JP4710240B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
イブプロフェンは、非ステロイド系抗炎症剤であり、慢性関節リウマチ、関節痛及び関節炎、神経痛、神経炎、頸腕症候群等の他、風邪症候群などに対する消炎鎮痛剤としての効果を有している(非特許文献2)。従来からイブプロフェンは、医療用医薬品(非特許文献3)としてこれらの疾患に使用されてきたが、その強力な解熱鎮痛作用および安全性から近年、一般用の医薬品としても販売されるようになった(非特許文献4)。イブプロフェンを配合した総合感冒薬では、有効性を重視する製品が多いことから、佐薬として配合される抗ヒスタミン薬においても、有効性の高いフマル酸クレマスチンが配合されることがある。フマル酸クレマスチンは、ベンツヒドリルエーテル系抗ヒスタミン薬であり、じんま疹、湿疹、皮膚炎、そう痒症などのアレルギー性皮膚疾患やアレルギー性鼻炎、感冒等上気道炎に伴うくしゃみ、鼻汁、咳嗽などの症状を抑える成分であり(非特許文献5)、その抗ヒスタミン作用は、既に一般用医薬品の多くに配合されているd−マレイン酸クロルフェニラミンよりも強く、風邪症状への緩和に対する高い効果が期待できるため、イブプロフェン配合の総合感冒薬として、フマル酸クレマスチンが配合されたものが既に上市されている(非特許文献6)。
しかしイブプロフェンは、融点が75〜77℃と低く、他剤と配合した場合、配合された他の成分の融点降下を起こすことがあり、このため、他の活性成分とイブプロフェンとが配合された製剤は安定性が悪く、有効成分の含量低下、外観変化等を伴いがちである(非特許文献7)という問題が指摘されている。
例えば、上述のイブプロフェンとフマル酸クレマスチンを配合した場合、経時的な褐変を起こしやすく、現在流通しているイブプロフェン、フマル酸クレマスチン含有の感冒薬において、錠剤のような剤形とした場合、この経時的な褐変を隠蔽するため製剤の表面を水溶性高分子化合物やショ糖などで被覆されている場合が多い。被覆は褐変を隠蔽するために有効な手段ではあるが、問題の根本的な解決とはなっていない。また被覆することによって薬物の溶出の時間が遅延し、薬効発現に時間を要するため、即効性が求められる感冒薬にとっては大きな痛手である。
イブプロフェンを含む配合剤に関して、イブプロフェンにメキタジンおよび麻薬性鎮咳成分を加えた鎮咳剤に関する技術(特許文献1)、ジメモルファンまたはその塩にイブプロフェンなどを配合することにより、鎮咳効果が向上した鎮咳薬(特許文献2)など有効性を高める技術は、すでに知られていているが、それら配合製剤の色調変化を抑える安定性改善に関する技術は知られていない。
メキタジンはフェノチアジン系抗ヒスタミン薬であり、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹、皮膚炎などの症状を抑える。従来のフェノチアジン系の薬剤は中枢神経抑制作用が強く、眠気や倦怠感が起こるなどの欠点があったが、メキタジンはこれらの欠点が改善された薬剤である。さらにメキタジンは薬効発現が早いため、即効性が求められる感冒薬に最適の成分である。
また、グリチルリチン酸は抗炎症薬として、汎用される有効成分であり、感冒薬に配合する場合においても、鼻腔粘膜、咽頭などの炎症に有効な成分である。
(A)イブプロフェンと(B)メキタジンおよび(C)グリチルリチン酸またはその塩を同時に配合した感冒薬は、これまでに知られていなかった。
本発明でのメキタジンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。またその配合量としては、イブプロフェン100重量部に対し、0.3〜5.0重量部、特に好ましくは、0.4〜3.0重量部とすることが良い。メキタジンの量が、0.3重量部未満であると、前述の薬効、効果が期待できず、また、5.0重量部を超えて配合した場合、安全性の観点において、疑問が生じるため好ましくない。
本発明のグリチルリチン酸は、医薬品に使用されるものであればよい。例えばグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二アンモニウムなどがあげられるが、好ましくはグリチルリチン酸がよい。また、その濃度は、薬効を呈する配合量であれば良いが、好ましくはイブプロフェン100重量部に対し、1.0〜50.0重量部配合したもので、さらに好ましくは、2.0〜45.0重量部の比率で配合するのが良い。グリチルリチン酸の量が、1.0重量部未満になると、前述の期待する効果が得られず、薬効の面でも好ましくない。また、50.0重量部を超えて配合した場合、安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。
具体的には、他の解熱鎮痛薬として、アスピリンまたはその塩、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロキソプロフェンまたはその塩、プラノプロフェン、ジクロフェナックまたはその塩、他の抗ヒスタミン薬として、マレイン酸クロルフェニラミン(d体、dl体を含む)、マレイン酸カルビノキサミン、ジフェンヒドラミンまたはその塩、プロメタジンまたはその塩、ホモクロルシクリジンまたはその塩、他の抗炎症・消炎酵素薬として、塩化リゾチーム、セミアルカリプロティナーゼ、トラネキサム酸、セラペプターゼ、ブロメラインおよびその類縁物質などを配合し、抗コリン成分として、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキスなどを配合し、鎮咳薬として、ジヒドロコデインまたはその塩、コデインまたはその塩、デキストロメトルファンまたはその塩、ノスカピンまたはその塩、ジメモルファンまたはその塩、エプラジノンまたはその塩、メトキシフェナミンまたはその塩などを配合し、気管支拡張薬として、塩酸メチルエフェドリン(d体、dl体を含む)、塩酸エフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、テオフィリン、アミノフィリンなどを配合し、去痰薬として、クレゾールスルホン酸カリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸L−メチルシステイン、塩酸L−エチルシステインなどを配合し、眠気防止薬(中枢神経興奮薬)としてカフェイン類などを配合し、ビタミン類として、ビタミンB1もしくはその誘導体またはそれらの塩、ビタミンB2もしくはその誘導体またはそれらの塩、ビタミンCなど、生薬、漢方薬、制酸剤などを配合でき、これらは、単独または2種以上をあわせて用いることができる。ここで塩とは、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などがあげられる。
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
べラドンナ総アルカロイド 0.02
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
メキタジン 0.24
リン酸ジメモルファン 1.19
グリチルリチン酸 5.56
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 63.68
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
メキタジン 0.16
リン酸ジメモルファン 1.19
グリチルリチン酸 5.56
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 63.79
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 15.87
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
メキタジン 0.48
リン酸ジメモルファン 1.19
グリチルリチン酸 7.94
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 63.07
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
メキタジン 0.48
リン酸ジメモルファン 1.19
グリチルリチン酸 0.40
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 68.63
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 23.81
ベラドンナ総アルカロイド 0.02
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
メキタジン 0.08
リン酸ジメモルファン 1.19
グリチルリチン酸 0.40
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 63.06
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
ベラドンナ総アルカロイド 0.02
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
メキタジン 0.08
リン酸ジメモルファン 1.19
グリチルリチン酸 7.94
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 61.47
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
フマル酸クレマスチン 0.05
ヒベンズ酸チペピジン 2.98
塩化リゾチーム 3.57
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 64.09
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
ベラドンナ総アルカロイド 0.02
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
フマル酸クレマスチン 0.05
ヒベンズ酸チペピジン 2.98
塩化リゾチーム 2.38
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 65.26
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
フマル酸クレマスチン 0.05
リン酸ジヒドロコデイン 0.95
塩化リゾチーム 2.38
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 67.30
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
下記成分および重量配合比に従って秤量し、均一に混合した後、得られた混合末を直接圧縮法にて、1錠重量280mgの錠剤を得た。
イブプロフェン 17.86
ベラドンナ総アルカロイド 0.02
dl−塩酸メチルエフェドリン 2.98
フマル酸クレマスチン 0.05
ヒベンズ酸チペピジン 2.98
塩化リゾチーム 3.57
無水カフェイン 2.98
結晶セルロース 64.07
クロスカルメロースナトリウム 4.00
軽質無水ケイ酸 0.50
ステアリン酸マグネシウム 1.00 (重量部)
実施例1〜6および比較例1〜4で得られた錠剤を各々、密閉ガラス瓶に入れ、60℃の温度条件下で7日間保存し、保存前と保存後の錠剤の色調を測定した。色調測定は、カラーテスター (MODELSC−3 ; スガ試験機株式会社) を用い、各試料の色調パラメーター、L(明度)、a(色相)およびb(彩度)から下記数式1により色差を算出し、保存前後の色調の変化を評価した。
前述の実施例1の医薬組成物を用いて、その風邪症候群に対しての効果を評価するべく、著明な風邪症候群による代表的な局所症状4種(鼻づまり、鼻汁分泌亢進、喀痰、咳嗽各症状)を有する、風邪症候群に罹患した成人男女12名を対象に、1回3錠、1日3回毎食後、4日間経口投与し、各症状改善効果を評価した。
著明改善 : 3症状あるいは、4症状すべてが消失した。
改善 : 2症状が消失あるいは、服用前に比べて、すべての症状が緩和した。
軽度改善 : 服用前に比べて、2症状以上が緩和した。
不変 : 服用前の状態と変わらない。
悪化 : 服用前の状態よりもひどくなった。
以上の5段階による評価を行った。
Claims (4)
- (A)イブプロフェン、(B)メキタジンおよび(C)グリチルリチン酸またはその塩を含有し、それらの含有量が、(A)イブプロフェン100重量部に対して(B)メキタジン0.3〜5.0重量部および(C)グリチルリチン酸またはその塩1.0〜50.0重量部である固形医薬組成物。
- (A)イブプロフェン、(B)メキタジンおよび(C)グリチルリチン酸またはその塩に加え、他の解熱鎮痛薬、他の抗ヒスタミン薬、他の抗炎症薬、抗コリン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、去痰薬、眠気防止薬(中枢神経興奮薬)、ビタミン類、生薬、漢方薬及び制酸剤から選ばれる1種または2種以上を含有する請求項1記載の固形医薬組成物。
- 錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤である請求項1又は2記載の固形医薬組成物。
- (A)イブプロフェンを含有する固形医薬組成物において、(A)イブプロフェン100重量部に対して(B)メキタジン0.3〜5.0重量部および(C)グリチルリチン酸またはその塩1.0〜50.0重量部を配合することを特徴とする、該固形試薬組成物の経時的な色調変化の抑制方法。
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