WO2022119429A1 - Medicamento de combinación fija para el control y manejo del dolor neuropático - Google Patents

Medicamento de combinación fija para el control y manejo del dolor neuropático Download PDF

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WO2022119429A1
WO2022119429A1 PCT/MX2020/050049 MX2020050049W WO2022119429A1 WO 2022119429 A1 WO2022119429 A1 WO 2022119429A1 MX 2020050049 W MX2020050049 W MX 2020050049W WO 2022119429 A1 WO2022119429 A1 WO 2022119429A1
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vitamin
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combination drug
pain
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Cecilia Jannette MUÑOZ MARTÍNEZ
Jorge Alejandro GONZÁLEZ CANUDAS
Paola Yazmín OLLERVIDES RUBIO
Sixto Serafín ESPINOZA LEÓN
Claudia Delfina FARFÁN SALAZAR
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Laboratorios Silanes S.A. De C.V.
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of health, in particular it refers to the pharmaceutical field in the manufacture of combination drugs for the control and management of neuropathic pain.
  • vitamin B complex Studies on the potential use of vitamin B complex in the treatment of different types of pain and neuropathies are known (Levin, ER 1981; Mauro, GL, 2000; Hakim, M., 2018; Jayabalan, B., 2016; Suy Y ., 2005; Gazoni, FM, 2016), Studies on the analgesic capacity of the B vitamins thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin (B1, B6, B12) that suggest the clinical utility that the vitamin B complex may have in the treatment of pain neuropathic after injury, inflammatory process and degeneration or in other disorders of the nervous system in humans have also been described (Wang, ZB., 2005).
  • the Mexican patent MX 282576 protects in its main claim a pharmaceutical composition for oral administration of tablets in tablets, characterized in that it comprises: a first compartment that comprises therapeutically effective amounts of ketorolac, vitamin B1, vitamin B12, or their pharmaceutically acceptable salts, vehicle of compressibility, binder, diluent, unsightly, lubricant, plasticizer, and disintegrant; a second compartment comprising an insulating cover or layer formed of a coating polymer; and a third compartment comprising pyridoxine or its pharmaceutically acceptable salts and binding polymer binder.
  • Mexican patent MX 293045 protects in its main claim a solid pharmaceutical formulation, in solution, suspension, or emulsion, characterized in that it comprises: a) meloxicam, b) cyanocobalamin, c) pyridoxine, d) thiamine, in addition to pharmaceutically acceptable excipients formulated in a single dosage unit.
  • the invention deals with a fixed combination medicine to be used as an anti-inflammatory, antineuritic and in the control and management of pain, in particular, acute pain of moderate to severe intensity of diverse etiology, selected from: peripheral neuropathies, low back pain, sciatica, neck pain, radiculitis, postherpetic neuralgia, spondylitis, carpal tunnel syndrome, fibromyalgia, etc., of various etiologies such as inflammatory, drug, diabetic, alcoholic, nutritional, etc., and comprising a therapeutically effective amount of (a) a nonsteroidal anti-inflammatory agent (NSAID) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) an antineuritic agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) at least a pharmaceutically acceptable amount of a pharmaceutically acceptable excipient.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory agent
  • the nonsteroidal anti-inflammatory agent (NSAID) is dexketoprofen trometamol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, while the
  • the B complex is at least one of: vitamin B12 (cyanocobalamin), vitamin B1 (thiamin), vitamin B6 (pyridoxine), or a combination of any of them or their pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Vitamin B1 is preferably present as thiamine mononitrate; and preferably vitamin B6 is presented as pyridoxine hydrochloride.
  • At least one pharmaceutically acceptable excipient is selected from the group of: diluents, binders, disintegrants, emulsifiers or solubilizers, adsorbents and lubricants or a combination of any of them.
  • the diluent is preferably corn starch in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 3.0-10%;
  • the binder is polyethylene glycol 6000 in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 10-15%;
  • the disintegrant is crospovidone in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 2.0-5.0%;
  • the solubilizer is poloxamer 188 in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 5.0-10.0%;
  • the adsorbent is magnesium aluminum silicate in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 0.5-90%; and the lubricant is magnesium stearate in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 0.25-5.0%.
  • a preferred embodiment of the invention is the fixed combination medication preferably comprising a combination of dexketoprofen trometamol, cyanocobalamin, thiamine mononitrate and pyridoxine hydrochloride and pharmaceutically acceptable excipients, where the therapeutically effective amount of dexketoprofen trometamol is 12.5 to 75 mg/day. , preferably 36.91 mg (eq to 25 mg) and the therapeutically effective amount of vitamin B12 (cyanocobalamin), vitamin B1 (thiamin, mononitrate), and vitamin B6 (pyridoxine, hydrochloride) is 0.50, 100.00, and 50.00 mg, respectively.
  • Solid dosage form is a solid dosage unit selected from the group consisting of tablet, lozenge, caplet, granules, lozenges, pills, capsules; preferably in capsule form.
  • the manufacture of the combination drug includes the selection of unit operations, in order and time of execution, to control the different physicochemical properties of the drugs and that includes heating, granulation, cooling, mixing and sieving.
  • the use of the fixed combination drug for the control and management of pain is described, where the pain is acute pain of moderate to severe intensity of diverse etiology.
  • a therapeutically effective amount of (a) a nonsteroidal anti-inflammatory agent (NSAID), such as dexketoprofen trometamol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) an antineuritic agent such as a combination of vitamins that make up the B group or complex as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a fixed combination medicament useful as an anti-inflammatory, antineuritic, and in the control and management of pain in an individual with pain.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory agent
  • antineuritic agent such as a combination of vitamins that make up the B group or complex as described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • at least one pharmaceutically acceptable excipient for the manufacture of a fixed combination medicament useful as an anti-inflammatory, antineuritic, and in the control and management of pain in
  • the fixed combination drug has greater efficacy for the control and management of pain in an individual.
  • Figure 4 Average time courses on an arithmetic scale of both periods of the study of the plasma concentration of dexketoprofen up to the sample corresponding to 14 h.
  • pharmaceutically acceptable salt is to be understood as a compound that retains the biological efficacy and properties of the given compound, and that is not biologically or otherwise undesirable (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.) Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley - VCH; 2nd Revised Edition (May 16, 2011)).
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be prepared from inorganic or organic bases. Salts derived from inorganic bases include, by way of example only, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium and magnesium salts. Salts derived from organic bases include, but are not limited to, primary, secondary, and tertiary amine salts.
  • Suitable amines include, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, tri(isopropyl)amine, tri(n-propyl)amine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, tromethamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine , ethylenediamine, glucosamine, N-alkylglucamines, theobromine, purines, piperazine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine, and the like.
  • Salts derived from inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, acid phosphoric, and the like.
  • Salts derived from organic acids include acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, and the like.
  • excipient should be understood as the ingredient that is part of the present pharmaceutical composition, among them are diluents, disintegrants, lubricants, coating, absorbents, among others.
  • Stability It is the ability of a pharmaceutical product to retain its chemical, physical, microbiological and biopharmaceutical properties within specified limits throughout its shelf life.
  • the present invention deals with an innovative stable drug that is adapted to be immediate release in a single dosage unit to be used as an anti-inflammatory, antineuritic and in the treatment, better control and management of pain in an individual, and at the same time solve a set of important technological challenges in the manufacture of said medicine due to the physicochemical properties and the difference in doses of the combination of the active ingredients that it comprises to guarantee the obtaining of a stable product for such purposes.
  • a fixed combination medicament comprising a therapeutically effective amount of (a) a nonsteroidal anti-inflammatory agent (NSAID) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) an antineuritic agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) at least a pharmaceutically acceptable amount of a pharmaceutically acceptable excipient, and where the drug is presented in a solid, stable and immediate release pharmaceutical form.
  • NSAID nonsteroidal anti-inflammatory agent
  • the combination therapy in solid, stable, immediate-release pharmaceutical form for use in the control and management of pain comprises an agent non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) which is dexketoprofen trometamol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • the antineuritic agent is a combination of vitamins that make up the B group or complex, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the B complex is at least one of: vitamin B12 (cyanocobalamin), vitamin B1 (thiamin), vitamin B6 (pyridoxine), or a combination of any of these or a pharmaceutically acceptable salt thereof; where vitamin B1 is presented as thiamine in its mononitrate form, while vitamin B6 is presented as pyridoxine, hydrochloride.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory agent
  • the antineuritic agent is at least one or a combination of vitamins that make up the B group or complex, or pharmaceutically acceptable salts thereof selected from: vitamin B12 (cyanocobalamin), vitamin B1 (thiamin), vitamin B6 (pyridoxine), or a combination of any of them or their pharmaceutically acceptable salts thereof
  • the technological complexity lies in the fact that there is light sensitivity of cyanocobalamin, thiamine and pyridoxine; as well as interaction due to the presence of moisture. Therefore, achieving stability through a dispersion medium in which the absorption of light and moisture is not affected, which is achieved through a water-free process and with materials that allow the protection of drugs without affect their release.
  • the process lies in the selection of the unit operations, the order and the execution time to control the different physicochemical properties of the drugs, for which the critical operations of the manufacturing process are described below:
  • heating with a heating time of 900s to 1200s, required to achieve granulation that allows drug protection by means of a physical barrier;
  • the pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers of the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, at least one of: diluents, binders, disintegrants, emulsifiers or solubilizers, adsorbents and lubricants or a combination of any of them.
  • diluents examples include adjusting and maintaining constant tablet weight, compaction and flow, include but are not limited to cellulose derivatives, such as microcrystalline cellulose, phosphate derivatives such as dibasic calcium phosphate, starch derivatives such as pregelatinized starch and corn starch, as well as, mannitol, xylitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sucrose or a combination thereof.
  • the diluent is preferably corn starch in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 3.0-10.0%, preferably in a concentration of 7.5%.
  • binders examples include, but are not limited to hypromellose (various grades), corn starch, cellulose derivatives (hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose), hydrogenated vegetable oil derivatives, ethylene glycol derivatives (peg-300, peg-3000), gum derivatives (acacia gum), agar, alginate derivatives (alginic acid), calcium derivatives (calcium carbonate, calcium phosphate), carbomers, chitosan, povidone derivatives (copovidone, cropovidone, polyvidone).
  • the binder is preferably polyethylene glycol 6000, which is selected in the present invention because it has a melting point of 55-63°C and avoids the use of water to obtain granules, and is found in a pharmaceutically acceptable amount. acceptable in the range of 10-15%, more preferably 2.87%.
  • Pharmaceutically acceptable disintegrants include, but are not limited to, croscarmellose, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose; povidone derivatives such as crospovidone, copovidone; starch derivatives such as pregelatinized starch, sodium starch glycolate, corn starch and modified potato starch.
  • the disintegrant is preferably crospovidone, which is selected in the present invention for its high ability to rapidly absorb water, increase its volume and wetting capacity, providing a shorter disintegration time relative to other materials, in a pharmaceutically acceptable amount. acceptable in the range of 2.0-5.0%, preferably 4.98%.
  • solubilizers examples include, but are not limited to polyethylene glycol derivatives and derivatives (polyoxethyl alkyl ether, hydrogenated castor oil), sodium lauryl sulfate, sorbitan esters, and benzalkonium chloride.
  • the binder is preferably poloxamer 188, which is selected in the present invention because it improves the solubility and stability of the active ingredients of the combination drug and is in a pharmaceutically acceptable amount in the range of 5.0-10.0%, more preferably at 2.87%.
  • adsorbents include but are not limited to aluminum derivatives (aluminum hydroxide, aluminum oxide, aluminum phosphate), clays or earths (talupugite, betonite, hectorite, kaolin, pectin), silica derivatives (calcium silicate, colloidal silicon dioxide, magnesium aluminum silicate), cellulose derivatives (microcrystalline cellulose, cellulose), magnesium derivatives (magnesium carbonate, magnesium silicate) and magnesium aluminum metasilicate due to their ability to adsorb wastewater into the solid pharmaceutical form or captured through the environment to improve the stability of the active ingredients.
  • the adsorbent is preferably magnesium aluminum silicate in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 0.5 to 90%, preferably 26.35%.
  • Examples of pharmaceutically acceptable lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, zinc stearate, calcium stearate, stearic acid, monostearate, stearyl fumarate; talc and sulfated derivatives such as magnesium lauryl sulfate.
  • the lubricant makes it possible to avoid sticking between the different tools during the compression process of the solid pharmaceutical form.
  • the lubricant is preferably magnesium stearate for its slip characteristics in a pharmaceutically acceptable amount ranging from 0.25 to 5.0%, more preferably 0.95%.
  • the fixed combination drug is in a single solid dosage unit that is selected from the group comprising a tablet, pill, caplet, granules, pills, pills, capsules.
  • the preferred pharmaceutical form selected to dose the active ingredients was that of "capsules" due to its dose accuracy, in addition to the fact that it is an acceptable pharmaceutical form due to its easy administration, an alternative is tablets, however, given the rheological properties of the powder, it is more complex to carry out a compression process.
  • the combination drug formulation comprises the following components according to Table 2.
  • a preferred embodiment of the invention is the fixed combination medication preferably comprising a combination of dexketoprofen trometamol, cyanocobalamin, thiamine mononitrate and pyridoxine hydrochloride and pharmaceutically acceptable excipients, where the therapeutically effective amount of dexketoprofen trometamol is 12.5 to 75 mg/day. , preferably, 36.91 mg (eq to 25 mg) and the therapeutically effective amount of vitamin B12 (cyanocobalamin), vitamin B1 (thiamin, mononitrate), and vitamin B6 (pyridoxine, hydrochloride) is 0.50, 100.00 and 50.00 mg respectively.
  • the bioavailability of the fixed combination drug was determined.
  • a bioavailability comparison of dexketoprofen - Complex B against dexketoprofen (reference drug) at a dose of 25 mg was performed in healthy subjects, of both genders, under fasting conditions to characterize the pharmacokinetic parameters C max , AUC, T max , Ke , and T1/2 of dexketoprofen. Due to the innovation carried out in the process and formulation of the drug, it was possible to obtain a product with demonstrated stability through studies in accordance with current regulations in which the quality attributes were met during the evaluation period. Stability tests provide a means of comparing different formulations, packaging materials, or manufacturing processes in short-term experiments. As soon as the final formulation and manufacturing process are established, the manufacturer carries out a series of stability tests that will make it possible to predict the stability of the product or medicine in this case and to determine its shelf life and storage conditions.
  • the heating stage begins in order to achieve the granulation of the mixture from point 1
  • the cooling stage is carried out, which culminates in obtaining a temperature of 25°C to 30°C.
  • the fixed combination medicament of a therapeutically effective amount of (a) a non-steroidal anti-inflammatory agent (NSAID) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) an antineuritic agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) at least a pharmaceutically acceptable amount of a pharmaceutically acceptable excipient; preferably a combination of dexketoprofen trometamol, cyanocobalamin, thiamine mononitrate and pyridoxine hydrochloride and pharmaceutically acceptable excipients, a bioavailability comparison study of dexketoprofen - complex B against dexketoprofen (reference drug) at a dose of 25 mg in healthy subjects, of both genders, under fasting conditions to characterize the pharmacokinetic parameters C max , AUC, T max , Ke, and T1/2 of dexketoprofen as well as to establish the frequency and type of adverse events presented with both formulations (reference drug A determined by the health authority, and test drug B prepared by Si
  • the study design was crossover, 2 x 2, open, prospective and longitudinal, at a single dose of dexketoprofen 25 mg versus dexketoprofen 25 mg + vitamin B, with two treatments, two periods, two sequences with a period of elimination (washout) of 7 days and with a total of 36 healthy subjects, of both genders, under fasting conditions.
  • the study design was proposed based on what is described in the Agreement that determines the type of test to demonstrate interchangeability of generic drugs. Based on this list, the type of test for the pharmaceutical form of complex B and dexketoprofen tablets is: Complex B, type A test: It does not require dissolution or bioequivalence tests. Dexketoprofen, test type C: Bioequivalence test.
  • the drugs a tablet containing dexketoprofen 25 mg or a capsule containing dexketoprofen - vit-B complex, were administered orally according to the randomization sequence, after 10 hours of fasting and 4 hours before breakfast, with 250 mL of water at room temperature. Later they took 17 blood samples of approximately 4 mL each at the following times: 0.16, 0.33, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0 and 24.0 hours.
  • the pharmacokinetic parameters of all the subjects were tabulated indicating the drug or formulation, arithmetic mean (X), standard deviation (SD), coefficient of variation (CV), geometric mean, median, minimum and maximum value. Per-individual plots of the concentration profile versus time and the mean plot of concentration + standard error versus time were included.
  • Figure 4 shows comparatively the average time courses on an arithmetic scale of both periods of the study of the plasma concentration of dexketoprofen up to the corresponding sample at 14 h, in the subjects who received the reference drug or the test drug.
  • the following table presents descriptive statistics for all relevant pharmacokinetic parameters for dexketoprofen in subjects receiving either the reference drug or the test drug.
  • Table 7 Descriptive statistics of the ethical pharmacokinetic parameters for dexketoprofen.
  • dexketoprofen - vit b complex 25 mg capsules
  • SA de CV The overall exposure of dexketoprofen, as measured by the in the test formulation, dexketoprofen - vit b complex (25 mg capsules), from Laboratorios Silanes, SA de CV, showed compliance with the acceptance criteria of the bioequivalence statistical tests (confidence intervals classical 90% and Schuirmann's unilateral double test), of the reference drug (25 mg tablets).
  • C max peak plasma concentration
  • the invention deals with a fixed combination drug to be used as an anti-inflammatory, antineuritic and in the control and management of pain, in particular, acute pain of moderate to severe intensity of diverse etiology, selected from: peripheral neuropathies, low back pain, sciatica, neck pain, radiculitis, postherpetic neuralgia, spondylitis, carpal tunnel syndrome, fibromyalgia, etc., of various etiologies such as inflammatory, drug, diabetic, alcoholic, nutritional, etc., and comprising a therapeutically effective amount of (a ) a non-steroidal anti-inflammatory agent (NSAID) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (b) an antineuritic agent or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (c) at least a pharmaceutically acceptable amount of a pharmaceutically acceptable excipient.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory agent
  • the medication combines in a single dosage unit the drugs dexketoprofen in a dose of 12.5 to 75 mg/day, preferably 36.91 mg (eq to 25 mg of dexketoprofen); and cyanocobalamin, pyridoxine hydrochloride and thiamine mononitrate with a dose of 0.5 mg, 50 mg and 100 mg respectively, representing a technological challenge given the properties of the drugs.

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Abstract

La presente invención se relaciona la fabricación de medicamentos de combinación antiinflamatorios, antineuríticos y para el control y manejo del dolor neuropático, en particular, dolor agudo de intensidad moderada a severa de diversa etiología, seleccionado de: neuropatías periféricas, lumbalgias, ciática, cervicalgias, radiculitis, neuralgia post-herpética, espondilitis, síndrome del túnel del carpo, fibromialgia, etc., de diversas etiologías como son inflamatorias, medicamentosas, diabéticas, alcohólicas, nutricionales, etc., y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

MEDICAMENTO DE COMBINACIÓN FIJA PARA EL CONTROL Y MANEJO DEL DOLOR NEUROPÁTICO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención pertenece al campo de la salud, en particular se refiere al campo farmacéutico en la fabricación de medicamentos de combinación para el control y manejo del dolor neuropático.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se conocen estudios sobre el potencial uso de vitamina del complejo B en el tratamiento de distintos tipos de dolor y neuropatías (Levin, E.R. 1981 ; Mauro, G.L., 2000; Hakim, M., 2018; Jayabalan, B., 2016; Suy Y., 2005; Gazoni, F.M., 2016), Estudios sobre la capacidad analgésica de las vitaminas B tiamina, piridoxina y cianocobalamina (B1, B6, B12) que sugieren la utilidad clínica que puede tener el complejo de vitamina B en el tratamiento de dolor neuropático después de una lesión, un proceso inflamatorio y degeneración o en otros desórdenes del sistema nervioso en los humanos también han sido descritos (Wang, Z-B., 2005). También se conocen estudios sobre la farmacocinética de la cianocobalamina oral formulada con N-[8-(2-hidroxibenzoil) amino] caprilato de sodio (SNAC): Estudio abierto, aleatorizado, de dosis única, de grupos paralelos en sujetos sanos de sexo masculino (Castelli, M.C.; 2011), en donde se comparó la farmacocinética y tolerabilidad de 2 formulaciones de cianocobalamina, una oral de liberación inmediata y otra mejorada con un transportador tipo N- [8- (2-hidroxibenzoil) amino] caprilato (SNAC). En este estudio se encontró que la formulación con SNAC mejoró la absorción de cobalamina además de que disminuyó la Tmáx en comparación con los otros grupos. Ambas formulaciones, la oral y la parenteral tuvieron un buen perfil de seguridad al ser bien toleradas por los voluntarios.
Por otro lado, se conoce la eficacia analgésica de dexketoprofeno trometamol sobre otros analgésicos como el ibuprofeno, la dipirona, el diclofenaco y la indometacina (Sanchez-Carpena, J., 2007; Jiménez Martínez, E., 2004; Cabré F., 1998). Por ejemplo, en tabla 1 se muestra una comparativa de los parámetros farmacocinéticos de dexketoprofeno vs otros AINES. También se han realizado estudios sobre la bioequivalencia de formulaciones orales de dexketoprofeno trometamol en solución y comprimidos contra medicamentos de referenda (González-Canudas J; 2019), en donde los datos del estudio muestran que la formulación de la solución tiene una exposición máxima (C) más temprana y más alta que la formulación del comprimido, y una exposición total equivalente (AUCo-t y AUCo-~). Esto podría sugerir el inicio temprano del efecto analgésico que junto con la ventaja de administración sin agua y la presentación en sobres para facilitar el acceso y el uso, representa una opción interesante para el tratamiento del dolor agudo.
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de diversos AINES
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En la literatura científica el artículo “Effect of Diclofenac with B Vitamins on the Treatment of Acute Pain Originated by Lower-Limb Fracture and Surgery” se presenta el estudio clínico donde se compara la eficacia del diclofenaco 75 mg y de una combinación de diclofenaco 75 mg en combinación con vitaminas B (cianocobalamina 1 mg, tiamina 100 mg y piridoxina 100 mg). Las evaluaciones mostraron una reducción significativa con respecto a los valores de referencia. Sin embargo, la combinación de diclofenaco y vitaminas B fue más efectiva en la reducción del dolor con respecto al diclofenaco solo. El estudio mostró que al encontrarse combinados el diclofenaco y vitaminas B el efecto analgésico incremento, (https://www.uaeh.edu.mx/investigacion/productos/5660/artfernandezbr3-2012.pdf) En la patente “Composición Farmacéutica que comprende la combinación de un agente anti inflamatorio no esteroideo, un agente adyuvante y un analgésico antineurítico, con efecto antinociceptivo” con documento MX 346273 la cual tiene como objetivo proporcionar una composición farmacéutica compuesta por la combinación sinérgica de un agente antiinflamatorio no esteroideo (Meloxicam), un agente coadyuvante (Melatonina) y un analgésico antineurítico (Vitaminas del complejo B), las cuales se encuentran formuladas en una sola unidad de dosificación, misma que está indicada para el tratamiento del dolor provocado por diversas etiologías, dolor de origen inflamatorio, neuropatía lumbar, neuropatía diabética, neuralgia del trigémino, neuralgia ciática.
En la patente “Oral galenic formulation including ketorolac and B-complex vitamins, in which Vitamin B6 is in an outer layer separated from the rest of the active principles” con código de patente WO 2009/109836 A1 se describe una combinación farmacéutica oral sólida que comprende la combinación de ketorolaco y complejo B, compuesto entre otros de Tiamina, piridoxina y Cianocobalamina (Vitaminas B1 , B6 y B12, respectivamente) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, adicionalmente, vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; el proceso de fabricación y el uso de dicha composición con actividad terapéutica sinérgica, indicada para el tratamiento de dolor de moderado a severo o neuralgias de diversa localización.
La patente mexicana MX 282576 protege en su reivindicación principal una composición farmacéutica para administración oral de comprimidos en tabletas, caracterizada porque comprende: un primer compartimiento que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de ketorolaco, vitamina B1, vitamina B12, o sus sales farmacéuticamente aceptables, vehículo de compresibilidad, aglutinante, diluyente, antiestético, lubricante, plastificante, y desintegrante; un segundo compartimiento que comprende una cubierta o capa aislante formada de un polímero de recubrimiento; y un tercer compartimiento que comprende piridoxina o sus sales farmacéuticamente aceptables y polímero ligante aglutinante. La patente mexicana MX 293045 protege en su reivindicación principal una formulación farmacéutica sólida, en solución, en suspensión, o en emulsión, caracterizada porque comprende: a) meloxicam, b) cianocobalamina, c) piridoxina, d) tiamina, además de excipientes farmacéuticamente aceptables formulados en una sola unidad de dosificación.
También reclama el uso de la formulación farmacéutica para la preparación de un medicamento para el tratamiento de lumbalgias, cervialgias, braquialgias, radiculitis, neuropatías periféricas de diversa etiopatogenia: neuralgias faciales, neuralgia del trigémino, neuropatía alcohólica, neuropatía diabética, fibromialgia, distensiones musculares y dolor e inflamación en tejidos blandos, y vías respiratorias, originados por diversas etiologías
Sin embargo, y considerando la eficacia analgésica de dexketoprofeno trometamol sobre otros analgésicos, actualmente no se ha divulgado y no existe en el mercado una presentación oral a dosis fija de la combinación de dexketoprofeno - complejo B, por lo tanto, no existe evidencia científica de la combinación, sus ventajas, estabilidad en dosis única, y formulada en una sola forma farmacéutica de liberación inmediata para medicamento útil como antiinflamatorio, antineurítico y en el control y manejo del dolor.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención trata sobre un medicamento de combinación fija para usarse como antiinflamatorio, antineurítico y en el control y manejo del dolor, en particular, dolor agudo de intensidad moderada a severa de diversa etiología, seleccionado de: neuropatías periféricas, lumbalgias, ciática, cervicalgias, radiculitis, neuralgia post- herpética, espondilitis, síndrome del túnel del carpo, fibromialgia, etc., de diversas etiologías como son inflamatorias, medicamentosas, diabéticas, alcohólicas, nutricionales, etc., y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente farmacéuticamente aceptable. El agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) es dexketoprofeno trometamol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mientras que el agente antineurítico es una combinación de vitaminas que conforman el grupo o complejo B, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una modalidad de la invención, el complejo B es al menos uno de: vitamina B12 (cianocobalamina), vitamina B1 (tiamina), vitamina B6 (piridoxina), o una combinación de cualquiera de los mismos o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; preferiblemente, la vitamina B1 se presenta como tiamina, mononitrato; y preferiblemente, la vitamina B6 se presenta como piridoxina, clorhidrato.
En otro aspecto de la invención, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo de: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, emulsificantes o solubilizantes, adsorbentes y lubricantes o una combinación de cualquiera de los mismos.
En una modalidad de la invención, el diluyente es preferiblemente almidón de maíz en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 3.0-10%; el aglutinante es polietilenglicol 6000 en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 10-15%; el desintegrante es crospovidona en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 2.0-5.0%; el solubilizante es el poloxamero 188 en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5.0-10.0%; el adsorbente es silicato de aluminio y magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.5-90%; y el lubricante es estearato de magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.25- 5.0%.
Una modalidad preferida de la invención es el medicamento de combinación fija que comprende preferiblemente una combinación de dexketoprofeno trometamol, cianocobalamina, tiamina mononitrato y piridoxina clorhidrato y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del dexketoprofeno trometamol es de 12.5 a 75 mg/día, preferiblemente de 36.91 mg (eq a 25 mg) y la cantidad terapéuticamente efectiva de la vitamina B12 (cianocobalamina), la vitamina B1 (tiamina, mononitrate), y la vitamina B6 (piridoxina, clorhidrato) es de 0.50, 100.00 y 50.00 mg respectivamente.
En otro aspecto de la invención, se describe el método de fabricación del medicamento de combinación y en donde el mismo se presenta en forma farmacéutica sólida para ser administrable por vía oral, es estable y de liberación inmediata. La forma farmacéutica sólida es una unidad de dosificación sólida que se selecciona del grupo que comprende una tableta, comprimido, capleta, gránulos, pastillas, píldoras, cápsulas; preferiblemente en forma de cápsula.
La fabricación del medicamento de combinación comprende la selección de operaciones unitarias, en orden y tiempo de ejecución, para controlar las diferentes propiedades fisicoquímicas de los fármacos y que comprende calentamiento, granulación, enfriamiento, mezclado y tamizado.
En una modalidad adicional, se describe el uso del medicamento de combinación fija para el control y manejo del dolor, en donde el dolor es dolor agudo de intensidad moderada a severa de diversa etiología. Por ejemplo, se describe el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) como por ejemplo, dexketoprofeno trometamol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico como por ejemplo una combinación de vitaminas que conforman el grupo o complejo B como se describió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento de combinación fija útil como antiinflamatorio, antineurítico y en el control y manejo del dolor en un individuo con dolor.
En otro aspecto adicional de la invención, se describe que el medicamento de combinación fija presenta mayor eficacia para el control y manejo del dolor en un individuo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1. Perfil de disolución de piridoxina, clorhidrato
Figura 2. Perfil de disolución de tiamina, mononitrato
Figura 3. Perfil de disolución de dexketoprofeno, trometamol
Figura 4. Cursos temporales promedio en escala aritmética de ambos periodos del estudio de la concentración plasmática del dexketoprofeno hasta la muestra correspondiente a las 14 h
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Sal farmacéuticamente aceptable. En la presente invención sal farmacéuticamente aceptable debe entenderse como un compuesto que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente, o de otra manera, indeseables (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth (Eds.) Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use (International Union of Pure and Applied Chemistry), Wiley-VCH; 2a Revised Edition (May 16, 2011)). Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri (isopropil) amina, tri (n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, Usina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N- alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N- etilpiperidina, y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares.
Excipiente. En la presente invención el término “excipiente” debe entenderse como el ingrediente que forma parte de la presente composición farmacéutica, entre ellos se encuentran diluyentes, desintegrantes, lubricantes, recubrimiento, absorbentes entre otros.
Estabilidad. Es la capacidad de un producto farmacéutico para conservar sus propiedades químicas, físicas, microbiológicas y biofarmacéuticas dentro de límites especificados a lo largo de su tiempo de conservación.
La presente invención trata sobre un medicamento innovador estable que está adaptado para ser de liberación inmediata en una sola unidad de dosificación para usarse como antiinflamatorio, antineurítico y en el tratamiento, mejor control y manejo del dolor en un individuo, y a la vez solucionar un conjunto de importantes retos tecnológicos en la fabricación de dicho medicamento debido a las propiedades fisicoquímicas y a la diferencia en dosis de la combinación de los principios activos que comprende para garantizar la obtención de un producto estable para tales fines. De este modo se describe un medicamento de combinación fija que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde el medicamento se presenta en forma farmacéutica sólida, estable y de liberación inmediata.
La reducción de efectos adversos del antiinflamatorio debido a la disminución de dosis que se ocupa en la combinación en relación a combinación de complejo B con otros fármacos tal es el caso de diclofenaco con una dosis de 100 mg y metamizol con una dosis de 100 mg y en algunos casos por presentar menos efectos adversos con respecto al antiinflamatorio de menor dosis con respecto al dexketoprofeno siendo el caso de ketorolaco 10 mg y meloxicam 7.5 mg. Además, la principal diferencia del dexketoprofeno con respecto a otros AINES es el tiempo de acción del efecto (Tmax) y una vida media corta, ventaja para pacientes con otras comorbilidades y que requieran otros tratamientos ya que en ese caso se reduce el riesgo de interacciones medicamentosas (Tabla 1).
De este modo, la terapia combinada en forma farmacéutica sólida, estable, de liberación inmediata para usarse en el control y manejo del dolor, como por ejemplo, de manera enunciativa y no limitativa, dolor neuropático y neuropatías dolorosas agudas a severas, comprende un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que es dexketoprofeno trometamol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El agente antineurítico es una combinación de vitaminas que conforman el grupo o complejo B, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferiblemente, el complejo B es al menos uno de: vitamina B12 (cianocobalamina), vitamina B1 (tiamina), vitamina B6 (piridoxina), o una combinación de cualquiera de los mismos o su sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde la vitamina B1 se presenta como tiamina en su forma mononitrate, mientras que la vitamina B6 se presenta como piridoxina, clorhidrato.
La combinación fija antiinflamatorio, antineurítico y en el control y manejo del dolor, en particular, dolor agudo de intensidad moderada a severa de diversa etiología, y que comprende el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento, representa un conjunto de importantes retos tecnológicos debido a las propiedades fisicoquímicas de los fármacos. Dado que el agente antineurítico es al menos uno o una combinación de vitaminas que conforman el grupo o complejo B, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionados de: vitamina B12 (cianocobalamina), vitamina B1 (tiamina), vitamina B6 (piridoxina), o una combinación de cualquiera de los mismos o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la complejidad tecnológica radica en que existe sensibilidad a la luz de la cianocobalamina, tiamina y piridoxina; así como, interacción por causa de la presencia de humedad. Por lo tanto, lograr la estabilidad a través de un medio de dispersión en el que no se vea afectada la absorción de luz y humedad lo cual se logra a través de un proceso libre de agua y con materiales que permitan la protección de los fármacos sin afectar su liberación. Y, por otro lado, la adecuada selección de los excipientes y las condiciones de fabricación desempeñan, así como a la diferencia en dosis para garantizar la obtención de un producto estable en el desarrollo de la formulación del medicamento, un papel muy importante con relación a la liberación de los fármacos y a la velocidad de absorción en el organismo.
El proceso radica en la selección de las operaciones unitarias, el orden y el tiempo de ejecución para controlar las diferentes propiedades fisicoquímicas de los fármacos, por lo que las operaciones críticas del proceso de fabricación se describen a continuación:
(a) calentamiento: con un tiempo de calentamiento de 900s a 1200s, requerido para lograr la granulación que permita protección de los fármacos mediante una barrera física;
(b) granulación: con un tiempo de granulación de 900s a 1200s, requerido para la formación de un gránulo uniforme;
(c) enfriamiento: con un tiempo de enfriamiento mínimo de 1500s, requerido para un fácil y correcto manejo del producto;
(d) mezclado: relativas a las mezclas 2, 3 y 4 con un tiempo de mezclado de 180s, requerido para lograr la uniformidad de la cianocobalamina;
(e) tamizado: relativas a los tamizados 1 , 2 y 3, con una velocidad de tamizado de 1200rpm, requerido para homogenizar el tamaño de partícula de los fármacos y los materiales para lograr uniformidad. Se realizaron una serie de pruebas en las que los componentes de la formulación fueron seleccionados en base a su función y su concentración se estableció con relación al comportamiento del producto asegurando el adecuado funcionamiento del medicamento, en donde con la ausencia o modificación de uno de ellos no se cumple con las características de calidad establecidas.
Los excipientes y/o vehículos farmacéuticos aceptables de la composición farmacéutica de la presente invención comprenden de manera enunciativa más no limitativa al menos uno de: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, emulsificantes o solubilizantes, adsorbentes y lubricantes o una combinación de cualquiera de los mismos.
Los ejemplos de diluyentes farmacéuticamente aceptables, cuya función conocida en el estado de la técnica incluyen ajustar y mantener el peso constante de la tableta, compactación y flujo, incluyen, pero no se limitan a derivados de celulosa, tales como celulosa microcristalina, derivados de fosfatos como fosfato dibásico de calcio, derivados de almidón como almidón pregelatinizado y almidón de maíz, así como, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, sacarosa o combinación de los mismos. En una modalidad, el diluyante es preferiblemente almidón de maíz en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 3.0-10.0%, preferiblemente en una concentración de 7.5%.
Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a hipromelosa (diversos grados), almidón de maíz, derivados de celulosa (hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa), derivados hidrogenados de aceite vegetal, derivados de etilenglicol (peg-300, peg-3000), derivados de gomas (goma de acacia), agar, derivados de alginatos (ácido algínico), derivados de calcio (carbonato de calcio, fosfato de calcio), carbomeros, quitosán, derivados de la povidona (copovidona, cropovidona, polividona). En una modalidad el aglutinante es preferiblemente polietilenglicol 6000 que se selecciona en la presente invención debido a que tiene un punto de fusión de 55-63° C y evita el uso de agua para la obtención de gránulos, y que se encuentra en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 10-15%, más preferiblemente en 2.87%. Los desintegrantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa, derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina; derivados de povidonas tales como crospovidona, copovidona; derivados de almidón como almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio, almidón de maíz y almidón de papa modificado. En una modalidad, el desintegrante es preferiblemente crospovidona, que se selecciona en la presente invención por su alta capacidad para captar agua rápidamente, incrementar su volumen y capacidad de humectación, proporcionando un tiempo de desintegración menor con respecto a otros materiales, en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 2.0-5.0%, preferiblemente del 4.98%.
Ejemplos de solubilizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a derivados del polietilenglicol y derivados (polioxetil alquil éter, aceite de castor hidrogenado), lauril sulfato de sodio, esteres de sorbitano y cloruro de benzalconio. En una modalidad el aglutinante es preferiblemente poloxamero 188 que se selecciona en la presente invención debido a que mejora la solubilidad y estabilidad de los principios activos del medicamento de combinación y que se encuentra en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5.0- 10.0%, más preferiblemente en 2.87%.
Los adsorbentes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a derivados de aluminio (hidróxido de aluminio, óxido de aluminio, fosfato de aluminio), arcillas o tierras (atalpugita, betonita, hectorita, kaolín, pectina), derivados de sílice (silicato de calcio, dióxido de silicio coloidal, silicato de aluminio y magnesio), derivados de celulosa (celulosa microcristalina, celulosa), derivados de magnesio (carbonato de magnesio, silicato de magnesio) y metasilicato de aluminio y magnesio debido a su capacidad de adsorber el agua residual en la forma farmacéutica sólida o captada a través del ambiente para mejorar la estabilidad de los principios activos. En una modalidad, el adsorbente es preferiblemente silicato de aluminio y magnesio que se encuentra en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.5 a 90%, preferiblemente, de 26.35% Los ejemplos de los lubricantes farmacéuticamente aceptables Incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de calcio, acido esteárico, monoestearato, estearll fumarato; talco y derivados sulfatados como por ejemplo laurll sulfato de magnesio. El lubricante permite evitar el pegado entre los diferentes herramentales durante el proceso de compresión de la forma farmacéutica sólida. En una modalidad, el lubricante es preferiblemente estearato de magnesio por sus características de deslizamiento en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.25 a 5.0%, más preferiblemente de 0.95%.
Por otro lado, el medicamento de combinación fija se encuentra en una sola unidad de dosificación sólida que se selecciona del grupo que comprende una tableta, comprimido, capleta, gránalos, pastillas, pildoras, cápsulas. La forma farmacéutica preferible seleccionada para dosificar los principios activos fue la de “cápsulas” por su exactitud de dosis además de que es una forma farmacéutica de aceptación por su fácil administración, una alternativa son las tabletas sin embargo dado las propiedades reológicas del polvo es más complejo llevar a cabo un proceso de compresión.
Una vez que se evaluó y definió la formulación del medicamento y el proceso como se describió anteriormente, la fórmula del medicamento de combinación comprende los siguientes componentes de acuerdo con la tabla 2.
Tabla 2. Componentes en la formulación del medicamento
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Una modalidad preferida de la invención es el medicamento de combinación fija que comprende preferiblemente una combinación de dexketoprofeno trometamol, cianocobalamina, tiamina mononitrate y piridoxina clorhidrato y excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del dexketoprofeno trometamol es de 12.5 a 75 mg/día, preferiblemente, de 36.91 mg (eq a 25 mg) y la cantidad terapéuticamente efectiva de la vitamina B12 (cianocobalamina), la vitamina B1 (tiamina, mononitrato), y la vitamina B6 (piridoxina, clorhidrato) es de 0.50, 100.00 y 50.00 mg respectivamente.
En otra modalidad de la invención se determinó la biodisponibilidad del medicamento de combinación fija. Se realizó una comparación de biodisponibilidad de dexketoprofeno - Complejo B contra dexketoprofeno (medicamento de referencia) en una dosis de 25 mg en sujetos sanos, de ambos géneros, en condiciones de ayuno para caracterizar los parámetros farmacocinéticos Cmáx, ABC, Tmáx, Ke, y T1/2 de dexketoprofeno. Debido a la innovación realizada en proceso y formulación del medicamento fue posible obtener un producto con estabilidad demostrada a través de estudios conforme a la normatividad vigente en la que se cumplieron con los atributos de calidad durante el periodo de evaluación. Las pruebas de estabilidad constituyen un medio para comparar diferentes formulaciones, materiales de envase o procesos de fabricación en experimentos de corta duración. Tan pronto como se establecen la formulación y el proceso de fabricación definitivos, el fabricante lleva a cabo una serie de pruebas de estabilidad que permitirán predecir la estabilidad del producto o medicamento en este caso y determinar su tiempo de conservación y las condiciones de almacenamiento.
Los resultados iniciales y acelerados para la determinación de la estabilidad del medicamento de combinación fija de la presente invención útil en el control y manejo del dolor en un individuo con dolor en la condición de 40°C/75%HR se muestran a continuación en los ejemplos 5 y 6 (Tablas 8-17), en donde las formulaciones de los medicamentos se presentan en dosis de dexketoprofeno trometamol 36.91 mg (eq a 25 mg), vitamina B12 (cianocobalamina), la vitamina B1 (tiamina, mononitrato), y la vitamina B6 (piridoxina, clorhidrato) en dosis de 0.50, 100.00 y 50.00 mg respectivamente.
El desarrollo tecnológico comprendió una serie de evaluaciones definiendo la formulación y el proceso como a continuación se describe. El experto en la técnica encontrará que múltiples variaciones y modalidades son posibles en la realización de la presente invención sin alejarse del espíritu y alcance de la misma para asegurar el adecuado funcionamiento del producto y cumplir con las características de calidad requeridas.
Ejemplos
El desarrollo tecnológico comprendió una serie de evaluaciones definiendo la formulación y el proceso como a continuación se describe. Ejemplo 1. Formula cualitativa y cuantitativa del medicamento de combinación
Tabla 3. Componentes en la formulación del medicamento
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Ejemplo 2. Proceso de fabricación para la elaboración del medicamento de combinación en forma de cápsula
De acuerdo con la fórmula cualicuantitativa del ejemplo 1, se describen las operaciones unitarias o método para la fabricación del medicamento de combinación fija, que comprenden:
1. Mezclar aglutinante, principio activo 2 (AINE), diluyente y 70% de desintegrante que previamente fueron sometidos a un proceso de tamizado. Los materiales se mezclan por 3 minutos.
2. Se inicia la etapa de calentamiento con el objetivo de lograr la granulación de la mezcla del punto 1
3. Al obtener el granulado se procede a la etapa de enfriamiento la cual culmina al obtener una temperatura de 25°C a 30°C.
4. Tamizar el producto obtenido del paso 3.
5. Mezclar el principio activo 1 (cianocobalamina) y el 5% de adsorbente por un tiempo de 3 minutos. 6. Mezclar 11 % de adsorbente con el producto del paso 5 por un tiempo de 3 minutos.
7. Mezclar 24 % de adsorbente con el producto del paso 6 por un tiempo de 3 minutos.
8. Mezclar el tamizado del paso 4 con la mezcla del paso 7 por un tiempo de 5 minutos.
9. Tamizar el principio activo 3 (piridoxina, clorhidrato), principio activo 4 (tiamina, mononitrato), 30 % de desintegrante, solubilizante y 60 % de adsorbente.
10. Adicionar a la mezcla del paso 8 el tamizado del paso 9 y mezclar por un tiempo de 10 minutos.
11. Tamizar el lubricante.
12. Adicionar a la mezcla del punto 10 el lubricante y mezclar por 5 minutos.
13. Encapsular de acuerdo a especificaciones.
Ejemplo 3. Pruebas de perfil de disolución que deseen agregar
A continuación, se presentan ios perfiies de disolución del clorhidrato de piridoxina, mononitrato de tiamina, y el dexketoprofeno trometamol.
Tabla 4. Disolución de piridoxina, clorhidrato
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Tabla 5. Disolución de tiamina, mononitrato
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Tabla 6. Disolución de dexketoprofeno, trometamol
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Ejemplo 4. Blodispom'bllidad y parámetros farmacocinéticas
Actualmente no hay descrito en el estado de la técnica ningún estudio sobre la biodisponibilidad de la combinación dexketoprofeno - complejo B (tiamina, piridoxina, cianocobalamina). Por lo tanto, no existe descrito estudio alguno de no interacción farmacocinética entre los principios activos.
En la presente invención del medicamento de combinación fija de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente farmacéuticamente aceptable; preferiblemente una combinación de dexketoprofeno trometamol, cianocobalamina, tiamina mononitrato y piridoxina clorhidrato y excipientes farmacéuticamente aceptables, se presenta un estudio de comparación de biodisponibilidad de dexketoprofeno - complejo B contra dexketoprofeno (medicamento de referenda) en una dosis de 25 mg en sujetos sanos, de ambos géneros, en condiciones de ayuno para caracterizar los parámetros farmacocinéticos Cmáx, ABC, Tmáx, Ke, y T1/2 de dexketoprofeno así como establecer la frecuencia y tipo de eventos adversos presentados con ambas formulaciones (medicamento de referencia A determinado por la autoridad sanitaria, y medicamento de prueba B elaborado por Laboratorios Silanes).
El diseño del estudio fue cruzado, 2 x 2, abierto, prospectivo y longitudinal, a dosis única de dexketoprofeno 25 mg versus dexketoprofeno 25 mg + vitamina B, con dos tratamientos, dos períodos, dos secuencias con un periodo de eliminación (lavado) de 7 días y con un total de 36 sujetos sanos, de ambos géneros, en condiciones de ayuno. El diseño del estudio fue propuesto con base en lo descrito en el Acuerdo que determina el tipo de prueba para demostrar intercambiabilidad de medicamentos genéricos. Con base en ese listado el tipo de prueba para la forma farmacéutica en tabletas del complejo B y de dexketoprofeno, es: Complejo B, prueba tipo A: No requiere someterse a pruebas de disolución o bioequivalencia. Dexketoprofeno, prueba tipo C: Prueba de bioequivalencia.
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Para la estimación del tamaño de muestra en el presente protocolo, se consideraron los resultados del estudio realizado por Mazzei et. al., donde se estimó que la variabilidad intrasujeto para la Cmáx de dexketoprofeno presentaba un valor de %CV intrasujeto de 0.26. El número de sujetos estimado para el presente protocolo fue de 32 con una potencia de 0.81 , considerando la probabilidad de retiro prematuro o abandono por incumplimiento del protocolo durante el estudio se incluye un excedente de 4 sujetos, por lo que el número total de sujetos participantes fue de 36.
Los medicamentos, una tableta conteniendo dexketoprofeno 25 mg o una cápsula conteniendo dexketoprofeno - complejo vit-B se administraron vía oral de acuerdo a la secuencia de aleatorización, después de 10 horas de ayuno y 4 horas antes del desayuno, con 250 mL de agua a temperatura ambiente. Posteriormente se tomaron 17 muestras de sangre de aproximadamente 4 mL cada una a los siguientes tiempos: 0.16, 0.33, 0.5, 0.75, 1 , 1.25, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0 y 24.0 horas.
Los parámetros farmacocinéticos de todos los sujetos se tabularon indicando el medicamento o formulación, media aritmética (X), desviación estándar (DE), coeficiente de variación (CV), media geométrica, mediana, valor mínimo y máximo. Se incluyeron los gráficos por individuo del perfil de concentración respecto al tiempo y la gráfica promedio de concentración + error estándar respecto al tiempo.
De acuerdo con la NOM 177-SSA1-2013, se graficaron los perfiles de concentración plasmática de dexketoprofeno vs tiempo para cada sujeto. A partir de esas gráficas, se obtuvieron, por métodos no compartimentales los siguientes parámetros farmacocinéticos: concentración máxima (Cmáx) y tiempo necesario para alcanzar tal Cmáx, (Tmáx), el área bajo la curva al último tiempo de muestreo se calculó
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por el método de los trapezoides. La velocidad de eliminación (ke) se calculó por regresión log-lineal de la fase final de eliminación, y a partir de la cual se calculó la semivida de eliminación (T1/2) al dividir 0.693/ke. El área bajo la curva extrapolada al infinito (4BC~o) se estimó sumando el cociente de la última concentración medida entre ke, asimismo se obtuvo el tiempo de residencia media (TMR).
La figura 4 muestra comparativamente los cursos temporales promedio en escala aritmética de ambos periodos del estudio de la concentración plasmática del dexketoprofeno hasta la muestra correspondiente a las 14 h, en los sujetos que recibieron el medicamento de referencia o el medicamento de prueba.
De las gráficas individuales se obtuvieron la concentración máxima (Cmáx), el tiempo para alcanzar dicha concentración (Tmáx) y el área bajo la curva de las concentraciones contra tiempo al último punto de muestreo y el ABC
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extrapolada al infinito
Figure imgf000021_0003
La siguiente tabla presenta la estadística descriptiva de todos los parámetros farmacocinéticos relevantes para el dexketoprofeno en los sujetos que recibieron el medicamento de referencia o el medicamento de prueba. Tabla 7. Estadística descriptiva de los parámetros farmacocin éticos para el dexketoprofeno.
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A partir de la estimación no compartimental de los datos se pudo apreciar que la concentración máxima promedio (± D.E.) de dexketoprofeno - complejo vit b de Laboratorios Silanes, S.A. de C.V. (3,702.21 ± 894.41 ng/mL), fue mayor a la producida por el medicamento de referencia (3,254.64 ± 1021.33 ng/mL), y se alcanzó en un plazo menor (Tmáx: 0.68 ± 0.23 h), respecto al observado con la formulación de referencia (Tmáx: 0.89 ± 0.61 h). Los valores de la semivida de eliminación fueron 1.32 + 0.29 h para el medicamento de referencia y 1.28 + 0.23 h para dexketoprofeno - vit b de Laboratorios Silanes, S.A. de C.V.
Los valores de las fueron de 5,189.16 ± 1347.41 ng x h/mL y 4,747.32 ±
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1084.84 ng x h/mL; mientras que las fueron de 5,268.84 ± 1352.78 ng x
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h/mL y 4,852.21 ± 1091.64 ng x h/mL para las formulaciones de prueba y de referencia respectivamente, lo cual estuvo en acuerdo con los valores superiores observados en el caso de Cmáx.
Entre los hallazgos de seguridad y eficacia importantes, no se presentaron eventos adversos durante el estudio clínico. De los 36 sujetos de investigación programados, 35 concluyeron el estudio y fueron dados de alta asintomáticos y en buen estado general de salud.
La exposición global de dexketoprofeno, medida por las en la
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formulación de prueba, dexketoprofeno - complejo vit b (cápsulas de 25 mg), de Laboratorios Silanes, S.A. de C.V., mostró cumplimiento con los criterios de aceptación de las pruebas estadísticas de bioequivalencia (intervalos de confianza clásico al 90% y la prueba doble unilateral de Schuirmann), del medicamento de referencia (tabletas de 25 mg).
Si bien el pico de concentración plasmática (Cmáx) fue mayor en el caso del producto de prueba dicha diferencia pudo haberse debido a que la forma farmacéutica del producto de prueba (cápsula) facilita el proceso de disolución in vivo respecto a la forma farmacéutica del producto de referencia (tableta), lo cual también se asoció con un Tmáx menor observado con el medicamento de prueba (0.68 ± 0.23 h), en comparación con el del medicamento de referencia (0.89 ± 0.61 h). En cualquier caso, la Cmáx de ambas formulaciones se encuentran en el rango reportado previamente en otros estudios para una población y dosis semejantes. Esto podría considerarse una ventaja competitiva al obtener el máximo beneficio en un menor tiempo.
No se presentaron eventos adversos durante el estudio por lo que el perfil de seguridad observado en voluntarios sanos fue similar entre ambas formulaciones.
Ejemplo 5. Estabilidad del medicamento
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (40°C ± 2°C / 75% HR ± 5% HR)
Los resultados iniciales para la determinación de la estabilidad de la formulación de los medicamentos se muestran a continuación (tabla 8):
Tabla 8. Datos de estabilidad inicial (tiempo cero)
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Ejemplo 6. Estabilidad del medicamento
Cianocobalamina / Dexketoprofeno / Piridoxina Clorhidrato / Tiamina
Mononitrate 0.5 / 25 / 50 / 100 mg Cápsulas
Resultados Analíticos de Estabilidad Acelerada (40°C ± 2°C / 75% HR ± 5% HR)
Tabla 9. Resultados de la descripción del medicamento
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Tabla 10. Resultados del contenido de cianocobalamina
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Tabla 11. Resultados de contenido de dexketoprofeno
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Tabla 12. Resultados del contenido de piridoxina clorhidrato
Figure imgf000025_0003
Tabla 13. Resultados de contenido de tiamina mononitrate
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Tabla 14. Resultados de disolución de dexketoprofeno
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Tabla 15. Resultados de disolución de piridoxina clorhidrato
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Tabla 16. Resultados de disolución de tiamina mononitrate
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Tabla 17. Resultados de sustancias relacionadas de dexketoprofeno
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Aplicación y ventajas de la invención
Actualmente no se había descrito ni existe en el mercado una presentación medicamentosa oral a dosis fija de la combinación de dexketoprofeno - complejo B (tiamina, piridoxina, cianocobalamina), por lo tanto, no existe evidencia científica de la combinación, sus ventajas, estabilidad en dosis única, y formulada en una sola forma farmacéutica de liberación automática para medicamento útil para el control y manejo del dolor.
La reducción de efectos adversos del antíinflamatorio debido a la disminución de dosis que se ocupa en la combinación en relación a combinación de complejo B con otros fármacos tal es el caso de diclofenaco con una dosis de 100 mg y metamizol con una dosis de 100 mg y en algunos casos por presentar menos efectos adversos con respecto al antiinflamatorio de menor dosis con respecto al dexketoprofeno siendo el caso de ketorolaco 10 mg y meloxicam 7.5 mg.
Así, la invención trata sobre un medicamento de combinación fija para usarse como antiinflamatorio, antineurítico y en el control y manejo del dolor, en particular, dolor agudo de intensidad moderada a severa de diversa etiología, seleccionado de: neuropatías periféricas, lumbalgias, ciática, cervicalgias, radiculitis, neuralgia post- herpética, espondilitis, síndrome del túnel del carpo, fibromialgia, etc., de diversas etiologías como son inflamatorias, medicamentosas, diabéticas, alcohólicas, nutricionales, etc., y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente farmacéuticamente aceptable. El medicamento combina en una sola unidad de dosificación los fármacos dexketoprofeno en una dosis de 12.5 a 75 mg/día, preferiblemente de 36.91 mg (eq a 25 mg de dexketoprofeno); y cianocobalamina, piridoxina clorhidrato y tiamina mononitrate con una dosis de 0.5 mg, 50 mg y 100 mg respectivamente representando un reto tecnológico dado las propiedades de los fármacos. Referencias
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Un medicamento de combinación fija caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineuritico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos una cantidad farmacéuticamente aceptable de un excipiente farmacéuticamente aceptable, y en donde el medicamento se presenta en forma farmacéutica sólida, estable y de liberación inmediata.
2. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) es dexketoprofeno trometamol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente antineurítico es una combinación de vitaminas que conforman el grupo o complejo B, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el complejo B es al menos uno de: vitamina B12 (cianocobalamina), vitamina B1 (tiamina), vitamina B6 (piridoxina), o una combinación de cualquiera de los mismos o su sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la vitamina B1 se presenta como tiamina, mononitrato.
6. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la vitamina B6 se presenta como piridoxina, clorhidrato.
7. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo de: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, emulsificantes o solubilizantes, adsorbentes y lubricantes o una combinación de cualquiera de los mismos.
8. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el diluyante es preferiblemente almidón de maíz en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 3.0-10%.
9. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el aglutinante es polietilenglicol 6000 en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 10-15%.
10. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el desintegrante es crospovidona en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 2.0-5.0%.
11. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el solubilizante es poloxamero 188 en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 5.0-10.0%.
12. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el adsorbente es silicato de aluminio y magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.5-90%.
13. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el lubricante es estearato de magnesio en una cantidad farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 0.25-5.0%.
14. El medicamento de combinación fija de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque dicho medicamento comprende preferiblemente una combinación de dexketoprofeno trometamol, cianocobalamina, tiamina mononitrate y piridoxina clorhidrato y excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del dexketoprofeno trometamol es de 12.5 a 75 mg/día.
16. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva del dexketoprofeno trometamol es preferiblemente de 36.91 mg (eq a 25 mg).
17. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la cantidad terapéuticamente efectiva de la vitamina B12 (cianocobalamina), la vitamina B1 (tiamina, mononitrato), y la vitamina B6 (piridoxina, clorhidrato) es de 0.50, 100.00 y 50.00 mg respectivamente.
18. El medicamento de combinación fija de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque se encuentra en una sola unidad de dosificación sólida que se selecciona del grupo que comprende una tableta, comprimido, capleta, granulos, pastillas, píldoras, cápsulas.
19. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque se encuentra preferiblemente en forma de cápsula.
20. Un medicamento de combinación fija de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para usarse como antiinflamatorio, antineurítico y en el control y manejo del dolor.
21. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 20, en donde el dolor es dolor agudo de intensidad moderada a severa de diversa etiología seleccionado de: neuropatías periféricas, lumbalgias, ciática, cervicalgias, radiculitis, neuralgia post-herpética, espondilitis, síndrome del túnel del carpo, fibromialgia, de diversas etiologías como son inflamatorias, medicamentosas, diabéticas, alcohólicas, nutricionales.
22. El medicamento de combinación fija de conformidad con la reivindicación 20-21 , en donde el medicamento está adaptado para ser administradle por vía oral y de liberación inmediata.
23. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de (a) un agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente antineurítico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento de combinación fija útil en el control y manejo del dolor en un individuo con dolor agudo de intensidad moderada a severa de diversa etiología.
24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el agente antiinflamatorio no esteroideo (AINE) es dexketoprofeno trometamol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el agente antineurítico es una combinación de vitaminas que conforman el grupo o complejo B, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el complejo B es al menos uno de: vitamina B12 (cianocobalamina), vitamina B1 (tiamina), vitamina B6 (piridoxina), o una combinación de cualquiera de los mismos o su sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde la vitamina B1 se presenta como tiamina, mononitrato.
28. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde la vitamina B6 se presenta como piridoxina, clorhidrato.
29. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo de: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, emulsificantes o solubilizantes, adsorbentes y lubricantes o una combinación de cualquiera de los mismos.
30. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-29, en donde dicho medicamento de combinación es preferiblemente una combinación de dexketoprofeno trometamol, cianocobalamina, tiamina mononitrate y piridoxina clorhidrato.
31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva es de 12.5 a 75 mg/día para el dexketoprofeno trometamol y de 0.50, 100.00 y 50.00 mg para la vitamina B12 (cianocobalamina), la vitamina B1 (tiamina, mononitrate), y la vitamina B6 (piridoxina, clorhidrato) respectivamente.
32. El uso de conformidad con la reivindicación 31 , en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de dexketoprofeno trometamol es preferiblemente de 36.91 mg (eq a 25 mg).
33. El uso de conformidad con las reivindicaciones 23-32, en donde el medicamento se encuentra en forma sólida y está adaptado para ser administradle por vía oral y de liberación inmediata.
34. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23-33 en donde el medicamento de combinación presenta mayor eficacia para el control y manejo del dolor en dicho individuo.
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