MXPA04005564A - Formulacion de litio de liberacion lenta para el tratamiento de cefaleas acuminadas cronicas y trastornos bipolares. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones orales de una vez al dia que contienen carbonato de litio en forma de granulos revestidos y el uso de las mismas para el tratamiento de cefaleas acuminadas cronicas y trastornos bipolares.

Description

FORMULACION DE LITIO DE LIBERACION LENTA PARA EL TRATAMIENTO DE CEFALEAS ACUMINADAS CRONICAS Y TRASTORNOS BIPOLARES MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a una formulación de litio de liberación lenta de "una vez al día" para el tratamiento de cefaleas acuminadas crónicas y trastornos bipolares. La cefalea acuminada (CH) es un síndrome idiopático que consiste en ataques breves recurrentes de dolor periorbital repentino, severo, unilateral. La patofisiología de CH no se entiende completamente. Los ataques dé CH típicamente tienen una corta duración (5-180 minutos) y ocurren con una frecuencia de una vez a 8 veces al día. La ocurrencia de ataques de CH es particularmente frecuente durante el sueño. El dolor se describe generalmente como extremo, penetrante y no pulsátil. Un ataque de CH es un evento dramático durante el cual el paciente puede estar extremadamente inquieto. En casos de desesperación, los pacientes con CH pueden cometer suicidio. La CH ha sido clasificada por la International Headache Society (IHC), por duración de ataques, en variedades episódicas y crónicas. La CH episódica muestra agrupaciones (períodos) que duran de una semana a 1 año. Las agrupaciones están separadas por un intervalo sin dolor que dura de 2 semanas a 3 meses. La CH crónica ocurre por más de 1 año sin remisión o con remisión que dura menos de 2 semanas. La CH crónica es más difícil de tratar que la CH episódica y es más frecuentemente resistente a agentes profilácticos. El tratamiento farmacológico de CH se puede realizar con terapias abortivas (sintomáticas) y preventivas (profilácticas). Las terapias abortivas y preventivas de CH están orientadas a detener o reducir la severidad de un ataque agudo y, respectivamente, a reducir la frecuencia e intensidad de exacerbaciones de cefalea individual. Debido a la naturaleza pasajera, de vida corta de los ataques, se debe considerar la terapia preventiva efectiva en el tratamiento de elección de CH. Los pacientes con CH episódica necesitan fármacos preventivos solamente durante el período de agrupación, mientras que los pacientes en el subgrupo crónico permanecen con su medicamento de manera indefinida iniciando la terapia preventiva con la aparición de un ciclo de CH y continuándola hasta que estén libres de cefaleas durante al menos 2 semanas. El carbonato de litio oralmente administrado en dosis en la escala de 300-900 mg/día se considera el fármaco más efectivo para el tratamiento de las etapas crónicas de CH. El tratamiento preventivo de la forma crónica de CH con formulaciones de litio de liberación inmediata está fuertemente limitado por efectos adversos. Los efectos adversos principales son tremor, náusea, diarrea, aumento de peso, poliuria, disuria, boca seca. Además, la formulación de litio actual que da picos en plasma no asegura el mantenimiento del nivel de plasma terapéutico constante del fármaco durante las horas de sueño, que es el período del día con el riesgo más alto de ataques de CH. De acuerdo con la presente invención, la CH crónica, así como trastornos bipolares, en particular trastornos depresivos y maníacos, se puede tratar con una formulación de litio de liberación lenta, la cual, en comparación con una formulación de litio de liberación inmediata administrada dos veces al día en una cantidad diaria total equivalente, muestra efectividad mejorada y efectos adversos significativamente reducidos. La formulación del litio de lenta liberación de acuerdo con la invención contiene carbonato de litio en forma de granulos revestidos con etilcelulosa. La composición de una vez al día descrita en el documento WO02/11740 - que contiene de 600 a 900 mg de carbonato de litio - se utiliza de preferencia. El procedimiento de fabricación, así como las propiedades de liberación de la composición de carbonato de litio de una vez al día se describen en WO02/1 740, la cal se incorpora en su totalidad a la presente como referencia. Los efectos de formulación de carbonato de litio de liberación prolongada en pacientes con CH de acuerdo con la presente invención, se describen a detalle en los siguientes ejemplos. Las pruebas clínicas ilustradas en los ejemplos se realizaron utilizando una preparación oral una vez al día que contiene 600 mg de carbonato de litio, en forma de granulos revestidos que tiene la siguiente composición (expresada como % en peso): carbonato de litio 93%, etilcelulosa 1.7%, talco 0.8% y polivinilpirrolidona 4.5%.

EJEMPLO 1 Formulaciones de carbonato de litio de liberación lenta e inmediata: prueba clínica comparativa en pacientes con CH La efectividad y efectos adversos de una composición de litio de liberación prolongada (Li-PR) de acuerdo con la invención y de una formulación de liberación inmediata (Li-IR) comercialmente disponible se compararon en una prueba de etiqueta abierta realizada en 2 grupos aleatorios de 15 pacientes (10 hombres y 5 mujeres) cada uno con CH crónica (definida de acuerdo con los criterios de IHS) que resultaron refractarias a terapias preventivas anteriores sin litio. Se administraron Li-PR y Li-IR en la dosis de una vez al día de 600 mg/cápsula (a las 7.30 a.m.) y en la dosis de dos veces al día de 300 mg/cápsula (a las 7.30 a.m. y 7.30 p.m.) respectivamente. El tratamiento continuó durante 9 meses. Se excluyó un grupo de placebo para proteger pacientes con CH contra incomodidades innecesarias debido al extenso período de observación. Los niveles de litio en plasma se monitorearon durante los 9 meses de tratamiento y dieron como resultado la escala de 0.56-0.34 mEq/L en los pacientes que reciben Li-PR y en la escala de 0.82-0.50 mEq/L en los pacientes que reciben Li-IR. Solamente se observaron concentraciones pico en plasma de litio en los pacientes tratados con formulaciones de Li-IR. Las formulaciones de Li-PR abarcaron a todos los pacientes con nivel de plasma terapéutico constante de fármaco de hasta 24 horas evitando la aparición de ataques en horario nocturno. Los resultados terapéuticos y de tolerancia obtenidos al comparar las formulaciones de Li-PR y Li-IR se reportan en los cuadros anexos 1 y 2.

Comentarios v resultados Los resultados comparativos obtenidos en la prueba clínica de formulaciones de liberación de Li-PR y Li-IR demuestran claramente que Li-PR es más efectiva y mejor tolerada que Li-IR en el tratamiento preventivo de CH crónica. De hecho: - las condiciones clínicas se mejoraron significativamente en 80% de pacientes con un índice de remisión de ataque de 55%. Li-IR dio una mejora clínica similar en solamente 53% de pacientes y un índice de remisión de ataques de 13%; - todos los pacientes respondieron al tratamiento. En contraste, se encontró aproximadamente 13% de no respondientes con tratamiento de Li-IR; - se detectaron efectos adversos solamente en 1 de 15 (0.7%) pacientes durante el tratamiento de 9 meses. De manera contraria, 4 de los 15 pacientes (2.7%) tratados con Li-IR presentaron efectos adversos. En conclusión, la formulación de liberación prolongada de una vez al día de carbonato de litio (Li-PR) de acuerdo con la invención es más efectiva y tolerada que la formulación de liberación inmediata actualmente disponible. Este resultado extiende la aplicabilidad del litio a terapia preventiva de CH crónica. Las mejoras observadas están probablemente relacionadas con la capacidad de L¡-PR para asegurar litemias terapéuticas constantes hasta 24 horas evitando picos en plasma.

CUADRO 1 Tratamiento de pacientes con CH crónica con Li-PR (a) y Li-IR (b) durante 9 meses (a) En la dosis de una vez al día de 600 mg/cápsula (b) En la dosis de dos veces al día de 300 mg/cápsula (c) Las condiciones del paciente se evaluaron clínicamente con base en la frecuencia de cefalea, duración e intensidad.

CUADRO 2 Efectos adversos en pacientes con CH crónica durante el tratamiento de 9 meses con Li-PR fa) y Li-IR ib) (a) En la dosis de una vez al día de 600 mg/cápsula (b) En la dosis de dos veces al día de 300 mg/cápsula.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 - El uso de carbonato de litio para la preparación de una composición farmacéutica de una vez al día para el tratamiento de cefaleas acuminadas crónicas y trastornos bipolares. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica de una vez al día está en forma de gránulos revestidos. 3 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde la composición de una vez al día contiene una cantidad de carbonato de litio que varía de 300 mg a 900 mg. 4 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde la cantidad de carbonato de litio es de 600 mg. 5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde los gránulos revestidos tienen la siguiente composición (expresada en % en peso): carbonato de litio 93%, etilcelulosa 1.7%, talco 0.8% y polivinilpirrolidona 4.5%. 6.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde los gránulos revestidos son vertidos en cápsulas de gelatina dura. 7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , para el tratamiento de cefalea acuminada crónica. 8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , para el tratamiento de trastornos depresivos y maníacos.