BRPI0712267A2 - comprimido bicamada para prevenção de eventos cardiovasculares - Google Patents

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BRPI0712267A2
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mixtures
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Marta Guerrero
Anna Orriols
Antonio Guglietta
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Ferrer Int
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Abstract

COMPRIMIDO BICAMADA PARA PREVENçãO DE EVENTOS CARDIO VASCULARES. A presente invenção refere-se a um comprimido bicamada que compreende um compartimento contendo um composto simvastatina farmaceuticamente aceitável como seu ingrediente ativo; e ao mesmo tempo um compartimento separado contendo um composto lisinopril farmaceuticamente aceitável e um composto ácido fálico farmaceuticamente aceitável como ingredientes ativos para a prevenção de acidente vascular cerebral em condições ou doenças de alto risco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPRIMIDO BICAMADA PARA PREVENÇÃO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES"
Campo da Técnica
A invenção refere-se a composições farmacêuticas para preven- ção de acidente vascular cerebral em pacientes de alto risco. Mais especifi- camente, a invenção refere-se a um comprimido bicamada compreendendo uma combinação de um composto simvastatina, um composto Iisinopril e um composto ácido fólico.
Estado da Técnica
Doença cardiovascular é a principal causa de mortalidade e morbidez no mundo desenvolvido e está se tornando a principal causa de mortalidade e morbidez em todo o mundo. Embora fatores de risco cardio- vascular sejam bem conhecidos, seu controle está abaixo de ótimo, mesmo nos países mais desenvolvidos. Sem dúvida, mudanças em hábitos alimen- tares e estilo de vida reduzem risco cardiovascular. Não obstante, insuficien- te trabalho tem sido realizado para identificar o modo mais eficiente e efetivo em custo para implementar estas mudanças em estilo de vida. Por outro la- do, tratamento e prevenção de doença cardiovascular são caros e seu custo está aumentando.
A baixa aquiescência com tratamentos prescritos e auto- administrados é bem conhecida ser um grande problema no tratamento de doenças crônicas, tal como no caso de doença cardiovascular. Aquiescência com tratamentos crônicos é estimada em 50% em países desenvolvidos. As implicações da pobre aquiescência com tratamentos são importantes para o indivíduo e para sociedade. Para o paciente, benefícios de tratamento são reduzidos, produzindo infra-tratamento e tornando mais difícil para o médico avaliar a eficácia e determinar a melhor dosagem para tais tratamentos. Para a sociedade, a baixa aquiescência conduz a geração de despejo químico, o aumento em custos de saúde e auto - medicação.
A complexidade de dosagens e efeitos adversos são os fatores relacionados à droga que mais afetam aquiescência com prescrição. Estes dois fatores rapidamente aumentam com o uso de terapias múltiplas para tratar a doença ou com o tratamento de mais de uma doença no mesmo pa- ciente, originando mesmo menos aquiescência com a medicação.
Neste contexto, Wald and Law (Br. Med. J. 326, No. 7404, 1419- 23, 2003) conceberam o termo polipílula referindo-se à hipotética combina- ção de drogas tais como estatinas, drogas anti-hipertensivas, aspirina e vi- taminas, como ácido fólico, para serem usados em um único comprimido diário. Estes autores recomendaram o uso da poli - pílula como um modo de prevenir complicações de doença cardiovascular com mínimas reações ad- versas baseados em meta-análises realizadas com experimentos clínicos de curta duração. Assim, prevenção cardiovascular baseado na poli - pílula con- tendo vários componentes que são efetivos no tratamento de fatores de risco cardiovascular pode prevenir uma alta proporção de cardiopatias e ataques isquêmicos. Eles concluíram que a estratégia de poli - pílula pode ser segu- ra e que seu uso generalizado pode ter um maior impacto em prevenção de doença cardiovascular em países ocidentais que qualquer outra intervenção e eles estimaram que a poli - pílula pode reduzir a incidência de doença e ataque de coronária em até 88 e 80%, respectivamente.
Os autores analisaram os pacientes mais apropriados para to- marem a poli - pílula. Os candidatos podem ser pacientes que sofreram uma síndrome coronária aguda ou um ataque isquêmico, pacientes com angina crônica estável, episódios isquêmicos transitórios, e pacientes diabéticos. Entre a população sem anterior doença cardiovascular, o fator mais determi- nante é idade. Uma vez que 96% de mortes por síndrome ou ataque de co- ronária agudo ocorre em pessoas acima de 55 anos de idade, tratamento preventivo para pessoas acima de 55 anos de idade pode prevenir quase todas estas mortes. Ou seja, a melhor estratégia pode ser tratar todos os pacientes com doença isquêmica e todas as pessoas acima de 55 anos de idade.
Várias patentes foram publicadas nesta direção com relação a poli - pílulas para prevenção cardiovascular.
A patente US 6576256 cobre a combinação de um agente hipo- colesterolêmico, um inibidor do sistema renina - angiotensina, aspirina e pelo menos uma vitamina escolhida entre vitamina B6, vitamina B12 e ácido fólico.
O pedido de patente W00115674 cobre o uso de um agente de inibição para o sistema renina - angiotensina, um agente de diminuição de lipídeo, um agente diurético e aspirina.
O pedido de patente WO 0176632 cobre a combinação de hidro- clorotiazida, atenolol e enalapril como agentes anti-hipertensivos, atorvasta- tina como um agente de regulação de lipídeo, aspirina como um agente anti- agregação de plaqueta e ácido fólico de modo a reduzir níveis em soro de homocisteína.
O pedido de patente WO 03020243 cobre a combinação de um agente de diminuição de lipídeo, um inibidor de renina - angiotensina e aspirina.
O pedido de patente W02004080488 cobre a combinação de aspirina, um inibidor de HMG Côa redutase e uma substância anti-hipertensiva.
O pedido de patente W02005011586 cobre a combinação de um antagonista para receptores beta-adrenérgicos ou um agente diurético, ou ambos, um agente hipocolesterolêmico, um inibidor de sistema renina - angiotensina e aspirina.
O pedido de patente W02005025673 cobre uma combinação de um agente hipoglicemiante da família biguanida, um agente de diminuição de lipídeo e um agente hipertensivo.
Por outro lado, simvastatina é um dos inibidores de HMG Côa redutase mais amplamente prescrito em terapia de hipercolesterolemia. Ela ainda tem a vantagem sobre outros compostos em sua família de que suas impurezas são bem conhecidas qualitativamente e quantitativamente.
Similarmente, lisinopril é um dos inibidores de enzima de con- versão de angiotensina mais amplamente prescrito para terapia de hiperten- são. A partir do ponto de vista fármaco - técnico ele tem a vantagem sobre outros compostos em sua família de que ele é obtido com menos impurezas e que ele é um dos mais solúveis em água, o que conduz a maior facilidade de absorção.
Por sua vez, há uma crescente evidência de que os altos níveis de homocisteína estão associados a um aumentado risco de coronária is- quêmica e doença cérebro-vascular. Neste sentido, ácido fólico é considera- do um regulador ou normalizador dos altos valores de homocisteína. O me- canismo de associação é desconhecido, mas é bem conhecido que ácido fólico reduz níveis de homocisteína em plasma através de aumento de seu catabolismo.
Não há artigo se referindo à combinação destes três ingredien- tes ativos, tanto em um nível clínico ou farmacológico, entendendo como combinação ambas, a administração de todos os três componentes em uma forma de dose simples e a concomitante administração dos três componen- tes em várias formas. Não existem quaisquer patentes ilustrando a dita com- binação, tanto a formulação dos três compostos como ingredientes ativos simples em uma forma de dose simples como a concomitante administração dos três compostos individualmente.
Assim, parece aconselhável prover-se uma combinação de sim- vastatina, lisinopril e ácido fólico compreendendo uma dose ótima dos três ingredientes ativos em uma forma de dose simples ara a prevenção de aci- dente vascular cerebral na população de alto risco. Especificamente, popu- lações de alto risco são pessoas acima de 55 anos de idade, pacientes com uma história de angor pectoris, ataque, arteriosclerose, claudicação intermi- tente, diabetes, doença de coronária, doença vascular periférica, função de plaqueta alterada, hemodiálise, hipercolesterolemia, hipertensão, infartação miocardial, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia, nefropatia, altos ní- veis de homocisteína em soro, parada cardíaca ou restenose, populações sedentárias e obesas, fumantes.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra a forma padrão e dimensões de um comprimi- do bicamada de 360 mg objeto da presente invenção.
A Figura 2 mostra o perfil de liberação in vitro para cada um dos ingredientes ativos do comprimido bicamada obtido através de compressão direta e dos ingredientes ativos separadamente correspondendo a cada compartimento.
A Figura 3 mostra o perfil de liberação in vitro para cada um dos ingredientes ativos do comprimido bicamada obtido por granulação úmida e dos ingredientes ativos separadamente correspondendo a cada comparti- mento.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção resolve a necessidade mencionada anteri- ormente de uma combinação de simvastatina, lisinopril e ácido fólico em uma forma de dosagem simples em ótimas doses, através de provimento de um comprimido bicamada compreendendo os seguintes dois compartimen- tos:
- um compartimento (i) compreendendo como um ingrediente ativo um composto simvastatina farmaceuticamente aceitável; e
- um compartimento (ii) compreendendo como ingredientes ati- vos um composto Iisinopril farmaceuticamente aceitável e um composto áci- do fólico farmaceuticamente aceitável; caracterizado pelo fato de que ambos compartimentos são isolados um do outro.
Em um aspecto preferido da presente invenção, o composto simvastatina farmaceuticamente aceitável usado é simvastatina livre, o com- posto lisinopril farmaceuticamente aceitável é escolhido indistintamente de lisinopril livre e diidrato de lisinopril e o composto ácido fólico farmaceutica- mente aceitável é escolhido indistintamente de ácido fólico livre e diidrato de ácido fólico. Preferivelmente o composto ácido fólico é ácido fólico livre.
A quantidade de simvastatina usada em cada comprimido éstá presente em uma quantidade compreendida entre 2,5 e 20 mg, ambas inclu- sive, preferivelmente entre 5 e 10 mg; o composto lisinopril está presente em uma quantidade compreendida entre 1 e 10 mg, ambas inclusive, preferivel- mente entre 2,5 e 5 mg, e o ácido fólico está presente em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 1 mg, ambas inclusive, preferivelmente entre 0,2 e 0,5 mg, ambas inclusive.
Simvastatina é altamente sensível a luz e umidade. Por esta ra- zão no comprimido da presente invenção este composto é isolado em um diferente compartimento daquele ocupado por lisinopril e ácido fólico.
Em um aspecto preferido da presente invenção, o comprimido é obtido por compressão direta.
Em um aspecto preferido da presente invenção, o comprimido é obtido por granulação úmida.
Em um aspecto preferido da presente invenção, quando o com- primido é obtido por compressão direta ele compreende os seguintes excipi- entes apropriados:
- para compartimento (i) um agente desintegrante, um agente glidante, um agente diluente, um agente lubrificante e um agente de libera- ção; e
- para compartimento (ii) um agente diluente, um agente desin- tegrante, um agente glidante e um agente de liberação.
O agente desintegrante de compartimento (i) é escolhido de só- dio croscarmelose, amido glicolato de sódio, crospovidona, lauril sulfato de sódio, várias formas de celulose microcristalina tal como celulose microcris- talina PH 101 e celulose microcristalina PH 102, e semelhantes, e suas mis- turas, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes esteja compre- endido entre 2 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente glidante de compartimento (i) é escolhido de sílica ani- dra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total do glidante esteja compreendido entre 0,1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente diluente de compartimento (i) é escolhido de celulose micro-cristalina silicificada, várias formas de elulose micro-cristalina tal como celulose micro - cristalina PH 101 e celulose micro - cristalina PH 102, Iac- tose anidra, lactose hidratada, fosfato de cálcio, fosfato de di-cálcio, fosfato de tri-cálcio, manitol, sorbitol, sucrose, inositol, trealose, xilitol, amido de mi- lho, caolin, bentonita, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e 90% do peso de compartimento ambos inclusive. O agente lubrificante de compartimento (i) é escolhido de talco, benzoato de sódio, poloxâmero e agentes similares e suas misturas, de mo- do que o peso total dos agentes esteja compreendido entre 1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente de liberação de compartimento (i) é escolhido de este- arato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, polietileno glicóis com um peso molecular de ≥ 6000, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agen- tes de liberação esteja compreendido entre 0,25 e 5% do peso de comparti- mento, ambos inclusive.
O agente diluente de compartimento (ii) é escolhido de celulose micro - cristalina silicificada, várias formas de celulose micro - cristalina tal como celulose micro - cristalina PH 101 e celulose micro - cristalina PH 102, lactose anidra, lactose hidratada, fosfato de cálcio, fosfato de di-cálcio, fosfa- to de tri-cálcio, manitol, sorbitol, sucrose, inositol, trealose, xilitol, amido de milho, caolin, bentonita, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o pe- so total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e 95% do peso de compartimento ambos inclusive.
O agente glidante de compartimento (ii) é escolhido de sílica a- nidra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total do agente glidante esteja com- preendido entre 0,1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente desintegrante de compartimento (ii) é escolhido de só- dio croscarmelose, amido glicolato de sódio, crospovidona, Iauril sulfato de sódio, várias formas de celulose micro - cristalina tais como celulose micro - cristalina PH 101 e celulose micro - cristalina PH 102, e semelhantes e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes esteja com- preendido entre 2 e 5% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente de liberação de compartimento (ii) é escolhido de es- tearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estea- rato de zinco, ácido esteárico, polietilenoglicóis com um peso molecular de ≥ 6000, e semelhantes, e suas misturas. Em um aspecto preferido da presente invenção, quando o com- primido é obtido através de granulação úmida ele compreende os seguintes excipientes apropriados:
- para compartimento (i) um agente desintegrante, um agente glidante, um agente diluente, um agente lubrificante e um agente de liberação; e
- para compartimento (ii) um agente diluente, um agente desin- tegrante, um agente glidante e um agente de liberação.
O agente desintegrante de compartimento (i) é escolhido de crospovidona, sódio croscarmelose, amido glicolato de sódio, Iauril sulfato de sódio, várias formas de celulose micro - cristalina como celulose micro - cristalina PH 101 e PH 102, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes esteja compreendido entre 2 e 10% do peso do compartimento, ambos inclusive.
O agente glidante de compartimento (i) é escolhido de sílica ani- dra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e semelhantes e suas misturas de modo que o peso total dos agentes glidantes esteja com- preendido entre 0,1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente diluente de compartimento (i) é escolhido de celulose micro - cristalina silicificada, várias formas de celulose micro - cristalina co- mo celulose micro - cristalina PH 101 e celulose micro - cristalina PH 102, lactose anidra, lactose hidratada, fosfato de cálcio, fosfato de di-cálcio, fosfa- to de tri-cálcio, manitol, sorbitol, sucrose, inositol, trealose, xilitol, amido de milho, caolin, bentonita, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o pe- so total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e 90% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente ligante de compartimento (i) é escolhido de povidona k-30, hidroxi propil metil celulose, carboxi metil celulose, amido pré- gelatinizado, pasta de amido de milho, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes ligantes esteja compreendido entre 0,5 e 20% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente de solubilização de compartimento (i) é escolhido de kauril sulfato de sódio, polisorbato 80, glicerídeos lauroil macrogol-32, e se- melhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes esteja compreendido entre 0,1 e 3% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente lubrificante de compartimento (i) é escolhido de talco, benzoato de sódio, poloxâmero, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes esteja compreendido entre 1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente de liberação de compartimento (i) é escolhido de este- arato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, polietileno glicóis com um peso molecular de ^ 6000, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agen- tes de liberação esteja compreendido entre 0,25 e 5% do peso de comparti- mento, ambos inclusive.
O agente desintegrante de compartimento (ii) é escolhido de crospovidona, sódio croscarmelose, amido glicolato de sódio, Iauril sulfato de sódio, várias formas de celulose micro - cristalina tais como celulose micro - cristalina PH 101 e celulose micro - cristalina PH 102, e semlhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes esteja com- preendido entre 2 e 5% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente glidante de compartimento (ii) é escolhido de sílica a- nidra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes glidantes esteja compreendido entre 0,1 e 10% do peso do compartimento, ambos inclusive.
O agente diluente de compartimento (ii) é escolhido de celulose micro - cristalina PH 101, celulose micro - cristalina PH 102, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e 50% do peso de compartimento, ambos inclusive.
O agente ligante de compartimento (ii) é escolhido de povidona k-30, hidroxi propil metil celulose, carboxi metil celulose, amido pré-gelati- nizado, pasta de amido de milho, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes ligantes esteja compreendido entre 0,5 e 20% do peso de compartimento, ambos inclusive. O agente de liberação de compartimento (ii) é escolhido de es- tearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estea- rato de zinco, ácido esteárico, polietileno glicóis com um peso molecular de > 6000, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agen- tes de liberação esteja compreendido entre 0,25 e 5% do peso de comparti- mento, ambos inclusive.
Os agentes glidantes mencionados anteriormente são escolhi- dos de modo que sílica anidra coloidal pode variar entre 0,1 e 1%, amido de milho entre 1,0 e 10,0%, talco entre 1,0 e 10,0%, e tri-silicato de magnésio entre 0,1 e 1,0%, de modo que o peso total dos agentes glidantes esteja compreendido entre 0,1 e 10%, ambos inclusive.
Os agentes lubrificantes mencionados anteriormente são esco- lhidos de talco, a proporção do qual pode variar entre 1,0 e 10,0%, benzoato de sódio, a proporção do qual pode variar entre 2,0 e 5,0%, e poloxâmero, de modo que o peso total dos agentes lubrificantes esteja compreendido en- tre 1 e 10%, ambos inclusive.
Os agentes de liberação mencionados anteriormente são esco- lhidos de modo que estearato de magnésio possa variar entre 0,25 e 5,0%, estearil fumarato de sódio entre 0,5 e 2%, estearato de cálcio entre 0,5 e 1,0%, estearato de zinco entre 0,5 e 1,5%, ácido esteárico entre 1,0 e 3,0%, e polietilenoglicóis de um peso molecular de £ 6000 entre 0,25 e 5,0%, de modo que o peso total dos agentes de liberação esteja compreendido entre 0,25% e 5%, ambos inclusive.
Os agentes Iigantes mencionados anteriormente são escolhidos de modo que povidona possa variar entre 0,5 e 5,0%, hidroxi propil metil ce- lulose entre 2,0 e 5,0%, carboxi metil celulose sódica entre 1,0 e 6,0%, ami- do pré-gelatinizado entre 5,0 e 10,0%, e pasta de amido de milho entre 10,0 e 20,0%, de modo que o peso total dos agentes Iigantes esteja compreendi- do entre 0,5 e 20%, ambos inclusive.
Os agentes de solubilização mencionados anteriormente são escolhidos de modo que Iauril sulfato de sódio pode varar entre 1,0 e 2,0%, polisorbato 80 (Tween 80, Química Massó, Barcelona, Spain) entre 0,1 e 3,0%, e de glicerídeos Iauroil macrogol-32 (Gelucire 44/14, Gattefosse AS, Saint Priest, France) entre 0,5 e 1,0%, o peso total dos agentes de solubili- zação está compreendido entre 0,1 e 3%, ambos inclusive.
Em um aspecto preferido da presente invenção, o comprimido ainda compreende um revestimento protetor que protege o mesmo de luz e umidade. O dito revestimento é realizado por meio de polímeros de forma- ção de revestimento, a serem escolhidos a partir de entre um polímero acríli- co e um derivado de celulose. Quando o polímero acrílico é usado, este é o copolímero de metacrilato butilado básico. Quando o derivado de celulose é usado, ele é escolhido de hidroxi propil metil celulose, hidroxi propil celulose, metil celulose, hidroxi etil celulose e suas misturas. Ele pode opcionalmente compreender um ou mais lubrificantes, um ou mais plastificantes, e um ou mais opacificadores.
O revestimento protetor contra luz e umidade é realizado por meio de polímeros de revestimento. Polímeros de revestimento apropriados para os comprimidos da presente invenção são polímeros acrílicos do tipo Eudragit, preferivelmente um polímero de liberação imediata tal como Eu- dragit EPO (copolímero de metacrilato butilado básico), derivados de celulo- se, a serem escolhidos entre hidroxi propil metil celulose, hidroxi propil celu- lose, metil celulose, hidroxi etil celulose, e semelhantes, e suas misturas, as misturas de ditos polímeros de celulose de revestimento com lubrificantes e opacificadores, ou misturas de tais polímeros com plastificantes e opcional- mente com opacificadores, fabricados - prontos e preparados para disper- são e aplicação, como Opadry II (Colorcon, West Point, USA), Sepifilm LP (Seppic, Paris, France), e semelhantes, agentes e suas misturas.
Em um aspecto preferido da presente invenção, o comprimido resultante tem um peso total compreendido entre 150 e 400 mg, ambos in- clusive, preferivelmente entre 189 e 380 mg.
Em um aspecto preferido da presente invenção, o comprimido é usado para a fabricação de uma droga para a prevenção de acidente vascu- lar cerebral em condições ou doenças de alto risco.
Em um aspecto mais preferido da presente invenção, o compri- mido é usado em condições de alto risco tal como sendo mais velho que 55 anos de idade ou doenças tais como angor pectoris, ataque, arteriosclerose, claudicação intermitente, diabetes, doença de coronária, doença vascular periférica, função alterada de plaqueta, hemodiálise, hipercolesterolemia, hipertensão, infartação miocardial, insuficiência cardíaca congestiva, isque- mia, nefropatia, altos níveis de homocisteína em soro, parada cardíaca ou restenose, estilo de vida sedentário, e obesidade, fumante.
Um aspecto preferido da presente invenção é prover um proces- so para a prevenção de acidente vascular cerebral em condições ou doen- ças de alto risco compreendendo a administração do comprimido mostrado.
Um aspecto mais preferido da presente invenção é para contri- buir um processo para a prevenção de acidente vascular cerebral onde con- dições ou doenças de alto risco são ser mais velho que 55 anos de idade, angor pectoris, ataque, arteriosclerose, claudicação intermitente, diabetes, doença de coronária, doença vascular periférica, função de plaqueta altera- da, hemodiálise, hipercolesterolemia, hipertensão arterial, infartação miocar- dial, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia, nefropatia, altos níveis de homocisteína em soro, parada cardíaca ou restenose, fumante, obesidade e um estilo de vida sedentário, compreendendo a administração do comprimi- do mostrado.
Realizações da Invenção
A presente invenção é adicionalmente ilustrada por meio dos exemplos que se seguem, os quais não são pretendidos limitarem seu escopo.
Exemplo 1: Formulações de comprimidos bicamada
Os seguintes excipientes foram usados para fabricação de for- mulações:
Celulose micro - cristalina PH 101, Avicel - FMC1 Barcelona, Espanha;
Celulose micro - cristalina PH 102, Avicel - FMC1 Barcelona, Espanha;
Celulose micro - cristalina silicificada, Prosolv HD 90 - JRS Pharma1 Riega- te, Surrey, UK;
Sódio croscarmelose, Ac-Di-Sol - FMC, Philadelphia, USA; Crospovidona, Poliplasdona- ISP Technologies Inc., Calvert City, KY1 USA; Glicerídeos Iauroil macrogol-32, Gelucire 44/14 - Gattefosse AS - Saint Pri- est, France;
Povidona k-30, Plasdone k29-32 - ISP Technologies Inc., Texas City, TX, USA; e
Silica anidra colloidal, Aerosil 200 - DegusSA Corporation, Persippany, USA.
a) Formulação fabricada por compressão direta de ambos com- partimentos
Composição do primeiro Compartimento (A)
<table>table see original document page 14</column></row><table>
Fabricação do Primeiro Compartimento (A)
Todos os componentes da formulação foram individualmente pesados e peneirados através de uma peneira de 0,5 mm de diâmetro exce- to para estearato de magnésio. Eles foram misturados em um misturador - agitador e a mistura foi deixada de lado. O estearato de magnésio foi então peneirado através de uma peneira de 0,5 mm e adicionado à mistura anterior em um misturador - agitador por mais 5 minutos de modo a obter a mistura final para prensagem.
A mistura final assim obtida estava pronta para ser comprimida em uma prensa de comprimidos Manesty F3 eccentric provida com punções de 9 mm de diâmetro, o peso nominal do comprimido sendo 180 mg. Não obstante, de modo a obter os comprimidos bicamada a dita mistura foi man- tida para a fabricação do segundo compartimento (B).
Composição do Segundo Compartimento (B)
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Fabricação do Segundo Compartimento (B)
O ácido fólico pesado previamente foi disperso em um almofariz através de diluições progressivas, adicionando frações de 5% da celulose micro - cristalina total na fórmula, também previamente pesada. O resto da fórmula foi pesado exceto o estearato de magnésio e ele foi adicionado à mistura prévia. Ele foi peneirado através de uma peneira de 0,5 mm e mistu- rado em um misturador - agitador por 15 minutos.
Finalmente, o estearato de magnésio foi pesado e peneirado através de uma peneira de 0,5 mm e ele foi adicionado à mistura prévia em um misturador - agitador por mais 5 minutos.
A mistura final assim obtida estava pronta para ser comprimida em uma prensa de comprimido Manesty F3 eccentric provida com punções de 9 mm de diâmetro, o peso nominal do comprimido sendo 180 mg. Não obstante, de modo a obter os comprimidos bicamadas a dita mistura foi co- locada de lado para a fabricação de comprimidos bicamadas junto com a mistura preparada previamente correspondendo ao Primeiro Compartimento (A).
Fabricação dos Comprimidos Bicamadas
De modo a fabricar-se os comprimidos bicamadas, as quantida- des de pulverizado requeridas para cada compartimento (180 mg de mistura correspondendo ao Primeiro Compartimento (A) e 180 mg de mistura cor- respondendo ao Segundo Compartimento (B)) foram pesados separadamen- te. A mesma prensa de comprimido Manesty F3 eccentric provida com pun- ções côncavas de 9 mm de diâmetro foi usada. A formulação de diidrato de lisinopril e o ácido fólico de compartimento (B) foi prensada manualmente através de colocação de mistura dentro da matriz da prensa de comprimido e então, sem remoção de comprimido formado da matriz e escalonando de volta no ciclo de compressão, o espaço restante na matriz foi enchido com a formulação do compartimento de simvastatina (A) e o ciclo foi completado até expelir o comprimido bicamadas. Os comprimidos assim obtidos pesa- ram 360 mg, tiveram uma resistência de 180-220 N e uma confiabilidade de menos que 0,1% sem laminação ou separação das duas camadas.
b) Formulação fabricada através de granulação úmida de ambos compartimentos
Composição do Primeiro Compartimento (C)
<table>table see original document page 16</column></row><table> <table>table see original document page 17</column></row><table>
(1) Material bruto micronizado em um Rina-Jet. Ele é micronizado de modo a aperfeiçoar solubilidade de ingrediente ativo.
(2) Ele é incorporado na formulação como uma solução ligante em 10,0% em etanol 96°.
(3) Ele é incorporado na solução ligante.
Fabricação do Primeiro Compartimento (C)
Formando parte dos componentes intragranulares estão o ingre- diente ativo (simvastatina), o desintegrante (crospovidona), o ligante (povi- dona k-30), o solubilizante (Gelucire 44/14) e 95% do diluente (celulose mi- cro - cristalina PH 101). Os excipientes extra - granulares são o glidante (sílica anidra coloidal), o lubrificante e o agente de liberação (talco e esteara- to de magnésio) e os restantes 5% do diluente (celulose micro - cristalina).
Os componentes intra - granulares foram pesados exceto o li- gante e o solubilizante. Eles foram peneirados através de uma peneira de 0,5 mm e misturados em um misturador- agitador por 10 minutos. A mistura foi colocada em um almofariz para subseqüente mistura.
A solução ligante requerida para a mistura foi preparada em um recipiente separado, o solubilizante (Gelucire 44/14) também sendo adicio- nado a esta solução.
Ela foi misturada e passada através de granulador úmido com uma tela de 1,2 mm e em 100 rpm. Os grânulos obtidos foram deixados se- car por 20-24 horas em um aquecedor a 40°C. Uma vez este tempo tenha decorrido eles foram retirados do aquecedor e passados através de granula- dor oscilante com uma tela de 0,8 mesh.
Aproximadamente 2 g foram separados para determinar umida- de no equilíbrio térmico por 60 minutos a 90°C. Os grânulos restantes foram pesados de modo a calcular-se os componentes extra - granulares necessários de modo a completar a fórmu- la. Tendo calculado a quantidade de cada um dos componentes extra - gra- nulares eles foram todos pesados e peneirados através de 0,5 mm exceto o estearato de magnésio.
Grânulos intra - granulares e excipientes extra - granulares fo- ram misturados em um misturador- agitador por 15 minutos.
O estearato de magnésio foi pesado e peneirado através de uma tela de 0,5 mm e ele foi adicionado à mistura prévia obtida, misturando a mesma em um misturador - agitador turbula por 5 minutos finais.
A mistura final obtida estava pronta para ser comprimida em uma prensa de comprimido Manety F3 eccentric provida com punções de 9 mm de diâmetro, o peso nominal do comprimido sendo 180 mg. Não obstan- te, de modo a obter-se os comprimidos bicamada a dita mistura foi mantida para a fabricação do segundo compartimento (D).
Composição do Segundo Compartimento (D)
<table>table see original document page 18</column></row><table>
(1) Ele é incorporado na formulação através de solução ligante de modo a aperfeiçoar sua uniformidade no tablete final devido sua baixa dose. (2) Ele é incorporado na formulação como uma solução ligante em 5,0 % (e- tanol 96° : água purificada 50:50).
Fabricação do Segundo Compartimento (D)
Formando parte dos excipientes intra - granulares estão diidrato de lisinopril, o desintegrante (crospovidona), o ligante (povidona k-30) e 95% do diluente (celulose micro - cristalina PH101 e PH102). O ácido fólico é incorporado à solução ligante com o propósito de obtenção de uma boa dis- tribuição dentro da mistura e para formar parte do intra - granulado. Excipi- entes extra - granulares são o glidante (sílica anidra coloidal), o agente de liberação (estearato de magnésio) e os restantes 5% do diluente (celulose micro - cristalina PH101 e PH102).
Componentes intra - granulares foram pesados, peneirados a- través de uma tela de 0,5 mm e homogeneizados em um misturador - agita- dor por 10 minuos. Eles foram colocados em um almofariz para mistura.
A solução ligante requerida para a mistura (com povidona k-30) foi preparada em um recipiente separado. O ácido fólico foi dispersado na solução ligante e subseqüentemente adicionado com contínua agitação magnética da dita solução.
Ela foi misturada e passada através de granulador úmido com uma tela de 1,2 mm e em 100 rpm. Os grânulos obtidos foram deixados se- car por 20-24 horas em um aquecedor a 40°C. Uma vez este tempo tenha decorrido eles foram retirados do aquecedor e passados através de granula- dor oscilante com uma tela de 0,8 mm.
Aproximadamente 2 g foram separados para determinar umida- de no equilíbrio térmico por 60 minutos a 90°C.
Os grânulos restantes foram pesados de modo a assim calcular- se os componentes extra - granulares necessários de modo a completar a fórmula. Tendo calculado a quantidade de cada um dos componentes extra - granulares eles foram todos pesados e peneirados através de 0,5 mm ex- ceto o estearato de magnésio.
Grânulos intra - granulares e excipientes extra - granulares fo- ram misturados em um misturador - agitador turbula por 15 minutos. O estearato de magnésio foi pesado e peneirado através de uma peneira de 0,5 mm e ele foi adicionado à mistura prévia obtida, misturando o mesmo em um misturador - agitador por 5 minutos finais.
A mistura obtida estava pronta para ser comprimida em uma prensa de comprimidos Manesty F3 eccentric provida com punções de 9 mm de diâmetro, o peso nominal do comprimido sendo 180 mg. Não obstante, de modo a obter os comprimidos bicamada a dita mistura foi posta de lado para proceder à fabricação de comprimidos bicamada junto com a mistura previ- amente preparada correspondendo ao Primeiro Compartimento (C).
Fabricação dos Comprimidos Bicamada
De modo a fabricar os comprimidos bicamada, as quantidades de pulverizado requeridas de cada compartimento (180 mg de mistura cor- respondendo ao Primeiro Compartimento (C) e 180 mg de mistura corres- pondendo ao Segundo Compartimento (D)) foram pesados separadamente. A mesma prensa de comprimidos Manesty F3 eccentric provida com pun- ções côncavas de 9 mm de diâmetro foi usada. A formulação do comparti- mento de diidrato de Iisinopril e o ácido fólico (D) foi prensada manualmente através de introdução de mistura dentro da matriz da prensa de comprimido e então, sem remoção de comprimido formado a partir da matriz e escalo- nando de volta no ciclo de compressão, o espaço restante na matriz foi en- chido com a formulação de simvastatina de compartimento (C) e o ciclo foi completado até comprimido bicamada ser expelido. Os comprimidos obtidos pesaram 360 mg, uma resistência para ruptura de 180-220 N e uma friabili- dade de menos que 0,1% sem laminação ou separação das duas camadas.
Desvios abaixo de 5% foram obtidos para ambas formulações no valor teórico do peso e dimensões do comprimido, determinados de acordo com as metodologias descritas em Exemplos 3.1 e 3,6, respectivamente.
Valores de desagregação foram abaixo de 5 minutos para am- bas formulações, determinados de acordo com a metodologia de Exemplos 3.4. Valores de friabilidade de 0%, foram obtidos de acordo com a metodolo- gia de Exemplo 3.3. As duas formulações mostraram uma liberação exce- dendo 95% após 30 minutos. O ensaio e uniformidade de teor de cada um dos ingredientes ativos foram entre 90 e 110%, determinados com as técni- cas descritas no Exemplo 4.
Ângulos de repouso foram determinados para ambas misturas, determinados de acordo com a metodologia descrita em Exemplo 3.7. Foi determinado que ângulos de repouso de 25-30° significam excelentes pro- priedades de fluxo, enquanto ângulos de 31-35° significam boas proprieda- des de fluxo, aquelas de 36-40° foram aceitáveis e para 41° em diante foram inaceitáveis. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1
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Fatores de compressibilidade e índices Hausner também foram determinados de acordo com a metodologia descrita em Exemplo 3.9. índi- ces Hausner de 1,26-1,34 e fatores de compressibilidade de 21-25% foram considerados aceitáveis, e valores de 1,00-1,11 e 1-10%, respectivamente, foram considerados excelentes. Os resultados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
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Exemplo 2: Comprimidos Bicamada Revestidos
Os seguintes excipientes foram usados para fabricação de for- mulações: Estearina, L2SM - Cognis Ibéria, Castellbisbal, Espanha; e
Copolímero de metacrilato butilado básico, Eudragit EPO - Rohm & Haas GmbH, Darmstadt1 Alemanha.
Os comprimidos bicamadas obtidos no Exemplo 1 foram revesti- dos de modo a proteger os mesmos de umidade e luz, e para aperfeiçoar suas características organolépticas (mascaramento de sabor).
Composição da formulação usada para o revestimento
Suspensão de Polímero
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Processo para fabricação de suspensão de revestimento
Condições de revestimento usadas:
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De modo a preparar a suspensão de polímero, lauril sulfato de sódio foi adicionado a água purificada até diluído, por meio de agitação com âncora. A estearina foi então dispersa e finalmente o polímero Eudragit EPO. Tempo de preparação total foi de 15 minutos.
De modo a preparar-se a suspensão de pigmento, o talco, dióxi- do de titânio e estearato de magnésio foram adicionados nesta ordem sobre a água purificada com o auxílio de agitação magnética. Tempo de prepara- ção total foi de 15 minutos.
Tendo preparado as duas dispersões, a suspensão de pigmento foi adicionada sobre a suspensão de polímero, agitada com um agitador tur- bo em uma velocidade média para 30 minutos finais.
Os comprimidos bicamadas revestidos obtidos mostraram resis- tência à abrasão mecânica causada pelo próprio sistema de revestimento devido à fricção entre os comprimidos e entre os tabletes e a superfície in- terna do tambor de revestimento. Os comprimidos bicamadas revestidos renderam os mesmos resultados para os parâmetros fármaco - técnicos e de liberação de cada um dos ingredientes ativos como os comprimidos bi- camada não-revestidos. A avaliação e uniformidade de conteúdo de cada um dos ingredientes ativos foi compreendida entre 90 e 110%.
Exemplo 3: Metodologia para determinação de parâmetros fármaco - cinéticos
1. Uniformidade de massa: A balança analítica AG245 (Mettler- Toledo, Columbus, USA) foi usada para este teste. 20 comprimidos foram tomados e pesados independentemente, e a média, o desvio padrão, e o coeficiente de variação dos pesos obtidos foram calculados. Um desvio pa- drão de 7,5% foi permitido para comprimidos de 180 mg, e de 5,0% para comprimidos de 360 mg.
2. Resistência de Comprimido: O durômetro PTB-311 (Pharma Test, Hainburg, Germany) foi usado para este teste. Dez comprimidos foram tomados para medir dureza de comprimido e os valores individuais foram anotados, calculando a resistência de ruptura média, o desvio padrão e o coeficiente de variação.
3. Friabilidade: O medidor de friabilidade TAR10 (Erweka GmbH, Áustria) foi usado para este teste. Vinte comprimidos foram tomados e pesa- dos com a balança analítica AG245, o dito peso foi registrado e eles foram introduzidos no medidor de friabilidade por 5 minutos a 25 rpm. Após este tempo, os tabletes foram recuperados do interior da máquina, limpos de possíveis partículas de pulverizado que possam ter sido geradas por abra- são e eles foram novamente pesados com a mesma balança analítica. Fria- bilidade foi calculada pela diferença entre o peso inicial e o peso final em porcentagem, esta sendo menos que 1%.
4. Desintegração: Este teste foi realizado com o desintegrador PTZ-E (Pharma Test, Hainburg, Germany), tomando 6 comprimidos e intro- duzindo-os em cada um dos compartimentos existentes na cesta para este efeito. O teste foi realizado em um banho de água a 37 ± 1°C e usando água purificada na mesma temperatura como um meio de desintegração. A média, desvio padrão, e coeficiente de variação foram calculados.
5. Perda na Secagem: O teste foi realizado sobre uma balança térmica MA-30 (Sartorius, Goettingen, Germany). Três comprimidos foram triturados em um almofariz de vidro e o pulverizado obtido foi pesado sobre a caçarola da balança térmica. O processo terminou após 60 minutos em uma temperatura de 90°C, a perda de peso indicando a porcentagem de teor de água.
6. Tamanho de Comprimido: O teste foi realizado com calibres Vernier de modo a medir o diâmetro e altura de 10 comprimidos. A média, desvio padrão e coeficiente de variação foram calculados.
7. Velocidade de Deslizamento e Ângulo de Repouso: Eles fo- ram determinados em uma máquina PTG (Pharma Test, Hainburg, Ger- many). Velocidade de deslizamento mede a capacidade de um pulverizado ou grânulos escoarem verticalmente sob certas circunstâncias. O ângulo de repouso é uma característica relacionada a fricção entre partículas ou resis- tência a movimento entre partículas. Assim, o instrumento proporcionou a leitura de ambos parâmetros diretamente após enchimento de funil da dita máquina com a mistura a ser testada. A mistura fluiu através de funil for- mando um cone na base da máquina, e o tempo levado para deslizar atra- vés do funil foi medido (velocidade de deslizamento), assim como a altura e diâmetro do cone formado na base, assim sendo capaz de calcular o ângulo de repouso (a) de acordo com a seguinte equação:
Tan(a) = altura de cone / 0,5 χ diâmetro de base
8. Densidade de Volume e Derivada: Foi realizada em eequipa- mento titrimétrico STAV 2003 (J. Engelsmann, Ludwigshafen, Germany). Uma quantidade suficiente da mistura foi usada no cilindro graduado da má- quina para atingir um volume de 50-100 ml_, pesando a massa do volume testado. O volume da massa foi anotado antes e após pequenas pancadas.
Densidade de volume foi calculada através de divisão de massa pelo volume antes de pequenas pancadas e densidade golpeada através de divisão de massa pelo volume após pequenas pancadas.Ambas densidades são ex- pressas em mg/mL.
9. Indice Carr (fator de compressibilidade) e índice Hausner Am- bos índices foram calculados de densidade de volume (pa) e densidade de volume golpeado (pac) de acordo com as seguintes equações:
Fator de compressibilidade (%) = 100 χ (pac-pa) / pac índice Hausner = pac / pa
Exemplo 4: Processos Analíticos
Teste de Solução
Simvastatina
<table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table>
<table>table see original document page 26</column></row><table> Diidrato de Lisinopril
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Condições Cromatoqráficas
<table>table see original document page 27</column></row><table> Ácido Fólico
Condições cromatográficas Equipamento Kontron Instruments Coluna Tracer Excel 120 ODS 5 pm 15x0,4 cm (com coluna guarda) Fase móvel MetanokSR fosfato de sódio anidro 0,03 M em pH 2,0 22:78 Fluxo 1 mL/minuto Volume de injeção 80 μί Detetor UV, 280 nm Temperatura de coluna TA Tempo total de cromatograma 20 minutos Tempo de retenção de ingredien- te ativo 9 minutos Ensaio e uniformidade de conteúdo
Simvastatina
Ensaio: Três comprimidos foram pesados individualmente em diferentes frascos de 100 mL e 90 mL de fase móvel foram adicionados. Es- tes foram sonificados por 5 minutos, segguido por resfriamento e completa- dos para 100 mL com fase móvel. Dois mL da solução foram tomados e le- vados para um volume de 10 mL com fase móivel, atingindo uma concentra- ção final de 20 ug/mL. A solução foi filtrada através de filtros de 0,45 μm de PVDF e colocada em um frasco de HPLC.
Uniformidade de conteúdo: Cinco comprimidos foram triturados e uma quantidade equivalente de mistura para 5 mg de ingrediente ativo foi pesada, e dissolvida em cerca de40 mL de fase móvel. A solução foi sonifi- cada por 5 minutos, deixada resfriar e completada para 50 mL com fase mó- vel. Dois mL da solução foram tomados e levados para um volume de 10 mL com fase móvel, atingindo uma concentração final de 20 pg/mL. Esta solu- ção foi filtrada através de filtros de 0,45 μm de PVDF e colocada em um frasco de HPLC.
Diidrato de Lisinopril
Ensaio: Três comprimidos foram pesados individualmente em diferentes frascos de 50 mL contendo 40 mL de fase móvel. Estes foram so- nificados por 5 minutos, deixados resfriar e completados para 50 mL com fase móvel. Dois mL da solução foram tomados e levados para um volume de 10 mL com fase móvel, atingindo uma concentração final de 20 pg/mL. A solução foi filtrada através de filtros de 0,45 μm de PVDF e colocada em frascos de HPLC.
Uniformidade de conteúdo: Cinco comprimidos foram triturados e a quantidade equivalente de mistura para 1 mg de ingrediente ativo foi pesa- da, e dissolvida em cerca de 20 mL de fase móvel. A solução foi sonificada por 5 minutos, deixada resfriar e levada para 25 mL com fase móvel. Dois mL da solução foram tomados e levados para um volume de 10 mL com fase móvel, atingindo uma concentração final de 20 pg/mL. Esta foi filtrada atra- vés de filtros de 0,45 μm de PVDF e colocada em um frasco de HPLC. Acido Fólico
Ensaio: Três comprimidos foram pesados individualmente em diferentes frascos de 100 mL e 90 mL de fase móvel foram adicionados. A solução foi sonificada por 5 minutos, deixada resfriar e levada para 100 mL com fase móvel. Concentração final foi de 4 pg/mL. Esta foi filtrada através de filtros de 0,45 μm de PVDF e colocada em um frasco de HPLC.
Uniformidade de conteúdo: Cinco comprimidos foram triturados e 55 mg da mistura foram tomados (55,55 pg p.a.) e dissolvidos em 20 mL de fase móvel. A solução foi sonificada por 5 minutos, deixada resfriar e levada para 25 mL. A concentração final foi de 4,44 pg/mL. Esta foi filtrada através de filtros de 0,45 pm de PVDF e colocada em um frasco de HPLC.
Exemplo 5: Perfis de liberação de ingrediente ativo
A Figura 2 mostra o perfil de liberação in vitro para cada um dos ingredientes ativos do comprimido bicamada obtido por compressão direta e dos ingredientes ativos separadamente correspondendo a cada comparti- mento. As taxas de solução observadas para cada um dos ingredientes ati- vos dos comprimidos bicamada estão na mesma ordem como aquelas dos ingredientes separados.
A Figura 3 mostra o perfil de liberação in vitro para cada um dos ingredientes do comprimido bicamada obtido por granulação úmida e dos ingredientes ativos separadamente correspondendo a cada compartimento. Neste caso vale mencionar a diminuição de taxas de solução observadas para cada um dos ingredientes ativos dos comprimidos bicamada com rela- ção aos ingredientes ativos independentemente, mesmo assim liberando as doses inteiras após 30 minutos.

Claims (28)

1. Comprimido bicamada para prevenção de eventos cardiovas- culares compreendendo os seguintes dois compartimentos: - um compartimento (i) compreendendo como um ingrediente efetivo um composto simvastatina farmaceuticamente aceitável; e - um compartimento (ii) compreendendo como ingredientes ati- vos um composto lisinopril farmaceuticamente aceitável e um composto áci- do fólico farmaceuticamente aceitável; caracterizado pelo fato de que ambos compartimentos são isolados um do outro.
2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto simvastatina farmaceuticamente aceitável é simvastatina livre, o composto lisinopril farmaceuticamente aceitável é esco- lhido de lisinopril livre e diidrato de lisinopril e o composto ácido fólico farma- ceuticamente aceitável é escolhido de ácido fólico livre e diidrato de ácido fólico.
3. Comprimido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto simvastatina farmaceuticamente aceitável é simvastatina livre, o composto lisinopril farmaceuticamente aceitável é diidra- to de lisinopril e o composto ácido fólico farmaceuticamente aceitável é ácido fólico livre.
4. Comprimido de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto simvastatina farmaceuticamente aceitável é simvastatina livre, o composto lisinopril farmaceuticamente aceitável é lisino- pril livre e o composto ácido fólico farmaceuticamente aceitável é ácido fólico livre.
5. Comprimido de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que simvastatina livre está presente em uma quantidade com- preendida entre 2,5 e 20 mg, ambas inclusive, diidrato de lisinopril está pre- sente em uma quantidade compreendida entre 1 e 100 mg, ambas inclusive, e ácido fólico livre está presente em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 1 mg, ambas inclusive.
6. Comprimido de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que simvastatina livre está presente em uma quantidade com- preendida entre 2,5 e 20 mg, ambas inclusive, Iisinopril livre está presente em uma quantidade compreendida entre 1 e 10 mg, ambas inclusive, e ácido fólico livre está presente em uma quantidade compreendida entre 0,1 e 1 mg, ambas inclusive.
7. Comprimido de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que simvastatina livre está presente em uma quantidade com- preendida entre 5 e 10 mg, ambas inclusive, diidrato de lisinopril está pre- sente em uma quantidade compreendida entre 2,5 e 5 mg, ambas inclusive, e ácido fólico livre está presente em uma quantidade compreendida entre 0,2 e 0,5 mg, ambas inclusive.
8. Comprimido de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que simvastatina livre está presente em uma quantidade com- preendida entre 5 e 10 mg, ambas inclusive, lisinopril livre está presente em uma quantidade compreendida entre 2,5 e 5 mg, ambas inclusive, e ácido fólico livre está presente em uma quantidade compreendida entre 0,2 e 0,5 mg, ambas inclusive.
9. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações -5 a 8, caracterizado pelo fato de que ele é obtido por compressão direta.
10. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações -5 a 8, caracterizado pelo fato de que ele é obtido por granulação úmida.
11. Comprimido de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que: - compartimento (i) ainda compreende como excipientes um a- gente desintegrante, um agente glidante, um agente diluente, um agente lubrificante, e um agente de liberação; e - compartimento (ii) ainda compreende como excipientes um a- gente diluente, um agente desintegrante, um agente glidante e um agente de liberação.
12. Comprimido de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que: O agente desintegrante de compartimento (i) é escolhido de sódio croscarmelose, amido glicolato de sódio, crospovidona, lauril sulfato de só- dio, várias formas de celulose microcristalina tal como celulose microcristali- na PH 101 e celulose microcristalina PH 102, e semelhantes, e suas mistu- ras, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes esteja compreen- dido entre 2 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive. O agente glidante de compartimento (i) é escolhido de sílica ani- dra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total do glidante esteja compreendido entre 0,1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive. O agente diluente de compartimento (i) é escolhido de celulose micro-cristalina silicificada, várias formas de elulose micro-cristalina tal como celulose micro - cristalina PH 101 e celulose micro - cristalina PH 102, Iac- tose anidra, lactose hidratada, fosfato de cálcio, fosfato de di-cálcio, fosfato de tri-cálcio, manitol, sorbitol, sucrose, inositol, trealose, xilitol, amido de mi- lho, caolin, bentonita, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e 90% do peso de compartimento ambos inclusive. O agente lubrificante de compartimento (i) é escolhido de talco, benzoato de sódio, poloxâmero e agentes similares e suas misturas, de mo- do que o peso total dos agentes esteja compreendido entre 1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive. O agente de liberação de compartimento (i) é escolhido de este- arato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, polietileno glicóis com um peso molecular de £ -6000, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agen- tes de liberação esteja compreendido entre 0,25 e 5% do peso de comparti- mento, ambos inclusive. O agente diluente de compartimento (ii) é escolhido de celulose micro - cristalina silicificada, várias formas de celulose micro - cristalina tal como celulose micro - cristalina PH 101 e celulose micro - cristalina PH 102, lactose anidra, lactose hidratada, fosfato de cálcio, fosfato de di-cálcio, fosfa- to de tri-cálcio, manitol, sorbitol, sucrose, inositol, trealose, xilitol, amido de milho, caolin, bentonita, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o pe- so total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e 95% do peso de compartimento ambos inclusive. O agente glidante de compartimento (ii) é escolhido de sílica a- nidra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total do agente glidante esteja com- preendido entre 0,1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive. O agente desintegrante de compartimento (ii) é escolhido de só- dio croscarmelose, amido glicolato de sódio, crospovidona, Iauril sulfato de sódio, celulose micro - cristalina PH 101, celulose micro - cristalina PH 102, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes este- ja compreendido entre 2 e 5% do peso de compartimento, ambos inclusive. O agente de liberação de compartimento (ii) é escolhido de es- tearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estea- rato de zinco, ácido esteárico, polietilenoglicóis com um peso molecular de ^ -6000, e suas misturas.
13. Comprimido de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que: - compartimento (i) ainda compreende como excipientes um a- gente desintegrante, um agente glidante, um agente diluente, um agente ligante, um agente solubilizante, um agente lubrificante, e um agente de libe- ração; e - compartimento (ii) ainda compreende como excipientes um a- gente desintegrante, um agente glidante, um agente diluente, um agente ligante e um agente de liberação.
14. Comprimido de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que: O agente desintegrante de compartimento (i) é escolhido de só- dio croscarmelose, amido glicolato de sódio, crospovidona, lauril sulfato de sódio, celulose micro - cristalina PH 101, celulose micro - cristalina PH 102, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes este- ja compreendido entre 2 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive; o agente glidante de compartimento (i) é escolhido de sílica ani- dra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes glidantes esteja com- preendido entre 0,1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive. o agente diluente de compartimento (i) é escolhido de celulose micro-cristalina silicificada, celulose micro-cristalina PH 101, celulose micro - cristalina PH 102, Iactona anidra, Iactose hidratada, fosfato de cálcio, fosfato de di-cálcio, fosfato de tri-cálcio, manitol, sorbitol, sucrose, inositol, trealose, xilitol, amido de milho, caolin, bentonita, e semelhantes, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e -90% do peso de compartimento ambos inclusive; - o agente Iigante de compartimento (i) é escolhido de povidona k-30, hidroxi propil metil celulose, carboxi metil celulose, amido pré- gelatinizado, pasta de amido de milho e suas misturas de modo que o peso dos agentes Iigantes seja compreendido entre 0,5 e 20% do peso de com- partimento, ambos inclusive; - o agente de solubilização de compartimento (i) é escolhido de lauril sulfato de sódio, polisorbato 80, glicerídeos de Iauroil macrogol-32 e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes esteja compreendido entre 0,1 e 3% do peso de compartimento, ambos inclusive; o agente lubrificante de compartimento (i) é escolhido de talco, benzoato de sódio, poloxâmero e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes lubrificantes esteja compreendido entre 1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive. o agente de liberação de compartimento (i) é escolhido de estea- rato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, polietileno glicóis com um peso molecular de £ -6000, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes de liberação esteja compreendido entre 0,25 e 5% do peso de compartimento, ambos inclusive; - o agente desintegrante de compartimento (ii) é escolhido de crospovidona, sódio croscarmelose, amido glicolato de sódio, lauril sulfato de sódio, celulose micro - cristalina PH 101, celulose micro - cristalina PH 102 e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes desintegrantes este- ja compreendido entre 2 e 5% do peso de compartimento, ambos inclusive; o agente glidante de compartimento (ii) é escolhido de sílica ani- dra coloidal, amido de milho, talco, tri-silicato de magnésio, e suas misturas, de modo que o peso total do agente glidante esteja compreendido entre 0,1 e 10% do peso de compartimento, ambos inclusive; - o agente diluente de compartimento (ii) é escolhido de celulose micro - cristalina PH 101, celulose micro - cristalina PH 102 e suas mistu- ras, de modo que o peso total dos agentes diluentes esteja compreendido entre 20 e 50% do peso de compartimento, ambos inclusive; - o agente Iigante de compartimento (ii) é escolhido de povidona k-30, hidroxi propil metil celulose, carboxi metil celulose, amido pré- gelatinizado, pasta de amido de milho e suas misturas de modo que o peso total dos agentes Iigantes esteja compreendido entre 0,5 a 20% do peso de compartimento, ambos inclusive; - o agente de liberação de compartimento (ii) é escolhido de es- tearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estea- rato de zinco, ácido esteárico, polietilenoglicóis com um peso molecular de > -6000, e suas misturas, de modo que o peso total dos agentes de liberação esteja compreendido entre 0,25 e 5% do peso de compartimento, ambos inclusive.
15. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações -12 ou 14, caracterizado pelo fato de que ele ainda compreende um revesti- mento protetor protegendo-o de luz e umidade.
16. Comprimido de acordo com a reivindicação 15 onde o reves- timento protetor contra luz e umidade é realizado por meio de polímeros de revestimento.
17. Comprimido de acordo com a reivindicação 16, caracterizado em que os polímeros de revestimento são escolhidos de um polímero acríli- co e um derivado de celulose.
18. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, caracterizado em que o polímero acrílico é o copolímero metacrilato butilado básico.
19. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o derivado de celulose é escolhido de hidroxi propil metil celulose, hidroxi propil celulose, metil celulose, hidroxi etil celulose, e suas misturas.
20. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações -18 ou 19, caracterizado pelo fato de que ele opcionalmente ainda compre- ende um ou mais lubrificantes.
21. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações -18 ou 19, caracterizado pelo fato de que ele opcionalmente ainda compre- ende um ou mais plastificantes.
22. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações -18 ou 19, caracterizado pelo fato de que ele opcionalmente ainda compre- ende um ou mais opacificantes.
23. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que ele tem um peso total compreen- dido entre 150 e 400 mg, ambos inclusive.
24. Comprimido de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que ele tem um peso total compreendido entre 180 e 380 mg, ambos inclusive.
25. Uso de um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para a fabricação de uma droga para a prevenção de acidente vascular cerebral em condições ou doenças de alto risco.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25 onde as condições ou doenças de alto risco são ser mais velho que 55 anos de idade, angor pecto- ris, ataque, arteriosclerose, claudicação intermitente, diabetes, doença de coronária, doença vascular periférica, função alterada de plaqueta, hemodiá- lise, hipercolesterolemia, hipertensão arterial, infartação miocardial, insufici- ência cardíaca congestiva, isquemia, nefropatia, altos níveis de homocisteí- na em soro, parada cardíaca ou restenose, fumante, obesidade e um estilo de vida sedentário.
27. Processo para a prevenção de acidente vascular cerebral em condições ou doenças de alto risco compreendendo a administração de um comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27 onde as condi- ções ou doenças de alto risco são ser mais velho que 55 anos de idade, an- gor pectoris, ataques, arteriosclerose, claudicação intermitente, diabetes, doença de coronária, doença vascular periférica, função alterada de plaque- ta, hemodiálise, hipercolesterolemia, hipertensão arterial, infartação miocar- dial, insuficiência cardíaca congestiva, isquemia, nefropatia, altos níveis de homocisteína em soro, parada cardíaca ou restenose, fumante, obesidade e um estilo de vida sedentário.
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