CN107205946A - 用于治疗急性牙痛或下颌疼痛的药物组合物 - Google Patents

用于治疗急性牙痛或下颌疼痛的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗急性牙痛或下颌疼痛的口服给药的药物组合物，其包含布洛芬、咖啡因和至少一种崩解剂。

Description

用于治疗急性牙痛或下颌疼痛的药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年8月28日提交的欧洲专利申请14002976.0的优先权。该申请的全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗急性牙痛或下颌疼痛的药物组合物，其含有布洛芬、咖啡因和至少一种崩解剂。
背景技术
具有下式的布洛芬或(+/-)2-(对异丁基苯基)-丙酸
长期以来已知作为具有镇痛和解热活性的NSAID药物。
具有下式的咖啡因或3，7-二氢-1，3，7-三甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮
长期以来单独或与其它活性物质一起用于治疗急性疼痛。
美国专利4,420,483提出使用咖啡因来加速布洛芬的镇痛和抗炎活性。
在欧洲专利申请EP 1 518 551 A1中，提出了固体药物给药形式，其除了平均粒度为约70至600μ的未包衣形式的咖啡因外还含有头痛缓解剂，包括布洛芬。
本发明基于提供用于口服给药的药物组合物的目的，其允许快速治疗急性疼痛并减轻疼痛超过6小时。
令人惊讶的是，在广泛的临床试验的框架内，显示用于口服给药的药物组合物含有比例为4.0:1.0的布洛芬和咖啡因以及至少一种崩解剂，其极好地适用于在短时间内治疗急性牙痛并且且具有长的作用持续时间。
发明内容
本发明涉及用于治疗急性牙痛或下颚疼痛的口服给药的药物组合物，其含有布洛芬、咖啡因和至少一种崩解剂，其中布洛芬与咖啡因的重量比为4.0:1.0。
附图简述
图1和2分别显示了SPRID0-8h和SPRID0-2h的条形图。布洛芬和咖啡因(“Ibup/Caff”)的固定剂量组合(FDC)比单独使用400mg布洛芬更有效30-50％。值显示为在4点语言评定量表(verbal rating scale)(VRS)上测量的经调整针对基线疼痛强度的平均值+SEM。
图3显示了疼痛强度随时间的差异的经调整的平均值。
图4显示随时间的时间对可察觉疼痛缓解的Kaplan-Meier估计。
图5显示随时间的时间对有意义疼痛缓解的Kaplan-Meier估计。
具体实施方式
上文和下文使用的术语“药物组合物”包括用于口服给药的任何剂型，例如片剂、胶囊、囊片、粉剂、颗粒剂、混悬剂或溶液剂。优选地，这些是固体剂型。
上文和下文使用的术语“布洛芬”包括任何形式的活性物质2-(对异丁基苯基)-丙酸，即作为盐、游离酸、对映异构体或对映异构体混合物；优选为游离酸的外消旋物。
上文和下文使用的术语“咖啡因”包括呈作为无定形粉末的任何形式的或呈具有一定粒径分布的晶体形式的天然和合成的3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮。
剂型通常为固体。在优选的实施方案中，剂型为压缩片剂或囊片。剂型也可为未包衣的或用常规包衣材料包衣。剂型可含有可用于固体剂型的常规添加剂和赋形剂，例如填充剂，包括水溶性可压缩碳水化合物，例如蔗糖、甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓醇、乳糖及其混合物；常规干粘合剂，包括纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、改性淀粉及其混合物；崩解剂诸如微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油和蜡。剂型还可含有药学上可接受的佐剂，包括例如防腐剂、矫味剂、酸化剂、抗氧化剂、润滑剂、表面活性剂和着色剂。
在本发明的一个实施方案中，所述剂型包含呈颗粒形式的比例为1.0至4.0的咖啡因和布洛芬的直接压制混合物，以及载体材料、一种或多种崩解剂、流动调节剂和润滑剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸。
有利地，所述剂型可通过干直接压制法制备。具体地，该剂型可通过干混合咖啡因、布洛芬和其它赋形剂以形成混合物并压缩该混合物来制备。
本发明的薄膜包衣片剂的优选实施方案是这样的实施方案，其中
(a)其含有400mg布洛芬和100mg咖啡因；
(b)交联羧甲基纤维素钠用作崩解剂；优选地，其中微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠的组合用作崩解剂，具体地其中微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠的重量比为4-5:1；
(c)咖啡因与一种或多种崩解剂之间的重量比为1.0:0.1-0.9，优选地，其中咖啡因与交联羧甲基纤维素钠的重量比为5-10:1；
(d)根据Kaplan-Meyer分析(例如Kaplan,E.L.；Meier,P.(1958)."Nonparametricestimation from incomplete observations".J.Amer.Statist.Assn.53(282):457–481.JSTOR 2281868)，施用后在至少15％的患者中，其疼痛缓解作用在15至180分钟内开始；
(e)根据Kaplan-Meyer分析评价，在至少60％的患者中，其疼痛缓解作用持续至少6至8小时；
(f)其用于治疗由拔牙引起的急性牙痛或下颌疼痛；
(g)其实现范围0至10的数值疼痛评定量表(NPRS)减少≥5.9；
(h)其包含
10至50mg的一种或多种载体材料，
15至90mg的一种或多种崩解剂，
1至5mg一种或多种流动调节剂，尤其是胶态二氧化硅，例如Evonik IndustriesAG,Rodenbacher Chaussee 4,63457 Hanau-Wolfgang的公司的产品，以及
1至5mg的一种或多种润滑剂；
(i)其为薄膜包衣片剂。
以下非限制性实施例将进一步说明本发明。
实施例1
制备片剂，其含有：
编号 成分 质量[mg]
1 布洛芬 400
2 咖啡因 100
3 微晶纤维素 70.6
4 交联羧甲基纤维素钠 15
5 纤维素 24
6 胶态二氧化硅 2.6
7 硬脂酸镁 2.6
8 Film Aqua Polish P 15
9 水 45
将组分1至7混合在一起并压制成片剂。随后，将片剂用成分8和9包衣。
实施例2
使用根据实施例1制备的片剂并使用以下研究设计术在患者中进行临床试验：
在单中心、随机、两阶段、平行组双盲研究中，与布洛芬400mg、咖啡因100mg和安慰剂相比，研究了术后牙痛患者中布洛芬400mg和咖啡因100mg的固定组合的功效和安全性。
主要目标：对于治疗术后牙痛8小时，然后是单剂量的药物(研究阶段1)，证明与单独的每种单个活性物质相比且与安慰剂相比，布洛芬400mg和咖啡因100mg的固定组合的优越功效。
次要目标：在5天的手术后时间段(研究阶段2)中，与单独布洛芬相比，评价多个剂量的固定组合的功效和安全性。
招募年龄在18至55岁之间的男性和女性患者，计划拔出3至4颗不健全的智齿，并且拔出至少2颗臼齿；牙痛强度的基线必须在语言评价量表上至少中度并且在0至10的数值评价量表上至少为5。
手术后，每6-8小时给予一片片剂，持续5天。在第一次给药后，仅接受安慰剂和咖啡因的患者被随机切换到布洛芬或布洛芬/咖啡因组。
主要终点
自0至8小时疼痛缓解(PAR)和疼痛强度差异(PID)的时间加权总和(SPRID0-8H)
次要终点
●自0至2小时PAR和PID的时间加权总和(SPRID0-2H)
●疼痛缓解的持续时间
●到达显著疼痛缓解的时间
在给药前和第一剂量研究药物后的0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7和8小时，使用自0＝“无疼痛”至10＝“最严重的可能疼痛”的11点数值评定量表(NPRS)，在日志中评价疼痛强度(PI)。
在与针对PI评价相同的时间点，在患者日志中使用5点评定量表(VRS)评价自疼痛起始时的疼痛缓解(PAR)(0＝无疼痛缓解；1＝少许疼痛缓解；2＝一些疼痛缓解；3＝较多疼痛缓解；4＝完全缓解疼痛)。
一旦患者在小于8小时内需要紧急药物或第二剂量的药物，则在施用紧急药物或第二剂量之前评价PI和PAR。
在0和8小时之间相对于基线的疼痛缓解(PAR)和疼痛强度差异(PID)的时间加权总和如下确定：
SPRID0-8h＝(PID0.25+PAR0.25+PID0.5+PAR0.5+PID0.75+PAR0.75+PID1+PAR1)/4+(PID1.5+PAR1.5+PID2+PAR2)/2+PID3+PAR3+PID4+PAR4+PID5+PAR5+PID6+PAR6+PID7+PAR7+PID8+PAR8，其中缩写PIDPID/PAR0.25/0.5/0.75/1/1.5/2/3/4/5/6/7/8分别表示在0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、7和8小时的PID/PAR值
PID＝基线时的PI-在特定时间点的PI(此处，较高的PID值表示对患者更大的益处)。
较高的SPRID0-8h值同样表明对患者更大的益处。
共有70位患者接受安慰剂或咖啡因治疗，279位患者接受布洛芬(1位患者未参与试验的第II步)且282位患者接受组合治疗。
下表I给出了各种治疗的相应平均SPRID0-8h值：
表I：经调整的平均SPRID0-8h值
治疗 安慰剂 咖啡因 布洛芬 布洛芬+咖啡因
患者的数量 70 70 209 213
SPRID0-8h 10.554 15.824 40.165 52.291
证明了组合对单独疗法和安慰剂的优越性。
与单独治疗和安慰剂(对比图1)相比，布洛芬400mg和咖啡因100mg的组合在主要终点SPRID0-8h方面证明具有统计学显著的优势。
主要终点的结果由次要终点SPRID0-2h支持。
下表II给出了各种治疗(对比图2)分别获得的平均SPRID 0-2h值：
表II：经调整的平均SPRID0-2h值
治疗 安慰剂 咖啡因 布洛芬 布洛芬+咖啡因
患者的数量 70 70 209 213
SPRID0-2h 2.059 2.612 6.990 10.584
下表III示出了根据Kaplan-Meier分析对各种治疗实现的作用的中位持续时间：
表III：作用的中位持续时间
治疗 安慰剂 咖啡因 布洛芬 布洛芬+咖啡因
患者的数量 70 70 209 213
作用的持续时间[小时] 1.6 2.1 7.1 7.3
所述组合给予最长持续时间的疼痛缓解，随后是布洛芬、咖啡因和安慰剂。
此外，在各单独时间点的疼痛强度差异的分析(在0至10数值疼痛评定量表-NPRS上测量)证实了主要和次要终点分析的发现。如在各个时间点的经调整的平均疼痛强度与安慰剂、咖啡因和布洛芬的成对比较中所证明，使用布洛芬/咖啡因的治疗显示出具有快速起效的维持的镇痛功效。布洛芬/咖啡因与布洛芬的对比在试验药物给药0.5小时至4小时后已达到统计学显著。仅在布洛芬/咖啡因组(arm)中观察到NPRS的降低≥5.9且在任何时间点均不在任何其他治疗组中观察到。(对比图3)。
下表IV给出了根据Kaplan-Meyer分析的不同治疗(对比图4和5)的显著疼痛缓解的平均时间：
表IV：获得缓解的中位时间
治疗 安慰剂 咖啡因 布洛芬 布洛芬+咖啡因
患者的数量 70 70 209 213
时间[小时] 5.0 3.8 2.5 1.7
与单独治疗和安慰剂两者相比，布洛芬400mg和咖啡因100mg的组合显示出到达有意义的疼痛缓解显著更短的时间。
安全性：
所有治疗均是安全和耐受良好的。

Claims (9)

1.用于治疗急性牙痛或下颚疼痛的口服给药的药物组合物，其含有布洛芬、咖啡因和至少一种崩解剂，其特征在于布洛芬与咖啡因的重量比为4:1。
2.权利要求1的药物组合物，其特征在于其含有400mg布洛芬和100mg咖啡因。
3.权利要求1或2的药物组合物，其特征在于崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其特征在于咖啡因与一种或多种崩解剂之间的重量比为1.0:0.1-0.9。
5.权利要求1至4中任一项的药物组合物，其特征在于其疼痛缓解作用在至少15％的患者中在15至180分钟内开始。
6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其特征在于在至少60％的患者中，其疼痛缓解作用持续至少6至8小时。
7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其用于治疗由拔牙引起的急性牙痛或下颌疼痛。
8.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其特征在于其含有
·10至50mg的一种或多种载体材料，
·15至90mg的一种或多种崩解剂，
·1至5mg一种或多种流动调节剂，和
●1至5mg的一种或多种润滑剂。
9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其特征在于其为薄膜包衣片剂。
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