CN102480954B - 用于动脉粥样硬化的稳定的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及稳定的固体口服药物多组分组合物，其在单一剂型中包含降血压药物与降脂药剂和任选的血小板凝集抑制剂的组合。降血压药剂选自β-肾上腺素能受体阻断剂、ACE抑制剂和利尿剂。降脂药剂选自HMG辅酶A还原酶抑制剂。根据本发明制造的药物组合物a)克服了任何药物-药物相互作用，b)表现出各个治疗药剂的药物动力学和药效学分布情况，c)具有最小副作用。本发明提供了多组分组合物(MCC)以增加疗法的坚持性。本发明的MCC提供的组合物维持所有活性成分的活性而不显著增加不利事件情况。本发明还涉及所述药物组合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于管理动脉粥样硬化的稳定的固体口服药物多组分组合物，所述组合物在单一剂型中包含降血压药物与降脂药剂和任选的血小板凝集抑制剂的组合，其中药物组合物a)克服了任何药物-药物相互作用，b)表现出各个治疗药剂的药物动力学和药效学分布情况，c)具有最小副作用。本发明提供了多组分组合物(MCC)以增加疗法的坚持性。本发明的MCC提供的组合物维持所有活性成分的活性而不显著增加不利事件情况。另外，本发明还涉及所述药物组合物的制备方法。
背景技术
动脉粥样硬化是一种进行性疾病，其特征为动脉内壁的增厚、硬化和弹性丧失。它是西方世界最常见的发病和死亡原因，超过任何其他单一变性疾病。在美国和大多数其他发达国家，动脉粥样硬化是患病和死亡的主要原因。在2005年，动脉粥样硬化引起近870,000例死亡，几乎为癌症引起的死亡的两倍和受伤引起的死亡的9倍。已将下列病症与动脉粥样硬化联系在一起：管状动脉疾病、脑血管疾病、导致肾衰和透析的肾病以及外周血管疾病。
血管疾病的基础病理是细胞在内皮细胞衬里表面下的内膜下空间中的异常积累，导致腔尺寸减小和组织灌注。
随着变窄，动脉粥样硬化通常直到动脉内部缩窄超过70％时才产生症状。动脉变窄的第一个症状可能是当血液流动不能跟上组织对氧气的需求时的疼痛或痉挛。例如在运动过程中，由于供应给心脏的氧气不足，人可能感觉胸痛。在行走时，由于供应给腿部肌肉的氧气不足，人可能感觉腿部痉挛(间歇性跛行综合征)。如果向一个或两个肾脏供血的动脉变窄，可能引起肾衰或危险的高血压。如果向心脏供血的动脉(冠状动脉)阻塞，可能引起心脏病发作。向脑部供血的动脉的阻塞可能引起中风。腿中动脉的阻塞可能引起趾、足或腿的坏死。
动脉粥样硬化的风险因子包括：
吸烟：在吸烟者中，动脉粥样硬化和相关并发症的风险高1.8倍。戒烟的人的风险只有继续吸烟的人的风险的一半，不论它们在戒烟前吸烟时间有多长。戒烟也在患有外周动脉疾病的人中降低疾病和死亡风险。戒烟的益处立即开始见效并随时间增加。
糖尿病：对于患有糖尿病的人、特别是女性来说，发生动脉粥样硬化的风险高2至6倍。这些人与没有糖尿病的人相比，也倾向于在较早年龄并更广泛地发生动脉粥样硬化。在该组中控制血压降低了风险。控制血糖对于糖尿病的其他并发症有好处，但是对动脉粥样硬化没有影响。
肥胖症：肥胖症、特别是腹部(躯干)肥胖症，增加动脉粥样硬化的风险。
胆固醇水平：总胆固醇和LDL胆固醇水平是其他重要的可更改风险因子。通过使用药物如抑制素降低高LDL胆固醇水平能够显著降低与动脉粥样硬化相关的发病和死亡风险。当LDL胆固醇水平低于130mg/dl(3.4mmol/L)时风险降低。在高风险人群例如患有糖尿病或已患有严重动脉粥样硬化疾病如心脏病发作、中风或绕道手术的人群中，LDL胆固醇应该低于70mg/dL(1.8mmol/L)。理想的总胆固醇水平是140至200mg/dL(3.6至5.2mmol/L)。
血压：血压是与动脉粥样硬化相关的发病和死亡例如心脏病发作和中风的风险因子。当血压水平高于110/75mmHg时，动脉粥样硬化心血管疾病的风险开始增加，降低高血压能明显降低风险。尽管高于140/90mmHg的血压被当作高血压这一事实，这种风险降低现象仍然存在。降低血压在高血压者以及非高血压者中以相似的方式降低动脉粥样硬化相关问题的风险。预防效果与用于管理血压的药物的数量成比例(在进展试验中一种与两种相比)。
抗血小板药剂：具有动脉粥样硬化高风险的人也可以从服用阿司匹林或其他抗血小板药物中获益，使用低和高剂量时阿司匹林的益处是相同的。
动脉粥样硬化的管理总的来说涉及多种药物例如降脂药物、降血压药物(一种以上)、血小板凝集抑制剂，并需要长期定期服用。然而存在着与长期服用多种药物相关的问题。
a)坚持性：不幸的是，随着药物数量的增加坚持性可能降低。吞咽多个片剂可能导致不能坚持用药时间表。据报道，约25％的为长期病症开出的药物没有按指导服用，增加药物的数量也增加了不坚持性。
减少药丸负荷量改进坚持性(Arch Intern Med.2005；165：1147-1152)，在阿托伐他汀和氨氯地平的单丸组合与双丸组合的比较中已经观察到坚持性的增加，在药房公布数据的回顾性分析中，这种单丸策略伴有坚持性概率的2至3倍的增加。
b)顺从性：顺从性也成为多药物使用的问题，多组分药物组合物(MCPC)可用于改进对治疗的顺从性和坚持性。
尽管对多组分药物组合物存在需求，但由于与这些组合物相关的、特别是在稳定性、引起药物动力学和药效学性质改变的药物-药物相互作用方面的固有问题，它们还未被商业化，甚至两种药物的组合也遇到困难。
在属于抗高血压药物、降脂药物和/或抗血小板药剂组的两种药物之间，观察到了药物动力学和药效学参数改变的一些已知实例。
a.氨氯地平(抗高血压药物)使辛伐他汀(降脂药物)的AUC增加30％。
b.地尔硫卓(抗高血压药物)使辛伐他汀(降脂药物)的AUC增加两倍。
c.尼索地平(抗高血压药物)使替米沙坦(抗高血压药物)的AUC增加132％。
d.维拉帕米和地尔硫卓(抗高血压药物)已知增加阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀但是不增加普伐他汀和瑞舒伐他汀(抑制素类)的血清水平。
e.阿司匹林(抗血小板药剂)降低ACE抑制剂的抗高血压效果。
f.阿司匹林(抗血小板药剂)降低利尿剂的效果。
g.阿司匹林(抗血小板药剂)可能降低螺内酯(利尿剂)的药效。
h.阿司匹林(抗血小板药剂)降低β阻断剂的降血压效果。
i.维拉帕米(抗高血压药剂)当与β阻断剂(抗高血压药物)I一起使用时已知诱导心搏徐缓和心力衰竭。
j.地尔硫卓(抗高血压药剂)当与普萘洛尔(抗高血压药物)一起使用时已知诱导心搏徐缓和心力衰竭。
k.ACE抑制剂(抗高血压药物)当与β-阻断剂(抗高血压药物)一起使用时诱导低血压。
l.普萘洛尔(抗高血压药物)当与ACE抑制剂(抗高血压药剂)一起使用时导致超敏性增加。
m.雷米普利(ACE抑制剂、抗高血压药物)和利尿剂一起使用在治疗开始时已知诱导血压过度降低(低血压)。
n.氨氯地平已知降低氯吡格雷的抗血小板活性。
由于物理和化学不相容性，药物-药物相互作用也发生在剂型中，充分混合后的物理混合物产生不相容性；下面是一些实例：
1)辛伐他汀+雷米普利+阿司匹林
2)辛伐他汀+雷米普利+氢氯噻嗪
3)阿司匹林+雷米普利+氢氯噻嗪
4)辛伐他汀、雷米普利、氢氯噻嗪和阿替洛尔
5)阿替洛尔和辛伐他汀
欧洲专利No.1611886A1涉及肾素-血管紧张素系统的抑制剂、任选的其他抗高血压药剂、降胆固醇药剂、利尿剂和阿司匹林的组合，其可以给药以预防心血管障碍。该专利不致力于与稳定性相关问题、药物-药物相互作用、具有患者顺从性的适合剂型相关的问题。专利主要公开了关于雷米普利、一种肾素-血管紧张素系统抑制剂，在没有左心室机能障碍或心力衰竭迹象的高风险患者中预防或减少心血管事件的效果，其中心血管事件是中风、心血管死亡或心肌梗塞，根据目前的执行状态，该专利申请在欧洲专利局被撤销，具体根据EP登记，该申请被视为在2009年10月30日撤销。
欧洲专利No.1272220B1公开了药物制剂，其含有至少两种具有不同作用方式的降血压药剂，加上来自血脂调节药剂、血小板功能改变药剂的至少两种活性药剂以及降低血清高半胱氨酸的药剂。在该专利申请中，至少一些药物以比它们的常规治疗剂量更低的量提供。专利没有论及稳定性相关问题、药物-药物相互作用、制备组合物的方法、药物动力学和药效学结果。根据目前的执行状态，该专利申请在欧洲专利局处于上诉中。
N.J.Wald等的文章“将心血管疾病减少超过80％的策略”(AStrategy to Reduce Cardiovascular Disease by More Than 80％)，British Medical Journal，Vol.326，pp.1419-1423，2003，提倡每个超过55岁的人以及每个现患有心血管疾病的人使用含有下列6种药物的“Polypill”进行每日预防性治疗：降低胆固醇的药物例如阿托伐他汀(10mg)或辛伐他汀(40mg)，来自不同类型的三种降血压药物例如噻嗪类、β-阻断剂和ACE抑制剂，叶酸(0.8mg)和阿司匹林(75mg)。文章没有公开剂型相关的细节、药物-药物相互作用、制备组合物的方法、稳定性相关问题。
美国专利申请20050026992公开了用于治疗或预防心血管事件的药物剂型，其包含治疗量的：β-肾上腺素能受体拮抗剂、利尿剂或两者；降胆固醇药剂，肾素-血管紧张素系统抑制剂；和阿司匹林。该申请没有讨论药物剂型的稳定性。专利申请也没有论及生物等效信息之外的信息。根据USPTO，目前的执行状况显示专利申请已被USPTO审查员最终拒绝。
PCT申请WO/2007/098390A2公开了达卢生坦用于基本抗高血压药物疗法的辅助给药的新用途，所述疗法包含给药至少一种利尿剂和选自至少下列中的两类的至少两种抗高血压药物：(a)ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂，(b)β-肾上腺素能受体阻断剂和(c)钙通道阻断剂，以在患有难治性高血压的患者中降低血压。该专利申请主要叙述达卢生坦的新用途。专利没有论及稳定性相关问题、药物-药物相互作用、在剂型重量、给药的容易性等方面具有患者顺从性的适合的剂型。
美国专利申请20070116756公开了用于治疗或预防心血管事件的药物剂型，其包含治疗量的：β-肾上腺素能受体拮抗剂、利尿剂或两者；降胆固醇药剂，肾素-血管紧张素系统抑制剂；和阿司匹林。该专利申请公开了在剂型中最多存在四种活性药剂。实施例1正的稳定性数据没有公开在剂型中使用的所有活性药剂的稳定性。
在单一剂型中存在多种药物可能引起的各种问题，包括药物-药物相互作用，这种相互作用在下列文献中是显而易见的。
Shinichiro Nishio等的文章“在患有高胆固醇血症和高血压的患者中氨氯地平与辛伐他汀之间的相互作用”(InteractionBetween Amlodipine And Simvastatin In Patients WithHypercholesterolemia And Hypertension)Hyprtens Res Vol.28No.3(2005)pg 223-227，公开了钙通道阻断剂氨氯地平影响HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀的血浆浓度。
Henry L.Elliott等的文章“尼索地平与两种β-肾上腺素能受体拮抗剂——阿替洛尔和普萘洛尔之间的相互作用”(TheInteractions Between Nisoldipine And Two βAdrenoceptorAntagonists-Atenolol And Propranolol)Br.J.Clin.Pharmac.(1991)，32，pg 379-385，公开了两种β-肾上腺素能受体拮抗剂的稳态血浆浓度被添加尼索地平显著改变。
Mansoor Rastegarpanah等的文章“心血管疾病一级预防的新视界，我们能够通过“心脏Polypill”预防心脏病发作吗？”(A NewHorizon In Primary Prevention Of Cardiovascular Disease，CanWe Prevent Heart Attack By″Heart Polypill″)公开的Polypill已成为大量争论的主题。没有来自随机控制试验的证据表明治疗有效；关于其设计、合成、药物动力学、药效学、生物等效性、相互作用和临床效能证据、副作用和安全性，仍存在争论。
Ivancica等的文章“一级护理中的抗高血压药物与NSAIDS之间的相互作用：受控试验”(Interaction betweenAntihypertensives and NSAIDS in primary care：a controlledtrial)，公开了NSAIDS类的吡罗昔康和布洛芬显著削弱抗高血压药物的效果。
因此，在单一固体口服组合物中存在许多药物或活性药剂可能引起与剂型和药物的物理、化学稳定性相关的各种问题。这些药物可能彼此反应(药物-药物相互作用)或与组合物中存在的赋形剂反应，并最终导致剂型不稳定。此外，也存在着一种药物改变另一种药物的生物可利用性的机会。
调整来自于单一固体口服组合物的不同活性药剂的吸收是非常困难的。通常，在实践中，当一种活性药剂的吸收增加时，另一种的吸收可能降低。在选择在药物组合物中与几种活性药剂组合使用的药物赋形剂时，必须考虑大量因素，例如活性药剂和赋形剂的化学和物理特性、活性药剂的生物可利用性、组合物的制备方法和组合物的稳定性等。
正如在各种现有技术中所公开的，多种活性药物在单一剂型中的组合引起药物-药物相互作用，在基于多成分心血管药丸(MCCP)或多组分药物组合物(MCPC)的活性药物组合中，这种药物-药物相互作用可能引起下列可能性：
1.任何活性成分活性的丧失。
2.与包含在组合物中的单一活性药物相比，不利事件情况增加。
3.通过消费单一成分或活性药物所获得的抗高血压药物的血清水平的可变性。
4.与单一成分或活性药物相比，坐位收缩和舒张血压降低。
5.与单一成分或活性药物相比，心率、血脂水平、血清浓度显著差异。
就申请人所知，上面引用的专利或任何其他出版物都没有描述已经解决了上面提到的问题的固体口服组合物。
此外，根据世界卫生组织(World Health Organization)对于开发用于心血管治疗的组合产品以及在高风险个体中测试它们的效能所作出的推荐，使用各种心血管药物包括肾上腺素能阻断剂、利尿剂降胆固醇药剂、肾素-血管紧张素系统的抑制剂和阿司匹林开发组合产品，是非常理想的。在制药工业中，在单一剂型中提供包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂的组合的稳定的药物组合物，并且其与单个活性成分相比具有更少副作用、更高效能和更好的患者顺从性，是长期存在的需求。
发明内容
本发明的主要目的是提供用于管理动脉粥样硬化的稳定的固体口服药物组合物，其包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂的组合，其中药物组合物a)没有药物-药物相互作用，b)具有与单个治疗药剂一致的药物动力学和药效学分布情况，c)具有最小副作用。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的稳定的药物组合物，其中所述药物组合物包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂的组合。
本发明的另一个目的是提供稳定的药物多组分组合物和用于管理动脉粥样硬化的组合物的制造方法，所述组合物在单一剂型中包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和/或血小板凝集抑制剂或其可药用盐、溶剂化物、对映异构体或其混合物的组合。
本发明的另一个目的是提供稳定的固体口服药物组合物，其包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂，其中至少一种活性成分与其他活性成分分开。
本发明的另一个目的是提供稳定的固体口服药物组合物，其包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂，其中至少两种活性成分与其他活性成分分开。
本发明的另一个目的是提供稳定的固体口服药物组合物，其包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂，其中至少三种活性成分与其他活性成分分开。
本发明的另一个目的是提供稳定的固体口服药物组合物，其包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂与至少一种可药用赋形剂的组合，其中使用组合物所获得的管理动脉粥样硬化的疗效，与使用HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的已知独立剂型，以与本发明的组合剂型中相同的活性药剂剂量同时给药时所获得的疗效相当。
本发明的另一个目的是提供稳定的固体口服药物组合物，其包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂与至少一种可药用赋形剂的组合，其中组合物在药物动力学上，与在本文中用作参比的HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的已知剂型，以与本发明的组合物中相同的活性药剂剂量同时给药时相当。
本发明的另一个目的是提供稳定的固体口服药物组合物，其包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂与至少一种可药用赋形剂的组合，其中组合物与已知剂型基本上生物等效，例如使用本发明的组合物所获得的生物可利用性水平，与使用在本文中用作参比的HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的已知独立剂型以相同剂量同时给药时所获得的水平相当。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的稳定的药物组合物，其中所述药物组合物在单一剂型中包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂的组合，其中组合物提供了患者对药物的改进的顺从性和坚持性。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的稳定的药物组合物，其中所述药物组合物包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂的组合，其中组合物具有最小的副作用并且没有药物-药物相互作用。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的药物组合物，其中多种成分的配制方式使得任何活性成分的活性没有丧失。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的药物组合物，其中多种成分的配制方式使得不利事件情况不差于组合物中包含的单一成分。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的包含一种以上抗高血压药物的药物组合物，其在消费时提供的抗高血压药物血清水平与消费单一成分时所获得的水平没有差别。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的药物组合物，其包含抗血小板药剂以及其他成分，使得其消费不会导致血液水平与单独消费抗血小板药剂时所获得的水平一致。
本发明的另一个目的是提供用于管理动脉粥样硬化的药物组合物，其包含抗高血压药物和降脂药物，使得其消费不会导致活性代谢物的血液水平低于单独消费降脂药剂时所获得的水平。
本发明的另一个目的是提供包含多种抗高血压药物的药物组合物，使得对坐位收缩和舒张血压的影响超过每种成分。
本发明的另一个目的是提供包含多种抗高血压药物(三种或以上)的药物组合物，使得对坐位收缩和舒张血压的影响超过使用三种抗高血压药物中的两种或四种抗高血压药物中的三种时所观察到的效应。
本发明的另一个目的是提供含有β-阻断剂作为活性成分之一的药物组合物，其中心率的降低不亚于使用其他含阿替洛尔组合物时所观察到的。
本发明的另一个目的是提供含有血脂改变药物的药物组合物，使得对血脂的影响不亚于单独服用血脂改变药物时所观察到的效应。
本发明的另一个目的是提供管理动脉粥样硬化的方法，所述方法包含给药含有多种成分的药物组合物，其中成分的选择和配制使得抗高血压药物的血清水平不亚于给药含有单一相同抗高血压药物的药物组合物时所获得的水平。
本发明的另一个目的是提供管理动脉粥样硬化的方法，所述方法包含给药具有多种成分作为活性组分的药物组合物，所述多种成分的选择和配制使得降脂活性代谢物的血清水平不亚于单独给药降脂药物时所获得的水平。
本发明的另一个目的是通过包含多种成分的药物组合物来提供管理动脉粥样硬化的方法，所述成分之一是抗血小板药剂，其消费导致抗血小板药剂的血清水平不亚于单独消费抗血小板药剂时所获得的血清水平。
本发明的另一个目的是提供管理动脉粥样硬化的方法，其包含在单一药物组合物中给药多种成分，所述组合物的配制使得每种活性成分在消费后获得的血清活性水平不亚于单独给药任一种活性成分后所获得的血清水平。
本发明的另一个目的是提供管理动脉粥样硬化的方法，所述方法包含给药含有多种成分的药物组合物，其降血压效应不亚于使用所有降血压药物的相互组合或单独使用时所获得的效应。
本发明的另一个目的是提供管理动脉粥样硬化的方法，所述方法通过给药β-阻断剂作为药物组合物的多种组分之一，导致心率的降低不亚于使用含有β-阻断剂的药物组合物时所获得。
本发明的另一个目的是提供管理动脉粥样硬化的方法，其包含在单一药物组合物中给药降脂药剂以及其他多种药剂，所述药物组合物的配制使得降脂药剂的效应不亚于当单独给药降脂药物时所获得的血脂改变结果。
本发明的另一个目的是通过在单一药物组合物中给药抗血小板药剂以及其他活性成分来提供管理动脉粥样硬化的方法，所述药物组合物的配制使得其成分的效应不亚于在不包含抗血小板药剂的情况下单独或成组给药其他成分时所观察到的效应。
本发明的另一个目的是通过在单一药物组合物中给药抗血小板药剂和血脂改变药剂以及其他活性成分来提供管理动脉粥样硬化的方法，所述药物组合物的配制使得其成分的效应不亚于在给药不包含抗血小板药剂和血脂改变药剂的药物组合物时所获得的效应。
本发明的另一个目的是通过给药多组分药物组合物来提供管理动脉粥样硬化的方法，所述药物组合物的配制使得不利事件情况与其组分相当。
本发明的另一个目的是通过给药多组分药物组合物来提供管理动脉粥样硬化的方法，所述药物组合物的配制使得抗高血压效应高于其含有较少数量的抗高血压药物的组分的效应。
附图说明
图1显示了阿替洛尔没有获得或丧失生物可利用性和药物-药物相互作用。
图2显示了氢氯噻嗪没有获得或丧失生物可利用性和药物-药物相互作用。
图3显示了雷米普利没有获得或丧失生物可利用性和药物-药物相互作用。
图4显示了雷米普利拉具有生物可利用性和药物-药物相互作用的获得或丧失。
图5显示了阿司匹林没有获得或丧失生物可利用性和药物-药物相互作用。
具体实施方式
在描述本发明的方法和组合物之前，应该理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为这样的方法和条件是可以改变的。还应该理解，在本文中使用的术语仅仅是出于描述具体实施方案的目的，而不打算进行限制，因为本发明的范围将只受随附的权利要求书的限制。
当在本说明书和随附的权利要求书中使用时，不带具体数量的指称包括其复数形式，除非上下文明确指明不是如此。因此，例如，指称“方法”包括一种或多种方法，和/或本文中描述的和/或对于本技术领域的专业人员来说在阅读本公开后将变得明显的方法类型的步骤等。
本文中使用的术语“多成分心血管药丸”(MCCP)或“多组分药物组合物”(MCPC)或“多组分组合物”(MCC)是指包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和/或任选的血小板凝集抑制剂的组合的固体口服剂型。
本文中使用的术语“最小副作用”是指包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的组合的固体口服药物组合物的副作用低于组合物中包含的单一活性成分的副作用。
本文中使用的术语“不具有药物-药物相互作用”或“没有药物-药物相互作用”是指包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的组合的固体口服药物组合物中的单个活性成分不改变其他活性成分的物理稳定性或化学稳定性或药物动力学性质或药效学性质。
本文中使用的术语“没有活性丧失”是指固体口服药物组合物中的任何单个活性成分的药理活性低于包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的组合的药物组合物。
本文中使用的术语“药物”或“活性成分”或“活性药剂”是指HMG辅酶A还原酶抑制剂或肾上腺素能受体阻断剂或肾素-血管紧张素酶抑制剂或利尿剂或血小板凝集抑制剂或其组合。
本文中使用的术语“无活性”或“可药用赋形剂”或“赋形剂”或“成分”是指公知的无药物活性化合物，其可用于制备稳定的药物组合物。在本发明中使用的无药物活性化合物优选不包括有机酸。
出于本发明的目的，术语“稳定的药物组合物”被定义为在活性成分之间没有明显的药物-药物相互作用并且活性成分不表现出颜色、物理特性和效能的显著改变(效能丧失不超过标称值的10％)的药物组合物。根据本发明，稳定的药物组合物也是生物等效的。(几何平均值的T/R比率在80-125％以内)。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的普通专业人员所通常理解的具有相同意义。尽管与本文中所描述的类似或等效的任何方法和材料可用于本发明的实践或试验，但现在描述了优选的方法和材料。所有本文中提到的出版物在此引为参考，以描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。
本发明涉及用于管理动脉粥样硬化的药物组合物，其中所述药物组合物包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂的组合，其组成了多成分心血管药丸(MCCP)或多组分药物组合物(MCPC)。
HMG辅酶A还原酶催化HMG-CoA向甲羟戊酸的转变，其是胆固醇生物合成中的限速步骤。HMG Co-A还原酶的抑制剂可用作降胆固醇或降脂药剂。有用的降胆固醇药剂包括但不限于HMG CoA还原酶抑制剂、胆酸多价螯合剂、丙丁酚、神经纤维酸药剂和肠胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝。HMG-CoA还原酶抑制剂属于本发明的有用降胆固醇药剂。可用于本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂或血脂调节剂包括但不限于阿托伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、达伐他汀和velostatin。在本发明中使用的优选HMG Co-A还原酶抑制剂是辛伐他汀。优选情况下，辛伐他汀以2mg至80mg的量存在于剂型中。
肾上腺素能受体阻断剂竞争性抑制去甲肾上腺素与其受体的结合，并用于治疗原发性高血压。这些药物包括阿替洛尔、比索洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、奈比洛尔等。在本发明中使用的优选肾上腺素能受体阻断剂是β-肾上腺素能受体阻断剂例如阿替洛尔。优选情况下，阿替洛尔以2mg至100mg的量存在于剂型中。
通过血管紧张素转化酶(“ACE”)抑制肾素-血管紧张素系统导致血管紧张素II的血浆水平降低，其引起血管加压活性和醛甾酮分泌降低。肾素-血管紧张素系统的抑制剂被分类为ACE抑制剂。可用于本发明的ACE抑制剂包括但不限于卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、芬替普利、福辛普利、吲哚普利、赖诺普利、培哚普利、匹伏普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利和佐芬普利。用于本发明的优选ACE抑制剂是雷米普利。优选情况下，雷米普利以0.5mg至20mg的量存在于剂型中。
可用于本发明的利尿剂包括但不限于药物苄氟噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、氢氟甲噻、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、美夫西特、泊利噻嗪、三氯噻嗪、环戊甲噻嗉、泊利噻嗪、喹乙宗和希帕胺。用于本发明的优选利尿剂是氢氯噻嗪。优选情况下，氢氯噻嗪以5mg至50mg的量存在于剂型中。
血小板凝集抑制剂主要通过抑制血小板环加氧酶(“COX”)由此阻止凝集剂凝血烷A2的形成来影响血小板功能。这种作用是不可逆的，并且效应持续血小板的整个生存时间。抗血小板凝集剂如阿司匹林、双嘧达莫和氯吡格雷可用于本发明。阿司匹林的化学名称是乙酰水杨酸。用于本发明的优选血小板凝集抑制剂是阿司匹林。优选情况下，阿司匹林以50mg至200mg的量存在于剂型中。
低剂量药物组合产品能够提供同等或增加的效能，并具有潜在降低的副作用。
固定药剂组合伴有问题。在固定药剂组合中，我们发现，当按照现有技术制造的阿司匹林肠溶包衣片如商业化生产中那样从锅中取出时，片剂从2至3英尺高落下的冲击以及落下的片剂在已经存在于盛料箱中的片剂上的碰撞，在肠溶包衣上产生细微裂纹，其在显微镜下不能看见，但是会导致肠溶包衣片不能通过U.S.P.肠溶测试。
令人吃惊地发现，使用优选为羟丙基甲基纤维素的纤维素聚合物湿包衣，能够吸收商业化生产期间的冲击并保护阿司匹林片剂的肠溶包衣，还提供更好的稳定性。此外，肠溶包衣后的外涂层为片剂提供抗湿保护，从而提高稳定性。
市场上可获得的辛伐他汀片剂具有商品名是薄膜包衣片，由水溶性薄膜包衣包围的核心片构成。片剂的标签指示，在核心片中使用的赋形剂(即无活性成分)是乳糖、纤维素、淀粉、硬脂酸镁、抗坏血酸、柠檬酸和丁基羟基茴香醚。
由于辛伐他汀分子中二烯的氧化和羟基的氧化，辛伐他汀易于降解。改进的产品在核心片中包括抗坏血酸和柠檬酸作为赋形剂。抗坏血酸包含在片剂中显然作为抗氧化剂。添加柠檬酸显然是因为它具有与金属离子螯合的性质，所述金属离子在不存在柠檬酸的情况下能够催化氧化过程。因此，在使用的赋形剂数量方面，核心片的组成相对复杂。
我们令人吃惊地发现，通过取消片剂的基本赋形剂如抗坏血酸和柠檬酸，辛伐他汀片剂也能提供较好的稳定性。因此，本申请人的剂型更经济，具有更少的赋形剂和制造过程步骤。
市场上可获得的雷米普利片剂具有商品名雷米普利经历快速分解，产生作为分解产物的二酮吡嗪。申请人已经令人吃惊地发现，当雷米普利用各种聚合物包衣时，与基于非聚合物的雷米普利组合物相比，提供了更好的流动性和增强的稳定性。
市场上可获得的阿替洛尔片剂具有商品名片剂的标签指示，在片剂中使用的赋形剂(即无活性成分)是硬脂酸镁、微晶体纤维素、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠。本申请人以经济方式提供了具有更少赋形剂和制造过程步骤的剂型。
我们已经发现，将活性成分如辛伐他汀、雷米普利、阿替洛尔和氢氯噻嗪混合物与阿司匹林片剂简单混合不提供稳定的药物组合物。通过活性成分的简单混合制备的药物组合物与药物赋形剂不相容。任选不使用阿司匹林的药物组合物，当通过将其他活性成分简单混合来制备时，也是不稳定的。因此需要将每种活性成分重新配制，使得当所有活性成分保持在单一剂型中时，药物组合物仍将稳定。
因此，需要设计新的组合物，其在制造过程中和当在适合的包装结构中在推荐的温度和适度条件下储存时在整个储存期限中保持稳定。
在一个实施方案中，提供了包含肾上腺素能受体阻断剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂和血小板凝集抑制剂的稳定的固体口服药物组合物，其中至少一种活性成分与其他活性成分分离开。
单一剂型中至少一种活性成分与其他活性成分的分离可以是物理分离，例如需要分离的活性成分可以采取片剂、球丸、通过粒化和/或包衣过程的颗粒的形式，其中其他活性成分的直接物理接触被最小化或消除。
MCPC组合物按照下述提供了稳定药物剂型的任何组合中给出的非限制性实例配制。
①3种以上片剂混合物[阿司匹林片剂+阿替洛尔片剂+辛伐他汀片剂+(雷米普利+HCTZ混合物)]
②2种以上片剂混合物
a.[阿司匹林片剂+辛伐他汀片剂+(阿替洛尔+雷米普利+HCTZ混合物)]
b.[阿司匹林片剂+阿替洛尔片剂+(辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物)]
③1种以上片剂混合物[阿司匹林片剂+(阿替洛尔+辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物)]
④全混合物[阿司匹林颗粒剂+阿替洛尔+辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物]
⑤2种以上片剂混合物[阿替洛尔片剂+辛伐他汀片剂+(雷米普利+HCTZ混合物)]
⑥1种以上片剂混合物
a.[阿替洛尔片剂+(辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物)]
b.[辛伐他汀片剂+(阿替洛尔+雷米普利+HCTZ混合物)]
c.[阿替洛尔片剂+雷米普利包衣片(辛伐他汀+HCTZ混合物)]
⑦全混合物[阿替洛尔+辛伐他汀+雷米普利+HCTZ混合物]
对于所有活性药剂来说，选择预防动脉粥样硬化同时最小化不想要的副作用的剂量。
本发明使用的用于提供固体口服药物组合物的稀释剂包括但不限于微晶体纤维素、硅化微晶体纤维素、乳糖、淀粉、预明胶化淀粉、糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖结合剂、糊精、麦芽糖糊精、葡萄糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢二钙二水合物、磷酸三钙、碳酸镁、氧化镁及其组合。
在药物剂型中使用的黏合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、褐藻酸、丙烯酸聚合物、糊精、麦芽糖糊精、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、液体葡萄糖、硅酸镁铝、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、共聚维酮、明胶、淀粉及其组合。
在药物剂型中使用的崩解剂包括但不限于甲基纤维素、微晶体纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉、预明胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠及其组合。
组合物还包括其他可药用赋形剂，包括一种或多种助流剂如胶体二氧化硅，成膜剂如羟丙甲纤维素，肠溶包衣聚合物，润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，表面活性剂例如月桂基硫酸钠，以及其他常用赋形剂。该名单以及前述代表性的特定赋形剂名单不打算是穷举的，正如本技术领域的专业人员将会认识到的，其他物质也可以使用。
本发明的剂型可以任选包括抗氧化剂，包括但不限于抗坏血酸及其酯、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、a-生育酚、半胱氨酸、柠檬酸、抗坏血酸、没食子酸丙酯和亚硫酸氢钠。
本发明的活性与无活性物质的比率为至少1∶1或以上。本发明的活性与非活性物质的优选比率约为1∶2.5或以上。
本发明的剂型的制造方法不限于申请中描述的方法。剂型可以使用本技术领域的专业人员已知的任何方法来制备。一种或一种以上活性成分可以与或不与可直接压缩级别的赋形剂一起使用，或者与或不与赋形剂一起或单独地通过湿法成粒或干法成粒进行粒化。此外，一种或一种以上活性物质可以粒化，同时其他活性物质可以不用粒化原样使用。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物按照下述制造。通过将活性物质和赋形剂通过所需筛孔尺寸的筛网筛分，然后使用快速混合成粒机或行星混合器或料团混合器或螺带式混合器或流化床加工机或任何其他适合设备进行混合，来制备活性物质颗粒。混合物可以通过例如在低或高剪切混合器、流化床成粒机等中加入醇性或水-醇性或水性黏合剂溶液，或通过干法成粒进行粒化。颗粒可以使用盘架干燥器或流化床干燥器或旋转锥真空干燥器等进行干燥。颗粒的定径可以使用装备有适合筛网的摇摆式成粒机或粉碎碾磨机或任何其他常规设备来进行。可选地，颗粒可以通过挤出和滚圆法或碾压机来制备。
活性物质颗粒的制造也可以通过与可直接压缩赋形剂混合或通过碾压来制造。如此获得的混合物可以使用适合装置例如工位回转式机床压缩以形成芯料，将其通过装备有适合筛网的粉碎机或流体能磨或球磨或胶体磨或滚磨或锤磨等，以获得磨碎的活性物质芯料。颗粒可以任选直接装填到胶囊中。
在本发明的另一方面，较小的片剂可以根据需要通过使用不同尺寸和形状的模具和冲头冲压颗粒来制造。任选地，片剂上的包衣可以通过本技术领域的专业人员已知的技术例如喷涂、浸涂、流化床涂布等来施加。
在本发明的一个方面，可以使用适合的溶剂系统例如醇性或水醇性或水性或有机溶剂系统。
在本发明的另一方面，片剂、球粒、颗粒和粉剂可以装填到胶囊中。
在本发明的另一方面，片剂、球粒、颗粒和粉剂可以最终配制成片剂剂型，例如片中片(tablet-in-tablet)、分层片、镶嵌片剂、多颗粒片等。片剂剂型任选被包衣。
另一方面，本发明提供了固体口服药物组合物，其包含HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂和至少一种可药用赋形剂的组合，其中使用组合物所获得的管理动脉粥样硬化的疗效，与使用HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的已知独立剂型，以与本发明的组合剂型中相同的活性药剂剂量同时给药时所获得的疗效相当，例如相似。
在本发明的组合组合物的实施方案中，组合物在药物动力学上与已知剂型、例如在本文中用作参比的HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂以与本发明的组合物中相同的活性药剂剂量同时给药时相当。
在其他实施方案中，本发明的组合物与已知剂型基本上生物等效，例如使用本发明的组合物所获得的生物可利用性水平，与使用在本文中用作参比的HMG辅酶A还原酶抑制剂、肾上腺素能受体阻断剂、肾素-血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血小板凝集抑制剂的已知独立剂型以相同剂量同时给药时所获得的水平相当。
下面的实施例将进一步更详细地说明本发明的某些特点，并且其不打算限制本发明的范围。
实施例
I)下面是用于本发明的多组分活性物质的实例。
II)配方实施例
实施例1A
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 1. | 阿替洛尔 | 50.00 |
| 2. | 雷米普利 | 5.00 |
| 3. | 氢氯噻嗪 | 12.50 |
| 4. | 辛伐他汀 | 20.00 |
| 5. | 阿司匹林 | 100.00 |
| 6. | 微晶体纤维素(Avicel pH 200) | 100.00 |
| 7. | 硬脂酸镁 | 2.50 |
| 合计 | 290.00 |
制造方法：
1.将序号1至7的活性成分充分混合并装填到硬质明胶胶囊中。
发现实施例1A的组合物不稳定。
实施例1B
下面是所发现的在一个月内稳定但不是长期稳定的多组分组合物的实例。
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A：干燥混合物 | ||
| 1 | 阿托伐他汀钙 | 10.93 |
| 2 | 盐酸奈比洛尔 | 2.74 |
| 3 | 盐酸雷米普利 | 5.00 |
| 4 | 氢氯噻嗪 | 12.74 |
| 5 | 预明胶化淀粉 | 198.45 |
| 6 | 乳糖(可直接压缩级) | 112.04 |
| 7 | 硬脂富马酸钠 | 4.00 |
| 8 | 月桂基硫酸钠 | 4.00 |
| 部分B：阿司匹林肠溶包衣片 | ||
| I)阿司匹林核心片 | ||
| 1 | 阿司匹林颗粒 | 100.00 |
| 2 | 羟基乙酸淀粉钠 | 13.00 |
| 3 | 微晶体纤维素(Avicel pH 200) | 20.00 |
| 4 | 胶体二氧化硅 | 2.00 |
| 5 | 硬脂富马酸钠 | 2.00 |
| II)阿司匹林核心片的密封包衣 | ||
| 1 | 羟丙基甲基纤维素 | 3.51 |
| 2 | 聚乙二醇6000 | 0.16 |
| 3 | 异丙醇 | 适量 |
| 4 | 碳酸钙 | 0.07 |
| 5 | 滑石粉 | 0.35 |
| 6 | *35％异丙醇 | 适量 |
| 7 | *65％二氯甲烷 | 适量 |
| III)阿司匹林密封包衣片的肠溶包衣 | ||
| 1 | 甲基丙烯酸共聚物 | 13.89 |
| 2 | *异丙醇 | 适量 |
*不残留在最终剂型中
将来自部分A的混合物与来自部分B的阿司匹林肠溶包衣片填充在硬质明胶胶囊中。
发现实施例1B在一个月内稳定但是不长期稳定。
实施例1C
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A：阿司匹林肠溶包衣片 | ||
| I)阿司匹林核心片 | ||
| 1 | 阿司匹林颗粒 | 100.25 |
| 2 | 羟基乙酸淀粉钠 | 13.00 |
| 3 | 微晶体纤维素(Avicel pH 200) | 20.00 |
| 4 | 胶体二氧化硅 | 2.00 |
| 5 | 硬脂富马酸钠 | 2.00 |
| II)阿司匹林核心片的密封包衣 | ||
| 1 | 羟丙基甲基纤维素-5cps | 3.15 |
| 2 | 聚乙二醇6000 | 0.15 |
| 3 | 异丙醇 | 适量 |
| 4 | 碳酸钙 | 0.06 |
| 5 | 滑石粉 | 0.31 |
| 6 | *35％异丙醇 | 适量 |
| 7 | *65％二氯甲烷 | 适量 |
| III)阿司匹林密封包衣片的肠溶包衣 | ||
| 1 | Eudragit L30D-55 | 10.03 |
| 2 | 柠檬酸三乙酯 | 0.35 |
| 3 | 滑石粉 | 0.90 |
| 4 | *水 | 适量 |
| 部分B：干燥混合物 | ||
| 1 | 辛伐他汀 | 20.00 |
| 2 | 雷米普利 | 5.00 |
| 3 | 阿替洛尔 | 50.00 |
| 4 | 氢氯噻嗪 | 12.50 |
*不残留在最终剂型中
制造方法：
部分A：阿司匹林肠溶包衣片
1.使用阿司匹林颗粒、羟基乙酸淀粉钠、微晶体纤维素、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠制造阿司匹林的核心片。片剂通过直接压片来制造。
2.将阿司匹林核心片密封包衣。
3.将阿司匹林密封包衣片进行肠溶包衣。
部分B：干燥混合物：
1.将辛伐他汀、雷米普利、阿替洛尔和氢氯噻嗪筛分并充分混合。
将来自部分A的阿司匹林肠溶包衣片与来自部分B的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
发现实施例1C的组合物不稳定。
实施例2
下面是不稳定药物组合物的实例，其中如下所述将一种活性成分作为片剂掺入：
实施例2A：辛伐他汀片剂
| 序号 | 成分 | Mg/片 |
| 核心片 | ||
| 1. | 辛伐他汀 | 20.00 |
| 2. | 丁基羟基茴香醚 | 0.04 |
| 3. | 抗坏血酸 | 5.00 |
| 4. | 单水柠檬酸 | 2.50 |
| 5. | 单水乳糖 | 100.46 |
| 6. | 淀粉1500 | 10.00 |
| 7. | 微晶体纤维素(MCC PH200) | 10.00 |
| 8. | 滑石粉 | 1.00 |
| 9. | 硬脂酸镁 | 3.00 |
| 核心片重量 | 152.00 | |
| 薄膜包衣 | ||
| 1. | Opadry棕 | 4.56 |
| 2. | 纯水 | 适量 |
| 包衣片重量 | 156.56 |
制造方法：
1.将辛伐他汀、单水乳糖、胶体二氧化硅、抗坏血酸、柠檬酸通过40#筛网筛分，并与IPA-BHA溶液成粒。
2.将颗粒干燥以使LOD低于3.0％w/w。
3.将干燥的颗粒通过40#筛网筛分。
4.将淀粉1500、Avicel PH 200、Aerosil和滑石粉通过40#筛网筛分，并与上述混合物混合10分钟。
5.通过与硬脂酸镁混合5分钟使上述混合物润滑。
6.将上述润滑过的混合物压制成片剂。
7.用Opadry棕对压制片剂进行薄膜包衣。
发现实施例2A的组合物在多成分药物组合物中不稳定。
实施例2B：阿替洛尔片剂
| 序号 | 成分 | Mg/片 |
| 核心片 | ||
| 1. | 阿替洛尔 | 50.00 |
| 2. | 微晶体纤维素(Avicel Ph 101) | 33.50 |
| 3. | 羟基乙酸淀粉钠 | 5.00 |
| 4. | 聚乙烯比咯烷酮，PVPK 30 | 7.50 |
| 5. | 水 | 适量 |
| 6. | 硬脂酸镁 | 1.5 |
| 薄膜包衣 | ||
| 1. | Opadry黄 | 3.00 |
| 2. | 纯水 | 适量 |
| 总重量 | 105.00 |
发现实施例2B的组合物在多成分药物组合物中不稳定。
实施例2C：阿司匹林片剂
| 序号 | 成分 | Mg/片 |
| 核心 | ||
| 1. | 阿司匹林颗粒 | 100.00 |
| 2. | 羟基乙酸淀粉钠 | 13.0 |
| 3. | 微晶体纤维素(Avicel PH 200) | 20.0 |
| 4. | 硬脂富马酸钠 | 2.0 |
| 5. | 胶体二氧化硅(Aerosil 200) | 2.0 |
| 包衣I | ||
| 1. | 羟丙基甲基纤维素(HPMC-5cps) | 3.0 |
| 2. | 聚乙二醇(PEG 6000) | 0.5 |
| 3. | 异丙醇(IPA) | 适量 |
| 4. | 碳酸钙 | 0.8 |
| 5. | 滑石粉 | 4.0 |
| 6. | 异丙醇(IPA) | 适量 |
| 7. | 二氯甲烷(MDC) | 适量 |
| 包衣II | ||
| 1. | 甲基丙烯酸聚合物(Eudragit L30 D55) | 11.0 |
| 2. | 柠檬酸三乙酯 | 2.0 |
| 3. | 滑石粉 | 3.0 |
| 4. | 纯水 | 适量 |
| 总重量 | 161.3 |
制造方法：
片剂压制
1.使用机械筛分器将羟基乙酸淀粉钠、AvicelPH-200和Aerosil 200通过#40筛网筛分。
2.将上述混合物与阿司匹林颗粒混合并将混合物转移到双锥混合器，将混合物用通过#40筛网筛分过的硬脂富马酸钠润滑15分钟。
3.使用适合的冲头压制混合物。
密封包衣
1.将HPMC分散在IPA/MDC混合物中。
2.将滑石粉、碳酸钙在IPA/MDC(35∶65)中匀浆5-10分钟，将其转移到溶液1中(溶液A)
3.将PEG6000在热IPA中溶解5-10分钟，将其转移到溶液A中。
4.将分散物通过#60筛网，继续搅拌。
5.密封包衣核心片。
肠溶包衣
1.将滑石粉在纯水中匀浆5-10分钟，溶液1。
2.在溶液1冷却后，将其转移到Eudragit L30D-55中，将其搅拌5-10分钟，加入柠檬酸三乙酯(TEC)，将其搅拌5-10分钟。
3.将溶液通过#60-80号筛网，并在其过程中继续搅拌。
4.对密封的包衣片剂进行肠溶包衣。
发现实施例2C的组合物不稳定。
实施例3
当掺入到多组分药物组合物中时被发现是稳定的各个片剂的实施例。这些实例对本发明的某些情况进行更详细地说明，并且不打算限制本发明的范围。
实施例3A：辛伐他汀片剂
| 序号 | 成分 | Mg/片 |
| 1. | 辛伐他汀 | 20.00 |
| 2. | 单水乳糖(Pharmatose 200M) | 94.00 |
| 3. | 二氧化硅(Aerosil) | 1.00 |
| 4. | 丁基羟基茴香醚 | 0.07 |
| 5. | 异丙醇 | 适量 |
| 6. | 预明胶化淀粉1500 | 5.00 |
| 7. | 微晶体纤维素(Avicel PH 200) | 20.13 |
| 8. | 二氧化硅(Aerosil) | 2.40 |
| 9. | 滑石粉 | 1.20 |
| 10. | 硬脂酸镁 | 1.20 |
| 薄膜包衣 | ||
| 1. | Opadry棕 | 4.00 |
| 2. | 纯水 | 适量 |
| 总重量 | 149.00 |
发现包含上述片剂的药物组合物在等同于超过24个月的储存期的加速条件下稳定。
实施例3.B(i)：阿替洛尔片剂
| 序号 | 成分 | Mg/片 |
| 核心 | ||
| 1. | 阿替洛尔 | 50.00 |
| 2. | 微晶体纤维素(Avicel PH 200) | 35.50 |
| 3. | 硬质基羟基乙酸钠 | 10.00 |
| 4. | 二氧化硅(Aerosil) | 1.50 |
| 5. | 硬脂酸镁 | 5.00 |
| 6. | 异丙醇 | 适量 |
| 薄膜包衣 | ||
| 1. | Opadry黄 | 3.00 |
| 2. | 纯水 | 适量 |
| 总重量 | 105.00 |
实施例3.B(ii)：阿替洛尔片剂
| 序号 | 成分 | Mg/片 |
| 1. | 阿替洛尔 | 50.00 |
| 2. | 日落黄湖淀 | 0.02 |
| 3. | 微晶体纤维素(Avicel PH 200) | 36.00 |
| 4. | 硬质基羟基乙酸钠 | 10.00 |
| 5. | 胶体二氧化硅 | 1.50 |
| 6. | 硬脂酸镁 | 5.00 |
| 合计 | 102.52 |
发现包含上述片剂的药物组合物在等同于超过24个月的储存期的加速条件下稳定。
实施例3C(i)：阿司匹林片剂
| 序号 | 成分 | Mg/片 |
| 核心 | ||
| 1. | 阿司匹林 | 100.00 |
| 2. | 预明胶化淀粉(淀粉1500) | 4.35 |
| 3. | 微晶体纤维素(Avicel PH 200) | 8.5 |
| 4. | 月桂基硫酸钠 | 0.15 |
| 5. | 胶体二氧化硅(Aerosil 200) | 3.00 |
| 包衣I | ||
| 1. | 乙基纤维素7cps | 0.45 |
| 2. | 羟丙基甲基纤维素(HPMC 5CPS) | 1.90 |
| 3. | 异丙醇 | 适量 |
| 4. | 二氯甲烷(MDC) | 适量 |
| 5. | 丙二醇 | 0.15 |
| 包衣II | ||
| 1. | 粉色羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 | 11.89 |
| 2. | 异丙醇 | 适量 |
| 3. | 二氯甲烷 | 适量 |
| 包衣III | ||
| 1. | Insta Moist Sheild | 2.61 |
| 2. | 异丙醇 | 适量 |
| 3. | 二氯甲烷 | 适量 |
| 总重量 | 133.00 |
实施例3C(ii)：阿司匹林肠溶包衣片剂
制造方法：
片剂压制
1.使用机械筛分器将阿司匹林通过20#筛网并将淀粉1500、Avicel PH-200、SLS和Aerosil通过#40筛网筛分。
2.将上述混合物在双锥混合器中混合15分钟。
3.使用6mm冲头压制混合物。
密封包衣(包衣I)
1.取乙基纤维素和HPMC，在连续搅拌下分散在IPA/MDC的混合物中。向分散体系加入丙二醇。
2.将片剂用上述密封包衣材料包衣，以获得所需重量增加。
肠溶包衣(包衣II)
1.将HPMC P在连续搅拌下分散在IPA/MDC混合物中。
2.将片剂用上述包衣材料包衣，以获得所需重量增加。
保护性包衣(包衣III)
1.将Instamoist shield在连续搅拌下分散在IPA/MDC混合物中。
2.将片剂用上述包衣材料包衣，以获得所需重量增加。
发现包含上述片剂的药物组合物在等同于超过24个月的储存期的加速条件下稳定。
实施例4
下面是当掺入到多组分药物混合物中时被发现是稳定的颗粒和混合物的实例。这些实例对本发明的某些情况进行更详细地说明，并且不打算限制本发明的范围。
实施例4A：辛伐他汀颗粒剂
| 序号 | 成分 | Mg |
| 1. | 辛伐他汀 | 20.00 |
| 2. | 无水乳糖(Pharmatose DCL 21) | 99.42 |
| 3. | 预明胶化淀粉(淀粉1500) | 10.00 |
| 4. | 二氧化硅(Aerosil) | 0.50 |
| 5. | 丁基羟基茴香醚 | 0.08 |
| 6. | 异丙醇 | 适量 |
| 合计 | 130.0 |
实施例4B：阿替洛尔颗粒剂
| 序号 | 成分 | Mg |
| 1. | 阿替洛尔 | 50.00 |
| 2. | 微晶体纤维素(Avicel PH 101) | 77.00 |
| 3. | 聚乙烯比咯烷酮(PVP K 29/32) | 3.00 |
| 4. | 异丙醇 | 适量 |
| 合计 | 130.0 |
实施例4C：雷米普利颗粒剂
| 序号 | 成分 | Mg |
| 1. | 雷米普利 | 5.00 |
| 2. | 羟丙基甲基纤维素(HPMC 5cps) | 0.20 |
| 3. | 异丙醇 | 适量 |
| 4. | 二氯甲烷 | 适量 |
| 合计 | 5.20 |
实施例4D：氧氯噻嗪混合物
| 序号 | 成分 | Mg |
| 1. | 氢氯噻嗪 | 12.50 |
| 2. | 乳糖(Pharmatose DCL 21) | 90.00 |
| 3. | 预明胶化淀粉(淀粉1500) | 52.50 |
| 合计 | 155.00 |
实施例5
下面的是掺有被发现不稳定的片剂、颗粒和/或混合物的多组分组合物的实例。
实施例5A
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A | ||
| 1. | 与阿替洛尔等效的来自实施例2B的阿替洛尔片剂 | 50.00 |
| 部分B | ||
| 1. | 与辛伐他汀等效的来自实施例4A的辛伐他汀颗粒剂 | 20.00 |
| 2. | 与雷米普利等效的来自实施例4C的雷米普利颗粒剂 | 5.00 |
| 3. | 与HCTZ等效的来自实施例4D的氢氯噻嗪混合物 | 12.50 |
将部分B用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A的片剂和来自部分B的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例5B
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A | ||
| 1. | 与辛伐他汀等效的来自实施例2A的辛伐他汀片剂 | 20.00 |
| 部分B | ||
| 1. | 与阿替洛尔等效的来自实施例4B的阿替洛尔颗粒剂 | 50.00 |
| 2. | 与雷米普利等效的来自实施例4C的雷米普利颗粒剂 | 5.00 |
| 3. | 与HCTZ等效的来自实施例4D的氢氯噻嗪混合物 | 12.50 |
将部分B用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A的片剂和来自部分B的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例5C
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A | ||
| 1. | 与辛伐他汀等效的来自实施例2A的辛伐他汀片剂 | 20.00 |
| 部分B | ||
| 1. | 与阿替洛尔等效的来自实施例2B的阿替洛尔片剂 | 50.00 |
| 部分C | ||
| 1. | 与雷米普利等效的来自实施例4C的雷米普利颗粒剂 | 5.00 |
| 2. | 与HCTZ等效的来自实施例4D的氢氯噻嗪混合物 | 12.50 |
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例5D
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A | ||
| 1. | 与阿替洛尔等效的来自实施例2B的阿替洛尔片剂 | 50.00 |
| 部分B | ||
| 1. | 与阿司匹林等效的来自实施例2C的阿司匹林片剂 | 100.00 |
| 部分C | ||
| 1. | 与辛伐他汀等效的来自实施例4A的辛伐他汀颗粒剂 | 20.00 |
| 2. | 与雷米普利等效的来自实施例4C的雷米普利颗粒剂 | 5.00 |
| 3. | 与HCTZ等效的来自实施例4D的氢氯噻嗪混合物 | 12.50 |
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A和B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例5E
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A | ||
| 1. | 与辛伐他汀等效的来自实施例2A的辛伐他汀片剂 | 20.00 |
| 部分B | ||
| 1. | 与阿司匹林等效的来自实施例2C的阿司匹林片剂 | 100.00 |
| 部分C | ||
| 1. | 与阿替洛尔等效的来自实施例4B的阿替洛尔颗粒剂 | 50.00 |
| 2. | 与雷米普利等效的来自实施例4C的雷米普利颗粒剂 | 5.00 |
| 3. | 与HCTZ等效的来自实施例4D的氢氯噻嗪混合物 | 12.50 |
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A和B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例5F
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A | ||
| 1. | 与辛伐他汀等效的来自实施例2A的辛伐他汀片剂 | 20.00 |
| 部分B | ||
| 1. | 与阿替洛尔等效的来自实施例2B的阿替洛尔片剂 | 50.00 |
| 部分C | ||
| 1. | 与阿司匹林等效的来自实施例2C的阿司匹林片剂 | 100.00 |
| 部分D | ||
| 1. | 与雷米普利等效的来自实施例4C的雷米普利颗粒剂 | 5.00 |
| 2. | 与HCTZ等效的来自实施例4D的氢氯噻嗪混合物 | 12.50 |
将部分D用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B和C的片剂和来自部分D的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6
下面是掺有来自实施例3和4的片剂和/或颗粒剂的稳定的多组分组合物的实例。下面的实施例对本发明的某些情况进行更详细地说明，并且不打算限制本发明的范围。
实施例6A
将部分B用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A的片剂和来自部分B的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6B
| 序号 | 成分 | Mg/胶囊 |
| 部分A | ||
| 1. | 与辛伐他汀等效的来自实施例3A的辛伐他汀片剂 | 20.00 |
| 部分B | ||
| 1. | 与阿替洛尔等效的来自实施例4B的阿替洛尔颗粒剂 | 50.00 |
| 2. | 与雷米普利等效的来自实施例4C的雷米普利颗粒剂 | 5.00 |
| 3. | 与HCTZ等效的来自实施例4D的氢氯噻嗪混合物 | 12.50 |
将部分B用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A的片剂和来自部分B的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6C
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6D
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A和B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6E
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A和B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6F
将部分D用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B和C的片剂和来自部分D的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6G
将来自部分B的混合物与来自部分A的肠溶包衣片剂装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6H
将来自部分B的混合物与来自部分A的肠溶包衣片剂装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6I
将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6J
将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6K
用雷米普利包衣的阿替洛尔片剂和辛伐他汀颗粒剂以及氢氯噻嗪混合物
实施例6L：
将来自部分B的混合物和来自部分A的肠溶片剂装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6M：
将来自部分B的混合物和来自部分A的肠溶片剂装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6N
将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6O
将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6P
将部分D用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B和C的片剂和来自部分D的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6Q
将部分D用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B和C的片剂和来自部分D的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6R
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6S
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6T
将部分C用硬脂富马酸钠(2.00mg/胶囊)和Aerosil(2.00mg/胶囊)润滑5分钟，并将来自部分A、部分B的片剂和来自部分C的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例6U
将辛伐他汀和阿司匹林片剂以及阿替洛尔、雷米普利和HCTZ混合物装填在硬质明胶胶囊中。
实施例7具有改进的稳定性的多组分药物组合物：
本实施例对本发明的某些情况进行更详细地说明，并且不打算限制本发明的范围。
制造方法：
阿司匹林片剂：
片剂压制
1.使用机械筛分器将阿司匹林通过20#筛网并将淀粉1500、Avicel PH-200、SLS和Aerosil通过#40筛网筛分。
2.将上述混合物在双锥混合器中混合15分钟，并用硬脂富马酸钠润滑，并通过#40筛网5分钟。
3.使用6mm冲头压制混合物。
包衣I
1.将乙基纤维素和HPMC在连续搅拌下分散在IPA/MDC的混合物中。
2.将片剂用上述密封包衣材料包衣，以获得所需重量增加。
包衣II
1.将HPMC在连续搅拌下分散在IPA/MDC混合物中。
2.将片剂用上述包衣材料包衣，以获得所需重量增加。
包衣III
1.将Instamoist shield在连续搅拌下分散在IPA/MDC混合物中。
2.将片剂用上述包衣材料包衣，以获得所需重量增加。
辛伐他汀颗粒剂：
1.将所有成分通过20#筛网筛分，在RMG中混合10分钟，并使用IPA-BHA溶液成粒。
2.将湿料团干燥并通过0.5mm Multimill碾磨。
雷米普利颗粒剂：
1.将雷米普利通过20#筛网筛分，并使用分散在IPA-MDC中的HPMC将其成粒。
2.将湿料团在低于40℃下干燥，并通过40#筛网筛分。
3.将淀粉1500混合到上述料团中。
阿替洛尔颗粒剂：
1.将所有赋形剂通过30#筛网，在RMG中干燥混合10分钟，并使用IPA中的PVP K 30进行成粒。
2.将湿料团干燥并通过0.5mm Multimill碾磨。
HCTZ混合物：
1.将所有成分通过20#筛网筛分，混合10分钟。
最终混合：
1.将阿替洛尔混合物和雷米普利混合物以20rpm混合15分钟。
2.向上述料团加入辛伐他汀混合物、预筛分的HCTZ、无水乳糖和淀粉1500，并以20rpm混合30分钟。
润滑：
将上述料团用胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠润滑5分钟。
将阿司匹林片剂和辛伐他汀、阿替洛尔、雷米普利与氢氯噻嗪的混合物装填在硬质明胶胶囊中。
发现包含上述片剂的药物组合物在等同于超过24个月的储存期的加速条件下稳定。
实施例8
发现下面的多成分药物组合物的实施例提供了在本质上稳定的活性。
| 序号 | 成分 | mg/胶囊 |
| 部分A：干燥混合物 | ||
| 1. | 辛伐他汀 | 20.51 |
| 2. | 雷米普利 | 5.11 |
| 3. | 阿替洛尔 | 50.75 |
| 4. | 氢氯噻嗪 | 12.81 |
| 5. | 预明胶化淀粉 | 202.82 |
| 6. | 乳糖(可直接压缩级) | 100.00 |
| 7. | 硬脂富马酸钠 | 4.00 |
| 8. | 月桂基硫酸钠 | 4.00 |
| 部分B：阿司匹林肠溶包衣片剂 | ||
| 1)阿司匹林核心片剂 | ||
| 1. | 阿司匹林颗粒剂 | 100.25 |
| 2. | 羟基乙酸淀粉钠 | 13.00 |
| 3. | 微晶体纤维素(Avicel PH 200) | 20.00 |
| 4. | 胶体二氧化硅 | 2.00 |
| 5. | 硬脂富马酸钠 | 2.00 |
| II)阿司匹林核心片剂的密封包衣 | ||
| 1. | 羟丙基甲基纤维素-5CPS | 3.15 |
| 2. | 聚乙二醇6000 | 0.15 |
| 3. | 异丙醇(IPA) | 适量 |
| 4. | 碳酸钙 | 0.06 |
| 5. | 滑石粉 | 0.31 |
| 6. | *异丙醇35％ | 适量 |
| 7. | *二氯甲烷65％ | 适量 |
| III)阿司匹林密封包衣片剂的肠溶包衣 | ||
| 1. | Eudragit L30D-55 | 10.03 |
| 2. | 柠檬酸三乙酯 | 0.35 |
| 3. | 滑石粉 | 0.90 |
| 4. | *水 | 适量 |
*不保留在最终剂型中
制造方法：
部分A：干燥混合物：
1.将辛伐他汀、雷米普利、阿替洛尔、氢氯噻嗪、预明胶化淀粉、乳糖、硬脂富马酸钠和月桂基硫酸钠过筛并充分混合。
部分B：阿司匹林肠溶包衣片剂
1.使用阿司匹林颗粒剂、羟基乙酸淀粉钠、微晶体纤维素、胶体二氧化硅和硬脂富马酸钠制造阿司匹林的核心片剂。片剂通过直接压制法制造。
2.将阿司匹林核心片剂密封包衣。
3.将密封包衣的阿司匹林片剂进行肠溶包衣。
将来自部分A的混合物和来自部分B的阿司匹林肠溶包衣片剂装填到硬质明胶胶囊中。
实施例9
下面的多组分组合物的实施例采用片剂剂型。
实施例9A
制造方法：
第I层(部分I)：辛伐他汀颗粒剂：
1.将所有成分(序号1-4)通过20#筛网筛分，在RMG中混合10分钟，并使用IPA-BHA溶液成粒。
2.将湿料团干燥，并通过0.5mm Multimill碾磨。
3.将干燥的颗粒剂用硬脂酸镁润滑。
第II层(部分II)：HCTZ混合物：
1.将所有成分通过20#筛网筛分，混合10分钟。
第III层(部分III)：阿替洛尔颗粒剂
1.将所有赋形剂(序号1-4)通过30#筛网，在RMG中干燥混合10分钟，并使用IPA中的PVP K 30成粒。
2.将湿料团干燥，并通过0.5mm Multimill碾磨。
3.将干燥的颗粒剂用硬脂酸镁润滑。
第III层(部分IV)：雷米普利颗粒剂：
1.将雷米普利通过20#筛网筛分，并使用悬浮在IPA-MDC中的HPMC将其成粒。
2.将湿料团在低于40℃下干燥，并通过40#筛网筛分。
3.向上述料团加入淀粉1500。
为了制备分层片剂，将第I层、第II层和第II层混合物相继压制成三层片剂，其最后进行薄膜包衣。
实施例9B
实施例9B的颗粒剂通过在实施例4A-D中公开的方法来制备。为了制备分层片剂，将第I和第II层混合物单独地用滑石粉和硬脂酸镁润滑，然后相继压制成双层片剂，其最后进行薄膜包衣。
实施例9C
实施例9C的颗粒剂通过在实施例4A-D中公开的方法来制备。为了制备片剂，将部分I至IV的混合物混合并用滑石粉和硬脂酸镁润滑，然后压制成片剂，其最后进行薄膜包衣。
I.剂型所具有的不利情况情况不比组合物中包含的单一成分的更糟糕。
在临床试验中评估了实施例7的剂型的安全性。在双盲对照研究中将其与各种组分进行比较以证明上述观点。
a.在每日服药共三个月的试验中，服用100mg阿司匹林的组(n＝172)与服用实施例的MCP的组(n＝334)相比，SGPT变化两倍、血清钾高于5.5和血清肌酸酐增加50％将是刚刚合格的增高。
b.在三个月的试验期间，所有验证过的报告的不利事件，在单独服用阿司匹林的205人的组中是163，在单独服用噻嗪的205人的组中是161，在单独服用辛伐他汀的205人的组中是166，与此相比，在服用多组分药丸的412人的组中是313。
c.与含有一种或两种成分的其他组相比，没有不利事件的优势可归因于多组分药丸组中的任何组分。
d.导致中断的严重不利事件
a.发现在噻嗪组(n＝199)中与MCP组(n＝392)中相比眩晕和低血压较高(3.3％比2.6％)
b.发现在接受雷米普利的组中咳嗽是1.4％，与此相比在接受MCP的组中是0.2％。
c.发现在服用阿司匹林的组(n＝197)中胃炎/消化不良为1.4％，与此相比服用MCP的组(n＝392)中是0.5％。
II.在交叉随机双段研究中，在给药作为试验物的单一MCP和作为参比物的含有单一成分药丸的市场制剂后，对药物动力学参数进行评估。
a)具有一种以上抗高血压药物的剂型，其在消费时提供的抗高血压药物的血清水平与消费单一成分所获得的相比没有差异。
下表概述了药物动力学参数。它们也由图1至5提供。
表1：雷米普利的Ln转换的药物动力学参数的统计学概述(n＝36)
表2：雷米普利的Ln转换的药物动力学参数的统计学概述(n＝36)
表3：阿替洛尔的Ln转换的药物动力学参数的统计学概述(n＝35)
表4：氢氯噻嗪的Ln转换的药物动力学参数的统计学概述(n＝36)
b)具有抗血小板药剂以及其他成分的剂型，其消费不产生与单独消费抗血小板药剂时所获得的一致的血液水平。
表5：水杨酸的Ln转换的药物动力学参数的统计学概述(n＝36)
c)消费MCP不引起降脂药剂的活性代谢物(辛伐他汀酸)的血液水平低于消费单独的降脂药剂(辛伐他汀)所获得的水平。
III.在临床试验中评估了实施例的剂型以及含有一种或多种活性物质的其他剂型的效能。
1.包含多种抗高血压药物的药物组合物，其对坐位收缩和舒张血压的影响超过每种成分。
a)在接受多组分药丸或含有一种抗高血压药物的药丸的人群组群中，测量了坐位收缩和舒张血压的降低。
坐位舒张血压的平均变化，使用多组分药丸时是5.0mmHg，与此相比，当消费氢氯噻嗪(n＝199)时是1.2mmHg。坐位收缩血压的平均变化，使用多组分药丸(n＝392)时是6.9mmHg，与此相比，当使用氢氯噻嗪时是2.2mmHg。因此，使用多组分药丸的效果好于氢氯噻嗪。
b)在接受多组分药丸(n＝392)或含有两种抗高血压药物的药丸(n＝207、205、209)的人群组群中，测量了坐位舒张和收缩血压的降低。
坐位舒张血压的平均变化，使用多组分药丸时是5.0mmHg，与此相比，当消费两种抗高血压药物时是3.6mmHg。坐位收缩血压的平均变化，使用多组分药丸时是6.9mmHg，与此相比，当使用两种抗高血压药物时是4.7mmHg。因此，使用多组分药丸的效果好于两种药物。
令人吃惊的是，发现对血压的影响低于预计(对于舒张血压来说是5.0对11.0)。
2.包含多种抗高血压药物(三种或以上)的药物组合物，其对坐位收缩和舒张血压的影响与使用三种抗高血压药物时一致。
在接受多组分药丸(n＝392)或含有三种抗高血压药物的药丸(n＝196)的人群组群中，测量了坐位舒张和收缩血压的降低。
坐位舒张血压的平均变化，当消费多组分药丸或含有三种抗高血压药物的药丸时是5.0mmHg。坐位收缩血压的平均变化，当消费多组分药丸或含有三种抗高血压药物的药丸时是6.9mmHg。
3.含有β-阻断剂作为活性成分之一的药物组合物，其中心率的降低不亚于使用含有其他β-阻断剂的组合物时所观察到的降低。
a)在随机控制研究中，在各种含有阿替洛尔和其他药物的剂型中评估了含阿替洛尔剂型对作为心率的影响。评估了氢氯噻嗪与阿替洛尔以及含有辛伐他汀、阿替洛尔、氢氯噻嗪、雷米普利和阿司匹林的多组分药丸。所有人每天接受药丸。发现在两个组中心率的降低差异是一致的(7.86和7.41)。多组分药丸组中的对象数量是411，另一个组中是207。
b)在随机控制研究中，向正常的健康志愿者(每个组中16人)提供阿替洛尔或多组分药丸。在24小时内测量心率。在两个组中，心率降低是一致的。在4.5小时时观察到心率的峰值降低。该降低对于阿替洛尔组来说是5.38，对于多组分药丸组来说是5.43。
4.含有血脂改变药物的药物组合物，其对血脂的影响不亚于单独服用血脂改变药物时所观察到的影响。
多组分组合物中血脂改变药物的效应不亚于单独给药降脂药物后所观察到的效应。
在随机双盲控制研究中，198位对象每日接受20mg辛伐他汀，共三个月，同时406位对象接受20mg辛伐他汀作为多组分药物组合物的成分之一。除了20mg辛伐他汀之外，多组分药物组合物还包括
雷米普利5mg
氢氯噻嗪12.5mg
阿替洛尔50mg
阿司匹林100mg
血脂情况与基线相比的变化提供在下表中。
5.在高血压以及非高血压患者中也已发现效果。与高血压患者相比，在非高血压患者中使用多组分药丸的效果明显好于使用单一成分。
6.在糖尿病和非糖尿病患者中也已发现效果。与糖尿病患者相比，在非糖尿病患者中效果显著好于单一成分。
7.发现在服用阿司匹林和MCP的组中尿液凝血烷水平是一致的，表明没有抗血小板活性的丧失。
Claims (9)
1.一种稳定的固体口服药物组合物，其包含阿替洛尔为β-肾上腺素能受体阻断剂、辛伐他汀为HMG辅酶A还原酶抑制剂、雷米普利作为ACE抑制剂、氢氯噻嗪作为利尿剂、任选的阿司匹林作为血小板凝集抑制剂和药学上可接受的赋形剂,其中在该药物组合物中每个治疗剂保留其个别的药物动力及药效的轮廓，这些活性成分中的至少一个被分离于其它成分；HMG辅酶A还原酶抑制剂已经使用醇性黏合剂溶液成为颗粒状；β-肾上腺素受体阻断剂已经使用醇性黏合剂溶液成为颗粒状；药学上可接受的赋形剂不包括任何有机酸。
2.如权利要求1的药物组合物，其中，治疗剂与非治疗剂的比例是1:≥1。
3.如权利要求2的药物组合物，其中，治疗剂与非治疗剂的比例是1:≥2.5。
4.如权利要求1的药物组合物，其中，阿替洛尔、辛伐他汀、雷米普利或氢氯噻嗪的量,范围从最大的治疗量到1/4最小治疗量。
5.如权利要求4的药物组合物，其中，辛伐他汀的量是5毫克–80毫克，阿替洛尔是6毫克–100毫克，雷米普利是1.25毫克–20毫克和氢氯苯噻6毫克–50毫克。
6.如权利要求1的药物组合物，其中，阿司匹林是被分离的。
7.如权利要求6的药物组合物，其中，是通过涂层来分离阿司匹林。
8.如权利要求6的药物组合物，其中，该成分是缺乏药物的相互作用。
9.如权利要求1的药物组合物，其中，该组合物是胶囊。
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