BE1023011B1

BE1023011B1 - Acetylsalicylzuur tablet met onmiddellijke afgifte

Info

Publication number: BE1023011B1
Application number: BE2015/5495A
Authority: BE
Inventors: Thomas Jacobsen
Original assignee: Nordic Specialty Pharma Bvba
Priority date: 2015-08-05
Filing date: 2015-08-05
Publication date: 2016-11-04

Abstract

De huidige uitvinding betreft een acetylsalicylzuur tablet met onmiddellijke afgifte omvattende zetmeel, waarbij het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20% bij 25°C en van minstens 40% bij 35°C. Verder betreft de uitvinding een werkwijze voor het vervaardigen van genoemde tablet.

Description

ACETYLSALICYLZUUR TABLET MET ONMIDDELLIJKE AFGIFTE TECHNISCH DOMEIN

De uitvinding heeft betrekking op het formuleren van actieve ingrediënten in een tablet vorm. Meer bepaald actieve ingrediënten met slechte vloei-eigenschappen en in het bijzonder acetylsalicylzuur. De uitvinding heeft betrekking op de keuze van de excipiënten om de vloei-eigenschappen te verbeteren zodat directe compressie mogelijk wordt.

STAND DER TECHNIEK

Acetylsalicylzuur omvattende tabletten zijn gekend en worden gebruikt bij het behandelen van onder andere pijn. Om een efficiënte pijnstiller te zijn, moet een pijnstiller zo snel mogelijk een voldoende hoeveelheid actief ingrediënt afgeven na inname zodat een kritische concentratie kan bereikt worden waarop het therapeutisch effect voelbaar wordt. Daarom zijn er tabletten op de markt die een versnelde afgifte van acetylsalicylzuur realiseren. Echter, deze tabletten hebben vaak het nadeel dat hun mechanische eigenschappen ten koste gaan van de versnelde afgifte. De brosheid en/of hardheid van de tablet verslecht, zodat de tabletten makkelijker breken in hun verpakking en waardoor sommige tabletten ongeschikt worden voor gebruik. Verder zijn er vaak extra excipiënten nodig in de tablet om een snelle afgifte te garanderen. Dit maakt de tablet groter, wat het gebruiksgemak verminderd. De uitvinding beoogt om minstens deels van de hierboven vermelde problemen op te lossen.

Een ander probleem stelt zich tijdens het produceren van de hierboven vermelde tabletten. Acetylsalicylzuur heeft zeer slechte vloei-eigenschappen. Dit zorgt er voor dat directe compressie, de eenvoudigste methode voor het maken van farmaceutische tabletten, niet mogelijk is. Door de slechte vloei-eigenschappen vloeit het poeder traag en onvoorspelbaar. Hierdoor worden de mallen tijdens de directe compressie niet of slecht gedeeltelijk gevuld. Ook hier beoogt de uitvinding een oplossing te voorzien.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur omvattende een zetmeel, waarbij het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20 % bij 25 °C en van minstens 40 % bij 35 °C.

Een tablet omvattende genoemd zetmeel heeft een snelle afgifte, en dit zonder de mechanische eigenschappen van de tablet te verminderen. Het genoemde zetmeel zorgt onder andere ook voor verbeterde vloei-eigenschappen van acetylsalicylzuur waardoor het productieproces van genoemde tablet een stuk vereenvoudigd wordt. Het genoemde zetmeel vervult overigens de rol van bindmiddel in de tablet.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het maken van een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur, omvattende de stappen: - voorzien van acetylsalicylzuur en eventueel mengen met excipiënten om een premix te bekomen; - verlagen van de Hausner verhouding of Carr index van genoemde premix door vermengen met een zetmeel, daarbij vormende een tabletteringspoeder; - directe compressie van genoemd tabletteringspoeder tot vorming van de tablet.

Acetylsalicylzuur heeft heel slechte vloei-eigenschappen en daardoor is directe compressie op puur acetylsalicylzuur onmogelijk. Door het toevoegen van een voldoende grote hoeveelheid zetmeel, zoal beschreven in het eerste aspect van de uitvinding, kunnen de vloei-eigenschappen verbeterd worden waardoor dan toch directe compressie mogelijk is voor het vervaardigen van acetylsalicylzuur tabletten.

In een derde aspect voorziet de uitvinding in een blisterverpakking omvattende een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij de blisterverpakking gemaakt is uit een met polyvinylideen chloride (PVDC) gecoat Polyvinylchloride (PVC) en afgesloten is met een aluminium folie.

In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een bulkverpakking omvattende een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij genoemde bulkverpakking vervaardigd is in hoge densiteit polyethyleen. Bij voorkeur is de bulkverpakking een fles, en meer bij voorkeur een fles met schroefdop.

De uitvinder toonde aan dat stockage van de genoemde tabletten in een dergelijR^ verpakking niet gepaard ging met noemenswaardige veranderingen in de eigenschappen van genoemde tabletten. De hardheid, brosheid en gehalte aan onzuiverheden in de tabletten namen niet significant toe tijdens een versnelde stabiliteit test.

BESCHRIJVING VAN DE FIGUREN

Figuur 1 geeft een acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI weer van een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. De data zijn bekomen volgens de USP type-I methode.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING

In een eerste aspect voorziet de uitvinding in een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur omvattende een zetmeel, waarbij het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20 % bij 25 °C en minstens 40 % bij 35 °C. Bij voorkeur is de koud water oplosbarheid 50% tot 95%, meer bij voorkeur 60 tot 90%.

De term "onmiddellijke afgifte" is een vakterm, en verwijst naar de afgifte van actief ingrediënt, hier acetylsalicylzuur, van zodra een preparaat wordt ingenomen.

In het bijzonder verwijst de term "onmiddellijke afgifte" in deze tekst naar een afgifte van actief ingrediënt die voldoet aan de volgende voorwaarden: minstens 40 % afgifte na 5 min; minstens 60 % afgifte na 10 min; en, minstens 70 % afgifte na 15 min.

De meting wordt uitgevoerd in vitro, na aanbrengen van de tablet in een 0,1 N zoutzuur (HCI) oplossing en wordt gemeten volgens de USP I methode beschreven in de Amerikaanse Farmacopee.

De term "koud water oplosbaarheid of KWO" is eveneens ook een vakterm waaronder verstaan wordt welk gewichtspercentage zetmeel oplost in water bij 25 °C of 35 °C. Om dit te meten wordt een waterige suspensie gemaakt met 1 gewichtsprocent zetmeel. Deze suspensie wordt geschud aan 1000 toeren per minuut op een rotatie schudinrichting, bij voorbeeld S 150, Stuart®, Bibby Scientific Ltd., UK, en dit gedurende 45 minuten bij 25 °C of 35 °C. Hierna wordt het geheel gecentrifugeerd bij 1200 toeren gedurende 15 minuten en wordt het bekomen supernatant gedroogd bij 105 °C gedurende 6 uur. De koud water oplosbaarhSS2 wordt dan als volgt berekend: KWO = (gewicht vaste stof na droging van het supernatant) / (gewicht zetmeel voor het toevoegen aan het water)

Deze methode is afgeleid uit volgende publicatie: Eastman en Moore, 1984, cold water soluble granulär starch for geiled food compositions US 4,465,702.

Het voordeel van een dergelijke tablet met genoemd zetmeel is dat het zetmeel er voor zorgt dat de tablet snel haar actief ingrediënt afgeeft wat nodig is voor een pijnstiller. Een gebruiker wenst snel een therapeutisch effect te voelen na inname van de tablet. Door de snelle afgifte mede veroorzaakt door de aanwezigheid van genoemd zetmeel in de tablet wordt kort na inname de kritische acetylsalicylzuur-concentratie overschreden nodig om het therapeutisch effect te veroorzaken. Ander excipiënten zouden deze rol van snelheidsregulator kunnen overnemen, maar deze hebben dan een negatief effect op de mechanische eigenschappen. Zo is het hulpoplosmiddel natriumdodecylsulfaat ook in staat om een snelle afgifte te garanderen, maar de hardheid van de tablet neemt af, waardoor de tablet niet langer geschikt is indien enkel natriumdodecylsulfaat gebruikt wordt. Het zelfde kan gezegd worden in verband met de brosheid van de tablet, natriumdodecylsulfaat verhoogt de brosheid, waardoor de tablet uit elkaar valt en bijgevolg ongeschikt is voor consumptie.

Een verder voordeel van de aanwezigheid van genoemd zetmeel is dat het zetmeel zorgt dat de vloei-eigenschappen van acetylsalicylzuur verbeteren indien het hiermee vermengd wordt. De vloei-eigenschappen zijn vooral belangrijk tijdens het maken van genoemde tablet. Slechte vloei-eigenschappen zorgen er voor dat de werkwijze vertraagd wordt en dat er meer onregelmatigheden gebeuren. Zo duurt het langer om tijdens het persen van de tablet de mallen te vullen of worden de mallen slechts gedeeltelijk gevuld, waardoor afwijkende tabletten ontstaan, wat heel het productieproces onbetrouwbaar maakt.

De vloei-eigenschappen van een poeder worden uitgedrukt via een Carr index (C) of een Hausner verhouding (H), en zijn gebaseerd op een verhouding tussen de bulk densiteit van een poeder dat spontaan gesetteld is en de bulk densiteit van een poeder dat aangetikt werd tijdens het settelen. Een vakman weet hoe deze grootheden bepaald worden. Voor de interpretatie van deze grootheden verwijzëff^010'0 we naar Tabel 1.

Tabel 1: interpretatie van Carr Index en Hausner verhouding

Voor acetylsalicylzuur is de Carr index en Hausner verhouding opgenomen in de Europese Farmacopee. Deze zijn 36,85 en 1,583 respectievelijk. Bij voorbeeld door de aanwezigheid van genoemd zetmeel worden de Carr index en de Hausner verhouding tot respectievelijk 22,857 en 1,296 herleid.

Nog een voordeel van een tablet die genoemd zetmeel omvat, is dat het zetmeel op zijn minst gedeeltelijk de functie van bindmiddel op zich neemt. Hierdoor moet er minder ander bindmiddel worden toegevoegd aan de tablet en kunnen de tabletten dan ook klein worden gehouden. Een kleine tablet vergroot dan weer het gebruikerscomfort bij het innemen van genoemde tablet.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde tablet 71,25 mg tot 78,75 mg acetylsalicylzuur; of 95,00 mg tot 105,00 mg acetylsalicylzuur; of 142,50 mg tot 157,50 mg acetylsalicylzuur; of 152,00 mg tot 168,00 mg acetylsalicylzuur. Dit komt overeen met een geafficheerde dosis van respectievelijk 75 mg, 100 mg, 150 mg en 160 mg. De Farmacopee laat toe dat een individuele tablet 95 tot 105% van het geafficheerde gewicht omvat.

Deze vier eenheidsdosissen acetylsalicylzuur laten toe dat een groot deel van de populatie deze tabletten kan gebruiken met een minimale overdossage. Zo is de 75 mg geschikt voor kinderen, 100 mg is geschikt voor adolescenten, 150 mg voor volwassen vrouwen en 160 mg is geschikt voor volwassen mannen. Deze eenheidsdosis aanbeveling geldt slechts als een leidraad, de ideale eenheidsdosis van een gebruiker hangt in de eerste plaats af van het gewicht van de gebruiker. Pre-toont wel aan dat de tabletten breed inzetbaar zijn.

In een voorkeursuitvoeringsvorm voldoet het in vitro acetylsalicylzuur-oplosprofiel van een tablet in 0,1 N HCI, gemeten volgens de USP Type-I methode, aan volgende restricties: - minstens 40 % afgifte na 5 min; - minstens 60 % afgifte na 10 min; en - minstens 70 % afgifte na 15 min.

De USP Type-I methode is een door een vakman gekende methode voor het bepalen van een oplosprofiel. De methode is opgenomen in de Amerikaanse Farmacopee.

Bij voorkeur bedraagt de afgifte 5 minuten na toevoegen van genoemde tablet aan de IN HCI oplossing minstens 40%, meer bij voorkeur 42% tot 70%, nog meer bij voorkeur 45% tot 60%, en meest bij voorkeur 47% tot 50%.

Bij voorkeur bedraagt de afgifte 10 minuten na toevoegen van genoemde tablet aan de IN HCI oplossing minstens 60%, meer bij voorkeur 63% tot 85%, nog meer bij voorkeur 67% tot 80%, en meest bij voorkeur 70% tot 75%.

Bij voorkeur bedraagt de afgifte 15 minuten na toevoegen van genoemde tablet aan de IN HCI oplossing minstens 70%, meer bij voorkeur 75% tot 100%, nog meer bij voorkeur 80% tot 95%, en meest bij voorkeur 85% tot 90%.

In een nog meer geprefereerde uitvoeringsvorm voldoet het in vitro acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI volgens de USP Type-I methode, aan volgende restricties: 42% tot 46% afgifte na 5 min; 67% tot 77% afgifte na 10 min; en 79% tot 96% afgifte na 15 min.

Dit zorgt er voor dat genoemde tabletten snel hun actief ingrediënt afgeven en dat na inname de acetylsalicylzuur-concentratie in het bloed snel kan stijgen tot dat de kritische concentratie om een therapeutisch effect te bekomen, wordt bereikt. Hierdoor zal een gebruiker van genoemde tablet snel na inname het therapeutisch effect voelen, hier onder andere de verlichting van pijn.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel een gemodificeerd zetmeeßE

Deze modificatie kan zowel een fysisch, chemische of een biologisch proces zijn of een combinatie van voorgaande.

Het modificeren van het zetmeel heeft tot gevolg dat de koud water oplosbaarheid van het genoemd zetmeel verhoogt, wat dan onder andere weer de afgifte snelheid van acetylsalicylzuur van de tablet ten goede komt.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel een chemisch gemodificeerd zetmeel.

Door het chemisch modificeren van het zetmeel kan men de eigenschappen van het zetmeel afstemmen naar de gewenste toepassing.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel een fysisch gemodificeerd zetmeel.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd zetmeel voorgegelatineerd zetmeel, bij voorkeur heeft dit zetmeel een warmtebehandeling ondergaan.

Dit heeft als voordeel dat het een hoge koud water oplosbaarheid heeft, bij voorkeur hoger dan 20% bij 25 °C, meer bij voorkeur tussen 30% en 95%, meer bij voorkeur tussen 40 en 90%. De genoemde tablet valt snel na inname uit elkaar ten gevolge van het oplossen van het voorgegelatineerd zetmeel. Zijn actief ingrediënt wordt snel afgegeven.

In een voorkeursuitvoeringsvorm omvat genoemde tablet 1,00 tot 3,00 gewichtsprocent oploshulpmiddel, meer bij voorkeur 1,25 tot 2,50 gewichtsprocent oploshulpmiddel, nog meer bij voorkeur 1,50 tot 2,25 gewichtsprocent oploshulpmiddel en meest bij voorkeur 1,75 tot 2,00 gewichtsprocent oploshulpmiddel, typisch 1,79 % gewichtsprocent oploshulpmiddel; uitgedrukt ten opzichte van het totale gewicht van de tablet, zonder coating.

Dit heeft als voordeel dat de hoeveelheid oploshulpmiddel samen met het hierboven vermelde zetmeel, voldoende is om het gewenste acetylsalicylzuur-oplosbaarheidsprofiel te bekomen. En dit zonder dat de hardheid en brosheid van de tablet verslecht. De tablet heeft de nodige mechanische eigenschappen om verpcRÜ2 te worden en is geschikt voor consumptie.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemd oploshulpmiddel natriumdodecyl sulfaat.

Dit heeft als voordeel dat de tablet snel uit elkaar valt na inname door de hoge oplosbaarheid van natriumdodecylsulfaat. Natriumdodecylsulfaat dat wordt afgegeven na inname zorgt dan weer voor een betere oplosbaarheid van het actief ingrediënt, hier acetylsalicylzuur.

In een voorkeursuitvoeringsvorm is genoemde tablet voorzien van een coating, meer bij voorkeur wordt de tablet gecoat met een hypromellose omvattende coating, nog meer bij voorkeur omvat de coating daarbij nog polyethyleen glycol en meest bij voorkeur omvat de coating daarenboven nog titanium dioxide.

De coating kan als doel hebben de tablet een bepaalde kleur te geven, de inname makkelijker te maken, smaak te maskeren of om het oplosprofiel te beïnvloeden.

In een tweede aspect voorziet de uitvinding in een werkwijze voor het maken van een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur, omvattende de stappen: - voorzien van acetylsalicylzuur en eventueel mengen met excipiënten om een premix te bekomen; - verlagen van de Hausner verhouding of Carr index van genoemde premix door vermengen met een zetmeel, daarbij vormende een tabletteringspoeder; - directe compressie met genoemd tabletteringspoeder tot vorming van de tablet.

Zoals hierboven vermeld heeft het zetmeel bij voorkeur een koud wateroplosbaarheid bij 25 °C van minstens 20 en een koud water oplosbaarheid bij 35 °C van minstens 40. Meer bij voorkeur is de koud water oplosbaarheid bij 25 °C gelegen tussen 30% en 95%, meest bij voorkeur tussen 40% en 90%. Meer §|; voorkeur is de koud water oplosbaarheid bij 35°C gelegen tussen 50% en 95%, meest bij voorkeur tussen 60% en 90%. Meer bij voorkeur is genoemd zetmeel een gemodificeerd zetmeel, chemisch of fysisch, en meest bij voorkeur voorgegelatineerd zetmeel.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze is genoemde tablet, een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze wordt de Hausner verhouding van het tabletteringspoeder verlaagd tot onder 1,40; bij voorkeur onder 1,35 en meest bij voorkeur onder 1,30.

Een Hausner verhouding van het tabletteringspoeder die voldoet aan de hierboven vermelde restricties laat directe compressie toe om acetylsalicylzuur tabletten te maken.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze wordt de Carr index van het tabletteringspoeder verlaagd tot lager dan 28,57; bij voorkeur lager dan 25,93 en meest bij voorkeur tot lager dan 23,08.

De uitvinder toonde aan dat stockage van de genoemde tabletten in een dergelijke verpakking niet gepaard ging met noemenswaardige veranderingen in de eigenschappen van genoemde tabletten. De hardheid, brosheid en gehalte aan onzuiverheden in de tabletten, namen niet significant toe tijdens een versnelde stabiliteit test.

In een vierde aspect voorziet de uitvinding in een bulkverpakking omvattende een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, waarbij genoemde bulkverpakking vervaardigd is in hoge densiteit polyethyleen, bij voorkeur is de bulkverpakking in een fles, en meer bij voorkeur een fles met schroefdop.

De uitvinder toonde aan dat stockage van de genoemde tabletten in een dergelijitë; verpakking gepaard ging met geen noemenswaardige veranderingen in de eigenschappen van genoemde tabletten. De hardheid, brosheid en gehalte onzuiverheden in de tabletten namen niet significant toe tijdens een versnelde stabiliteit test.

In wat volgt, wordt de uitvinding beschreven a.d.h.v. niet-limiterende voorbeelden. VOORBEELDEN VOORBEELD 1: Samenstelling tablet

Dit voorbeeld geeft een samenstelling weer van een tablet volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. De gewichtspercentages geven het gewicht van een bepaald ingrediënt in de tablet ten opzichte van het totale gewicht van de tablet, zonder coating.

Tabel 2: Samenstelling tablet

Optioneel kan een coating voorzien worden rondom de hierboven genoemde tablet. Bij voorkeur wordt hiervoor Opadry White gebruikt.

VOORBEELD 2: Acetylsalicylzuur-oplosprofiel BE

Figuur 1 geeft een acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI weer van tabletten volgends de uitvinding. De data zijn bekomen volgens de USP Type-I methode, beschreven in de Amerikaanse Farmacopee. Het oplosprofiel geeft weer welk percentage van het totaal gehalte acetylsalicylzuur in een tablet wordt afgegeven op een bepaald tijdstip, hier uitgedrukt in minuten sinds het toevoegen van de tablet aan de 0,1 N HCI oplossing. In de figuur zijn acetylsalicylzuur-oplosprofielen weergegeven voor 4 verschillende eenheidsdosissen, namelijk 75 mg tablet, weergegeven met □; 100 mg tablet, weergegeven met o; 150 mg tablet, weergegeven met o en een 160 mg tablet, weergegeven met Δ. VOORBEELD 3: Hardheid en brosheid

Tabel 3 geeft de resultaten weer voor een hardheidstest en brosheidtest voor tabletten volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding. Telkens werden 10 tabletten gemeten, de uiterste resultaten zijn weergegeven in Tabel 3.

Tabel 3: Resultaten voor hardheid en brosheid metingen van telkens 10 tabletten

Claims

CONCLUSIES

1. Een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur omvattende een zetmeel, met het kenmerk dat het zetmeel een koud water oplosbaarheid heeft van minstens 20 % bij 25 °C en minstens 40 % bij 35 °C.
2. Tablet volgens conclusie 1, omvattende 71,25 mg tot 78,75 mg acetylsalicylzuur; of 95,00 mg tot 105,00 mg acetylsalicylzuur; of 142,50 mg tot 157,50 mg acetylsalicylzuur; of of 152,00 mg tot 168,00 mg acetylsalicylzuur.
3. Tablet volgens conclusie 1 of 2, waarvan het in vitro acetylsalicylzuur-oplosprofiel in 0,1 N HCI gemeten volgens de USP Type-I methode, voldoet aan volgende restricties: - minstens 40 % afgifte na 5 min; minstens 60 % afgifte na 10 min; en minstens 70 % afgifte na 15 min.
4. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel een gemodificeerd zetmeel is.
5. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel een fysisch gemodificeerd zetmeel is
6. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel een chemisch gemodificeerd zetmeel is.
7. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemd zetmeel voorgegelatineerd zetmeel is.
8. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, omvattende 1,00 tot 3,00 gewichtsprocent oploshulpmiddel.
9. Tablet volgens conclusie 8, waarbij genoemd oploshulpmiddel natriumdodecylsulfaat is.
10. Tablet volgens minstens één der voorgaande conclusies, waarbij genoemde tablet voorzien is van een coating.
11. Werkwijze voor het maken van een tablet met onmiddellijke afgifte van acetylsalicylzuur, omvattende de stappen: - voorzien van acetylsalicylzuur en eventueel mengen met excipiënten om een premix te bekomen; - verlagen van de Hausner verhouding of Carr index van genoemde premix door vermengen van de premix met een zetmeel, daarbij vormende een tabletteringspoeder; - directe compressie van genoemd tabletteringspoeder tot vorming van voornoemde tablet.
12. Werkwijze volgens conclusie 11, waarbij de tablet een tablet is volgens minstens één der conclusies 1-10.
13. Werkwijze volgens conclusie 11 of 12, waarbij de Hausner verhouding van het tabletteringspoeder lager is dan 1,4.
14. Blisterverpakking omvattende een tablet volgens minstens één der conclusies 1-10, met het kenmerk dat de blisterverpakking gemaakt is uit een met polyvinylideen chloride (PVDC) gecoat Polyvinylchloride (PVC) en afgesloten is met een aluminium folie.
15. Bulkverpakking omvattende een tablet volgens minstens één der conclusies 1-10, met het kenmerk dat genoemde bulkverpakking vervaardigd is in hoge densiteit polyethyleen.