TR202019859A1 - Emoksi̇pi̇n ve donepezi̇l i̇çeren farmasöti̇k formülasyonlar - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, emoksipin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik formülasyonlar ile ilgilidir. Mevcut buluş ayrıca basit, hızlı, uygun maliyetli, zamandan tasarruf edilmesini sağlayan ve endüstriyel açıdan elverişli bir proses ile ilgilidir.

Description

TARFNAME EMOKSIPIN VE DONEPEZIL IÇEREN FARMASÖTIK FORMÜLASYONLAR Teknik Alan Mevcut bulus, emoksipin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik formülasyonlar ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan tasarruf edilmesini saglayan ve endüstriyel açidan elverisli bir proses ile ilgilidir. Bulusun Geçmisi Alzheimer hastaligi (AH), beyin hücrelerinin (nöronlar) kötülestigi, bunun sonucunda da basta bellek, muhakeme ve karar verme, hareket koordinasyonu ve sekil tanima olmak üzere bilissel islevlerin yitirildigi progresif bir hastaliktir. Hastaligin ileri asamalarinda, tüm bellek ve zihinsel islevler kaybedilebilir. Alzheimer hastaligi olan hastada bellek, karar verme ve düsünme gibi kisinin çalismasini ve günlük yasamini idame ettirmesini güçlestiren problemler görülmektedir. Birkaç yil içerisinde yavas yavas sinir hücrelerinin ölümü gerçeklesmektedir. Bu hastalik, yaslilikla iliskilendirilen zihinsel bozukluklar (zihinsel kabiliyet kaybi) olan yaslilik bunamasi ile iliskilendirilmektedir. Yaygin atrofiden kaynaklananlar (Alzheimer tipi) ve vasküler sorunlardan (basta inme olmak üzere) kaynaklananlar olmak üzere yaslilik bunamasinin iki tipi vardir. Alzheimer hastaligindan bahsederken çogu zaman yaslilik bunamasi tabiri kullanilmaktadir. Alzheimer hastaligi daha çok yasli insanlari etkilemekle birlikte, 80 yasin üzerindeki kisilerden %20'si Alzheimer hastaligindan muzdariptir. Halihazirda Alzheimer hastaliginin bir tedavisi olmamakla birlikte, özellikle kisa süreli unutkanliga yönelik olan ve semptomatik yarar saglayan ilaçlar bulunmaktadir. Alzheimer sonucunda ön beyinde seçici kolinerjik nöronlarin kaybi söz konusu oldugundan asetilkolinesteraz inhibisyonunun önemli oldugu düsünülmektedir. AChE inhibitörleri asetilkolinin (ACh) kirilma hizini azaltmakta, bu sayede de (kolinerjik nöronlarin ölmesinden kaynaklanan ACh kaybi ile savasarak) ACh'nin beyindeki derisimini arttirmaktadir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerinin semptomlari ilimli ölçüde hafiflettigi, ancak hastaligin ilerlemesini (hücre ölümü dahil) önlemedigi görülmüstür. Donepezil, asetilkolinesteraz enziminin reversibl inhibitörüdür. Baslica terapötik kullanimi, bunama ve Alzheimer hastaliginin tedavisindeki kullanimidir. (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoksi- 2-[[1-(fenilmetiI)-4-piperidiniI]metiI]-1H-inden-1-on hidroklorür olarak bilinmekte olup kimyasal yapisi Formül I'de gösterildigi gibidir. Formül l Donepezil hidroklorürün bunama ve Alzheimer hastaliginin tedavisinde etkili bir ilaç oldugu bulgusuna ulasilmistir. Donepezil hidroklorür, 5 mg ve 10 mg ve 23 mg dozda donepezil hidroklorür içeren geleneksel tablet formülasyonlari seklinde ve 5 mg ve 10 mg dozda donepezil hidroklorür içeren agizda dagilan (oral) tabletler seklinde oral uygulama için ARICEPT® markasi altinda halihazirda piyasada bulunmakta olup bunlar bunama ve Alzheimer hastaliginin tedavisinde endikedir. Piyasada Alzheimer hastaliginin semptomlarinin tedavi edilmesine veya bu hastaligin tedavisi veya önlenmesindeki gidisatin yönetimine ya da bunamanin ilerlemesinin durdurulmasina yönelik çok sayida ilaç bulunmasina ragmen bunlarin çogunun etkinligi ilimli veya kisitlidir. Bu hastaliklarin ve bozukluklarin tedavisine yönelik iyilestirilmis terapötiklere halen ihtiyaç söz konusudur. Oksidatif stresin Alzheimer hastaliginin patojenezinde önemli bir rol oynadigi düsünülmektedir. Bu sebeple antioksidan aktiviteye sahip vitaminlerin veya ajanlarin kullaniminin Alzheimer hastaliginin gelisme riskini azalttigi kanitlanmistir. Tüm bunlar göz önünde bulunduruldugunda, emoksipin özellikle mükemmel antioksidan özellikleri ve düsük yan etkileri ve düsük toksisitesi nedeniyle bu kombinasyon için önemli bir rol oynamistir. Emoksipin membran koruyucu, nootropik ve yatistirici etkiye sahip bir heteroaromatik antioksidandir. Aromatik etki sahasi organizmalardaki stres direncini arttirmayi kapsayacak kadar genistir. Uyku hali ve miyorölaksan etkiye neden olmayan anksiyolitik görevi görmekle birlikte, nootropik özellikleri patojenik faktörler altindaki yasli hastalarda ögrenme ve hafiza kusurlarini önlemeye ya da azaltmaya yardimci olmaktadir. Emoksipinin faaliyetlerinden biri antioksidan ve antihipoksik özellikler gösteren antikonvülzan etkidir. Dikkat konsantrasyonunu ve çalisma kapasitesini arttirirken alkolün toksik etkisini azaltmaktadir. Lipitlerin peroksit oksidasyonunu engellerken süperoksidoksidaz etkisini arttirmakta ve Iipid- protein oranini yükseltmektedir. Ayrica, beyinde daha yüksek bir dopamin konsantrasyonu saglamaktadir. Kimyasal adi 2-etiI-6-metiI-3-hidroksipiridindir ve kimyasal yapisi Formül II'de gösterildigi Formül II Emoksipin MEXIDOL® markasi altinda pazarlanmakta ve günde üç kere, 125 ila 250 mg'lik terapatik bir dozda oral yoldan uygulanmaktadir ve lV/IM formlarindaki 2 ila 5 ml'lik ampüllerde 50mg/ml içeren enjekte edilebilir formülasyonlara sahiptir. Ancak emoksipin ile kombinasyon halinde donepezilin kullanildigi, Alzheimer hastaligini tedavi etmeye yönelik terapötik veya profilaktik bir ilaca iliskin hiçbir rapor bulunmamaktadir. Kombinasyon tedavisi, yukarida bahsedilen etkin maddelerden herhangi birinin kullanildigi monoterapiye kiyasla daha güvenlidir ve yan etki riski söz konusu degildir. Mevcut bulusta, Alzheimer hastaligini tedavi etmek veya önlemek ya da bunamanin ilerlemesini durdurmak amaciyla emoksipin ile kombinasyon halinde donepezili içeren bir farmasötik formülasyon ortaya konulmaktadir. Bu formülasyon etkin bilesenlerden her birinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir yardimci maddeyle karistirilmasi ve sonrasinda bunlarin kombine edilmesi seklinde bir dozaj formunda oral yolla kullanilabilmektedir. Bu bulusta tek bir dozaj formunda birden fazla molekülün bir araya getirilmesi hasta uyuncunu arttirmaktadir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, hizli ve etkili bir tedavi saglayan ve önceki teknige ilave avantajlar saglayan bir formülasyon halinde, emoksipin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu Mevcut bulusun bir diger amaci, Alzheimer hastaligini tedavi etmeye veya önlemeye ya da bunamanin ilerlemesini durdurmaya yönelik bir formülasyon sunmaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci; akiskanlik, sikistirilabilirlik ve içerik tekdüzeligi gibi farmakoteknik özellikleri mükemmel olan ve arzu edilen çözünme profili ve stabiliteye sahip olan bir formülasyon ortaya koymaktir. ayri kullanildigi durumda elde edilen bireysel etkilere kiyasla daha yüksek ve kombine bir etkinin elde edilmesi anlaminda kullanilmistir. Mevcut bulusta Alzheimer hastaligini tedavi etmeye veya önlemeye ya da bunamanin ilerlemesini durdurmaya yönelik olarak emoksipin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren stabil ve etkili bir farmasötik formülasyon ortaya konulmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre bir farmasötik formülasyon, emoksipin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içermektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre emoksipinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu; emoksipin süksinat tuzu, emoksipin maleat, emoksipin malonat, emoksipin adipat, emoksipin HCI seklindedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre formülasyonda donepezil, donepezilin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olarak, tercihen donepezil hidroklorür seklinde mevcuttur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, emoksipinin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %10.0 ile %45.0 arasindadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, donepezil veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktari toplam formülasyon agirligi bakimindan %05 ile %5.0 arasindadir. Etkili bir tedavi ve arzu edilen çözünme profiline sahip bir formülasyon için etkin maddelerin orani çok önemlidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun küçük miktarlarda kullanilmasi, formülasyonun üretimi esnasinda etkin maddenin içerik tekdüzeligi bakimindan ciddi problemlere yol açabilmektedir. Iki etkin madde tek bir nihai dozaj formunda birlestirildiginde ve özellikle iki etkin madde miktar bakimindan çok farkli oldugunda homojenite probleminin ortaya çikma ihtimali daha yüksek oldugu için mevcut bulusun sagladigi avantajlar daha önemli bir hale gelmektedir. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi belirgin bir biyoyararlanim artisina olanak saglamaktadir. Iyilestirilmis içerik tekdüzeligi ayrica etkin madde miktarinin çok yüksek olmasi durumunda ortaya çikabilecek toksisite problemi açisindan da olumlu sonuçlar dogurmaktadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler; dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, Iubrikanlar/glidanlar veya bunlarin karisimlarini içeren seçilmektedir. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz, Iaktoz monohidrat, polivinilpirolidon, susuz pellet, nisasta, maltodekstrin, dibazik kalsiyum fosfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Dogru dolgu maddesinin kullanimi sayesinde formülasyonda içerik tekdüzeligi saglanmistir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre dolgu maddesi; mikrokristalin selüloz veya Iaktoz monohidrat veya polivinilpirolidon veya bunlarin karisimidir. Burada kullanildigi sekliyle 'parçacik boyutu' lazer kirinimi yöntemi (bir baska ifadeyle Malvern analizi) gibi konvansiyonel olarak kabul görmüs herhangi bir yöntem ile test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi anlamina gelmektedir. d (0.5) terimi, hacimce parçaciklarin Dolgu maddesinin parçacik boyutu dagilimi, bulus konusu bilesimin kalifikasyonunda önemli bir rol oynamaktadir. Dolgu maddesine iliskin bu spesifik parçacik boyutu dagilimi degerlerinin, özellikle d(0.5) degeri araliginin seçimi, bir farmasötik formülasyondaki emoksipin-donepezil etkin maddelerinin içerik tekdüzeligini saglamaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesinin d(0.5) degeri 1 ila 200 um araligindadir. Bu deger tercihen 50 ila 200 um araligindadir. Mevcut bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, mikrokristalin selülozun d(0.5) degeri 1 ila 200 um araligindadir. Bu deger tercihen 110 ila 130 um araligindadir. Mevcut bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde, Iaktoz monohidratin d(0.5) degeri 1 ila 100 um araligindadir. Bu deger tercihen 40 ila 70 um araligindadir. Uygun baglayicilar; prejelatinize nisasta, misir nisastasi, dogal sakizlar, jelatin, karbomerler, karbomerler. karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, kitozan, dekstroz, estilselüloz, gliseril behanat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, magnezyum aluminyum silikat, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, aluminyum hidroksit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre baglayici; prejelatinize nisasta veya misir nisastasi veya bunlarin karisimlaridir. Uygun dagiticilar; krospovidon, povidon, kroskarmeloz sodyum, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, karboksimetil selüloz, guar sakizi, poliakrilin potasyum, misir nisastasi, aljinatlar, iyon degistirme reçineleri, sodyum dodesil sülfat, dokusat sodyum, poliakrilat potasyum, sodyum aljinat, sodyum nisasta glikolat, aljinik asit, magnezyum aluminyum silis, sülfat, poloksamer, sodyum glisin karbonat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Uygun Iubrikanlar/glidanlar; magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, kolloidal silikon dioksit, kalsiyum stearat, çinko stearat, talk, silikon dioksit, aluminyum silikat, kalsiyum silikat, magnezyum silikat, magnezyum oksit, nisasta, sodyum klorat, magnezyum loril sülfat, sodyum oleat, sodyum asetat, sodyum benzoat, polietien glikol, stearik asit, fumarik asit, gliseril palmito sülfat, sodyum loril sülfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre Iubrikanlglidan; magnezyum stearat veya sodyum stearil fumarat veya kolloidal silikon dioksit veya bunlarin karisimlaridir. Bu bulusun bir düzenlemesine göre farmasötik formülasyon oral yolla uygulanmaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, farmasötik formülasyon bir, iki veya üç kisim içerebilecegi gibi çekirdek ve farkli formlardan olusabilmekte olup oral uygulamada bu kisimlardan en az biri degistirilmis salimli bir kisimdir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre farmasötik formülasyon; kapli tablet, film kapli tablet, üç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, oral yolla dagilan tablet, mini tablet, pellet, bukkal tablet, süspansiyonlar, surup, sublingual tablet, efervesan tablet, hizli salimli tablet, degistirilmis salimli tablet, kapsül formundadir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre farmasötik formülasyon; film kapli tablet veya kapsül formundadir. Mevcut bulus konusu farmasötik formülasyon; dogrudan baski, islak veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küre haline getirme, ön kompresyon/çift basim, püskürterek kurutma ve çözücüyle buharlastirma gibi teknigin mevcut durumunda iyi bilinen standart teknikler ya da üretim yöntemleri kullanilarak hazirlanabilir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre farmasötik formülasyon; islak veya kuru granülasyon yöntemiyle hazirlanmaktadir. Mevcut bulus konusu farmasötik formülasyonda arzu edilen bir çözünme profili ve arzu edilen bir içerik tekdüzeligi elde edilmektedir ve kullanilan basit üretim prosesi endüstriyel üretime elverislidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre islak granülasyonda bir çözücü kullanilmaktadir. Uygun çözücüler; saf su, dimetil sülfoksit, diklorometan, metanol, etanol, polietilen glikol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Örnek 1: Film Kapli Tablet Bilesenler Miktar (toplam bakimindan %) Emoksipin veya tuzlari 10.0 - 45.0 Donepezil HCl 0.5 - 5.0 Laktoz monohidrat 5.0 - 60.0 Mikrokristalin selüloz 5.0 - 40.0 Prejelatinize nisasta 2.0 - 20.0 Magnezyum stearat 0.25 - 2.0 Film kaplama 2.0 - 5.0 Toplam bilesim 100 Örnek 1'e ait bir proses: a) Emoksipin veya tuzlari, donepezil HCI, mikrokristalin selüloz, prejelatinize nisasta, laktoz monohidratin elekten geçirilerek karistirilmasi, b) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, c) Toplam karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi, d) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 2: Film Kapli Tablet Bilesenler Miktar (toplam bakimindan %) Emoksipin veya tuzlari 10.0 - 45.0 Donepezil HCI 0.5 - 5.0 Laktoz monohidrat 5.0 - 60.0 Mikrokristalin selüloz 5.0 - 40.0 Misir nisastasi 5.0 - 25.0 Sodyum stearil fumarat 0.25 - 5.0 Film kaplama 2.0 - 5.0 Toplam bilesim 100 Örnek 2'ye ait bir proses: a) Emoksipin veya tuzlari, donepezil HCI, mikrokristalin selüloz, misir nisastasi, laktoz monohidratin elekten geçirilerek karistirilmasi, b) Karisimin bir çözücü ile granülasyonu, c) Granüllerin kurutularak elekten geçirilmesi, d) Sodyum stearil fumaratin eklenerek karistirilmasi, e) Toplam karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi, f) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Örnek 3: Film Kapli Tablet Bilesenler Miktar (toplam bakimindan %) Emoksipin veya tuzlari 10.0 - 45.0 Donepezil HCI 0.5 - 5.0 Polivinilpirolidon 2.0 - 10.0 Prejelatinize nisasta 2.0 - 10.0 Kolloidal silikon dioksit 0.25 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.25 - 5.0 Film kaplama 2.0 - 5.0 Toplam bilesim 100 Örnek 3'e ait bir proses: a) Emoksipin veya tuzlari, donepezil HCI, polivinilpirolidon, prejeletinize nisasta, kolloidal silikon dioksitin elekten geçirilerek karistirilmasi, b) Karisimin briket (slug) tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, c) Briket tabletlerin ögütülmesi, d) Sodyum stearil fumaratin eklenerek karistirilmasi, e) Toplam karisimin tabletler elde edecek sekilde sikistirilmasi, f) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Film kaplama Hidroksipropil metil selüloz 5 CP %625 Titanyum dioksit %31.25 Polietilen glikol %625 Toplam film kaplama 100 TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Emoksipin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren bir farmasötik formülasyon. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup özelligi, emoksipinin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun emoksipin süksinat tuzu, emoksipin maleat, emoksipin malonat, emoksipin adipat, emoksipin HCl seklinde olmasidir. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup özelligi, donepezilin donepezil hidroklorür olarak bulunmasidir. Istem 2'ye göre farmasötik formülasyon olup özelligi, emoksipinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarinin toplam formülasyon agirligi bakimindan %10.0 ile %450 arasinda olmasidir. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup özelligi, donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun miktarinin toplam formülasyon agirligi bakimindan Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup özelligi, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddelerin dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, Iubrikanlar/glidanlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem B'ya göre farmasötik formülasyon olup özelligi, dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, Iaktoz monohidrat, polivinilpirolidon, susuz Iaktoz, mannitol, sorbitol, sukroz, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlari, püskürtülerek kurutulmus Iaktoz, kalsiyum silikat, polisakkaritler, dekstroz, sodyum klorür, dextratlar, laktitol, seker pellet, nisasta, maltodekstrin, dibazik kalsiyum fosfat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 7'ye göre farmasötik formülasyon olup özelligi, dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz veya Iaktoz monohidrat veya polivinilpirolidon veya bunlarin karisimi olmasidir. Istem 6'ya göre farmasötik formülasyon olup özelligi, baglayicilarin prejelatinize nisasta, misir nisastasi, dogal sakizlar, jelatin, karbomerler, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, selüloz asetat ftalat, kitozan, dekstroz, estilselüloz, gliseril behanat, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil nisasta, magnezyum aluminyum silikat, poloksamer, polikarbofil, polidekstroz, polietilen oksit, polimetakrilatlar, aluminyum hidroksit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 9'a göre farmasötik formülasyon olup özelligi, baglayicinin prejelatinize nisasta veya misir nisastasi veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup özelligi, farmasötik formülasyonun kapli tablet, film kapli tablet, üç katmanli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, oral yolla dagilan tablet, mini tablet, pellet, bukkal tablet, süspansiyonlar, surup, sublingual tablet, efervesan tablet, hizli salimli tablet, degistirilmis salimli tablet, kapsül formunda olmasidir. istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup özelligi, formülasyonun dogrudan baski, islak veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon,/küre haline getirme, ön kompresyon/çift basim, püskürterek kurutma ve çözücüyle buharlastirma yöntemleriyle hazirlanmasidir. Istem 12'ye göre farmasötik formülasyon olup özelligi, farmasötik formülasyonun islak veya kuru granülasyon yöntemiyle hazirlanmasidir. Alzheimer hastaliginin tedavisinde veya önlenmesinde ya da bunamanin ilerlemesinin durdurulmasinda kullanilmaya yönelik emoksipin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik formülasyon. TR TR TR