ES2811904T3 - Composición farmacéutica que comprende bisoprolol y perindopril - Google Patents

Composición farmacéutica que comprende bisoprolol y perindopril Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica fija que comprende bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas, en la que el bisoprolol y el perindopril están separados físicamente.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende bisoprolol y perindopril
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica fija que comprende un betabloqueante y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IEC) y, al uso de dicha composición para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y más particularmente hipertensión arterial, enfermedad coronaria estable o insuficiencia cardíaca crónica.
Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica fija que comprende un betabloqueante y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IEC) en la que:
- el betabloqueante es bisoprolol o una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas y,
- el inhibidor de la enzima de conversión es perindopril o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas.
Estado de la técnica/contexto de la invención
Las enfermedades cardiovasculares son la 1a causa de mortalidad tanto en los países desarrollados como en desarrollo, son responsables de un tercio de los decesos.
La hipertensión, la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca crónica son etapas principales del contínuum cardiovascular que conduce al desarrollo de enfermedades cardíacas de estadio avanzado. La hipertensión es la ia causa de mortalidad en el mundo causando aproximadamente 7,5 millones de decesos (lo que representa aproximadamente el 13 % de los decesos). La enfermedad coronaria es la consecuencia más frecuente de la hipertensión y es la 1a causa de mortalidad en Europa. La insuficiencia cardíaca es la patología terminal, consecuencia de numerosas enfermedades cardíacas. La tasa de mortalidad permanece actualmente aún elevada con 50 % de supervivencia a los 5 años.
Por consiguiente, es necesaria una optimización del tratamiento y de la estrategia de tratamiento de los pacientes. Las enfermedades crónicas tales como las enfermedades cardiovasculares requieren con frecuencia politerapias a largo plazo. Esto favorece la no adherencia de los pacientes a su tratamiento, lo que provoca así un mal control de sus patologías.
Las asociaciones fijas permiten una simplificación del tratamiento reduciendo el número de comprimidos diarios y tienen, por consiguiente, el potencial de mejorar la adherencia de los pacientes al tratamiento.
La Sociedad Europea de Cardiología (ESC = European Society of Cardiology) en sus directivas especialmente aquellas de 2012 y 2013 recomienda específicamente la asociación de betabloqueantes y de IEC para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión arterial en los pacientes con insuficiencia cardíaca post-infarto o que padecen fibrilación auricular. De manera más general, los betabloqueantes y los IEC pueden utilizarse igualmente solos o en asociación en tratamiento de iniciación o de mantenimiento de la hipertensión arterial.
Para el tratamiento de la enfermedad coronaria estable, se expresan 2 objetivos, a saber:
a) Mejora de los síntomas y control del ritmo cardíaco: los betabloqueantes están indicados en la 1a intención (acción directa sobre el corazón, mejora de la perfusión en la zona isquémica) y
b) Prevención de la aparición de eventos cardiovasculares, en particular, en el caso de patología concomitante tal como hipertensión, insuficiencia cardíaca o diabetes.
Para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (fracción de eyección reducida): los betabloqueantes y los IEC son complementarios y se recomiendan en todos los pacientes que padecen insuficiencia cardíaca sistólica. Además, los dos son reconocidos como que son cardioprotectores en los pacientes con insuficiencia cardíaca y en post-infarto. El bisoprolol y el perindopril son los dos principios activos de medicamentos aprobados y comercializados desde hace varios años en el mundo. Sus perfiles de eficacia y de tolerancia están por consiguiente bien establecidos. Los medicamentos que contienen estos dos principios activos son muy utilizados en la práctica médica y con mucha frecuencia se co-prescriben. En efecto, los medicamentos en cuestión tienen indicaciones comunes, a saber, la hipertensión, enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca.
Además, sus mecanismos de acción son complementarios y sus efectos beneficiosos sobre la morbi-mortalidad en las enfermedades cardiovasculares se han demostrado en ensayos clínicos a gran escala (el estudio CIBIS para el bisoprolol y el estudio EUROPA para el perindopril).
Entre los betabloqueantes que se co-prescriben con perindopril se encuentra acebutolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol y nebivolol. El bisoprolol es el betabloqueante más co-prescrito con perindopril seguido de atenolol.
Las dosificaciones de perindopril y de bisoprolol más co-prescritas en las tres indicaciones diana de la asociación, a saber, hipertensión, enfermedad coronaria estable e insuficiencia cardíaca crónica, se indican en la siguiente tabla:
Tabla 1: número de las co-prescripciones de perindopril y de bisoprolol - IMS Health 2011-2013; 5 países* Prescripciones % total Total Perindopril Bisoprolol 1.894.791
Total Bisoprolol
10 mg 161.675 8,5 %
7,5 mg 21.550 1,1 % Perindopril 10 y 8 mg 5 mg 167.391 8,8 %
3,75 mg 13616 0,7 %
2,5 mg 63.349 3,3 %
1,25 mg 44.623 2,4 %
Total Bisoprolol
10 mg 234.362 12,4 %
7,5 mg 13819 0,7 % Perindopril 5 y 4 mg 5 mg 502.932 26,5 %
3,75 mg 13.406 0,7 %
2,5 mg 221.926 11,7 %
1,25 mg 145.617 7,7 %
Total Bisoprolol 0
10 mg 66.830 3,5 %
7,5 mg 7.233 0,4 % Perindopril 2,5 y 2 mg 5 mg 44.976 2,4 %
3,75 mg 19.126 1,0 %
2,5 mg 69.637 3,7 %
1,25 mg 82.723 4,4 %
*IMS - diciembre de 2011 - diciembre de 2013:5 países, Francia, Hungría, Bélgica, Italia, Rumania Diag:
I10, I11, I20.9, I25 y I50_____________________________________________________________________
Las dosificaciones de perindopril se expresan en sal de arginina (2,5 mg, 5 mg o 10 mg) o en sal de terc-butilamina (2 mg, 4 mg u 8 mg) y las dosificaciones de bisoprolol se expresan en base.
La dosificación de la sal de arginina de perindopril 5 mg seguida de 10 mg es la más co-prescrita con bisoprolol 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
Existe, por lo tanto, una necesidad real de una composición farmacéutica fija que comprende un betabloqueante y un IEC para su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y más particularmente el tratamiento de hipertensión arterial, enfermedad coronaria estable e insuficiencia cardíaca crónica.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica fija que comprende un betabloqueante y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IEC) y, al uso de dicha composición para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y más particularmente hipertensión arterial, enfermedad coronaria estable o insuficiencia cardíaca crónica.
El betabloqueante utilizado preferentemente es bisoprolol o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su sal de fumarato, sus hidratos y formas cristalinas.
El agente inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina utilizado preferentemente es perindopril o una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y más particularmente sus sales de tercbutilamina, tosilato o arginina, sus hidratos y formas cristalinas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica fija que comprende bisoprolol o sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y formas cristalinas y perindopril o sus sales farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y formas cristalinas y, al uso de dicha composición para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares y más particularmente el tratamiento o la prevención de hipertensión arterial, de la enfermedad coronaria estable o de la insuficiencia cardíaca crónica.
El bisoprolol o (R,S)1-[4-[([2-(1-metiletoxi)etoxi]metil]fenoxi]-3-[1-metiletil)amino]-2-propanol, de fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
es un betabloqueante. El bisoprolol se ha descrito anteriormente en la patente francesa FR 2367053 o US 4258062. El bisoprolol fumarato es un polvo blanco de fórmula (la):
Figure imgf000004_0002
El bisoprolol fumarato que está comercializado con el nombre Cardensiel® está indicado en el tratamiento de insuficiencia cardíaca crónica estable con reducción de la función ventricular sistólica izquierda, en complemento con inhibidores de la enzima de conversión (IEC) y diuréticos y, eventualmente, digitálicos. El Cardensiel® es un comprimido recubierto con película divisible o no obtenido por compresión directa convencional. Las diferentes dosificaciones disponibles de Cardensiel® son 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg y 10 mg expresadas en bisoprolol fumarato con una posología inicial de 1,25 mg una vez al día y se aumenta progresivamente hasta 10 mg que es la dosis de mantenimiento. Cualquiera que sea la dosis, la posología es siempre de una toma al día.
Dos asociaciones fijas que contienen bisoprolol están comercializadas actualmente: Lodoz® y Asabis®:
(a) La asociación de bisoprolol fumarato y de hidroclorotiazida que está comercializada con el nombre de Lodoz® está indicada para la hipertensión arterial ligera a moderada. El Lodoz® es un comprimido recubierto con película en monocapa obtenido por compresión directa convencional. Las diferentes dosificaciones disponibles de Lodoz® son:
Figure imgf000004_0004
(b) La asociación de bisoprolol fumarato y de ácido acetilsalicílico que se comercializa con el nombre de Asabis® está indicada para el tratamiento de la hipertensión en los pacientes estabilizados previamente con los componentes individuales y, el tratamiento de la angina de pecho en los pacientes estabilizados previamente con los componentes individuales. Asabis® es una cápsula que contiene bisoprolol fumarato que está bien en forma de simple mezcla bisoprolol/excipientes bien en forma de gránulos y ácido acetilsalicílico en forma de comprimido recubierto con película. Las diferentes dosificaciones disponibles de Asabis® son:
Figure imgf000004_0003
La solicitud de patente EP 2359815 describe la asociación de bisoprolol fumarato y de amlodipina besilato así como su uso para el tratamiento de la hipertensión y de la angina de pecho. La composición farmacéutica que comprende bisoprolol y amlodipina es bien un comprimido monocapa obtenido por compresión directa convencional bien, una cápsula en la que el bisoprolol y la amlodipina están en forma de polvo.
El perindopril o ácido (2S)-2-[(1S)-carbetoxibutilamino]-1-oxopropil (23,3aS,7aS)perhidroindol carboxílico, de fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
es un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina I (IEC). El perindopril se ha descrito anteriormente en la patente EP 0049658. En esta patente europea, de manera clásica, se menciona que los compuestos de la invención pueden presentarse en forma de sales de adición con una base o un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable. Las patentes EP 0308341, EP 1256590, EP 1268424, EP 1279665, EP 1321 471, EP 1333026, EP 1 362864, EP 1367061, EP 1367 062, EP 1367 063, EP 1371 659, EP 1380590, EP 1380 591, EP 1403 275, EP 1420 028, EP 1420 029, EP 1422 236, EP 1603 558 y EP 17533 720 describen un método de obtención de sales de perindopril, más específicamente la sal de ferc-butilamina. La sal de L-arginina del perindopril de fórmula (Ila) se ha descrito por primera vez en la patente europea EP 1354873:
Figure imgf000005_0002
Las formas cristalinas alfa y beta de la sal de L-arginina del perindopril se han descrito en las patentes europeas EP 1 989 182 y EP 2016051 respectivamente, la forma cristalina delta se ha descrito en la patente europea EP 2612850 y la forma cristalina gamma se ha descrito en la solicitud internacional WO 2009/157018.
El perindopril que está comercializado con el nombre de Coversyl® está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial, de la enfermedad coronaria estable principalmente para el riesgo de eventos cardíacos en los pacientes que tienen un antecedente de infarto de miocardio y/o revascularización y, de la insuficiencia cardíaca principalmente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sintomática. El Coversyl® es un comprimido monocapa recubierto con película divisible o no divisible. Las diferentes dosificaciones disponibles de Coversyl® son: 2,5 mg, 5 mg, y 10 mg expresados en perindopril arginina o incluso 1,6975 mg/cp 2,5 mg; 3,395 mg/cp 5 mg; 6,790 mg/cp 10 mg expresado en perindopril. La posología debe adaptarse al paciente. Sin embargo, la dosis inicial recomendada es de 5 mg al día en una toma matinal.
Dos asociaciones fijas que contienen perindopril están comercializadas actualmente: Coveram® y Bipreterax®: (a) La asociación de perindopril arginina y de amlodipina besilato que está comercializada con el nombre de Coveram® está indicada para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y/o de la enfermedad coronaria estable, en sustitución, en los pacientes ya controlados con perindopril y amlodipina tomados simultáneamente con la misma posología. El Coveram® es un comprimido monocapa. Las diferentes dosificaciones disponibles de Coveram® son:
Figure imgf000005_0003
(b) La asociación de perindopril arginina y de indapamida que está comercializada con el nombre de Bipreterax® está indicada para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial y también está indicada en los pacientes para los que la presión arterial está insuficientemente controlada con perindopril solo. El Bipreterax® es un comprimido recubierto con película monocapa. Las diferentes dosificaciones disponibles de Bipreterax® son:
Figure imgf000006_0002
Otra asociación fija con perindopril que acaba de obtener una autorización de comercialización (AC) en Europa es Triplixam®.
La asociación de perindopril arginina, inpadamida y amlodipina besilato que se comercializa con el nombre de Triplixam® está indicada para el tratamiento de la hipertensión arterial esencial, en sustitución, en los pacientes ya controlados con la asociación con dosis fija perindopril/inpadamida y amlodipina, tomados simultáneamente con las mismas posologías. El Triplixam® es un comprimido monocapa. Las diferentes dosificaciones disponibles de Triplixam® son:
Figure imgf000006_0001
La patente EP 1800678 describe la asociación de ivabradina y de perindopril, así como su uso para el tratamiento de la hipertensión arterial. La solicitud de patente EP 2 404 600 describe el uso de esta misma asociación para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
El documento WO 2007/010501 desvela composiciones farmacéuticas fijas en forma de cápsulas que combinan metoprolol y ramipril, estando el metoprolol presente en forma de liberación prolongada y estando el ramipril presente en forma de liberación inmediata. Desvela el bisoprolol y el perindopril entre los betabloqueantes y los inhibidores de IEC, pudiendo ser combinados respectivamente. Desvela los comprimidos y las cápsulas en las que los dos principios activos no están en contacto directo. Sin embargo, el objetivo de la separación no es limitar el contacto entre los dos principios activos o evitar problemas de subdosificación, sino obtener una liberación apropiada de cada principio activo, es decir, prolongada en el caso del metoprolol e inmediata en el caso del ramipril. El documento WO 2007/010501 no aborda los problemas de interacción entre los dos principios activos y desvela en general las composiciones en forma de comprimidos recubiertos con película obtenidos por compresión directa, comprimidos bicapa y composiciones en forma de cápsulas. Este es el único documento que desvela dicha composición fija pero, no desvela ni sugiere la combinación específica de bisoprolol y perindopril.
Por lo tanto, existe una necesidad real para los pacientes que padecen enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión arterial, enfermedad coronaria estable o también insuficiencia cardíaca crónica de beneficiarse de dicha composición farmacéutica fija.
Una composición farmacéutica fija tiene la ventaja de permitir a la vez una reducción de los costes de fabricación, pero, sobre todo, una mejor observancia del tratamiento por parte de los pacientes y por consiguiente un mejor control de su patología.
Sin embargo, uno de los riesgos principales de las combinaciones farmacéuticas fijas resulta de una posible interacción entre los diferentes principios activos presentes en esta combinación.
Aparte de los excipientes, cuando los principios activos se formulan solos, bisoprolol solo o perindopril solo, pueden contener impurezas y/o productos de degradación en los productos de partida, pero también impurezas potenciales en el producto final. Por ejemplo, una de las impurezas orgánicas que resulta de la vía de síntesis del bisoprolol es epoxibiso o 1-[4-[(2-isopropoxietoxi)metil]fenoxi]-2,3-epoxipropano de fórmula (Ib):
Figure imgf000007_0001
Esta impureza epoxibiso está siempre presente en el producto de partida.
Cuando los dos principios activos están presentes en una composición farmacéutica fija, además de las restricciones ligadas a los principios activos solos, puede haber problemas de subdosificaciones en la composición final pero también problemas de estabilidad de estos principios activos, así como la aparición de nuevas impurezas además de las impurezas ya conocidas de los principios activos tomados aisladamente.
Todas las asociaciones fijas de perindopril actualmente en el mercado y Triplixam® que acaba de obtener su AC son comprimidos monocapa. No se ha notificado ningún problema de subdosificación de los principios activos o de estabilidad o de formación de nuevas impurezas de las composiciones farmacéuticas fijas.
El solicitante, por lo tanto, en primer lugar, contempló una composición farmacéutica fija de bisoprolol y de perindopril en forma de comprimido monocapa.
En un primer momento, para realizar la invención, el solicitante ha contemplado una composición farmacéutica fija de bisoprolol y de perindopril en forma de comprimido monocapa obtenido por compresión directa (ejemplo A) o por granulación en húmedo (ejemplo B). De forma sorprendente, el solicitante ha podido constatar que las formulaciones ensayadas no dieron lugar a resultados satisfactorios desde un punto de vista de la dosificación (tabla 2) y/o de la estabilidad (tabla 3).
T l 2: n ni n rin i i iv n l m rimi m n ni r im r i n ir
Figure imgf000007_0002
Estos resultados se han obtenido a partir de los comprimidos no recubiertos con película con dosis de 1,25 mg de bisoprolol y 2,5 mg de sal de arginina de perindopril. Los comprimidos se han tomado directamente a la salida de la prensa de comprimidos y esto en diferentes momentos de la compresión.
El análisis del contenido en principio activo se ha efectuado por dosificación de los dos principios activos por cromatografía líquida con detección UV, bien por cromatografía en fase líquida de alto rendimiento (HPLC) en columna Inertsil® C8 (longitud 15 cm, diámetro: 4,6 mm; porosidad 150A; tamaño de partículas 5 micrómetros), bien por cromatografía en fase líquida de ultra rendimiento (UPLC) en columna Kinetec® C8 (longitud 10 cm, diámetro: 3,0 mm; porosidad 100A; tamaño de partículas 2,6 micrómetros).
Los análisis de los comprimidos monocapa han revelado una no conformidad al inicio y al final de la compresión con una caída importante del contenido en principios activos al final de la compresión (tabla 2). El análisis de los comprimidos monocapa obtenidos por granulación en húmedo se reveló conforme a las especificaciones, a saber, una dosificación en principios activos comprendida entre 95 y 105 % de la dosis teórica.
Puesto que los comprimidos monocapa obtenidos por compresión directa no fueron conformes a las especificaciones mientras los comprimidos monocapa obtenidos por granulación en húmedo fueron, por su parte, conformes en cuanto al contenido en principios activos, el solicitante ha estudiado únicamente la estabilidad de los comprimidos monocapa obtenidos por granulación en húmedo (tabla 3).
Los análisis efectuados han puesto de manifiesto la formación de numerosos productos de degradación conocidos y desconocidos a lo largo del tiempo cuando los comprimidos monocapa se obtienen por granulación en húmedo (tabla 3).
Tabla 3: Estabilidad de los comprimidos monocapa obtenidos por granulación en húmedo después de 6 meses a 40 °C/75 % de HR
Figure imgf000008_0001
Estos resultados se han obtenido a partir de comprimidos recubiertos con película envasados en pastilleros de 30 comprimidos colocados en estufas cuya temperatura y tasa de humedad están controladas.
Los comprimidos monocapa obtenidos por granulación en húmedo están correctamente dosificados en activos. Respecto a los contenidos en impurezas de bisoprolol, la cantidad total de impurezas se ha multiplicado por más de 20 entre T0 y T6 meses con el surgimiento de 9 impurezas desconocidas de las que 6 son no conformes a la especificación.
Para el perindopril, aunque no estaba presente ninguna impureza desconocida, la cantidad total de impurezas se ha multiplicado por 10 entre T0 y T6 meses y ha sobrepasado el límite de especificación.
En resumen, estos resultados ponen de manifiesto la inestabilidad en el tiempo de la composición farmacéutica fija, el comprimido monocapa obtenido por granulación en húmedo.
De una forma completamente sorprendente, el solicitante se dio cuenta de que una separación física del bisoprolol y del perindopril en una composición farmacéutica fija permitía proponer una solución a los inconvenientes mencionados anteriormente.
Existen diferentes formas de realizar una separación física de dos principios activos o más en una composición farmacéutica fija.
Se puede realizar bien una composición farmacéutica fija que es un comprimido bicapa en el que cada una de las capas contiene uno solo de los dos principios activos. Una primera capa contiene el bisoprolol solo y una segunda capa contiene el perindopril solo. Esta composición farmacéutica fija limita el contacto entre el bisoprolol y el perindopril a la única interfase entre las dos capas. Pese a que existe potencialmente una interacción entre las dos capas, ésta es muy débil y no debe dar lugar a tasas de degradación importantes.
Es decir, se puede realizar una composición farmacéutica fija que es un comprimido tricapa que comprende además de las dos capas distintas una capa de separación que se encuentra entre la capa de bisoprolol y la capa de perindopril. Otra solución consiste en realizar una composición farmacéutica fija que es una cápsula en la que los dos principios activos están en forma de gránulos de bisoprolol y gránulos de perindopril, de comprimidos de bisoprolol y comprimidos de perindopril o una mezcla de los dos, a saber, de los comprimidos de uno de los principios activos y de los gránulos del otro de los principios activos.
Un aspecto de la invención es por tanto una composición farmacéutica fija que comprende bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables solos o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas.
Según otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica fija es un comprimido bicapa, un comprimido tricapa o una cápsula.
Preferentemente, la composición farmacéutica fija es un comprimido bicapa en el que cada una de las capas contiene uno de los dos principios activos.
Aún otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica fija que es un comprimido tricapa que es el comprimido bicapa que comprende además una capa de separación entre las dos capas que contienen los dos principios activos.
Aún otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica fija que es una cápsula que contiene gránulos o comprimidos o una mezcla de gránulos y de cápsulas de cada uno de los dos principios activos.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica fija en la que el bisoprolol está preferentemente en forma de bisoprolol fumarato.
Aún otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica fija en la que el perindopril está preferentemente en forma de perindopril ferc-butilamina o de arginina y aún más preferentemente en forma de perindopril arginina.
La presente invención se extiende igualmente a las composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables solos o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas en las que:
- las dosis de bisoprolol son de 1,05 mg y 8,50 mg expresadas en bisoprolol base o entre 1,25 y 10 mg expresadas en bisoprolol fumarato y,
- las dosis de perindopril son de 1,65 y 6,80 mg expresadas en perindopril base o entre 2,5 a 10 mg expresadas en perindopril arginina.
Preferentemente, en las composiciones farmacéuticas fijas, las dosis de bisoprolol fumarato son de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg y las dosis de perindopril arginina son de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
De manera aún más preferente, en las composiciones farmacéuticas fijas, las dosis son las siguientes:
a) 2,5 mg de bisoprolol fumarato y 2,5 mg de perindopril arginina
b) 2,5 mg de bisoprolol fumarato y 5 mg de perindopril arginina
c) 5 mg de bisoprolol fumarato y 5 mg de perindopril arginina
d) 5 mg de bisoprolol fumarato y 10 mg de perindopril arginina
e) 10 mg de bisoprolol fumarato y 5 mg de perindopril arginina
f) 10 mg de bisoprolol fumarato y 10 mg de perindopril arginina
La presente invención se extiende igualmente a las composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Preferentemente, la presente invención se extiende igualmente a las composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas para su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Preferentemente, la presente invención se extiende igualmente a las composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas para su uso en la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Aún otro aspecto de la invención es el uso de composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas en el tratamiento o la prevención de la hipertensión arterial, enfermedad coronaria estable o insuficiencia cardíaca crónica.
Aún otro aspecto de la invención es el uso de composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas en el tratamiento o la prevención de la hipertensión arterial.
Aún otro aspecto de la invención es el uso de composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas en el tratamiento o la prevención de la enfermedad coronaria estable.
Aún otro aspecto de la invención es el uso de composiciones farmacéuticas fijas que comprenden bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas en el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardíaca crónica.
Además del betabloqueante y el compuesto inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IEC), dichas composiciones farmacéuticas contienen uno o varios excipientes o vehículos elegidos entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc...
A modo de ejemplo y de manera no limitativa, pueden mencionarse:
♦ para los diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina,
♦ para los lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol,
♦ para los aglutinantes: silicato de aluminio y de magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona,
♦ para los desintegrantes: agar, almidón, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes, sales de carboximetilcelulosa, sales de carboximetilalmidón, derivados de la polivinilpirrolidona.
La posología útil varía según la edad del paciente, la naturaleza de la afección y, las patologías y tratamientos eventualmente asociados.
Para la hipertensión y la enfermedad coronaria estable, la posología habitual de bisoprolol es de 5 mg/día. La dosis puede aumentarse hasta 10 mg/día si es necesario. La dosis máxima recomendada es de 20 mg/día. En la insuficiencia cardíaca crónica, es necesaria una fase de titulación de las dosis con una dosis inicial de 1,25 mg/día aumentada progresivamente en función de la tolerancia del paciente para conseguir la dosis de mantenimiento de 10 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 10 mg/día.
La posología habitual de la sal de arginina del perindopril se escalona de 2,5 mg a 10 mg/día (2 mg a 8 mg/día para la sal de terc-butilamina del perindopril) con una posología inicial recomendada de 5 mg/día que puede aumentarse hasta 10 mg/día para la hipertensión arterial y la enfermedad coronaria estable y una posología inicial de 2,5 mg/día que puede aumentarse hasta 5 mg/día en la insuficiencia cardíaca.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no la limitan de ninguna manera.
Ejemplos
Los ejemplos A y B son comparadores
Ejemplos A: comprimi m n n i 1 1 m ni r m r i n ir
Figure imgf000010_0001
Ejemplo B: comprimido m n n i 1 1 m ni r r n l i n n h m o.
Figure imgf000010_0002
continuación
Figure imgf000011_0002
Los ejemplos que siguen forman parte de la invención.
Ejemplo 1: fórmula de las cuatro dosificaciones de los comprimidos bicapa
Ejemplo 1a: comprimidos bicapa con dosis de 5 mg de bisoprolol y 5 mg de perindopril
Ejemplo 1b: comprimidos bicapa con dosis de 5 mg de bisoprolol y 10 mg de perindopril
Ejemplo 1c: comprimidos bicapa con dosis de 10 mg de bisoprolol y 5 mg de perindopril
Ejemplo 1d: comprimidos bicapa con dosis de 10 mg de bisoprolol y 10 mg de perindopril
Figure imgf000011_0001
Procedimiento de recubrimiento con película y de alisado
El procedimiento de recubrimiento con película y de alisado del comprimido desnudo consiste principalmente de 2 etapas que son: a) la etapa de recubrimiento con película y b) la etapa de alisado.
Las técnicas utilizadas son técnicas convencionales de recubrimiento con película y de alisado muy conocidas por el experto en la materia.
Ejemplo 2: Comprimido recubierto con película divisible
Entre las composiciones farmacéuticas fijas descritas en el ejemplo 1, dos de ellas (los ejemplos la y 1b) constan de una línea de divisibilidad o línea de rotura. Las composiciones farmacéuticas fijas en cuestión
son aquellas que comprenden:
a) El ejemplo 1a: 5 mg de bisoprolol fumarato y 5 mg de perindopril arginina y,
b) El ejemplo 1b: 5 mg de bisoprolol fumarato y 10 mg de perindopril arginina.
Figure imgf000012_0002
La ventaja de esta línea de divisibilidad, es la posibilidad de poner a disposición de los pacientes las siguientes dosificaciones:
a) 2,5 mg de bisoprolol fumarato y 2,5 mg de perindopril arginina y,
b) 2,5 mg de bisoprolol fumarato y 5 mg de perindopril arginina.
Las composiciones farmacéuticas fijas de bisoprolol y de perindopril según la invención (los ejemplos 1 y 2) permiten así poner a disposición de los pacientes al menos 71 % de las co-prescripciones de los compuestos tomados individualmente.
Resultados de estabilidad a los 6 meses de los comprimidos bicapa
Los resultados de estabilidad de los comprimidos bicapa a los 6 meses se han obtenido a partir de comprimidos recubiertos con película envasados en pastilleros de 30 comprimidos colocados en estufas cuya temperatura y tasa de humedad (HR) estuvieron controladas. Estos parámetros son 40 °C para la temperatura y 75 % para la tasa de humedad.
La separación de los dos principios activos ha permitido corregir los problemas de subdosificación en principios activos encontrados con el comprimido monocapa y sobre todo obtener una forma farmacéutica estable en el tiempo (tabla 5).
Tabla 5: comparación de los resultados de estabilidades a los 6 meses - 40 °C/75 % de HR de los comprimidos monoca a com rimidos bica a con la dosis de 10/10 m
Figure imgf000012_0001
En efecto, los estudios de estabilidad han mostrado una disminución importante de la cantidad total de impurezas de degradación para el bisoprolol fumarato y el perindopril arginina, así como, para el bisoprolol fumarato, una reducción neta del número de impurezas desconocidas.
La cantidad total de impurezas para un comprimido con dosis de 10/10 mg pasa de 4,70 % en el comprimido monocapa a 0,20 % en el comprimido bicapa para el bisoprolol y de 5,20 % en el comprimido monocapa a 0,30 % en el comprimido bicapa para el perindopril.
Ejemplo 3: Comprimido tricapa con una capa de separación
El comprimido tricapa se realizó de la misma manera que el comprimido bicapa tomando los comprimidos de los ejemplos la a 1d y añadiendo además una capa de separación entre la capa de bisoprolol y la capa de perindopril. Esta capa de separación contiene una mezcla de lactosa y de estearato de magnesio.
Ejemplo 4: Cápsulas de bisoprolol y de perindopril
La composición farmacéutica para una cápsula que contiene 10 mg de bisoprolol fumarato en forma de gránulos y 10 mg de sal de arginina de perindopril en forma de gránulos es la siguiente:
a) Gránulos de 10 mg de bisoprolol fumarato
Bisoprolol fumarato........................ 10 mg Hidroxipropilmetilcelulosa.............. 1,1 mg
Esferas de azúcar......................... 88,89 mg
b) Gránulos de 10 mg de sal de arginina de perindopril
Sal de arginina de perindopril....................... 10 mg Hidroxipropilcelulosa...................................... 4,25 mg
Esferas de azúcar.......................................... 45,70 mg

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica fija que comprende bisoprolol y sus sales farmacéuticamente aceptables y, perindopril y sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables, sus hidratos y sus formas cristalinas, en la que el bisoprolol y el perindopril están separados físicamente.
2. Composición farmacéutica fija según la reivindicación 1 que es un comprimido bicapa en el que una primera capa contiene bisoprolol y una segunda capa contiene perindopril, un comprimido tricapa en el que, además de las dos capas distintas, hay una capa de separación, o una cápsula que comprende gránulos de bisoprolol y gránulos de perindopril, comprimidos de bisoprolol y comprimidos de perindopril o comprimidos de uno de los principios activos y gránulos del otro de los principios activos.
3. Composición farmacéutica fija según una de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la composición farmacéutica es un comprimido bicapa en el que una primera capa contiene bisoprolol y una segunda capa contiene perindopril.
4. Composición farmacéutica fija según una de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la composición farmacéutica es un comprimido tricapa en el que, además de las dos capas distintas, hay una capa de separación.
5. Composición farmacéutica fija según una de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la composición farmacéutica es una cápsula que comprende gránulos de bisoprolol y gránulos de perindopril, comprimidos de bisoprolol y comprimidos de perindopril o comprimidos de uno de los principios activos y gránulos del otro de los principios activos.
6. Composición farmacéutica fija según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el bisoprolol está en forma de bisoprolol fumarato.
7. Composición farmacéutica fija según una de las reivindicaciones 1 o 5, en la que el perindopril está en forma de perindopril ferc-butilamina o perindopril arginina y más preferentemente en forma de perindopril arginina.
8. Composición farmacéutica fija según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que:
- las dosis de bisoprolol son de 1,05 mg y 8,50 mg expresadas en bisoprolol base o entre 1,25 y 10 mg expresadas en bisoprolol fumarato y,
- las dosis de perindopril son de 1,65 y 6,80 mg expresadas en perindopril base o entre 2,5 a 10 mg expresadas en perindopril arginina.
9. Composición farmacéutica fija según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que las dosis de bisoprolol fumarato son de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg y las dosis de perindopril arginina son de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
10. Composiciones farmacéuticas fijas según una de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
11. Composiciones farmacéuticas fijas según la reivindicación 10, caracterizadas por que las enfermedades cardiovasculares se eligen entre hipertensión arterial, enfermedad coronaria estable o insuficiencia cardíaca crónica.
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WO2007010501A2 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor
HU230877B1 (hu) * 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
AU2010242938A1 (en) * 2009-04-30 2011-11-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Fixed dose drug combination formulations
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