TWI730087B - 用於攝入投予具有可攝入事件標記器的藥學產物之組成物和裝置 - Google Patents

用於攝入投予具有可攝入事件標記器的藥學產物之組成物和裝置 Download PDF

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TWI730087B
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Abstract

一些實施態樣中，物質組成物包括阿立哌唑(aripiprazole)、選自由鎂、鋅、鈉、鋰、鐵、或其合金、或其組合所組成之群組的金屬、及選自由碘化銅、氯化銅、溴化銅、硫酸銅、甲酸銅或其組合所組成之群組的銅鹽。

Description

用於攝入投予具有可攝入事件標記器的藥學產物之組成物和裝置
本發明係有關一種具有可攝入事件標記器的藥學產物之組成物。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2016年4月25日提出之美國臨時專利申請案案號62/327,418且標題為“Compositions of Pharmaceutical Product with Ingestible Event Marker”之優先權及利益，該臨時專利申請案乃整體併入本文中以供參考。
當依照處方醫師教示攝取時，處方藥物為許多患者之有效治療法。然而，研究顯示平均50%的患者並不遵守處方藥物方案。藥物方案的低順從率導致每年有大幅數目之住院治療及進入護理之家。在美國，最近經評估每年因患者之不順從性所致的成本達一千億美元。
在臨床研究之背景中，患者的依從性是特別重要之一實例狀況。臨床試驗設定中的不依從性具有遠超過可能涉及試驗之數百患者的遠程後果。在不依從性發生而無校正因子的情形下，其可能影響的範圍由未能獲得食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration(FDA))的認可到必需增加推薦劑量超過完全順從之族群所需者。此提高的劑量可導致較高之副作用發生率，其接著導致進一步之不依從性。
臨床研究典型地係招募患者接受特定的藥物治療方案且測試假設的目標係關於藥物治療對醫學相關臨床終點的效應。此研究可測量(例如)具有任何廣泛各種臨床終點的替代藥物治療之間的關聯，範圍由生理學、生化或心理學的測量到疾病的表徵、患者存活率或生活品質。此外，藥物治療必需亦關於任何觀察到的不良事件以識別出罕見之不良反應或與其他藥物的交互作用。
將高度特定藥物治療方案包括劑量及投予方法與功效及安全性二者可靠地關聯的能力大程度地取決於每一患者遵守處方治療方案之知識的確定性。因此，患者依從性的監督包括投予藥物的確切時間對患者及其醫師、以及臨床試驗主辦者及一般藥學行業而言非常有價值。
已有各種方法及裝置可用於改善患者對處方方案的順從性以努力於改善患者健康。經皮遞送系統結合獨特生物活性成分諸如阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、及依匹哌唑(brexpiprazole)提供緩釋配方以將獨特生物活性成分通過身體表面或膜於持續一段時間安全且有效地經皮遞送至個體以供治療各種疾病。藥物及其他生物活性成分(“藥劑”)之非經腸部遞送的經皮路徑已以速率控制或非速率控制為基準被提出以用於廣泛之各種全身作用及局部作用性藥劑。例如，已提出用於將藥學活性成分安全且有效地投予以尤其供治療高血壓、充血性心臟衰竭、及急性及慢性腎衰竭之緩釋配方。
此外，亦已發展出不同型式之“智慧”包裝設備。一些情況下，此設備將適當丸劑自動地分配。其他情況下，有電子控制器可偵測及記錄丸劑何時由盒中被取出。然而，患者對處方方案之順從性的改善尚未解決活性成分經口投予(例如攝入)有此投予需求之患者的自動追蹤。
故本文提供使用電子電路系統諸如述於美國專利號：7,978,064；8,674,825；8,730,031；8,802,183；8,816,847；8,836,513；8,847,766；及8,912,908(其揭露均整體併入本文中以供參考)中之由Proteus Digital Health,Inc發展出的電子電路系統以經口投予活性成分(例如阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole))之方法。本文亦提供使用電子電路結合特定活性成分(例如阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、及依匹哌唑(brexpiprazole))配方之遞送系統 以提供追蹤活性成分經口遞送予有此活性成分諸如阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole)投予需求之患者的不同技術。
本揭露提供獨特之物質組成物，其包含含有電池形成材料之電子電路系統與如本文所述活性成分特定配方之組合以確認活性成分特定配方之遞送。本新穎物質組成物亦克服各種金屬及鹽與阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidoue)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole)之特定配方的組合之不可預測特性而提供電子遞送系統，該電子遞送系統在經口投予阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole)之特定配方期間當暴露於患者體液時從不同材料所組成之局部能量源中產生其本身的電源。
本揭露一般係關於用於主動監督活性成分之可攝入投予的物質組成物。物質組成物包括活性成分(例如阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole))、鎂金屬及氯化銅。這些材料及最終完成之錠劑配方係基於各種原因選擇。首先，吾人可顯示，此氯化銅、鎂金屬被在潮濕時具導電性的矽所連接的特定配方即使在製造後長時間貯存之後攝入，亦不會明顯地改變化學組成及最終地活性成分的生物利用率。其次，活性成分與氯化銅、鎂金屬及矽的組 合並不會促進氯化銅及鎂金屬的反應。此反應(例如在製造後及遞送予患者之前貯存之時)可導致鎂金屬或氯化銅的反應且造成尺寸變大、對經調配的周遭活性成分發揮顯著力量且導致錠劑分裂成碎片；此反應的副產物可改變活性成分的化學組成；或者，如果所有或大多數的鎂金屬或氯化銅受反應，當攝入時造成攝入感測器無力及呈現惰性。故獨特地，含有活性成分及組成攝入感測器之材料的配方必需被發現及證實不會不利地影響其他者的目的。
早期實驗中此衝突本身如何表現出來的實例證實此獨特的挑戰：早期實驗的進行並無任何活性成分於錠劑中：只有攝入感測器及惰性材料的“安慰劑”配方。現在，未嵌入攝入感測器的安慰劑丸劑可安放於開放式容器中、於熱且潮濕的浴室中數個月而不會改變其最終的效能。有許多-但非所有-製藥或飲食補充品諸如維他命可以類似方式貯存而不會不利地影響彼等的有效性。然而，當在吾人的早期實驗中，吾人將攝入感測器加至此“安慰劑”維他命錠劑中時，吾人發現在維他命-連同-攝入感測器錠劑攝入之前，由氯化銅(或其他鹽類)及鎂金屬(或其他金屬)所製成的局部電源會彼此反應-有效地“排放”生物電流電位。此外，對於某些活性成分，則當反應時，氯化銅或鎂金屬的尺寸變化會導致一些錠劑分裂成碎片。故，發現及確認包括活性成分、鎂金屬、氯化銅及矽的精確配方以允許所有之這些材料於不確定的貯存環境中長時間地共同存在的方法為取決於所調配活性成分與電化活性材料配對、 鎂金屬及氯化銅之反應性的獨特挑戰。更特別地，本揭露係關於用於自動化識別活性成分之攝入或經口投予的裝置。
根據本揭露之一方面，提供可攝入投予活性成分(例如，阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole))之物質組成物。一些實施態樣中，該組成物包含活性成分(諸如阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole))；包括鎂金屬、鋅、鈉、鋰、鐵或其合金、或其組合之至少一者的金屬；包括碘化銅、氯化銅、溴化銅、硫酸銅、甲酸銅、或其組合；及矽之至少一者的銅鹽。
根據本揭露之一方面，提供裝置。該裝置包括活性成分(如本文所述者)；具有第一表面及第二表面之基板；局部電源(partial power source)，其含有配置於該基板之該第一表面上的第一種材料，其中該第一種材料選自由下列所組成之群組：鎂金屬、鋅、鈉、鋰、鐵、及其合金、插層(intercalation)化合物、氧化釩、氧化錳、及其組合及配置於該基板之該第二表面上的第二種材料，其中該第二種材料選自碘化銅、氯化銅、溴化銅、硫酸銅、甲酸銅、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)、氧、氫、氧化釩、 氧化錳、及其組合，其中該局部電源係建構成在該第一種材料及該第二種材料與流體接觸後產生電力；及與該局部電源電子偶合之控制單元，其中該控制單元係建構成藉由接收來自該局部電源的電力而活化且在流過該流體的電流中編碼信息。
根據本揭露之另一方面，提供可攝入投予活性成分之物質組成物。該組成物包含阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole)之一者；及矽，其具有相等於具有0.5 x 0.5 x 0.5mm(0.125mm3)至3 x 3 x 1mm(09mm3)之間尺寸，或者更尤其概略地1.0 x 1.0 x 0.3mm(0.3mm3)尺寸之矽基板的質量。
10‧‧‧患者
12‧‧‧胃
14‧‧‧丸劑
16‧‧‧嘴
18‧‧‧患者之胃內側
20‧‧‧識別符，積體電路
21‧‧‧金屬層
22‧‧‧金屬層
23‧‧‧發射器電極
24‧‧‧發射器電極
30‧‧‧信號產生元件
31‧‧‧矽支撐層
32‧‧‧金屬層1
33‧‧‧金屬層2
34‧‧‧電極1
35‧‧‧電極2
38‧‧‧電路系統層
50‧‧‧壓錠機
52‧‧‧空腔
54‧‧‧彈射托盤
60‧‧‧轉輪
62‧‧‧開孔
68‧‧‧抽吸管
70‧‧‧進料器
72‧‧‧進料器組件
73‧‧‧彈射器
74‧‧‧指狀器
75‧‧‧彈簧
76‧‧‧帶子
200‧‧‧標記器設備
本揭露之各方面的特徵尤其闡述於附加之申請專利範圍中。然而，各方面，在關於組織化及操作方法二者，連同其優點，最佳地可藉由參照下列說明結合如下附圖而理解：第1圖為根據本揭露一方面之本揭露丸劑實施態樣的例示呈現圖。
第2圖為根據本揭露一方面之第1圖中所示丸劑組成物的更詳細視圖。
第3圖為根據本揭露一方面之第1圖中所示丸劑組成物的信號產生元件之實例實施態樣。
第4圖為根據本揭露一方面之第1圖中所示丸劑組成物的信號產生元件之實例實施態樣。
第5圖為根據本揭露一方面之用於於錠劑上組裝信號產生元件的組裝裝置。
第6圖為根據本揭露一方面之第5圖一部分裝置的近視圖且伴隨著具體指示施力方向。
第7圖為根據本揭露一方面之第5圖裝置的一部分進料器組件的近視圖。
第8圖為根據本揭露另一方面之可與第5圖裝置一起使用的一部分進料器組件的近視圖。
第9A圖為根據本揭露另一方面之可與第5圖裝置一起使用的一部分進料器組件的近視圖。
第9B圖為根據本揭露一方面之第9A圖所示之一部分進料器組件於裝載過程的進展階段之近視圖。
第10圖顯示根據本揭露一方面之有關於目標硬度活性成分IEM(可攝入事件標記器)錠劑批次方面之批次放行測試活化時間數據(Activation Time data)。
第11圖顯示根據本揭露一方面之有關於目標硬度活性成分IEM錠劑批次方面之批次放行測試壽命數據(Life Time data)。
第12圖顯示根據本揭露一方面之有關於目標硬度活性成分IEM錠劑批次方面之批次放行測試平均振幅數據(Mean Amplitude data)。
第13圖顯示根據本揭露一方面之凹面斜邊壓 錠機工具套件。
第14圖顯示根據本揭露一方面之壓錠機上衝頭。
第14A圖為根據本揭露一方面之第14圖中所示壓錠機上衝頭的詳細視圖。
第15圖顯示根據本揭露一方面之壓錠機下衝頭。
第16圖顯示根據本揭露一方面之壓錠機模具的俯視圖。
第17圖為根據本揭露一方面之沿著第16圖中所示壓錠機模具之剖面線17得到的部分剖面圖。
本文提供之圖式及說明本質上應視為闡述性而非限制。
本文所述之任一或多種教示、表達、方面、實例等等可與本文所述之任一或多種其他教示、表達、方面、實例等等組合。因此，下面說明之教示、表達、方面、實例等等不應看成是彼此孤立。可將本文之教示組合的各種適當方式為熟知該項技藝人士依照本文之教示而輕易顯見。此修飾及變化意欲包括在申請專利範圍之範圍內。
本揭露提供臨床醫師於其醫療臨床設備中重要的新工具：自動偵測及識別實際遞送至體內的藥學劑。 此新信息設備及系統的應用為多方面的。例如，當與其他醫學感測設備一起使用時，藥物遞送、批次與劑量之間的關聯係與生理反應有關。以此方式，最適之藥學治療方案可由臨床醫師制定。
藥物治療的評估可藉由本揭露成為可能而不必等待治療的明顯臨床結果，有許多之該結果為嚴重不利的。例如，正面效應可快速確定而不會被多種隨機因素所遮掩。負面反應，諸如血壓改變，清楚明顯地為藥物相關或者獨立地超出背景生理變異之上。
將藥物之攝入或身體對藥物治療的其他實際暴露文件化的能力具有許多重要的臨床應用。最簡單的形式中，此技術提供丸劑何時被服用及何種丸劑被服用。此得以精確地判定何種丸劑在特定時間點被服用。此監督能力可擔保患者正確地服用處方藥物。此信息可避免非實際服用之藥物過度給予處方的可能性。
本揭露提供臨床醫師精確的劑量反應曲線，其顯示對藥物治療的反應及丸劑之攝入時間點。此數據有許多的應用。例如，臨床醫師現在具有判定哪些患者對丸劑內的藥沒有反應之能力。於研究狀況中，此些患者可由某藥物治療臨床實用性的研究或測試中移除。此提供了僅有對某藥物治療具有有利反應的人被保留於試驗中。此特徵可改善藥物治療的功效及減少人們服用沒有用之藥物量。其亦可用於試驗中以判定那些患者實際消耗藥且那些患者並沒有。
於較標準之臨床境環中，此獨特數據得以進行藥物投予之小心選擇及滴定而不必訴諸較明顯的身體症狀來確定禁忌症、功效、及最適劑量值。當患者要住院時，本揭露提供急診室技術員或醫師患者一個記錄使得患者的狀態可被精確地確定。在住院前最後一小時或一天內的劑量事件及最後藥物治療的特性將立即可得。
臨床醫師經由植入式或可攜式設備的簡單詢問而得到此信息。此設備會無任何不確定性地告訴他們服用什麼丸劑。
可提供“智慧盒子”，其可問出每一種丸劑且確定其稱呼。此盒子可書寫有區別性的產品號碼或產品代碼使得曾製得之每一個單一丸劑以獨特的識別符供應。例如，引線可被選擇性地破壞使得其位址可被電地或光學地偵測出。本揭露可以精確地識別出是何人從授權藥劑師中買此丸劑。
本揭露之實施態樣可包括具有穩定地與其相關之識別符的組成物。某些實施態樣中，該組成物可於投予個體後分裂。就此而論，某些實施態樣中，該組成物於遞送至身體後例如經由攝入後，可被物理性地破壞，例如溶解、降解、腐蝕等等。這些實施態樣之組成物可由經建構以待實質地(如果非完全地)完整的攝入及活存運送通過胃腸道的設備來區分。雖然這些實施態樣之組成物本身可於投予後分裂，但組成物的組份(例如識別符)可例如如同下文更詳細描述地活存運送通過胃腸道。
某些實施態樣中，該組成物可包括活性成分/載體組份及識別符。這些不同的組份各自更詳細地於下文個別探討。
活性成分/載體組份
標的組成物可包括活性成分/載體組份。活性成分/載體組份可為固體，其具有一些量之活性成分(例如劑量)存在於藥學上可接受之載體中。活性成分/載體組份可稱為“劑量配方”。
活性成分
“活性成分”在與活生物體例如哺乳動物諸如人類接觸後產生生理結果，例如有利或有用的結果。本文提供之組成物包含阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole)，且可稱之為阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole)，包括其個別之IUPAC名(例如7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-哌
Figure 106113805-A0202-12-0012-27
基)丁氧基)-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮、3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并
Figure 106113805-A0202-12-0012-28
唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氫吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、2-[2-(4-苯并[b][1,4]苯并硫氮呯-6-基哌
Figure 106113805-A0202-12-0012-29
-1-基)乙氧基]乙醇、7-[4-[4-(1-苯并噻吩-4-基)哌
Figure 106113805-A0202-12-0012-30
-1-基]丁氧基]-1H-喹啉-2-酮)或商標名(Abilify®、Risperdal®、Seroquel®、Rexulti®)。
一些實施態樣中，本文所用之活性成分可以藥學上可接受之鹽形式(例如於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Company,Philadelphia,Pa.,17th ed.1985中所見之藥學上可接受之鹽)存在。
如上所指示，一些實施態樣中，本文所提供之組成物的活性成分可存在於藥學上可接受之載劑或載體中，例如如下文所述者。一些實施態樣中，活性成分可以佔組成物由約0.1重量%至約90重量%，例如由約1重量%至約30重量%的量存在。
藥學上可接受之載體
一些實施態樣中，本文提供之組成物包含加至活性成分中且以7000-16500psi的壓力緊壓之如本文所述之賦形劑。
如上文所總結，本揭露之組成物可進一步包括藥學上可接受之載劑(亦即載體)。常見之載體及賦形劑諸如玉米澱粉或明膠、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉、及藻酸是具有重要性的。本揭露之配方中常用的崩解劑可包括交聯羧甲基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉及藻酸。
液體組成物可包含化合物或藥學上可接受之鹽於適當液體載體例如乙醇、甘油、山梨糖醇、非水性溶 劑諸如聚乙二醇、油類或水中，連同懸浮劑、防腐劑、表面活性劑、潤濕劑、調味劑或著色劑的懸浮液或溶液。另外，液體配方可由可再構成之粉末製得。例如，含有活性化合物、懸浮劑、蔗糖及甜味劑的粉末可以水再構成以形成懸浮液；且糖漿可由含有活性成分、蔗糖及甜味劑的粉末製得。
錠劑或丸劑形式之組成物可使用常規用於製備固體組成物的任何適當藥學載體製得。此載體之實例包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素及黏合劑例如聚乙烯基吡咯啶酮。錠劑亦可配置彩色膜包衣、或被納入作為載體一部分的色彩。此外，活性化合物可調配成包含親水性或疏水性基質之控釋型錠劑劑型。於廣泛之實驗及確認研究後，吾人發現作為黏合劑之羥丙基纖維素在與活性成分結合後，可產生攝入感測器，其於貯存一年後仍保留功能性。
“控釋”、“緩釋”及類似的術語係用於意指當活性成分(如本文所述)由遞送載劑中以可確定且可控制的速率於一段時間釋出時所發生的活性成分遞送模式，其並非於攝入後立即分散。控釋或緩釋可延長一段時間(例如數分鐘或小時)，且可隨著許多因素而變化。有關本揭露之藥學組成物方面，釋放速率乃依所選擇賦形劑的型式及組成物中賦形劑的濃度而定。釋放速率的另一決定因素為聚原酸酯單元之間及之內的鍵結之水解速率，一些實施態樣中，此聚原酸酯單元包括在本文提供之組成物內。水解速 率依序可被聚原酸酯之組成及被聚原酸酯內可水解之鍵數所控制。決定活性成分由本藥學組成物中釋放的速率之其他因素包括粒徑、介質酸度(在基質內部或外部)及活性成分於基質中的物理及化學性質。於廣泛之實驗及確認研究後，吾人發現作為釋放劑的硬脂酸鎂在與活性成分結合，於貯存一年後可產生功能性攝入感測器。
於廣泛之實驗及確認研究後，吾人發現作為黏合劑之羥丙基纖維在與活性成分結合，於貯存一年後可產生功能性攝入感測器。
可能合乎需要的是添加著色劑使得劑型的外觀更具有吸引力或者協助識別產物。然而，吾人發現，一些色彩含有銅化合物，故影響整體組成物之銅負荷。因此，錠劑的顏色必需小心選擇以避免對包含如本文所述活性成分之攝入感測器的整體臨床及調節效能產生不期望效應。於廣泛之實驗及確認研究後，吾人發現作為著色劑之氧化鐵(黃色或組色)及FD&C藍色2號鋁色澱(FD&C Blue No.2 Aluminum Lake)在與活性成分結合，於貯存一年後可產生功能性攝入感測器。
識別符
識別符亦存在於標的組成物中。識別符可依特定實施態樣及所欲之組成物應用而變化。某些實施態樣中，該識別符可為組件，其於與目標生理位置等等接觸後藉刺激物例如藉由詢問活化後發出信號。就此而論，該識 別符可為當與目標身體(亦即生理)部位接觸時發出信號的識別符。此外或另外地，識別符可為當詢問時發出信號的識別符。
又其他實施態樣中，該識別符可為惰性但可識別的標記，例如雕刻識別符(諸如由可存活消化之材料或諸材料中製造者)。此標記可例如在屍檢或法醫檢查後被識別出。亦可能地在丸劑內提供更為內部的設備以確定其表面已被部分地消化且裡面的丸劑材料亦已被消化。此應用特別可用於實驗性藥理學設置中。這些實施態樣之識別符可為不必發出信號者，但其可予光學檢查例如目視或光學判讀而在投予前得到與組成物有關的信息。
雖然識別符可為未發出信號的識別符，但某些實施態樣中，如上文所總結地，該識別符可為發出信號者。依特定應用之需求而定，信號可為通用信號，例如僅可識別組成物已接觸目標部位的信號，或獨特信號，例如在某些方面可獨特地識別來自一群組之特定組成物或一批次中複數種不同組成物已接觸目標生理部位的信號。就此而言，識別符可為(當用於一批次之單位劑量例如一批次之錠劑中時)可發出信號者，該信號不能與該批次之任何其他單位劑量成員之識別符發出的信號區別。又其他實施態樣中，該識別符可發出信號，該信號可獨特地識別給定之單位劑量，甚至是來自給定批次中的其他相同單位劑量。因此，某些實施態樣中，該識別符可發出獨特信號，該信號可將給定之單位劑量型式與其他單位劑量型式區 別，例如將給定之藥物與其他藥物型式區別。某些實施態樣中，該識別符可發出獨特信號，該信號可將給定之單位劑量與界定單位劑量族群之其他單位劑量例如劑量配方之處方、批次或壽命生產過程區別。某些實施態樣中，該識別符可發出信號，該信號為獨特的，亦即可與曾製得之任何其他劑量配方發出的信號區別，其中此信號可被視為是通用獨特識別符(例如類似於人類的指紋，其可與任何其他個體的任何其他指紋區分且因此可獨特地識別通用水平上的個體)。一實施態樣中，該信號可直接傳達有關組成物的信息、或提供識別碼，該識別碼可用於由數據庫中亦即連結含組成物之識別碼的數據庫中取回有關組成物的信息。
識別符可為任何組件或設備，其可因應於刺激物活化後產生可偵測的信號。某些實施態樣中，一旦組成物與生理目標部位接觸(例如如上所總結地)，刺激物可活化識別符而發出信號。例如，患者可攝入丸劑，丸劑與胃液接觸後產生可偵測的信號。依實施態樣而定，目標生理部位或位置可予變化，其中具有重要性之代表性目標生理部位包括但不限於在胃腸道中的位置(諸如嘴、食道、胃、小腸、大腸等等)；身體內的其他位置諸如非經腸部位置、血管位置等等；或局部位置等等。
某些實施態樣中，活化識別符之刺激物可為詢問信號，諸如掃描或其他詢問型式。這些實施態樣中，該刺激物可活化識別符，藉此發出信號，其接著可被接收 及進行處置，例如以一些方式識別組成物。
某些這些實施態樣中，識別符可包括可轉導傳播電力的電源及可調節轉導電力的信號產生元件，使得信號不是由識別符發出，取而代之地，藉識別符所轉導之傳播電力的量被偵測出且用於作為“信號”。此實施態樣可用於各種應用中，諸如其中給定組成物的歷史具有重要性的應用，例如如同於下文更詳細回顧者。
某些實施態樣中，該識別符可被尺寸化以待與活性成分/藥學上可接受之載體組份組合而製得可輕易投予有此需求之個體的組成物。就此而言，某些實施態樣中，該識別符元件可被尺寸化成具有約由0.05mm至約1mm、諸如由約0.1mm至約0.2mm範圍的寬度；由約0.05mm至約1mm、諸如由約0.1mm至約0.2mm範圍之長度及由約0.1mm至約1mm、諸如由約0.05mm至約0.3mm、包括由約0.1mm至約0.2mm範圍之高度。某些實施態樣中，該識別符可為1mm3或更小；諸如0.1mm3或更小、包括0.2mm3或更小。識別符元件可採用各式各樣不同的組態，諸如但不限於：晶片組態、圓筒形組態、球形組態、盤形組態等等，其中特定組態可以所欲之應用、製造方法等等為基準進行選擇。
識別符可產生各式各樣不同的信號型式，包括但不限於RF、磁力、電力(近場)、聲音等等。
某些實施態樣中，該識別符可為在製造後可程式化者，就意義上而言，藉識別符產生的信號可於製得 識別符後決定，其中該識別符可為現場可程式化、質量可程式化、引線可程式化、且甚至可再程式化。此實施態樣在當未編碼之識別符首先製得且於併入組成物中後接著編碼而發出供彼組成物用之識別信號時具有重要性。任何方便之程式化技術均可使用。某些實施態樣中，所用之程式化技術為RFID技術。可用於標的識別符中之具重要性的RFID智慧標籤技術包括但不限於：述於美國專利號碼7,035,877；7,035,818；7,032,822；7,031,946、以及公開申請案案號20050131281等等中者，其揭露內容乃併入本文中以供參考。使用RFID或其他智慧標籤技術，製造商/供憑商可將獨特ID碼與給定之識別符相聯結一起，甚至識別符已併入組成物中後亦然。某些實施態樣中，於使用前涉及組成物處理之每一個個體或實體可例如以與識別符發出之信號有關之程式化形式(例如如同美國專利號7,031,946所述者，其揭示內容乃併入本文中以供參考)將信息引至識別符中。
某些實施態樣之識別符可包括記憶元件，其中該記憶元件可根據其容量而變化。某些實施態樣中，該記憶元件可具有由約1位元至10億位元或更多、諸如1位元至10億位元、包括由約1位元至約128位元範圍的容量。所用之特定容量可依應用例如信號是否為通用信號或編碼信號，及其中該信號可能有或可能未標註一些額外信息例如活性成分名稱等等而變化。
本揭露之實施態樣的識別符組件可具有：(a) 活化組件及(b)信號產生組件，其中信號產生組件係被活化組件所活化而產生識別信號例如如上所述者。
活化組件
活化組件可為經歷刺激物例如將組成物與重要目標生理部位諸如胃接觸後可將信號產生元件活化而發出信號的組件。活化組件可以電源例如電池。例證之活化方法可包括但不限於：電池完成(Battery Completion)，例如藉電解質添加而活化之電池及藉陰極或陽極之添加而活化之電池；電池連接(Battery connection)，例如藉導體添加而活化之電池；電晶體媒介性電池連接(Transistor-mediated Battery Connection)，例如藉電晶體閘極而活化之電池、幾何修飾法(Geometry Modification)、藉共振結構之幾何修飾的偵測法(Detection of Geometry Modification by Resonant Structure)、壓力偵測法(Pressure Detection)、共振結構修飾法(Resonant Structure Modification)；等等。
電池/電源
某些實施態樣中，該電源可於將電源與目標部位例如生理目標部位、諸如胃、例如胃酸接觸而打開。某些實施態樣中，該電源可為電池，其於與生理目標部位接觸後被打開而提供電力，其中該電池偶合至信號產生組件以使得當電池被打開啟時，信號產生組件可發出識別信 號。
某些實施態樣中，所用之電池可為包含兩種不同材料鎂金屬及氯化銅者，彼等構成電池的兩個電極。某些實施態樣中，這兩種材料可藉由額外之材料層而屏蔽周遭的環境。當屏蔽材料(例如活性成分/載體基質)被周遭流體溶解或侵蝕時，電極材料可暴露出而與體液諸如胃酸或其他型式之電解質流體接觸。電位差，亦即電壓，可由於兩種電極材料發生之各自氧化及還原反應的結果而在電極之間產生。伏特電池，或電池，可藉此形成。因此，本揭露之一些實施態樣中，此些電池可經建構而使得當兩種不同材料在存在有信號產生元件的組成物之物理及化學侵蝕期間暴露至目標部位例如胃、消化道等等時，產生電壓。此實施態樣中，上述之電源不是大家都知道的字眼“電池”，反而係如同於物理學科中所定義者。電解質中之兩種不同材料(鎂金屬及氯化銅)可於不同的電位。結果，可產生兩種不同材料之間的電位差。
各種電池活化的構型是可行的。電池活化方法的代表性型式可包括但不限於：藉電解質存在之活化作用、藉陰極材料存在之活化作用、藉導電材料存在之活化作用。
電池被活化後，可使用進一步之活化建構來活化信號產生組件。例如，信號產生組件經由金屬氧化物半導體(MOS)電路之閘極諸如CMOS開關的活化而活化。MOS電路之閘極的活化可以一或多種參數為基準，這些 參數可包括但不限於：閘極電流、閘極電荷、及閘極電容。
欲達活化之目的，閘極電流可為周遭體液或組織之導電率的函數。此導電率可進一步為一或多種參數的函數，這些參數可包括但不限定於：溶液濃度、溶液pH、溶液之離子含量、溶液之酵素含量、溫度、及載體遷移率。載體遷移率亦可為溫度的函數。
同樣地，閘極電荷可為一或多種參數的函數，這些參數可包括但不限定於：溶液組成、結晶勢、電位、重力勢、閘極電容、及載體濃度。載體濃度亦可為溫度的函數。
閘極電容可為閘極之電容幾何的函數，閘極之電容幾何可進一步為壓力、共振輸入、或偶合至閘極之介電材料的特徵之函數。介電材料的特徵可隨者一或多種參數而變化，這些參數可包括但不限定於：消化道的化學內容物、生理位置的化學特性、及介電材料於體液中的溶解量。
某些實施態樣中，電池可為由活性電極、電解質、及非活性材料諸如集電器、包裝等等所組成者。活性材料為由鎂金屬及氯化銅所組成之配對。
本文提供之電極材料為作為陽極之氯化銅及作為陰極之鎂金屬。
本文所述電池之一些實施態樣為在與目標生理部位例如胃接觸後可提供足以驅動識別符之信號產生元 件的電壓。某些實施態樣中，將電源之金屬與目標生理部位接觸後藉由電極材料提供的電壓可為0.001V或高、包括0.01V或更高、諸如0.1V或更高、例如0.3V或高、包括0.5伏特或更高、且包括1.0伏特或更高，其中某些實施態樣中，該電壓之範圍可由約0.001至約10伏特、諸如由約0.01至約10V。
某些實施態樣中，該電池可具有小型因素。電池可為10mm3或更小、諸如1.0mm3或更小、包括0.1mm3或更小、包括0.02mm3或更小。就此而言，某些實施態樣中，該電池元件經尺寸化成具有由約0.05mm至約1mm、諸如由約0.1mm至約0.2mm範圍的寬度；由約0.05mm至約1mm、諸如由約0.1mm至約0.2mm範圍之長度及由約0.1mm至約1mm、諸如由約0.05mm至約0.3mm、包括由約0.1mm至約0.2mm範圍的高度。
某些實施態樣中，該電池可具有分割或分段的構型。
某些實施態樣中，該電池可為不含包裝者。就此而言，電極可暴露且未被任何保護性或密封性結構所保護。就此而言，在移除與電極相聯之活性成分/載體基質材料後，該電極本身並未包括保護性包裝而使得電極可自由地於目標生理位置與電解質接觸。
某些實施態樣中，該電池電源可被視為是利用離子性溶液諸如胃液、血液、或其他體液及一些組織中之逆向電解作用的電源。
當電源為電池時，該電池可以一些方式製造。某些實施態樣中，係使用可被歸類為“平面”加工流程之製造流程，如同於下文詳細闡述地。
信號產生組件
識別符元件之信號產生組件為被活化組件活化後可發出可被接受器接收之可偵測信號的結構。某些實施態樣之信號產生組件可為被活化組件活化後可產生可偵測信號及/或調節轉導傳播電力的任何慣用設備。具重要性之可偵測信號包括但不限於：導電信號、音量信號等等。如上文所回顧，藉信號產生器所發出的信號可為通用或獨特信號，其中具重要性之信號的代表性型式包括但不限於：頻移編碼信號；調幅信號；調頻信號等等。
某些實施態樣中，該信號產生元件可包括製造或產生信號的電路系統。所選擇之電路系統型式可依(至少有一部分)由識別符之電源所供應之驅動力而定。例如，當驅動力為1.2伏特或更高時，可使用標準CMOS電路系統。在其中驅動力由約0.7至約1.2V範圍之其他實施態樣中，可使用亞閾值之電路設計。關於約0.7V或更低之驅動力方面，可使用零閾值之電晶體設計。
某些實施態樣中，該信號產生組件包括可因應於藉活化組件所致之活化產生數位時鐘信號的壓控振盪器(VCO)。VCO可被數位電路所控制，該數位電路被分配一個位址且可以控制電壓來控制VCO。此數位控制電路 可包埋於包括活化組件及振盪器之晶片上。使用相位偏移鍵控來編碼位址，則可發射識別信號。
信號產生組件可包括明顯的發射器組件，如同下文更詳細回顧地，其用於發射所產生的信號至可在患者內部或外部的遠端接收器。發射器當存在時，可例如依所產生及待發出的信號型式而採用一些不同的構型。某些實施態樣中，該發射器組件可由一或多個電極組成。某些實施態樣中，該發射器組件可由一或多個電線例如天線形式者所組成。某些實施態樣中，該發射器組件可由一或多個線圈所組成。就此而言，信號發射器可包括各式各樣不同的發射器，例如電極、天線(例如電線形式)線圈等等。某些實施態樣中，該信號可藉由一或二個電極或藉一或二個電線發射。雙電極發射器可為偶極；一個電極發射器形成單極。某些實施態樣中，該發射器可只需要一個二極體壓降的電力。
額外組件
依特定之實施態樣而定，識別符可包括一些不同之額外組件。一些具重要性的組件包括但不限於下文回顧者。
電力增強器
當活化器為與目標生理部位接觸後開啟的電源時，某些實施態樣中，可提供用於增強或升壓類比電 路電壓軌之電壓的電路，例如電荷泵電路、電荷加倍器等等。藉由增加某些節點的電壓，可達到重要功能諸如諸如振盪器之效能之改善。
電力之貯存
某些實施態樣中，該活化組件可包括電力貯存元件。例如，可使用工作周期的構型，例如，將電池中緩慢產生的能量貯存於電力貯存元件例如於電容器中，其接著可提供瞬發的電力，此電力可部署至信號產生組件。某些實施態樣中，該活化組件可包括定時元件，其可調節例如延緩電力遞送至信號產生元件，例如，所以實質地同時投予之來自不同組成物例如丸劑的信號可於不同時間產生，因而可以區分。
識別符之製造
某些具重要性之實施態樣中，該識別符元件包括半導體支撐組件。可使用任何各式各樣不同的流程來製造識別符結構及其組件。例如，可使用造模、沈積及材料去除法，例如平面加工技術諸如微機電系統(Micro-Electro-Mechanical Systems(MEMS))製造技術，包括表面微機械加工及立體微機械加工技術。製造此結構之某些實施態樣中可用的沈積技術包括但不限於：電鍍法、陰極電弧沈積法、電漿噴霧法、濺射法、電子束蒸發法、物理氣相沈積法、化學氣相沈積法、電漿增強化學氣相沈積法等 等。材料去除技術包括但不限於：反應離子蝕刻法、非等向性化學蝕刻法、等向性化學蝕刻法、平面化法，例如經由化學機械拋光、雷射剝蝕、電子放電機械加工(EDM)等等。亦重要者為微影蝕刻流程。某些實施態樣中之重要者為平面加工流程(其中結構係經建置及/或由最初平面之基板的表面或諸表面中使用各式各樣不同之材料去除法去除)及以順序方式應用至基板上的沈積流程之使用。
具體丸劑實施態樣
於進一步說明本揭露組成物之各種實施態樣中，現在以圖式的觀點更詳細地說明具體實施態樣。下列之詳細說明中，係提及形成本文之一部分的附圖。附圖中，除非上文中另有指定，否則類似的符號及參考特徵典型地視為類似的組件。
第1圖為根據本揭露一方面之本揭露丸劑/膠囊實施態樣的例示呈現圖，其中該組成物經建構成丸劑或膠囊形式之可經口攝入的藥學配方。其顯示攝入組成物14之患者10的胃12。第1圖顯示此“智慧丸劑”由嘴16已行進至患者的胃內側18。到達胃後，丸劑/膠囊可利用胃的機械作用及胃液中各種化學材料諸如鹽酸及其他消化劑進行溶解過程。
第2圖為第1圖中所示丸劑組成物的更詳細視圖。第2圖闡述安置在丸劑14內側的識別符20。識別符20以積體電路(IC)形式存在。電路20的背側(底部)可 至少一部分地塗覆第一金屬21，而電路20之正面(頂部)的一部分塗覆不同的金屬22，得以使電路20藉由逆向電解作用而產生電力。亦於頂面者可為兩個發射器電極23、24。
當製造丸劑14時，積體電路20可被至少一個外層所環繞，此外層可包括任何組合方式之藥理學上活性及/或惰性材料。此外層可經由胃之機械作用及胃液中各種化學構份(例如鹽酸)之作用而於胃中溶解。
當丸劑14溶解時，積體電路20的區域變得可暴露至胃內容物，該胃內容物以目前的應用來說可被視為是電解質溶液。當丸劑溶解而暴露出金屬層21及22(鎂金屬及氯化銅)時，電力可供應至電路20，其可開始運作並持續運作直至金屬層21及22或電路本身藉由消化過程及酸充分溶解而變為無功能性為止。最後，晶片餘留物由身體排泄出。
另外之實施態樣中，積體電路20可連接至丸劑14而非包封在丸劑14內。例如，當製備丸劑時，電路20可置於丸劑的一端，置於丸劑表面上之可溶性包衣中等等。其中電路20全部地或部分地暴露之實施態樣中，積體電路20可在丸劑進入胃後很快地運作而非於丸劑溶解之後運作。
一實施態樣中，電路20可發射識別丸劑14的信號。識別符可指示活性成分的型式、商標等等及/或丸劑14的劑量且亦可提供批號、序列號、或類似的識別 信息而得以例如如上文所回顧地追蹤特定之丸劑。
第3圖為根據本揭露一方面之信號產生元件30之實施態樣的詳細敍述，其標記藥學材料且包封於組成物的中心。信號產生元件30為由矽晶片所建造之IC形式，其中各種功能性元件(例如以一或多個電路層之形式)可被安置在矽基板31上。晶片可使用標準積體電路技術製造。此製造方法之實例可為由美國愛達荷州之AMI Semiconductor提供之0.5μ CMOS法。於基質之背側上顯示，晶片31的底部可為金屬1(32)，其充作一個電池電極(鎂金屬或氯化銅)，而晶片的頂側上可為金屬2(33)，其充作另一個電池電極(氯化銅或鎂金屬)。亦在晶片31頂側者可為電極1(34)及電極2(35)，彼等可構成一對信號發射電極。
一些情況下，電極之溶解且故而報告信號之消滅可提供丸劑及所置入設備之完全溶解的第二次指示。
施加至矽的電位可為在頂面上為正電壓且於底面上為負電壓。以此方式，基板可於實質地與陰極相同的電位，其可為電路之接地參考，而頂面連同SiO2絕緣層可偶合至正電壓，參考底側上之接地。
某些實施態樣中，該信號產生元件可不包括天線且取而代之地使用如天線的電池組件，諸如第4圖中所示者。第4圖中，信號產生元件30可包括位在金屬1層32與金屬2層33之間的矽支撐層31。亦顯示電路系統層38。此實施態樣中，當晶片(例如於電路系統層中)上 的開關關閉時，電流可在電池的兩個金屬間產生，其接著被偵測出。某些實施態樣中，可提供大於晶片的膜，此膜界定電流行進的路徑。
製造組成物之方法
可使用各式各樣之製造流程來製造根據本揭露之組成物。標的組成物之製造中，信號產生元件可與藥學劑量穩定地結合使得信號產生元件及劑量不會彼此分離，至少至投予(例如藉攝入法)有此需求之個體為止。信號產生元件可以一些不同的方式與組成物之藥學載體/活性成分組份穩定地結合。
一些實施態樣中，當載體/活性成分組份為固體結構諸如錠劑或丸劑時，載體/活性成分組份可以提供信號產生元件空腔的方式製造。信號產生元件接著可置於空腔中再將空腔密封，例如以生物可相容性材料密封而製得最終組成物。例如，某些實施態樣中，錠劑可以模具製得，該模具包括可於所得壓縮錠劑中產生空腔的特色。信號產生元件可置於空腔中，再將空腔密封而製得最終錠劑。此實施態樣之變化中，該錠劑可以可移除式元件例如桿形或其他方便的形狀者壓縮。接著可將可移除式元件移除而於錠劑中產生空腔。信號產生元件可置於空腔中，再將空腔密封而製得最終錠劑。此實施態樣之另一變化中，首先製造無任何空腔的錠劑，然後再於錠劑中例如藉雷射鑽孔法產生空腔。將信號產生元件置於空腔中，再將空腔 密封而製得最終錠劑。
一些實施態樣中，錠劑可藉將信號產生元件與錠劑的子部件結合而製得，其中該子部件可為預製的子部件或者係接續地製得。例如，某些實施態樣中，錠劑可藉首先製造錠劑的底半部，將信號產生元件置於錠劑底半部的位置上，然後將錠劑的頂部部分置於底半部及信號產生元件之上而製得最終之期望組成物。
一些實施態樣中，錠劑可環繞信號產生元件製造而使得信號產生元件座落在所製錠劑的內側。例如，信號產生元件(其可包封或可不包封於生物可相容性符合材料例如明膠(以保護信號產生元件)內)可與載體/活性成分先質例如粉末結合，再以使信號產生元件座落於錠劑內部位置的方式壓縮或造模成錠劑。
本發明人理解，要將藥學化合物與IEM設備結合而製得符合FDA要求又仍能達成IEM設備功能之具有合理擱置壽命的安定性藥學產物是困難的。例如，錠劑可藉將藥學化合物以某壓力壓擠而製得，但當IEM設備與藥學化合物結合製成錠劑時，用來壓擠錠劑的壓力必需予以小心地測試。太大壓力似乎會破壞IEM設備，但如果使用太小壓力，則所製錠劑可能不具有期望硬度及其他符合FDA要求的性質。此外，製造方法的條件可依所用之特定組成物諸如活性成分、IEM設備的元件/組成、及其量而變化，這些亦可影響所製藥學產物諸如錠劑的性質。本發明人意外地已發現，本揭露之組成物，例如，當 如同下文詳細說明地製造時，可符合期望的要求，同時仍能達到IEM設備的期望功能。
因此，本揭露提供獨特之物質組成物，其包含含有電池形成材料之IEM電子電路系統與活性成分特定配方之組合以證實活性成分特定配方(如本文所述)之遞送。本文提供之組成物克服了將各種金屬及鹽與活性成分特定配方(如本文所述)結合後之不可預知的性質(例如對功能性、擱置壽命、結構安定性、化學安定性等等的衝擊)，而於投予活性成分特定配方(如本文所述)期間，當暴露至患者體液時提供電子IEM遞送系統，此遞送系統由不同材料所組成之部分能量源中產生其本身的電力。
實例 實例1電源及IEM之製造
根據本揭露之一方面，局部電源可如同本文中詳細說明地製造。
一些實施態樣中，該陽極可由金屬包括但不限於鎂、鋅、鈉、鋰、鐵、及其合金所製成。某些高能量陽極材料諸如鈉、鋰、及其他鹼金屬之純形式於水或氧之存在下為不安定性。然而如果安定化，則彼等可用於水性環境中。此安定化之一實例為由Polyplus Corporation(Berkeley,CA)發展出的所謂“受保護鋰陽極”，其中聚合物薄膜經沈積在鋰金屬表面上以保護其免於快速氧化且得以令其用於水性環境或周圍空氣中。其他實施態樣中，該陽 極可包括插層化合物(intercalatiou compouds)，諸如含鋰、鉀、鈣、鈉、及/或鎂之石墨。包括插層化合物之陽極可具有較大的表面積，其可產生較強的信號。此種插層化合物可包括插入選自由鋰、鉀、鈣、鈉、鎂、及其組合所組成之群組的元素之石墨。
一些實施態樣中，該陰極可包括碘、氯、溴、硫酸根、甲酸根或任何其他適當陰離子之銅鹽。其他實施態樣中，該陰極可包括正磷酸根、焦磷酸根、或任何其他適當陰離子之Fe3+鹽。一些其他實施態樣，該陰極可包括氧化釩及/或氧化錳。一些其他實施態樣中，溶解氧亦可作為陰極。此情況下，體液中之溶解氧可於適當之催化表面諸如鉑或金或其他催化表面還原成OH-。亦重要的可為氫還原反應中之溶解氫。
半導體基板可以機殼形式供應，其中IEM的組件乃與其連接、沈積至其上、及/或固定至其上。基板可由矽所製成。陰極材料可與基板(例如於一側上)物理性結合。陰極材料可化學地沈積於基板上、蒸發至基板上、固定至基板上、或建立於基板上，所有者在本文中均可稱為與基板有關之“沈積物”。陰極材料可沈積於基板的一側上。陰極材料可藉物理氣相沈積法、電沈積法、或電漿沈積法等等流程進行沈積。陰極材料可由約0.05至約500μm厚度諸如由約5至約100μm厚度。其形狀可藉陰影遮罩沈積法、或光刻及蝕刻法控制。此外，基板上可以有一個以上之電獨特地區，其中陰極材料可依所需地沈積。
於不同側，可為陰極材料沈積側的對側，可進行陽極材料之沈積。所選擇之不同側可為緊鄰選用於陰極材料側的下一側。本揭露的範圍不被所選側所限制，而術語“不同側”可意指與第一所選側不同之任何多重側。而且，所沈積材料的形狀可為任何幾何安定的形狀。其材料係選擇使得當電源與導電液體諸如體液接觸時可產生電壓電位差者。如上有關於陰極材料所指示地，陽極材料可化學地沈積於基板上、蒸發至基板上、固定至基板上、或建立於基板上。又，黏合層可能是必要的以協助陽極材料(當需要時，以及陰極材料)黏合至基板而提供基板與電極材料間較佳的電極接觸。用於陽極材料之典型黏合層可為Au、Ti、TiW、Cr或類似材料。黏合層可具有50Å至100Å且至高1μm(例如約50Å至約1μm、約100Å至約1μm、或約50Å至約100Å)的厚度。陽極材料及黏合層可藉物理氣相沈積法、電沈積法或電漿沈積法沈積。陽極材料可由約0.05至約500μm厚度、諸如由約5至約100μm厚度。然而，本揭露的範圍不被任何材料的厚度亦不被用於將材料沈積或固定至基板的方法型式所限制。
根據提出之本揭露，當使用如下述所製之可攝入性活性成分IEM錠劑時，電極材料為鎂金屬及氯化銅。亦即陽極包含鎂金屬，且陰極包含氯化銅。
一些實施態樣中，如下述所製之每一活性成分IEM錠劑中的電源可包括約0.9mg的Si、0.2mg的Cu、及0.01mg的Mg。於CuCl之下有厚(~1um)的金層 以增加表面粗糙度。材料的量可足以產生供IEM用之足夠電力以使具有至少約10分鐘的通信時間。目標通信時間可為約1.5小時。每一活性成分IEM錠劑中的電源可包括至少0.09mg的Si、0.02mg的Cu、及0.001mg的Mg。電極可具有的表面積越大，則IEM可產生的電力越多且信號越強，且同時，電源可具有的材料越多。然而，所用的材料量必需符合FDA有關特定元件所提出的要求。因此，例如、每一錠劑中之Si、Cu、及Mg的分別最大量不可超過FDA提出之Si、Cu、及Mg的分別最大量。
某些方面中，這兩種電極材料可藉由額外材料層來屏蔽周遭環境。因此，當屏蔽屏蔽溶解且此兩種不同材料(鎂金屬及氯化銅)暴露至目標部位時，產生電壓電位。
IEM之其他組件可如下所述地提供。
實例2活性成分IEM錠劑之製造
根據本揭露之一方面，活性成分IEM錠劑可使用實例1所製之IEM且使用美國專利號8,784,308所述之方法製造。闡述方法乃述於下。
如同於第5至7圖，其展示壓錠機50。壓錠機50可如所示地逆時針方向旋轉。壓錠機50可包括模具空腔或衝頭空腔52及彈射托盤54。如所示，由位置A開始，藥學產物諸如阿立哌唑(aripiprazole)、利培酮 (risperidone)、喹硫平(quetiapine)、或依匹哌唑(brexpiprazole)可沈積於空腔52中。壓錠機50可旋轉至位置B，該位置B可位在轉輪60的下方。轉輪60可包括數個開孔62。當轉輪60經過位置C時，每個開孔62可經過如第7圖所示之進料器70的下方。
進料器70可含有標記設備200。設備200可為如上文實例1中所述地製得之IEM，其於與導電流體接觸後活化。本揭露之範圍不被導電流體的環境或型式所限制。一旦攝入後，設備200可接觸到導電流體諸如胃液，且設備200可被活化。有關於其中設備200隨著被活生物體攝入的產物使用的情況，當包括設備200的產物被取用或攝入時，此設備200可接觸到身體的導電液體，而可產生電壓電位，且設備200可被活化。一部分的電源可藉由設備200供應，諸如如上所述之電極材料，而其他部分的電源可藉由導電流體供應。
再度參照第5及6圖，每次開孔62經過進料器70的下方，設備200之一可直接地掉至進料器70下方之開孔62中。如第6圖所示，力量“F”係顯示用來協助設備200由進料器70移動至開孔62中。此力量可藉使用真空經由抽吸管68提供。根據本揭露之其他方面，除了重力外，此力量可藉由彈簧、空氣爆炸、或彈射銷提供。轉輪60可旋轉至位置B。於位置B，座落於開孔62中的設備200可掉至壓錠機50之空腔52中。壓錠機50可旋轉至D，於此處藥學產物可沈積至設備200頂部上之 空腔52中。壓錠機50可持續以逆時針方向移動且於位置E，空腔52的內容物可於高壓下擠壓而形成內側含有設備200之錠劑。完成之錠劑可經由彈射托盤54彈射及移動至收集點以供進一步處置諸如依所需進行塗層。
現在參照第8圖，其展示另一實施態樣及根據本揭露另一方面之進料器組件72。此進料器組件72可代替第5圖之進料器70。進料器組件72可包括複數個支撐指狀器74，其支持每一設備200就適當位置。指狀器74可連接至帶子76。指狀器74可將設備200朝第5圖的轉輪60下降。當指狀器74到達靠近轉輪60之較低部位時，指狀器74可移開而使設備200掉落至轉輪60之開孔62中。
現在參照第9A圖及第9B圖，根據本揭露之另一方面，進料器組件72可包括帶有彈簧75之彈射器73。當開孔62移動至進料器組件72的下方時，彈射器73可將設備200推至轉輪60之開孔62中。
根據本揭露之一方面，活性成分IEM錠劑係根據表1、使用Elizabeth Carbide Aripiprazole*Die Co之改良式長方形壓錠機工具套件(Modified Rectangle Tablet Press Tool Set)(4.5x8mm)及6.0mm、7.8mm、及9.0mm直徑凹面斜邊壓錠機工具套件(Concave Beveled Edge Tablet Press Tool Sets)以分別0.25mg、0.5mg、1mg、2mg3mg、4mg、5mg、15mg、20mg、25mg、50mg、30mg、100mg、200mg、300mg、及400mg之活性成分製得。
Figure 106113805-A0202-12-0038-1
表1中之活性成分IEM錠劑之批次係根據表2製得。
Figure 106113805-A0202-12-0039-2
低硬度意指使用低壓縮力。高硬度意指使用高壓縮力。目標硬度意指使用目標壓縮力。用於製造表1及2中之活性成分IEM錠劑的壓縮力及保壓時間乃示於表3中。
Figure 106113805-A0202-12-0040-3
實例3製程中(in-process)測試
於批次開始(批次中之錠劑總界定數的0%)、批次中點(每DHR之40%)、及批次結束(批次中之錠劑總 界定數的100%)時進行製程中採樣。N為樣本數。每一目標硬度批次的樣本數於每一批次製程開始時為10粒錠劑，於中點時為另10粒錠劑且於製程結束時為再10粒錠劑。每一高或低硬度批次之樣本數為10粒錠劑。所採樣之錠劑係根據表4測量。
Figure 106113805-A0202-12-0041-4
實例4放行測試
所有錠劑製造完成後，將保留的錠劑採樣以進行放行測試。放行測試數據乃示於表5及第10至12圖中。
Figure 106113805-A0202-12-0043-5
崩解時間(如表5中所示)係於蒸餾水中、於37C°以測試介質形式測試。活化時間、壽命及振幅數據(如第10至12圖中所示)係於含1% w/v Triton X-100之緩 衝鹽水中測試。
活化時間係測量從錠劑完全浸沒於測試介質中的瞬間到“界定的丸劑ID”被測試錠劑第5次傳播。壽命係測量從活化時間到界定的丸劑ID之最後一次傳播。
每一活化時間、壽命、及振幅數據(如同第10至12圖中所示)顯示，每一種錠劑形狀之三個目標硬度批次各自所製得之錠劑是可相比的。此外，數據顯示如上所述之IEM錠劑的製造方法可橫跨多重批次一致地運作。
第13圖顯示根據本揭露一方面之凹面斜邊壓錠機工具套件。
第14圖顯示根據本揭露一方面之壓錠機上衝頭。
第14A圖為根據本揭露一方面之第14圖中所示壓錠機上衝頭的詳細視圖。
第15圖顯示根據本揭露一方面之壓錠機下衝頭。
第16圖顯示根據本揭露一方面之壓錠機模具的俯視圖。
第17圖為根據本揭露一方面之沿著第16圖中所示壓錠機模具之剖面線17得到的部分剖面圖。
一方面，第13至17圖中所示之實例工具及模具套件可予尺寸化及建構以製得如本文所述之6.0mm錠劑。另一方面，第13至17圖中所示之實例工具及模具套件可予尺寸化及建構以製得如本文所述之7.8mm錠 劑。又另一方面，第13至17圖中所示之實例工具及模具套件可予尺寸化及建構以製得如本文所述之9.0mm錠劑。
應該理解的是，本揭露並不限定在所述的特定實施態樣，而可有所變化。亦應該理解的是，本文所用之術語係僅供說明特定實施態樣之目的而不意在限制，因為本揭露僅被附加之申請專利範圍所限制。
當提供數值範圍時，應該理解的是在所述範圍上下限之間的各居中值到下限的單位的十分之一，以及在所陳述範圍內的任何其他指定值或居中值，除非上下文另有明確的指示，否則都包含在本揭露的範圍內。這些較小範圍的上限及下限可獨立地包括在該較小範圍內且亦包含在本揭露之內，接受在所述範圍內的任何特定排除的界限。當所述範圍包括一或兩個界限時，排除彼些包括的界限的一或二個後的範圍亦包括在本揭露中。
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與熟知本揭露所隸屬之技藝人士通常理解的相同的意義。雖然類似或同等於本文所述者的任何方法及材料亦可使用於本揭露之操作或測試中，但現在說明代表性闡述之方法及材料。
本說明書中所引用的所有公開案及專利均併入本文中以供參考，就如同每一個別公開案或專利係特別地且個別地指定併入以供參考一般且係併入本文中以供參考地揭露及說明與所引用之公開案結合之方法及/或材 料。公開案的引用係針對申請日之前之其揭示內容且不應解釋為承認本揭露無權先於依靠先前揭露之此類公開案。此外，提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立證實之實際公開案日期。
要注意的是，如本文所用及於附加之申請專利範圍中，除非另有明確指定，否則單數形式“a”、“an”、及“the”包括複數個指示物。進一步要注意的是，申請專利範圍可被撰寫成排除任何隨意的元件。就此而言，此聲明旨在充作先行基礎以供與申請專利範圍元件之詳述有關之排他性術語諸如“單獨地”、“僅”等等的使用、或“否定的”限制之使用。
熟知該項技藝人士於閱讀本揭露後將明白，本文所說明及闡述的個別實施態樣各自具有離散組份及特徵，這些組份及特徵可輕易地與任何其他若干實施態樣的特徵分離或組合而不不脫離本揭露之範圍及精髓。任何敍述的方法可以敍述事件的順序或以邏輯上可行的任何其他順序進行。
雖然前述之揭示內容已稍微詳細地經由闡述及實例說明以達到清楚理解的目的，然而熟知該項技藝人士依照本揭露之教示輕易明白，在不脫離附加申請專利範圍之精髓或範圍的情況下可以進行某些改變及修飾。
因此，前面僅闡述本揭露之原理。應理解，熟知該項技藝人士將能夠設計各種布置，這些布置雖然沒有在本文中明確說明或展示，但具體呈現本揭露之原理且 包括在其精髓及範圍內。此外，本文所敍述之所有實例及條件語言主要意在協助讀者理解本揭露之原理及由本發明人為促進技藝所貢獻的概念，且將被解釋為不是對此些特定敍述之實例及條件的限制。而且，本文敍述本揭露之原理、方面、及實施態樣以及其特定實例的所有陳述均意在涵蓋其結構及功能同等物。此外，意欲的是此些同等物包括現今已知的同等物以及未來發展的同等物，亦即已發展之執行相同功能而不管結構的任何元件。
10:患者
12:胃
14:丸劑
16:嘴
18:患者之胃內側

Claims (52)

  1. 一種用於攝入投予阿立哌唑(aripiprazole)之物質組成物，該組成物包含：阿立哌唑(aripiprazole)；用於電力控制電路之局部電源(partial power source)，其包括：選自由下列所組成之群組的金屬：鎂、鋅、鈉、鋰、鐵、或其合金、或其組合；及選自由下列所組成之群組的銅鹽：碘化銅、氯化銅、溴化銅、硫酸銅、甲酸銅或其組合，其中該局部電源係建構成在該金屬和該銅鹽與流體接觸後產生電力；及與該局部電源電子偶合之控制單元，其中該控制單元係建構成藉由接收來自該局部電源的電力而活化且在流過該流體的電流中編碼信息，其中該控制單元係建構成當浸沒於含1% w/v Triton X-100的緩衝鹽水時傳播5次丸劑的ID。
  2. 如請求項1之組成物，其進一步包含由下列所組成之群組的鐵鹽：磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)、及其組合。
  3. 如請求項1之組成物，其進一步包含由下列所組成之群組的元素：Au、Ti、TiW、或Cr、或其組合。
  4. 如請求項3之組成物，其包含含有Au、 Ti、TiW、或Cr之黏合層，其中該黏合層具有50Å至100Å且至高1μm的厚度。
  5. 如請求項1之組成物，其進一步包含矽。
  6. 如請求項5之組成物，其進一步包含0.09-0.9mg的Si。
  7. 如請求項1之組成物，其中該銅鹽包含0.02-0.2mg的Cu。
  8. 如請求項1之組成物，其中該金屬包含0.001-0.01mg的Mg。
  9. 如請求項1之組成物，其進一步包含溶解於導電流體中且於催化表面還原成OH-的氧。
  10. 如請求項1之組成物，其進一步包含於氫還原反應中的溶解氫。
  11. 如請求項1之組成物，其進一步包含插層(intercalation)化合物。
  12. 如請求項11之組成物，其中該插層化合物包含插入選自由下列所組成之群組的元素之石墨：鋰、鉀、鈣、鈉、鎂、及其組合。
  13. 如請求項1之組成物，其進一步包含氧化釩或氧化錳。
  14. 如請求項1之組成物，其包含2-30mg的阿立哌唑(aripiprazole)。
  15. 如請求項1之組成物，其包含2mg的阿立哌唑(aripiprazole)。
  16. 如請求項1之組成物，其包含5mg的阿立哌唑(aripiprazole)。
  17. 如請求項1之組成物，其包含10mg的阿立哌唑(aripiprazole)。
  18. 如請求項1之組成物，其包含15mg的阿立哌唑(aripiprazole)。
  19. 如請求項15、16、及18中任一項之組成物，其具有94.1-104mg的重量。
  20. 如請求項15、16、及18中任一項之組成物，其具有99mg的重量。
  21. 如請求項15、16、及18中任一項之組成物，其具有不超過5分鐘的崩解時間。
  22. 如請求項1之組成物，其包含20mg的阿立哌唑(aripiprazole)。
  23. 如請求項22之組成物，其具有184.3-203.7mg的重量。
  24. 如請求項22之組成物，其具有194mg的重量。
  25. 如請求項1之組成物，其包含30mg的阿立哌唑(aripiprazole)。
  26. 如請求項25之組成物，其具有274.6-303.5mg的重量。
  27. 如請求項25之組成物，其具有289mg的重量。
  28. 如請求項22或25之組成物，其具有不超過7分鐘的崩解時間。
  29. 如請求項1之組成物，其中該組成物為錠劑形式。
  30. 如請求項29之組成物，其中該錠劑具有矩形形狀。
  31. 如請求項30之組成物，其中該錠劑具有4.5mm x 8mm的尺寸。
  32. 如請求項29之組成物，其中該錠劑具有圓形形狀。
  33. 如請求項32之組成物，其中該錠劑具有6-9mm的直徑。
  34. 如請求項32之組成物，其中該錠劑具有6mm的直徑。
  35. 如請求項32之組成物，其中該錠劑具有7.8mm的直徑。
  36. 如請求項32之組成物，其中該錠劑具有9mm的直徑。
  37. 如請求項29之組成物，其中該錠劑具有2.59-4.24mm的厚度。
  38. 如請求項29之組成物，其中該錠劑具有2.59-2.81mm的厚度。
  39. 如請求項29之組成物，其中該錠劑具有2.73-3.03mm的厚度。
  40. 如請求項29之組成物，其中該錠劑具有3.35-3.61mm的厚度。
  41. 如請求項29之組成物，其中該錠劑具有3.88-4.24mm的厚度。
  42. 如請求項29之組成物，其具有4-11.2kp的硬度。
  43. 如請求項29之組成物，其具有4-6kp的硬度。
  44. 如請求項29之組成物，其具有5kp的硬度。
  45. 如請求項29之組成物，其具有5.7-8.6kp的硬度。
  46. 如請求項29之組成物，其具有7.1kp的硬度。
  47. 如請求項29之組成物，其具有7.4-11.2kp的硬度。
  48. 如請求項29之組成物，其具有9.3kp的硬度。
  49. 如請求項29之組成物，其具有0.06-0.11%的脆度。
  50. 一種用於攝入投予之裝置，其包含：活性劑，包含阿立哌唑(aripiprazole)；具有第一表面及第二表面之基板；局部電源(partial power source)，其含有： 配置於該基板之該第一表面上的第一種材料，其中該第一種材料係選自由下列所組成之群組：鎂、鋅、鈉、鋰、鐵、及其合金、插層化合物、氧化釩、氧化錳、及其組合，及配置於該基板之該第二表面上的第二種材料，其中該第二種材料係選自碘化銅、氯化銅、溴化銅、硫酸銅、甲酸銅、磷酸鐵(III)、焦磷酸鐵(III)、氧、氫、氧化釩、氧化錳、及其組合，其中該局部電源係建構成在該第一種材料及該第二種材料與流體接觸後產生電力；及與該局部電源電子偶合之控制單元，其中該控制單元係建構成藉由接收來自該局部電源的電力而活化且在流過該流體的電流中編碼信息。
  51. 一種用於攝入投予阿立哌唑(aripiprazole)之物質組成物，該組成物包含：阿立哌唑(aripiprazole)；及矽，其具有相等於具有0.2 x 0.2 x 0.2mm(0.008mm3)至0.3 x 0.3 x 0.3mm(0.027mm3)之間尺寸之矽基板的質量。
  52. 如請求項51之物質組成物，其進一步包含：選自由下列所組成之群組的金屬：鎂、鋅、鈉、鋰、鐵、或其合金、或其組合；及選自由下列所組成之群組的銅鹽：碘化銅、氯化銅、 溴化銅、硫酸銅、甲酸銅、或其組合。
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