ES2307463T3 - Forma de dosificación de combinación que contiene un agente reductor del colesterol, un inhibidor de la renina-angiotensina, y aspirina. - Google Patents

Abstract

Forma de dosificación farmacéutica administrable por vía oral para tratar a un paciente con un riesgo cardiovascular elevado, que comprende una combinación de: (a) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un agente reductor del colesterol, como primer agente activo; (b) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, como segundo agente activo; y (c) una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de aspirina, como tercer agente activo; en la que por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación que separa físicamente por lo menos a un agente activo de los otros agentes activos, y en la que las unidades de dosificación diaria eficaces de cada uno de los agentes activos de la combinación presentan diferentes perfiles de liberación.

Description

Forma de dosificación de combinación que contiene un agente reductor del colesterol, un inhibidor de la reninaangiotensina, y aspirina.

Campo técnico

La presente invención se refiere generalmente a formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes con un elevado riesgo cardiovascular, y más particularmente se refiere a formas de dosificación que combinan un agente para reducir el colesterol, un inhibidor del sistema renina-angiotensina y aspirina.

Antecedentes de la técnica

Muchas personas presentan un elevado riesgo de sufrir graves episodios cardiovasculares con riesgo para la vida, como el infarto de miocardio (ataque cardíaco), paro cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, ictus, vasculopatía periférica y/o claudicación. Los factores de riesgo son numerosos y generalizados en toda la población mundial. Incluyen el tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia (colesterol elevado en el suero), hipertensión, angina de pecho, lupus eritematoso diseminado, ataques cardíacos o ictus anteriores, hemodiálisis, niveles elevados de homocisteína, obesidad, sedentarismo, recepción de un trasplante de órgano y otros. Muchos de estos factores de riesgo son mediados por la aterosclerosis, que es un importante factor de riesgo de episodios cardiovasculares. Resulta necesaria una formulación farmacéutica segura y conveniente que reduzca eficazmente el riesgo de incurrir en un episodio cardiovascular en personas que presentan estos factores de riesgo.

Olukotun et al., en la patente US nº 5.622.985, dan a conocer que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa (fármacos reductores del colesterol), particularmente la pravastatina, cuando se utilizan solos o con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA), disminuyen el riesgo de un segundo ataque al corazón en un paciente que tiene un nivel de colesterol sustancialmente normal. La combinación con un inhibidor de ECA es opcional, y no se menciona de la combinación de inhibidores de reductasa HMG CoA con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina o con aspirina. Además, no se considera la prevención de otros episodios cardiovasculares aparte de los segundos ataques al corazón.

Del mismo modo, McGovern et al., en la patente US nº 5.140.012, dan a conocer la utilización de la pravastatina sola

o en combinación con un inhibidor de ECA, para prevenir la aparición de restenosis tras angioplastia. No se consideran otros inhibidores de reductasa HMG CoA aparte de la pravastatina, y no se menciona de la combinación de inhibidores de reductasa HMG CoA con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina o con aspirina. No se considera la prevención de otros trastornos cardiovasculares aparte de la restenosis tras angioplastia.

Las patentes USnº 5.461.039 y nº 5.593.971 de Tschollar et al. dan a conocer la utilización de un fármaco reductor del colesterol, solo o en combinación con un inhibidor ECA, para inhibir la hipertensión en una persona normotensa resistente a la insulina. No se menciona de la combinación de fármacos que reducen el colesterol con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina aparte de los inhibidores de ECA o con aspirina. Además, los procedimientos dados a conocer se limitan a personas normotensas resistentes a la insulina, y no se menciona de prevenir directamente los episodios cardiovasculares.

Eisman et al., en el Statutory Invention Registration de Estados Unidos nº H1286, dan a conocer un procedimiento para el tratamiento de la enfermedad ateroesclerósica periférica y/o la claudicación intermitente mediante la utilización de uno o más fármacos reductores del colesterol solos o junto con un inhibidor de ECA, o mediante la utilización de un inhibidor de ECA solo. No se menciona de la combinación de fármacos que reducen el colesterol con otros inhibidores del sistema renina-angiotensina aparte de los inhibidores de ECA o con aspirina. No se considera el tratamiento o la prevención de otros trastornos cardiovasculares aparte de la enfermedad ateroesclerósica periférica y la claudicación intermitente.

Bergey et al., en la memoria de patente europea EP 457.514, dan a conocer la utilización de un fármaco que reduce el colesterol, junto con un inhibidor de ECA para prevenir, estabilizar o causar la regresión de la aterosclerosis. No se menciona de la combinación fármacos que reducen el colesterol con otros inhibidores del sistema reninaangiotensina aparte de los inhibidores de ECA o con aspirina. No se considera el tratamiento o la prevención de trastornos cardiovasculares aparte de la aterosclerosis.

La patente US nº 6.235.311 de Ullah et al. da a conocer composiciones farmacéuticas que contienen una estatina (inhibidor de reductasa HMG CoA) además de aspirina, que opcionalmente contiene vitaminas B6, B12, o ácido fólico y los procedimientos de su utilización para: reducir el colesterol en el suero; prevenir, inhibir o tratar la aterosclerosis;

o reducir el riesgo de o tratar un episodio o enfermedad cardiovascular, arteriopatía coronaria o enfermedad cerebrovascular. Esta referencia no menciona, o considera de ninguna manera, inhibidores del sistema reninaangiotensina.

Coniglio et al., en la patente US nº 6.248.729, dan a conocer un método para prevenir un infarto cerebral

administrando a un paciente una combinación de un fármaco antiplaquetario que bloquea el receptor de ADP, un agente antihipertensor (tal como un antagonista de angiotensina II, un inhibidor de ECA o un inhibidor ECA/NEP) y opcionalmente la aspirina. También se dan a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden combinaciones de estos agentes. Los procedimientos y composiciones dados a conocer, sin embargo, requieren un fármaco antiplaquetario que bloquea el receptor de ADP (que no incluye la aspirina) y Coniglio et al. no mencionan ni consideran otros episodios cardiovasculares aparte de un infarto cerebral.

Schoelkens et al., en la publicación de patente internacional nº WO 01/15674, da a conocer la utilización de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, opcionalmente junto con otro fármaco antihipertensor, un fármaco para reducir el colesterol, un diurético o aspirina, en la prevención de episodios cardiovasculares. También se da a conocer un producto de combinación con este objetivo que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un agente reductor del colesterol. Además se da a conocer la utilización de un inhibidor del sistema reninaangiotensina junto con otro antihipertensor, o un agente reductor del colesterol, diurético o una aspirina en la preparación de un medicamento para la prevención de episodios cardiovasculares. Nunca se menciona o considera la posibilidad de combinar tres o más agentes activos, ya sea en un procedimiento para el tratamiento de un paciente o en la preparación de un producto farmacéutico. Aun cuando se mencionan determinados inhibidores del sistema renina-angiotensina, agentes reductores del colesterol y aspirina, y se dan a conocer inhibidores que implican politerapias del sistema renina-angiotensina junto con un agente reductor del colesterol o aspirina, no se hace ninguna consideración de combinar los tres en una forma de dosificación única.

Exposición de la invención

Por consiguiente, un objetivo principal de la invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica que supera las limitaciones de las formulaciones y las formas de dosificación descritas anteriormente.

Un objetivo de la invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica administrable por vía oral una vez al día para tratar a un paciente con elevado riesgo cardiovascular, comprendiendo la composición una forma de dosificación única que contiene una combinación de dosificaciones unitarias terapéuticamente eficaces de un agente reductor del colesterol, un inhibidor del sistema renina-angiotensina, aspirina y opcionalmente una o más de entre la vitamina B6, la vitamina B12 y ácido fólico, más un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que cada dosificación unitaria es una dosis diaria y por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación en la forma de dosificación que lo separa físicamente de los demás agentes activos.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación sólida administrable por vía oral en la que por lo menos dos de los agentes activos están presentes en unidades de dosificación que los separa físicamente de los demás agentes activos y entre sí.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación sólida administrable por vía oral en la que por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación de liberación controlada, es decir, una unidad de dosificación de liberación sostenida y/o de liberación retardada.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar dichas composiciones en las que el agente del colesterol es un inhibidor de la HMG CoA reductasa, y el inhibidor del sistema renina-angiotensina es un inhibidor de ECA.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar dichas composiciones en la que las tres vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico están incorporados en las mismas.

Los objetivos, ventajas y nuevas características adicionales de la invención se expondrán en parte en la descripción siguiente, y en parte resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de lo expuesto a continuación, o pueden ser aprendidos en la puesta en práctica de la invención.

La presente invención proporciona una forma de dosificación oral una vez al día que comprende una combinación de una unidad de dosificación terapéuticamente eficaz de un agente reductor del colesterol, una unidad de dosificación terapéuticamente eficaz de un inhibidor del sistema renina-angiotensina y una unidad de dosificación terapéuticamente eficaz de aspirina, opcionalmente más combinada con por lo menos una sustancia de vitamina B, en la que por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación en la forma de dosificación que les separa físicamente de los demás agentes activos. Preferentemente, por lo menos dos de los agentes activos están presentes en unidades de dosificación que les separan físicamente de los demás agentes activos y entre sí, y todavía más preferentemente, por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación de liberación controlada, es decir, una unidad de dosificación de liberación sostenida y/o de liberación retardada. La invención además proporciona un procedimiento para tratar un paciente con elevado riesgo cardiovascular administrando la forma de dosificación a diario. La administración de una forma de dosificación tal como se describe en la presente memoria proporciona un procedimiento seguro y eficaz para reducir el riesgo de episodios cardiovasculares en estos pacientes, como una sola forma de dosificación oral que contiene la combinación mencionada anteriormente en agentes activos, en la que cualquier interacción entre los agentes activos está minimizada o eliminada, se administra convenientemente una vez al día. Dicho régimen sencillo tiene un grado

de observancia elevado por el paciente, lo que conduce a una eficacia sustancialmente mejorada. La combinación de tres o más principios activos proporciona la ventaja adicional de permitir posiblemente dosis reducidas en los principios activos, aumentando la seguridad de la terapia.

5 En una forma de realización preferida, la forma de dosificación de la invención comprende:

aproximadamente 10 mg a aproximadamente 120 mg, preferentemente aproximadamente 25 mg a aproximadamente 90 mg de un inhibidor de la HMG CoA reductasa seleccionado de entre el grupo constituido por atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina.

10 aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg, preferentemente aproximadamente 15 mg a aproximadamente 45 mg de un inhibidor de ECA seleccionado de entre el grupo constituido por captropil, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramipril y trandolapril;

15 aproximadamente 20 mg a aproximadamente 600 mg, preferentemente aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de aspirina; y, opcionalmente, por lo menos uno de los siguientes:

aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg, preferentemente aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de vitamina B6;

20 aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2 mg, preferentemente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1,5 mg de vitamina B12; y

aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, preferentemente aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 25 5 mg de ácido fólico.

Descripción detallada de la invención

I. Definiciones y nomenclatura

30 Antes de describir la presente invención con detalle, debe apreciarse que la presente invención no está limitada a formas de dosificación, vehículos específicos o similares, como tal puede variar. Debe apreciarse además que la terminología utilizada en la presente memoria es proporcionada únicamente para describir formas de realización específicas, y no se pretende que sea limitativa.

35 Debe señalarse que como se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “un”, “una” y ”el”, “la” incluyen los referentes en plural a menos que el contexto lo imponga claramente de otra manera. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia “a un agente activo” o “un agente farmacológicamente activo” incluye un solo agente activo así como dos o más agentes activos diferentes, en combinación, la referencia “a un

40 vehículo” se incluyen mezclas de dos o más vehículos así como de un solo vehículo, y similares.

Al describir y reivindicar la presente invención, se utilizará la terminología siguiente de acuerdo con las definiciones indicadas a continuación.

45 Las expresiones “agente activo”, “agente farmacológicamente activo” y “fármaco” se utilizan indistintamente en la presente memoria para referirse a un compuesto químico que produce un efecto fisiológico y farmacológico deseado. Los agentes activos principales en la presente memoria son agentes reductores del colesterol, inhibidores del sistema renina-angiotensina y aspirina; otros agentes activos incluyen la vitamina B6, la vitamina B12 y folato. Las expresiones comprenden asimismo derivados farmacológicamente activos y farmacéuticamente aceptables de los

50 agentes activos mencionados específicamente en la presente memoria, que comprenden de manera no limitativa, sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos activos, análogos y similares. Cuando se utilizan las expresiones “agente activo”, “agente farmacológicamente activo” y “fármaco”, entonces, o cuando un agente activo tal como un inhibidor de la HMG CoA reductasa o un inhibidor de ECA se identifica específicamente, debe sobrentenderse que los solicitantes pretenden incluir el agentes activo de por si así como las sales, ésteres, amidas, profármacos,

55 metabolitos, análogos, etc. farmacológicamente activos y farmacéuticamente aceptables.

Las expresiones “agente reductor del colesterol” y “fármaco reductor del colesterol” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un agente farmacéuticamente aceptable y farmacológicamente activo que, cuando se administra a una persona que tiene hipercolesterolemia, tiene el efecto de modificar útilmente las concentraciones 60 de colesterol en el suero. Más específicamente, el agente reductor del colesterol reduce las concentraciones de colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL) en el suero o inhibe la oxidación del colesterol LDL, mientras que las concentraciones de colesterol en el suero de lipoproteína de alta densidad (HDL) pueden reducirse, continuar siendo iguales o aumentarse. Preferentemente, el agente reductor del colesterol lleva las concentraciones en el suero de colesterol LDL y de colesterol HDL (y, más preferentemente las concentraciones de triglicéridos) a niveles normales

65 o casi normales.

La expresión “inhibidor del sistema renina-angiotensina” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un agente farmacológicamente activo y farmacéuticamente aceptable que inhibe, directa o indirectamente, los efectos desfavorables de la angiotensina, particularmente de la angiotensina II.

“Farmacéuticamente aceptable”, tal como en la definición de “vehículo farmacéuticamente aceptable” o de “sal de adicción de ácido farmacéuticamente aceptable” significa en la presente memoria un material que no es biológicamente indeseable, es decir, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin producir ningún efecto biológico indeseable o interactuar de manera perjudicial con algunos de los demás componentes de la composición en la que está contenido. “Farmacológicamente activo” (o simplemente “activo”), como en un derivado o metabolito “farmacológicamente activo”, se refiere a un derivado o metabolito, que tiene el mismo tipo de actividad farmacológica que el compuesto original, y de un grado aproximadamente equivalente. Cuando la expresión “farmacéuticamente aceptable” se utiliza para referirse a un derivado (por ejemplo, una sal) de un agente activo, debe sobrentenderse que el compuesto es también farmacológicamente activo, es decir, es terapéuticamente eficaz para reducir el elevado riesgo cardiovascular.

“Portadores” o “vehículos” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a materiales transportadores convencionales farmacéuticamente aceptables adecuados para administración de fármacos, e incluyen algunos de dichos materiales conocidos en la técnica que son inocuos y no interactúan con otros componentes de una composición farmacéutica o sistema de administración de fármacos de manera perjudicial.

La expresión “liberación controlada” pretende referirse a cualquier formulación que contiene fármaco en la que la liberación del fármaco no es inmediata; es decir, con una formulación de “liberación controlada”, la administración oral no da como resultado la liberación inmediata del fármaco en un conjunto de absorción. La expresión se utiliza indistintamente con “liberación no inmediata” como se define en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Ed. (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995). Como se expuso en la presente memoria, la liberación inmediata y no inmediata puede definirse desde un punto de vista cinético por referencia a la siguiente ecuación:

El “conjunto de absorción” representa una solución del fármaco administrado a un punto de absorción específico, y kr, ka, y ke son constantes de velocidad de primer orden para (1) liberación del fármaco de la formulación, (2) absorción, y (3) eliminación respectivamente. Para las formas de dosificación de liberación inmediata, la velocidad constante para la liberación del fármaco, kr, es mucho mayor que la constante de velocidad de absorción ka. Para las formulaciones de liberación controlada, es decir, para las formulaciones de la presente invención, lo contrario es cierto, es decir, kr << ka, de modo que la velocidad de liberación del fármaco de la forma de dosificación es la etapa limitadora de velocidad en la liberación del fármaco al área de destino. La expresión “liberación controlada”, tal como se utiliza en la presente memoria pretende incluir cualquier formulación de liberación inmediata, incluyendo pero sin limitarse a la liberación sostenida, la liberación retardada y las formulaciones de liberación pulsátil.

La expresión “liberación sostenida” se utiliza en su sentido convencional para referirse a una formulación farmacéutica que proporciona la liberación progresiva del fármaco durante un período prolongado, y que preferentemente, aunque no necesariamente, da como resultado concentraciones de fármaco en la sangre sustancialmente constantes durante un periodo prolongado.

La expresión “liberación retardada” se utiliza en su sentido convencional para referirse a una formulación farmacéutica en la que existe un retardo de tiempo proporcionado entre la administración oral de una forma de dosificación del fármaco y la liberación del fármaco de la misma. “Liberación retardada” puede o no implicar la liberación progresiva del fármaco durante un periodo prolongado, y por lo tanto puede o no ser “liberación sostenida”. Las formulaciones de “liberación controlada” preferidas en la presente memoria son formulaciones de “liberación retardada” y particularmente las formulaciones de “liberación retardada” preferidas son composiciones recubiertas entéricamente.

“Recubrimiento entérico” o “recubierto entéricamente” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la presencia de materiales poliméricos en una formulación farmacéutica que produce un aumento de la resistencia del fármaco a la descomposición en el estómago. Por lo general, el material polimérico está presente en forma de recubrimiento que rodea el núcleo que contiene el fármaco, pero el material polimérico puede también estar presente mezclado con el propio fármaco dentro de una formulación recubierta.

Una “cantidad eficaz” o una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un fármaco o agente farmacológicamente activo significa una cantidad inocua pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En la politerapia de la presente invención, una “cantidad eficaz” de un componente de la combinación es la cantidad de este compuesto eficaz para proporcionar el efecto deseado cuando se utiliza combinada con otros componentes de

la combinación. La cantidad que es “eficaz” variará de una persona a otra, dependiendo de la edad y del estado general del individuo, del agente o agentes activos específicos y similares. Por lo tanto no siempre es posible especificar una “cantidad eficaz” exacta. Sin embargo, una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un cualquier experto en la materia utilizando experimentación rutinaria.

El término “tratamiento” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la reducción en la gravedad y/o frecuencia de los síntomas, la eliminación de los síntomas y/o de las causas subyacentes, la prevención de la aparición de los síntomas y/o de su causa subyacente y la mejora o remedio del daño. Por lo tanto, por ejemplo, “tratamiento” de un paciente conlleva la prevención de un trastorno específico o de un episodio fisiológico adverso en un individuo susceptible así como el tratamiento de un individuo clínicamente sintomático.

La expresión “riesgo cardiovascular elevado” como se utiliza en la presente memoria se refiere a un aumento del riesgo de incurrir en un episodio cardiovascular, vasculopatía periférica, cardiopatía coronaria, restenosis o aterosclerosis en un individuo, siendo dicho riesgo debido a trastornos, enfermedades, factores genéticos, comportamientos, dietas u otras enfermedades o factores. Las enfermedades o factores que conducen a un riesgo cardiovascular elevado comprenden de manera no limitativa: lupus eritematoso diseminado, tabaquismo actual o anterior, diabetes, hemodiálisis, recepción de un trasplante de órgano, arteriopatía coronaria manifiesta, antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de ataques isquémicos transitorios o ictus, antecedentes de vasculopatía periférica, angina de pecho, hipertensión, hipercolesterolemia, obesidad, aterosclerosis, nefropatía, infección por Chlamydia, infección por Bartonella, y neumonía obstructiva.

La expresión “episodio vascular” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un trastorno o enfermedad del sistema cardiovascular que tiene un comienzo algo repentino y puede también referirse a un empeoramiento algo repentino de dicho trastorno o enfermedad. Los ejemplos de episodios cardiovasculares comprenden de manera no limtitativa: paro cardiaco, infarto de miocardio, isquemia, ictus, empeoramiento de angina de pecho e insuficiencia cardíaca congestiva.

II:

Agentes activos

A.

Agentes reductores del colesterol

La presente invención utiliza agentes reductores de colesterol eficaces que son inhibidores de HMG CoA reductasa. Particularmente preferidos son atorvastatina, cerivastatina, fluindostatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina, simvastatina, y velostatina; los agentes más preferidos son lovastatina y pravastatina, particularmente lovastatina. Se exponen a continuación breves descripciones de los agentes reductores del colesterol que pueden utilizarse en la presente invención.

Inhibidores de HMG CoA reductasa: Los miembros de esta clase de compuestos inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de HMG CoA a mevalonato, que es una etapa precoz y limitadora de velocidad en la biosíntesis del colesterol. Ejemplos de inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden utilizarse incluyen pero no se limitan a lovastatina (véase la patente US nº 4.231.938), simvastatina (véase la patente US nº 4.444.784), pravastatina (véase la patente US nº 4.346.227), fluvastatina (véase la patente US nº 5.354.772), atorvastatina (véase la patente US nº 5.273.995), cervastatina (denominada también rivastatina, véase la patente US nº 5.177.080), mevastatina (véase la patente US nº 3.883.140), fluindostatina (Sandoz XU-62-320), velostatina (denominada también sinvinolina, véase la patente US nº 4.448.784 y la patente US nº 4.450.171), y los compuestos relacionados con estos como se describe en las citadas referencias. Algunos otros ejemplos de inhibidores de HMG CoA reductasa que pueden utilizarse están presentados, sin limitación, en la patente US nº 6.264.938 en la tabla 1 y en la patente US nº 5.622.985, columnas 3 a 6. Todos los inhibidores de HMG CoA reductasa farmacéuticamente aceptables se incluyen en esta invención. Los compuestos que inhiben la actividad de HMG CoA reductasa pueden identificarse fácilmente utilizando ensayos bien conocidos en la técnica, véase, como ejemplos, los ensayos descritos o citados en la patente US nº 4.231.938 en la columna 6, y en la publicación de patente internacional WO 84/02131 en las págs. 30 a 33. La expresión “inhibidor de la HMG CoA reductasa” pretende incluir todas las formas de sal, éster y lactona farmacéuticamente aceptables que tienen actividad inhibidora de HMG CoA reductasa, y por consiguiente la utilización de dichas formas de sal, éster y lactona están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Los inhibidores de HMG CoA reductasa son agentes reductores de colesterol particularmente preferidos en la presente memoria, siempre que tiendan a presentar efectos secundarios menos indeseables que otros agentes reductores de colesterol, son más deseables desde el punto de vista de resultados de seguridad y tolerancia, no necesitan ser valorados, y presentan uno o más efectos beneficiosos además de reducir el colesterol, por ejemplo una reducción en la pérdida ósea.

B. Inhibidores del sistema renina-angiotensina

El sistema renina-angiotensina presenta una función principal en la regulación de la presión sanguínea. La renina, enzima sintetizada, almacenada, y segregada por los riñones, aumenta potentemente la presión sanguínea;

normalmente, su secreción aumenta cuando la presión sanguínea es baja y disminuye cuando la presión sanguínea es alta. La renina funciona actuando sobre el angiotensinógeno para formar la decapéptido angiotensina I. La angiotensina I se convierte rápidamente en el octapéptido angiotensina II mediante la enzima conversora de angiotensina (ECA). La angiotensina II actúa por numerosos mecanismos para subir la presión sanguínea, incluyendo la subida de la resistencia periférica total (en parte oprimiendo las arteriolas precapilares y, en menor extensión las vénulas poscapilares; aumentando la neurotransmisión noradrenérgica periférica; y mediante los efectos del sistema nervioso central, reduciendo la excreción de sodio mientras se aumenta la secreción de potasio por los riñones, y aumentando la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal (la aldosterona actúa para retener el sodio y para excretar potasio e iones hidrógeno). Se cree también que la angiotensina contribuye a cambios estructurales patológicos en el sistema cardiovascular, influyendo hipertrofia cardíaca (masa de tejido excesiva), fibrosis cardíaca (asociada a la insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto de miocardio) y espesamiento de la superficie de la íntima de las paredes de los vasos sanguíneos (asociada a la aterosclerosis).

Se han desarrollado fármacos para reducir la presión sanguínea que logran dirigirse a varias rutas en el sistema renina-angiotensina. Las mejor conocidas y más utilizadas son los inhibidores de ECA, que inhiben la conversión de angiotensina I en angiotensina II. Estos fármacos se exponen brevemente a continuación; mucha más información está fácilmente disponible en la bibliografía publicada (véase, por ejemplo, el estudio de Jackson, E.K. y Garrison, J.C., en Hardman, J.G., Gillman, A.G., y Limbird, l.E., editores, Goodman y Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Edición, págs. 733-754 (Nueva York: McGraw-Hill, 1996). Los inhibidores de ECA son los inhibidores preferidos del sistema de renina-angiotensina para su utilización junto con las presentes composiciones. Debe también señalarse que además de reducir la presión sanguínea, los inhibidores de ECA reducen las concentraciones de TGF-� en el plasma y beneficios añadidos en muchos pacientes, por ejemplo los que padecen de lupus eritematoso diseminado.

Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA): Como se menciona, los inhibidores de ECA inhiben la conversión de angiotensina I en angiotensina II. Debido a que la angiotensina I tiene sólo aproximadamente 1% de la actividad hipertensora de la angiotensina II, los inhibidores de ECA son generalmente eficaces en la reducción de la presión sanguínea y de los demás efectos cardiovasculares desfavorables producidos por la angiotensina II. ECA tiene otros numerosos sustratos aparte de angiotensina I incluyendo bradiquinina. Interfiriendo en la conversión de bradiquinina, los inhibidores de ECA aumentan las concentraciones de bradiquinina; este mecanismo puede contribuir a la eficacia de los inhibidores de ECA.

En la presente invención se incluyen también los inhibidores de ECA/EPN que son inhibidores de ECA que también presentan un efecto inhibidor sobre la endopeptidasa neutra (EPN), enzima que degrada el péptido natriurético auricular. La inhibición de EPN puede ser particularmente eficaz para controlar la hipertensión de volumen expandido.

Se han sintetizado numerosos inhibidores de ECA. La mayoría de estos compuestos pueden clasificarse en tres grupos basados en su estructura química : (1) inhibidores de ECA que contienen sulfhidrilo, incluyendo captopril y agentes que están estructuralmente relacionados con captopril, tal como fentiapril, pivalopril, zofenopril y alacepril;

(2) inhibidores de ECA que contienen dicarboxilo, incluyendo enalapril y agentes que están estructuralmente relacionados con enalapril, tales como lisinopril, venazepril, quinapril, moexipril, ramipril, espirapril, perindopril, indolapril, pentopril, indalapril, y cilazapril; y (3) inhibidores de ECA que contienen fósforo, estructuralmente relacionados con fosinopril. Muchos de los inhibidores de ECA y los ésteres desarrollados para que tengan alta biodisponibilidad oral, pero de baja potencia ellos mismos; deben convertirse en metabolitos específicos en el cuerpo que tienen potente actividad.

Los inhibidores de ECA son muy conocidos en la técnica, y la utilización de cualquier inhibidor de ECA farmacéuticamente aceptable, incluyendo cualquiera de los mencionados en el párrafo anterior, se incluye en la presente invención, incluyendo mezclas de los mismos y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos más de inhibidores de ECA que pueden utilizarse en la práctica de la presente invención son, sin limitación, AB-103, ancovenina, benazeprilat, BRL-36378, BW-A575C, CGS13928C, CL242817, CV-5975, Equaten, EU-4865, EU-4867, EU-5476, foroximitina, FPL 66584, FR-900456, Hoe-065, 15B2, indolapril, cetometilureas, KRI1177, KRI-1230, L681176, libenzapril, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, moveltipril, MS-41, nicotianamina, pentopril, fenaceína, pivopril, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS-86127, RU-44403, S-8308, SA-291, espiraprilat, SQ26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Synecor, utibapril, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y23785, Yissum, P-0154, zabicipril, Asahi Brewery AB-47, alatriopil, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentyl, zofenoprilat, ácido I(-(I-carboxi-6-(4-piperidinil)hexil)amino)-1-oxopril octahidro-1H-indol-2-carboxílico, Biopoject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapil, perindoprilat, Servier S-5590, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasin, temocapril, trandolapril, tandolaprilat, ceranapril, moexipril, quinaprilat, espirapril, y los listados en la patente EE. UU. nº 6.248.729.

Los inhibidores de ECA preferidos son captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fentiapril, fosinopril, indolapril, lisinopril, perindopril, pivopril, quinapril, ramipril, esirapril, trandolapril y zofenopril; particularmente preferidos son captopril,

enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; y el más preferido es enalapril.

Algunos ejemplos de inhibidores de ECA/EPN para su utilización en la presente memoria comprenden de manera no limitativa, los dados a conocer en la patente US nº 5.508.272, en la patente US nº 5.362.727, en la patente US nº 5.366.973, en la patente US nº 5.225.401, en la patente US nº 4.722.810, en la patente US nº 5.223.516, en la patente US nº 5.552.397, en la patente US nº 4.749.688, en la patente US nº 5.504.080, en la patente US nº 5.612.359, y en la patente US nº 5.525.723, y en las solicitudes de patente europea nº 0481.522, nº 0534363A2, nº 534.396, y nº 534.492. Son preferidas las de los inhibidores de ECA/EPN que se designan como preferidas en las patentes US anteriores. Particularmente preferidos son los inhibidores de ECA/EPN omapatrilat (dados a conocer en la patente US nº 5.508.272) y MDL100240 (dado a conocer en la patente US nº 5.430.145).

C. Aspirina

Cuando se administra aspirina (ácido acetilsalicílico), en bajas dosis a diario durante un periodo prolongado a pacientes en riesgo de episodios cardiovasculares, se ha demostrado que previene el infarto de miocardio y el ictus debido a trombosis. Los segundos ataques cardíacos, los ictus y las muertes cardiovasculares se reducen por lo menos 25% mediante la administración diaria de bajas dosis (aproximadamente 80 mg de aspirina).

Numerosos mecanismos son probablemente responsables de la actividad cardioprotectora de la aspirina, pero sus actividades de agregación antitrombótica, antiplaquetaria son probablemente muy significativas a estos respectos. La aspirina acetila irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa, haciéndola no funcional. La ciclooxigensa es esencial en la síntesis (entre otros compuestos) de las prostaglandinas, muchas de las cuales son proinflamatorias; tromboxano A2, que es sintetizado por las plaquetas para estimular la acumulación de plaquetas y por último la trombosis (coagulación de la sangre); y las prostaciclinas, que tienen propiedades de agregación antiplaquetaria. Las ciclooxigenasas se sintetizan en las células endoteliales y no en las plaquetas. Bajas dosis de aspirina neutralizan selectivamente la ciclooxigenasa en las plaquetas, a la vez que permiten la síntesis continuada de ciclooxigenasa y prostaciclina en las células endoteliales. El efecto neto consiste en reducir la inflamación y la agregación de plaquetas, y de este modo la trombosis, en los vasos sanguíneos.

Aunque la aspirina es la más preferida para su utilización en la presente invención, otros salicilatos, incluyendo el salicilato de magnesio, y otros agentes de agregación antiplaquetaria, tales como anagrelida, dipiridamol, clopidrogrel y ticlopidina, pueden utilizarse también en la presente. Otros inhibidores de ciclooxigensa, incluyendo otros fármacos antinflamatorios no esteroideos (NSADIS) tales como ibuprofeno, sulindac, sulfuro de sulindac, sulindac sulfona, flurbiprofeno, indometacina, naproxeno, ácido meclafenámico y piroxicam, pueden utilizarse también en la presente invención.

D. Compuestos de vitamina B

Elevadas concentraciones en el suero de homocisteína, aminoácido no hallado en las proteínas, está muy correlacionada con la aterosclerosis, cardiopatías, ictus y vasculopatía periférica. Muchos estudios han demostrado que los suplementos administrados por vía oral de vitamina B6 (denominada también piridoxina), vitamina B12 (denominada también cianocobalamina) y ácido fólico (o folatos) pueden reducir las concentraciones de homocisteína y reducir la frecuencia de la aterosclerosis, infarto de miocardio e ictus. El ácido fólico y los folatos parecen particularmente potentes a este respecto. Recientes exploraciones han descubierto que aproximadamente el 88% de los americanos tienen una ingesta diaria de ácido fólico que es inferior de 400 microgramos al día que se recomienda para tener las concentraciones normales de homocisteína. En la puesta en practica de la presente invención, pueden utilizarse ácido folínico o folatos en lugar de ácido fólico, aunque se prefiere el ácido fólico. Los folatos que puede utilizarse incluyen el ácido 5-metil tetrahidrofólico (5Me THF), el ácido tetrahidrofólico (THF), y el ácido 5-formil-tetrahidrofólico (5CHOTHF).

E. Derivados

Cualquiera de los agentes activos puede administrarse en forma de sal, éster, amida, profármaco, metabolito activo, análogo, o similares con tal que la sal, éster, amida, profármaco, metabolito activo, o análogos, sea farmacológicamente activo en el presente contexto. Las sales, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos, análogos, y otros derivados de los agentes activos pueden prepararse utilizando procedimientos habituales conocidos por los expertos en materia de química orgánica de síntesis y descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4ª Edición (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992).

Por ejemplo, se preparan sales de adición de ácido a partir de un fármaco en forma de una base libre utilizando metodología convencional que implica reacción de la base libre con un ácido. Los ácidos adecuados para preparar sales de adición de ácido incluyen tanto los ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares, así como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Una sal de adición de ácido puede

reconvertirse a la base libre por tratamiento con una base adecuada. Por el contrario, la preparación de sales básicas de restos ácidos que pueden estar presentes en el agente activo puede llevarse a cabo de manera similar utilizando una base farmacéuticamente aceptable tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, hidróxido cálcico, trimetilamina o similares. La preparación de ésteres implica la transformación de un grupo ácido carboxílico mediante una reacción de esterificación convencional que implica el ataque nucleófilo de un resto RO- en el carbono carbonílico. La esterificación puede llevarse a cabo también por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo de esterificación tal como un cloruro ácido. Los ésteres pueden reconvertirse en ácidos libres, si se desea, utilizando procedimientos convencionales de hidrogenólisis o hidrólisis. Las amidas pueden prepararse a partir de ésteres utilizando reactivos amina adecuados, o pueden prepararse a partir de un anhídrido o un cloruro de ácido por reacción con amoniaco o alquilamina inferior. Los profármacos y los metabolitos activos pueden prepararse también utilizando técnicas conocidas por los expertos en la materia o descritas en la bibliografía pertinente. Los profármacos se preparan por lo general por acoplamiento covalente de un resto que produce un compuesto que es terapéuticamente inactivo hasta que es modificado por un sistema metabólico del individuo.

Otros derivados y análogos de los agentes activos pueden prepararse utilizando técnicas habituales conocidas por expertos en materia de química orgánica de síntesis, o pueden deducirse haciendo referencia a la bibliografía referente. Además, los agentes activos quirales pueden estar en forma isoméricamente pura o pueden ser administrados como una mezcla racémica de isómeros.

III. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación

Cuando se combinan dos o más agentes activos en una sola forma de dosificación farmacéutica, deben considerarse posibles interacciones entre los agentes activos y entre los agentes activos y los excipientes. Dicha consideración está comprendida en el alcance de los expertos en materia de formulación farmacéutica. Por ejemplo, la aspirina es ácida y puede reaccionar con compuestos básicos o ésteres alcalinos de tal manera que origine la hidrólisis de la aspirina y/o la degradación de los demás compuestos. La aspirina puede reaccionar, por ejemplo, con compuestos ácidos débiles tal como la pravastatina para degradarlos. La presente composición comprende así composiciones farmacéuticas en las que dos o más de los agentes activos se separan uno de otro en la forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo, aislando uno de otro los compuestos que interactúan potencialmente en la forma de dosificación farmacéutica, como en capas planas separadas de un comprimido (por ejemplo un comprimido bicapa o tricapa), capas concéntricas, perlas o gránulos recubiertos (que pueden incorporarse en un comprimido o en una cápsula) y/o utilizando tampones (véase por ejemplo, la patente US nº 6.235.311). Los expertos en la materia apreciarán que dichas formas de dosificación, en las que dos o más agentes activos están físicamente separados de los demás agentes activos, puedan prepararse de modo que diferentes agentes activos tendrán diferentes perfiles de liberación, por ejemplo si un agente activo se formula con un recubrimiento entérico, otro agente activo se fórmula en una matriz de liberación sostenida, y similares. Alternativamente, pueden utilizarse los derivados farmacéuticamente activos no reactivos de uno o más de los compuestos que interactúan potencialmente, tal como utilizando un salicilato neutro en lugar de aspirina.

La invención proporciona formas de dosificación farmacéuticas que contienen dos o más unidades de dosificación múltiples que están físicamente segregadas cada una de la otra, en que las diversas unidades de dosificación pueden tener diferentes perfiles de liberación. Por ejemplo, una o más unidades de dosificación pueden proporcionar la liberación inmediata de un agente activo (por ejemplo, en aproximadamente una hora después de la ingestión oral), una o más unidades de dosificación pueden proporcionar la liberación sostenida de un agente activo (de modo que el agente activo en las mismas se libera poco a poco durante un periodo prolongado) y una o más unidades de dosificación pueden proporcionar la liberación retardada de un agente activo, en el que la liberación después de un “retraso” inicial puede o no ser liberación sostenida. La liberación del fármaco puede hacerse “pulsátil” en la que dos

o más dosis farmacéuticas se liberan a intervalos de tiempo discretos.

En una forma de realización, las formas de dosificación están cerradas y las cápsulas preferentemente selladas que alojan por lo menos dos unidades de dosificación que contienen el fármaco en las que cada unidad de dosificación dentro de la cápsula puede o no proporcionar un perfil de liberación del fármaco diferente. El control de la(s) unidad(es) de dosificación de liberación retardada se lleva a cabo por un polímero de liberación controlada que recubre la unidad de dosificación, o por incorporación del agente activo en la matriz del polímero de liberación controlada. Cada unidad de dosificación puede comprender una pastilla comprimida o moldeada, en el que cada comprimido en la cápsula proporciona un perfil de liberación del fármaco diferente. Alternativamente, cada unidad de dosificación en la cápsula puede comprender varias perlas, gránulos o partículas que contienen el fármaco. Como es conocido en la técnica, las “perlas” que contienen el fármaco son perlas preparadas con el fármaco y uno o más excipientes o polímeros. Las perlas que contienen el fármaco pueden producirse aplicando fármaco a un soporte inerte, por ejemplo, perlas de azúcar inertes recubiertas con el fármaco, o creando un “núcleo” que comprende tanto el fármaco como uno o más excipientes. Como es conocido también, los “gránulos” que contienen el fármaco y las ”partículas” comprenden partículas de fármaco que pueden o no incluir uno o más excipientes con polímeros adicionales. A diferencia de las perlas, los gránulos y partículas que contienen el fármaco no contienen un soporte inerte. Los gránulos comprenden generalmente partículas del fármaco y necesitan más tratamiento. Generalmente, las partículas son más pequeñas que los gránulos y no se tratan más. Aunque las perlas, gránulos y partículas pueden formularse para proporcionar la liberación inmediata, las perlas y gránulos se utilizan generalmente para

proporcionar liberación retardada.

En otra forma de realización, las unidades de dosificación individuales se compactan en un único comprimido, y pueden representar segmentos íntegros pero discretos del mismo (por ejemplo, capas) o estar presentes en una mezcla. Los comprimidos en capas, conteniendo cada capa un agente activo diferente y/o proporcionando un perfil de liberación diferente, proporcionan varias ventajas de preparación. Dichos comprimidos pueden prepararse por compresión en una sola etapa, eliminando de este modo las operaciones de los procedimientos necesarios para preparar formas de dosificación con núcleo recubierto. Los comprimidos en capas eliminan además las etapas simultáneas de controles en el proceso y de calidad para la preparación de dos o más comprimidos diferentes. Además, las capas que contienen solamente excipientes pueden intercalarse entre las capas que contienen agentes activos, para evitar posibles interacciones entre los agentes activos. En los comprimidos que contienen unidades de dosificación diferentes mezcladas, las perlas, gránulos o partículas que contienen el fármaco con diferentes perfiles de liberación del fármaco (por ejemplo, perfiles de liberación inmediatos y retardados) y/o las perlas, gránulos o partículas que contienen el fármaco que contienen diferentes agentes activos, pueden comprimirse dentro de un solo comprimido utilizando unos medios de preparación de comprimidos convencionales. En la mezcla, existe una posibilidad aleatoria de los diferentes agentes activos que entran en contacto entre si. Sin embargo, los recubrimientos protectores y/o de liberación retardada proporcionados en los gránulos u otras unidades de dosificación proporcionan una barrera física, minimizando de éste modo el contacto físico directo entre los agentes activos.

En otra forma de realización todavía, una forma de dosificación de la invención comprende un sistema de administración de tipo núcleo recubierto en el que una capa externa de un agente activo esta comprimida, una o más capas intermedias están opcionalmente presentes conteniendo cada una uno o más agentes activos adicionales, y un núcleo interno que contiene todavía otro agente activo, o está compuesto por un material inerte. Cada capa y/o el núcleo puede proporcionar también diferentes perfiles de liberación.

Como apreciarán los expertos en la materia y como se describe en los textos y en la bibliografía pertinentes, están disponibles numerosos métodos para preparar comprimidos, perlas, gránulos o partículas que contienen el fármaco que proporcionan varios perfiles de liberación del fármaco. Dichos procedimientos comprenden de manera no limitativa, los siguientes: recubrimiento de un fármaco o composición que contiene el fármaco con un material de recubrimiento apropiado, por lo general aunque no necesariamente incorporando un material de origen polimérico; aumentando el tamaño de partícula del fármaco; colocando el fármaco dentro de una matriz; y formando complejos del fármaco con un agente de acomplejamiento apropiado.

Unidades de dosificación de liberación retardada y recubrimientos entéricos: formas de dosificación sólidas, ya sean comprimidos, cápsulas, comprimidos blandos o en partículas, pueden, si se desea, recubrirse para proporcionar liberación retardada. Las formas de dosificación con recubrimientos de liberación retardada pueden prepararse utilizando procedimientos y equipo de recubrimiento convencional. Dichos procedimientos son conocidos por los expertos en la materia y se describen en los textos pertinentes, por ejemplo, en Remington, anteriormente. Generalmente, después de la preparación de la forma de dosificación sólida, se aplica una composición de recubrimiento de liberación retardada utilizando una lámina fina de recubrimiento, una técnica de atomización sin aire, un equipo de recubrimiento en lecho fluidizado o similares. Las composiciones de recubrimiento de liberación retardada comprenden un material polímerico, por ejemplo, butirato ftalato de celulosa, ftalato ácido de celulosa, propianato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, acetato ftalato de celulosa, acetato trimetilato de celulosa, hidroxipropil ftalato de metilcelulosa, acetato de hidroxipropil-metilcelulosa, succinato de dioxipropil-metilcelulosa, carboximetil-etilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, polímeros y copolímeros creados a partir del ácido acrílico, ácido metacrílico y/o ésteres de los mismos.

Las unidades de dosificación de liberación retardada en cualquiera de las formas de realización de la invención pueden prepararse, por ejemplo, recubriendo un fármaco o una composición que contiene el fármaco con un material de recubrimiento seleccionado. La composición que contiene el fármaco puede ser, por ejemplo, un comprimido para la incorporación dentro de una cápsula, un comprimido para su utilización como núcleo interno en una forma de dosificación con “núcleo recubierto”, o una pluralidad de perlas, partículas o gránulos que contienen el fármaco para su incorporación en un comprimido o cápsula. Los materiales de recubrimiento preferidos están comprendidos por polímeros biodesgastables, progresivamente hidrolizables, progresivamente solubles en agua y/o enzimáticamente degradables, y los recubrimientos de liberación retardada preferidos están comprendidos por materiales entéricos de recubrimiento.

Las composiciones de recubrimiento entéricas comprenden generalmente un material polimérico que, después de la administración oral de una forma de dosificación a un paciente, impide la liberación de un agente activo hasta que se alcanza el intestino delgado del paciente. Generalmente, esto requiere que el material polimérico (es decir, el polímero entérico) impida la liberación del fármaco en el medio ácido del estómago pero se disuelve suficientemente en el intestino delgado para liberar poco a poco el agente activo en el mismo. El material de recubrimiento entérico, por consiguiente, no debería disolverse en fluidos gastrointestinales a un pH inferior a aproximadamente 4 ó 5 si no que debería ionizarse y de éste modo disolverse a un pH de aproximadamente 5 y superior. Por consiguiente, entre los materiales de recubrimiento entérico más eficaces están los poliácidos que tienen un pKa comprendido en el

intervalo de aproximadamente 3 a 5, aunque es de esperar que cualquier material que presenta el perfil de solubilidad dependiente del pH mencionado anteriormente pueda utilizarse como recubrimiento entérico en la puesta en práctica de la presente invención para conseguir la administración de un agente activo a la parte del intestino del aparato digestivo. La selección del material de recubrimiento entérico específico dependerá de las siguiente propiedades: resistencia a la disolución y disgregación en el estómago; impermeabilidad a los jugos gástricos y a fármaco/vehículo/enzima mientras está en el estómago; capacidad para disolverse o disgregarse rápidamente en el sitio de destino en el intestino; estabilidad física y química durante el almacenamiento; inocuidad; facilidad de aplicación como recubrimiento y funcionalidad económica.

Un recubrimiento entérico impide además la exposición de un agente activo al tejido epitelial y de las mucosas de la cavidad bucal, faringe, esófago y estómago y a las enzimas asociadas con estos tejidos. El recubrimiento entérico ayuda por consiguiente a proteger el agente activo y al tejido interno del paciente de cualquier episodio desfavorable antes de la liberación del fármaco en el punto de administración deseado.

El “peso de recubrimiento” o la cantidad relativa de material de recubrimiento por unidad de dosificación, impone generalmente el intervalo de tiempo entre la ingestión y la liberación del fármaco. Los pesos de recubrimiento preferidos para materiales de recubrimiento específico pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la materia evaluando las características de liberación individuales de comprimidos, perlas y gránulos preparados con diferentes cantidades de varios materiales de recubrimiento. Generalmente, sin embargo, los pesos de recubrimiento de aproximadamente 5% en peso a 50% en peso son apropiados.

Los polímeros entéricos adecuados comprenden de manera no limitativa, gelatina polimerizada, butirato ftalato de celulosa, ftalato ácido de celulosa, propianato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo (PVAP), acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato trimetilato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato de hidroxipropil-metilcelulosa, succinato de dioxipropil-metilcelulosa, carboximetil-etilcelulosa (CMEC), acetato succinato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCAS), goma laca, ceína y polímeros y copolímeros de ácido acrílico, preferentemente formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo y/o otros monómeros de vinilo. Los polímeros entéricos preferidos son los polímeros y copolímeros del ácido acrílico y metacrílico, particularmente los que están disponibles en el mercado con las denominaciones comerciales Eudragit® L y Eudragit® S, en los que la relación de los grupos carboxilo libre a éster es aproximadamente 1:1 y 1:2, respectivamente, en la que cada polímero tiene un peso molecular (peso medio) de aproximadamente 135.000 Da.

El recubrimiento puede contener, y contiene normalmente, un plastificante para impedir la formación de poros y grietas que permitirían la penetración de los fluidos gástricos. Los plastificantes adecuados comprenden de manera no limitativa, citrato de trietilo (Citroflex 2), triacetina (triacetato de glicerilo), citrato de acetiltrietilo (Citroflec A2), Carbowax 400 (polietilenglicol 400), ftalato de dietilo, citrato de tributilo, monoglicéridos acetilados, glicerol, ésteres de ácido graso, propilenglicol, y ftalato de dibutilo. El recubrimiento puede contener también otros excipientes de recubrimiento tales como antiadhesivos, agentes antiespumantes, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) y estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, ácidos y bases) para disolver o dispersar el material de recubrimiento y para mejorar el rendimiento del recubrimiento y el producto recubierto.

Las formas de dosificación recubiertas entéricamente, ya sea comprimidos, segmentos de comprimido, cápsulas, gránulos o perlas entéricamente recubiertos, pueden prepararse utilizando procedimientos y equipos convencionales de recubrimiento entérico. Por ejemplo, puede aplicarse un recubrimiento entérico a un comprimido, segmento de comprimido, perla, gránulo, comprimido oblongo o cápsula utilizando una lámina fina de recubrimiento, una técnica de atomización sin aire, un equipo de recubrimiento en lecho fluidizado o similares. La información detallada concerniente a materiales, equipo y procesos para preparar las formas de dosificación recubiertas pueden encontrarse en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (Nueva York: Marcel Dekker, Inc., 1989), y en Asel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 6ª Ed. (Media, PA: Williams & Wilkins, 1995). El espesor del recubrimiento, como se señaló anteriormente, debe ser suficiente para asegurar que la forma de dosificación oral permanece intacta hasta que se alcanza el sitio de administración deseado en el conducto intestinal.

Alternativamente, puede formularse una unidad de dosificación de liberación retardada dispersando un agente activo dentro de una matriz de material adecuado tal como un material de recubrimiento entérico u otros materiales poliméricos de liberación retardada. Los polímeros hidrófilos y determinados compuestos grasos son particularmente útiles para proporcionar una matriz de liberación retardada. Dichos polímeros hidrófilos pueden estar compuestos por polímeros o copolímeros de celulosa, éster de celulosa, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo y vinilo, o polímeros o copolímeros degradables por enzimas como se describió anteriormente. Los compuestos grasos para su utilización como material para la matriz comprenden de manera no limitativa, ceras (por ejemplo, cera de carnauba) y triestarato de glicerol. Una vez se mezcla el principio activo con el material de la matriz, la mezcla puede comprimirse en comprimidos.

Unidades de dosificación de liberación inmediata: La unidad de dosificación de liberación inmediata de las presentes formas de dosificación (es decir, un comprimido dentro de una cápsula; varias perlas, gránulos o partículas que

contienen fármaco; una capa dentro de un comprimido con varias capas; o una capa o núcleo de una formas de dosificación con núcleo recubierto contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo específico o mezcla de agentes activos específicos, con excipientes farmacéuticos convencionales. Las unidades de dosificación de liberación inmediata pueden o no estar recubiertas con un recubrimiento protector. Un procedimiento preferido para preparar comprimidos de liberación inmediata (por ejemplo, incorporados en una cápsula) es comprimiendo una mezcla que contiene el fármaco, por ejemplo, una mezcla de gránulos, preparada utilizando una mezcla directa, procedimiento de granulación en húmedo o de granulación en seco. Los comprimidos de liberación inmediata pueden moldearse también en lugar de comprimirse, partiendo de un material húmedo que contiene un lubricante soluble en agua. Los comprimidos preferidos en la presente memoria, sin embargo, se fabrican utilizando comprensión en lugar de moldeo. Un procedimiento preferido para formar una mezcla que contiene fármaco de liberación inmediata consiste en mezclar partículas de fármaco directamente con uno o más excipientes tales como diluyentes (o cargas), aglutinantes, disgregadores, lubricantes, fluidificantes, colorantes o similares. Las perlas que contienen el agente activo en forma de liberación inmediata pueden también prepararse por cualquiera de las numerosas técnicas convencionales, por lo general partiendo de una dispersión fluida. Por ejemplo, un procedimiento típico para preparar perlas que contienen fármaco implica mezclar el agente activo con excipientes farmacéuticos convencionales tales como celulosa microcristalina, almidón, povidona, metilcelulosa, talco, estearatos metálicos, dióxido de silicio, o similares. La mezcla se utiliza para recubrir un núcleo de la perla tal como una esfera de azúcar (o denominados “non-pareil”) que tiene un tamaño aproximadamente de 20 a 60 mesh.

Un procedimiento alternativo para preparar perlas de fármaco es mezclando el fármaco con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa microcristalina, lactosa, celulosa, povidona, talco, estearato de magnesio, un disgregador, etc., extruyendo la mezcla, conformando en esfera el extruido, secando y opcionalmente recubriendo para formar las perlas de liberación inmediata.

Formas de dosificación de liberación sostenida y unidades de dosificación: Las formulaciones de liberación sostenida proporcionan la liberación del fármaco durante un periodo prolongado, y puede o no ser de liberación retardada. Generalmente, como se apreciará por los expertos en la materia, las unidades de dosificación de liberación sostenida se formulan dispersando un fármaco dentro de una matriz de un material progresivamente biodesgastable (hidrolizable) tales como un plástico insoluble, un polímero hidrófilo o un compuesto graso, o recubriendo un sólido, una forma de dosificación que contiene el fármaco tal como un material. Las matrices plásticas insolubles pueden estar compuestas, por ejemplo, por cloruro de polivinilo o polietileno.

Los polímeros hidrófilos útiles para proporcionar un recubrimiento de liberación sostenida o los polímeros celulósicos de la matriz comprenden de manera no limitativa: polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, acetato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimetilato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, hexahidroftalato de celulosa, acetato hexahidroftalato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica; polímeros y copolímeros de ácido acrílico, preferentemente formados de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres alquílicos de ácido metacrílico y similares, por ejemplo copolímeros del ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo, particularmente los disponibles en el mercado con la denominación comercial Eudragit®, con un terpolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y etilmetacrilato cloruro de trimetilamonio (comercializado con la denominación comercial Eudragit® resistencia) que representa un ejemplo preferido; polímeros y copolímeros vinílicos tales como povidona, acetato de polivinilo, acetato ftalato de polivinilo, copolímero de acetato de polivinilo y ácido crotónico, copolímeros de etileno y acetato de vinilo y mezclas de acetato de polivinilo y povidona; carbómeros, es decir polímeros vinílicos hidroxilados denominados “interpolímeros”, que se preparan reticulando un monómero monoolefínico de ácido acrílico con un éter polialquílico de sacarosa (disponible con la denominación comercial de Carbopol® de B.F. Goodrich Chemical Company); ceína; y goma laca, goma laca amónica, goma laca-alcohol acetílico y goma laca estearato de n-butilo.

Los compuestos grasos para su utilización como material de la matriz de liberación sostenida o un material de recubrimiento de liberación sostenida comprenden de manera no limitativa, ceras generalmente (por ejemplo, cera de carnauba), triestearato de glicerilo, y aceites hidrogenados tales como el aceite vegetal hidrogenado, aceite de semillas de algodón, aceite de ricino, aceite de canola, aceite de palma, aceite de cáscara de palma y aceite de soja.

Recubrimientos protectores: Cualquiera de las formas de dosificación de la invención, y cualquiera de las unidades de dosificación contenidas en las mismas, pueden recubrirse con un recubrimiento protector. Si se utiliza además un recubrimiento para liberación retardada o liberación sostenida, el recubrimiento protector se aplica sobre éste. Los materiales de recubrimiento protectores adecuados serán conocidos por los expertos en la materia y se describen en los textos pertinentes, por ejemplo Remington anteriormente. Generalmente, sin embargo, los grupos protectores están compuestos de un material que actúa como sellador que recubre las unidades de dosificación individuales, de modo que diferentes agentes activos se aíslan físicamente unos de otros dentro de la forma de dosificación. Los materiales de recubrimiento adecuados como selladores están generalmente compuestos por un material gelatinoso tal como goma laca, ceína, acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, o una combinación de goma laca y povidona. Los recubrimientos selladores pueden aplicarse a la superficie externa de una forma de dosificación completa, para fortalecer un comprimido o cápsula y mejorar la estabilidad del producto.

Preparación de la forma de dosificación: Pueden prepararse comprimidos utilizando procedimientos y equipo de tratamiento de comprimidos convencionales. Un procedimiento para preparar comprimidos es por compresión directa de una composición en polvo, cristalina o granular que contiene el/los agente(s) activo(s), sólo(s) o en combinación con uno o más vehículos, aditivos o similares. Como alternativa a la compresión directa, pueden preparase comprimidos utilizando procedimientos de granulación en húmedo o de granulación en seco. Pueden también moldearse los comprimidos en lugar de comprimirse, partiendo de una humedad o de otro material tratable; se prefieren, sin embargo, las técnicas de compresión y granulación.

Además del o de los agentes activos, a continuación los comprimidos para administración oral utilizando el procedimiento de la invención contendrán generalmente otros materiales tales como aglutinantes, diluyentes, lubricantes, disgregadores, cargas, estabilizantes, tensioactivos, agentes colorantes y similares. Se utilizan aglutinantes para comunicar cualidades adherentes al comprimido, y de este modo asegurar que el comprimido continúa estando intacto después de la compresión. Los materiales aglutinantes adecuados comprenden de manera no limitativa, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatinizado), gelatina, azúcares (incluyendo sacarosa, glucosa, dextrosa y fructosa), polietilenglicol, ceras y gomas naturales y sintéticas, por ejemplo, acacia, alginato sódico, povidona, polímeros celulósicos (incluyendo hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, metilcelulosa, etil-celulosa, hidroxietil-celulosa y similares) y Veegum. Los diluyentes son por lo general necesarios para aumentar el volumen de modo que un comprimido de tamaño práctico se proporciona por último. Los diluyentes adecuados incluyen fosfato dicalcico, fosfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, cloruro sódico, almidón anhidro y azúcar en polvo. Los lubricantes se utilizan para facilitar la preparación de comprimidos; ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico. Los estearatos, si están presentes, representan preferentemente más de aproximadamente el 2% en peso del núcleo que contiene el fármaco. Se utilizan disgregadores para facilitar la disgregación del comprimido, y son generalmente almidones, arcillas, celulosas, algines, gomas o polímeros reticulados. Las cargas incluyen, por ejemplo, materiales tales como dióxido de silicio, dióxido de titanio, alúmina, talco, caolín, celulosa en polvo, y celulosa microcristalina, así como materiales solubles tales como manitol, urea, sacarosa, lactosa, dextrosa, cloruro sódico y sorbitol. Se utilizan estabilizantes para inhibir o retardar las reacciones de descomposición del fármaco que incluyen a modo de ejemplo, reacciones oxidativas. Los tensioactivos pueden ser aniónicos, catiónicos, anfóteros o agentes tensioactivos no iónicos.

La forma de dosificación puede ser también una cápsula en cuyo caso la composición que contiene el agente activo puede estar encapsulada en forma de un líquido o un sólido (incluyendo partículas tales como gránulos, perlas, polvos o gránulos). Las cápsulas adecuadas pueden ser duras o blandas, y generalmente son de gelatina, almidón o de un material celulósico, siendo preferidas las cápsulas de gelatina. Las cápsulas de gelatina dura de dos piezas están preferentemente selladas, tales como con bandas de gelatina o similares. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citada anteriormente, que describe materiales y procedimientos para preparar productos farmacéuticos encapsulados. Si la composición que contiene el agente activo está presente dentro de una cápsula en forma líquida, es necesario un vehículo líquido para disolver el/los agente(s) activo(s). El vehículo debe ser compatible con un material capsular y todos los componentes de la composición farmacéutica y debe ser adecuado para la ingestión.

En una forma de realización, a continuación, el agente reductor del colesterol, el inhibidor del sistema reninaangiotensina y la aspirina están contenidos cada uno individuamente dentro de un comprimido dentro de una capa separada de un comprimido multicapa (dicho comprimido en la presente memoria se denomina “comprimido ML1”). El comprimido ML1 puede comprender además una capa de excipiente, preferentemente celulosa microcristalina, entre las capas que contienen aspirina y la(s) capa(s) que contiene(n) los demás agentes activos. Además, el comprimido ML1 puede incluir una capa que contiene por lo menos uno de entre vitamina B6, vitamina B12 y folato. Preferentemente la capa única contiene vitamina B6, vitamina B12 y folato mezclados. En una forma de realización particularmente preferida, el agente reductor del colesterol, el inhibidor del sistema renina-angiotensina y la aspirina están contenidos cada uno dentro de una capa separada de un comprimido multicapa en unidades de dosificación apropiadas para la dosificación una vez al día, en el que además el agente reductor del colesterol y el inhibidor del sistema renina-angiotensina están cada uno en una unidad de dosificación de liberación controlada (por ejemplo, una unidad de dosificación de liberación sostenida y/o de liberación retardada) y la aspirina está en la unidad de dosificación de liberación inmediata (dicho comprimido en la presente memoria se denomina “comprimido ML2”). En una forma de realización particularmente preferida, el comprimido ML2 comprende además una capa que contiene vitamina B6, vitamina B12 y folato mezclados (dicho comprimido se denomina en la presente memoria “comprimido ML3”). En una forma de realización muy preferida el comprimido ML3 comprende 80 mg de lovastatina como agente reductor del colesterol, 40 mg de enalapril como inhibidor del sistema renina-angiotendina, 81 mg de aspirina, 50 mg de vitamina B6, 1 mg vitamina B12 y 3 mg de ácido fólico.

En otra forma de realización, en la que la forma de dosificación de la invención comprende un comprimido que contiene perlas del agente activo en una matriz mezclada, por lo menos uno de los agentes activos se formula en perlas y por lo menos otro de los agentes activos se formula en la matriz del comprimido que rodea las perlas. Las perlas pueden estar sin recubrir, estar recubiertas con una capa protectora, estar entéricamente recubiertas, estar recubiertas o si no formuladas para liberación sostenida, o estar recubiertas o si no formuladas para liberación retardada. La matriz puede formularse para la liberación inmediata, la liberación retardada o la liberación sostenida.

En una forma de realización preferida, el agente reductor de colesterol y el inhibidor del sistema renina-angiotensina, se formulan cada uno individualmente en una pluralidad de perlas, formulándose dichas pelas para liberación sostenida, mientras que la aspirina está contenida dentro de la matriz, formulándose dicha matriz para la liberación inmediata (dicho comprimido en la presente memoria se denomina “Comprimido B1”). En una forma de realización particularmente preferida, el comprimido B1 comprende, además, la vitamina B6, la vitamina B12 y folato mezclados con la aspirina en la matriz, y cada uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación apropiada para dosificación una vez al día (dicho comprimido en la presente memoria se denomina “Comprimido B2”). En una forma de realización muy preferida, el comprimido B2 comprende 80 mg de lovastatina como agente reductor del colesterol, 40 mg de enalapril como inhibidor del sistema renina-angiotensina, 81 mg de aspirina, 50 mg de vitamina B6, 1 mg de vitamina B12 y 3 mg de ácido fólico.

En una forma de realización adicional, en la que la forma de dosificación de la invención comprende comprimidos o cápsulas inmediatas mezcladas, todos los agentes activos se mezclan como una unidad de dosificación en una forma de dosificación de liberación inmediata, ya sea un comprimido o una cápsula. En esta forma de realización se procura garantizar la estabilidad y compatibilidad de los agentes activos; se utilizan tampones apropiados y otros excipientes, cuando sea necesario, para ayudar a garantizar dicha estabilidad y compatibilidad. En una forma de realización preferida, el comprimido o cápsula comprende 80 mg de lovastatina como agente reductor del colesterol, 40 mg de enalapril como inhibidor del sistema renina-angiotensina, 81 mg de aspirina, 50 mg de vitamina B6, 1 mg de vitamina B12 y 3 mg de ácido fólico. En una forma de realización particularmente preferida, cada uno de los seis agentes activos está formulado individualmente en una pluralidad de perlas o gránulos recubiertos para proteger, sirviendo el recubrimiento para impedir o inhibir la integración química entre los agentes activos.

En una forma de realización adicional, en la que la forma de dosificación de la invención se compone de perlas o gránulos recubiertos en un comprimido o cápsula, cada agente activo está formulado individualmente en una pluralidad de perlas o gránulos recubiertos, sirviendo el recubrimiento par a impedir o inhibir la integración química entre los agentes activos, y opcionalmente, sirviendo para mantener o retardar la liberación del agente activo. En una forma de realización preferida, el agente reductor de colesterol y el inhibidor del sistema renina-angiotensina, se formulan cada uno en perlas o gránulos recubiertos y si no se formula para la liberación sostenida, mientras que la aspirina se formula en perlas o gránulos recubiertos o si no se formula para la liberación inmediata (dicho comprimido o cápsula se denomina en la presente memoria “comprimido o cápsula CBG1”). En una forma de realización particularmente preferida, el comprimido o cápsula CBG1 comprende además la vitamina B6, la vitamina B12 y folato formulado cada uno individualmente en perlas o gránulos para liberación inmediata, y cada uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación apropiada para dosificación una vez al día (dicho comprimido o cápsula en la presente memoria se denomina “comprimido o cápsula CBG2”). En una forma de realización muy preferida, el comprimido o cápsula CBG2 contiene 80 mg de lovastatina como agente reductor del colesterol, 40 mg de enalapril como inhibidor del sistema renina-angiotensina, 81 mg de aspirina, 50 mg de vitamina B6, 1 mg de vitamina B12 y 3 mg de ácido fólico.

En una forma de realización relacionada, una cápsula, preferentemente una cápsula de gelatina dura que está preferentemente sellada, comprende en el interior de la cápsula comprimidos, perlas o gránulos comprimidos o moldeados, más un vehículo farmacéuticamente aceptable. Cada agente activo se formula individualmente en un comprimido, una pluralidad de comprimidos, una pluralidad de perlas o una pluralidad de gránulos. Los comprimidos, perlas ó gránulos, pueden estar recubiertos y/o sino formulados para la liberación inmediata, la liberación retardada

o la liberación sostenida. La cápsula puede contener una mezcla de comprimidos, perlas o gránulos; además, la cápsula puede contener una mezcla de dichas unidades de dosificación en formas recubiertas y no recubiertas. Una forma de dosificación preferida es una cápsula de gelatina dura y sellada que comprende un agente reductor del colesterol y un inhibidor del sistema renina-angiotensina cada uno formulado individualmente en un comprimido, una pluralidad de comprimidos, una pluralidad de perlas o una pluralidad de gránulos formulados para la liberación sostenida, más aspirina, vitamina B6, vitamina B12 y folato formulado individualmente cada uno en un comprimido, una pluralidad de comprimidos, una pluralidad de perlas o una pluralidad de gránulos formulados para una liberación inmediata.

IV. Utilidad y administración

Los procedimientos y composiciones de la presente invención se refieren a individuos que están en situación de riesgo cardiovascular elevado, en el que el riesgo cardiovascular comprende el potencial para paro cardíaco, infarto de miocardio agudo o crónico, cardiopatía coronaria, isquemia, ictus, vasculopatía periférica, claudicación, empeoramiento de la angina de pecho, restenosis y/o arterioesclerosis. Las personas que están en situación de riesgo cardiovascular elevado incluyen aquellas con lupus eritematoso diseminado; diabetes; angina de pecho; arteriopatía coronaria manifiesta; hipertensión; hipercolesterolemia; nefritis; infección por Chlamidya, infección por Bartonella; neumopatía obstructiva; quienes están en hemodiálisis, quienes han recibido un trasplante de órgano; quienes sean obesos; quienes sean ancianos; quienes tengan unos antecedentes familiares de cardiopatía, arterioesclerosis o ictus; quienes sean o hayan sido fumadores; o quienes tengan antecedentes de infarto de miocardio, ataques isquémicos temporales, ictus, arterioesclerosis o vasculopatía periférica. La composición farmacéutica de la invención puede también administrarse a un paciente que padece un infarto de miocardio (IM) agudo en el momento del IM o inmediatamente después. Las composiciones de la invención, cuando se administran

de esta manera, son particularmente útiles para aumentar la probabilidad de que un paciente que sufre un IM agudo sobreviva al episodio.

Muchas personas que están en situación de riesgo cardiovascular elevado no son tratadas para este estado, debido normalmente a la falta de una terapia eficaz, segura y conveniente. Por ejemplo, las mujeres con lupus eritematoso diseminado están en situación de riesgo aumentado de infarto de miocardio e ictus, debido probablemente a un aumento de propensión a arterioesclerosis prematura, pero raras veces son tratadas de manera adecuada para reducir este riesgo. Como dicha terapia sería crónica para personas en situación de riesgo cardiovascular elevado, probablemente, durante la vida del paciente, sería sencillo y conveniente para el paciente. Una alta tasa de observancia de la terapia crónica se encuentra cuando se administra un fármaco por vía oral una vez al día, preferentemente antes de acostarse. La presente invención proporciona una combinación de agente reductor del colesterol, inhibidor del sistema renina-angiotensina, aspirina y opcionalmente vitaminas B comprimidas dentro de comprimido o cápsula de una sola unidad de dosificación para dosificación una vez al día, preferentemente antes de acostarse. La presente invención, por lo tanto, se refiere a una necesidad médica importante proporcionando una manera eficaz, segura, sencilla y conveniente de reducir el riesgo de episodios cardiovasculares en pacientes en situación de riesgo cardiovascular elevada. Dicha forma de dosificación proporciona conveniencia y sencillez al paciente, aumentando de este modo las probabilidades para la observancia por el paciente, especialmente en pacientes que ya toman muchas medicaciones debido a la cardiopatía existente u otras enfermedades.

Dado que en una politerapia se están utilizando conjuntamente tres o más agentes activos, debe tenerse en cuenta la potencia de cada uno de los agentes y los efectos interactivos conseguidos combinándolos. Una consideración de estos factores está comprendida dentro del alcance del médico normalmente experto con objeto de determinar las cantidades de dosis terapéutica o profilácticamente eficaces.

Las formas de dosificación orales preferidas contienen una unidad de dosificación terapéuticamente eficaz de cada agente activo, en el que la unidad de dosificación es adecuada para administración oral una vez al día. La unidad de dosificación terapéuticamente eficaz de cualquier agente activo específico, dependerá, desde luego, del agente activo, de la necesidad del paciente y de otros factores conocidos por el médico de familia. Los expertos en materia de formulación farmacéutica pueden deducir fácilmente unidades de dosificación adecuadas para varios agentes activos. En general, sin embargo, las unidades de dosificación terapéuticamente eficaces para cada uno de los agentes activos son las siguientes:

Aproximadamente 10 mg a aproximadamente 120 mg, preferentemente aproximadamente 25 mg a aproximadamente 90 mg de un inhibidor de la HMG CoA reductasa seleccionado del grupo formado por atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina.

Aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg, preferentemente aproximadamente 15 mg a aproximadamente 45 mg de un inhibidor de la HMG CoA reductasa seleccionado del grupo formado por captopril,enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramipril y trandolapril;

aproximadamente 20 mg a aproximadamente 600 mg, preferentemente aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de aspirina.

Opcionalmente, por lo menos uno de los siguientes:

Aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg, preferentemente aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de vitamina B6.

Aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2 mg, preferentemente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1,5 mg de vitamina B12.

Aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 8 mg, preferentemente aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 5 mg de ácido fólico.

En una forma de realización preferida, los principios activos son los siguientes:

80 mg de lovastatina; 40 mg de enalapril; 81 mg de aspirina; 50 mg de vitamina B6; 1 mg de vitamina B12; y 3 mg de ácido fólico.

Las formulaciones de la invención se administrarán mientras el paciente esté en situación de riesgo cardiovascular elevado; muy probablemente, será durante un período prolongado y posiblemente durante la vida del paciente. Se requiere la administración durante por lo menos una o dos semanas para conseguir un beneficio mínimo. Además de

las formulaciones preferidas concebidas para la dosificación diaria, pueden emplearse formas de liberación sostenida de dichas formulaciones, que se proporcionan para dosificar dos veces por semana, semanalmente, mensualmente o de forma similar.

5 V. Kits envasados

En otra forma de realización, se proporciona un kit envasado que contiene una pluralidad de formas de dosificación orales para autoadministración; recipientes, preferentemente sellados, para alojar las formas de dosificación durante el almacenamiento y antes de su uso; e instrucciones para que un paciente realice la administración del fármaco. 10 Las instrucciones por lo general serán instrucciones escritas o en un prospecto, una etiqueta y/o otros componentes del kit y las formas de dosificación orales como se describen en la presente memoria. Cada forma de dosificación puede estar alojada individualmente, como en una hoja de una lámina de metal-plástico, con cada forma de dosificación aislada de las demás en celdas o burbujas individuales, o las formas de dosificación pueden estar contenidas en un solo recipiente como en una botella de plástico. Los presentes kits incluirán además por lo general

15 medios para envasar los componentes del kit individuales, es decir, las formas de dosificación, los recipientes y las instrucciones por escrito para su uso. Dichos envases pueden tener forma de caja de cartón o papel, una bolsa de plástico o de hoja de aluminio, etc.

Experimental

20 La puesta en práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique de otra manera, técnicas convencionales de formulación farmacéutica y similares, que conocerán los expertos en la materia. Dichas técnicas están completamente explicadas en la bibliografía. En los ejemplos siguientes se han realizado esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo cantidades, temperaturas, etc.), pero

25 algunos errores experimentales y desviaciones deberían considerarse. A menos que se indique de otra manera, la temperatura se expresa en grados Celsius y la presión está a la presión atmosférica al nivel del mar o próxima. Todos los reactivos se obtuvieron en el comercio, a menos que se indique de otra manera.

Ejemplo 1

30 Se prepara un comprimido multicapa que comprende una capa de lovastatina de liberación sostenida, una capa de enalapril de liberación sostenida y una capa que comprende aspirina, vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico de liberación inmediata mezcladas, según la tabla siguiente. Los ingredientes de cada capa se mezclan por separado, y a continuación se comprimen para producir un comprimido utilizando una prensa de capas adecuada.

INGREDIENTE

MG POR COMPRIMIDO

Capa 1 (liberación sostenida)

Lovastatina

80,0

Methocel E4M Premium*

80,0

Celulosa microcristalina

50,0

Dióxido de silicio

2,0

Estearato de Magnesio

2,0

Capa 2 (liberación sostenida)

Enalapril

40,0

Methocel E4M Premium*

40,0

Celulosa microcristalina

25,0

Dióxido de silicio

1,0

Estearato de Magnesio

1,0

Capa 3 (barrera del excipiente)

Celulosa microcristalina

25,0

Capa 4 (barrera del excipiente)

Aspirina

81,0

Vitamina B6

50,0

Vitamina B12

1,0

�?cido fólico

3,0

Celulosa microcristalina

90,0

Dióxido de silicio

2,0

Estearato de Magnesio

8,0

*Marca de hidroxipopil metilcelulosa disponible mediante The Dow Chemical Company, Midland, Michigan.

Ejemplo 2

Se preparan de la forma siguiente comprimidos que comprenden perlas de lovastatina y enalapril de liberación

sostenida en una matriz mezclada que comprende aspirina, vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.

INGREDIENTE

PESO

Perlas de liberación sostenida 1

Lovastatina

1,000 gm

Aceite de ricino hidrogenado

350 gm

�?cido esteárico

350 gm

Celulosa microcristalina

300 gm

Total

2,000 gm

Perlas de liberación sostenida 2

Enalapril

1,000 gm

Aceite de ricino hidrogenado

350 gm

�?cido esteárico

350 gm

Celulosa microcristalina

300 gm

Total

2,000 gm

Matriz de liberación inmediata

Aspirina

810 gm

Vitamina B6

500 gm

Vitamina B12

10 gm

�?cido fólico

30 gm

Celulosa microcristalina

950 gm

Dióxido de silicio

20 gm

Estearato de Magnesio

80 gm

Total

2,400 gm

Los ingredientes en polvo de cada una de las formulaciones de la perla y de la capa de la matriz se mezclan por

5 separado. Para preparar cada una de las formulaciones de las perlas, se añade agua purificada (700 g ) al polvo de los componentes anteriores, y la mezcla se amasa y se extruye en un granulador de extrusión para obtener gránulos con forma de varilla. Los gránulos se redondean a continuación mediante un Marumerizer y se secan a 55 grados Celsius durante 3 horas. Las perlas preparadas de este modo se tamizan para obtener perlas de liberación sostenida que pasan a través de un tamiz de 14 mesh pero no por un tamiz de 26 mesh. Las perlas de liberación

10 sostenida se mezclan a continuación con la formulación de la matriz y se moldean por compresión en comprimidos.

Las perlas de liberación sostenida y la matriz se mezclan y a continuación se comprimen en comprimidos para producir la siguiente composición por comprimido:

Lovastatina

80 mg

Enalapril

40 mg

Aspirina

81 mg

Vitamina B6

50 mg

Vitamina B12

1 mg

�?cido fólico

3 mg

Ejemplo 3

Se preparan comprimidos como en el ejemplo 2, excepto que las perlas de liberación sostenida se recubren todas con un polímero entérico en un sistema acuoso y no acuoso. Las perlas de liberación sostenida para lovastatina y 20 enalapril se recubren por separado. Se utiliza Eudragit L-30D-55 que contiene 10% a 15% de ftalato de dietilo I (p/p) en un sistema acuoso. La suspensión de recubrimiento se prepara con contenidos en sólidos del 10% al 30%. Para preparar la suspensión de recubrimiento, se añade ftalato de dietilo al Eudragit L-30D-55 y los contenidos se agitan hasta que el ftalato de dietilo está completamente disuelto. La suspensión resultante se diluye con agua para obtener una suspensión que contiene la proporción deseada de contenido en sólidos. Utilizando esta suspensión de

25 recubrimiento entérico, se recubren las perlas, por ejemplo, en un sistema de recubrimiento en lecho fluido utilizando una inserción Wurster o con recubrimiento por atomización arriba, de modo que pueden producirse perlas de calidad entérica.

Ejemplo 4

30 Se preparan comprimidos o cápsulas en las que todos los agentes activos están presentes en una unidad de dosificación única formulada para liberación inmediata. Se prepara una formulación para cápsulas de gelatina dura de la forma siguiente. En cada cápsula se utilizan los ingredientes siguientes:

Lovastatina

80 mg

Enalapril

40 mg

Aspirina

81 mg

Vitamina B6

50 mg

Vitamina B12

1 mg

�?cido fólico

3 mg

Carbonato cálcico

50 mg

Óxido de magnesio

50 mg

Carbonato de magnesio

25 mg

Almidón de maíz

25 mg

Estearato de Magnesio

1 mg

Los ingredientes en polvo se mezclan y se sellan en una cápsula de gelatina dura. La cantidad de los agentes tamponantes (carbonato cálcico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio) pueden ajustarse cuando sea necesaria para minimizar los efectos secundarios gastrointestinales y posibles interacciones entre los agentes activos. Debe apreciarse que estos agentes tamponantes pueden sustituirse, si se desea, por otros agentes tamponantes adecuados.

Ejemplo 5

Se preparan comprimidos o cápsulas en los que todos los agentes activos están presentes por separado en gránulos o perlas recubiertos para protección o recubiertos entéricamente. En una forma de dosificación de cápsulas de gelatina dura, cada uno de los agentes activos está granulado y recubierto con acetato ftalato de celulosa según los procedimientos farmacéuticos bien conocidos, tales como los presentados en Remington, anteriormente. Los agentes activos están presentes de la forma siguiente en cada cápsula:

Pravastatina

40 mg

Ramipril

10 mg

Aspirina

81 mg

Vitamina B6

50 mg

Vitamina B12

1 mg

�?cido fólico

3 mg

Ejemplo 6

Cada uno de los agentes activos se formula por separado en comprimidos recubiertos o sin recubrir por técnicas farmacéuticas convencionales, y estos comprimidos están contenidos a continuación dentro de una cápsula de gelatina dura.

Ejemplo 7

La formulación de cápsulas del ejemplo 1 se utiliza en un estudio doble a ciegas, controlado por placebo de 250 personas (N=250) que están en situación de riesgo cardíaco elevado. Las personas se dividen en tres grupos: grupo 1 (“atención habitual”) (N=100) recibe atención médica habitual y una cápsula de placebo diaria; grupo 2 (“gestión del riesgo por etapas”) (N=100) recibe atención médica habitual más una cápsula diaria que contiene 80 mg de lovastatina; y el grupo 3 (“gestión del riesgo agresiva”) recibe atención médica habitual más la formulación del comprimido del ejemplo 1 para dosificación diaria.

Criterios de entrada para el estudio: Todas las personas mayores de 18 años con lupus eritematoso diseminado (SLE) definidas por los criterios ACR revisados en 1997 para SLE o quienes se diagnostican y seguidas por un miembro del American College of Rheumatology será elegible. Las manifestaciones de SLE/criterios se registrarán.

Se aplicarán los siguientes criterios de exclusión: hepatopatía, embarazo, lactancia o rechazo para utilizar anticoncepción aceptable; alcoholismo; colestiramina concomitante, niacina o eritromicina; intolerancia a la aspirina; litio concomitante; complemento de potasio concomitante o diurético de reserva de potasio; ciclosporina concomitante; antecedentes de alergia o sensibilidad a inhibidores de ECA; insuficiencia cardíaca congestiva; estenosis de la arteria renal; enfermedad de la úlcera péptica en los últimos 6 meses; antecedentes de hemorragia intracraneal o tumor cerebral; diatesis hemorrágica; antecedentes de miopatía; participación en el estudio de otro agente experimental.

El estudio durará 5 años. A aproximadamente el 10% de los pacientes en cada uno de los tres grupos se les proporcionará una máquina para medir la presión sanguínea y se medirá y registrará su presión sanguínea una vez al día. Los grupos 2 y 3 recibirán educación individualizada del paciente o reducción del riesgo cardiovascular. Los pacientes en todos los grupos recibirán los siguientes análisis de laboratorio:

Referencia: Presión sanguínea; ANA; proteína C-reactiva; anticuerpo antifosfolípido; colesterol total, HDL y LDL; CBC; creatinina; potasio. Se almacenará el suero.

5 Tres semanas: Presión sanguínea; SGPT; colesterol total, HDL y LDL; CBC; creatinina; potasio. Se almacenará el suero (1 tubo de tapón rojo para recoger muestras de suero sanguíneo).

Salida: Presión sanguínea; colesterol total, HDL y LDL; CBC; creatinina. Se almacenará el suero (1 tubo de tapón rojo para recoger muestras de suero sanguíneo).

10 A la finalización del estudio se observa que los pacientes del grupo 2 presentaban menos episodios cardiovasculares que los del grupo 1, y estos pacientes del grupo 3 presentaban significativamente menos episodios cardiovasculares que los del grupo 2.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES

   1. Forma de dosificación farmacéutica administrable por vía oral para tratar a un paciente con un riesgo cardiovascular elevado, que comprende una combinación de:

   (a)

   una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un agente reductor del colesterol, como primer agente activo;

   (b)

   una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, como segundo agente activo; y

   (c)

   una dosificación diaria terapéuticamente eficaz de aspirina, como tercer agente activo;

   en la que por lo menos uno de los agentes activos está presente en una unidad de dosificación que separa físicamente dicho por lo menos un agente activo de los otros agentes activos, en la que las unidades de dosificación diaria eficaces de cada uno de los agentes activos de la combinación

   presentan diferentes perfiles de liberación; y en la que por lo menos una de las unidades de dosificación es una unidad de dosificación de liberación inmediata; en la que por lo menos una de las unidades de dosificación es una unidad de dosificación de liberación retardada; y en la que por lo menos una de las unidades de dosificación es una unidad de dosificación de liberación sostenida, en la que el agente reductor de colesterol es un inhibidor de la HMG CoA reductasa, y en la que el inhibidor del

   sistema renina-angiotensina es un inhibidor de ACE.

2. 2.

   Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación es una cápsula, y cada una de las unidades de dosificación comprende una pluralidad de perlas o gránulos contenidos en la misma.

3. 3.

   Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación es una cápsula, y cada una de las unidades de dosificación comprende un comprimido contenido en la misma.

4. 4.

   Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación es un comprimido, y cada una de las unidades de dosificación comprende un segmento aislado físicamente del mismo.

5. 5.

   Forma de dosificación según la reivindicación 4, en la que el comprimido es un comprimido en capas, y cada una de las unidades de dosificación comprende, una capa del mismo.

6. 6.

   Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación es un comprimido, y cada unidad de dosificación comprende una pluralidad de perlas o gránulos contenidos en una mezcla en el mismo.

7. 7.

   Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación está compuesta de un núcleo interno recubierto con por lo menos dos capas concéntricas.

8. 8.

   Forma de dosificación según la reivindicación 7, que contiene dos capas concéntricas.

9. 9.

   Forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que el núcleo interno está compuesto de una de las unidades de dosificación y cada capa concéntrica contiene una de las unidades de dosificación.

10. 10.

    Forma de dosificación según la reivindicación 7, en la que el núcleo interno está compuesto de un material inerte.

11. 11.

    Forma de dosificación según la reivindicación 10, que contiene tres capas concéntricas.

12. 12.

    Forma de dosificación según la reivindicación 11, en la que cada capa concéntrica contiene una de las unidades de dosificación.

13. 13.

    Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además por lo menos una de entre vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico.

14. 14.

    Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona de entre el grupo constituido por atorvastatina, cerivistatina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pravastatina, simvastatina y velostatina.

15. 15.

    Forma de dosificación según la reivindicación 14, en la que el inhibidor de la HMG CoA reductasa se selecciona de entre el grupo constituido por lovastatina y pravastatina.

16. 16.

    Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de ACE se selecciona de entre el grupo constituido por captopril, cilazapril, delapril, enalapril, fentiapril, fosinopril, indolapril, lisinopril, perindopril, pivopril, quinapril, ramipril, espirapril, trandolapril y zofenopril.

17. 17.

    Forma de dosificación según la reivindicación 16, en la que el inhibidor de ACE se selecciona de entre el grupo constituido por enalapril, lisinopril y ramipril.

18. 18.

    Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la primera unidad de dosificación contiene

    10 aproximadamente 10 a aproximadamente 120 mg de un inhibidor de la HMG CoA reductasa seleccionado de entre el grupo constituido por atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, la segunda unidad de dosificación contiene aproximadamente 1 a aproximadamente 60 mg de un inhibidor del sistema renina-angiotensina seleccionado de entre el grupo constituido por captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramipril, trandolapril y zofenopril, y la tercera unidad de dosificación contiene aproximadamente 20 a aproximadamente 600 mg de

    15 aspirina.
19. 19. Forma de dosificación según la reivindicación 18, que comprende además por lo menos uno de entre:

    (a) aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg de vitamina B6, 20 (b) aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2 mg de vitamina B12, y

    (c) aproximadamente 1 mg a aproximadamente 8 mg de ácido fólico.
20. 20. Kit acondicionado para un paciente con un riesgo cardiovascular elevado para su utilización en la autoadministración de formas de dosificación orales indicadas para éste, comprendiendo el kit un recipiente

    25 acondicionado que aloja una pluralidad de formas de dosificación oral según la reivindicación 19 ó 20 y las instrucciones para realizar la administración de fármaco con el mismo.
21. 21. Kit acondicionado según la reivindicación 20, en el que el inhibidor de la HMG CoA reductasa es la lovastatina y el inhibidor del sistema renina-angiotensina es el enalapril.