TWI789391B

TWI789391B - 具有可攝取事件標記的利欣諾普組成物

Info

Publication number: TWI789391B
Application number: TW107114002A
Authority: TW
Inventors: 柯特辛芙拉格; 尼基爾帕爾加卡; 克里斯董; 愛玲鄭; 唐恩艾金
Original assignee: 日商大塚製藥股份有限公司
Priority date: 2017-04-25
Filing date: 2018-04-25
Publication date: 2023-01-11
Also published as: CA3061479A1; US20220079919A1; US11166939B2; EP3615002A2; AU2018258170A1; WO2018200691A2; US20190216776A1; TW201902475A; IL270152A; KR102622953B1; JP7179758B2; KR20190134781A; WO2018200691A3; JP2020517682A; US11684605B2; IL270152B1; CN110831576A; AU2018258170B2; EP3615002A4

Abstract

本案提供可攝取投與利欣諾普的組成物。在一些實施例中，該組成物包括利欣諾普與矽。在一些實施例中，該組成物包括利欣諾普、矽、鎂金屬、以及氯化銅(I)。本案亦提供設備，其包括本案所提供之該組成物。本案亦提供使用本案所提供之該組成物與設備的方法。

Description

具有可攝取事件標記的利欣諾普組成物

本發明係關於具有可攝取事件標記的利欣諾普組成物。

當依照處方醫師的指示服用時，處方藥物對許多病患而言是有效的治療方法。然而，研究已經顯示平均而言，約50%的病患不遵守處方藥物的治療方案。對藥物治療方案的依從性低導致每年大量住院和入院。僅在美國，最近估計患者不遵守規定造成的費用每年達到1000億美元。

患者依從性特別重要的一個例示情況是在臨床研究的內容中。臨床試驗環境中的不依從性具有遠遠超過可能參與試驗的幾百名患者的遠期後果。在沒有校正因子的情況下發生不依從性(non-adherence)，可能產生影響，影響範圍從未獲得食品和藥物管理局(FDA)的批准到增加推薦劑量超過完全合規人群所需劑量的必要性。此增加的劑量可能導致更高的副作用發生率，這可能導致進一步的不依從性。

臨床研究通常招募病患進行特定藥物治療方案，目的是檢測與藥物治療對醫學相關臨床終點的影響相關之假設。這些研究可測量例如替代藥物治療與任何各種臨床終點之間的關係，包括生理、生化或心理測量、疾病表現、病患存活或生活品質。此外，藥物治療亦必須與任何觀察到的不良事件相關，以確定罕見的不良反應或與其他藥物的相互作用。

可靠地將高度特異性藥物治療方案(包括劑量和給藥方法)與功效和安全性二者相關聯的能力在很大程度上取決於每個病患遵循處方治療方案的知識之確定性。因此，監測病患的依從性，包含藥物的確切給藥時間，對於病患及其醫生，以及臨床試驗贊助者和一般的製藥工業都具有重要價值。

已經提供了各種方法和裝置來改善病患對處方方案的依從性，以努力改善病患的健康。穿皮遞送系統與獨特的生物活性成分組合提供持續釋放配方，用於在持續的時段內通過體表或膜安全有效地將獨特的生物活性成分穿皮給藥於個體，以治療各種疾病。已經提出了藥物和其他生物活性成分(「藥劑」)的腸胃外遞送的穿皮途徑，用於速率控製或非速率控制的各種系統作用和局部作用試劑。例如，除此之外，已經提出了用於安全有效地投與藥物活性成分的持續釋放配方，用於治療高血壓、充血性心臟衰竭以及急性和慢性腎衰竭等。

此外，已經開發了不同類型的「智慧」包裝裝置。在一些情況下，此等裝置自動分配適當的藥丸。在其他情況下，有電子控制檢測並記錄藥丸何時被取出盒子。然而，病患對處方治療方案之依從性的改善尚未解決對需要給藥的病患口服給藥(例如，攝取)利欣諾普(亦稱為(2S)-1-[(2S)-6-胺基-2-[[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]胺基]己醯基]吡咯啶-2-羧酸(((2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid)，PRINIVIL®，ZESTRIL®)的自動追踪。

因此，本文提供了利用電子電路系統口服投與利欣諾普的方法，所述電子電路系統例如由Proteus Digital Health, Inc.開發的電子電路系統，描述於美國專利編號7,978,064；8,674,825；8,730,031；8,802,183；8,816,847；8,836,513；8,847,766與8,912,908，其公開內容全文併入本文做為參考。本文亦提供了採用電子電路與利欣諾普的特定配方組合的遞送系統，以提供用於跟踪將利欣諾普口服遞送至需要投與利欣諾普的病患的不同技術。

本揭露提供一種物質之獨特組成物，包括電子電路(包括電池形成材料)與利欣諾普之特定配方的組合，以確認利欣諾普之特定配方的遞送。本案物質的新組成物亦克服組合各種金屬與鹽類以及利欣諾普之特定配方的不可預測的本質，以提供電子遞送系統，在口服投與利欣諾普的特定配方過程中，當用病患的體液暴露時，電子遞送系統由部分能量源產生其自身的電能，該部分能量源是由不同的材料組成。

本揭露通常是關於一種物質組成物用於主動監測利欣諾普之可攝取投與。該物質組成物包含利欣諾普、鎂金屬與氯化銅(例如，氯化銅(I)、CuCl或氯化亞銅)。基於各種原因選擇這些材料與最終完成的錠劑配方。首先，我們能夠出示氯化銅、鎂金屬藉由矽(濕潤時導電)而連接的這種特定配方即使在製造後長時間儲存後也不會明顯改變利欣諾普的化學組成。其次，利欣諾普與氯化銅，鎂金屬和矽的組合不利於氯化銅和金屬鎂的反應。此反應(例如，當製造後且遞送至病患之前儲存時)可造成鎂金屬或氯化銅反應；此反應的副產物可能改變利欣諾普的化學組成；或是全部或大部分的鎂金屬或氯化銅反應，在攝取時造成攝取感測器無能為力。因此，獨特地，必須找到含有利欣諾普和構成攝取感測器的材料的配方，並證明它不會對另一種產品的目的產生不利影響。

這種衝突如何在早期實驗中表現出來的一個例子展示了這一獨特的挑戰：在錠劑中沒有任何利欣諾普的早期實驗-只是攝入感測器與惰性材料的「安慰劑(placebo)」配方。沒有嵌入式攝取感測器的安慰劑藥丸可以放在炎熱、潮濕的浴室中的開口容器中數個月而不會改變其最終效能。許多(但不是全部)藥物或膳食補充劑(如維生素)可用類似的方式儲存，而不會對其有效性產生不利影響。在我們的早期實驗中，我們添加攝取感測器至這種「安慰劑」錠劑，然而，我們發現由氯化銅(例如，氯化銅(I)、CuCl或氯化亞銅)和鎂金屬製成的部分電源會相互反應-在安慰劑與攝取感測器錠劑被攝取之前，有效地「釋放」生物電流電位(biogalvanic potential)。再者，使用一些活性成分，聚合物裙邊尺寸(polymer skirt size)的鬆弛可能導致錠劑破碎成碎片。因此，發現和驗證精確配方(包括利欣諾普、鎂金屬、氯化銅和矽)的過程，使所有這些材料長期穩定共存是一個獨特的挑戰，取決於利欣諾普與一對電化學活性材料、鎂金屬和氯化銅配製的反應性。更具體地，本揭露是關於用於自動(即電子)辨識利欣諾普的攝取(即口服)的裝置中之組成物。

根據本揭露之一態樣，提供一種物質組成物，用於利欣諾普的可攝取投與。在一些實施例中，組成物包括利欣諾普、鎂金屬、氯化銅、以及矽。在一些實施例中，組成物包括利欣諾普；以及矽，其具有質量相當於具有尺寸為0.5 x 0.5 x 0.5 mm (0.125 mm³ )與3 x 3 x 1 mm (09 mm³ )之間的矽基板，或更特別地約1.0 x 1.0 x 0.3 mm (0.3 mm³ )的矽基板。

根據本揭露的一態樣，提供一設備。該設備包括利欣諾普；具有第一表面與第二表面的基板；部分電源，其包括提供在基板之第一表面上的第一材料，其中該第一材料為鎂金屬，以及提供在基板之第二表面上第二材料，其中該第二材料為氯化銅(例如氯化銅(I)、CuCl或氯化亞銅)，其中該部分電源係經配置成在第一材料和第二材料與流體接觸時產生電力；以及與部分電源電耦合的控制單元，其中該控制單元係經配置為藉由從部分電源接收電力來活化並且在通過流體的電流中編碼資訊。

本文提供的附圖和描述本質上應被視為說明性的而非限制性的。

本文描述的任何一個或多個教導、表達、態樣、實例等可以與本文描述的其他教導、表達、態樣、實例等中的任何一個或多個組合。因此，以下描述的教導、表達、態樣、實例等不應相對於彼此隔離看待。鑑於本文的教導，本技藝中具有通常技術者將容易明白本文中的教導可以組合的各種合適方式。這些修改和變化包含在申請專利範圍的範圍內。

本揭露為臨床醫生提供了在其治療設備中的重要新工具：自動檢測和辨識實際遞送到體內的藥劑。這種新資訊裝置與系統的應用是多態樣的。例如，當與其他醫療感測裝置一起使用時，藥物遞送、批次和劑量之間的相關性可以與生理反應相關聯。在此方式中，最佳的藥物治療方案可以由臨床醫生製定。

藉由本揭露使得藥物的評估成為可能，而無需等待明顯的臨床治療後續處理，其中許多可能是嚴重不利的。例如，可以很快確定積極效果，而不會被更多的隨機因素所掩蓋。當藥物相關或獨立於背景生理變異之外時，負面反應(例如血壓變化)會變得清楚明顯。

記錄藥物的攝取或身體對藥物的其他實際暴露之能力具有許多重要的臨床應用。在最簡單的形式中，此技術提供了服用何時已服用藥丸以及已服用哪種藥丸的準確數據。這允許精確確定在特定時間點服用哪種藥丸。這種監測能力可確保病患正確服用處方藥。此資訊避免實際上未被服用的藥物之過度處方的可能性。

本揭露向臨床醫生提供準確的劑量響應曲線(dose response curve)，其顯示對藥物的響應和攝取藥丸的時間。這些數據有很多應用。例如，臨床醫生現在能夠確定哪些病患對藥丸中的藥物沒有反應。在研究狀況下，可以從某項藥物的臨床實用性研究或測試中刪除這樣的病患。這使得只有對某種藥物具有有益響應的人才會被留在試驗中。此特徵將提高藥物的療效，並減少人們服用的無用藥物的數量。它也可以用於試驗，以確定哪些病患實際食用了藥物，哪些病患沒有。

在更標準臨床環境下，此獨特數據允許仔細選擇和藥物投與的滴定，而無需借助更明顯的身體症狀來確定禁忌症、功效和最佳劑量水平。當病患被送入醫院時，本揭露向急診室技術人員或醫生提供記錄，從而可以準確地確定病患的狀態。將立即獲得入院前最後一小時或一天內的劑量事件，以及最後一次用藥的身份。

臨床醫生經由簡單詢問植入或攜帶式裝置而獲得此資訊。此裝置會毫不含糊地告訴他們已服用的藥丸。

可以提供「智能盒子(smart box)」，其可詢問每個藥丸並確定其位址(address)。該盒子可存寫不同的產品編號或產品代碼，因而製造的每一個單一藥丸具有獨特的辨識物(identifier)。例如，可以選擇性地破壞熔絲(fuse)，因而可以電或光學地檢測該位址。本揭露使得可以準確地辨識誰從授權藥劑師購買此藥丸。

本揭露的實施例可包含具有與其穩定關聯之辨識物的組成物。在一些實施例中，在投與至個體之後，組成物可能被破壞。因此，在一些實施例中，在遞送到身體後，例如經由攝取，組合物可以被物理性破壞，例如溶解、降解，侵蝕等。這些實施例的組合物可以與被配置成攝取的裝置區別開來，並且在經由胃腸道的過程中實質上(如果不是完全的話)完整的通過。雖然這些實施例的組成物本身可以在投與時被破壞，但組成物的成分(例如標識符)可以在胃腸道轉運後存活，例如，更詳細描述如下。

在一些實施例中，組成物可包含利欣諾普/載體成分與辨識物。下面更詳細地分別審查這些不同成分中的每一個。利欣諾普 / 載體成分

主題組成物可包含利欣諾普/載體成分。利欣諾普/載體成分可為固體，其具有一定量的利欣諾普，例如劑量，存在於藥學上可接受的載體中。利欣諾普/載體成分可稱為「劑量配方」。

如本文所用，術語「IEM TAB」是指可攝取事件標記於錠劑中(ingestible-event-marker-in-tablet)，其是在由含藥物的混合物組成的錠劑內直接壓縮而成的辨識物。在一些實施例中，IEM TAB可為約45至約580 mg、約50mg、約100 mg、約200 mg、和約550 mg。

如本文所用，術語「SP TAB」是指感測器-藥丸於錠劑中(sensor-pill-in-tablet)，在錠劑內壓縮的辨識物，其包括(無藥物)，其使用核心壓錠機(core tablet press)(例如，乾塗層或外殼塗層程序(mantle coat process))進一步壓縮成含混合物的藥物。在一些實施例中，SP TAB可為約225至約635 mg、約235 mg、約255 mg或約605 mg。

如本文所用，術語「SP CAP」是指感測器藥丸於膠囊中(sensor pill-in-capsule)，在包括賦形劑(無藥物)的錠劑內壓縮的辨識物，其其進一步用含藥物的粉末(例如，乾混合物或顆粒)、丸劑(pellet)、珠(bead)、迷你錠劑或錠劑包封。在一些實施例中，SP CAP可為約225至約615 mg、約235 mg、約285 mg、約385 mg、或約585 mg。利欣諾普組成物

利欣諾普在與活生物體(例如哺乳動物，例如人)接觸後產生生理結果，例如有益或有用的結果。本揭露所提供的組成物包括利欣諾普。利欣諾普可指例如 (2S)-1-[(2S)-6-胺基-2-[[(1S)-1-羧基-3-苯基丙基]胺基]己醯基]吡咯啶-2-羧酸((2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid)、PRINIVIL®或ZESTRIL®。

除非另有說明，否則本文中藉由結構或名稱對利欣諾普的任何提及包含：藥學上可接受的鹽；替代固體形式，如多晶型物、溶劑化物、水合物等；互變異構體(tautomer)；氘修飾的利欣諾普；或其組合。

在一些態樣中，本文所提供的是包括利欣諾普的組成物。在一些實施例中，組成物為包括利欣諾普的可攝取事件標記組成物。

在一些實施例中，本文所用的利欣諾普可存在成為醫藥上可接受的鹽(例如，在Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. 1985中可見之醫藥上可接受的鹽)。

利欣諾普是ZESTRIL®錠劑中的一種活性醫藥成分，用於治療成人和6歲以上兒童的高血壓(高血壓)。在一些實施例中，本文所用的利欣諾普為利欣諾普二水合物。

利欣諾普具有多樣性(polymorphism)。它具有無頂形利欣諾普單水合物(形式I)、利欣諾普單水合物(形式II)、以及利欣諾普二水合物。在一些實施例中，本文所用的利欣諾普為利欣諾普多形體(polymorph)。在一些實施例中，本文所用的利欣諾普為利欣諾普無定形形式、利欣諾普單水合物(形式I)、利欣諾普單水合物(形式II)、或利欣諾普二水合物。

在一些實施例中，本文所提供的利欣諾普組成物另包括(2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧-6,7,8,8a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吡

-2-基]-4-苯基丁酸((2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-aminobutyl)-1,4-dioxo-6,7,8,8a-tetrahydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-4-phenylbutanoic acid)(亦即利欣諾普二酮哌

或是利欣諾普二水合物雜質D)，其中(2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧-6,7,8,8a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吡

-2-基]-4-苯基丁酸存在量不超過約0.001-0.30重量%(例如，不超過約0.01-0.30%、0.10-0.30%、0.10-0.25%、0.15-0.30%、0.20-0.30%、0.25-0.30%、0.001%、0.01%、0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、或0.30%)。在一些實施例中，在組成物製備之後約6個月，(2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧-6,7,8,8a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吡

-2-基]-4-苯基丁酸存在量不超過約0.001-0.30重量%(例如，不超過約0.01-0.30%、0.10-0.30%、0.10-0.25%、0.15-0.30%、0.20-0.30%、0.25-0.30%、0.001%、0.01%、0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、或0.30%)。

-2-基]-4-苯基丁酸，其中(2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧-6,7,8,8a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吡

-2-基]-4-苯基丁酸的存在量不超過約0.001-0.10重量%(例如，不超過約0.01-0.10%、0.01-0.05%、0.05-0.10%、0.001%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、或0.10%)。在一些實施例中，在組成物製備之後約6個月，(2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧-6,7,8,8a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吡

-2-基]-4-苯基丁酸的存在量不超過約0.001-0.10重量%(例如，不超過約0.01-0.10%、0.01-0.05%、0.05-0.10%、0.001%、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、或0.10%)。

在一些實施例中，本文所提供的利欣諾普組成物包括獨立地少於約0.001%的2-胺基-4-苯基丁酸(利欣諾普雜質A)、4-甲基苯磺酸(利欣諾普雜質B)、(2S)-2-[(3S,8aS)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧六氫吡咯并[1,2-a]吡

-2(1H)-基]-4苯基丁酸(利欣諾普雜質C)、(2S)-1-[(2S)-6-胺基-2-[[(1R)-1-羧基-3-苯基丙基]胺基]己醯基]吡咯-2-羧酸(利欣諾普雜質E)、(2S)-1-[(2S)-6-胺基-2-[[(1S)-1-羧基-3-環己基丙基]胺基]己醯基]吡咯-2-羧酸(利欣諾普雜質F)、(S)-1-((S)-6-((S)-2-(((S)-6-胺基-1-((S)-2-羧基吡咯啶-1-基)-1-氧雜己-2-基)胺基)-4-苯基丁醯氨基)-2-(((S)-1-羧基-3-苯基丙基)胺基)己醯基)吡咯啶-2-羧酸(利欣諾普雜質G)、利欣諾普二聚物雜質H (C₃₇ H₅₃ N₅ O₈ )、或利欣諾普雜質I (C₃₁ H₄₁ N₃ O₇ )。在一些實施例中，本文所提供的利欣諾普組成物包括獨立地少於約0.001%的2-胺基-4-苯基丁酸(利欣諾普雜質)、4-甲基苯磺酸(利欣諾普雜質B)、(2S)-2-[(3S,8aS)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧六氫吡咯并[1,2-a]吡

-2(1H)-基]-4苯基丁酸(利欣諾普雜質C)、(2S)-1-[(2S)-6-胺基-2-[[(1R)-1-羧基-3-苯基丙基]胺基]己醯基]吡咯-2-羧酸(利欣諾普雜質E)、(2S)-1-[(2S)-6-胺基-2-[[(1S)-1-羧基-3-環己基丙基]胺基]己醯基]吡咯-2-羧酸(利欣諾普雜質F)、(S)-1-((S)-6-((S)-2-(((S)-6-胺基-1-((S)-2-羧基吡咯啶-1-基)-1-氧雜己-2-基)胺基)-4-苯基丁醯氨基)-2-(((S)-1-羧基-3-苯基丙基)胺基)己醯基)吡咯啶-2-羧酸(利欣諾普雜質G)、利欣諾普二聚物雜質H (C₃₇ H₅₃ N₅ O₈ )、以及利欣諾普雜質I (C₃₁ H₄₁ N₃ O₇ )。

如上所述，在一些實施例中，本文所提供之包含利欣諾普的組成物可以存在於藥學上可接受的載具(vehicle)或載體中，例如，如下所述。在一些實施例中，利欣諾普的存在量可為該組成物之從約0.1重量%至約90重量% ，例如，從約0.1重量%至約30重量%，例如，從約1重量%至約30重量%，例如，從約1重量%至約20重量%，例如，從約1重量%、約2重量%,、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、和這些數值中任二者為邊界的範圍。

在一些實施例中，組成物包括約5至約80 mg的利欣諾普。在一些實施例中，組成物包括約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80 mg、和這些數值中任二者為邊界的範圍。在一些實施例中，組成物包括約40 mg的利欣諾普。在一些實施例中，組成物包括約10 mg的利欣諾普。

在一些實施例中，組成物囊封在膠囊內。在一些實施例中，膠囊為明膠膠囊。在一些實施例中，膠囊為羥基丙基甲基纖維素膠囊。在一些實施例中，膠囊為尺寸2、1、0、0el、00、00el、或000膠囊。

在一些實施例中，組成物另包括矽、鎂、氯化銅(I)、乙基纖維素、以及羥基丙基纖維素。

在一些實施例中，組成物另包括矽、鋁、二氧化矽、氮化矽、鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，矽、鋁、二氧化矽、氮化矽、鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、檸檬酸三乙酯、或其組合是辨識物(identifier)。

在一些實施例中，辨識物包括積體電路、晶圓以及裙膜(skirt film)。在一些實施例中，辨識物另包括塗層，塗覆該電路、晶圓與裙膜。在一些實施例中，辨識物為組成物之約0.5%至約5% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約0.5% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約1% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約1.5% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約2% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約2.5% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約3% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約3.5% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約4% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約4.5% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約5% w/w。在一些實施例中，辨識物為組成物之約6%、7%、8%、9%或10% w/w。在一些實施例中，辨識物為約3、4、5、6、7、8、9或10 mg。在一些實施例中，辨識物為約3.8至約4.1 mg。在一些實施例中，辨識物為約3.92 mg。

在一些實施例中，積體電路包括矽、鋁、二氧化矽、氮化矽、或其組合。在一些實施例中，積體電路包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽。

在一些實施例中，晶圓包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、羥基丙基纖維素、或其組合。在一些實施例中，晶圓包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素。

在一些實施例中，裙膜包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、檸檬酸三乙酯、或其組合。在一些實施例中，裙膜包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯。

在一些實施例中，塗層包括羥基丙基纖維素。

在一些實施例中，辨識物包括約15至約25% w/w積體電路。在一些實施例中，辨識物包括約18至約21% w/w積體電路。在一些實施例中，辨識物包括約19.5% w/w積體電路。在一些實施例中，辨識物包括約2至約4% w/w晶圓。在一些實施例中，辨識物包括約3.1% w/w晶圓。在一些實施例中，辨識物包括約65至約75% w/w裙膜。在一些實施例中，辨識物包括約70至約73% w/w裙膜。在一些實施例中，辨識物包括約71.5% w/w裙膜。在一些實施例中，辨識物包括約4至約7% w/w塗層。在一些實施例中，辨識物包括約5.5至約6.5% w/w塗層。在一些實施例中，辨識物包括約5.9% w/w塗層。

在一些實施例中，組成物另包括約0.5%至約1% w/w硬脂酸鎂。在一些實施例中，組成物包括約0.5% w/w硬脂酸鎂。在一些實施例中，組成物包括約1% w/w硬脂酸鎂。

在一些實施例中，組成物另包括約5%至約20% w/w預糊化的澱粉(pregetalinized starch)。在一些實施例中，組成物另包括約5%至約10% w/w預糊化的澱粉(pregetalinized starch)。在一些實施例中，組成物另包括約10%至約20% w/w預糊化的澱粉(pregetalinized starch)。在一些實施例中，組成物包括約5% w/w預糊化的澱粉(pregetalinized starch)。在一些實施例中，組成物包括約10% w/w預糊化的澱粉(pregetalinized starch)。在一些實施例中，組成物包括約15% w/w預糊化的澱粉(pregetalinized starch)。在一些實施例中，組成物包括約20% w/w預糊化的澱粉(pregetalinized starch)。

在一些實施例中，組成物另包括約15%至約30% w/w微晶纖維素。在一些實施例中，組成物另包括約15% w/w微晶纖維素。在一些實施例中，組成物另包括約30% w/w微晶纖維素。

在一些實施例中，組成物另包括約0%至約2% w/w交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。在一些實施例中，組成物包括約1%至約2% w/w交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。在一些實施例中，組成物包括約2% w/w交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)。

在一些實施例中，組成物另包括約20%至約30% w/w甘露醇(例如，50 µm)。在一些實施例中，組成物包括約24%至約25% w/w甘露醇(例如，50 µm)。在一些實施例中，組成物包括約24.6% w/w甘露醇(例如，50 µm)。

在一些實施例中，組成物另包括約15%至約30% w/w磷酸鈣二水合物。在一些實施例中，組成物另包括約15% w/w磷酸鈣二水合物。在一些實施例中，組成物另包括約30% w/w磷酸鈣二水合物。

在一些實施例中，利欣諾普在組成物中的存在量為約7.3% w/w。

在一些實施例中，組成物另包括約0.10%至約0.20% w/w氧化鐵黃(iron oxide yellow)。在一些實施例中，組成物包括約0.10%至約0.15% w/w氧化鐵黃。在一些實施例中，組成物包括約0.15%至約0.20% w/w氧化鐵黃。在一些實施例中，組成物包括約0.15% w/w氧化鐵黃。

在一些實施例中，組成物另包括0.5%至約1% w/w硬脂酸鎂、0%至約2% w/w交聯羧甲基纖維素鈉、以及可攝取的事件標記。

在一些實施例中，利欣諾普在顆粒中，該顆粒包括：利欣諾普、磷酸鈣二水合物、甘露醇(例如，180 µm)以及預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒另包括氧化鐵黃或水，或二者。

在一些實施例中，顆粒包括約8%至約14% w/w利欣諾普。在一些實施例中，顆粒包括約10%至約12% w/w利欣諾普。在一些實施例中，顆粒包括約10.3%至約11.3% w/w利欣諾普。在一些實施例中，顆粒包括約10.3% w/w利欣諾普。在一些實施例中，顆粒包括約11.2% w/w利欣諾普。在一些實施例中，組成物包括約40 mg利欣諾普。

在一些實施例中，顆粒包括約14%至約18% w/w磷酸鈣二水合物。在一些實施例中，顆粒包括約15%至約17% w/w磷酸鈣二水合物。在一些實施例中，顆粒包括約15.4%至約16.9% w/w磷酸鈣二水合物。在一些實施例中，顆粒包括約15.5% w/w磷酸鈣二水合物。在一些實施例中，顆粒包括約16.9% w/w磷酸鈣二水合物。

在一些實施例中，顆粒包括約55%至約65% w/w甘露醇(例如180 µm)。在一些實施例中，顆粒包括約57%至約62% w/w甘露醇(例如180 µm)。在一些實施例中，顆粒包括約58%至約61% w/w甘露醇(例如180 µm)。在一些實施例中，顆粒包括約58% w/w甘露醇(例如180 µm)。在一些實施例中，顆粒包括約61% w/w甘露醇(例如180 µm)。在一些實施例中，顆粒包括約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)。在一些實施例中，顆粒包括約61.5% w/w甘露醇(例如180 µm)。

在一些實施例中，顆粒包括約9%至約18% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約10%至約17% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約11%至約16% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約11% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約11.2% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約16% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約15.5% w/w預糊化的澱粉。

在一些實施例中，顆粒包括約0.10%至約0.20% w/w氧化鐵黃。在一些實施例中，顆粒包括約0.10%至約0.15% w/w氧化鐵黃。在一些實施例中，顆粒包括約0.15%至約0.20% w/w氧化鐵黃。在一些實施例中，顆粒包括約0.15% w/w氧化鐵黃。

在一些實施例中，顆粒包括約10.3% w/w利欣諾普、約15.5% w/w磷酸鈣、約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)、以及約15.5% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約10.3% w/w利欣諾普、約15.5% w/w磷酸鈣、約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)、約15.5% w/w預糊化的澱粉、以及約0.15% w/w氧化鐵黃。

在一些實施例中，顆粒包括約11.2% w/w利欣諾普、約16.9% w/w磷酸鈣、約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)、以及約11.2% w/w預糊化的澱粉。在一些實施例中，顆粒包括約11.2% w/w利欣諾普、約16.9% w/w磷酸鈣、約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)、約11.2% w/w預糊化的澱粉、以及約0.15% w/w氧化鐵黃。

在一些實施例中，組成物包括約4.5%至約18.5% w/w利欣諾普(例如，約5、10或18.2% w/w)、約13.0%至約16.0% w/w磷酸鈣(例如，約28.0、30.5、13.2或14.3% w/w)、約10.5%至約59.0% w/w甘露醇(例如，約22.9、25.6、47.5、或51.4% w/w)、約4.5%至約20.5% w/w預糊化的澱粉(例如，5、20或22% w/w)、約0%至約30.0% w/w微晶纖維素(例如，約0或16% w/w)、約0%至約2.5% w/w交聯羧甲基纖維素鈉(例如，約0或2% w/w)、約0%至約0.20% w/w氧化鐵(例如，約0.14或0.15% w/w)、約0%至約0.30% w/w FD&C黃色#6(例如，約0% w/w)，其中利欣諾普、磷酸鈣、甘露醇、預糊化的澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、氧化鐵、以及FD&C黃色#6在顆粒中，以及約0%至約10.5% w/w顆粒外預糊化的澱粉(例如，約0或10% w/w)、以及約0%至約1.5% w/w顆粒外硬脂酸鎂(例如，約1% w/w)。

在一些實施例中，組成物包括表1、表3 (例如，B5、A5、A4、A4+AcDiSol、A4+Starch、A5+澱粉、A6a、A6b、B6、A4a、A4b、A4c、A4d、A4e、A4f、A5a、A5b)或表4 (例如，B6 (F)、B6 (P)、B7 (P)、A6-a (P)、或A6-b (F))所提供的組成物。在一些實施例中，組成物包括本文(例如實例6或表2 (例如核心1、2、3、4、5、6、7、8或9)所描述的那些其中之一)所提供的核心配方。

在一些實施例中，組成物包括囊封在膠囊中的顆粒與辨識物。在一些實施例中，組成物包括複數個顆粒。

在一些實施例中，組成物包括：　　1)約92至約99.3% w/w顆粒包括：　　　　約10.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.5% w/w磷酸鈣；　　　　約58.6% w/w甘露醇(例如，180 µm)；以及　　　　約15.5% w/w預糊化的澱粉；以及　　2)約0.7至約8% w/w辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒與辨識物囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約89至約98.8% w/w顆粒包括：　　　　約10.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.5% w/w磷酸鈣；　　　　約58.6% w/w甘露醇(例如，180 µm)；　　　　約15.5% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；　　2)約0.7至約8% w/w辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5%至約1% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約0%至約2% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物硬脂酸鎂、以及交聯羧甲基纖維素鈉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約75.5至約90.9%顆粒包括：　　　　約10.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.5% w/w磷酸鈣；　　　　約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約15.5% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；　　2)約8.6至約22% w/w感測器藥丸包括：　　　　a)約90% w/w微晶纖維素；　　　　b)約1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　c)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　　　c)辨識物的約8% w/w包括：　　　　　　a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　　　b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　　　c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5至約2.5% w/w賦形劑添加物包括：　　　　約20%至約100% w/w硬脂酸鎂；以及　　　　約0%至約80% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、感測器藥丸、以及賦形劑添加物囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約86.5至約93.8% w/w顆粒包括：　　　　約10.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.5% w/w磷酸鈣；　　　　約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約15.5% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；　　2)約0.7至約8% w/w辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約5% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物硬脂酸鎂、以及預糊化的澱粉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約72.5至約85.9% w/w顆粒包括：　　　　約10.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.5% w/w磷酸鈣；　　　　約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約15.5% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；　　2)約8.6至約22% w/w感測器藥丸包括：　　　　a)約90% w/w微晶纖維素；　　　　b)約1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　c)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　　　c)約8% w/w辨識物包括：　　　　　　a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　　　b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　　　c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約5.5% w/w賦形劑添加物包括：　　　　約9% w/w硬脂酸鎂；　　　　約91% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物、硬脂酸鎂、以及賦形劑添加物囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約92至約99.3% w/w顆粒包括：　　　　約11.2% w/w利欣諾普；　　　　約16.9% w/w磷酸鈣；　　　　約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)；以及　　　　約11.2% w/w預糊化的澱粉；以及　　2)約0.7至約8% w/w辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒與辨識物囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約81.5至約93.8% w/w顆粒包括：　　　　約11.2% w/w利欣諾普；　　　　約16.9% w/w磷酸鈣；　　　　約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約11.2% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；以及　　2)約0.7至約8% w/w辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約5至約10% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物、硬脂酸鎂、以及預糊化的澱粉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約67.5至約85.9% w/w顆粒，其包括：　　　　約11.2% w/w利欣諾普；　　　　約16.9% w/w磷酸鈣；　　　　約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約11.2% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；以及　　2)約8.6至約22% w/w感測器藥丸包括：　　　　a)約90% w/w微晶纖維素；　　　　b)約1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　c)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　　　c)約8% w/w辨識物包括：　　　　　　a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　　　b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　　　c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約5.5至約10.5% w/w賦形劑添加物包括：　　　　約5至約9% w/w硬脂酸鎂；以及　　　　約91%至約95% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、感測器藥丸、以及賦形劑添加物囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約86.5至約93.8% w/w顆粒包括：　　　　約11.2% w/w利欣諾普；　　　　約16.9% w/w磷酸鈣；　　　　約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約11.2% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；以及　　2)約0.7至約8% w/w辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約5% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物、硬脂酸鎂、以及預糊化的澱粉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　1)約72.5至約85.9% w/w顆粒包括：　　　　約11.2% w/w利欣諾普；　　　　約16.9% w/w磷酸鈣；　　　　約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約11.2% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；以及　　2)約8.6至約22% w/w感測器藥丸包括：　　　　a)約90% w/w微晶纖維素；　　　　b)約1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　c)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　　　c)約8% w/w辨識物包括：　　　　　　a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　　　b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　　　c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約5.5% w/w賦形劑添加物包括：　　　　約9% w/w硬脂酸鎂；以及　　　　約91% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、感測器藥丸、以及賦形劑添加物囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，該組成物是經壓縮的錠劑形式。在一些實施例中，經壓縮的錠劑包括囊封(例如乾塗覆或外殼塗覆)在外部壓縮殼內的內部壓縮錠劑。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　約7.3% w/w利欣諾普；　　約30.0% w/w磷酸鈣二水合物(di-tab)；　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　約15.0% w/w微晶纖維素；　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　約7.3% w/w利欣諾普；　　約15.0% w/w磷酸鈣二水合物(di-tab)；　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　約30.0% w/w微晶纖維素；　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　約7.3% w/w利欣諾普；　　約30.0% w/w磷酸鈣二水合物(di-tab)；　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　約15.0% w/w微晶纖維素；　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中　　該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，　　將利欣諾普、磷酸鈣二水合物、甘露醇(例如50 µm)、預糊化的澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、黃氧化鐵、以及辨識物壓縮以形成內部壓縮錠劑，以及　　將硬脂酸鎂壓縮成為外部壓縮殼，其囊封該內部壓縮錠劑。

在一些實施例中，可攝取事件標記組成物包括：　　約7.3% w/w利欣諾普；　　約15.0% w/w磷酸鈣二水合物(di-tab)；　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　約30.0% w/w微晶纖維素；　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中　　該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，　　將該利欣諾普、磷酸鈣二水合物、甘露醇(例如50 µm)、預糊化的澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、黃氧化鐵、以及辨識物壓縮以形成內部壓縮錠劑，以及　　將硬脂酸鎂壓縮為外部壓縮殼，其囊封該內部壓縮錠劑。辨識物

在本案組成物中亦存在辨識物。該辨識物可依特定實施例與組成物之應用而變化。在一些實施例中，辨識物可為在藉由刺激(例如藉由詢問)活化時、與目標生理位置接觸等則發出訊號的組件。因此，辨識物可為當其接觸目標身體(即，生理)處時則發射訊號的辨識物。此外或者，辨識物可為當被詢問時則發出訊號的辨識物。

在另一實施例中，辨識物可為惰性但可識別的標記，例如雕刻的辨識物(engraved identifier)(例如由消化後存留的一或多種材料製成的辨識物)。而後，可以例如在屍體解剖或法醫檢查之後，辨識此標記。可在藥丸內提供更內部的裝置以確定其表面已部分地受到消化，並且亦確定內部藥丸材料也已被消化。此應用在實驗藥理學設定中可能特別有用。這些實施例的辨識物可為是不必發射訊號但可以光學檢查(例如，視覺上或機器讀取)的辨識物，以獲得關於在投與之前與其相關的組成物的資訊。

雖然辨識物可為不發射訊號的辨識物，但是在一些實施例中，如上所概述，辨識物可為確實發射訊號的辨識物。依照特定應用的需要，訊號可為通同訊號，例如僅辨識組合物已接觸目標處的訊號，或獨特訊號，例如，以某種方式獨特地辨識批次中來自一組或多組不同組成物的特定組成物已與目標生理處接觸。因此，辨識物可以是這樣的辨識物，當在一批次單位劑量中使用時，例如一批次的錠劑，可以發出訊號，該訊號不能與該批次的任何其他單位劑量成員的辨識物發出的訊號區分開。在其他的實施例中，辨識物可發出獨特辨識給定之單位劑量的訊號，甚至是來自給定批次中之其他相同單位劑量。據此，在一些實施例中，辨識物可發出獨特訊號，其區分給定類型的單位劑量與其他類型的單位劑量，例如給定的藥物與其他類型的藥物。在一些實施例中，辨識物科發出獨特訊號，其區分給定之單位劑量與定義之單位劑量群(例如處方藥、批次或是劑量配方的終身生產運行)的其他單位劑量。在一些實施例中，辨識物可發出與由任何其他劑量配方發出的訊號可區分的獨特訊號，其中這樣的訊號可以被視為舉世獨特的訊號(例如，類似於人類指紋，不同於任何其他個人的任何其他指紋，因此在舉世認可層級上獨特地辨識個人)。在一實施例中，該訊號可直接傳達關於組成物的資訊，或提供辨識碼，其可用以自資料庫(亦即連結辨識碼與組成物的資料庫)擷取關於組成物的資訊。

辨識物可為組件或裝置，其在響應刺激而啟動之後可產生可偵測的訊號。在一些實施例中，一旦組成物接觸生理目標處(例如，如上所概述)，刺激可啟動辨識物，以發出訊號。例如，病患攝取藥丸，其在接觸胃液之後，產生可偵測的訊號。取決於實施例，目標生理處或位置可能改變，其中代表性的目標生理處包含但不限於：胃腸道中的位置(例如口腔、食道、胃，小腸、大腸等)；身體內的另一個位置，如親代位置(parental location)、血管位置等；或局部位置；等等。

在一些實施例中，活化辨識物的刺激可為詢問訊號，例如掃描或是其他形式的詢問。在這些實施例中，刺激可活化辨識物，藉以發射訊號，其而後經接收與處理，例如以某種方式辨識組成物。

在這些實施例中的一些裡，辨識物可包含轉換廣播功率的電源和調節轉換功率量的訊號產生元件，因而不從辨識物發射訊號，而是偵測由辨識物轉換的廣播功率的量並將其用作「訊號」。這些實施例可用於各種應用，例如可能感興趣之給定組成物的歷史的應用，例如，如以下更詳細的回顧。

在一些實施例中，辨識物的大小可以與利欣諾普/醫藥上可接受的載體成分複合，以產生可以容易地投與有需要的個體之組成物。在一些實施例中，辨識物元件的尺寸可以設定為具有寬度範圍從大約0.05 mm至大約1 mm，例如從大約0.1 mm至大約0.2 mm；長度範圍為從約0.05 mm至約1 mm，例如從約0.1 mm至約0.2 mm，高度範圍為從約0.1 mm至約1 mm，例如從約0.05 mm至約0.3 mm，包含從約0.1 mm至約0.2 mm。在一些實施例中，辨識物可為1 mm³ 或更小，例如0.1 mm³ 或更小，包含0.2 mm³ 或更小。辨識物元件可以採用各種不同的架構，例如但不限於：晶片架構、圓柱架構、球形架構、盤架構等，其中可以基於預期的應用、製造方法等而選擇特定架構。

辨識物可產生各種不同形式的訊號，包含但不限於RF、磁性、導電(近場(near field))、聲學等。

在一些實施例中，辨識物可為在製造之後可編程的辨識物，在這種意義上，可以在辨識物產生之後確定由辨識物生成的信號，其中辨識物可為場可編程的(field programmable)、批量可編程的(mass programmable)、熔絲可編程的(fuse programmable)、甚至可重新編程的(reprogrammable)。這些實施例是令人感興趣的，其中首先產生未編碼的辨識物，然後在併入組成物之後對其進行編碼以發出該組成物的辨識訊號。可使用任何方便的編程技術。在一些實施例中，所使用的編程技術為RFID技術。可用於個體辨識物之感興趣的RFID智慧標籤技術包含但不限於：美國專利號7,035,877、7,035,818、7,032,822、7,031,946與公開申請案US20050131281所描述者以及類似者，其揭露內容併入本文作為參考。利用RFID或其他智慧標籤技術，製造商/供應商可以將獨特ID碼與給定的辨識物相關聯，即使在辨識物已被合併到組成物中之後也是如此。在一些實施例中，在使用之前參與組成物處理的每個個體或實體可以將資訊引入辨識物，例如，以關於辨識物發出的訊號的編程形式，例如，如美國專利號7,031,946所述，其揭露內容併入本文作為參考。

一些實施例的辨識物可以包含記憶體元件，其中該記憶體元件可以相對於其容量而變化。在一些實施例中，記憶體元件可具有範圍從大約1位元到1千兆位元或更大的容量，例如1位元到1兆位元，包含從大約1位元到大約128位元。所採用的特定容量可以根據應用而變化，例如，訊號是通用訊號或編碼訊號，並且信號可以用或不用一些附加資訊註釋，例如，利欣諾普的名稱等。

本揭露的實施例的辨識物組件可具有：(a)活化組件和(b)訊號產生組件，其中訊號產生組件由活化組件活化以產生辨識訊號，例如，如上所述。活化組件 (Activation Component)

活化組件可為是活化訊號產生元件的組件，以在經歷刺激(例如組成物與目標生理處(例如胃)的接觸)時發出訊號。活化組件可與電源(例如電池)整合。說明性活化方法可包括但不限於：電池完成，例如，藉由添加電解質而活化的電池以及藉由添加陰極或陽極而活化的電池；電池連接，例如，藉由添加導體而活化的電池；電晶體媒介的電池連接，例如，由電晶體閘極活化的電池、藉由共振結構之幾何修改的偵測、壓力偵測、共振結構修飾等。電池 / 電源

在一些實施例中，當電源與目標處(例如生理目標處，例如胃，例如胃酸)接觸時，可以開啟電源。在一些實施例中，電源可以是在接觸生理目標部位時開啟以提供電力的電池，其中電池耦合至訊號產生組件，使得當電池開啟時，訊號產生組件可以發出辨識訊號。

在一些實施例中，所用的電池可以是包括兩種不同材料的鎂金屬和氯化銅(例如氯化銅(I)、ClCu或氯化亞銅)，它們構成電池的兩個電極。在一些實施例中，這兩種材料可以通過附加的材料層與周圍環境隔離。當屏蔽材料 (例如，利欣諾普/載體基質)被周圍流體溶解或侵蝕時，電極材料可能暴露並接觸體液，例如胃酸或其他類型的電解液。由於對兩種電極材料的相應氧化和還原反應，可以在電極之間產生電位差，即電壓。由此可形成伏打電池或電池。因此，在本揭露的一些實施方案中，這樣的電池可以配置成使得當兩種不同的材料在組成物的物理和化學侵蝕期間暴露於目標處，例如胃、消化道等時，其中有訊號產生元件存在下，可產生電壓。在這些實施例中，上述電源不是一般意義上的「電池」，而是物理學科中定義的。電解質中的兩種不同材料(鎂金屬和氯化銅)可處於不同的電位。因此，可以產生兩種不同材料之間的電位差。

各種電池活化架構都是可能的。電池活化方法的代表類型可包含但不限於：藉由電解質存在而活化、藉由陰極材料的存在而活化、藉由導電材料存在而活化。

在電池活化之後，可使用其他活化架構以活化訊號產生組件。例如，可經由活化金屬氧化物半導體(metal oxide semiconductor，MOS)電路(例如CMOS開關)而活化訊號產生組件。MOS電路的閘極之活化可基於一或多個參數，其可包含但不限於：閘極電流、閘極電荷、以及閘極電容。

為了活化目的，閘極電流可以是周圍體液或組織的電導率之函數。這種導電性還可以是一或多個參數的函數，其可以包括但不限於：溶液濃度、溶液pH值、溶液的離子含量、溶液的酶含量、溫度和載體遷移率。載體遷移率亦可為溫度的函數。

同樣地，閘極電荷可為一或多個參數的函數，其可包但不限於：溶液組成、結晶潛力、電位、重力位能、閘極電容、以及載體濃度。載體濃度亦可為溫度的函數。

閘極電容可以是閘極的電容幾何形狀的函數，其還可以是壓力、共振輸入或耦合到閘極的電介質材料的特性之函數。介電質材料的特性會隨著一或多個參數而變化，其可包含但不限於：消化道的化學內容、生理位置的化學特性、以及體液中介電質材料的解離量。

在一些實施例中，電池可為由活性電極材料、電解質和非活性材料構成的電池，例如集電器(current collector)、包裝等。活性材料是由鎂金屬和氯化銅製成的一對。

本文所提供的電極材料為氯化銅(例如氯化銅(I)、CuCl、或氯化亞銅)作為陰極且鎂金屬作為陽極。

本文所述之電池的一些實施例在與目標生理處(例如胃)接觸時的電壓，其足以驅動辨識物的訊號產生元件。在一些實施例中，電極材料在電源的金屬接觸目標生理處之後所提供的電壓可為0.001 V或更高，包含0.01 V或更高，例如0.1 V或更高，例如0.3 V或更高，包含0.5 V或更高，以及包含1.0 V或更高，其中在一些實施例中，電壓範圍可從約0.001至約10伏特，例如從約0.01至約10 V。

在一些實施例中，電池可具有小的形狀因子(form factor)。電池可為10 mm³ 或更小，例如1.0 mm³ 或更小，包含0.1 mm³ 或更小，包含0.02 mm³ 或更小。因此，在一些實施例中，電池元件經尺寸化而具有寬度範圍從約0.05 mm至約1 mm，例如從約0.1 mm至約0.2 mm；長度範圍層約0.05 mm至約1 mm，例如從約0.1 mm至約0.2 mm以及高度範圍從約0.1 mm至約1 mm，例如從約0.05 mm至約0.3 mm，包含從約0.1 mm至約0.2 mm。

在一些實施例中，電池可具有分離或分段配置。

在一些實施例中，電池可為沒有包裝的電池。因此，電極可被暴露並且未受到任何保護或密封結構的保護。因此，在除去與電池相關的利欣諾普/載體基質材料之後，電池本身不包含保護性包裝，使得電極可以在目標生理位置自由接觸電解質。

在一些實施例中，電池電源可被視為利用離子溶液(例如胃液、血液或其他體液和一些組織)中的反向電解的電源。

在電源是電池的情況下，電池可以以多種不同方式製造。在一些實施例中，可以使用可以歸類為「平面」處理協定(“planar” processing protocol)的製造協定(fabrication protocol)，如以下更詳細地描述。訊號產生組件

辨識物元件的訊號產生組件是其在被活化組件活化時可發出可偵測的訊號(例如可以由接收器接收)的結構。一些實施例的訊號產生組件可為任何方便裝置，其可在藉由活化組件活化之後產生可偵測的訊號與/或調節轉換廣播功率(transduced broadcast power)。感興趣之可偵測的訊號包含但不限於：傳導訊號、聲音訊號等。如上所述，由訊號發生器發射的訊號可以是通用或獨特訊號，其中感興趣的訊號之代表性類型包含但不限於：頻率偏移編碼訊號；振幅調節訊號；頻率調節訊號等等。

在一些實施例中，訊號產生訊號可包含電路，其生產或產生訊號。所選擇的電路類型可以至少部分地取決於由辨識物的電源提供的驅動功率。例如，在驅動功率為1.2伏特或更高的情況下，可以採用標準CMOS電路。在其他實施例中，在驅動功率範圍從約0.7到約1.2V的情況下，可以採用次閾值電路(sub-threshold circuit)設計。對於約0.7V或更低的驅動功率，可以採用零閾值電晶體設計。

在一些實施例中，訊號產生組件包含電壓控制振盪器(voltage-controlled oscillator，VCO)其可響應活化組件的活化而產生數位時脈訊號。VCO可由數位電路控制，該數字電路被分配位址並且可用控制電壓控制VCO。此數位控制電路可包埋在晶片上，晶片包含活化組件與振盪器。使用相移鍵控來編碼位址，可傳送辨識訊號。

訊號產生組件可包含不同的傳輸器組件，其用以傳送所產生的訊號至遠端接收器，其可以是病患的內部或外部，如以下更詳細的評論。當存在時，傳輸器組件可以採用許多不同的架構，例如，取決於所產生與將要發射的訊號的類型。在一些實施例中，傳輸器組件可由一或多個電極製成。在一些實施例中，傳輸器組件可由一或多個導線製成，例如以天線(e)的形式。在一些實施例中，傳輸器組件可由一或多個線圈製成。因此，訊號傳輸器可包含許多不同的傳輸器，例如電極、天線(例如導線形式)線圈等。在一些實施例中，可藉由一或兩個電極或是藉由一或兩個導線傳送訊號。雙電極傳輸器(two-electrode transmitter)可為偶極(dipole)；單電極傳輸器形成單極(monopole)。在一些實施例中，傳輸器可僅需要一個二極體功率下降。其他組件

取決於特定的實施例，辨識物可包含許多不同的其他組件。感興趣的一些組件包含但不限於以下所述的那些。功率增強器

在活化器是在與目標生理處接觸時開啟的電源之情況下，在一些實施例中，可以提供用於增強或升高類比電路電壓軌的電壓之電路，例如，電荷泵電路、充電倍增器等。藉由增加一些節點的電壓，可實現關鍵功能(例如振盪器)的改良效能。電力儲存

在一些實施例中，活化組件可包含電力儲存元件。例如，可使用佔空比(duty cycle)架構，例如，其中來自電池的慢能量生產儲存在電力存儲元件中，例如儲存在電容器中，然後可以提供可以部署到訊號產生組件的功率突發(burst of power)。在一些實施例中，活化組件可包含計時元件，其調節例如延遲，遞送功率至訊號產生元件，例如可以在不同時間產生來自實質上同時投與的不同組成物(例如藥丸)的訊號，因此為可區分的。辨識物製造

在感興趣的一些實施例中，辨識物元件包含半導體支持組件。可以使用各種不同協定(protocol來製造辨識物結構及其組件。例如，可使用模塑、沉積和材料去除，例如平面加工技術，例如微電子機械系統(MEMS)製造技術，包含表面微機械加工和體微機械技術。可在製造結構的一些實施例中採用的沉積技術包含但不限於：電鍍、陰極電弧沉積、電漿噴塗、濺鍍、電子束蒸鍍、物理氣相沉積、化學氣相沉積、電漿強化氣相沉積等。材料去除技術包含但不限於：反應離子蝕刻、非等向性化學蝕刻、等向性化學蝕刻、平面化，例如，經由化學機械拋光、雷射剝蝕、電子放電機械加工(electronic discharge machining，EDM)等。還感興趣的是光刻協定(lithographic protocol)。在一些實施例中感興趣的是平面處理協定(planar processing protocol)的使用，其中依序使用應用於基板的各種不同材料去除和沈積協定，從初始平面基板的表面建立和/或移除結構。具體藥丸實施例

在進一步描述本揭露的組成物的各種實施例中，現在根據圖式更詳細地描述具體實施例。在以下詳細描述中，參考了附圖，附圖形成了本發明的一部分。在附圖中，除非上下文另有指示，否則類似的符號和參考字符通常在若干視圖中標識類似的組件。

圖1是根據本揭露的一態樣說明本揭露的藥丸/膠囊實施例之例示代表，其中該組成物經配置成為藥丸或膠囊形式之口服可攝取的醫藥配方。繪示攝取組成物14的病患10的胃12。顯示此「智慧藥丸」已經從口腔16移動到病患胃部的內部18。在到達胃部時，藥丸/膠囊可進行溶解過程，有胃的機械作用和胃液中的各種化學物質，例如鹽酸和其他消化劑。

圖2更詳細說明圖1所示之藥丸組成物。圖2說明辨識物20位在藥丸14內部。辨識物20存在為積體電路(IC)。電路20的背側(底部)可為至少局部塗覆第一金屬21，以及電路20的前面(頂部)之一部分可塗覆不同金屬22，使得電路藉由反向電解而供電。頂表面上也可以是兩個傳輸器電極23、24。

當製造藥丸14時，機體電路20可以被至少一個外層包圍，該外層可以包含任何組合的醫藥活性和/或惰性材料。該外層可經由胃的機械作用和胃液中各種化學成分(例如鹽酸)的作用之組合而溶解在胃中。

當藥丸14溶解時，積體電路20的區域可能暴露於胃內容物，為了本案之目的，其可以被視為電解質溶液。隨著藥丸的溶解暴露金屬層21和22(鎂金屬和氯化銅)，可以向電路20供電，電路20可以開始操作並繼續操作直到金屬層21和22或電路本身藉由消化過程和酸充分溶解，變得無功能。最終，晶片的殘留物從體內排出。

在另一實施例中，積體電路20可附接至藥丸14而非囊封在藥丸14中。例如，可以在製備藥丸時，在藥丸表面上的可溶性塗層或類似者中將電路20放置在藥丸的一端。在電路20完全或部分暴露的實施例中，積體電路20可以在藥丸進入胃之後而不是在藥丸溶解之後更早地開始操作。

在一實施例中，電路20可傳輸訊號辨識藥丸14。辨識物可指示類型(利欣諾普、品牌等)與/或藥丸14的劑量，並且亦可提供批次號碼、序號或類似的辨識資訊，其使得特定藥丸被追蹤，例如，如上所述。

圖3是根據本揭露之一態樣而詳細描述訊號產生元件30的實施例，所述訊號產生元件30標記醫藥材料並囊封在組成物的中心。訊號產生元件30是由矽晶片構成的IC形式，其中各種功能元件，例如以一層或多層電路的形式，可設置在矽基板31上。可使用標準積體電路技術製造晶片。這種製造方法的實例可以是由美國Idaho的AMI Semiconductor提供的0.5μ CMOS製程。在基板的背面上示出，晶片31的底部可以是金屬1 32，其作為一個電池電極(鎂金屬或氯化銅)，並且在晶片的頂側可以是金屬2 33，其作為另一個電池電極(氯化銅或鎂金屬)。在晶片31的頂側上也可以是電極1 34和電極2 35，它們可以構成一對訊號傳輸電極。

在一些情況下，電極的溶解與從而報告訊號的消失可以提供藥丸和合併裝置完全溶解的二級指示(secondary indication)。

施加到矽的電位可以是頂表面上的正電壓和底表面上的負電壓。以這種方式，基板可基本上與陰極處於相同的電位，陰極可為電路的接地參考，並且具有SiO₂ 絕緣層的頂表面可耦合至正電壓，參考底側上的該接地。

在一些實施例中，訊號產生元件可不包含天線，而是使用電池組件作為天線，例如圖4A與4B所示。在圖4A中，訊號產生元件30可包含位於金屬1層32與金屬2層33之間的矽支撐層31。亦繪示電路層38。在此等實施例中，當晶片上的開關(例如電路層中的開關)關閉時，可以在電池的兩種金屬之間產生電流，然後偵測該電流。在一些實施例中，可以提供大於晶片的膜，其定義了電流行進的路徑。如圖4B所示，在一些實施例中，非導電「裙(skirt)」膜或膜39附接到晶片，增加金屬1層32和金屬2層33之間的導電電流路徑的長度。如圖所示，正離子和負離子必須圍繞非導電裙膜或膜39行進，以增加電流路徑。因此偶極矩增加，這增加了由金屬1層32和金屬2層33之間的電流路徑所形成的閉合電路驅動之晶片所產生的訊號強度。非導電裙膜或膜39可以由非導電材料構成，例如羥基丙基纖維素，或本文所述的纖維素之其他組成物。製造組成物的方法

本文所提供的組成物解決了與功能性利欣諾普/IEM組成物的開發相關之許多相互纏繞的問題，例如但不限於與本文使用的特定活性醫藥成分有關的那些(例如，長的崩解時間、或緩慢的溶解時間)、IEM的功能性(例如，活化時間長、訊號的低峰值平均振幅、脫落、組成物的機械穩定性(例如，錠劑破裂或脆性差)以及活性醫藥成分、錠劑或IEM的保質期(shelf-life)穩定性。例如，不應期望本文所述的一些載體可容易地與其他醫藥上可接受的載體互換，同時還解決至少上述每個問題。同樣地，不應期望本文描述的一些IEM元件可以容易地與其他元件互換，同時還解決至少上述每個問題。再者，不應期望本文所述的特定活性醫藥成分(即利欣諾普)可容易地與其他活性醫藥成分互換，同時還解決至少上述每個問題。

可以使用各種製造協定來生產根據本揭露的組成物。在製造主題組成物時，訊號產生元件可以穩定地與醫藥劑量相關聯，使得訊號產生元件和劑量不會彼此分離，至少直到例如藉由攝取投與至有需要的個體。訊號產生元件可以用多種不同方式穩定地與組合物之醫藥載體/利欣諾普成分結合。

在一些實施例中，當載體利欣諾普成分是固體結構時，例如錠劑或藥丸，可以用提供空腔給訊號產生元件的方式生產載體/利欣諾普成分。然後可以將訊號產生元件放入空腔中，並且例如用生物相容性材料密封空腔，以產生最終的組成物。例如，在一些實施例中，可以用模具生產錠劑，所述模具包含在所得壓縮錠劑中產生空腔的特徵。可以將訊號產生元件放入空腔中並密封腔體以產生最終的錠劑。在此實施例的變異中，可用可移動的元件壓縮錠劑，例如以棒的形狀或其他方便的形狀。而後可移除該可移動的元件以於錠劑中形成空腔。可將訊號產生元件放入該空腔中並且密封該空腔以形成最終錠劑。在此實施例的另一變異中，先行成沒有任何空腔的錠劑，而後例如藉由雷射鑽孔在錠劑中形成空腔。將訊號產生元件放入空腔中並且密封空腔以形成最終錠劑。

在一些實施例中，可藉由組合訊號產生元件與錠劑的次部分(sunpart)而形成錠劑，其中該次部分可以是預製的次部分或是依序製造的。例如，在一些實施例中，可藉由先製作錠劑的下半部分，將訊號產生元件放在錠劑的下半部分的位置，然後將錠劑的頂部放在下半部分和訊號產生元件以產生最終所欲之組成物。

在一些實施例中，可以在訊號產生元件周圍形成錠劑，使得訊號產生元件位於所形成的錠劑之內部。例如，訊號產生元件可以或可以不囊封在生物相容的柔順材料(例如，明膠(以保護訊號產生元件))中，訊號產生元件可與載體/利欣諾普前驅物(例如粉末)結合，並且壓縮或模製成為錠劑以使得訊號產生元件位於錠劑的內部位置。

發明人已經認識到難以將醫藥化合物與IEM裝置組合以製造穩定的醫藥產品，其具有滿足FDA要求的合理保質期並且仍實現IEM裝置的功能。例如，可以用在一定壓力下壓製醫藥化合物來製備錠劑，但是當IEM裝置與醫藥化合物組合以製備錠劑時，必須仔細測試用於壓製錠劑的壓力。太大的壓力可能會損壞IEM裝置，但如果使用的壓力太小，製造的錠劑可能不具有所需的硬度和其他性質以滿足FDA要求。再者，製造程序的條件可以根據所用的具體組成物而變化，例如利欣諾普、IEM裝置的元件/組成物及其量，其也可以影響所製造的醫藥產品(例如錠劑)的性質。發明人驚訝地發現，本揭露的組合物(例如，當以如下更詳細描述的製造時)可以滿足期望的要求，同時仍然實現IEM裝置的期望功能。

據此，本揭露提供一種獨特的物質組成物，其包括具有電池形成材料的IEM電子電路與利欣諾普的具體配方之組合，以確認利欣諾普之具體配方的遞送。本文所提供的組成物克服了將各種金屬和鹽與利欣諾普的具體配方組合的不可預測的性質(例如，對於功能、保質期、結構穩定性、化學穩定性等的影響)，以提供電子IEM遞送系統，口服投與利欣諾普的具體配方期間，當該電子IEM遞送系統暴露於病患的體液時，由不同材料組成的部分能量源產生其自身的電能。治療的方法

在一態樣，本文提供治療有需要的個體之疾病的方法，包括向該個體投與本文提供的利欣諾普組成物。在一些實施例中，該疾病為高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病。因此，在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之高血壓的方法，包括向該個體投與本文提供的利欣諾普組成物。在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之充血性心臟衰竭的方法，包括向該個體投與本文提供的利欣諾普組成物。在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之急性心肌梗塞的方法，包括向該個體投與本文提供的利欣諾普組成物。在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之糖尿病型腎病的方法，包括向該個體投與本文提供的利欣諾普組成物。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　1)顆粒，包括：　　　　約10.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.5% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約15.5% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；　　2)辨識物，包括: 　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5%至約1% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約0%至約2% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物硬脂酸鎂、以及交聯羧甲基纖維素鈉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　1)顆粒，其包括：　　　　約10.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.5% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約58.6% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約15.5% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；　　2)辨識物，其包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約5% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物硬脂酸鎂、以及預糊化的澱粉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　1)顆粒，其包括：　　　　約11.2% w/w利欣諾普；　　　　約16.9% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約11.2% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；以及　　2)辨識物，其包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約5至約10% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物硬脂酸鎂、以及預糊化的澱粉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　1)顆粒，包括：　　　　約11.2% w/w利欣諾普；　　　　約16.9% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約60.5% w/w甘露醇(例如180 µm)；　　　　約11.2% w/w預糊化的澱粉；以及　　　　約0.15% w/w氧化鐵黃；以及　　2)辨識物，包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　3)約0.5% w/w硬脂酸鎂；以及　　4)約5% w/w預糊化的澱粉；以及　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物、硬脂酸鎂、以及預糊化的澱粉囊封在膠囊(例如，明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊)內。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　　　約7.3% w/w利欣諾普；　　　　約30.0% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　　　約15.0% w/w微晶纖維素；　　　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物，包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　　　約7.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.0% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　　　約30.0% w/w微晶纖維素；　　　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物，包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　　　約7.3% w/w利欣諾普；　　　　約30.0% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　　　約15.0% w/w微晶纖維素；　　　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物，包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中　　該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，　　將該利欣諾普、磷酸鈣二水合物、甘露醇(例如50 µm)、預糊化的澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、黃氧化鐵、以及辨識物壓縮以形成內部壓縮錠劑，以及　　將該硬脂酸鎂壓縮成為外部壓縮殼，其囊封該內部壓縮錠劑。

在一些實施例中，本文提供治療有需要的個體之疾病(例如高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病)的方法，包括向該個體投與可攝取事件標記組成物，其中該組成物包括：　　　　約7.3% w/w利欣諾普；　　　　約15.0% w/w磷酸鈣二水合物；　　　　約24.6% w/w甘露醇(例如50 µm)；　　　　約20.0% w/w預糊化的澱粉；　　　　約30.0% w/w微晶纖維素；　　　　約2.0% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；　　　　約0.15% w/w黃氧化鐵；　　　　約1.0% w/w硬脂酸鎂；以及　　辨識物，包括：　　　　a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽、以及氮化矽；　　　　b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)、以及羥基丙基纖維素；以及　　　　c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；　　其中　　該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，　　將該利欣諾普、磷酸鈣二水合物、甘露醇(例如50 µm)、預糊化的澱粉、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、黃氧化鐵、以及辨識物壓縮，以形成內部壓縮錠劑，以及　　將該硬脂酸鎂壓縮成為外部壓縮殼，其囊封該內部壓縮錠劑。

本文所用的術語「治療」包含在個體(例如，人或其他動物)中狀態或疾病的進展的診斷、緩解或預防。實例實例1 電源與IEM的製造

根據本揭露的一態樣，可以如本文詳細描述的那樣製造部分電源。

可以提供半導體基板作為IEM的組件附接、沉積在其上和/或固定到其上的底座。該基板可由矽製成。陰極材料可以與基板物理性結合(例如，在一側上)。陰極材料可以化學沉積、蒸鍍、固定至或建立在基板上，所有這些都可以在本文中稱為相對於基板的「沉積」。陰極材料可沉積在基板的一側上。在其他程序之間，可藉由物理氣相沉積、電沉積、或電漿沉積而沉積陰極材料。陰極材料的厚度可為從約0.05至約500 μm，例如從約5至約100μm的厚度。可以藉由陰影遮罩沉積或光微影與蝕刻來控制形狀。此外，根據需要，在可以沉積陰極材料之基板上可以存在多於一個的電性獨特區域。

在不同側，其可為沉積陰極材料的一側之相對側，可沉積陽極材料。所選擇的不同側可以是選擇用於陰極材料的側旁邊之側。本揭露的範圍不受限於所選擇的側，並且術語「不同側」可指多側中的任一側，其不同於所選擇的第一側。再者，沉積材料的形狀可以是任何合適的幾何形狀。選擇材料使得當電源與導電液體(例如體液)接觸時，它們可以產生電壓電位差。如上述關於陰極材料所述的，陽極材料可化學沉積、蒸鍍、固定至或建構在基板上。再者，可能需要黏著層來幫助陽極材料(以及需要時的陰極材料)黏著到基板上，以在基板和電極材料之間提供更好的電極接觸。用於陽極材料的典型黏著層可為Au、Ti、TiW、或類似材料。黏著層的厚度可為從50 Å至100 Å，以及上至1 µm (例如，約50 Å至約1 µm、約100 Å至約1 µm、或約50 Å至約100 Å)。可以藉由物理氣相沉積、電沉積或電漿沉積來沉積陽極材料和黏著層。陽極材料可為從約0.05至約500 μm厚，例如從約5至約100 μm厚。然而，本揭露的範圍不受限於任何材料的厚度或是用於將材料沉積或固定至基板的任何製程類型。

根據所闡述的揭露內容，當與如下所述之方式製造之可攝取的利欣諾普IEM錠劑使用時，電極材料為鎂金屬與氯化銅(例如氯化銅(I)、CuCl或氯化亞銅)。亦即，陽極包括鎂金屬，且陰極包括氯化銅。

在一些實施例中，在各個利欣諾普IEM錠劑中的電源(如以下所述方式製造)可包含約0.9 mg的Si、0.2 mg的Cu、以及0.01 mg的Mg。在CuCl下方有一厚層(約4-8 µm，例如約6 µm)的金以增加表面粗糙度。材料的量可足以產生足夠的功率以使IEM具有至少或約1分鐘的通訊時間，例如，約至少或約2分鐘、例如，至少或約3分鐘、例如，至少或約4分鐘、例如，至少或約5分鐘、例如，至少或約6分鐘、例如，至少或約7分鐘、例如，至少或約8分鐘、例如，至少或約9分鐘、例如，至少或約10分鐘、例如，至少或約15分鐘、例如，至少或約20分鐘、或由這些值中的任何值限定的範圍。目標通訊時間可為約1.5小時。在各個利欣諾普IEM錠劑中的電源可包含至少0.9 mg的Si、0.02 mg的Cu、以及0.001 mg的Mg。電極可具有的表面積越大，IEM可產生的功率越大且訊號越強，並且同時電源可具有的材料越多。然而，所用材料的量可能必須滿足FDA就特定元素提出的要求。因此，例如，在每一個錠劑中，Si、Cu與Mg個別的最大量可不超過FDA規定的Si、Cu與Mg個別的最大量。

在一些態樣，這兩種電極材料可藉由其他材料層而與周圍環境隔離。因此，當遮蔽溶解且這兩種不同材料(鎂金屬與氯化銅)暴露於目標處時，產生電壓電位。

可提供如上所述之IEM的其他組件。

在一些實施例中，IEM包括積體電路、晶圓、裙、以及塗層。在一些實施例中，積體電路包括矽(Si)、鋁(Al)、氮化矽(Si₃ N₄ )以及二氧化矽(SiO₂ )。在一些實施例中，Al、Si₃ N₄ 與SiO₂ 存在於晶粒體(die body)(例如矽)之表面上的多個薄層中，以形成積體電路的電性互連。在一些實施例中，積體電路另包括至少一摻雜劑。在一些實施例中，摻雜劑為硼(B)。在一些實施例中，IEM包括如表1所述之組件。表1. 例示的IEM(可攝取事件標記)辨識物組成物

實例2 利欣諾普IEM錠劑的製造

根據本揭露的一態樣，可使用實例1製造的IEM及使用美國專利第8,784,308號所述之製程來製造利欣諾普IEM錠劑。說明方法如下所述。

在一些實施例中，利欣諾普IEM錠劑包括利欣諾普與表1所述之成分。

如圖5至7所示，顯示說明錠劑壓縮機50。壓縮機50可如圖所示沿逆時針方向旋轉。壓縮機50可包括模腔(die cavity)或沖孔腔(punch cavity)52和排出托盤(ejection tray)54。從位置A開始，如圖所示，醫藥產品利欣諾普可以沉積在腔52中。壓縮機50可旋轉至位置B，其可位於轉移輪60下。輪60可包含數個開口62。當輪60通過位置C時，每個開口62可以在進料器70下方通過，如圖7所示。

進料器70可含有標記裝置200。裝置200可為IEM，其在與導電流體接觸時活化，如上述實例1中所述製造。本揭露的範圍不受限於環境或是導電流體的種類。一旦消化之後，裝置200可與導電流體(例如胃液)接觸，並且裝置200可被活化。參閱裝置200與生物體攝取的產品一起使用的情況，當包含裝置200的產品被攝入或攝取時，裝置200可以與身體的導電液體接觸，可產生電壓電位，並且可以活化裝置200。電源的一部分可以由裝置200提供，例如如上所述的電極材料，而電源的另一部分可以由導電流體提供。

參閱圖5與圖6，每一次開口62通過進料器70下方，裝置200之一可直接掉進進料器70下方的開口62中。如圖6所示，顯示出力「F」以協助裝置200從進料器70移動至開口62中。可通過抽吸管68使用真空來提供力。根據本揭露的其他態樣，除了重力之外，可以由彈簧，空氣爆破或彈射針(ejection pin)提供該力。輪60可旋轉至位置B。在位置B，位於開口62內的裝置200可掉至壓縮機50的腔52中。壓縮機50可旋轉至位置D，其中另外的醫藥產品可以沉積在裝置200頂部上的腔52中。壓縮機50可繼續以逆時針方向移動並且在位置E，可以在高壓下壓縮腔52的內容物以形成內部具有裝置200的錠劑。完成的錠劑可以經由排出托盤54排出並移動到收集點以進行進一步處理，例如根據需要的塗層。

參閱圖8，根據本揭露的另一態樣，顯示出進料器組合72作為另一實施例。進料器組合72可用於代替圖5的進料器70。進料器組合72可包含複數個支撐指狀物74，其將每個裝置200保持就位。指狀物74可連接至帶76。指狀物74可將裝置200朝向圖5的輪60降低。當指狀物74可到達接近輪60的較低部分時，指狀物74可移開並將裝置200放入輪60的開口62中。

現在請參閱圖9A與圖9B，根據本揭露的另一態樣，進料器組合72可包含具有彈簧75的噴射器73。當開口62在進料器組合72下方移動時，噴射器73可將裝置200推入輪60的開口62中。實例3 核心與外殼(mantle)對於機械性質與外觀的影響

此實驗檢查了各種參數對核心性能、核心外觀，特別是應力性破裂的形成以及數字化錠劑的感測器(例如，辨識物)性能的效果。將甘露醇：磷酸二鈣：硬脂酸鎂(88:10:2)、乳糖單水合物：硬脂酸鎂(98:2)、微晶纖維素(avicel PH102或PH112)、以及硬脂酸鎂的各種組合壓縮成為錠劑(5.2 mm直徑與2.0 mm厚度、或6.5 mm直徑與2.0 mm厚度；淺凹(shallow-concave)錠劑)，其包括感測器。錠劑是核心，或具有外塗層的核心。在壓縮後立即(T零)、24小時、72小時、7天、15天和30天，評估錠劑的性質，同時在25℃/60% RH和40℃/75% RH開放應力條件(例如，開放式容器)下儲存。

評估錠劑的以下屬性：外觀、重量、厚度、直徑、拉伸強度和濕度。當在25℃/60% RH和40℃/75% RH下研究長達14天時，在外觀態樣表現出最少問題的核心是以乳糖為基底的核心。當乳糖與塑料(Avicel)或另一種脆性外殼(乳糖或甘露醇/DCP)結合時，未觀察到裂縫。

甘露醇/DCP核心在25℃/60% RH下沒有顯示出裂縫，但在與乳糖或Avicel外殼結合時在40℃/75% RH下裂開。甘露醇/DCP外殼與甘露醇/DCP核心結合在兩種條件下具有低的裂縫發生率。

結合乳糖外殼的Avicel核心在25℃/60% RH和40℃/75% RH下均產生顯著的裂縫。結合甘露醇/DCP的avicel核心具有混合的結果，即較小的核心5220在兩種條件下都看到顯著的裂縫，而6520尺寸的核心在任一條件下都沒有顯示出裂縫。avicel核心和avicel外殼在25℃/60% RH下沒有裂縫，但在40℃/75% RH下有一些程度的裂縫。

將錠劑置於感測器活化媒介中並評估感測器性能。結果顯示甘露醇：磷酸二鈣：硬脂酸鎂核心以及乳糖：硬脂酸鎂核心未通過感測器性能標準(長活化時間[僅甘露醇]和低峰值平均振幅)。實例4 崩解劑對各種核心配方之感測器性能的影響

此實驗檢測了不同類型的崩解劑及其在核心配方中的濃度對感測器性能的效果。各種賦形劑填充物組合物與不同的崩解劑組合。超級崩解劑；交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)個別以2%濃度與以下的核心混合物配方組合；甘露醇：無水磷酸二鈣：硬脂酸鎂(86.5:10:1.5)、微晶纖維素：硬脂酸鎂(97.0:1.0)、乳糖單水合物：硬脂酸鎂(96.5:1.5)。用以下核心配方評估10%水平的預糊化的澱粉；甘露醇：無水磷酸二鈣：硬脂酸鎂(79.75:10:0.25)、微晶纖維素：硬脂酸鎂(89.75:0.25)、乳糖單水合物：硬脂酸鎂(89.75:0.25)。用以下的核心配方研究15%水平的微晶纖維素；甘露醇：無水磷酸二鈣：硬脂酸鎂(73.5:10:1.5)、乳糖單水合物：硬脂酸鎂(83.5:1.5)。使用圓形、5.2 mm直徑的淺凹形工具將錠劑全部壓縮至平均厚度2mm。

藉由將錠劑置於感測器介質中來評估錠劑的感測器性能。結果顯示所研究的甘露醇：無水磷酸二鈣崩解劑組合物以及微晶纖維素崩解劑組合物在所使用的崩解劑的濃度皆通過感測器性能標準。乳糖崩解劑組合確實通過感測器效能標準，然而這與高程度的變異性和延長的活化時間有關。實例5 在各種核心配方中的崩解劑水平(Disintegrant Level)優化

此實驗檢測了基於乳糖的配方中包含的崩解劑的類型和量的效果；乳糖單水合物：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(94.5:4.0;1.5)、乳糖單水合物：羧甲基澱粉鈉：硬脂酸鎂(90.5:8.0;1.5)、乳糖單水合物：交聯聚乙烯吡咯烷酮：硬脂酸鎂(93.5:5.0;1.5)、乳糖單水合物：預糊化的澱粉：硬脂酸鎂(79.5:20.0;0.5)。藉由將錠劑置於感測器介質中來評估錠劑的感測器性能。崩解劑量的增加改善了峰值平均振幅、計數和活化時間的感測器性能屬性，同時亦降低了基於乳糖單水合物的核心所見的整體變異性。實例6 優化核心配方的脫落(Die Fall Out，DFO)傾向

此實驗檢測優化核心在緩慢溶解(例如二甲雙胍(metformin))外殼內之感測器性能與脫落傾向。使用圓形、5.2mm直徑淺凹工具壓縮以下核心；甘露醇：無水磷酸二鈣：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(86.5:10:2.0:1.5)、甘露醇：無水磷酸二鈣：羧甲基澱粉鈉：硬脂酸鎂(86.5:10:2.0:1.5)、甘露醇：磷酸二鈣：澱粉1500：硬脂酸鎂(79.75:10:10:0.25)、甘露醇：無水磷酸二鈣：微晶纖維素：硬脂酸鎂(73.5:10:15:1.5)、微晶纖維素(PH102)：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(97.0:2.0:1.5)、微晶纖維素(PH102)：羧甲基澱粉鈉：硬脂酸鎂(97.0:2.0:1.5)、微晶纖維素(PH102)：澱粉1500：硬脂酸鎂(89.75:10:0.25)、乳糖單水合物：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(94.5:4.0;1.5)、乳糖單水合物：羧甲基澱粉鈉：硬脂酸鎂(90.5:8.0;1.5)、乳糖單水合物：澱粉1500：硬脂酸鎂(79.75:20.0;0.25)。而後使用圓形10.0mm直徑的工具將核心壓縮在二甲雙胍外殼內。藉由將錠劑置於感測器介質中來評估所有錠劑的感測器性能。除微晶纖維素：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂核心顯示4%之外，所有核心均顯示零DFO。實例7 核心形狀對於脫落(DFO)的影響

此實驗研究錠劑的形狀是否會影響不同核心配方觀察到的DFO傾向。使用圓形5.2mm直徑淺凹和圓形5.2mm直徑的平斜邊工具將以下核心壓縮成平面和淺凹形狀。微晶纖維素：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(97:2:1)、乳糖單水合物：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(94.5:4:1.5)、甘露醇：無水磷酸二鈣：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(86.5:10:2:1.5)。而後使用圓形10.0mm直徑的工具在二甲雙胍外殼內壓縮核心。藉由將所得錠劑置於感測器介質中，評估所得錠劑的感測器性能，特別是DFO。基於乳糖與甘露醇：無水磷酸二鈣的核心，結合交聯羧甲基纖維素鈉崩解劑對於錠劑形狀、平面斜邊與淺凹顯示沒有DFO。微晶纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉的組合顯示兩種工具形狀的DFO，FFBE形狀具有22%的較高發生率，相較於淺凹形狀的發生率為7%。使用5.2mm平面斜邊工具壓縮以下核心，然後使用圓形10.0mm直徑的工具在二甲雙胍外殼內壓縮，而後評估感測器性能，特別是將它們放置在感測器介質中評估DFO。微晶纖維素：羧甲基澱粉鈉：硬脂酸鎂(97:2:1)、微晶纖維素：澱粉1500：硬脂酸鎂(89.75:10:0.25)、乳糖單水合物：羧甲基澱粉鈉：硬脂酸鎂(90.5:8:1.5)、乳糖單水合物：澱粉1500：硬脂酸鎂(79.75:20:0.25)、甘露醇：無水磷酸二鈣：羧甲基澱粉鈉：硬脂酸鎂(86.5:10:2:1.5)、甘露醇：無水磷酸二鈣：澱粉1500：硬脂酸鎂(79.75:10:0.25)、甘露醇：無水磷酸二鈣：微晶纖維素：硬脂酸鎂(73.5:10:15:1.5)。所測試的核心均未顯示DFO。實例8壓實壓力對核心配方的拉伸強度、固體分率和感測器性能的影響

在一壓實壓力範圍下壓縮核心錠劑配方以評估對感測器性能的影響。甘露醇：無水磷酸二鈣：微晶纖維素：硬脂酸鎂(73.5:10:15:1.5)、乳糖單水合物：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(94.5:4:1.5)與微晶纖維素：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(97:2:1)全部皆以圓形5.2mm直徑的平面斜邊工具壓縮。藉由將它們置於感測器介質中來評估核心的感測器性能。結果顯示隨著壓實壓力的增加，活化時間增加隨在基於乳糖的核心所見的增加最顯著。另一個感測器歸因於峰值平均振幅且計算所有壓實壓力下通過的性能標準。

使用209 N/mm² 的壓實壓力壓縮的甘露醇：無水磷酸二鈣：微晶纖維素：硬脂酸鎂(73.5:10:15:1.5)、使用209 N/mm² 的壓實壓力壓縮的乳糖單水合物：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(94.5:4:1.5)以及使用168 N/mm² 的壓實壓力壓縮的微晶纖維素：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(97:2:1)被壓縮在兩個不同的利欣諾普外殼(如表3的A5與B5)的內部。

評估利欣諾普A5和B5配方的所得利欣諾普SP錠劑的外觀、感測器性能和溶解度(dissolution)。在25℃/60% RH下在開口容器中儲存達7天，因而沒有觀察到任一配方的主要裂縫。在900 mL之0.1N HCl(50rpm，槳法(paddle method))中的溶解顯示B系列利欣諾普SP錠劑比A系列更快地釋放藥物，因此更接近參考產品。在感測器介質中評估感測器性能，並且顯示對於A和B利欣諾普產品，觀察到任何所研究的核心皆沒有DFO。與A系列相比，使用B系列製造的利欣諾普SP錠劑在活化時間、峰值平均振幅和計數態樣具有更好的感測器性能屬性。實例9優化的核心配方對拉伸強度、脆性、感測器性能和脫落(DFO)的影響

此實驗研究替代的核心配方，其針對壓實性質進行了優化。評估潤滑時間對拉伸強度、脆性和感測器性能(峰值平均振幅和計數)的影響。以下表2顯示所研究的核心配方。表2.

使用圓形5.2 mm直徑的平面斜邊工具壓縮錠劑核心。

具有基於微晶纖維素的大部分配方的核心1、2和3都顯示出對潤滑時間的敏感性，其中在長時間混合後所得錠劑之拉伸強度顯示出降低。然而，核心9雖然類似於核心3，但似乎通過藉由向配方添加二氧化矽來克服拉伸強度潤滑劑敏感性問題。

與測試的其他核心相比，核心8顯示出較差的感測器性能。

核心4和5的拉伸強度對延長的潤滑時間不敏感，並且兩者在感測器介質中都顯示出良好的感測器性能。

核心6的拉伸強度顯示出對潤滑時間的一些敏感性，其中延長的混合時間具有負面影響，因此評估了兩種修改的配方。一種有添加1.5%二氧化矽且另一種見到移除微晶纖維素成分以得到以下配方；乳糖單水合物：微晶纖維素：二氧化矽：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(64:30:1.5:4:0.5)以及乳糖單水合物：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(95.5:4:0.5)。使用圓形5.2mm直徑的平面斜邊工具壓縮核心。兩種配方在對拉伸強度的負面影響方面不再表現出對潤滑時間的敏感性。

核心5(甘露醇：無水磷酸二鈣：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(67.5:30:2:0.5))、兩種基於乳糖的核心、乳糖單水合物：微晶纖維素：二氧化矽：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(64:30:1.5:4:0.5)和乳糖單水合物：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(95.5:4:0.5)和核心9(微晶纖維素：甘露醇：二氧化矽：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(66:30:1.5:2:0.5)皆使用圓形5.2mm直徑平面斜邊工具壓縮，然後使用圓形10.0mm直徑工具壓縮在二甲雙胍外殼內部，以評估在感測器介質中的DFO傾向。核心5和乳糖單水合物：微晶纖維素：二氧化矽：交聯羧甲基纖維素鈉：硬脂酸鎂(64:30:1.5:4:0.5)核心顯示DFO的低發生率分別為8%和3%。其他核心沒有顯示任何DFO。實例10 例示組成物

表3顯示了本文提供的示例組成物及其相應的物理、機械和電特性。表3的每個配方包括IEM標識物。表4顯示了本文提供的示例組成物，其可為呈SP TAB、IEM TAB或SP CAP形式。表3. 例示配方

表3 - 繼續

表3 - 繼續

表3 - 繼續

表3 - 繼續

表3 - 繼續

*注意: 密度僅基於顆粒內部的成分。NA = 無可得的(Not Available)。表4. 例示配方

實例11 化學穩定性分析

分析與相關物質：在20：80v/v甲醇：水中製備樣品和標準品，公稱利欣諾普濃度為0.4 mg/mL，且藉由高效液相色譜(HPLC)分析5 μL等份(aliquot)，使用以下條件：　　管柱：HALO C8，3.0mm x 75mm, 2.7μm (Advanced Materials Technology Inc., Wilmington, DE, USA)；　　移動相：等度；81:19 v/v水：含有0.1% v/v三氟乙酸(trifluoroacetic acid)的乙腈(acetonitrile)；　　移動相流速：0.8 mL/min；　　管柱溫度：15℃；以及　　偵測器：於215 nm處進行紫外線偵測。

溶解：使用USP II(槳式)溶解設備，使用500 mL的0.01N鹽酸在37℃下作為溶解介質且旋轉速度為75 r.p.m來測試樣品。在每個指定的時間點(5分鐘、10分鐘、15分鐘和30分鐘)，過濾1.5 mL樣品並使用與分析及相關物質相同的HPLC條件進行分析。

評估利欣諾普在本文提供的一些組成物中的穩定性。亦評估了利欣諾普在本文提供的一些組成物中的溶解速率。已知利欣諾普降解成為(2S)-2-[(3S，8aR)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧代-6,7,8,8a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吡

-2-基]-4-苯基丁酸。已經發現本文所提供的組成物在儲存至少六個月之後，包括少於約0.30%的(2S)-2-[(3S,8aR)-3-(4-胺基丁基)-1,4-二氧代-6,7,8,8a-四氫-3H-吡咯并[1,2-a]吡

-2-基]-4-苯基丁酸(二酮哌

(diketopiperazine，DKP)雜質)。

表5a描述表5b與表5c中所使用的配方，其顯示在時間零(組成物的初始製備)和組成物的初始製備後六個月，本文提供的一些SP TAB利欣諾普組成物的溶解百分比(percentage of dissolution)。表6(利欣諾普)與表7(DKP雜質)顯示在時間零與六個月，表5b-c之SP TAB利欣諾普組成物的化學穩定性分析結果。儘管已知其他利欣諾普降解雜質，但僅偵測到DKP雜質。

表8a描述表8b中所使用的配方，其顯示在時間零(組成物的初始製備)和組成物的初始製備後六個月，本文提供的一些IEM TAB利欣諾普組成物的溶解百分比(percentage of dissolution)。表9(利欣諾普)與表10(二酮哌

雜質)顯示在時間零與六個月，表8b之IEM TAB利欣諾普組成物的化學穩定性分析結果。儘管已知其他利欣諾普降解雜質，但僅偵測到DKP雜質。表5a. 表5b與表5c的配方

表5b. 所選擇之SP TAB配方的溶解度(Dissolution)

表5c. 所選擇之SP TAB配方的溶解度

表6. 利欣諾普分析

表7. 二酮哌

(DKP)分析

表8a. 表8b的配方

表8b. 所選擇的IEM TAB配方之溶解度(Dissolution)

表9.

表10.

實例12 機械穩定性分析

當以可攝取的形式(例如，IEM-TAB，SP-TAB或SP-CAP)配置時，評估本文提供的一些組合物的機械穩定性。使用A6和B6混合物在SP-TAB中包含利欣諾普的組成物在25℃/ 60%相對濕度(RH)的包裝條件下，在所有測試的乾燥水平(例如，1-4 g乾燥劑)下以10 mg和40 mg劑量強度通過ACF規格至少6個月(參閱圖10)；在一些時間點觀察到低百分比隨機脫落(DFO)(參閱圖11)。使用B6混合物在IEM-TAB中包含利欣諾普的組成物在25℃/60%相對濕度(RH)的包裝條件下，在所有測試的乾燥水平下以10 mg和40 mg劑量強度通過ACF規格至少6個月，而A6混合物有多次失敗(參閱圖12)；B6混合物也具有比A6混合物實質較低的活化時間，並且這些活化時間在加速條件(亦即40℃/75% RH)下急劇下降(參閱圖13)。ACF代表振幅(amplitude)、計數和頻率。設定ACF規格以確保以高置信度接收來自IEM的訊號。振幅對應於訊號的強度(資料封包)，計數是成功傳送的資料封包的總數，而頻率是指資料封包的傳送速度。

應理解，本揭露不限於所描述的特定實施例，因為這些實施例可以變化。亦應理解本文使用的術語僅用於描述特定實施例的目的，並非用於限制，因為本揭露的範圍僅受所附申請專利範圍的限制。

在提供一範圍值的情況下，應理解除非上下文另有明確規定，否則在該範圍的上限和下限與任何其他所述或之外的每個中間值至下限單位的十分之一包含在本揭露內容中。這些較小範圍的上限和下限可以獨立地包含在較小範圍內並且也包含在本揭露內，受所述範圍中的任何特別排除的限制。在所述範圍包含一個或兩個限制的情況下，排除那些包含的限制之一或兩者的範圍也包含在本揭露中。

除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本揭露所屬技藝的普通技術人士通常理解的意義相同的意義。儘管與本文描述的那些類似或均同的任何方法和材料也可用於本揭露的實施或測試，但現在描述代表性的說明性方法和材料。

本說明書中引用的所有公開案和專利均藉由引用而併入本文，如果同每個個別的公開案或專利被具體和單獨地指出藉由引用併入本文並且藉由引用併入本文以揭露和描述與公開案所引用有關的方法和/或材料。任何公開案的引用是在其申請日之前的揭露內容，並且不應被解讀為承認本揭露內容無權憑藉在揭露之前而先於此公開案。再者，提供的公開日期可能與實際公開日期不同，可能需要個別確認。

應注意除非上下文另有明確說明，如本文和所附申請專利範圍中所使用的，單數形式「一」、「一個」和「該」包含複數個所指物。再者，應注意可起草申請專利範圍以排除任何可選元素。因此，本聲明旨在作為使用與申請專利範圍元素的敘述相關的「單獨」、「僅」等專用術語或使用「否定」限制的先行基礎。

對於本技藝技術人士在閱讀本揭露內容時將顯而易見的是本文描述和示出的各個實施例中的每一個具有分離的組件與特徵，其可以容易地與任何其他幾個實施例的特徵分離或組合，而不脫離本揭露的範圍或精神。任何列舉的方法可以按照所述事件的順序或以邏輯上可能的任何其他順序進行。

儘管出於清楚理解的目的藉由說明和實施例詳細地描述了前述揭露內容，但是根據本揭露的教導，本技藝普通技術人士顯而易見的是某些變化和在不脫離所附申請專利範圍的精神或範圍的情況下，可以對其進行修改。

據此，前述內容僅說明了本揭露的原理。應當理解，本技藝技術人士將能夠設計各種配置，這些配置雖然未在本文中明確描述或示出，但體現了本揭露的原理並且包含在其精神和範圍內。再者，本文所述的所有實例和條件語言主要旨在幫助讀者理解本揭露的原理和發明人為進一步領域而提供的概念，並且應被解讀為不限於這些具體敘述的實例和條件。此外，這裡敘述本揭露的原理、態樣和實施例以及其具體實例的所有陳述旨在包含其結構和功能均等物。此外，這些均等物旨在包含當前已知的均等物和將來開發的均等物，即，開發的執行相同功能的任何元件，而不論結構如何。

6‧‧‧核心8‧‧‧核心10‧‧‧病患12‧‧‧胃14‧‧‧組成物16‧‧‧口腔18‧‧‧內部20‧‧‧電路21‧‧‧金屬層22‧‧‧金屬層23‧‧‧傳輸器電極24‧‧‧傳輸器電極30‧‧‧訊號產生元件31‧‧‧矽基板32‧‧‧金屬133‧‧‧金屬234‧‧‧電極135‧‧‧電極238‧‧‧電路層39‧‧‧膜A‧‧‧位置B‧‧‧位置C‧‧‧位置D‧‧‧位置E‧‧‧位置F‧‧‧位置50‧‧‧壓縮機52‧‧‧沖孔腔54‧‧‧排出托盤60‧‧‧輪62‧‧‧開口68‧‧‧抽吸管70‧‧‧進料器72‧‧‧進料器組合73‧‧‧噴射器74‧‧‧指狀物75‧‧‧彈簧76‧‧‧帶200‧‧‧標記物裝置

在所申請專利範圍中具體闡述了本揭露之各個態樣的特徵。然而，藉由參考以下描述並結合附圖，可以最好地理解關於組織和操作方法的各個態樣及其優點，如下：

圖1是根據本揭露之一態樣圖例呈現本揭露之藥丸實施例。

圖2為根據本揭露之一態樣，如圖1所示之藥丸組成物的更詳細圖式。

圖3為根據本揭露之一態樣，如圖1所示之藥丸組成物之訊號產生元件的例示實施例。

圖4A與4B為根據本揭露之一些態樣，如圖1所示之藥丸組成物之訊號產生元件的例示實施例。

圖5是根據本揭露之一態樣，用於在平板電腦上組裝訊號發生元件的組裝設備。

圖6是根據本揭露之一態樣，圖5的設備之一部分的特寫圖，有特別指示施加力量的方向。

圖7是根據本揭露之一態樣，圖5之設備的進料器組裝之一部分的特寫圖。

圖8是根據本揭露之另一態樣，可用於圖5之設備的進料器組裝之一部分的特寫圖。

圖9A是根據本揭露之另一態樣，可用於圖5之設備的進料器組裝之一部分的特寫圖。

圖9B是根據本揭露之一態樣，於裝載過程之進階階段，如圖9A所示之進料器組裝之一部分的特寫圖。

圖10說明本案提供的某些SP-TAB利欣諾普組成物中可攝取事件標記在6個月內活化的時間變化。

圖11說明本案提供的某些SP-TAB利欣諾普組成物中可攝取事件標記在6個月內脫落百分比(die fall-out percentage)的變化。

圖12說明本案提供的某些IEM -TAB利欣諾普組成物中可攝取事件標記在6個月內活化的時間變化；「2560」對應於25℃/60%相對溼度(relative humidity，RH)，以及「4075」對應於40℃/75% RH。

圖13說明本案提供的某些IEM -TAB利欣諾普組成物中可攝取事件標記在6個月內脫落百分比(die fall-out percentage)的變化；「2560」對應於25℃/60%相對溼度(relative humidity，RH)，以及「4075」對應於40℃/75% RH。

6‧‧‧核心

8‧‧‧核心

10‧‧‧病患

12‧‧‧胃

14‧‧‧組成物

16‧‧‧口腔

18‧‧‧內部

Claims

一種組成物，其中該組成物包括：1)92至99.3% w/w顆粒，包括：10.3% w/w利欣諾普；15.5% w/w磷酸二鈣；58.6% w/w甘露醇(例如180μm)；以及15.5% w/w預糊化的澱粉；以及2)0.7至8% w/w辨識物，包括；a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒與辨識物任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)89至98.8% w/w顆粒，其包括：10.3% w/w利欣諾普；15.5% w/w磷酸二鈣；58.6% w/w甘露醇(例如180μm)；15.5% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃； 2)0.7至8% w/w辨識物，其包括：a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)0.5%至1% w/w硬脂酸鎂；以及4)0%至2% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物硬脂酸鎂、以及交聯羧甲基纖維素鈉任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)75.5至90.9% w/w顆粒，包括：10.3% w/w利欣諾普；15.5% w/w磷酸二鈣；58.6% w/w甘露醇(例如180μm)；15.5% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃；2)8.6至22% w/w感測器藥丸，其包括：a)90% w/w微晶纖維素；b)1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；c)0.5% w/w硬脂酸鎂；以及c)8% w/w辨識物，其包括： a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)0.5至2.5% w/w賦形劑添加物，其包括：20%至100% w/w硬脂酸鎂；以及0%至80% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、感測器藥丸、以及賦形劑添加物任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)86.5至93.8% w/w顆粒，其包括：10.3% w/w利欣諾普；15.5% w/w磷酸二鈣；58.6% w/w甘露醇(例如180μm)；15.5% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃；2)0.7至8% w/w之辨識物，其包括：a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及 c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)0.5% w/w硬脂酸鎂；以及4)5% w/w預糊化的澱粉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物硬脂酸鎂、以及預糊化的澱粉任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)72.5至85.9% w/w顆粒，其包括：10.3% w/w利欣諾普；15.5% w/w磷酸二鈣；58.6% w/w甘露醇(例如180μm)；15.5% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃；2)8.6至22% w/w感測器藥丸，其包括：a)90% w/w微晶纖維素；b)1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；c)0.5% w/w硬脂酸鎂；以及c)8% w/w辨識物，其包括；a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)5.5% w/w賦形劑添加物，其包括：9% w/w硬脂酸鎂；以及91% w/w預糊化的澱粉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物、以及賦形劑添加物任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)92至99.3% w/w顆粒，其包括：11.2% w/w利欣諾普；16.9% w/w磷酸二鈣；60.5% w/w甘露醇(例如180μm)；以及11.2% w/w預糊化的澱粉；以及2)0.7至8% w/w辨識物，其包括：a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒與辨識物任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)81.5至93.8% w/w顆粒，其包括： 11.2% w/w利欣諾普；16.9% w/w磷酸二鈣；60.5% w/w甘露醇(例如180μm)；11.2% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃；以及2)0.7至8% w/w辨識物，其包括：a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)0.5% w/w硬脂酸鎂；以及4)5至10% w/w預糊化的澱粉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物、硬脂酸鎂與預糊化的澱粉任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)67.5至85.9% w/w顆粒，其包括：11.2% w/w利欣諾普；16.9% w/w磷酸二鈣；60.5% w/w甘露醇(例如180μm)；11.2% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃；以及 2)8.6至22% w/w感測器藥丸，其包括：a)90% w/w微晶纖維素；b)1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；c)0.5% w/w硬脂酸鎂；以及c)8% w/w辨識物，其包括：a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)5.5至10.5% w/w賦形劑添加物，其包括：5至9% w/w硬脂酸鎂；以及91%至95% w/w預糊化的澱粉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、感測器藥丸、以及賦形劑添加物任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)86.5至93.8% w/w顆粒，其包括：11.2% w/w利欣諾普；16.9% w/w磷酸二鈣；60.5% w/w甘露醇(例如180μm)；11.2% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃；以及 2)0.7至8% w/w辨識物，其包括：a)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)0.5% w/w硬脂酸鎂；以及4)5% w/w預糊化的澱粉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、辨識物、硬脂酸鎂以及預糊化的澱粉任意地囊封在膠囊內；或其中該組成物包括：1)72.5至85.9% w/w顆粒，其包括：11.2% w/w利欣諾普；16.9% w/w磷酸二鈣；60.5% w/w甘露醇(例如180μm)；11.2% w/w預糊化的澱粉；以及0.15% w/w氧化鐵黃；以及2)8.6至22% w/w感測器藥丸，其包括：a)90% w/w微晶纖維素；b)1.8% w/w交聯羧甲基纖維素鈉；c)0.5% w/w硬脂酸鎂；以及c)8% w/w辨識物，其包括： a1)積體電路，其包括矽、鋁、二氧化矽以及氮化矽；b1)晶圓，其包括鈦、鈦-鎢、金、鎂、氯化銅(I)以及羥基丙基纖維素；以及c1)裙膜，其包括乙基纖維素、羥基丙基纖維素、以及檸檬酸三乙酯；3)5.5% w/w賦形劑添加物，其包括：9% w/w硬脂酸鎂；以及91% w/w預糊化的澱粉；以及其中該積體電路、晶圓與裙膜塗覆羥基丙基纖維素塗層，並且該顆粒、感測器藥丸、以及賦形劑添加物任意地囊封在膠囊內。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物另包括鎂金屬與氯化銅(I)。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物另包括金金屬、鈦金屬、鈦-鎢金屬或其組合。
如申請專利範圍第3項之組成物，其中該金金屬、鈦金屬、鈦-鎢金屬或其組合形成黏著層，其具有從50Å至1μm的厚度。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物另包括金金屬。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包括0.09至0.9mg的矽。
如申請專利範圍第2項之組成物，其中該組成物包括0.02至0.2mg的氯化銅(I)。
如申請專利範圍第2項之組成物，其中該組成物包括0.001至0.01mg的鎂金屬。
如申請專利範圍第3項之組成物，其中該組成物包括1.2E^-7至1.6E^-6%(w/w)的金金屬、鈦金屬、鈦-鎢金屬、或其組合物。
如申請專利範圍第5項之組成物，其中該組成物包括1.2E^-7至1.5E^-6(w/w)的金金屬。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包括0.09至0.9%(w/w)的矽。
如申請專利範圍第2項之組成物，其中該組成物包括0.02至0.2%(w/w)的氯化銅(I)。
如申請專利範圍第2項之組成物，其中該組成物包括0.001至0.01%(w/w)的鎂金屬。
如申請專利範圍第1項之組成物，包括5至40mg的利欣諾普。
如申請專利範圍第1項之組成物，包括5mg、10mg、20mg、或40mg的利欣諾普。
如申請專利範圍第14或15項之組成物，具有55至635mg的重量。
如申請專利範圍第14或15項之組成物，具有50mg、100mg、或200mg的重量。
如申請專利範圍第14或15項之組成物，具有45至55mg、或274.6至303.5mg的重量。
如申請專利範圍第14或15項之組成物，具有不超過5分鐘或不超過15分鐘的崩解時間。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物是呈錠劑或膠囊的形式。
如申請專利範圍第20項之組成物，其中該錠劑具有矩形、圓形、橢圓形、或膠囊形狀。
如申請專利範圍第21項之組成物，其中該錠劑具有4.5mm x 8mm的尺寸。
如申請專利範圍第20項之組成物，其中該錠劑具有圓形形狀。
如申請專利範圍第23項之組成物，其中該錠劑具有5至11.5mm的直徑。
如申請專利範圍第23項之組成物，其中該錠劑具有5至7mm、7至9mm、或9至11.5mm的直徑。
如申請專利範圍第20項之組成物，其中該錠劑具有1.8至6mm的厚度。
如申請專利範圍第20項之組成物，其中該錠劑具有1.8至3mm、3至4mm、4至5mm、或5至6mm的厚度。
如申請專利範圍第20項之組成物，具有4至16kp的硬度。
如申請專利範圍第20項之組成物，具有4至6kp、6至8kp、8至10kp、10至12kp、12至14kp、或14至16kp的硬度。
如申請專利範圍第20項之組成物，具有0.01至0.99%的脆性(friability)。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該膠囊是明膠或羥基丙基甲基纖維素膠囊。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物另包括纖維素或明膠。
如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物用於利欣諾普之可攝取投與至有需要的個體。
一種如申請專利範圍第1至15或20至33項中任一項之組成物的用途，其係用於製造治療疾病的藥物。
如申請專利範圍第34項之用途，其中該疾病是高血壓、充血性心臟衰竭、急性心肌梗塞或糖尿病型腎病。
一種設備，其包括：如申請專利範圍第1項之組成物；控制單元，其與部分電源電耦合，其中該控制單元經配置為藉由從該部分電源接收電力來活化並且在經由流體的電流中編碼資訊；以及該部分電源，其經配置在鎂金屬和氯化銅(I)與該流體接觸時產生電力，其中該部分電源包括：基板，其具有第一表面與第二表面；該鎂金屬，經提供在該基板的該第一表面上；以及該氯化銅(I)，經提供在該基板的該第二表面上。
如申請專利範圍第36項之設備，其中該流體為個體的體液，並且該電流流經該個體。
一種用於利欣諾普之可攝取投與至有需要之個體的設備，其包括：如申請專利範圍第2、7、8、12或13項之組成物；控制單元，其與部分電源電耦合，其中該控制單元經配置為藉由從該部分電源接收電力來活化並且在經由流體的電流中編碼資訊；以及該部分電源，其經配置在該鎂金屬和該氯化銅(I)與該流體接觸時產生電力，其中該部分電源包括：基板，其具有第一表面與第二表面；該鎂金屬，經提供在該基板的該第一表面上；以及該氯化銅(I)，經提供在該基板的該第二表面上。
如申請專利範圍第33項之組成物，其中攝取該組成物啟始接收器可偵測的訊號，使得攝取事件被偵測到。