CA2480549A1 - Source d'ionisation pour spectrometre de masse - Google Patents
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Description
SOURCE D'IONISATION POUR SPECTROM~TRE DE MASSE
L'invention porte sur une source d'ionisation avec procédé de désorption laser destiné au domaine général de la spectrométrie de masse, et ayant notamment comme domaines d'application particuliers le pharmaceutique, l'environnement et la protéomique.
De nos jours, un grand nombre d'analyses sont effectuées par la combinaison d'une technique de séparation avec la spectrométrie de masse. Cette combinaison d'appareils scientifiques est un outil de choix dans plusieurs domaines dont ceux qui imposent une quantité
remarquable d'analyses en raison des développements importants de nouvelles molécules.
De nombreux progrès au niveau des performances d'analyse sont attribuables à
la pratique de la chromatographie et à la spectrométrie de masse. Une de ces technologies d'interface imputable au couplage de la chromatographie en phase liquide et de la spectrométrie de masse est l'APCI
(Atmospheric Pressure Chemical Ionization ou électrospray et ionisation chimique à pression atmosphérique). Le mode d'ionisation chimique de cette technique s'effectue par l'intermédiaire d'une décharge couronne à pression atmosphérique.
Une autre technologie d'ionisation existante sur le marché est le MALDI
(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization ou désorption ionisation laser assistée par matrice).
Dans ce cas, la désorption et l'ionisation sont induites par laser. De plus, l'ionisation s'effectue via l'intermédiaire d'une matrice à pression atmosphérïque ou sous vide.
Ces deux techniques présentent toutefois certains désavantages. Parmi ces désavantages, les temps de préparation de l'échantillon et de l'analyse sont longs et complexes.
La diminution de ces paramètres critiques a un impact direct sur les coûts associés aux diverses analyses, d'où
l'intérêt porté par l'industrie.
Afm de répondre à cette demande bien réelle de la part de l'industrie, il est proposé une nouvelle source d'ionisation à pression atmosphérique pouvant être couplée à la spectrométrie de masse.
Cette nouvelle source d'ionisation appelée LDTD (Laser Diode Thermal Desorption) permet une désorption thermique par laser sans matrice (contrairement au MALDI) et une ionisation induite par décharge couronne sans phase mobile (contrairement à l'APCI). L'absence de matrice et de phase mobile élimine les interférences croisées possibles avec l'échantillon.
L'invention porte notamment sur le design de la nouvelle source avec procédé
de désorption laser. Grâce à l'invention, les échantillons sont analysés dans un délai plus court car la vaporisation de l'échantillon se fait dans un laps de temps de l'ordre de la seconde comparativement à environ 60 secondes sur une colonne chromatographique usuelle en phase liquide (facteur approximatif de 60) (unité de temps). L'autre avantage concerne l'absence de solvant. Cela permet de diriger le jet d'échantillon désorbé directement dans l'orifice de l'interface et ce, à une distance minimale de l'entrée du spectromètre de masse (facteur approximatif de 100) (unité de concentration).
Les principales étapes caractérisant le processus conforme à
1°invention sont les suivantes. La préparation des échantillons peut se faire par différentes techniques comme l'extraction en phase solide (SPE), la chromatographie ou l'électrophorèse capillaire. Les échantillons sont déposés dans un support à échantillons spécifique pouvant contenir un nombre variable de puits. Le faisceau de la diode laser est dirigé séquentiellement sur chacun des puits.
L' énergie du rayonnement est alors absorbée par le fond du puits métallique produisant une augmentation de la température et par conséquent la désorption de l'échantillon et ce à ou près de la pression atmosphérique. L'échantillon désorbë est emporté par le gaz d'entraînement au niveau de la buse, ionisé par la décharge couronne et injecté directement dans le spectromètre de masse.
Les utilisateurs actuels de support à échantillons peuvent utiliser leur modèle spécifique puisqu'il répond aux critères de standardisation (9 mm entre chaque puits, 8 mm de diamètre). Ils peuvent ainsi conserver leurs systèmes de préparation actuels. Quant à la nouvelle source d'ionisation, elle demande un minimum de modifications au niveau de l'arrimage mécanique pour s'installer sur les différents spectromètres de masse du marché.
Une description détaillée des réalisations préférées de l'invention sera donnée ci-après en référence avec les dessins suivants:
Figure 1 est un schéma d'une source d'ionisation selon l'invention.
Figures 2A, 2B et 2C sont des schéma illustrant différents modèles de support à échantillons selon l'invention.
Figure 3 est un schéma illustrant un entraînement moléculaire survenant durant l'opération de la source d'ionisation selon l'invention.
Figure 4 est un schéma illustrant un circuit électronique de contrôle selon l'invention.
Figure 5 est un schéma illustrant une autre source d'ionisation selon l'invention.
Figures 6A et 6B sont des graphiques illustrant respectivement des exemples d'un spectre LDTD
MS et un graphique du signal en fonction du temps (XIC) par un spectromètre de masse doté
d'une source d'ionisation selon l'invention.
La figure 1 schématise une source d'ionisation LDTD (Laser Diode Thermal Desorption) (2) conformément à l'invention. La source est composée d'un boîtier laser (4) comprenant un réseau de diodes laser (6) (e.g. "Laser Diode Array", Infra-rouge, 1-50 W) et deux lentilles cylindriques (12) (e.g. "Piano Convex Cyl Lens", "B coating" : "Wavelength'° 650-1050 nm). Les lentilles cylindriques (12) sont disposées face au réseau de diodes laser (6) et servent à faire converger le faisceau laser (10) sur le fond du support à échantillons (16) contenant les échantillons déposés au fond des puits.
Les figures 2A, 2B et 2C présentent trois différents prototypes du support à
échantillons (16). La figure 2A représente le fond d'un cupule (42) inséré par un procédé mécanique dans le fond d'un puits. La figure 2B représente un cupule (44) en forme de cartouche inséré par un procédé
mécanique dans le fond d'un puits et dont le rebord atteint la même hauteur que le support à
échantillons. La figure 2C est un support à échantillons constitué d'une feuille métallique (46) imbriquée entre deux plaques de polypropylène copolymère (48 et 50). La forme adaptée pour le
L'invention porte sur une source d'ionisation avec procédé de désorption laser destiné au domaine général de la spectrométrie de masse, et ayant notamment comme domaines d'application particuliers le pharmaceutique, l'environnement et la protéomique.
De nos jours, un grand nombre d'analyses sont effectuées par la combinaison d'une technique de séparation avec la spectrométrie de masse. Cette combinaison d'appareils scientifiques est un outil de choix dans plusieurs domaines dont ceux qui imposent une quantité
remarquable d'analyses en raison des développements importants de nouvelles molécules.
De nombreux progrès au niveau des performances d'analyse sont attribuables à
la pratique de la chromatographie et à la spectrométrie de masse. Une de ces technologies d'interface imputable au couplage de la chromatographie en phase liquide et de la spectrométrie de masse est l'APCI
(Atmospheric Pressure Chemical Ionization ou électrospray et ionisation chimique à pression atmosphérique). Le mode d'ionisation chimique de cette technique s'effectue par l'intermédiaire d'une décharge couronne à pression atmosphérique.
Une autre technologie d'ionisation existante sur le marché est le MALDI
(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization ou désorption ionisation laser assistée par matrice).
Dans ce cas, la désorption et l'ionisation sont induites par laser. De plus, l'ionisation s'effectue via l'intermédiaire d'une matrice à pression atmosphérïque ou sous vide.
Ces deux techniques présentent toutefois certains désavantages. Parmi ces désavantages, les temps de préparation de l'échantillon et de l'analyse sont longs et complexes.
La diminution de ces paramètres critiques a un impact direct sur les coûts associés aux diverses analyses, d'où
l'intérêt porté par l'industrie.
Afm de répondre à cette demande bien réelle de la part de l'industrie, il est proposé une nouvelle source d'ionisation à pression atmosphérique pouvant être couplée à la spectrométrie de masse.
Cette nouvelle source d'ionisation appelée LDTD (Laser Diode Thermal Desorption) permet une désorption thermique par laser sans matrice (contrairement au MALDI) et une ionisation induite par décharge couronne sans phase mobile (contrairement à l'APCI). L'absence de matrice et de phase mobile élimine les interférences croisées possibles avec l'échantillon.
L'invention porte notamment sur le design de la nouvelle source avec procédé
de désorption laser. Grâce à l'invention, les échantillons sont analysés dans un délai plus court car la vaporisation de l'échantillon se fait dans un laps de temps de l'ordre de la seconde comparativement à environ 60 secondes sur une colonne chromatographique usuelle en phase liquide (facteur approximatif de 60) (unité de temps). L'autre avantage concerne l'absence de solvant. Cela permet de diriger le jet d'échantillon désorbé directement dans l'orifice de l'interface et ce, à une distance minimale de l'entrée du spectromètre de masse (facteur approximatif de 100) (unité de concentration).
Les principales étapes caractérisant le processus conforme à
1°invention sont les suivantes. La préparation des échantillons peut se faire par différentes techniques comme l'extraction en phase solide (SPE), la chromatographie ou l'électrophorèse capillaire. Les échantillons sont déposés dans un support à échantillons spécifique pouvant contenir un nombre variable de puits. Le faisceau de la diode laser est dirigé séquentiellement sur chacun des puits.
L' énergie du rayonnement est alors absorbée par le fond du puits métallique produisant une augmentation de la température et par conséquent la désorption de l'échantillon et ce à ou près de la pression atmosphérique. L'échantillon désorbë est emporté par le gaz d'entraînement au niveau de la buse, ionisé par la décharge couronne et injecté directement dans le spectromètre de masse.
Les utilisateurs actuels de support à échantillons peuvent utiliser leur modèle spécifique puisqu'il répond aux critères de standardisation (9 mm entre chaque puits, 8 mm de diamètre). Ils peuvent ainsi conserver leurs systèmes de préparation actuels. Quant à la nouvelle source d'ionisation, elle demande un minimum de modifications au niveau de l'arrimage mécanique pour s'installer sur les différents spectromètres de masse du marché.
Une description détaillée des réalisations préférées de l'invention sera donnée ci-après en référence avec les dessins suivants:
Figure 1 est un schéma d'une source d'ionisation selon l'invention.
Figures 2A, 2B et 2C sont des schéma illustrant différents modèles de support à échantillons selon l'invention.
Figure 3 est un schéma illustrant un entraînement moléculaire survenant durant l'opération de la source d'ionisation selon l'invention.
Figure 4 est un schéma illustrant un circuit électronique de contrôle selon l'invention.
Figure 5 est un schéma illustrant une autre source d'ionisation selon l'invention.
Figures 6A et 6B sont des graphiques illustrant respectivement des exemples d'un spectre LDTD
MS et un graphique du signal en fonction du temps (XIC) par un spectromètre de masse doté
d'une source d'ionisation selon l'invention.
La figure 1 schématise une source d'ionisation LDTD (Laser Diode Thermal Desorption) (2) conformément à l'invention. La source est composée d'un boîtier laser (4) comprenant un réseau de diodes laser (6) (e.g. "Laser Diode Array", Infra-rouge, 1-50 W) et deux lentilles cylindriques (12) (e.g. "Piano Convex Cyl Lens", "B coating" : "Wavelength'° 650-1050 nm). Les lentilles cylindriques (12) sont disposées face au réseau de diodes laser (6) et servent à faire converger le faisceau laser (10) sur le fond du support à échantillons (16) contenant les échantillons déposés au fond des puits.
Les figures 2A, 2B et 2C présentent trois différents prototypes du support à
échantillons (16). La figure 2A représente le fond d'un cupule (42) inséré par un procédé mécanique dans le fond d'un puits. La figure 2B représente un cupule (44) en forme de cartouche inséré par un procédé
mécanique dans le fond d'un puits et dont le rebord atteint la même hauteur que le support à
échantillons. La figure 2C est un support à échantillons constitué d'une feuille métallique (46) imbriquée entre deux plaques de polypropylène copolymère (48 et 50). La forme adaptée pour le
2 design du cupule permet l'auto centrage de l'échantillon lors de sa préparation. Dans tous les cas, cette forme est optimisée pour l'obtention d'un signal maximum. Plusieurs matériaux constituant le cupule ou la feuille métallique peuvent être utilisés à
condition d'être inerte. ä titre d'exemple, l'acier inoxydable ou encore l'aluminium recouvert (du coté du faisceau laser) d'une substance absorbant l'énergie du faisceau laser peuvent être employés. Tous les prototypes sont étanches. Les prototypes peuvent contenir 96, 384 puits ou tout autre modéle de puits disponible sur le marché.
En référence à nouveau à la figure l, le réseau de diodes laser (6) est de préférence refroidi par un élément Peltier (8) et est contrôlé par un circuit électronique situé dans le boîtier d'électronique de contrôle (40). Un systéme de translation X-Y (18) assure le déplacement du support à
échantillons (16) de préférence avec une précision de 0.01 mm/cm dans les deux axes.
L'alignement est assuré par deux moteurs pas à pas (51200 pas/tour, pas de vis de 1 mm) contrôlés par le logiciel d'opération qui peut être exécuté par un ordinateur auquel l'appareil est connecté. De cette façon, la reproductibilité obtenue est de 0.1 mm pour 100 mm de déplacement successif.
La source d'ionisation comprend également un boîtier d'arrimage (32) qui est constamment purgé à l'aide d'un gaz inerte. L'arrivée du gaz d'entraînement (14) se fait au niveau de la buse (30). Le piston (20) enfonce séquentiellement le tube de transport (22) dans le support à
échantillons (16) pour recueillir l'échantillon désorbé (28). L'entraînement moléculaire à ou près de la pression atmosphérique, schématisé à la figure 3, se fait selon une dynamique des gaz qui maximise le transport jusqu'à la pointe ionisante (24) et jusqu'à l'orifice d'entrée (26) du spectromètre de masse (34). La pointe ionisante (24) peut être faite par exemple d'acier inoxydable ou de tungstène et est placée perpendiculairement à l'écoulement.
La décharge couronne (0-10 kV) s'effectue à travers cette pointe (24). L'ionisation se produit par cascade électronique. La pointe ionisante (24) peut être contrôlée par le spectrométre de masse (34) ou par le boîtier de l'électronique de contrôle (40). La pointe ionisante (24) peut être contrôlée en mode courant constant ou en mode tension constante. Au gaz d'entraînement peut être ajouté un gaz réactif pour favoriser l'ionisation.
La source d'ionisation est contrôlée par le logiciel d'opération de l'appareil, qui permet de définir certains paramètres tels que le courant et la température d'opération du réseau de diodes laser, la position du support à échantillons, le délai de pré-désorption, la durée de la désorption et le délai de post-désorption.
Le logiciel d'opération permet d'importer les paramètres (séquence et position des échantillons) du logiciel du spectromètre de masse afm de synchroniser l'acquisition des données avec la désorption laser. Cela permet de séquencer l'exécution en série des échantillons, ce qui assure la répétabilité des conditions d'opération des analyses. De plus, le logiciel diminue grandement les interventions de l'opérateur.
La séquence d'analyse se fait généralement dans l'ordre suivant:
1. déplacement du support à échantillons vers le puits désiré
2. introduction du piston dans le puits
condition d'être inerte. ä titre d'exemple, l'acier inoxydable ou encore l'aluminium recouvert (du coté du faisceau laser) d'une substance absorbant l'énergie du faisceau laser peuvent être employés. Tous les prototypes sont étanches. Les prototypes peuvent contenir 96, 384 puits ou tout autre modéle de puits disponible sur le marché.
En référence à nouveau à la figure l, le réseau de diodes laser (6) est de préférence refroidi par un élément Peltier (8) et est contrôlé par un circuit électronique situé dans le boîtier d'électronique de contrôle (40). Un systéme de translation X-Y (18) assure le déplacement du support à
échantillons (16) de préférence avec une précision de 0.01 mm/cm dans les deux axes.
L'alignement est assuré par deux moteurs pas à pas (51200 pas/tour, pas de vis de 1 mm) contrôlés par le logiciel d'opération qui peut être exécuté par un ordinateur auquel l'appareil est connecté. De cette façon, la reproductibilité obtenue est de 0.1 mm pour 100 mm de déplacement successif.
La source d'ionisation comprend également un boîtier d'arrimage (32) qui est constamment purgé à l'aide d'un gaz inerte. L'arrivée du gaz d'entraînement (14) se fait au niveau de la buse (30). Le piston (20) enfonce séquentiellement le tube de transport (22) dans le support à
échantillons (16) pour recueillir l'échantillon désorbé (28). L'entraînement moléculaire à ou près de la pression atmosphérique, schématisé à la figure 3, se fait selon une dynamique des gaz qui maximise le transport jusqu'à la pointe ionisante (24) et jusqu'à l'orifice d'entrée (26) du spectromètre de masse (34). La pointe ionisante (24) peut être faite par exemple d'acier inoxydable ou de tungstène et est placée perpendiculairement à l'écoulement.
La décharge couronne (0-10 kV) s'effectue à travers cette pointe (24). L'ionisation se produit par cascade électronique. La pointe ionisante (24) peut être contrôlée par le spectrométre de masse (34) ou par le boîtier de l'électronique de contrôle (40). La pointe ionisante (24) peut être contrôlée en mode courant constant ou en mode tension constante. Au gaz d'entraînement peut être ajouté un gaz réactif pour favoriser l'ionisation.
La source d'ionisation est contrôlée par le logiciel d'opération de l'appareil, qui permet de définir certains paramètres tels que le courant et la température d'opération du réseau de diodes laser, la position du support à échantillons, le délai de pré-désorption, la durée de la désorption et le délai de post-désorption.
Le logiciel d'opération permet d'importer les paramètres (séquence et position des échantillons) du logiciel du spectromètre de masse afm de synchroniser l'acquisition des données avec la désorption laser. Cela permet de séquencer l'exécution en série des échantillons, ce qui assure la répétabilité des conditions d'opération des analyses. De plus, le logiciel diminue grandement les interventions de l'opérateur.
La séquence d'analyse se fait généralement dans l'ordre suivant:
1. déplacement du support à échantillons vers le puits désiré
2. introduction du piston dans le puits
3. attente du signal de départ du spectromètre de masse (MS Ready ou MS prêt)
4. démarrage de l'acquisition
5. délai pré-désorption
6. désorption (ionisation simultanée)
7. délai post-désorption
8. relèvement du piston Quant au boîtier d'électronique de contrôle (40), il contient l'électronique nécessaire au contrôle en temps réel du réseau de diodes laser, le bloc d'alimentation ainsi que l'ensemble des périphériques et sécurités. Il gère une boucle de rétroaction du courant du réseau de diodes laser, une boucle de rétroaction de la température du réseau de diodes laser (élément Peltier), les communications avec les autres instruments (e.g. spectromètre de masse, ordinateur), une boucle de rétroaction de la pointe ionisante, des fonctions périphériques et des sécurités pour, par exemples, une température trop élevée, un courant de réseau de diodes laser trop élevé, une ouverture du boîtier (40) et la présence du support à échantillon (16).
L'électronique de contrôle est commandée par le logiciel d'opération. Le boîtier de l'électronique de contrôle (40) est représenté à la figure 4.
La figure 5 représente une variante (36) de la source d'ionisation illustrée à
la figure 1. Le mode d'ionisation de cette variante est induit par une source LJV (38) placée perpendiculairement au sens de l'écoulement. L'ionisation se produit par photo-absorption et non par décharge couronne.
La source IJV peut venir en option sur l'appareil selon l'invention et permet l'ionisation sélective de certains composés.
La figure 6A représente un spectre LDTD MS avec 500 pg d'alprazolam déposé au fond du puits.
Le signal de l'ion moléculaire situé à 309,3 daltons et ceux de ses isotopes sont très intenses pour ces quantités. Pour l'analyse de très faibles quantités d'échantillons telle que présentée à la figure 6B, le graphique XIC (extrat ion chromatogram) du signal à la masse de 309,3 daltons en fonction du temps pour une quantité de 5 fg d'alprazolam dans le plasma, se distingue nettement du blanc. L'échantillon et le blanc ont été préparés par extraction en phase solide (SPE). La quantité analysée est 500 fois inférieure à la limite de détection des appareils actuellement offerts sur le marché (limite de détection de 2,5 pg pour un signal sur bruit de 3 et une limite de quantification de 5 pg pour un signal sur bruit de 7) et le résultat du rapport signal sur bruit de l'échantillon est de 14, ce qui est exceptionnel.
Bien que des réalisations de l'invention aient été illustrées dans les dessins ci joints et décrites ci-dessus, il apparaîtra évident pour les personnes versées dans l'art que des changements et des modifications peuvent être apportés à ces réalisations sans s'écarter de l'essence de l'invention.
L'électronique de contrôle est commandée par le logiciel d'opération. Le boîtier de l'électronique de contrôle (40) est représenté à la figure 4.
La figure 5 représente une variante (36) de la source d'ionisation illustrée à
la figure 1. Le mode d'ionisation de cette variante est induit par une source LJV (38) placée perpendiculairement au sens de l'écoulement. L'ionisation se produit par photo-absorption et non par décharge couronne.
La source IJV peut venir en option sur l'appareil selon l'invention et permet l'ionisation sélective de certains composés.
La figure 6A représente un spectre LDTD MS avec 500 pg d'alprazolam déposé au fond du puits.
Le signal de l'ion moléculaire situé à 309,3 daltons et ceux de ses isotopes sont très intenses pour ces quantités. Pour l'analyse de très faibles quantités d'échantillons telle que présentée à la figure 6B, le graphique XIC (extrat ion chromatogram) du signal à la masse de 309,3 daltons en fonction du temps pour une quantité de 5 fg d'alprazolam dans le plasma, se distingue nettement du blanc. L'échantillon et le blanc ont été préparés par extraction en phase solide (SPE). La quantité analysée est 500 fois inférieure à la limite de détection des appareils actuellement offerts sur le marché (limite de détection de 2,5 pg pour un signal sur bruit de 3 et une limite de quantification de 5 pg pour un signal sur bruit de 7) et le résultat du rapport signal sur bruit de l'échantillon est de 14, ce qui est exceptionnel.
Bien que des réalisations de l'invention aient été illustrées dans les dessins ci joints et décrites ci-dessus, il apparaîtra évident pour les personnes versées dans l'art que des changements et des modifications peuvent être apportés à ces réalisations sans s'écarter de l'essence de l'invention.
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