素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アル キルを表わし、そしてＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキ ルアミノまたはフェニルを表わす請求の範囲第５５項記載の組成物のキサンチン 誘導体。
63. ６３．Ｒ１は水素を表わし、Ｒ２およびＲ３はＣ１−Ｃアルキルを表わし、そし てＲ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルま たは式（ＩＩ）の基を表わす請求の範囲第５５項記載の組成物のキサンチン誘導 体。
64. ６４．Ｒ１およびＲ２は同−でありかつＣ１−Ｃ６アルキルを表わし、Ｒ３は水 素を表わし、そしてＲ４はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ （ジアルキル）アミノ、アル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニルまたは式（ＩＩ ）の基を表わす請求の範囲第５５項記載の組成物のキサンチン誘導体。
65. ６５．Ｒ１およびＲ２は水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル 、プロペニルまたはイソプロペニルを表わし、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ブ チル、２−ハロエチルまたは２−ヒドロキシエテルを表わし、そしてＲ４は水素 、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルチオ、 エチルチオ、ニトロ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、フェニルナフチル、ハロ フェニル、メトキシ、フェニル、ニトロフェニル、ジメチルアミノフェニル、ジ クロロフェニルまたはヒドロキシフェニルを表わす請求の範囲第５５項記載の組 成物のキサンチン誘導体。
66. ６６．前記誘導体は８−フェニル−１，３−ジメテノレキサンチンである請求の 範囲第５５項記載の組成物のキサンチン誘導体。
67. ６７．前記誘導体は３，７−ジメチルキサンチンである請求の範囲第５５項記載 の組成物のキサンチン誘導体。
68. ６８．前記誘導体は８−フェニル−１，３−ジエチルキサンチンである請求の範 囲第５５項記載の組成物のキサンチン誘導体。
69. ６９．前記誘導体は８−（ｐ−ブロモフェニル）−１，３−ジメチルキサンチン である請求の範囲第５５項記載の組成物のキサンチン誘導体。
70. ７０．約６０〜２００ｍｇの前記キサンチン誘導体を含む請求の範囲第５５項記 載の組成物。
71. ７１．約２０〜１００ｍｇの前記キサンチン誘導体を含む請求の範囲第５５項記 載の組成物。
72. ７２．無毒の製薬字的に許容されうる不活性担体をさらに含む請求の範囲第５５ 項記載の組成物。
73. ７３．経口的投与に適合する請求の範囲第５５項記載の組成物。
74. ７４．直腸の投与適合する請求の範囲第５５項記載の組成物。
75. ７５．処置を必要とする哺乳生物に請求の範囲第５５項記載の組成物を投与する ことを特徴とする処置を必要とする哺乳生物において初期の鎮痛および抗炎症の 応答の促進および増大を誘発する方法。