SE469874B - Analgetiska och anti-inflammatoriska kompositioner innefattande xantiner och ett eller flera analgetiska medel eller xantiner och ett anti-inflammatoriskt medel - Google Patents

Description

469 874 10 15 20 25 30 35 (Ponste1®) och sulindak. Se även 35:e upplagan, 1981 och , Rahway, mefenamsyra Physicians' Desk Reference, The Merck Index, nionde upplagan, Merck & Co.

New Jersey (1976) för information angående de specifika anti-inflammatoriska medlen. Se också allmänt, Wiseman, "Pharmacological Studies with a New Class of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Agents - The icke-steroida Oxícams - With Special Reference to Piroxicam (Feldenéšš, The American Journal of Medicine, 16 februari, 1982:2-8; Foley et al, The Management of Cancer Pain, volym II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; och Cuttíng's Handbook of Pharmacology, 6:e upplagan,'utgívare T.Z§ Czáky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, kapitel 49: 538-550. _ Narkotiska analgetika användes ofta när lering med icke-narkotiska analgetika är ineffektiv.

Fastän läkemedlen inom denna grupp varierar avsevärt med avseende på kemiska strukturer och farmakologiska egenskaper uppvisar nästan alla olägenheterna av tole- rans och eventuell böjelse vid fortsatt användning.

Inom den narkotiska analgetiska gruppen kan läkemedlen klassificeras såsom narkotiska agonister eller narko- Narkotiska agonister innefattar smärtreg- tiska antagoníster. morfingruppen, meperidingruppen och metadongruppen.

Under det att en del narkotiska antagonister är rena antagonister (som ej är analgetika) är andra narkotiska antagoníster agonist-antagonister (dvs antagonister med analgetiska egenskaper); Qgonist-antagonisterna avses allmänt tillhöra kategorin morfinlika eller nalorfin- lika). Många narkotiska analgetika är ej effektiva oralt utan användes snarare parenteralt. Oralt aktiva narkotiska analgetika innefattar sådana föreningar som kodein, oxikodon, levorfanol (Levo-Dromoran meperi- din (Demero ), propoxifenhydroklorid (Darvodâö, propoxifen-napsylat (Darvon- , metadon, propiram, 10 15 20 25 30 35 e» ox xo oo -a s:- 3 buprenorfin, pentazocin (Ta1wiÅ:ö, nalbufin (Nubaiágš, och butorfanol (Stado . För mer specifik information angående dessa föreningar, se Physician's Desk Refe- rence, 35:e upplagan, 1981, och The Merck Index, 9:e upplagan, Merck & Co., Inc., Rahway, New Jersey (1976).

Se också Foley et al-referensen citerad ovan och Cutting's Handbook of Pharmacology, 6:e upplagan, ut- givare T.Z. Czáky, M.D., Appleton-Century-Crofts, New York, 1979, kapitel 50: 551-566.

Xantinalkaloiderq inklusive koffein, teofyllin och teobromin, finns fördelade överallt i växter, såsom frön från Coffea arabica och besläktade arter, bladen från Thea sinensis, frön från Theobroma cacao, nötter från trädet Cola acuminata och liknande. Extrakt av dessa na- turligt förekommande substanser har använts tidigare så- som drycker och de farmakologiskt signifikanta nervsystem- stimulerande egenskaperna av sådana beredningar har man känt till sedan lång tid tillbaka.

Xantin i sig själv är 3,7-dihydro-1H-purin-2,6- dion. Kemiskt är sålunda Xantin och xantinderivat struk- turellt besläktade med urinsyra och purin. Koffein (1,3,7-trimetylxantin), teofyllin (1,3-dimetylxantin) och teobromin (3,7-dimetylxantin) representerar alka- loiderna som oftast associeras med uttrycket xantin.

Emellertid har ett stort antal andra xantinderivat iso- lerats eller syntetiserats. Se exempelvis Bruns, Biochem.

Pharmacol., 30, 325-333, 1981 vari mer än 100 purinbaser och strukturellt besläktade heterocykliska ämnen beskrives med hänvisning till adenosinantagonism; Daly, J.W., "Adoneosine Receptors: Targets for Future Drugs", J. Med.

Chem., 25 (3), 1982.

Farmakologiskt sett representerar xantinerna en be- tydelsefull grupp av terapeutiska medel. Farmakologiska verkningar som observerats omfattar stimulering av det centrala nervsystemet, avslappnad av sammandragningar av släta muskler i de mindre bronkerna och andra släta 10 15 20 25 30 35 469 874 muskler, dilatation av de små pulmonarartärerna och sti- mulering av hjärtmuskeln med ökad hjärteffekt och främjan- de av mild diures. Man har antagit att dessa verkningar kan ha ett samband med antagonismen av adenosin eller blockering av adenosinreceptorer fastän xantinliknande farmakologiska effekter har íakttagits för föreningar som ej uppvisat adenosinantagonism (se Persson et al, "Differentiation Between Bronco Dilation and Universal Adenosine Antagonism Among Xanthíne Derivaties", Life Sciences, Vol. 30, sid 2181-2189, 1982). Följaktligen kan andra verkningsmekanismer vara inbegripna i samband med de farmakologiska egenskaperna av xantinderivaten, exempelvis då inhiberingen av fosfodiesterasenzymer eller mobiliseringen av intracellulärt kalcium tillsammans med eller oberoende av adenosinreceptorantagonism. Bronkodi- latationseffekterna av xantinerna, speciellt teofyllin, har rönt avsevärd kommersiell uppmärksamhet och olika beredningar av teofyllin såsom den vattenfria basen eller salter därav inklusive natriumacetat, natriumbensoat, natriumsalicylat, kalchmsaliqfißüm etc. finns tillgängliga såsom tabletter, kapslar och elixir,_ inklusive sådana med fördröjd frigöring, såsom Theodufgl Theoclear LÄÉ>och Elixophyllin . Andra besläktade xantiner har fått omfat- tande användning, såsom dyflülin (Dilo , Lufylli och oxitrifyllin (Choledy .

Olika xantinderivat har tidigare använts i kombina- tion med andra terapeutiskt aktiva föreningar inklusive efedrin, amobarbital, fenobarbital, kaliumjodid, guaife- nesin och liknande som finns tillgängli a såsom Quibron Plu , Synophylate-Géšl Tedral , Amesešš derivaten vartill föreliggande uppfinning hänför sig har emellertid ej föreslagits tidigare för beredning såsom , etc. Xantin- farmaceutiska kompositioner i kombination med icke-nar- kotiska analgetika, icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel och/eller narkotiska analgetika.

Ja Ch \{'J CO “J J; Koffein eller 3,7-dihydro-1,3,7-trimetyl-1H- purin-2,6-dion har strukturformeln H3C N o ens \ N i' l N o/I m3 Denna substans har använts för sig intravenöst vid behandlingen av huvudvärk och har också använts i 5 kombination med utvalda läkemedel. Kompositioner inne- hållande ett eller flera av de analgetiska medlen aspirin, acetaminofen och fenacetin, i kombination med varierande mängder av koffein har marknadsförts tidi- gare; i flera fall har sådana icke-narkotiska kombina- 10 tionsprodukter av analgetikum och koffein dessutom innefattat ett av de narkotiska analgetiska medlen kodein, propoxifen eller oxikodon. Exempel på dessa kombinationer innefattar produkterna som kommersiellt betecknats Excedrin , SK-6 -förening, Darvon -före- 15 ning, AnaciÉÉ,.A.P.C. och A.P.C. med kodein, Tabloidgt Brand. De icke steroida analgetiska komponenterna i dessa blandningar har följande strukturformler: NH-COCH3 NH-COCH3 | Qn-cocns q COOH H CZHS as irin acetaminofen _ (acetylsalicylsyra) fenafïetln De tre narkotiska analgetiska medlen som tillfäl- lígtvis har satts till aspirin/fenacetin/acetaminofen/ 20 koffein-kombinationerna uppvisar följande struktur- formler: 10 15 20 25 469 874 6 HSCZ -<}äH - oz kodein propoxifen oxikodon Emellertid har det ej tidigare föreslagits att koffein skulle sättas till ett narkotískt analgetikum för att bidraga till dettas analgetiska effekt.

Många forskare har försökt att visa effektivi- teten av aspirín/fenacetin/acetaminofen/koffein-kom- binationsprodukterna. En uttömmande översikt över lit- teraturen avseende koffein och analgetika har publi- cerats [“Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesíc, Antipyretic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, 42 (131): 35482-35485] och ytterligare flera relevanta artiklar har framkommit. De flesta djurstudierna av- seende koffein-analgesi har genomförts på råttan.

Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1:447-453) utnyttjade experimentell smärta och fann att koffein enbart utövade analgetiska effekter på råttor och även i kombination med aspirin; effekten föreföll additiv men ej potentierande. Vinegar et al (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1976, 1512556-560), fann tio år senare att i råttan potentierar koffein den akuta anti-in- flammatoriska och analgetiska aktiviteten av aspirin. 10:19-27) studerade effek- 50 och 100 mg/kg) Siegers (Pharmacology, 1973, ten av orala doser av koffein (10, 10 15 20 25 30 35 som tillfördes råttor tillsammans med acetaminofen och fann att koffein inhiberade dettas absorption och sänkte dettas serumkoncentration. Han föreslog att för- dröjd magtömning till följd av den avslappande effekten av koffein på den glatta magmuskeln troligen var orsa- ken till den minskade absorptionen av oralt administre- rade läkemedel i närvaro av koffein. Trots denna upp- täckt minskades ej acetaminofen-analgesi genom koffein.

I överensstämmelse med Williams och Vinegar och hans medarbetare fann Siegers att koffein i sig hade anal- getisk aktivitet. Endast vid den lägsta dosen av koffein som studerades, en dos vid vilken analgesi ej uppvisa- des, erhölls en reduktion av acetaminoféninducerad anal- gesi. I en senare artikel visade Seegers et al (Arch.

Int. Pharmacodyn., 1981, 2S1:237-254) en anti-inflamma- torisk, analgetisk effekt av koffein i råttor. Han fann också att kombinationen av koffein, aspirin och acet- aminofen såväl som kombinationen av koffein, aspirin och fenacetin gav i låga doser anti-inflammatoriska, analgetiska effekter, som är åtminstone lika stora som skulle kunna förväntas på basis av addition under det att vid höga doser resultaten antydde potentiering.

Citerande arbetet av Giertz och Jurna (Naturwissen- schaften, 1957, 44:445) och Puchs och Giertz (Arznei- mittelforsch, 1960, 101526-530) som observerade att koffein inducerade analgesi i tester på möss varvid inflammation ej var inbegripen, fastställde Seegers att det verkade säkert att förmoda att den analgetiska aktiviteten av koffein bestod av åtminstone två kom- ponenter, den ena oberoende av och den andra beroende aktivitet. studiet på människor (Proceedings of the av dess anti-inflammatoriska Det tidigaste relevanta rapporterades av Wallenstein aspirin symposium, som hölls vid the Royal College of Surgeons, London, 1975). Två tabletter av en kombina- tion, varvid varje tablett innehöll 210 mg aspirin, 469 874 10 15 20 25 30 35 150 mg acetaminofen och 30 mg koffein gav klart och signifikant mer analgesi än kombinationen utan koffein.

Dosen om en tablett av kombinationen uppvisade högre medelvärden än vardera komponenten för sig men var ej överlägsen kombinationen utan koffein. Wallenstein för- modade att dosen kan utgöra en betydelsefull faktor och att koffein kan helt enkelt vara íneffektivt vid avsevärt lägre dos än 60 mg. Booy (Nederlands Tijd- schrift Voor Tandheelkinde, 1972, 79:69-75) studerade smärtlindring på var och en av de första tvâ dagarna efter tandutdragning. Patienter som rapporterade "stor smärta" den första dagen erhöll mer smärtlind- ring av 1000 mg acetaminofen plus 100 mg koffein än av 1000 mg acetaminofen enbart. På den andra dagen kunde denna skillnad ej fastställas fastän behandling- arna pâ bägge dagarna var överlägsna placebo. Lim et al (Clin. Pharmacol. Ther., 1967, 8:S21-S42) iakttog vid rapportering av en studie varvid experimentell smärta inducerades i patienterna genom bradykinin, att kom- binationen av 520 mg aspirin och 260 mg acetaminofen administrerad oralt ej kunde skiljas från placebo då däremot samma kombination i mindre mängder, nämligen 325 mg aspirin och 162,5 mg acetaminofen plus 32,5 mg koffein skilde sig signifikant från placebo 15, 60, 75, 105 och 120 minuter efter intagande av läkemedlet.

En överkorsande dubbel-blindstudie av 216 patienter av Wojcicki et al [Ärchivum Immunologiae et Therapeae Experimentalis, 1977, 25(2):17S-170] jämförde aktivi- teten av 1000 mg av acetaminofen plus 100 mg av koffein med samma mängd av acetaminofen enbart. En grupp av patienter i försöket led av allvarlig och ofta förekom- mande idiopatisk huvudvärk och en andra grupp uppvisade moderat post-operativ ortopedisk smärta. Författarna drog den slutsatsen att smärtlindringen var avsevärt högre med koffein-kombinationen än med acetaminofen enbart eller med aspirin enbart. Jain et al (Clin. 10 15 20 ZS 30 35 Pharmacol. Ther., 1978, 24:69-75) studerade först 70 patienter efter förlossningen uppvisande moderat till allvarlig livmoderskramp och/eller episiotomi- smärta och därefter en andra grupp om 70 patienter begränsade till enbart svär smärta. Vid jämförelse av 800 mg aspirin plus 64 mg koffein med enbart 650 mg aspirin drog dessa författare slutsatsen att för pa- tienter med svår episiotomi-smärta är kombinationen ett mer effektivt analgetikum.

Användning av koffein vid behandling av huvudvärk har en lång historia. FDA Advisory Panel har i sin översikt över koffein [Federal Register, 1977, 42 (131):35482-35485] argumenterat att den kända bio- kemiska effekten av koffein på små blodkärl tillhanda- håller en plausibel förklaring för dess effektivitet vid behandling av huvudvärk förenat med cerebrala blod- kärl. Nyligen har Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] funnit att intravenös administrering av koffein-natriumbensoat snabbt tillhandahåller lind- ring för större delen av patienter som upplever huvud- värk till följd av dural punktur eller spinal-anestesi.

Med hänvisning till litteraturen avseende mekanismen av verkan av koffein på cerebralt blodflöde och cerebral vaskulär spänning argumauærar författaren från motsatt perspektiv i jämförelse med ovan nämnda "Panel" att analgetisk lindring som erhålles innebär att en intrakraniell vaskulär komponent är den primära faktorn för sådana typer av huvudvärk.

Förändringar i lynnet och den totala känslan av "välbefinnande" efter administrering av koffein har rapporterats i stor omfattning i litteraturen. Med början under den tidigare delen av detta århundrade rapporterade Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22:1) gynnsamma motoriska och næntala effekter av 65-130 mg koffein och tremor, dåligt motoriskt till- stånd och sömnlöshet orsakades av 390 mg koffein. 10 15 20 25 30 35 469 874 10 Många studier under de senaste 70 åren har bekräftat dessa upptäckter. Uversiktsartiklar angående xantiner- na (Ritchie, J.M., "Central nervous system stimulants, 2. The xanthines", Goodman, L.S. & Gilman, A. (utgivare), The pharmacological basis of therapeutics, 4:e upplagan, New York, Macmillan Co., 1970; Stephenson, P.E., "Physiologic and psychotropic effects of caffeine on man", J. Amer. Diet. Assoc., 1977, 71(3):240-247] rappor- terar att doser av 50-200 mg koffein medför ökad vaken- het, minskad sömnighet och minskad trötthet. Doser i området 200-S00 mg kan ge upphov till huvudvärk, tremor, nervositet och irritabílitet.

,Efter omfattande genomgång av relevant litteratur, varav de mest signifikanta bidragen finns sammanställda ovan, har FDA Advisory Panel år 1977 dragit den slutsat- sen att koffein är när det användes såsom ett analge- tiskt adjuvans säkert men att det ej finns tillräckligt med data för att påvisa att koffein bidrar på något sätt till verkan av analgetikumet [Federal Register, 1977, 42 (131): 35482-35485]. Ovannämnda "Panel" angav att tillgänglig information och data olyckligtvis ej kan säkert visa att koffein i kombination är effektivt såsom en analgetisk, antipyretisk och/eller antireumatisk beståndsdel, och anger vidare att de funnit att det finns föga bevis som visar att denna beståndsdel ens bi- drar till dessa farmakologiska effekter under kliniska förhållanden.

Detta har förblivit den officiella ståndpunkten angående denna fråga fram till våra dagar. Följaktligen finns ej längre många av tidigare tillgängliga kombina- tionsprodukter av analgetikum och koffein på marknaden.

Förutom detta fåtal tidigare fall av utvalt icke- narkotiskt analgetikum/koffein-kombinationer som dess- utom innehåller ett utvalt narkotiskt analgetikum (vilka tre-komponent-kombinationer redan har diskuterats ovan), finns det också exempel inom tekniken på två- 10 15 20 25 30 35 469 874 11 -komponent-kombinationer av utvalda icke-narkotiska analgetika med utvalda narkotiska analgetika. Kända kombinationer av denna typ innefattar Darvon med A.S.A. (propoxifenh droklorid och aspirin), Darvon-N med A.S.A. (prdåoxifen-napsylat och aspirin), aspirin med kodein, Talwin -förening (pentazocinhydro- klorid, oxikodon och aspirin), Percodan (oXikodon- hydroklorid, tereftalat och aspirin) och nalbufin med acetaminofen, vilken sistnämnda kombination beskrives i den amerikanska patentskriften 4 237 140. Den allmän- na principen av användning av en kombination av läke- medel för åstadkommande av additiva analgetiska effek- ter är känd för fackmannen; exempelvis Foley et al, The Management of Cancer Pain, Volume II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981, beskriver en sådan kombina- tion och anger specifikt att 650 mg aspirin eller acet- aminofen som regelbundet sättes till en narkotisk stan- darddos ofta höjer den analgetiska effekten utan att högre doser av narkotikumet fordras. Sådana additiva effekter har rapporterats tidigare av Houde et al, Clin.

Pharm. Ther. l(2):l63-174 (1960) för íntramuskulärt administrerat morfinsulfat som tillföres med oralt administrerat aspirin.

Enligt föreliggande uppfinning har det nu över- raskande visat sig att utvalda icke-narkotiska analge- tika/icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, som skiljer sig väsentligt med avseende på kemisk struktur från aspirin, fenacetin och acetaminofen, och som upp- visar signifikant olika biologiska profiler i jämförelse därmed, med fördel kan beredas till nya farmaceutiska kompositioner tillsammans med Xantínderivat och administre- ras till däggdjur, speciellt människor, ej endast för att framkalla ett kraftigare analgetískt eller anti- inflammatoriskt svar utan även för att framkalla ett sådant svar snabbare än vad som är möjligt genom ad- ministrering av enbart analgetikumet eller det anti- inflammatoriska medlet. lO 15 20 25 30 35 469 874 12 Enligt föreliggande uppfinning har det också helt överraskande visat sig att oralt effektiva narkotiska analgetika (dvs narkotiska agonister och narkotiska agonist-antagonister, som är effektiva oralt såsom analgetika) kan utgöra en eventualkomponent i dessa nya farmaceutiska kompositioner som kan administreras till däggdjur, speciellt människor, för framkallande av ett förbättrat analgetiskt svar.

Föreliggande uppfinning avser sålunda en farmaceu- tisk materialkomposition utformad för framkallande av påskyndad igångsättning av och förhöjt analgetiskt och anti-inflammatoriskt svar i en däggdjursorganism i behov av sådan behandling, kännetecknad därav, att kompositionen består av (a) en analgetiskt och anti- inflammatoriskt effektiv mängd av en aktiv läkemedels- komponent, (b) ett aktivt läkemedelspotentierande adju- vans därför samt eventuellt (c) en analgetiskt effektiv mängd av ett oralt analgetiskt aktivt narkotiskt anal- getiskt läkemedel ur morfin-, meperidin- eller meta- dongruppen, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, varvid det aktiva läkemedlet (a) utgöres av ibuprofen (2-(p-isobutylfenyl)propionsyra), naproxen (2-(6-metoxi-2-naftyl)propionsyra), fenoprofen (2-(3- fenoxifenyl)propionsyra, indoprofen (p-(1-oxo-2-isoin- dolinyl)hydratropinsyra), diflunisal (2',4'-difluoro-4- hydroxi-3-bifenylkarboxylsyra) eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, och adjuvanset (b) utgöres av ett xantinderivat i en mängd, som påskyndar igångsätt- ningen av och förhöjer analgetisk och anti-inflammato- risk verkan av det aktiva läkemedlet, vilket xantinde- rivat har formeln O 1:3 R--N N'\ @J\ N lf .

R (I) 10 15 20 25 30 35 469 874 13 eller ett farmaceutískt godtagbart icke-toxiskt salt därav, vari Rfdg oberoende betecknar väte, Cfwg-alkyl, Cfflg-alkoxi, Cyflh-halogenalkyl, Cy«g-cykloalkyl, hydroxi-(Cy

Claims (24)

469 874 93 Patentkrav

1. Farmaoeutisk materialkomposition utformad för framkallande av paskyndad igangsättning av ooh förhöjt analgetiskt ooh anti-inflammatoriskt svar i en dägg- djursorganism i behov av sådan behandling, R ä n n e t e o k n a d därav, att kompositionen består av ia) en analgetiskt och anti-inflammatoriskt effektiv mängd av en aktiv läkemedelskomponent, (bb ett aktivt läkemedelspotentierande adjuvans därför samt eventuellt (c) en analgetiskt effektiv mängd av ett oralt analgetiskt aktivt narkotiskt analgetiskt läke- medel ur morfin-, meperidin- eller metadongruppen, eller ett farmaoeutiskt godtagbart salt därav, varvid det aktiva läkemedlet ia) utgöres av ibuprofen (É- -ip-isooutylfenylDpropionsyraš, naproxen í2-íó-metoxi- -2-nafty1)propionsyra), fenoproíen (2-(3-fenoxifeny1)- propionsyra), indoprofen ip-ii-oxo-2-isoindoíinylDhyd- ratropinsyra), diílunieal (2',4'-difluoro-4-hydroxi-3- -bifenylkarboxylsyra) elíer ett farmaoeutiskt godtag- bart salt därav, och adjuvanset Eb? utgöres av ett xan- tinderivat i en mängd, som påskyndar igangsättningen av ooh förhöjer analgetisk och anti-inflammatorisk verkan av det aktiva läkemedlet, vilket xantinderivat har formeln (I) eller ett farmaoeutiskt godtagbart icke-toxiskt salt därav, vari R1-R3 oberoende betecknar väte, C¿-Có-a1- kyl, Ci-C¿-alkoxi, Ci-C¿-halogenalkyl, C3-C¿-cykloa1- kyl, hydroxi-(Ci-Cóä-alkyl, halogen, hydroxi-(C¿-C4}- 469 874 111/ alkylamino-(Ci-C4)-alkyl, Ci-C4~(dialkyl}amino-(C1-C4)- -alkyl, Ci-G4-alkylkarbonyl-(Ci-C43-alkyl, C¶-C¿-a1kyl- amino, Ci-C¿-Cdialkylâamino, indolyl, íenyl eller al- lyl; R4 betecknar väte, Ci-C¿-alkyl, halogen-(Ci-C¿}~ -alkyl, G1-C¿-alkylamino, Ci-C¿-alkyltio, nitro, karh- oxi, Ci-C¿-Cdialkyllamino, G3-C¿-oykloalkyl, fenyl, naftyl, ar-(Ci-C43-alkyl eller en grupp med formeln (R ' n (II) vari R5 är halogen, Ci-C¿-alkyl, Ci-G5-alkoxi, Ci-C¿_ -alkyltio, nitro eller C1-Có-alkylamino och n är 1, 2 eller 3, varvid Ri, R2 och R3 ej alla kan var metyl när Ri är väte.

2. Romposition enligt krav 1, k ä n n e t e o R - n a d därav, att den utgöres av komponenterna (al ooh ih).

3. Romposition enligt krav 1, R ä n n e t e o k - n a d därav, att den utgöres av komponenterna (al, Co) och io).

4. Kompoeition enligt krav 3, k ä n n e t e G k - n a d därav, att komponent Ca) utgöres av ibuprofen, fenoprofen eller diflunisal.

5. Komposition enligt krav 3, k ä n n e t e o k - n a d därav, att komponent (Q) utgöres av propiramfu- marat.

6. Nomposition enligt krav 3, k ä n n e t e o R - n a d därav, att komponent (o) utgöres av buprenorfin, hydromorfon, oxikodon, nalbufin, butoríanol eller mept- azinol eller ett oralt analgetískt aktivt farmaoeutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.

7. Romposition enligt krav 3, k ä n n e t e c k - n a d därav, att komponent Co) utgöres av propoxifen- 469 5% NJ > 95 hydroklorid, propoxifennapsylat, meperidinhydroklorid, kodeinsulfat eller kodeinfosfat.

8. Komposition enligt krav 3, k ä_n n e t e c k - n a d därav, att komponent (c) utgöres av pentazocin- hydroklorid, nalbufinhydroklorid, butorfanoltartrat eller meptazinolhydroklorid.

9. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k ~ n a d därav, att i xantinderivatet (b) är Ri, R2 och R3 Ci-C5-alkyl, halogen-(Cl-C5)-alkyl, C1~C4-(dialkyl)- -amino-(Ci-C4)alkyl eller hydroxi~(C1-C5)alkyl och R4 är C1-C5-(dialkyl)amino, C1-C5-alkyltio, fenyl eller gruppen med formeln (II).

10. Komposition enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att i xantinderivatet (b) är Ri och R2 lika och betecknar Ci-C5~alkyl, R3 är väte, C1-C5-alkyl, C1-C5-alkoxi eller halogen-(C1~C5)-alkyl och R4 betecknar väte, C1-C5-alkyltio, C1-C5-alkylamino eller fenyl.

11. Komposition enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att i xantinderivatet (b) beteck- nar R1 väte, R2 och R3 betecknar Cl-C5-alkyl och R4 be- tecknar väte, C1-C5-alkyl, halogen-(Cl-C6)-alkyl, fenyl eller gruppen med formeln (II).

12. Komposition enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att i xantinderivatet (b) är R1 och R2 lika och betecknar C1-C5-alkyl, R3 är väte och R4 betecknar halogen, C1-C5-alkyl, C3-C5-cykloalkyl, C1-C5-alkyltio, nitro, C1-C5-alkylamino, C1-C5-(dial- kyl}amino, ar-(Ci-C4)-alkyl, fenyl eller gruppen med formeln (II).

13. Komposition enligt krav 1, k ä n n e - t e c k na d därav, att i xantinderivatet är R1 och R2 väte, metyl, etyl, propyl, butyl, isobutyl, propenyl eller isopropenyl, R3 är väte, metyl, etyl, butyl, 2-halogenetyl eller 2-hydroxietyl och R4 är väte, metyl, etyl, propyl, cyklopropyl, cyklohexyl, 469 874 #5 metyltio, etyltio, nitrn, metylaminu, dimetylamino, íenyl, naftyl, halogenfenyl, metoxi, fenyl, nitrofenyl, dimetylaminofenyl, diklorofenyl eller hydroxifenyl.

14. Komposition enligt krav 3, k ä n n e - t e c R n a d därav, att xantinderivatet (6) utgöres av B-íenyl-1,3-dimetylxantin, i,3-dimetylxantin, 8-fenyl-1,3-dietylxantin eller 8-(p-bromdfeny13-i,3-di- etylxantin eller 8-(p-brnmefenyl)-l,3-dimetylxantin. lå.

15. Kompositien enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innefattar från 60 till EDB mg av xantinderivatet ih).

16. Kompesition enligt krav 1, E ä n n e - t e c R n a d därav, att den innefattar frän 20 till 100 mg av xantinderivatet (bl.

17. Kdmpesition enligt krav 2, k ä n n e - t e c R n a d därav, att den innefattar från 125 till SDU mg diflunisal ech från 65 till 150 mg av xantinde- rivatet. lä.

18. Kompositien enligt krav 2, k ä n n e - t e c R n a d därav, att den innefattar fran 58 till êüü mg ibuprdfen. i?.

19. Homposition enligt krav 2, R ä n n e - t e c k n a d därav, att den innefattar från 125 till SGG mg naprexen och frän å5 till išü mg av xantinderi- vatet i fördröjd-frigöringsform. EQ.

20. Kompesition enligt krav 2, R ä n n e - t e c k n a d därav, att den innefattar fràn 50 till EDB mg fenoprofen. Ei.

21. Komposition enligt krav i, k ä n n e - t e c k n a d därav, att den innefattar en icke-toxisk farmaceutiskt godtagbar bärare.

22. Romposition enligt krav 1, R ä n n e - t e o R n a d därav, att kompositionen är anpassad för oral administrering.

23. Romposition enligt krav 1, k ä n n e - 459 974 17? t e c k n a d därav, att kompositionen är anpassad för rektal administrering.

24. Kcmposition enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d därav, att kompositionen är beredd såsom ett suppositorium.