JP2016517525A - アリピプラゾール療法に対するアドヒアランスを監視する方法 - Google Patents

アリピプラゾール療法に対するアドヒアランスを監視する方法 Download PDF

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Abstract

処方された抗精神病薬治療レジメンの対象アドヒアランスの監視を助けるための方法が開示される。様々な実施形態では、本発明は、統合失調症及び他の精神保健障害の治療におけるアリピプラゾール療法に対する患者アドヒアランスの監視を助けるための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、尿中のバイオマーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用を伴う。【選択図】図１

Description

優先権の主張
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７９８，４４３号の優先権を主張し、この全体の内容が、参照することにより本明細書に組み込まれ、これに依拠する。
分野
本発明は、統合失調症及び他の精神保健障害の治療におけるアリピプラゾール療法に対する患者アドヒアランスの監視を助けるための方法を提供する。
様々な実施形態では、本発明は、統合失調症及び他の精神保健障害の治療におけるアリピプラゾール療法に対する患者アドヒアランスの監視を助けるための方法を提供する。一実施形態では、本方法は、尿中のバイオマーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用を伴う。
本発明のこれら及び他の実施形態は、以下の本明細書においてさらに詳細に開示される。
アリピプラゾールの提案された代謝経路を示す。
本発明は、種々の形態に具現化されることが可能であるが、以下のいくつかの実施形態の説明は、本開示が本発明の例示として見なされるべきということを理解することで成立し、本発明は、例示される具体的な実施形態に制限されることはない。表題は、単に便宜を目的とするためだけに提供され、いかなる方法でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。任意の表題の下で例示される実施形態は、任意の他の表題の下で例示される実施形態と組み合わされてもよい。
本出願において特定される種々の定量値における数値の使用は、別途明確に示されない限り、「約」という単語によって、記載される範囲内の最小値及び最大値が両方とも先行されるかのように近似値として記載される。また、範囲の開示は、かかる値によって形成され得る任意の範囲と共に、列挙される最小値と最大値との間の全ての値を含む連続する範囲であることが意図される。また、開示された数値を任意の他の開示された数値で割ることによって形成され得る一切及び全ての比率（及び任意のかかる比率の範囲）も本明細書に開示される。したがって、当業者は、多くのかかる比率、範囲、及び比率の範囲が、本明細書に表示されるこれらの数値から明らかに得られ、全ての実例において、かかる比率、範囲、及び比率の範囲が、本発明の種々の実施形態を示し得ることを理解するであろう。
アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）、Ａｂｉｌｉｔａｔ（商標））は、統合失調症の治療に処方される非定型抗精神病薬である。アドヒアランスは、例えば、Ｖｅｌｌｉｇａｎら（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，５４：６６５，６６７（２００３））によって、統合失調症の患者において特に低いことが示されている。尿薬物検査は、アリピプラゾール自体及び主な血漿代謝産物であるデヒドロアリピプラゾールの分析を通して患者アドヒアランスを監視するために、Ｂａｓｅｌｔ，Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｏｘｉｃ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ｉｎ Ｍａｎ（２００４）などにより説明される行動的健康臨床医によって採用されている。アリピプラゾールの典型的な投薬量は、２〜３０ｍｇ／日である。これは、経口投与後に良好に吸収され、経口生物学的利用能は８７％である。平均消失半減期は７５時間である。アリピプラゾールの定常状態血清濃度は、投薬２週間後に達成される。
アリピプラゾールは、主に、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４の両方による脱水素化及び水酸化によって、かつＣＹＰ３Ａ４によるＮ脱アルキル化によって肝臓で代謝される。脱水素化生体内変換経路は、薬理学的活性代謝物であるデヒドロアリピプラゾールを産生する。Ｎ脱アルキル化は、アリピプラゾールを、代謝産物ＯＰＣ３３７３とＤＣＰＰに分割する。ＯＰＣ３３７３は、キノリン部分及びブチル側鎖を有する酸産物である。水酸化は、代謝産物ＤＭ−１４５２及びＤＭ−１４５１を産生する。二次生体内変換は、Ｎ脱アルキル化、水酸化、グルクロン酸抱合、及び硫酸化を含む。アリピプラゾールの提案された代謝経路が図１に示される。血漿中で、アリピプラゾールは、優勢種であり、用量の５７％を表し、その後、主要代謝産物として２０％のデヒドロアリピプラゾール、第２の主要な代謝産物として２％のＯＰＣ−３３７３が続く。アリピプラゾールは、ヒトにおいて、腎及び胆経路によって排除される。経口用量の１％未満は、未変化のアリピプラゾールとして尿中に排出され、８〜１８％が便中に排出される。Ｎ脱アルキル化代謝産物ＯＰＣ３３７３及びＤＣＰＰならびに関連代謝産物は、圧倒的に、尿中に排出される。Ｂａｓｅｌｔ（上記）は、ＯＰＣ３３７３が主な尿代謝産物であり、１９％が用量から回収されると報告している。したがって、これは、尿薬物検査によりアリピプラゾールに対するアドヒアランスを監視するための理想的なバイオマーカーである。大量の水酸化及び脱水素化代謝産物は、圧倒的に、便中に排出される。
一実施形態では、本開示は、対象におけるアリピプラゾール療法を監視するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、アリピプラゾール療法を処方される対象を特定することと、対象の尿中のＯＰＣ３３７３の濃度を測定することと、ＯＰＣ３３７３の濃度が所定のレベル未満の場合、アリピプラゾール療法に対して非アドヒアランスとして、ＯＰＣ３３７３の濃度が所定のレベルを超える場合、アリピプラゾール療法に対してアドヒアランスとして対象を特定することとを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象が非アドヒアランスとして特定された場合、アリピプラゾール療法に対する非アドヒアランスの危険性について対象にカウンセリングを行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、所定のレベルは、２５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、アリピプラゾール療法は、２ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日からなる群から選択される量で、アリピプラゾールを対象に処方し、かつ／または対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿中のアリピプラゾールの濃度を測定することと、アリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の濃度の両方が、それぞれ、アリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の所定のレベル未満である場合、対象を非アドヒアランスとして特定することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アリピプラゾールの所定のレベルは、５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＯＰＣ３３７３の所定のレベルは、２５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿中のデヒドロアリピプラゾールの濃度を測定することと、デヒドロアリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の濃度の両方が、それぞれ、デヒドロアリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の所定のレベル未満である場合、対象を非アドヒアランスとして特定することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、デヒドロアリピプラゾールの所定のレベルは、５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＯＰＣ３３７３の所定のレベルは、２５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の尿中のアリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及びＯＰＣ３３７３の濃度を測定することと、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及びＯＰＣ３３７３の濃度が各々、それぞれ、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及びＯＰＣ３３７３の所定のレベル未満である場合、対象を非アドヒアランスとして特定することとを含む。いくつかの実施形態では、アリピプラゾールの所定のレベルは、５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、デヒドロアリピプラゾールの所定のレベルは、５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＯＰＣ３３７３の所定のレベルは、２５ｎｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、本発明は、対象の尿中のアリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及びＯＰＣ３３７３の濃度を測定することと、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及びＯＰＣ３３７３のうちのいずれか１つ、２つ、または３つ全ての濃度が、それぞれ、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及びＯＰＣ３３７３の所定のレベル未満である場合、対象を非アドヒアランスとして特定することとを含む。いくつかの実施形態では、アリピプラゾールの所定のレベルは、０．０５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、デヒドロアリピプラゾールの所定のレベルは、０．０５ｎｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、ＯＰＣ３３７３の所定のレベルは、０．２５ｎｇ／ｍＬである。
本開示に記載される任意の検体の濃度は、任意の好適な定量法によって決定（例えば、測定）され得る。いくつかの実施形態では、検体（例えば、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及び／またはＯＰＣ３３７３）の濃度は、タンデム液体クロマトグラフィー−質量分析−質量分析（「ＬＣ／ＭＳＭＳ」）によって測定される。いくつかの実施形態では、検体（例えば、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及び／またはＯＰＣ３３７３）の濃度は、タンデム液体クロマトグラフィー−高解像度質量分析（飛行時間型（ＴＯＦ））（「ＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦ）」）によって測定される。いくつかの実施形態では、検体（例えば、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及び／またはＯＰＣ３３７３）の濃度は、３段４重極（すなわち、ＭＳＭＳ）または精密質量（すなわち、飛行時間型、Ｏｒｂｉｔｒａｐ等）機器のいずれかの質量分析計内に試料を導入するために、直接注入質量分析−質量分析（「ＬＣ／ＭＳＭＳ」）、例えば、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（商標）（Ａｇｉｌｅｎｔ）またはＬａｓｅｒ Ｄｉｏｄｅ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ（「ＬＤＴＤ」）（Ｐｈｙｔｒｏｎｉｘ）などのシステムによって測定される。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿中のクレアチニンレベルを測定することと、ＯＰＣ３３７３濃度をクレアチニン濃度の関数として正規化することとをさらに含み、所定のレベルは、ＯＰＣ３３７３濃度のクレアチニン濃度に対する比率を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿の比重値を測定することと、ＯＰＣ３３７３濃度を比重値の関数として正規化することとをさらに含み、所定のレベルは、ＯＰＣ３３７３濃度の比重値に対する比率を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿中のクレアチニンレベルを測定することと、アリピプラゾール濃度をクレアチニン濃度の関数として正規化することとをさらに含み、所定のレベルは、アリピプラゾール濃度のクレアチニン濃度に対する比率を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿の比重値を測定することと、アリピプラゾール濃度を比重値の関数として正規化することとをさらに含み、所定のレベルは、アリピプラゾール濃度の比重値に対する比率を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿中のクレアチニンレベルを測定することと、デヒドロアリピプラゾール濃度をクレアチニン濃度の関数として正規化することとをさらに含み、デヒドロアリピプラゾールの所定のレベルは、デヒドロアリピプラゾール濃度のクレアチニン濃度に対する比率を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿の比重値を測定することと、デヒドロアリピプラゾール濃度を比重値の関数として正規化することとをさらに含み、デヒドロアリピプラゾールの所定のレベルは、デヒドロアリピプラゾール濃度の比重値に対する比率を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象の尿中のクレアチニン値、及び対象の尿中の比重値を測定することと、アリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及び／またはＯＰＣ３３７３（「検体」）濃度（複数可）をクレアチニン及び比重値の関数として正規化することとをさらに含み、検体の所定のレベルは、検体濃度のクレアチニン及び比重値に対する比率を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、複数の対象、例えば、アリピプラゾール療法に対してアドヒアランスであることで知られる複数の対象由来の尿中の複数の測定されたＯＰＣ３３７３濃度から対数（ＯＰＣ３３７３濃度）を用いてアリピプラゾール対象におけるＯＰＣ３３７３の正規分布を生成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ＯＰＣ３３７３濃度が複数の既知のアドヒアランスのアリピプラゾール対象のＯＰＣ３３７３の正規分布内（例えば、平均の２標準偏差内）に収まる場合、第２の（試験）対象の尿中のＯＰＣ３３７３の濃度を正常であると特定すること、及び／またはＯＰＣ３３７３濃度が複数の既知のアドヒアランスのアリピプラゾール対象おけるＯＰＣ３３７３の正規分布内に収まらない場合、第２の（試験）対象の尿中のＯＰＣ３３７３の濃度を正常でないと特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の（試験）対象の尿中のＯＰＣ３３７３の濃度は、分布モデルに組み込まれる、つまり、第２の（試験）対象からのＯＰＣ３３７３濃度は、アリピプラゾール対象におけるＯＰＣ３３７３の第２の精密な正規分布を生成するために、複数のアリピプラゾール対象由来のＯＰＣ３３７３濃度と共に使用される。
いくつかの実施形態では、本方法は、複数の対象、例えば、アリピプラゾール療法に対してアドヒアランスであることで知られる複数の対象由来の尿中の複数の測定されたアリピプラゾール濃度から対数（アリピプラゾール濃度）を用いてアリピプラゾール対象におけるアリピプラゾールの正規分布を生成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、アリピプラゾール濃度が複数の既知のアドヒアランスのアリピプラゾール対象のアリピプラゾールの正規分布内（例えば、平均の２標準偏差内）に収まる場合、第２の（試験）対象の尿中のアリピプラゾールの濃度を正常であると特定すること、及び／またはアリピプラゾール濃度が複数の既知のアドヒアランスのアリピプラゾール対象おけるアリピプラゾールの正規分布内に収まらない場合、第２の（試験）対象の尿中のアリピプラゾールの濃度を正常でないと特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の（試験）対象の尿中のアリピプラゾールの濃度は、分布モデルに組み込まれる、つまり、第２の（試験）対象由来のアリピプラゾール濃度は、アリピプラゾール対象におけるアリピプラゾールの第２の精密な正規分布を生成するために、複数のアリピプラゾール対象由来のアリピプラゾール濃度と共に使用される。
いくつかの実施形態では、本方法は、複数の対象、例えば、アリピプラゾール療法に対してアドヒアランスであることで知られる複数の対象由来の尿中の複数の測定されたデヒドロアリピプラゾール濃度から対数（デヒドロアリピプラゾール濃度）を用いてアリピプラゾール対象におけるデヒドロアリピプラゾールの正規分布を生成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、デヒドロアリピプラゾール濃度が複数の既知のアドヒアランスのアリピプラゾール対象のデヒドロアリピプラゾールの正規分布内（例えば、平均の２標準偏差内）に収まる場合、第２の（試験）対象の尿中のデヒドロアリピプラゾールの濃度を正常であると特定すること、及び／またはデヒドロアリピプラゾール濃度が複数の既知のアドヒアランスのアリピプラゾール対象おけるデヒドロアリピプラゾールの正規分布内に収まらない場合、第２の（試験）対象の尿中のデヒドロアリピプラゾールの濃度を正常でないと特定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の（試験）対象の尿中のデヒドロアリピプラゾールの濃度は、分布モデルに組み込まれる、つまり、第２の（試験）対象由来のデヒドロアリピプラゾール濃度は、アリピプラゾール対象におけるデヒドロアリピプラゾールの第２の精密な正規分布を生成するために、複数のアリピプラゾール対象由来のデヒドロアリピプラゾール濃度と共に使用される。
本明細書に開示される任意の方法は、対象が非アドヒアランスとして特定された場合、アリピプラゾール療法に対する非アドヒアランスの危険性について対象にカウンセリングを行うことをさらに含み得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象が処方されたアリピプラゾール療法に非アドヒアランスであると特定された場合、対象のアリピプラゾールの処方用量を変更することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象が非アドヒアランスであると特定された場合、対象におけるアリピプラゾール療法を中断することをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象が非アドヒアランスであると特定された場合、対象におけるアリピプラゾール療法を新しい治療レジメンに置き換えることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象におけるアリピプラゾール療法を中断することと、対象における第２の抗精神病薬の用量を増加することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、対象が処方されたアリピプラゾール療法にアドヒアランスであると特定された場合、対象の処方されたアリピプラゾールの用量を維持する（例えば、変更しない、または大幅に変更しない）ことをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象のアリピプラゾール療法の臨床効果を決定することをさらに含み、本方法は、アリピプラゾール療法を処方される対象を特定することと、対象の尿中のＯＰＣ３３７３、アリピプラゾール、及びデヒドロアリピプラゾールのうちの１つ以上の濃度を測定することと、ＯＰＣ３３７３、アリピプラゾール、及び／またはデヒドロアリピプラゾールの濃度が（それぞれ）ＯＰＣ３３７３、アリピプラゾール、及び／またはデヒドロアリピプラゾールの正規分布内に収まる場合、対象をアリピプラゾール療法に対してアドヒアランスであると特定することと、対象における処方されたアリピプラゾール療法に対する不適切な臨床応答を特定することと、処方されたアリピプラゾール療法を異なる抗精神病薬療法に置き換えることとを含む。
実施例１．
尿中の主なアリピプラゾール代謝産物としてのＯＰＣ３３７３（４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノリニル）オキシ］ブタン酸、ＢＭＳ−３３７０４７）の出現は、アリピプラゾール療法に対する患者アドヒアランスの監視を助けるために使用され得る。アリピプラゾール及び血漿代謝産物であるデヒドロアリピプラゾールの両方の分析は、患者アドヒアランスを監視するために使用されるが、尿中比較的低レベルのこれらの分子は、アリピプラゾールを服用していることで知られる患者において「偽陰性」をもたらすことが多い。表１に示されるように、尿中のＯＰＣ３３７３のレベルは、アリピプラゾール及び主な血漿代謝産物であるデヒドロアリピプラゾールの両方のレベルよりも５〜１２０倍も超え、かつアリピプラゾールを長期間服用していることで知られる正常代謝ヒトにおいては２００倍も超える。
Figure 2016517525
したがって、アリピプラゾール療法に対するアドヒアランスのための患者の監視を助ける目的のために、代謝産物であるＯＰＣ３３７３の試験は、より高レベルの感受性、ひいてはアリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールを含む一般に入手可能な化合物が患者陽性集団の５０％ものアドヒアランス患者を反映しない場合、アリピプラゾール陽性患者を特定する能力を提供する。アリピプラゾールは精神病性の個人の治療のために使用されるが、非常に低レベルで薬物陽性患者を特定できることが重要である。
実施例２．
さらなる組のアリピプラゾール陽性患者が、彼らの尿中のアリピプラゾール、デヒドロアリピプラゾール、及びＯＰＣ３３７３のレベルについて監視された。表２は、これらの対象の試験の結果を詳述し、ＯＰＣ３３７３が親化合物または主な血漿代謝産物であるデヒドロアリピプラゾールよりもアリピプラゾール療法に対するアドヒアランスについてはるかに良好なバイオマーカーであることを示す。表２中の試料番号３は、非常に低いレベルのクレアチニンを示し、業界において周知であるように、アリピプラゾール代謝産物であるＯＰＣ３３７３が定量レベルを下回るように大幅に希釈された可能性がある。
これらのデータに関して、問題の検体の低レベルの定量（ＬＬＯＱ）は、
Figure 2016517525
 であった。
これらの分析は、ＬＣ／ＭＳＭＳを用いて完了した。
Figure 2016517525
実施例３．
３０ｍｇのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）を処方された５名の患者の尿が、５日間にわたってコンプライアンスについて試験された（表３）。表４のデータは、試料有効性基準（すなわち、ｐＨ、比重、及びクレアチニン）の「正常」性を示す。主な代謝尿化合物としての尿中のＯＰＣ３３７３の優勢が表３に明確に示される。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）投薬に陽性または陰性のいずれかである患者を決定する機会を１５と仮定すると、ＯＰＣ３３７３を使用することによって、処方された医薬品を服用する者が１００％正確に特定された。ＯＰＣ３３７３なしでは、９３％のみが陽性であると決定され、１名の患者は、４〜５日目に医薬品の服用を停止したか、またはアリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールの両方に関して報告カットオフをちょうど下回るかのいずれかであった。したがって、たとえこの比較的高用量でも、尿バイオマーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）のコンプライアンス監視に付加価値を与える。
Figure 2016517525
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実施例４．
２０ｍｇのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（例えば、アリピプラゾール）を処方された２２名の患者の尿が、５日間にわたってコンプライアンスについて試験された（表５）。表６のデータは、試料有効性基準（すなわち、ｐＨ、比重、及びクレアチニン）の「正常」性を示す。主な代謝尿化合物としての尿中のＯＰＣ３３７３の優勢が表５に明確に示される。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）投薬に陽性または陰性のいずれかである患者を決定する機会を６６と仮定すると、ＯＰＣ３３７３を使用することによって、処方された医薬品を服用する者が１００％正確に特定された。ＯＰＣ３３７３なしでは、８５％のみが陽性であると決定され、患者は、アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールの両方の報告カットオフをちょうど下回った。したがって、たとえこの比較的高用量でも、尿バイオマーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）のコンプライアンス監視に付加価値を与える。
Figure 2016517525
Figure 2016517525
Figure 2016517525
実施例５．
１５ｍｇのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）を処方された２３名の患者の尿が、５日間にわたってコンプライアンスについて試験された（表７）。表８のデータは、試料有効性基準（すなわち、ｐＨ、比重、及びクレアチニン）の「正常」性を示す。主な代謝尿化合物としての尿中のＯＰＣ３３７３の優勢が表７に明確に示される。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）投薬に陽性または陰性のいずれかである患者を決定する機会を６９と仮定すると、ＯＰＣ３３７３を使用することによって、処方された医薬品を服用する者が９９％正確に特定された。ＯＰＣ３３７３なしでは、７８％のみが陽性であると決定され、患者は、アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールの両方の報告カットオフをちょうど下回った。特に、対象Ｎは、非常に希釈された尿（すなわち、クレアチニン＜１０ｍｇ／ｄＬ）を示したが、ＯＰＣ３３７３のレベルは、対象がアリピプラゾール療法に対してアドヒアランスであることを確認した。したがって、この用量での尿バイオマーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）のコンプライアンス監視に付加価値を与える。
Figure 2016517525
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実施例６．
１０ｍｇのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）を処方された３７名の患者の尿が、５日間にわたってコンプライアンスについて試験された（表９）。表１０のデータは、試料有効性基準（すなわち、ｐＨ、比重、及びクレアチニン）の「正常」性を示す。主な代謝尿化合物としての尿中のＯＰＣ３３７３の優勢が表９に明確に示される。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）投薬に陽性または陰性のいずれかである患者を決定する機会を１１１と仮定すると、ＯＰＣ３３７３を使用することによって、処方された医薬品を服用する者が９９％正確に特定された。ＯＰＣ３３７３なしでは、６１％のみが陽性であると決定され、患者は、アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールの両方の報告カットオフをちょうど下回った。したがって、この用量での尿バイオマーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）のコンプライアンス監視に付加価値を与える。
Figure 2016517525
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実施例７．
５ｍｇのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）を処方された２５名の患者の尿が、５日間にわたってコンプライアンスについて試験された（表１１）。表１２のデータは、試料有効性基準（すなわち、ｐＨ、比重、及びクレアチニン）の「正常」性を示す。主な代謝尿化合物としての尿中のＯＰＣ３３７３の優勢が表１１に明確に示される。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）投薬に陽性または陰性のいずれかである患者を決定する機会を７５と仮定すると、ＯＰＣ３３７３を使用することによって、処方された医薬品を服用する者が９９％正確に特定された。ＯＰＣ３３７３なしでは、４７％のみが陽性であると決定され、患者は、アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールの両方の報告カットオフをちょうど下回った。したがって、この低用量での尿バイオメーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）のコンプライアンス監視に多大な付加価値を与える。
Figure 2016517525
Figure 2016517525
Figure 2016517525
Figure 2016517525
実施例８．
２ｍｇのＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）を処方された１５名の患者の尿が、５日間にわたってコンプライアンスについて試験された（表１４）。表１４のデータは、試料有効性基準（すなわち、ｐＨ、比重、及びクレアチニン）の「正常」性を示す。主な代謝尿化合物としての尿中のＯＰＣ３３７３の優勢が表１４に明確に示される。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）投薬に陽性または陰性のいずれかである患者を決定する機会を４５と仮定すると、ＯＰＣ３３７３を使用することによって、処方された医薬品を服用する者が８７％正確に特定された。ＯＰＣ３３７３なしでは、２４％のみが陽性であると決定され、患者は、アリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールの両方の報告カットオフをちょうど下回った。したがって、この低用量での尿バイオマーカーとしてのＯＰＣ３３７３の使用は、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）のコンプライアンス監視を可能にする。表１４中の２名の患者は、非常に低いレベルのクレアチニンを示し、業界において既知であるように、１名の対象（対象Ｋ）において、アリピプラゾール代謝産物であるＯＰＣ３３７３が回収された全ての試料の定量レベルを下回るように大幅に希釈された可能性がある。しかしながら、対象ＭにおけるＯＰＣ３３７３は、観察されたクレアチニンレベルが低いにも関わらず、対象のアリピプラゾール療法に対するアドヒアランスを確認した。
Figure 2016517525
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したがって、別個の集団において（例えば、異なる用量群）、患者アドヒアランスを監視するためのＯＰＣ３３７３の使用は、より一般に入手可能な予測される化合物であるアリピプラゾール及びデヒドロアリピプラゾールを使用するよりも感受性が高い。実際、ＯＰＣ３３７３を使用しなければ、第１の試験では２２名中５名の患者、第２の試験では６名中１名の患者が「陰性」として誤って特定された一方で、２ｍｇ／日での投薬量では、患者の２４％のみが医薬品を服用していると正確に特定されるだろう。

Claims (27)

  1. 対象におけるアリピプラゾール療法を監視するための方法であって、
    アリピプラゾール療法を処方される対象を特定することと、
    前記対象の尿中のＯＰＣ３３７３の濃度を測定することと、
    ＯＰＣ３３７３の前記濃度が所定のレベル未満である場合、アリピプラゾール療法に対して非アドヒアランスとして、かつＯＰＣ３３７３の前記濃度が前記所定のレベルを超える場合、アリピプラゾール療法に対してアドヒアランスとして前記対象を特定することと、を含む、前記方法。
  2. 前記対象が非アドヒアランスとして特定された場合、アリピプラゾール療法に対する非アドヒアランスの危険性について前記対象にカウンセリングを行うことをさらに含む、請求項１に記載の前記方法。
  3. 前記所定のレベルが、２５ｎｇ／ｍＬである、請求項１または請求項２に記載の前記方法。
  4. 前記アリピプラゾール療法が、２ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または３０ｍｇ／日からなる群から選択される量で、アリピプラゾールを前記対象に処方することを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記方法。
  5. ＯＰＣ３３７３の前記濃度がＬＣ／ＭＳＭＳによって測定される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記方法。
  6. ＯＰＣ３３７３の前記濃度がＬＣ／ＭＳ（ＴＯＦ）によって測定される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記方法。
  7. ＯＰＣ３３７３の前記濃度が、質量分析計への直接導入によって測定される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記方法。
  8. 前記直接導入が、ＲａｐｉｄｆｉｒｅまたはＬＤＴＤを含む、請求項７に記載の前記方法。
  9. 前記対象の尿中のアリピプラゾールの濃度を測定することをさらに含み、
    アリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の前記濃度の両方が、それぞれ、アリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の所定のレベル未満である場合、前記対象が非アドヒアランスとして特定される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記方法。
  10. アリピプラゾールの前記所定のレベルが、５ｎｇ／ｍＬである、請求項９に記載の前記方法。
  11. ＯＰＣ３３７３の前記所定のレベルが、２５ｎｇ／ｍＬである、請求項９または請求項１０に記載の前記方法。
  12. 前記対象の尿中のデヒドロアリピプラゾールの濃度を測定することをさらに含み、
    デヒドロアリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の前記濃度の両方が、それぞれ、デヒドロアリピプラゾール及びＯＰＣ３３７３の所定のレベル未満である場合、前記対象が非アドヒアランスとして特定される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の前記方法。
  13. デヒドロアリピプラゾールの前記所定のレベルが、５ｎｇ／ｍＬである、請求項１２に記載の前記方法。
  14. ＯＰＣ３３７３の前記所定のレベルが、２５ｎｇ／ｍＬである、請求項１２または請求項１３に記載の前記方法。
  15. ＯＰＣ３３７３の前記濃度がＬＣ／ＭＳＭＳによって測定される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の前記方法。
  16. 前記対象の尿中のクレアチニンレベル及び／または前記対象の前記尿の比重値を測定することと、
    前記ＯＰＣ３３７３濃度を前記クレアチニン濃度及び／または前記比重値の関数として正規化することと、をさらに含み、
    前記所定のレベルが、前記ＯＰＣ３３７３濃度の前記クレアチニン濃度及び／または前記比重値に対する比率を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の前記方法。
  17. 前記対象の尿中のアリピプラゾール濃度を測定することと、
    前記アリピプラゾール濃度を前記クレアチニン濃度及び／または前記比重値の関数として正規化することと、をさらに含み、
    前記所定のレベルが、前記ＯＰＣ３３７３濃度及び／または前記アリピプラゾール濃度の前記クレアチニン濃度及び／または前記比重値に対する比率を含む、請求項１６に記載の前記方法。
  18. 前記対象の尿中のデヒドロアリピプラゾール濃度を測定することと、
    前記デヒドロアリピプラゾール濃度を前記クレアチニン濃度及び／または前記比重値の関数として正規化することと、をさらに含み、
    前記デヒドロアリピプラゾールの前記所定のレベルが、前記デヒドロアリピプラゾール濃度の前記クレアチニン濃度及び／または前記比重値に対する比率を含む、請求項１６または請求項１７に記載の前記方法。
  19. 複数の対象の尿中の複数のＯＰＣ３３７３濃度の対数を用いて、アリピプラゾール対象におけるＯＰＣ３３７３の正規分布を生成することをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の前記方法。
  20. 前記対象の尿中のＯＰＣ３３７３の前記濃度がアリピプラゾール対象におけるＯＰＣ３３７３の前記正規分布内に収まる場合、それを正常であると特定すること、及び／または
    前記対象の尿中のＯＰＣ３３７３の前記濃度がアリピプラゾール対象におけるＯＰＣ３３７３の前記正規分布内に収まらない場合、それを正常でないと特定すること、をさらに含む、請求項１９に記載の前記方法。
  21. 前記対象の尿中の前記ＯＰＣ３３７３濃度が正常であると特定された場合、それを用いて、アリピプラゾール対象におけるＯＰＣ３３７３の第２の精密な正規分布を生成することをさらに含む、請求項２０に記載の前記方法。
  22. 複数のアリピプラゾール対象の各々の尿中のアリピプラゾール濃度を測定することと、
    前記複数のアリピプラゾール対象の尿中の前記アリピプラゾール濃度の対数を用いて、アリピプラゾール対象におけるアリピプラゾールの正規分布を生成することと、をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の前記方法。
  23. 前記対象におけるアリピプラゾール濃度を測定すること、
    前記アリピプラゾール濃度がアリピプラゾール対象におけるアリピプラゾールの前記正規分布内に収まる場合、それを正常であると特定すること、及び／または
    前記アリピプラゾール濃度がアリピプラゾール対象におけるアリピプラゾールの前記正規分布内に収まらない場合、それを正常でないと特定すること、をさら含む、請求項２２に記載の前記方法。
  24. 前記対象の尿中の前記アリピプラゾール濃度が正常であると特定された場合、それを用いて、アリピプラゾール対象におけるアリピプラゾールの第２の精密な正規分布を生成することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 複数のアリピプラゾール対象の各々の尿中のデヒドロアリピプラゾール濃度を測定することと、
    前記複数のアリピプラゾール対象の尿中の前記デヒドロアリピプラゾール濃度の対数を用いて、アリピプラゾール対象におけるデヒドロアリピプラゾールの正規分布を生成することと、をさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の前記方法。
  26. 前記対象のデヒドロアリピプラゾール濃度を測定すること、
    前記デヒドロアリピプラゾール濃度がアリピプラゾール対象におけるデヒドロアリピプラゾールの前記正規分布内に収まる場合、それを正常であると特定すること、及び／または
    前記デヒドロアリピプラゾール濃度がアリピプラゾール対象におけるデヒドロアリピプラゾールの前記正規分布内に収まらない場合、それを正常でないと特定すること、をさらに含む、請求項２５に記載の前記方法。
  27. 前記デヒドロアリピプラゾールを用いて、アリピプラゾール対象におけるデヒドロアリピプラゾールの第２の精密な正規分布を生成することをさらに含む、請求項２６に記載の前記方法。
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