ES2569553T3 - Cápsula para la prevención de enfermedades cardiovasculares - Google Patents

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ES2569553T3 ES09724677.1T ES09724677T ES2569553T3 ES 2569553 T3 ES2569553 T3 ES 2569553T3 ES 09724677 T ES09724677 T ES 09724677T ES 2569553 T3 ES2569553 T3 ES 2569553T3
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Anna Orriols
Pablo MARTÍN
Manuel Raga
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Fundacion Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III
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Ferrer Internacional SA
Fundacion Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III
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Abstract

Una cápsula que comprende: (i) a) w comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40,5 mg de ácido acetilsalicílico y x comprimido(s) recubierto(s) que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, donde w es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y x es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ácido acetilsalicílico es de 40,5 a 162 mg y w+x es 1 o 2; o b) y comprimido(s) recubierto(s) que comprende 50 mg de ácido acetilsalicílico y z comprimido(s) recubierto(s) que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, donde y es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y z es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ácido acetilsalicílico es de 50 a 200 mg e y+z es 1 o 2; (ii) a) s comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de simvastatina y t comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40 mg de simvastatina, donde s es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, y t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de simvastatina es de 20 a 80 mg y s+t es 1 o 2; o b) u comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y v comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40 mg de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde u es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, y v es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 20 a 80 mg y u+v es 1 o 2; y (iii) a) p comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de lisinopril o una forma hidratada, q comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de lisinopril o una forma hidratada y r comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de lisinopril o una forma hidratada, donde p es un número entero seleccionado entre 0 y 1, q es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y r es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de lisinopril o la forma hidratada es de 5 a 40 mg y p+q+r es 1, 2 o 3; o b) k comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2,5 mg de ramipril, m comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de ramipril y n comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de ramipril, donde k es un número entero seleccionado entre 0 y 1, m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ramipril es de 2,5 a 20 mg y k+m+n es 1, 2 o 3; o c) h comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i comprimido(s) recubierto(s) que comprende 4 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y j comprimido(s) recubierto(s) que comprende 8 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde h es un número entero seleccionado entre 0 y 1, i es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y j es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 2 a 16 mg y h+i+j es 1, 2 o 3; donde: los comprimidos de ácido acetilsalicílico están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; los comprimidos de simvastatina están recubiertos con una película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa; los compromidos de pravastatina o la sal farmacéuticamente aceptable están recubiertos con una película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa; los comprimidos de lisinopril o forma hidratada están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; los comprimidos de ramipril están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; y los comprimnidos de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado.

Description

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DESCRIPCION
Cápsula para la prevención de enfermedades cardiovasculares
5 Campo de la técnica
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la prevención de enfermedades cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. Más específicamente, la invención se refiere a una cápsula que comprende una combinación de ácido acetilsalicílico, un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa
10 seleccionado entre un compuesto de simvastatina y un compuesto de pravastatina, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) seleccionado entre un compuesto de lisinopril, un compuesto de ramipril y un compuesto de perindopril.
Estado de la técnica
15 La enfermedad cardiovascular es la causa principal de mortalidad y morbididad en el mundo desarrollado y se está convirtiendo en la causa principal de mortalidad y morbididad a nivel mundial. Aunque son conocidos los factores de riesgo cardiovascular, el control de los mismos está por debajo de un nivel óptimo, incluso en la mayoría de países desarrollados. Los cambios en los hábitos alimentarios y estilo de vida reducen indudablemente el riesgo
20 cardiovascular. No obstante, no se ha realizado suficiente esfuerzo para identificar el camino más eficiente y rentable de poner en práctica dichos cambios en el estilo de vida. Por otra parte, el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular es caro y su coste va en aumento.
Se sabe que el bajo cumplimiento de los tratamientos prescritos y autoadministrados es un gran problema al tratar
25 las enfermedades crónicas, tal como es el caso de la enfermedad cardiovascular. Se estima en un 50% el cumplimiento de los tratamientos crónicos en los países desarrollados. Las implicaciones de un cumplimiento escaso de los tratamientos son importantes tanto para el individuo como para la sociedad. Para el paciente, los beneficios del tratamiento se reducen, produciendo un infratratamiento y dificultando al médico en evaluar su efectividad y determinar la mejor dosis para tales tratamientos. Para la sociedad, un escaso cumplimiento lleva a generar residuos
30 químicos, un aumento en los costes de sanidad y automedicación.
La complejidad de la dosificación y los efectos adversos son los factores relacionados con el medicamento que afectan más el cumplimiento de la prescripción. Tanto la complejidad de la dosificación como los efectos adversos aumentan rápidamente con el empleo de múltiples terapias para la enfermedad que ha de ser tratada o con el
35 tratamiento de más de una enfermedad en el mismo paciente, lo que ocasiona un menor cumplimiento de la medicación.
En este contexto, Wald y Law (Br. Med. J. 326, No. 7404, 1419-23, 2003) definieron el término “polipíldora”, refiriéndose a la combinación de medicamentos tales como las estatinas, antihipertensivos, aspirina y vitaminas, tal
40 como el ácido fólico, para su uso en una sola toma diaria. El término estatinas incluye los compuestos inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Y la aspirina tiene el nombre químico ácido acetilsalicílico. Estos autores recomiendan el empleo de la polipíldora como la manera de conseguir un efecto importante en la prevención de la enfermedad cardiovascular con unos mínimos efectos adversos en base a un meta-análisis llevado a cabo con estudios clínicos a corto plazo seleccionados al azar. La estrategia de la polipíldora
45 que contenía varios componentes efectivos para disminuir los factores de riesgo cardiovascular evitaría de este modo una alta incidencia de los ataques cardíacos y apoplejías. Concluyeron que la estrategia de la polipíldora sería segura y que su empleo generalizado tendría un impacto mayor en la prevención de las enfermedades cardiovasculares en los países occidentales que cualquier otra intervención y estimaron que la polipíldora podría reducir la incidencia de las enfermedades coronarias e ictus en hasta un 88 y 80%, respectivamente.
50 Los autores analizaron los pacientes más adecuados para la toma de la polipíldora. Los candidatos fueron pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo o un ataque isquémico cerebral, pacientes con angina crónica estable, episodios isquémicos transitorios y diabéticos. Entre la población sin enfermedad previa, el factor más determinante es la edad de tal forma que el 96% de las muertes por el síndrome coronario agudo o ictus ocurre en
55 personas mayores de 55 años de edad, y el tratamiento preventivo para las personas mayores de 55 años de edad evitaría casi todas estas muertes. Es decir, la mejor estrategia sería tratar a todos los pacientes con enfermedad isquémica y todas las personas mayores de 55 años de edad.
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Así, se han publicado varias patentes relativas a las polipíldoras para su uso cardiovascular.
La Solicitud de Patente US2004219208 trata de productos medicinales de liberación sostenida que comprenden un antagonista de angiotensina II combinado con uno o más medicamentos seleccionados entre los compuestos 5 utilizados en hipertensión, hipoglucemiantes, agentes reductores de lípidos, antitrombóticos, productos para la menopausia y citostáticos.
La Patente US6576256 trata de la combinación de un agente hipocolesterolemiante tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor del sistema renina-angiotensina, tal como un inhibidor ECA, aspirina y al menos
10 una vitamina seleccionada entre Vitamina B6, Vitamina B12 y ácido fólico.
La Solicitud de Patente WO03/020243 trata de la combinación de un agente reductor de lípidos, un inhibidor del sistema renina-angiotensina y aspirina, y opcionalmente al menos una vitamina seleccionada entre Vitamina B6, Vitamina B12 y ácido fólico.
15 La Solicitud de Patente WO2004/080488 trata de combinaciones de ácido acetilsalicílico, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y sustancias antihipertensivas seleccionadas entre antagonistas de calcio, inhibidores ECA, antagonistas de la angiotensina II y diuréticos.
20 La Solicitud de Patente WO2005/011586 trata de la combinación de un antagonista de los receptores β-adrenérgicos
o un diurético, o ambos, un hipocolesterolemiante tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor del sistema renina-angiotensina tal como un inhibidor ECA, y aspirina.
La Solicitud de Patente WO2005/025673 trata de la combinación de un agente hipoglucemiante de la familia de las
25 biguanidas tal como metformina, un agente reductor de lípidos seleccionado entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, secuestrantes de ácidos biliares, probucol y compuestos de ácido fíbrico, y un antihipertensivo seleccionado entre los inhibidores del sistema renina-angiotensina, los cuales pueden ser seleccionados a su vez entre los inhibidores ECA, antagonistas de la angiotensina II e inhibidores de la renina, β-bloqueantes, diuréticos y antagonistas de los canales de calcio. La invención también se refiere a la presencia de otros componentes
30 opcionales tal como los agentes antiagregantes plaquetarios de la familia de los salicilatos, tal como ácido acetilsalicílico entre otros, y de diversos derivados de vitamina.
La Solicitud de Patente WO2006/020522 trata de diversas combinaciones para ser administradas al inicio de algunos síntomas de urgencia, incluyendo los síntomas cardiovasculares entre ellos. Entre estas combinaciones se
35 encuentran las combinaciones de aspirina y una estatina, las cuales comprenden además, entre otros compuestos seleccionados, un inhibidor ECA.
La Solicitud de Patente WO2006/135415 cubre nanopartículas en microemulsiones, donde las sustancias que han de ser combinadas pueden ser aspirina, policosanol, atenolol, metaprolol, nadolol, propranolol, diltiazem, nifedipina,
40 verapamil, captopril, enalapril, lisinopril, losartán losartán en combinación con hidroclorotiazida, olmesartán, lovastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, secuestrantes de ácidos biliares, colestiramina, colestipol, gemfibrozil, clofibrato, probucol, antiinflamatorios y antibióticos en general. Las composiciones también pueden incluir un suplemento nutricional seleccionado entre colina, ácido fólico, vitamina B6, vitamina B12, niacina, niacina combinada con cromo, vitamina C, vitamina E, coenzima Q10 y aceites ω-3 o combinaciones de los mismos.
45 La Patente CN1785196 trata de una combinación de aspirina, ácido fólico, simvastatina y ramipril.
La Solicitud de Patente US2006177504 trata de combinaciones de uno o más agentes antiinflamatorios y uno o más productos medicinales para la profilaxis del ictus y trastornos cardiovasculares, tal como la aspirina, clopidogrel,
50 ticlopidina, combinaciones de dipiridamol con aspirina, dipiridamol, cilostazol, pentoxifillina, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores ECA, bloqueantes de los receptores de angiotensina, bloqueantes de los canales de calcio, así como agentes vasodilatadores, antihipertensivos, antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales en general.
o actividad de angiotensina puede ser seleccionado entre los antagonistas de la angiotensina II e inhibidores ECA,
55 La Solicitud de Patente WO2006/105806 trata de composiciones que comprenden una estatina, un compuesto que imagen4tal como valsartán, losartán, irbesartán, trandolapril, perindopril o ramipril, el antiinflamatorio es preferiblemente ácido acetilsalicílico y el antioxidante es una vitamina seleccionada entre vitamina A, vitamina C y vitamina E.
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La Solicitud de Patente WO2007/011524 trata de presentaciones para la toma diaria de productos medicinales que
5 comprenden un agente hipoglucemiante, el cual es un derivado de biguanida, preferiblemente metformina, un agente reductor de lípidos, preferiblemente simvastatina, un antihipertensivo, preferiblemente lisinopril, y aspirina, de tal forma que los principios activos se presentan separadamente en un mismo blister.
La Solicitud de Patente WO2007/027454, con relación a nuevas dihidropirimidinas, trata de sus combinaciones con
10 agentes antiplaquetarios, inhibidores ECA y agentes reductores de lípidos, entre otras familias de sustancias farmacéuticas La aspirina se cita entre los agentes antiplaquetarios, ramipril y lisinopril entre los inhibidores ECA, y simvastatina y pravastatina entre los agentes reductores de lípidos.
La Solicitud de Patente US2007116756 trata de composiciones que comprenden cantidades terapéuticas de un
15 agente hipocolesterolemiante, un inhibidor del sistema renina-angiotensina, un diurético, aspirina y opcionalmente al menos un β-bloqueante adrenérgico en una presentación monodosis, así como los procedimientos para su preparación, uso y el tratamiento de pacientes con enfermedades cardiovasculares.
La Solicitud de Patente WO2007/092270 trata de combinaciones o terapia combinada de un agente antiplaquetario,
20 un bloqueante de los receptores β-adrenérgicos, un inhibidor SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) y/o un agente modificador de colesterol, de modo que la aspirina se encuentra entre los posibles agentes antiplaquetarios y las estatinas entre los agentes modificadores de colesterol. El inhibidor SRAA es un compuesto que se selecciona entre los inhibidores ECA, antagonistas de la angiotensina II y/o bloqueantes de aldosterona (espironolactona, eplerenona o los derivados de los mismos). Se reivindica que tales combinaciones o terapias
25 combinadas reducen la mortalidad o morbididad causada por las enfermedades de las arterias coronarias
La Patente CN101024082 se refiere a diversas formulaciones, incluyendo hormonas sexuales, agentes reductores de lípidos, antihipertensivos, hipoglucemiantes y anticoagulantes, para ser utilizadas en la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiocerebrales. Las estatinas se pueden encontrar entre los agentes reductores de lípidos,
30 los inhibidores ECA entre los antihipertensivos y la aspirina entre los anticoagulantes.
El documento US2003/0049314 se refiere a una presentación oral que contiene una combinación de una monodosis terapéuticamente efectiva de un agente reductor de colesterol, una monodosis terapéuticamente efectiva de un inhibidor del sistema renina-angiotensina, una monodosis terapéuticamente efectiva de aspirina y un excipiente
35 farmacéuticamente aceptable.
En la India, Torrent Pharma ha comercializado CVpill, la primera polipíldora cardiovascular. El producto CVpill se presenta en un solo kit conteniendo una cápsula y un comprimido. La cápsula contiene 10 mg de atorvastatina en polvo, 5 mg de ramipril en polvo y un comprimido de 75 mg de aspirina formulado con un recubrimiento entérico. El
40 comprimido contiene 50 mg de metoprolol succinato formulado para liberación retardada. La cápsula y el comprimido se han de tomar simultáneamente una vez al día.
El documento IN2003MU00153 se refiere a un envase combinado que puede comprender: a) una estatina y aspirina, b) una estatina, aspirina y un β-bloqueante, c) una estatina, aspirina, un β-bloqueante y un inhibidor ECA, y d) una
45 estatina, aspirina, un β-bloqueante y un antagonista de la angiotensina II. En todos los casos cada uno de los componentes se envasa individualmente en el correspondiente blister.
Actualmente, la comunidad médica plantea la necesidad de disponer de combinaciones de ácido acetilsalicílico, agentes hipocolesterolemiantes, preferiblemente inhibidores de la HMG-CoA reductasa, y antihipertensivos, 50 preferiblemente inhibidores ECA, que comprenden dosis óptimas de los tres principios activos en una presentación monodosis para la prevención de accidentes cardiovasculares en poblaciones de alto riesgo (Schieffer B et al., Role of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors, and aspirin in anti-inflammatory and immunomodulatory treatment of cardiovascular diseases. Am J Cardiol. 2003 Jun 19; 91(12A):12H-18H. Review; Takeda T et al., Relationship between effects of
55 statins, aspirin and angiotensin II modulators on high-sensitive C-reactive protein levels. Atherosclerosis. 2003 Jul; imagen6169(1):155-8; Hippisley-Cox J et al., heart disease: nested case-control analysis. BMJ. 2005 May 7; 330(7499): 1059-63; Kulkarni SP et al.adherence with cardiovascular drug regimens. Am Heart J. 2006 Jan; 151(1): 185-91; Gaziano TA
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Cardiovascular disease prevention with a multidrug regimen in the developing world: a cost-effectiveness analysis. Lancet. 2006 Aug 19; 368(9536):679-86. Review; and Choudhry NK et al., Should patients receive secondary prevention medications for free after a myocardial infarction? An economic analysis. Health Aff (Millwood). 2007 Jan-Feb; 26(1): 186-94). En particular, se entiende que las poblaciones de alto riesgo son personas de más de 55 años
5 de edad, pacientes con antecedentes de angina de pecho, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, nefropatía, paro cardíaco, o restenosis, fumadores, sujetos obesos y sujetos sedentarios.
10 A pesar de que todas las invenciones del estado de la técnica reivindican de alguna manera combinaciones de ácido acetilsalicílico, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores ECA, solamente la Solicitud de Patente WO2004/080488 describe un ejemplo específico de una combinación de los tres principios activos sin componentes adicionales. Así, el ejemplo 18 describe una combinación en forma de comprimidos que contienen 100 mg de aspirina, 10 mg de simvastatina y 20 mg de lisinopril, y asimismo, el ejemplo 19 describe otra composición también
15 en forma de comprimidos que contienen 100 mg de aspirina, 40 mg de simvastatina y 8 mg de perindopril. Sin embargo, los ejemplos se describen muy brevemente y carecen de suficiente descripción para ser llevados a la práctica.
Por otra parte, dependiendo de los antecedentes de cada paciente puede ser necesario para la comunidad médica
20 disponer de una amplia gama de posibles polipíldoras, de las cuales seleccionar en conformidad con cada paciente. Este es uno de los principales obstáculos que retrasa la puesta en marcha de dichas terapias ya que con frecuencia es difícil de encontrar una combinación que se adapte en su composición cuantitativa a las necesidades de un paciente en particular. Esta situación se hace más urgente cada día, dada la sensibilidad de la sociedad en general, lo cual exige cada vez con más frecuencia más terapias personalizadas.
25 Sin embargo, cualquier tecnología farmacéutica actual que intenta poner en práctica las mencionadas invenciones encuentra el obstáculo de que no es fácil efectuar variaciones en la dosificación de los componentes, lo cual ocasiona costes extras y retrasos cuando se introducen cambios cuantitativos en las fórmulas durante los procesos de fabricación.
30 Por lo tanto, por una parte es necesario abastecer a la sociedad y a la comunidad médica de combinaciones de ácido acetilsalicílico, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores ECA a dosis fijas, todo en una misma presentación, pero de tal forma que las dosis fijas puedan a su vez ser fácilmente personalizadas a las características individuales de cada paciente o subgrupo de población. Todo ello presenta problemas en el tamaño
35 de la forma de presentación y en la compatibilidad entre los diferentes componentes que deben ser solucionados.
Resumen de la invención
En este sentido la presente invención ofrece nuevas composiciones en forma de cápsulas que comprenden un
40 número variable de comprimidos de ácido acetilsalicílico, un número variable de comprimidos de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un número variable de comprimidos de un inhibidor ECA, de tal forma que el número de comprimidos de cada principio activo se puede personalizar a las características individuales de cada paciente o subgrupo de población a los cuales están destinados.
45 Para la presente invención, simvastatina y pravastatina se han seleccionado entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ya que figuran entre los productos más extensamente prescritos en la terapia de la hipercolesterolemia. Por su parte, la pravastatina utilizada en forma de sal sódica es extremadamente ventajosa a nivel de la formulación dada su solubilidad en agua. Asimismo, lisinopril, ramipril y perindopril figuran entre los inhibidores ECA más extensamente prescritos en la terapia de la hipertensión. Desde el punto de vista farmacotécnico el lisinopril posee la
50 ventaja sobre otros compuestos de la misma familia de que se obtiene con menos impurezas, y que utilizado en forma de dihidrato resulta ser uno de los más solubles en agua. Asimismo, el perindopril utilizado en forma de sal de erbumina es también fácilmente soluble en agua, lo cual da como resultado una facilidad mayor de absorción.
Breve descripción de los dibujos
55 La Figura 1 muestra una cápsula representando el objeto de la presente invención que comprende 1 comprimido imagen8simvastatina (S) y 1 comprimido recubierto que comprende 2,5 mg de ramipril (R).
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Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a la fabricación de combinaciones terapéuticas para la prevención de enfermedades
5 cardiovasculares que comprenden ácido acetilsalicílico, inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores ECA a dosis fijas que son adaptables a las dosis requeridas por pacientes de forma individual o determinados subgrupos de población.
Además, las composiciones de la presente invención tienen la ventaja de proteger los principios activos de la
10 degradación por la luz, tal como lo hacen las cápsulas. Esta ventaja aumenta debido a que los principios activos a su vez están presentes en forma de comprimidos recubiertos, un hecho que previene la incompatibilidad entre los diferentes componentes. Basada en el peso total del comprimido, la proporción del recubrimiento es normalmente del orden del 1–12 % p/p, preferiblemente 2–6 % p/p. El recubrimiento comprende un agente formador de película, tal como un polímero formador de película, por ejemplo alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado,
15 hidroxipropilmetil-celulosa, o similares. El recubrimiento puede comprender además excipientes convencionales.
En el curso de la investigación, se ha descubierto que el ácido acetilsalicílico se degrada en ácido salicílico debido a la humedad. La sublimación posterior del ácido acetilsalicílico tiene lugar en la superficie de los comprimidos del inhibidor ECA induciendo así su degradación química. Se ha encontrado útil una película de recubrimiento de 20 alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado (Opadry AMBTM, Colorcon) para proteger tanto el ácido acetilsalicílico como los comprimidos del inhibidor ECA a causa de sus propiedades protectoras contra la humedad. Los comprimidos del inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la presente invención pueden ser recubiertos con una película de color, tal como una película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (Opadry OrangeTM, Colorcon) para ocultar el aspecto oscurecido. Los recubrimientos Opadry AMB también pueden comprender uno o más de un
25 pigmento.
Por consiguiente, las composiciones de la presente invención son seguras, estables y efectivas, y tienen un tamaño pequeño lo cual permite que sean tragadas fácilmente. De acuerdo con una realización, liberan las dosis orales en un formato de liberación esencialmente inmediata.
30 Finalmente, la evidencia de seguridad toxicológica junto con la ausencia de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas, los beneficios de la terapia combinada del ácido acetilsalicílico con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tal como simvastatina y pravastatina, y con los inhibidores ECA tal como lisinopril, perindopril y ramipril, y el hecho de que los posibles efectos secundarios son previsibles y no graves y se pueden controlar clínicamente sin
35 gran riesgo para los pacientes, permite la conclusión de que las combinaciones de la presente invención presentan tratamientos innovativos, seguros y efectivos.
La simvastatina corresponde químicamente al 8-ester de (4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-8hidroxi-2,6-dimetil-1-naftil]etil]tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona con el ácido 2,2-dimetilbutírico (OMS). La 40 pravastatina corresponde químicamente al ácido (3R,5R)-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-hexahidro-6-hidroxi-2metil-8-[(S)-2-methylbutiriloxi]-1-naftil}-3,5-dihidroxi heptanoico (OMS). El lisinopril corresponde químicamente a 1[N2-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]-L-lisil]-L-prolina (OMS). El ramipril corresponde químicamente al ester 1-etílico del ácido (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil]alanil] octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (OMS). El perindopril corresponde químicamente al ester 1-etílico del ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1
45 carboxibutil]alanil]hexahidro-2-indolincarboxílico (OMS).
La presente invención se refiere a una cápsula personalizada a las características individuales de cada paciente o subgrupo de población para la prevención de las enfermedades cardiovasculares caracterizada en que comprende:
(i) a) w comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40,5 mg de ácido acetilsalicílico y x comprimido(s)
50 recubierto(s) que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, donde w es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y x es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ácido acetilsalicílico es de 40,5 a 162 mg y w+x es 1 o 2; o b) y comprimido(s) recubierto(s) que comprende 50 mg de ácido acetilsalicílico y z comprimido(s) recubierto(s) que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, donde y es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y z es
55 un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ácido acetilsalicílico es de 50 a200 mg ey+z es 1 o 2;
(ii) a) s comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de simvastatina y t comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40 mg de simvastatina, donde s es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, y t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de simvastatina es de 20 a 80 mg y s+t es 1 o 2; o b) u comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y v comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40 mg de pravastatina o una sal
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5 farmacéuticamente aceptable de la misma, donde u es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, y v es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es de 20 a 80 mg y u+v es 1 o 2; y
(iii) a) p comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de lisinopril o una forma hidratada, q comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de lisinopril o una forma hidratada y r comprimido(s) recubierto(s) que
10 comprende 20 mg de lisinopril o una forma hidratada, donde p es un número entero seleccionado entre 0 y 1, q es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y r es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de lisinopril o la forma hidratada es de 5 a 40 mg y p+q+r es 1, 2 o 3; o b) k comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2,5 mg de ramipril, m comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de ramipril y n comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de ramipril, donde k es un
15 número entero seleccionado entre 0 y 1, m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ramipril es de 2,5 a 20 mg y k+m+n es 1, 2 o 3; o c) h comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i comprimido(s) recubierto(s) que comprende 4 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente
20 aceptable del mismo, y j comprimido(s) recubierto(s) que comprende 8 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde h es un número entero seleccionado entre 0 y 1, i es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y j es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 2 a 16 mg y h+i+j es 1, 2 o 3;
25 donde: los comprimidos de ácido acetilsalicílico están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; los comprimidos de simvastatina están recubiertos con una película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa; los compromidos de pravastatina o la sal farmacéuticamente aceptable están recubiertos con una película que
30 comprende hidroxipropilmetilcelulosa; los comprimidos de lisinopril o forma hidratada están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; los comprimidos de ramipril están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; y
35 los comprimidos de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado.
Las preferidas entre las sales farmacéuticamente aceptables de la pravastatina son las de metales alcalinos o alcalinotérreos. La sal más preferida es la sal sódica. El lisinopril normalmente se encuentra en forma de dihidrato,
40 siendo por lo tanto la forma preferida utilizada en la presente invención. Entre las sales farmacéuticamente aceptables del perindopril están las sales alcalinas y con alquilaminas, siendo la sal más preferida la sal con tbutilamina, también llamada sal erbumina.
De acuerdo con una realización particular, todos los comprimidos tienen un formato de liberación no modificada. Tal
45 como aquí se emplea, se entiende que el término formato de "liberación no modificada" se define como perteneciente al perfil de disolución y biodisponibilidad de un principio activo donde no se han efectuado modificaciones adicionales, ya sean químicas o físicas, al principio activo con el propósito específico de alterar el perfil de disolución o biodisponibilidad de dicho principio activo en una forma normal. También se entiende que la liberación no modificada es, esencialmente, una liberación inmediata de los principios activos. Se entiende además
50 que es un formato de liberación tradicional o convencional donde no se incorpora ningún efecto de liberación lenta, retardada o prolongada. La liberación inmediata significa que los comprimidos se disuelven rápidamente in vitro y en el estómago o tracto gastrointestinal superior. Preferiblemente, la liberación inmediata significa que al menos un 80% del principio activo se libera en el espacio de 60 minutos, preferiblemente en el espacio de 30 minutos de la administración. El método de ensayo es una prueba de disolución presentada en el ejemplo 6 que se utiliza para
55 simvastatina o pravastatina y en el ejemplo 7 que se utiliza para el inhibidor ECA.
En una realización preferida de la presente invención, las cápsulas se caracterizan en que comprenden:
(i)
a) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico; o
b) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico;
(ii)
a) dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina; o b) dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatin sal sódica; y
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(iii) a) un comprimido recubierto que comprende 5, 10 o 20 mg de lisinopril dihidrato; o
5 b) un comprimido recubierto que comprende 2,5, 5 o 10 mg de ramipril; o c) un comprimido recubierto que comprende 2, 4 o 8 mg de perindopril sal erbumina.
En una realización preferida de la presente invención, las cápsulas se caracterizan en que comprenden:
(1) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que 10 comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de lisinopril dihidrato;
(2)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril dihidrato;
(3)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
15 comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de lisinopril dihidrato;
(4) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2,5 mg de ramipril;
(5) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que 20 comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
(6)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril;
(7)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de perindopril 25 erbumina;
(8)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril erbumina;
(9)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
30 comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril erbumina;
(10) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de lisinopril dihidrato;
35 (11) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril dihidrato;
(12) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de 40 lisinopril dihidrato;
(13) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2,5 mg de ramipril;
(14) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que 45 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
(15)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril;
(16)
un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
50 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de perindopril erbumina;
(17) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril erbumina;
55 (18) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril erbumina;
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(19)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de lisinopril dihidrato;
(20)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril 5 dihidrato;
(21) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de lisinopril dihidrato;
(22) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que 10 comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2,5 mg de ramipril;
(23)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
(24)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril;
15 (25) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de perindopril erbumina;
(26) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril 20 erbumina;
(27)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril erbumina;
(28)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
25 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de lisinopril dihidrato;
(29) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril dihidrato;
30 (30) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de lisinopril dihidrato;
(31) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2.5 mg de 35 ramipril;
(32)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
(33)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de 40 ramipril;
(34)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de perindopril erbumina;
(35)
un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
45 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril erbumina; y
(36) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril erbumina.
50 En las realizaciones preferidas posteriores de la presente invención, las cápsulas se caracterizan en que están hechas de gelatina dura.
En otras realizaciones preferidas posteriores de la presente invención, las cápsulas se caracterizan en que están 55 hechas de celulosa.
De acuerdo con una realización preferida, las cápsulas o comprimidos no contienen un compuesto activo adicional, es decir, las cápsulas contienen los componentes i), ii) e iii).
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En una realización preferida de la presente invención, las cápsulas se utilizan para la prevención de las enfermedades cardiovasculares en poblaciones de alto riesgo, preferiblemente en humanos de más de 55 años de edad, en pacientes con antecedentes de angina de pecho, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes,
5 enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, nefropatía, paro cardíaco o restenosis, fumadores, sujetos obesos y sujetos sedentarios.
Las cápsulas de la presente invención facilitan el escalado de dosis por progresión aritmética a discreción del
10 médico mediante el mínimo número de comprimidos por cápsula y en base a las características de cada paciente o subgrupo de población que han de ser tratados. La determinación de las dosis del ácido acetilsalicílico se ha basado en el estándar de EE.UU. de 81 mg (St. Joseph 81 mg Aspirin®) y en el estándar internacional de 100 mg. El escalado de posibles dosis se muestra en la Tabla 1.
15 Tabla 1. Escalado de dosis
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Las cápsulas de la presente invención pueden ser de diversos materiales, siendo las más comunes las cápsulas clásicas de gelatina dura y las cápsulas de celulosa. Entre las cápsulas de celulosa incluimos, sin que ello implique limitación, las formadas por diversas alquilcelulosas, tal como metilcelulosa, carboximetilcelulosa,
25 hidroxipropilcelulosa y la preferida hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
De este modo, en una realización práctica, la presente invención se refiere tanto a las cápsulas de gelatina dura (0,12–1,66% de óxidos de hierro, expresados como óxido de hierro negro u óxido de hierro rojo, o mezclas de los mismos; 0,37–2,33% de dióxido de titanio; y 100% de gelatina c.s.) como a las cápsulas de celulosa (99% de HPMC;
30 0,2% de carragenina; 0,15% de cloruro potásico; y 0,65% de pigmentos). No se pretende que las composiciones de tanto las cápsulas de gelatina dura como las cápsulas de celulosa impliquen limitaciones al alcance de la invención.
Los comprimidos normalmente comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables tal como diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, antioxidantes, reguladores de pH y polímeros formadores de
35 película y similares.
Entre los diluyentes podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter limitador, fosfato cálcico, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, sulfato cálcico, celulosa microcristalina, caolin, bentonita, almidón, carbonato magnésico, varios sacáridos tales como manitol, lactosa, tanto anhidra como secada por pulverización o vía
40 húmeda, sorbitol, sacarosa, inositol, azúcar compresible, trehalosa, xilitol, y similares, y mezclas de los mismos.
Entre los aglutinantes, podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter limitador, acacia, celulosa microcristalina, soluciones celulósicas tal como HPMC, soluciones de gelatina 10-20%, soluciones de glucosa 20-50%, polivinilpirrolidona, pasta de almidón 10-20%, sorbitol, tragacanto, polietilenglicol, maltodextrina,
45 polimetacrilatos y similares, y mezclas de los mismos.
Entre los desintegrantes podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter limitador, almidón de maíz y de patata, metilcelulosa, celulosa en general, carboximetilcelulosa de calcio, polvo de arcilla mineral tal como bentonita/veegum, agentes humectantes tal como lauril sulfato de sodio, superdesintegrantes, llamados así debido a
50 la baja concentración en que se utilizan (normalmente 2-4%), tal como croscarmelosa, crospovidona, almidón glicolato de sodio y similares, y mezclas de los mismos.
Entre los lubricantes podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter limitador, polietilenglicol, poloxamer, estearato magnésico, estearato cálcico, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, talco, gliceril
55 behenato y similares, y mezclas de los mismos.
Entre los deslizantes podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter limitador, sílice coloidal (1%), talco, estearil fumarato de sodio, almidón de maíz y similares, y mezclas de los mismos.
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Entre los antioxidantes podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter limitador, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ascorbato sódico, propil galato, metabisulfito sódico o potásico, ácido fumárico y similares, y mezclas de los mismos.
5 Entre los reguladores de pH podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter limitador, bicarbonato sódico, óxido magnésico, fosfato cálcico, ácido cítrico, citrato potásico y similares, y mezclas de los mismos.
Entre los polímeros formadores de película podemos designar, sin que ello implique necesariamente un carácter
10 limitador, ftalato de acetato de polivinilo, ciertos derivados de celulosa tal como acetato de celulosa, HPMC, etilcelulosa, succinato acetato de metilcelulosa, polimetacrilatos, copolímeros del ácido metacrílico, alcohol de polivinilo y similares, y mezclas de los mismos.
Realizaciones de la invención
15 La presente invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Cápsulas de gelatina dura conteniendo un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que
20 comprende 2,5, 5 o 10 mg de ramipril.
a) Fabricación de los comprimidos recubiertos de ácido acetilsalicílico
Se fabricaron según los procedimientos habituales en la industria, de acuerdo con el siguiente proceso secuencial.
25 Se tamizaron en las proporciones apropiadas el ácido acetilsalicílico, almidón glicolato de sodio y celulosa microcristalina 101, se mezclaron los tres componentes, luego se añadió el talco previamente tamizado, se mezcló nuevamente, se comprimió y el núcleo resultante se recubrió con una solución acuosa formadora de película Opadry AMB white OY-B-28920. Los comprimidos recubiertos fueron así obtenidos con 100 mg de ácido acetilsalicílico, cuya composición se indica en la Tabla 2. La composición del agente de recubrimiento Opadry AMB white OY-B-28920 se
30 indica en la Tabla 3. Los ingredientes para preparar la solución acuosa de Opadry AMB white OY-B-28920 correspondientes a 1 comprimido recubierto de 100 mg de ácido acetilsalicílico se indican en la Tabla 4.
Tabla 2. Comprimidos recubiertos, 100 mg de ácido acetilsalicílico
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Tabla 3. Opadry AMB white OY-B-28920
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Tabla 4. Ingredientes para preparar la solución acuosa de Opadry AMB white OY-B-28920 correspondientes a 1 10 comprimido recubierto de 100 mg de ácido acetilsalicílico
b) Fabricación de los comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simvastatina
Se fabricaron según los procedimientos habituales en la industria, de acuerdo con el siguiente proceso secuencial.
20 Se tamizaron en las proporciones apropiadas la simvastatina micronizada, lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado 1500, ácido ascórbico y ácido cítrico, se mezclaron dichos componentes, se añadió agua purificada, se secó y se tamizó, obteniendo así el Tamizado 1. Por otra parte, se preparó hidroxianisol butilado (BHA) en forma de gránulos al 0,4%. Esto se logró a partir de celulosa microcristalina 102, la cual se tamizó, se mezcló con una solución etanólica de BHA, la cual se secó a continuación y se tamizó, obteniendo así el BHA en forma de gránulos
25 al 0,4%. A la vez, se preparó una mezcla que consistió en celulosa microcristalina 102, los gránulos BHA al 0,4%, sílice coloidal anhidro, talco y estearato magnésico, la cual se tamizó a continuación para obtener el Tamizado 2. El Tamizado 1 y el Tamizado 2 se mezclaron y se comprimieron y el núcleo resultante se recubrió con una solución acuosa formadora de película Opadry orange 06023821. Los comprimidos recubiertos con 20 mg de simvastatina fueron así obtenidos, cuya composición se indica en la Tabla 5. La composición del agente de recubrimiento Opadry
30 orange 06023821 se indica en la Tabla 6. Los ingredientes para preparar los gránulos de BHA al 0,4% BHA correspondientes a 1 comprimido recubierto de 20 mg de simvastatina se indican en la Tabla 7. Los ingredientes para preparar el Tamizado 1 correspondientes a 1 comprimido recubierto de 20 mg de simvastatina se indican en la Tabla 8. Los ingredientes para preparar la solución acuosa de Opadry orange 06023821 correspondiente a 1 comprimido recubierto de 20 mg de simvastatina se indican en la Tabla 9.
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Tabla 5. Comprimidos recubiertos, 20 mg de simvastatina imagen28
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Tabla 6. Opadry orange 06023821
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Tabla 7. Ingredientes para preparar los gránulos de BHA 0,4% orrespondientes a 1 comprimido recubierto que comprende 20 mg de simvastatina
Tabla 8. Ingredientes para preparar el Tamizado 1 correspondientes a 1 comprimido recubierto de 20 mg de simvastatina
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Tabla 9. Ingredientes parar preparar la solución acuosa de Opadry orange 06023821 correspondientes a 1 comprimido recubierto que comprende 20 mg de simvastatina
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c) Fabricación de comprimidos recubiertos de 2,5, 5 y 10 mg de ramipril
5 Se fabricaron según los procedimientos habituales en la industria, de acuerdo con el siguiente proceso secuencial. El ramipril, bicarbonato sódico y almidón pregelatinizado 1500 se tamizaron en seco y se mezclaron en las proporciones apropiadas. La celulosa microcristalina 101 previamente tamizada se añadió en dos etapas (mezcla previa y segunda mezcla), siendo mezclada en seco después de cada adición. Se añadió HPMC en agua purificada, seguido de mezclado, secado y tamizado, obteniendo así el Tamizado 1. Se añadió la celulosa microcristalina 101
10 previamente tamizada, se mezcló, se añadió estearil fumarato de sodio previamente tamizado, se mezcló, se comprimió, y el núcleo resultante se recubrió con una solución acuosa formadora de película Opadry AMB yellow. Los comprimidos recubiertos de 2,5, 5 y 10 mg de ramipril fueron así obtenidos, cuyas composiciones se indican respectivamente en las Tablas 10, 11 y 12. La resistencia a la ruptura de los comprimidos obtenidos fue 9–11 kp y su tiempo de desintegración fue de 0,5-2 min. La composición del agente de recubrimiento Opadry AMB yellow se
15 indica en las Tablas 13, 14 y 15, correspondiendo respectivamente a los comprimidos recubiertos de 2,5, 5 y 10 mg de ramipril. Los ingredientes para preparar el Tamizado 1 correspondientes a 1 comprimido recubierto de 2,5, 5 y 10 mg de ramipril se indican respectivamente en las Tablas 16, 17 y 18. Los ingredientes para preparar la solución acuosa de Opadry AMB yellow correspondientes a 1 comprimido recubierto de 2,5, 5 o 10 mg de ramipril se indican en la Tabla 19.
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Tabla 10. Comprimido recubierto, 2,5 mg de ramipril
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Tabla 12. Comprimido recubierto, 10 mg de ramipril
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Tabla 15. Opadry AMB yellow 80W32880 para comprimidos recubiertos que comprenden 10 mg de ramipril
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Tabla 18. Ingredientes para preparar el Tamizado 1 correspondiente a 1 comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril
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d) Proceso de encapsulado
Se introdujeron los comprimidos recubiertos de ramipril, simvastatina y ácido acetilsalicílico, a una proporción de
30 1:2:1 respectivamente, en cápsulas tamaño #0 de gelatina dura utilizando para este fin una máquina encapsuladora común. A tal efecto, se dispusieron tres tolvas de llenado, una para cada tipo de comprimido. Las cápsulas se llenaron con ayuda de un punzón que empujaron los comprimidos dentro de la cápsula, estando provista la máquina con un sistema de seguridad de calidad preparado para rechazar las cápsulas con un número incorrecto de comprimidos.
35 e) Estudio de estabilidad
Cada uno de los lotes de cápsulas obtenidos en a-d) envasados en un blister de aluminio/aluminio (Alu/Alu) y en un blister de PVC/PVDC (polivinil cloruro/polivinil dicloruro)-aluminio se sometieron a condiciones variables de
40 temperatura y humedad relativa (hr) durante 3 meses, siendo los siguientes resultados obtenidos sobre las impurezas o productos de degradación encontrados en las diversas condiciones.
1. Estabilidad de los comprimidos de ácido acetilsalicílico
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2. Estabilidad de los comprimidos de simvastatina
Impureza C = anhidrosimvastatina
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3. Estabilidad de los comprimidos de ramipril
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Impureza D = ramipril dicetopiperazina
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(1) ácido acetilsalicílico 30 (2) no detectada
(3) no detectada Impureza E = ramipril diácido
Ejemplo 2: Cápsulas de gelatina dura conteniendo un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido 35 acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simvastatina y un comprimidos recubierto que comprende 10 mg de ramipril.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las cápsulas del enunciado en las cuales la única diferencia fue la composición del comprimido de ramipril, la cual se indica en la Tabla 20. La resistencia a la ruptura del 40 comprimido fue 9–11 kp y el tiempo de desintegración fue de 1–2 min.
Tabla 20. Comprimido recubierto de 10 mg de ramipril
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Ejemplo 3: Cápsulas de gelatina dura conteniendo un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que 5 comprende 20 mg de lisinopril dihidrato.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las cápsulas del enunciado en las cuales la única diferencia fue la composición del comprimido de lisinopril dihidrato, la cual se indica en la Tabla 21. La resistencia a la ruptura del comprimido fue 5,5-7,5 kp y el tiempo de desintegración fue de < 1 min.
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30 Ejemplo 4: Cápsulas de gelatina dura conteniendo un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril.
35 De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las cápsulas del enunciado en las cuales la única diferencia fue la composición del comprimido de ramipril, la cual se indica en la Tabla 22. La resistencia a la ruptura del comprimido fue 9–11 kp y el tiempo de desintegración fue de 0,5–2 min.
Tabla 22. Comprimido recubierto, 10 mg de ramipril
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De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las cápsulas del enunciado en las cuales la única diferencia fue la composición del comprimido de simvastatina, la cual se indica la Tabla 23.
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Ejemplo 6: Prueba de disolución para los comprimidos de simvastatina
35 La prueba de disolución se efectuó en los comprimidos de simvastatina del Ejemplo 4. A dicho efecto, se introdujo 1 comprimido de simvastatina por cápsula, utilizando cápsulas tamaño #0 de gelatina dura y cápsulas de celulosa, en un medio tampón acuoso a pH 7 y conteniendo 0,5% dodecil sulfato de sodio en 0,01 N fosfato sódico a 37ºC. Los resultados obtenidos son los de la Tabla 24.
40 Tabla 24. Prueba de disolución para los comprimidos de simvastatina
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Ejemplo 7: Prueba de disolución para los comprimidos de ramipril
55 Se introdujo por cápsula, 1 comprimido de ramipril del Ejemplo 4, utilizando cápsulas tamaño #0 de gelatina dura y de celulosa, en una solución acuosa de 0,1 N HCl a 37ºC. Los resultados obtenidos son los de la Tabla 25.
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Tabla 25. Prueba de disolución para los comprimidos de ramipril
Ejemplo 8: Prueba de disolución para los comprimidos de ácido acetilsalicílico
15 Se introdujo 1 comprimido de ácido acetilsalicílico del Ejemplo 4 en un medio tampón acuoso a pH 4.5 y a 37ºC. Los resultados obtenidos son los de la Tabla 26.
Tabla 26. Prueba de disolución para los comprimidos de ácido acetilsalicílico
Ejemplo 9: Cápsulas de gelatina dura que contienen un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido 30 acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprenden 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2,5, 5 o 10 mg de ramipril.
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se prepararon las cápsulas del enunciado en las cuales la única diferencia fue la composición de los comprimidos de ramipril, la cual se indica en las Tablas 27, 28 y 29, correspondiendo 35 respectivamente a los comprimidos recubiertos de 2,5, 5 y 10 mg de ramipril.
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Tabla 28. Comprimido recubierto, 5 mg de ramipril
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20 Tabla 29. Comprimido recubierto, 10 mg de ramipril
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Claims (7)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Una cápsula que comprende:
    (i) a) w comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40,5 mg de ácido acetilsalicílico y x comprimido(s)
    5 recubierto(s) que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, donde w es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y x es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ácido acetilsalicílico es de 40,5 a 162 mg y w+x es 1 o 2; o b) y comprimido(s) recubierto(s) que comprende 50 mg de ácido acetilsalicílico y z comprimido(s) recubierto(s) que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, donde y es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y z es
    10 un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ácido acetilsalicílico es de 50 a 200 mg ey+z es 1 o 2;
    (ii) a) s comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de simvastatina y t comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40 mg de simvastatina, donde s es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, y t es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de simvastatina es de 20 a 80 mg y s+t es
    15 1 o 2; o b) u comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y v comprimido(s) recubierto(s) que comprende 40 mg de pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, donde u es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, y v es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de pravastatina o una sal
    20 farmacéuticamente aceptable de la misma es de 20 a 80 mg y u+v es 1 o 2; y
    (iii) a) p comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de lisinopril o una forma hidratada, q comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de lisinopril o una forma hidratada y r comprimido(s) recubierto(s) que comprende 20 mg de lisinopril o una forma hidratada, donde p es un número entero seleccionado entre 0 y 1, q es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y r es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo
    25 que la cantidad total de lisinopril o la forma hidratada es de 5 a 40 mg y p+q+r es 1, 2 o 3; o b) k comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2,5 mg de ramipril, m comprimido(s) recubierto(s) que comprende 5 mg de ramipril y n comprimido(s) recubierto(s) que comprende 10 mg de ramipril, donde k es un número entero seleccionado entre 0 y 1, m es un número entero seleccionado entre 0 y 1, y n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de ramipril es de 2,5 a 20 mg y k+m+n es
    30 1, 2 o 3; o c) h comprimido(s) recubierto(s) que comprende 2 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, i comprimido(s) recubierto(s) que comprende 4 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y j comprimido(s) recubierto(s) que comprende 8 mg de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde h es un número entero seleccionado entre 0 y 1, i es un
    35 número entero seleccionado entre 0 y 1, y j es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, de tal modo que la cantidad total de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es de 2 a 16 mg y h+i+j es 1, 2 o 3;
    donde: los comprimidos de ácido acetilsalicílico están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo
    40 parcialmente hidrolizado; los comprimidos de simvastatina están recubiertos con una película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa; los compromidos de pravastatina o la sal farmacéuticamente aceptable están recubiertos con una película que comprende hidroxipropilmetilcelulosa; los comprimidos de lisinopril o forma hidratada están recubiertos con una película que comprende alcohol de
    45 polivinilo parcialmente hidrolizado; los comprimidos de ramipril están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado; y los comprimnidos de perindopril o una sal farmacéuticamente aceptable están recubiertos con una película que comprende alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado.
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  2. 2. Una cápsula según la reivindicación 1, que comprende:
    (i) a) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico; o b) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico;
    (ii) a) dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina; o 55 b) dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica; y
    (iii) a) un comprimido recubierto que comprende 5, 10 o 20 mg de lisinopril dihidrato; o b) un comprimido recubierto que comprende 2,5, 5 o 10 mg de ramipril; o c) un comprimido recubierto que comprende 2, 4 o 8 mg de perindopril sal erbumina.
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  3. 3. Una cápsula según la reivindicación 2, que comprende una combinación seleccionada entre:
    (1) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de lisinopril dihidrato;
    5 (2) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril dihidrato;
    (3) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de lisinopril 10 dihidrato;
    (4)
    un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2,5 mg de ramipril;
    (5)
    un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
    15 (6) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril;
    (7) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de perindopril erbumina;
    20 (8) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril erbumina;
    (9) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril 25 erbumina;
    (10)
    un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de lisinopril dihidrato;
    (11)
    un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    30 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril dihidrato;
    (12) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de lisinopril dihidrato;
    35 (13) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2,5 mg de ramipril;
    (14) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
    40 (15) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril;
    (16) un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de 45 perindopril erbumina;
    (17)
    un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril erbumina;
    (18)
    un comprimido recubierto que comprende 81 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    50 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril erbumina;
    55 comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril dihidrato;
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    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    (19) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que imagen4
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    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de lisinopril dihidrato;
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    (22) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que 5 comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2,5 mg de ramipril;
    (23)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
    (24)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de ramipril;
    10 (25) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de perindopril erbumina;
    (26) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril 15 erbumina;
    (27)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de simvastatina y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril erbumina;
    (28)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    20 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de lisinopril dihidrato;
    (29) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de lisinopril dihidrato;
    25 (30) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 20 mg de lisinopril dihidrato;
    (31) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2.5 mg de 30 ramipril;
    (32)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 5 mg de ramipril;
    (33)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 10 mg de 35 ramipril;
    (34)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 2 mg de perindopril erbumina;
    (35)
    un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que
    40 comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 4 mg de perindopril erbumina; y
    (36) un comprimido recubierto que comprende 100 mg de ácido acetilsalicílico, dos comprimidos recubiertos que comprende cada uno 20 mg de pravastatina sal sódica y un comprimido recubierto que comprende 8 mg de perindopril erbumina.
    45
  4. 4.
    Cápsula según la reivindicación 1, 2 o 3, donde dicha cápsula está hecha de gelatina dura.
  5. 5.
    Cápsula según la reivindicación 1, 2 o 3, donde dicha cápsula está hecha de celulosa.
    50 6. Cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde todos los comprimidos tienen un perfil de liberación no modificada.
  6. 7. El uso de una cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para
    la prevención de las enfermedades cardiovasculares en poblaciones de alto riesgo. 55
  7. 8. El uso según la reivindicación 7 donde las poblaciones de alto riesgo son personas de más de 55 años de edad, pacientes con antecedentes de angina de pecho, ictus, arteriosclerosis, claudicación intermitente, diabetes, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, función plaquetaria alterada, hemodiálisis, hipercolesterolemia, hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, nefropatía, paro cardíaco o restenosis, fumadores, sujetos obesos y sujetos sedentarios.
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