JP2010540547A

JP2010540547A - アリスキレンおよびバルサルタンのガレヌス製剤

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Publication number: JP2010540547A
Application number: JP2010527091A
Authority: JP
Inventors: ラルフ・アルテンブルガー; マギー・バビオル・ソニエ; ニコレ・バルゲンダ; ミヒャエラ・アンナ・マリア・ボック; ザビーネ・アドラー; ブルーノ・ブス; カトリーヌ・カルディ; インドラジト・ゴーシュ; シュテファン・ヒルシュ; パトリス・フランソワ・ケレール; ヒャル・コホハル; リ・ショウフェン; ニコレッタ・ロッジャ; アモル・シン・マサル; ジュリアン・テールミト; ウェイ−キン・トン; スダ・ビッパグンタ; ウェン・ホン; マリー−クリスティーヌ・ウォル; ジェイ・パーシバン・ラクシュマン
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2007-09-28
Filing date: 2008-09-24
Publication date: 2010-12-24
Also published as: AU2008309058A1; AR066168A1; TW200924737A; MA31706B1; WO2009045795A2; AU2008309058B2; TN2010000135A1; CN101808631A; WO2009045795A3; US20100209480A1; CA2698330A1; ECSP10010052A; PE20090654A1; CL2008002829A1; BRPI0817442A2; EP2205233A2; MX2010003441A; KR20100063090A; CO6270217A2

Abstract

本発明は、
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ４.５において、１０分後に８０％以下、２０分後に９８％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。

Description

本発明は、有効成分として経口で活性なレニン阻害剤であるアリスキレンまたはその薬学上許容される塩とアンギオテンシンIIアンタゴニストであるバルサルタンまたはその薬学上許容される塩を好適な担体中に含む医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。特に、本発明は、アリスキレンのヘミフマル酸塩をバルサルタンと組み合わせて含むガレヌス製剤を提供する。本発明はまた、それらの製造方法およびそれらの薬剤としての使用に関する。

腎臓から放出されたレニンは、循環中のアンギオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成する。これは次に肺、腎臓および他の臓器においてアンギオテンシン変換酵素により開裂され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。このオクタペプチドは、直接的には動脈血管収縮、また間接的には細胞外液量の増加を伴う副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンの放出の両方によって血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少をもたらす。結果として、産生されるアンギオテンシンIIが少ない。この活性ペプチドホルモンの濃度の低下は、直接、例えば、レニン阻害剤の抗高血圧作用をもたらす。従って、レニン阻害剤またはその塩は、例えば、抗高血圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置に使用することができる。

レニン阻害剤であるアリスキレン、特に、そのヘミフマル酸塩は、年齢、性別または人種に関係なく血圧を低下させる処置に有用であることが知られており、また十分な耐容性がある。遊離塩基の形態のアリスキレンは下式：

により示され、２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義される。上記の通り、最も好ましいのはそのヘミフマル酸塩であり、それはＥＰ６７８５０３Ａに実施例８３として具体的に開示されている。

バルサルタンは既知のアンギオテンシン受容体遮断薬(ＡＲＢ、アンギオテンシンIIアンタゴニスト)であり、アリスキレンとの組み合わせは例えばＷＯ０２／４０００７に記載されている。

アンギオテンシンIIは血管を収縮させるホルモンである。これは次に高血圧と心臓における緊張をもたらす。アンギオテンシンIIは標的細胞の表面上の特異的受容体と相互作用することが知られている。アンギオテンシンIIの２つの受容体サブタイプ、すなわちＡＴ１およびＡＴ２がこれまでに同定されている。最近、ＡＴ１受容体と結合する物質を同定するために多大な努力がなされている。アンギオテンシン受容体遮断薬(ＡＲＢ、アンギオテンシンIIアンタゴニスト)は現在、アンギオテンシンIIが血管壁に結合しないようにし、それにより、血圧の低下をもたらすことが知られている。ＡＴ１受容体の阻害のため、このようなアンタゴニストは、従って、適応の中でも、とりわけ抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用することができる。

このような薬剤の経口経路による投与は、患者による自己投与が可能であるのに対し、非経口製剤は、ほとんどの場合医師または医療従事者により投与しなければならないので、非経口投与よりも好ましい。

しかしながら、アリスキレンは、その物理化学的特性のためにその調剤が困難な原体であり、信頼できるロバストな方法で錠剤形態の経口製剤を作製することは並大抵なことではなかった。例えば、アリスキレンは針状結晶特性を有し、これは原体のバルク特性、例えば、流動特性および嵩密度に悪影響を与える。原体の圧縮挙動は悪く、弱い粒子間結合と圧力下の多型変化をもたらす。アリスキレンは強い弾性成分を有し、これもまた粒子間結合の弱化をもたらす。原体の品質は錠剤の加工性、例えば、粒径分布、嵩密度、流動性、濡れ挙動、表面積および固着性に影響を及ぼし、極めて多様である。さらに、アリスキレンは吸湿性が高い。水と接触させ、水を除去すると、原体多型は非晶質状態に変化し、結晶状態に比べて安定性が劣る。さらに、高用量(錠剤当たり遊離塩基最大３００mg)の特定の場合、合理的な錠剤サイズを達成するために、高薬剤負荷を必要とする。

これらの障害の組み合わせが、標準的錠剤製造法を極めて困難にする。アリスキレンの固体経口投与形はＷＯ２００５／０８９７２９に記載されている。

他方、バルサルタンはｐＨ依存性の溶解度を有し、それにより胃腸管の酸性環境中での極めてわずかな溶解性から中性環境中での可溶性までの範囲である。さらに、その低い嵩密度のために、バルサルタンの患者に便宜な経口投与形の開発が注目される。

さらに、一般に、ある特定の有効成分を用いた経口固定用量組み合わせの開発が注目される。本明細書において「固定用量組み合わせ」とは、単一投与単位(例えば、錠剤またカプセル剤)で提供され、それ自体が投与される、所定用量の２種類の薬剤または有効成分の組み合わせを表し、さらに本明細書において「自由用量組み合わせ」とは、同時に、ただし、２つの異なる投与単位として投与される２種類の薬剤または有効成分の組み合わせを表す。経口固定用量組み合わせを調剤する場合、固定用量組み合わせの開発における時間およびコストを節減するために、対応する同じ有効成分の自由用量組み合わせと生物学的に同等な、患者に便宜な投与形を提供することが有利である。組み合わせようとする薬剤の薬物動態および医薬特性からくる多数の障害のために、自由用量組み合わせと生物学的に同等な固定用量組み合わせの開発が注目される。

アリスキレンを錠剤形態の経口製剤を信頼できるロバストな方法で製造する場合に直面する問題は、上述の理由のために、他の治療薬、特に、バルサルタンと組み合わせて用いる場合に増強されると考えられる。

バルサルタンおよびアリスキレンの治療用量が高い場合、この２種類の薬剤を組み合わせる際には、過度に大きな製剤にならないように賦形剤の量を最小限に保つことが極めて望ましい。このことにもかかわらず、この製剤は上記要件の全てをなお満たさなければならない。

よって、特に、バルサルタンとともに調剤する場合のアリスキレンの特性に関する上記の問題を克服する好適な丈夫なガレヌス製剤を開発する必要がある。

驚くことに、最も好ましくは２つの有効成分の自由組み合わせと生物学的に同等となるように、曲線下面積(ＡＵＣ)および好ましくはまた最大血漿濃度(Ｃ_ｍａｘ)に関して対応する自由用量組み合わせとできる限り類似した組み合わせの丈夫なガレヌス製剤を達成するためには、これら２つの有効成分のある特定の溶解特性が必要であることが分かった。個々の有効成分の溶解度および吸収特性からは、その溶解特性が生物学的等価性への接近または到達に重要であることが予測できない。

一態様において、本発明は、
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ４.５において、１０分後に８０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは６０％〜１５％、２０分後に９８％以下、好ましくは９５％以下、より好ましくは９５％〜４０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、好ましくは３０％以上、６０分後に４０％以上、好ましくは４５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤に向けられる。

好ましい態様において、本発明は、
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ４.５において、１０分後に８０％以下、２０分後に９８％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示し；好ましくは、ｐＨ４.５において、１０分後に６０％以下、２０分後に９５％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示し；より好ましくは、ｐＨ４.５において、１０分後に６０％〜１５％、２０分後に９５％〜４０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に３０％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤に向けられる。

さらなる態様において、本発明は、
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ４.５において、１０分後に６０％以下、２０分後に９５％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤に向けられる。

なおさらなる態様において、本発明は、
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ４.５において、１０分後に６０％〜１５％、２０分後に９５％〜４０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に３０％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤に向けられる。

別の態様において、本発明は、
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ１において、１０分後に６０％以下、２０分後に９５％以下、好ましくは９５％〜４０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に４０％以下、６０分後に５０％以下の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤に向けられる。

さらに別の態様において、本発明は、
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ６.８において、１０分後に５０％以下、２０分後に９５％以下、好ましくは９５％〜３０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、３０分後に７５％以上、６０分後に８５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤に向けられる。

このような医薬経口固定用量組み合わせ剤は、アリスキレンとバルサルタンの自由用量組み合わせとできる限り類似した個々の有効成分のＡＵＣおよび好ましくはまたＣ_ｍａｘを有し、このような医薬経口固定用量組み合わせ剤は最も好ましくはこのような自由組み合わせと生物学的に同等である。アリスキレンおよびバルサルタンに関しては、それぞれ最初の２０分および６０分の間に有効成分が放出される速度において溶解データは重要ではないはずであるので、上記の溶解データが極めて重要であったことは驚くことであった。ＢＣＳ(biopharmaceutical classification system)クラス３化合物(高溶解度、低透過性)として、固定用量組み合わせからのアリスキレンの放出速度およびその後の溶解速度は、溶解速度が類似しているかまたは既存のアリスキレンフィルムコーティング錠剤よりも速い限り、重要でないはずである。実際に、薬物動態パラメーターの１つである曲線下面積(ＡＵＣ)を２４時間にわたってとると、最初の１時間以内では放出速度およびその後の溶解速度は重要であるとは考えられない。しかしながら、少なくとも１つの成分、すなわち、アリスキレンまたはバルサルタンの溶解特性、一般にはアリスキレンの溶解特性が上述の範囲の外側にあれば、その固定用量組み合わせに関するＡＵＣおよび／またはＣ_ｍａｘにおける類似性、従って生物学的等価性は見られないことが分かった。例えば、アリスキレンの場合、溶解が上述のものより速いと、自由組み合わせに比べて固定組み合わせからの曝露が実質的に低い。アリスキレンの溶解と吸収の間には逆の関係が存在し、これにより、アリスキレンの溶解の速い投与形はバイオアベイラビリティが低いということが見出されたのは驚くことである。

本明細書を通して、種々の用語は次のように定義される。
放出特性：
本明細書において「放出」とは、医薬経口固定用量組み合わせ剤が流体(その流体は薬剤を投与形からその投与形を取り巻く流体へ輸送する)と接触されるプロセスを表す。患者においてある投与形により示される送達速度と送達持続時間の組合せは、そのin vivo放出特性と言うことができる。投与形の放出特性は異なる速度および持続時間を示す場合もあるし、連続的である場合もある。連続放出特性には、１以上の有効成分が一定速度または変動速度のいずれかで連続的に放出される放出特性が含まれる。

放出特性の異なる２種類以上の成分が１つの投与形に組み合わされているとき、得られるこれら二成分の個々の放出特性は、一成分のみを含む投与形と比べて同じである場合もあるし、異なる場合もある。従って、これら二成分は互いの放出特性に影響を及ぼし、各個の成分に関して異なった放出特性をもたらす可能性がある。

二成分投与形は、互いに同じまたは異なる二成分の放出特性を示し得る。各成分が異なる放出特性を有する二成分投与形の放出特性は、「非同期」と言うことができる。このような放出特性は、(１)好ましくは、成分ｂ)が成分ａ)よりも遅い速度で放出される、異なった連続放出と、(２)成分ａ)とｂ)の一方、好ましくは成分ｂ)が連続放出され、成分ａ)とｂ)の他方、好ましくは成分ａ)が遅れて連続放出されるように改変されている特性の双方を包含する。また、例えば、薬剤の５０％を連続的に、同じ薬剤の５０％を遅れて連続的にというように、１つの薬剤に対して２つの放出特性を組み合わせることも可能である。

即時放出：
本願の目的で、即時放出性製剤は特殊な製剤設計または製造方法によって意図的に改変されていない有効物質の放出を示す製剤である。

改変放出：
本願の目的で、改変放出製剤は、特殊な製剤設計または製造方法によって意図的に改変されている有効物質の放出を示す製剤である。この改変放出は一般に、一方または双方の成分、好ましくは成分ａ)の放出時間を遅延させることにより得ることができる。一般に、本発明の目的では、改変放出は５時間にわたる放出、例えば、３時間にわたる放出またはより短い時間にわたる放出も表す。本明細書において改変放出は、二成分の異なる経時的連続放出、または一方の成分、好ましくは成分ａ)が遅滞時間の後にのみ放出される遅延放出の双方を包含して意味する。このような改変放出形態は、薬剤物質または薬剤物質を含有する核に放出改変コーティング、例えば拡散コーティングを施すか、または薬剤物質を包理する放出改変マトリックスを作出することにより製造し得る。

本明細書において「遅延」とは、本発明の組成物を含む投与形の投与とその特定の成分からの有効成分の放出の間の時間を表す。

本明細書において「遅滞時間」とは、投与形の一方の成分からの有効成分の放出と投与形のもう一方の成分からの有効成分の放出との間の時間を表す。

崩壊：
本明細書において「崩壊」とは、医薬経口固定用量組み合わせ剤が、一般に、流体の手段により、分離した粒子へとばらばらになり、分散するプロセスを表す。崩壊は、ＵＳＰ＜７０１＞によれば、固体経口投与形が、存在するとしても試験装置のスクリーン上に残っている不溶性のコーティングまたはカプセル殻の断片以外に、固体経口投与形の残渣が触知できる硬い核を持たない軟質の塊状である状態にある場合に達成される。崩壊特性を判定するための流体は、水道水または脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者に公知の標準法によって測定される(薬局方ＵＳＰ＜７０１＞およびＥＰ２.９.１およびＪＰに示されている協調された手順を参照)。

腐食：
本明細書において「腐食」とは、医薬経口固定用量組み合わせ剤が外部環境(例えば、溶解媒体、体液など)中に置かれた際に摩滅、消失または溶解し得るプロセスを表す。崩壊とは対照的に、医薬経口固定用量組み合わせ剤はばらばらになることによって分散するのではなく、腐食プロセスが進行するにつれ経時的に小さくなる。

溶解速度：
本明細書において「溶解」とは、固体物質、ここでは有効成分が、分子形態で媒体中に分散するプロセスを表す。本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤の有効成分の溶解速度は、液体／固体界面、温度および溶媒組成の標準条件下で単位時間当たりに溶液に移行する薬剤物質の量によって定義される。溶解速度は当業者に公知の標準法によって測定される(薬局方ＵＳＰ＜７１１＞およびＥＰ２.９.３およびＪＰに示されている協調された手順を参照)。本発明の目的で、個々の有効成分の溶解を測定する試験は、薬局方ＵＳＰ＜７１１＞に従い、種々の態様に関して本明細書で示されているｐＨにて行う。特に、ｐＨ４.５および１では、試験はパドル攪拌エレメントを用い７５rpm(回転／分)で行い、ｐＨ６.８では、試験はシャフト攪拌エレメントを用い１００rpmで行う。ｐＨ４.５またはｐＨ６.８では、溶解媒体は好ましくはバッファー、一般には、特に「溶解試験」に記載されているようにリン酸バッファーである。バッファーのモル濃度は好ましくは０.１Ｍである。ｐＨ６.８では、バッファーのモル濃度は好ましくは０.０５Ｍである。

物理的に分離した：
本明細書で定義される「物理的に分離した」とは、生物学的等価性に接近または到達するために、溶解特性が、曲線下面積(ＡＵＣ)および好ましくはまた最大血漿濃度(Ｃ_ｍａｘ)に関してａ)とｂ)の自由用量組み合わせとできる限り類似するように、物理的接触が最小となるよう調剤された、成分ａ)とｂ)の双方を含有する医薬経口固定用量組み合わせ剤を表す。一態様において、「物理的に分離した」は、互いに同じ担体中で混合されず、分離されるように調剤された、成分ａ)とｂ)の双方を含有する医薬経口固定用量組み合わせ剤を表す。この分離は、特に同時に放出される際の二成分間の相互作用を最小とするのに役立つ。一般に、物理的分離は、二成分ａ)とｂ)が異なるコンパートメント、例えば層に存在するか、または製剤の、異なる物体、例えば粒子もしくは顆粒として存在することを意味する。この二成分ａ)とｂ)はさらなる層またはコーティングによってさらに分離されている必要はないが、場合によってこれが適切である場合もある。１つの投与形におけるこの二成分ａ)とｂ)の物理的分離は当技術分野で公知の種々の手段によって達成することができる。

一態様において、これは、個々の成分ａ)とｂ)を分離した層、コートまたは殻、好ましくは層または殻中に調剤して、例えば、多層または二層製剤、ドライコーティング(殻中の核)錠剤、成形送達系またはスプレーコーティング錠剤、好ましくは二層製剤またはドライコーティング製剤を得ることにより達成される。このような調剤技術の具体例は以下に記載されている。

別の態様において、これは、それぞれ成分ａ)および成分ｂ)の異なる集団の粒子を含む粒子系(多粒子)を用いて、例えば、多粒子を充填したカプセル剤、小袋、スティックパック、多粒子の圧縮から得られる錠剤、および顆粒またはビーズなどの多粒子の圧縮から得られるミニタブレット(その後、カプセルへ充填することができる)を得ることにより達成される。別の形態の物理的分離は、１)一方の成分の多粒子と、２)他方の成分の多粒子、例えば顆粒またはビーズの圧縮から得られる１つの錠剤、数個の錠剤またはミニタブレットを充填したカプセルである。

また、この層、コートまたは殻が成分ａ)およびｂ)の一方を含み、多粒子またはミニタブレットが成分ａ)およびｂ)の他方を含む、層、コートまたは殻を設けた多粒子(ペレットなど)またはミニタブレットのような上記の２つのアプローチの組合せも考えることができる。

本明細書において「粒子」とは、それらの大きさ、形状または形態にかかわらず、離散粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在を特徴とする物品の状態を表す。複数の粒子が存在する場合、これらは多粒子と呼ばれる。一般に、これらの粒子は３mm未満、好ましくは１μm〜３mmの平均粒径を有する。「平均粒径」とは、粒子の少なくとも５０重量％が所定の値より小さい粒径を有することを意味する。粒径は、当業者に周知の慣例の粒径測定技術により測定される重量平均粒径に基づいて決定することができる。このような技術には、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光法、光散乱およびディスク遠心分離が含まれる。多粒子成分ａ)と成分ｂ)の混合物が用いられる場合には、成分ａ)とｂ)の多粒子は同じ形態(例えば、顆粒)および／または大きさであってもよく、あるいはこれら成分の一方の多粒子系(multiparticulate sytem)がある形態(例えば粒子)および大きさであって、他方の成分の多粒子系(multiparticulate sytem)が異なる形成(例えば顆粒)および／または大きさであってもよい。

本願の範囲内で「小錠剤」とは、総径３〜５mmの錠剤を表す。

本願の範囲内で「ミニタブレット」とは、非コーティング形態で総重量２〜３０mg、例えば４〜９mg、例えば７mgの小錠剤を表す。ミニタブレットは本明細書で定義される多粒子の特定の形態である。ミニタブレットは、顆粒またはビーズなどの他のより小さな多粒子からの製造を含め、本明細書に記載されているように製造することができる。ミニタブレットは、例えば１.２５〜３mm径の丸いもの；例えば、凸上面と凸下面を有し、例えば、円柱径と高さが互いに独立に１〜３mmである、円柱形；または例えばその高さと径がほぼ等しく、１.２５〜３mmである両凸ミニタブレットなど、錠剤の熟練者に公知のいずれの形状を有していてもよい。

好ましくは、多粒子は改変型放出コーティングを有する。具体的には、多粒子成分ａ)と成分ｂ)の混合物が用いられる場合には、個々の多粒子は異なる改変型放出特性を提供するように異なる改変型放出コーティングを含む。

本明細書において「造粒賦形剤」とは、以下にさらに記載されるような治療用化合物とともに溶融押出または溶融造粒可能な任意の薬学上許容される材料または物質を表す。造粒賦形剤は、例えば、以下にさらに記載されるようなポリマーまたは非ポリマー材料であり得る。

本明細書において「ポリマー」とは、それ自体で、または組合せとして、治療用化合物の融点の上または下の双方(または融解範囲)にガラス転移温度、軟化温度または融解温度を有するポリマーまたはポリマー混合物を表す。ガラス転移温度(「Ｔｇ」)は、このようなポリマーの特徴が高粘度から比較的低粘度塊へと変化する温度である。

生物学的等価性：
本明細書において「生物学的等価性」とは、次のようなバイオアベイラビリティに関するものである。本明細書において「バイオアベイラビリティ」とは、投与形を投与した後に全身循環が不変に達する有効成分の割合および量の指標として定義される。本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤のバイオアベイラビリティは、対応する自由用量組み合わせのそれと比較される。試験製剤(固定用量組み合わせ)と参照製剤(自由用量組み合わせ)を被験体に経口投与し、血漿サンプルを経時的に採取する。これらの血漿サンプルのバルサルタンおよびアリスキレン濃度を分析する。最大血漿濃度(Ｃ_ｍａｘ)および血漿濃度−時間曲線下面積(ＡＵＣ)を算出する。対数変換したＡＵＣ_０−ｔ_ｌａｓｔ(０時間から最後の測定可能な濃度サンプリング時間までのＡＵＣ)、ＡＵＣ_０−∞(０時間から無限大までのＡＵＣ)、アリスキレンおよびバルサルタンのＣ_ｍａｘを、順序、処理および期間からの固定効果、ならびに被験体からのランダム効果を含む線形混合効果モデルを用いて個別に分析した。点推定値(試験製剤と参照製剤のＣ_ｍａｘまたはＡＵＣの幾何平均の比)および対応する９０％信頼区間を用いて生物学的等価性を評価する。試験品と参照品が生物学的に同等であるためには、ＡＵＣとＣ_ｍａｘ点推定値の双方の９０％信頼区間が０.８〜１.２５の範囲内にあるべきである。試験品と参照品の間の生物学的等価性の獲得は、特に有効成分の組合せに関して注目され、その結果は演繹的に推定することができない。

自由組み合わせの有効成分と同等であるＡＵＣと言われる場合には、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤のＡＵＣが好ましくは、有効成分に関して０.８〜１.２５の範囲内にあるべき９０％信頼区間を有することを意味する。

自由組み合わせの有効成分と同等であるＣ_ｍａｘと言われる場合には、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤のＣ_ｍａｘが好ましくは、有効成分に関して０.８〜１.２５の範囲内にあるべき９０％信頼区間を有することを意味する。

好ましい態様では、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、有効成分の一方または双方に関して、特にはアリスキレンに関して、ＡＵＣ点推定値が０.７〜１.３０、より好ましくは０.７５〜１.２５、最も好ましくは０.８〜１.１の範囲にあるような放出特性を有する。

別の態様において、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、有効成分の一方または双方に関して、特にはアリスキレンに関して、ＡＵＣの９０％信頼区間が０.６５〜１.３５、より好ましくは０.７〜１.３０、なおより好ましくは０.７５〜１.２５、最も好ましくは０.８〜１.２５にあるような放出特性を有する。

別の態様において、別の態様において、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、有効成分の一方または双方に関して、特にはアリスキレンに関して、Ｃ_ｍａｘの９０％信頼区間が０.４〜１.３５、より好ましくは０.５〜１.３０、なおより好ましくは０.７〜１.２５、最も好ましくは０.８〜１.２５にあるような放出特性を有する。

少なくともＡＵＣが、より好ましくはＡＵＣとＣ_ｍａｘの双方が上述の範囲内にあることが好ましい。

これによって、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は生物学的等価性に接近または好ましくは到達する。

本発明の好ましい態様では、成分ａ)は医薬経口固定用量組み合わせ剤の総重量に対して１０〜４５重量％、例えば１０〜３５重量％の範囲の量で存在する。これらのパーセンテージはアリスキレンのヘミフマル酸塩を表し、遊離塩基またはその他の塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

本発明の別の好ましい態様では、成分ａ)は医薬経口固定用量組み合わせ剤の総重量に対して１２〜４５重量％、例えば１２〜４０重量％、一態様では、１２〜３０重量％、例えば１２〜２５重量％の量で存在する。これらのパーセンテージはアリスキレンのヘミフマル酸塩を表し、遊離塩基またはその他の塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

さらに別の好ましい態様では、成分ａ)は経口投与形の総重量に対して２０重量％以上、例えば２５重量％以上の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ａ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

なお別の態様では、成分ａ)は経口投与形の総重量に対して１５〜３５重量％、例えば２０〜３０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ａ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

さらなる好ましい態様では、成分ａ)は成分ａ)を含む顆粒の総重量に対して７９重量％以上、例えば８４重量％以上の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ａ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

なおさらに好ましい態様では、成分ａ)は成分ａ)を含む顆粒の総重量に対して７０〜９５重量％、例えば７５〜９０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ａ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

成分ａ)は単位医薬経口固定用量組み合わせ剤当たり遊離塩基７５mg〜３００mgの範囲の量で存在するのが好ましい。

本発明の好ましい態様では、成分ａ)は単位医薬経口固定用量組み合わせ剤当たり遊離塩基７５〜３００mg、例えば７５〜１５０mgの範囲、特に７５、１５０または３００mg、例えば１５０または３００mgの量で存在する。

本発明の好ましい態様では、成分ｂ)は医薬経口固定用量組み合わせ剤の総重量に対して８〜４５重量％、例えば１０〜３０重量％、特に１２〜２７重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ｂ)の遊離酸に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

本発明の好ましい態様では、成分ｂ)は医薬経口固定用量組み合わせ剤の総重量に対して１５〜４０％、例えば２０〜４０重量％、例えば２０〜３０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ｂ)の遊離酸に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

別の好ましい態様では、成分ｂ)は経口投与形の総重量に対して２０％重量以上、例えば２５重量％以上、例えば２８重量％以上の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ｂ)の遊離酸に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

成分ｂ)は、ｂ)の遊離酸に基づき、単位投与形当たり７５〜３５０mg、例えば１００〜２００mg、より好ましくは８０mg〜３２０mg、例えば１６０〜３２０mgの範囲、特に８０、１６０または３２０mg、例えば１６０または３２０mgの量で存在するのが好ましい。

成分ａ)と成分ｂ)の重量比は好ましくは１：０.００１〜１：５、より好ましくは１：０.５〜１：４または１：０.０３〜１：０.０７の範囲である。最も好ましくは、この重量比は、ａ)の遊離塩基とｂ)の遊離酸に基づき１：１.０〜１.１；１：２.１〜２.２；または１：０.００５〜０.００６である。最も好ましくは、成分ａ)とｂ)は、ａ)の遊離塩基とｂ)の遊離酸に基づき、ａ)／ｂ)が７５／８０mg、７５／１６０mg、１５０／８０mg、１５０／１６０mg、３００／３２０mg、３００／１６０mgまたは１５０／３２０mg、最も好ましくは１５０／１６０mg、３００／３２０mg、３００／１６０mgまたは１５０／３２０mgの量で用いられる。一態様においては、３００mgのａ)および／または３２０mgのｂ)、最も好ましくは３００／３２０mgのａ)／ｂ)を用いた高薬剤負荷を使用するのが好ましい。ヘミフマル酸塩などの成分ａ)の塩を用いる場合には、この比は相応に適合される。

「有効量」または「治療上有効な量」とは、処置される症状の進行を停止させるまたは軽減するか、あるいは他の方法で完全にまたは部分的に治癒させる、またはその状態に一次軽減的に作用する有効成分または薬剤の量を表す。本明細書において「薬剤」、「有効物質」、「有効成分」、「有効薬剤」などは、特に断りのない限り成分ａ)とｂ)を表す。成分ａ)またはｂ)はそれぞれ「薬剤」、「有効物」、「有効成分」、「有効薬剤」などの呼ぶことができる。

上記および下記において、「アリスキレン」とは、特に定義されていなければ、遊離塩基およびその塩の双方、特に、その薬学上許容される塩、例えばヘミフマル酸塩、硫酸水素塩、オロチン酸塩または硝酸塩、最も好ましくは、そのヘミフマル酸塩として理解すべきである。

アリスキレンまたはその薬学上許容される塩は、例えば、特に、ＥＰ６７８５０３Ａの、例えば実施例８３に記載されているような、それ自体既知の方法で製造することができる。

下記において、「バルサルタン」とは、特に定義されていなければ、遊離塩基およびその塩の双方、特に、以下に記載されているようなその薬学上許容される塩として理解すべきである。

バルサルタンまたはその薬学上許容される塩は、例えば、それ自体既知の方法で製造することができる。好ましい塩形態としては、酸付加塩を含む。少なくとも１つの酸基(例えば、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリル)化合物も塩基とともに塩を形成することができる。塩基との好適な塩としては、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩、あるいはアンモニアもしくは有機アミン、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミンとの塩がある。さらに、対応する内部塩も形成され得る。医薬的使用には好適ではないが、例えば、遊離化合物Ｉまたはそれらの薬学上許容される塩の単離または精製のために使用可能な塩も含まれる。いっそうより好ましい塩としては、例えば、非晶質形態の一ナトリウム塩；その非晶質または結晶形態、特に、水和形態のバルサルタンの二ナトリウム塩；非晶質形態のバルサルタンの一カリウム塩；その非晶質または結晶形態、特に、水和形態のバルサルタンの二カリウム塩；結晶形態、特に、水和形態、主としてその四水和物のバルサルタンのカルシウム塩；結晶形態、特に、水和形態、主としてその六水和物のバルサルタンのマグネシウム塩；結晶形態、特に、水和形態のバルサルタンのカルシウム／マグネシウム混合塩；結晶形態、特に、水和形態のバルサルタンのビス−ジエチルアンモニウム塩；結晶形態、特に、水和形態のバルサルタンのビス−ジプロピルアンモニウム塩；結晶形態、特に、水和形態、主としてそのヘミ水和物のバルサルタンのビス−ジブチルアンモニウム塩；非晶質形態のバルサルタンのモノ−Ｌ−アルギニン塩；非晶質形態のバルサルタンのビス−Ｌ−アルギニン塩；非晶質形態のバルサルタンのモノ−Ｌ−リシン塩；非晶質形態のバルサルタンのビス−Ｌ−リシン塩から選択される。
最も好ましくは、バルサルタンは遊離酸として用いられる。

本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、所望の溶解特性を示すように適宜選択する必要がある。一般に、医薬経口固定用量組み合わせ剤は固体投与形である。

本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は好ましくは、改変放出特性とみなされる成分ａ)とｂ)の双方、より好ましくは、成分ａ)の放出特性を示す。本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は好ましくは、即時放出特性とみなされる成分ｂ)の放出特性を示す。本発明の好ましい態様では、医薬経口固定用量組み合わせ剤の二成分の放出特性は非同期性である。一態様において、両成分は非同期放出特性を有して連続的に放出され、それにより、これらの成分の一方、好ましくは、成分ａ)は、より遅い連続速度で放出されるように改変される。別の態様において、これらの成分の一方、好ましくは、成分ａ)は、成分ａ)の遅滞の結果として成分ｂ)よりも遅れて放出される。

好ましくは、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、成分ａ)とｂ)が物理的に分離されるように設計される。本発明に従う必要な溶解特性と適合し得る医薬経口固定用量組み合わせ剤の典型的な技術および調剤法としては、以下にさらに詳細に記載される調剤例を含む。

多層錠剤
一態様において、本発明は特に、多層錠剤の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。多層錠剤は少なくとも二層(二層錠剤)を有し、あるいは三層、四層、五層以上を有してもよい。各層は１を超える成分を含まない。好ましくは、錠剤は二層であり、この二層の一方に成分の１つを含むが、錠剤がこれらの二層の他に、担体のみを含有し、例えば分離層または外面コーティング層として機能し得るさらなる層を含むこともできる。あるいは、２層以上存在するとき、これらの成分は、それらが同じ層に一緒に存在していない限り、１層以上に存在してもよい。実施目的では、二層錠剤が好ましいが、以下に詳細に示される全ての内容が多層錠剤に等しく適用できる。

本発明の多層錠剤、特に、二層錠剤は、一方の層が成分ａ)を含み、他方の層が成分ｂ)を含むことを特徴とする。

多層錠剤、特に、二層錠剤は、当技術分野で公知の方法、特に、成分ａ)または成分ｂ)のいずれかを含む個々の錠剤の製造に関して記載された方法によって製造することができる。好ましくは、これらの各層は湿式または乾式造粒を用いて製造することができる。湿式造粒の例としては、水性または有機性湿式造粒、特に、以下に記載される有機性湿式造粒がある。好ましい乾式造粒の例としては、例えば以下に記載されるローラー圧縮が挙げられる。乾式造粒法は、これらが溶媒の使用を回避し、付加的な乾燥段階を回避することから好ましい。本発明の多層錠剤、特に、二層錠剤では、個々の層は同じプロセスで製造しても異なるプロセスで製造してもよく、例えば、１つの層を湿式造粒により製造し、もう１つの層をローラー圧縮により製造してもよく、あるいは最も好ましくは、両層を、ローラー圧縮を用いて製造することができる。別の好ましい態様では、成分ａ)を含む層はローラー圧縮、湿式造粒または溶融押出、最も好ましくは、溶融押出により製造される。

本発明の多層錠剤、特に、二層錠剤に用いるのに好適な薬学上許容される添加剤としては、限定されるものではないが、希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、着色剤およびその組合せが挙げられる。好ましい薬学上許容される添加剤としては、増量剤および結合剤が挙げられる。医薬経口固定用量組み合わせ剤中の各添加剤の量は当技術分野で慣例の範囲内で可変である。

好適な増量剤としては、限定されるものではないが、微晶質セルロース(例えば、セルロースＭＫＧＲ)、マンニトール、スクロースまたはその他の糖類もしくは糖誘導体、リン酸水素ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(Ｌ−ＨＰＣ)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組合せ、好ましくは、微晶質セルロース、例えば、登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬとして入手可能な製品が挙げられる。存在する場合、成分ａ)を含む層中の増量剤は錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の１重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％の範囲の量で使用することができる。成分ｂ)を含む層に関しては、存在する場合、増量剤は錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の１重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％の範囲の量で使用することができる。好ましくは、両層が増量剤を含む。

好適な結合剤としては、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)(例えば、ＰＶＰＫ３０またはＰＶＰ９０Ｆ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)(例えば、ＰＥＧ４０００)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(双方とも好ましくは中〜高粘度のもの、例えば、粘度３または６ｃｐｓ)、予備糊化デンプンおよびそれらの組合せが挙げられる。最も好ましい結合剤はＰＶＰＫ３０またはＰＶＰ９０Ｆである。成分ａ)を含む層における結合剤の存在は所望の溶解特性を得る上で重要な役割を果たすことが分かった。成分ａ)を含むローラー圧縮層は好ましくは内相に結合剤を含み、成分ａ)を含む湿式造粒層は好ましくは内相および外相に結合剤を含む。存在する場合、成分ａ)を含む層中の結合剤は、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.１重量％〜２０重量％、好ましくは０.５重量％〜１５重量％、例えば０.７重量％〜１０重量％の範囲の量で使用することができる。存在する場合、成分ｂ)を含む層中の結合剤は、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.１重量％〜２０重量％、好ましくは０.２重量％〜１０重量％の層で使用することができる。好ましくは、成分ｂ)を含む層には結合剤は存在しない。

好適な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムまたはカルシウム、ステアリン酸、キュティナ(cutina)、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルクおよびそれらの組合せ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。存在する場合、成分ａ)を含む層中の滑沢剤は、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.１重量％〜５重量％、好ましくは０.５重量％〜３重量％の範囲の量で使用することができる。存在する場合、成分ｂ)を含む層中の滑沢剤は、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.１重量％〜５重量％、好ましくは０.５重量％〜３重量％の範囲の量で使用することができる。好ましくは、両層が、各場合において好ましくは外相と内相の双方に滑沢剤を含む。

好適な崩壊剤としては、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム(ＣＭＣ−Ｃａ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎａ)、架橋ＰＶＰ(例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮＸＬ)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガム、最も好ましくは、架橋ＰＶＰ (ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ)、架橋ＣＭＣ(Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ)、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ(ＰＩＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ)が挙げられる。最も好ましい崩壊剤は架橋ＰＶＰ、好ましくは、ＰＶＰＰＸＬである。存在する場合、成分ａ)を含む層中の崩壊剤は、多層(multilater)、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.５重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜３重量％の範囲の量で使用することができる。存在する場合、成分ｂ)を含む層中の崩壊剤は、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の１重量％〜２０重量％、好ましくは２重量％〜１２重量％の範囲の量で使用することができる。好ましくは、成分ａ)を含む層、特に、成分ａ)を含むローラー圧縮層には崩壊剤は存在しない。成分ａ)を含む湿式造粒層は崩壊剤を含み得る。好ましくは、成分ｂ)を含む層は崩壊剤を含む。

好適な流動促進剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、アエロジル２００)、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびそれらの組合せが挙げられる。存在する場合、成分ａ)を含む層中の流動促進剤は、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の００.０５重量％〜５重量％、好ましくは０.１重量％〜１重量％の範囲の量で使用することができる。存在する場合、成分ｂ)を含む層中の崩壊剤は、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.０５重量％〜５重量％、好ましくは０.１重量％〜１重量％の範囲の量で使用することができる。

第一の態様において、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、低脆砕性の多層、好ましくは二層錠剤医薬経口固定用量組み合わせ剤である。好ましくは、脆砕性は０.８％以下である。脆砕性は当業者に公知の標準法により測定される(薬局方ＵＳＰ＜１２１６＞およびＥＰ２.９.７およびＪＰに示されている協調された手順を参照)。

本発明の第一の態様の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、好適な硬度(例えば、二層形態では２５０Ｎ〜３００Ｎの範囲の平均硬度)の多層、好ましくは二層錠剤医薬経口固定用量組み合わせ剤である。このような平均硬度は医薬経口固定用量組み合わせ剤にフィルムコーティングを施す前に測定される。これに関して、本発明の好ましい態様は、フィルムコーティングされる医薬経口固定用量組み合わせ剤に向けられる。好適なフィルムコーティングは公知であり、市販されているか、または既知の方法に従って製造することができる。一般に、フィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤などの材料を含むポリマーフィルムコーティング材料である。一般に、フィルムコーティング材料は、フィルムコーティング錠剤の１重量％〜６重量％の範囲のフィルムコーティングを提供するような量で施す。

本発明のさらなる態様は本発明の多層、好ましくは二層錠剤の製造方法である。例えば、成分ａ)を含む一層と成分ｂ)を含む一層を含む二層錠剤は、(１)成分ａ)と薬学上許容される添加剤を所望により造粒液の存在下で造粒してアリスキレン顆粒を形成するステップ；(２)成分ｂ)と薬学上許容される添加剤を造粒してバルサルタン顆粒を形成するステップ；(３)所望により得られた個々の顆粒を乾燥させるステップ；(４)篩にかけるステップ；(５)所望により個々の顆粒を外相賦形剤と混合するステップ；および(６)バルサルタン顆粒とアリスキレン顆粒を一緒に圧縮して二層錠剤を形成するステップを含む方法によって製造することができる。成分ａ)とｂ)および薬学上許容される添加剤に関する詳細、すなわち、供給源、量などは上記に示される通りである。

当技術分野で用いられる造粒、乾燥篩いおよび混合の多くの既知の方法、例えば、流動床での噴霧造粒、高剪断ミキサーでの湿式造粒、溶融造粒、流動床乾燥機での乾燥、自由落下またはタンブルブレンダーでの混合、単発式または回転型打錠機での錠剤への圧縮が注目される。ブレンドステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に、成分、例えば、成分ａ)と薬学上許容される添加剤を拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの好適な容器に入れる(dispatched)。乾燥ステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。篩にかけるステップは、例えば、振動篩を使用するなどのいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。スクリーニングステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。圧縮ステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に圧縮は２０kN〜６０kNの範囲、好ましくは３５kNの圧縮力でローラー圧縮機を用いて行う。圧縮はまた、ブレンド粉末をスラグ化して大きな錠剤とし、これを小さくすることにより行うことができる。粉砕ステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に、圧縮材料をスクリーニングミルで粉砕する。好ましくは、この粉砕材料を、拡散ブレンダーで、多くの場合、滑沢剤などの薬学上許容される添加剤とブレンドする。

この方法の第一のステップでは、成分ａ)を薬学上許容される添加剤とともに、所望により造粒液の存在下で造粒してアリスキレン顆粒を形成する。造粒液は、エタノール、エタノールと水の混合物、エタノールと水とイソプロパノールの混合物などの、造粒分野で周知のいずれの液体または液体混合物であってよく、これらの混合物は、本明細書に記載されているものなどの結合剤を含み得る。そこで、この方法は有機湿式造粒と呼ばれる。エタノールと水の好ましい混合物は、５０／５０〜９９／１(％ｗ／ｗ)の範囲であり、最も好ましくは、９４／６(％ｗ／ｗ)である。エタノールと水とイソプロパノールの好ましい混合物は４５／４５／５〜９８／１／１(％ｗ／ｗ／ｗ)、最も好ましくは、８８.５／５.５／６.０〜９１.５／４.５／４.０(％ｗ／ｗ／ｗ)の範囲である。好ましい態様では、造粒は結合剤と付加的エタノールのエタノール性溶液によって達成される。

アリスキレン湿式造粒は一般に、(１)成分ａ)と薬学上許容される添加剤を造粒液の存在下でブレンドしてブレンド材料を形成し；(２)そのブレンド材料を乾燥させ；(３)そのブレンド材料を篩にかけ；(４)篩にかけた材料をスクリーニングして十分なアリスキレン顆粒画分を単離するという方法を用いることによって達成される。

あるいは、アリスキレン造粒は、(１)成分ａ)と薬学上許容される添加剤をブレンドしてブレンド材料を形成し；(２)そのブレンド材料を篩にかけ；(３)篩にかけた材料をブレンドして最終ブレンド材料を形成し；(４)最終ブレンド材料を圧縮して圧縮材料を形成し；(５)圧縮材料を粉砕して粉砕材料を形成し；(６)その粉砕材料をブレンドしてアリスキレン顆粒を形成するような別法(乾式造粒)を用いて達成される。

特に好ましいのは、圧縮ステップがローラー圧縮機を用いて行われるローラー圧縮法である。この場合、圧縮ステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に、圧縮は、２kN〜６kNｉ.Ｏ.、好ましくは３〜５kNの範囲の圧縮力でローラー圧縮機を用いて行う。好ましくは、用いる装置はFreund Corporation; Roller Compactor Type TF Miniである。この装置を用いる場合には、スクリュー速度を適宜調節し、ローラー圧縮材料の適正な品質を保証する。好ましくは、スクリュー速度は１５rpm超、例えば２０〜３０rpmである。さらに、この装置を用いる場合には、回転速度も適宜調節し、ローラー圧縮材料の適正な品質を保証する。好ましくは、回転速度は３〜５rpmである。また、予備圧縮力をかけることも好ましい。

別の好ましい態様では、成分ａ)は、溶融押出造粒法により造粒される。驚くことに、成分ａ)が溶融押出造粒法により造粒される本発明の多層、好ましくは二層錠剤はロバストな製剤であることが分かった。このような製剤はそれらの溶解特性および硬度などのその他の錠剤の特徴に変動が小さい。さらに、成分ａ)が溶融押出造粒法により造粒される場合に達成可能な薬剤負荷は、湿式造粒またはローラー圧縮法のいずれかによって達成可能なものより高い。よって、溶融押出造粒は、さらなる利点として、錠剤を小さくする手段を提供し、患者のコンプライアンスの改善を助けることができる。

アリスキレン溶融押出造粒は一般に以下の方法を用いることにより達成される：
(ａ)アリスキレンまたはその製薬上許容される塩と所望により１以上の造粒賦形剤をブレンドしてプレブレンド材料を得ること；
(ｂ)ブレンド材料を篩にかけてスクリーニングされた材料を得ること；
(ｃ)篩にかけた材料をブレンドしてブレンド材料を得ること；
(ｄ)そのブレンド材料を溶融押出して押出品を得ること；
(ｃ)押出品を周囲温度まで冷却すること；
(ｄ)冷却された押出品を粉砕すること；
(ｅ)所望により、粉砕押出品と１以上の薬学上許容される賦形剤をブレンドして最終的なアリスキレン融解顆粒を得ること。

一態様において、ステップ(ｄ)は以下のステップを含む方法に従い、好ましくは５０mmの押出機を用いることによって行う：
(ｄ１)材料を供給する前に、好ましくは、ゾーン１〜３は２５℃〜３０℃、例えば２５℃、ゾーン−４は５０℃〜８０℃、例えば５０℃、ゾーン−５は６０℃〜８０℃、例えば６０℃、ゾーン−６は７０℃〜１００℃、例えば７０℃、ゾーン７〜８は８０℃〜１２０℃、例えば８０℃、そしてゾーン９〜１０は６０℃〜１２０℃、例えば６０℃のような押出温度で押出機を予熱すること、
(ｄ２)好ましくは、ゾーン１〜３は２５℃〜７０℃、例えば２５℃〜３５℃、例えば３０℃、ゾーン４〜６は４５℃〜９０℃、例えば４５℃〜５５℃、例えば５０℃、ゾーン７〜８は４５℃〜９０℃、例えば４５℃〜５５℃、例えば５０℃、そしてゾーン９〜１０は４０℃〜１２０℃、例えば４０℃〜５０℃、例えば４５℃のような押出温度で押出プロセスを実施すること。

別の態様において、ステップ(ｄ)は、好ましくは、１６mmの押出機を用い、好ましくは、ゾーン−１は２５℃〜５５℃、例えば２５℃〜３０℃、例えば２５℃、ゾーン−２は２５℃〜７０℃、例えば２５℃〜３０℃、例えば２５℃、ゾーン−３は２５℃〜９０℃、例えば２５℃〜３０℃、例えば２５℃、ゾーン−４は３０℃〜１３０℃、例えば３０℃〜５０℃、例えば４０℃、そしてゾーン−５は５０℃〜１３０℃、例えば５０℃〜８０℃、例えば７０℃のような押出温度で押出プロセスを実施することによって行う。

別の態様において、ステップ(ｄ)は、好ましくは、２７mmの押出機を用い、好ましくは、ゾーン１〜３は２５℃〜５０℃、例えば２５℃〜３５℃、例えば３０℃、ゾーン−４は２５℃〜５０℃、例えば２５℃〜４０℃、例えば３５℃、ゾーン−５は２５℃〜５０℃、例えば２５℃〜４０℃、例えば３５℃、ゾーン−６は４０℃〜７０℃、例えば４０℃〜５０℃、例えば４５℃、そしてゾーン７〜８は４０℃〜７０℃、例えば４０℃〜５０℃、例えば４５℃のような押出温度で押出プロセスを実施することによって行う。

さらなる態様において、ステップ(ｄ)は、好ましくは、以下のステップを含む方法に従い、好ましくは５０mmの押出機を用いることによって行う：
(ｄ１)材料を供給する前に、ゾーン１〜３は２５℃、ゾーン４は５０℃、ゾーン−５は６０℃、ゾーン−６は７０℃、ゾーン７〜８は８０℃、そしてゾーン９〜１０は６０℃のような押出温度で押出機を予熱すること、
(ｄ２)好ましくは、ゾーン１〜３は３０℃、ゾーン４〜６は５０℃、ゾーン７〜８は５０℃、そしてゾーン９〜１０は４５℃のような押出温度で押出プロセスを実施すること。

なおさらなる態様において、ステップ(ｄ)は、好ましくは、１６mmの押出機を用い、好ましくは、ゾーン−１は２５℃、ゾーン−２は２５℃、ゾーン−３は２５℃、ゾーン−４は４０℃、そしてゾーン−５は７０℃のような押出温度で押出プロセスを実施することによって行う。

なおさらなる態様において、ステップ(ｄ)は、好ましくは、２７mmの押出機を用い、好ましくは、ゾーン１〜３は３０℃、ゾーン−４は３５℃、ゾーン−５は３５℃、ゾーン−６は４５℃、そしてゾーン７〜８は４５℃のような押出温度で押出プロセスを実施することによって行う。

好ましい態様では、溶融押出操作は、５０mm、２７mmまたは１６mmの押出機を用い、好ましくは、材料は１〜８０Ｋｇ／ｈ、好ましくは１〜６０Ｋｇ／ｈ、例えば１Ｋｇ／ｈ、９Ｋｇ／ｈまたは５０Ｋｇ／ｈの速度で供給される。

好ましい態様では、アリスキレン(alsikiren)またはその製薬上許容される塩は１以上の造粒賦形剤とともに溶融造粒される。一態様において、造粒賦形剤はポリマーまたはポリマー混合物である。ポリマーの種類としては、限定されるものではないが、水溶性、水膨潤性、水不溶性ポリマーおよび以上の組合せが挙げられる。ポリマーの例としては、限定されるものではないが：
Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマーおよびコポリマー、例えば、Ｎ−ビニルピロリドン(例えば、ポリビニルピロリドン)のホモポリマーおよびコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー；
セルロースエステルおよびセルロースエーテル(例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース)ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、フタル酸セルロース(例えば、酢酸フタル酸セルロースおよびフタル酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース)ならびにコハク酸セルロース(例えば、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)；
高分子量ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー(例えば、ポリ(エチレンオキシド)鎖により挟まれたポリ(プロピレンオキシド)、商標プルロニック類としても知られる)；
ポリアクリレートおよびポリメタクリレート(例えば、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ(ヒドロキシアルキルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート))；
ポリアクリルアミド；
酢酸ビニルポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル；
ポリビニルアルコール；および
オリゴ糖および多糖、例えば、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムまたはそれらの１以上の混合物
が挙げられる。

一態様において、ポリマーは、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドン(例えばＰＶＰＫ３０)、セルロースポリマー{例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、ＨＰＭＣ３ｃｐｓ)およびヒドロキシプロピルセルロース(例えば、ＨＰＣ−ＥＸＦ)}またはそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロース(例えば、ＨＰＣ−ＥＸＦ)である。存在する場合、アリスキレンとポリマーの比率は好ましくは８８：１２〜９５：５、より好ましくは８８：１２〜９４：７、最も好ましくは９３.２５：６.７５である。

別の態様において、造粒賦形剤は非ポリマー材料である。非ポリマー材料の例としては、限定されるものではないが、エステル、硬化油、油、天然ワックス、合成ワックス、炭化水素、脂肪アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドおよびそれらの混合物が挙げられる。一態様において、非ポリマー造粒賦形剤は脂肪酸、例えば、ステアリン酸である。

グリセリルエステルなどのエステルの例としては、限定されるものではないが、モノステアリン酸グリセリル、例えば、Abitec Corp. (Columbus, OH)からのＣＡＰＭＵＬＧＭＳ；パルミトステアリン酸グリセリル；アセチル化モノステアリン酸グリセロール；モノステアリン酸ソルビタン、例えば、Uniqema (New Castle, DE)からのｐＡＲＬＡＣＥＬ６０；およびパルミチン酸セチル、例えば、Cognis Corp. (Duesseldorf, Germany)からのＣＵＴＩＮＡＣＰ、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが挙げられる。

硬化油の例としては、限定されるものではないが、硬化ヒマシ油；硬化綿実油；硬化大豆油；および硬化パーム油が挙げられる。油の例としては、ゴマ油が挙げられる。

ワックスの例としては、限定されるものではないが、カルナウバ蝋、蜜蝋および鯨蝋が挙げられる。炭化水素の例としては、限定されるものではないが、微晶質ワックスおよびパラフィンが挙げられる。脂肪アルコール、すなわち、１４〜３１個の炭素原子を有する高分子量不揮発性アルコールとしては、限定されるものではないが、セチルアルコール、例えば、Croda Corp. (Edison, NJ)からのＣＲＯＤＡＣＯＬＣ−７０；ステアリルアルコール、例えば、Croda CorpからのＣＲＯＤＡＣＯＬＳ−９５；ラウリルアルコール；およびミリスチルアルコールが挙げられる。１０〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸の例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸、例えば、Crompton Corp. (Middlebury, CT)からのＨＹＳＴＲＥＮＥ５０１６；デカン酸；パルミチン酸；ラウリン酸；およびミリスチン酸が挙げられる。

好ましい態様では、溶融押出造粒プロセスは連続プロセスである。該連続プロセスは、真空、重力、コンベアベルト、振動ベルトまたはバケットベルトなどの輸送手段と連結された、混合、篩い、造粒、粉砕、圧縮、錠剤化またはコーティングなどの単位操作のための種々の各設備を特徴とする設備トレインを用いる。医薬材料(すなわち、アリスキレンまたはその塩、１種以上の薬学上許容される賦形剤または以上の混合物、中間薬剤製品および最終薬剤製品などの原料)は、ある単位操作設備から次の単位操作設備へ、その設備トレインの操作者の介入または補助無く連続的に運ばれる。従って、最終的には、一連の独立した単位操作を連結し、設備トレインの上流への原料供給を可能とし、顆粒で製造された錠剤、丸剤、カプレット剤、カプセル剤またはサシェ剤、好ましくは、錠剤などの固体経口投与形を有する単一の設備トレインとしたものとなる。

設備トレインの例は、例えば、次の設備：ブレンダー；押出機；粉砕機；および打錠機を含み得る。例えばビン型ブレンダーなど、当業者に知られているいずれの種類のブレンダーを本発明で用いてもよい。本発明で用いる押出機は溶融造粒用に構成されている。一般に、押出機は固定バレル内に回転スクリューを含む。このバレル内のスクリューの回転によって、スクリューの全長に沿って材料(例えば、アリスキレンまたはその塩、および所望により１種以上の造粒賦形剤)の分配混練がもたらされる。この押出の排出物である押出品は冷却塔へ送られる。冷却塔は押出品を周囲温度まで冷却し、ひと度冷却されると、押出品は顆粒へと粉砕するために列形粉砕機に送られる。好ましくは、本発明の押出機は二軸スクリュー押出機、例えば、５０mm、２７mmまたは１６mmの二軸スクリュー押出機である。例えば、２０００rpmの速度で２mmスクリーンを用いるFrewittハンマーミルなど、当業者に知られているいずれの種類の粉砕機を本発明で用いてもよい。また、当業者に知られているいずれの種類の打錠機を本発明で用いてもよい。このような打錠機の例としては、限定されるものではないが、低または高速打錠機、単層／二層打錠機およびタブレット・イン・タブレット打錠機が挙げられる。打錠機は、粉砕された材料を圧縮するために２〜９０kNの間の力を用いる。

好ましい態様では、溶融押出連続プロセスは、例えば、押出、冷却、薄片化および粉砕の操作を含む。好ましくは、冷却操作は、溶融押出品を冷却し、形成された固形シートを小薄片へ切断する冷蔵薄片装置を用いる。これらの薄片は冷却塔を経て粉砕機へ運ばれ、例えば、２mmスクリーンなどのスクリーンを通して粉砕される。

この方法の第二のステップでは、成分ｂ)が薬学上許容される添加剤とともに造粒され、バルサルタン顆粒が形成される。バルサルタン造粒はいずれの好適な手段によって達成されてもよい。本発明の好ましい態様では、バルサルタン造粒は、(１)成分ｂ)と薬学上許容される添加剤をブレンドしてブレンド材料を形成すること；(２)ブレンド材料を篩にかけること；(３)篩にかけた材料をブレンドして最終ブレンド材料を形成すること；(４)最終ブレンド材料を圧縮して圧縮材料を形成すること；(５)圧縮材料を粉砕して粉砕材料を得ること；および(６)その粉砕材料をブレンドしてバルサルタン顆粒を形成することによって達成される。

ステップ(１および３)のブレンドはいずれの好適な手段によって達成してもよい。一般に、成分ｂ)と薬学上許容される添加剤を拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの好適な容器に入れる(dispatched)。ステップ(２)の篩いは、上記のものなどのいずれの好適な手段を用いて達成してもよい。ステップ(４)の圧縮はいずれの好適な手段を用いて達成してもよい。例えば、一般に、成分ｂ)では、圧縮は２０kN〜６０kN、好ましくは３５kNの圧縮力でローラー圧縮機を用いて達成される。圧縮はまた、ブレンド粉末をスラグ化して大きな錠剤とし、これを小さくすることにより行うことができる。ステップ(５)の粉砕はいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に、圧縮材料をスクリーニングミルで粉砕する。ステップ(６)のブレンドはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。好ましくは、粉砕材料を、拡散ブレンダー内で、多くの場合には滑沢剤などの薬学上許容される添加剤とともにブレンドする。

この方法のさらなるステップにおいて、薬学上許容される添加剤はバルサルタン顆粒および／またはアリスキレン顆粒に添加してもよい。このことは外相に添加剤を付加するとして記載する。個々のアリスキレンおよびバルサルタン顆粒は内相と呼ばれる。添加剤は一部が顆粒中に(内相に)一部が外相に分布してもよく、記載の発明においてはそれが好ましい。増量剤、滑沢剤および流動促進剤(存在する場合)、より好ましくは滑沢剤は一部を内相に一部を外相に分布させることができ、結合剤(存在する場合)は好ましくは内相部分にのみ分布させる。

この方法の最終ステップにおいて、バルサルタン顆粒(添加剤を含む)およびアリスキレン顆粒(添加剤を含む)を一緒に圧縮して二層錠剤を形成する。圧縮はいずれの好適な手段によって達成してもよい。一般に圧縮は二層回転型打錠機を用いることによって達成される。一般的な圧縮力は５kN〜３５kN、好ましくは１２kN〜４５kNの範囲である。好ましくは、成分ｂ)を含む層を予備圧縮し、得られた予備圧縮層に成分ａ)を含む層を加えた後、両層を圧縮する。

所望により、この方法は多層、好ましくは二層錠剤をフィルムコーティングするステップを含む。フィルムコーティング材料に関する詳細、すなわち、成分、量などは本明細書に記載されている通りである。フィルムコーティングはいずれの好適な手段によって達成してもよい。好適なフィルムコーティングは公知であり、市販されているか、または既知の方法に従って製造することができる。一般に、フィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤などの材料を含むポリマーフィルムコーティング材料である。一般に、フィルムコーティング材料は、フィルムコーティング錠剤の１重量％〜６重量％の範囲のフィルムコーティングを提供するような量で施される。

一態様において、二層錠剤などの本発明の多層錠剤では、成分ａ)は、医薬経口固定用量組み合わせ剤の総重量に対して２０重量％以上(20% of more)、例えば２２％重量以上、例えば２５重量％以上の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ａ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

別の態様において、二層錠剤などの本発明の多層錠剤では、成分ａ)は、成分ａ)を含む層の総重量に対して４０重量％以上(40% of more)、例えば５０％重量以上、例えば６０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ａ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

さらなる態様において、二層錠剤などの本発明の多層錠剤では、成分ａ)は、成分ａ)を含む層の総重量に対して４０〜７０重量％、例えば５０〜６５重量％、例えば５０〜６０重量％の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ａ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

なおさらなる態様において、二層錠剤などの本発明の多層錠剤では、成分ｂ)は、医薬経口固定用量組み合わせ剤の総重量に対して２０重量％以上(20% of more)、例えば２３重量％以上、例えば２５％重量以上、例えば２８％重量以上の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ｂ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

さらに別の態様において、二層錠剤などの本発明の多層錠剤では、成分ｂ)は、成分ｂ)を含む層の総重量に対して５０重量％以上(50% of more)の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ｂ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

なおさらなる態様において、二層錠剤などの本発明の多層錠剤では、成分ｂ)は、成分ｂ)を含む層の総重量に対して３０％〜７０重量の量で存在する。これらのパーセンテージは成分ｂ)の遊離塩基に基づくものであり、塩が用いられる場合には、これらのパーセンテージは相応に適合される。

重カプセル封入された(overencapsulated)錠剤
別の態様において、本発明は特に、重カプセル封入された錠剤の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。

よって、本発明は特に、重カプセル封入された錠剤の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。本発明の重カプセル封入された錠剤は一般に、１)これらの成分の一方を含む多粒子と２)他方の成分を含む多粒子を圧縮することから得られる１個の錠剤、複数の錠剤またはミニタブレットとを充填したカプセルである。好ましくは、成分ａ)が多粒子を圧縮することから得られる１個の錠剤、複数の錠剤またはミニタブレットの形態であり、成分ｂ)は多粒子の形態である。

一般に、成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ａ)を含む錠剤は、有効成分を個々の添加剤と混合し、その混合物を圧縮して錠剤とする前に造粒することから得られる。錠剤の厳密な製造方法ならびに使用可能な添加剤の種類は、成分ａ)に関してはＷＯ２００５／０８９７２９、成分ｂ)に関してはＷＯ９７／４９３９４、ＷＯ００／３８６７６およびＷＯ０１／９７８０５から得ることができる。このような方法で製造された１以上の錠剤は所望の用量に従ってローラー圧縮を用いることによって製造することができる。

カプセルに充填される成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ｂ)を含む多粒子は一般に顆粒の形態である。

多粒子は当技術分野で公知の方法によって製造することができる。好ましくは、多粒子は、湿式または乾式造粒を用いて製造することができる顆粒である。湿式造粒の例としては、水性または有機湿式造粒、特に、下記のような有機湿式造粒がある。乾式造粒の好ましい例としては、例えば下記のようなローラー圧縮が挙げられる。乾式造粒法は、これらが溶媒の使用を回避し、付加的な乾燥段階を回避することから好ましい。最も好ましくは、多粒子はローラー圧縮を用いることによって製造することができる。

多粒子はさらに当技術分野で周知の賦形剤を含み得る。本発明の多粒子において用いるのに好適な薬学上許容される添加剤としては、限定されるものではないが、例えば下記のような、希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、着色剤およびそれらの組合せが挙げられる。好ましい薬学上許容される添加剤としては、増量剤、界面活性剤および結合剤が挙げられる。医薬経口固定用量組み合わせ剤における各添加剤の量は当技術分野の慣例の範囲内で可変である。

好適な増量剤としては、限定されるものではないが、微晶質セルロース(例えば、セルロースＭＫＧＲ)、マンニトール、スクロースまたはその他の糖類または糖誘導体、リン酸水素ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せ、好ましくは、微晶質セルロース、例えば、登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬとして市販されている製品が挙げられる。存在する場合、増量剤は多粒子の１％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％の範囲の量で使用することができる。

好適な結合剤としては、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)(例えば、ＰＶＰＫ３０またはＰＶＰ９０Ｆ)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)(例えば、ＰＥＧ４０００)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(双方とも好ましくは中〜高粘度のものの、例えば、粘度３または６ｃｐｓ)、予備糊化デンプンおよびそれらの組合せが挙げられる。最も好ましい結合剤はＰＶＰＫ３０またはＰＶＰ９０Ｆである。存在する場合、結合剤は多粒子の０.５重量％〜３０重量％、好ましくは１重量％〜２０重量％、例えば２重量％〜１５重量％の範囲の量で使用することができる。

好適な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムまたはカルシウム、ステアリン酸、キュティナ、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルクおよびそれらの組合せ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。存在する場合、滑沢剤は多粒子の０.１重量％〜５重量％、好ましくは０.３重量％〜３重量％の範囲の量で使用することができる。

好適な崩壊剤としては、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム(ＣＭＣ−Ｃａ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎａ)、架橋ＰＶＰ(例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮＸＬ)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガム、最も好ましくは、架橋ＰＶＰ(ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ)、架橋ＣＭＣ(Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ)、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ(ＰＩＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ)が挙げられる。最も好ましい崩壊剤は架橋ＰＶＰ、好ましくは、ＰＶＰＰＸＬである。存在する場合、崩壊剤は多粒子の０.５重量％〜３０重量％、好ましくは１重量％〜２０重量％の範囲の量で使用することができる。

好適な界面活性剤としては、限定されるものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムセトマクロゴール、ワックス、モノステアリン酸グリセロール、ソルビタンエステルおよびポロキサマー、特に、ＤｕｐｏｎｏｌＣ、ならびにそれらの組合せが挙げられる。存在する場合、成分ａ)を含む層中の界面活性剤は多粒子の０.０５重量％〜５重量％、好ましくは０.１重量％〜１重量％の範囲の量で使用することができる。

好適な流動促進剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、アエロジル２００)、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびそれらの組合せが挙げられる。存在する場合、流動促進剤は、多粒子の０.０５重量％〜５重量％、好ましくは０.１重量％〜１重量％の範囲の量で使用することができる。

本発明の成分ａ)または成分ｂ)の多粒子の好ましい群は１０００μm未満、好ましくは１０〜８００μm、より好ましくは３０〜５００μmの有効平均粒径を有するものである。薬剤微粒子は純粋な薬剤からなるか、または例えば噴霧乾燥、流動床乾燥または沈殿技術によって微粒子薬剤を形成するために、所望により、例えば、エチルセルロースまたはメタクリル酸コポリマーおよび安定剤、例えばコロイド状シリカなどの１以上の薬学上許容される賦形剤と組み合わせて薬剤賦形剤マトリックスを形成してもよい。例えば１〜２００ミクロン(μm)の範囲の大きさの結晶粒子もまた、薬剤物質が難溶な液体(例えば、シクロヘキサンなどの有機溶媒)中の非粉砕結晶性薬剤結晶の懸濁液を高圧ホモジナイゼーションする手段によって製造することができる。

これらの微粒子薬剤懸濁液はポリマーの助けでそのままコーティングしてもよいし、あるいは例えば、ポリマーを加え、ホモジナイズ懸濁液に溶解させ、その後、噴霧乾燥または噴霧積層することによってポリマーマトリックス中に包埋してもよい。好ましくは、用いられるポリマーはエチルセルロース、または第四級アンモニウム基を含むアクリルおよびメタクリルコポリマーである。

沈殿技術はまた、例えば、ポリマー溶液からコーティング材料の液相を分離するためのコアセルベーション技術、およびその相を懸濁されている核粒子の周囲の均一な層として包むことも含み得る。得られた微粒子は濾過または遠心分離により回収し、適当な溶媒で洗浄した後、噴霧乾燥または流動床乾燥などの標準技術によって乾燥させることができる。

その後、これらの薬剤粒子を本明細書に開示されているような改変放出コーティング成分、所望により、安定剤、例えば、コロイド状シリカでさらにコーティングしてもよい。改変放出コーティングは例えば、流動床コーティングおよび／または造粒もしくは沈殿技術によって製造してもよい。適切なコーティング技術は当業者ならば選択可能である。

得られたコーティング薬剤粒子を所望により、例えば本明細書に開示されているような希釈剤(例えば、ラクトース、マンニトールまたはスクロース)、例えば本明細書に開示されているような滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)と組み合わせてもよい。

別の態様において、成分ａ)または成分ｂ)は所望により結合剤と、または所望により、例えば本明細書に開示されているような希釈剤および結合剤と組み合わせてもよく、例えば高剪断もしくは低剪断造粒または流動床造粒などの技術を用いて顆粒へと形成し、顆粒薬剤核を形成してもよい。得られた顆粒を、次に、改変放出コーティング成分でコーティングしてもよい。顆粒薬剤核は一般に０.０５〜２mmまたは好ましくは０.１〜２mm、またはより好ましくは０.１５〜１.５mmの平均直径を有する。核中に存在する薬剤物質の量は、顆粒薬剤核(すなわち、コーティングを除く)の総重量に対して１〜９５重量％または好ましくは２０〜９０重量％、またはより好ましくは５０〜９０重量％であり得る。

薬剤粒子は結晶、非晶質粒子またはその混合物の形態の薬剤であり、その後のコーティングにも使用可能である。

別の態様において、成分ａ)または成分ｂ)は所望により、１以上の薬学上許容される押出補助剤(例えば、微晶質セルロース、アミロース予備固化デンプンなど)、例えば本明細書に開示されているような結合剤、または例えば本明細書に開示されているような希釈剤と組み合わせてもよく、例えば、押出球状化、直接ペレット化／高剪断または低剪断造粒、流動床造粒または噴霧乾燥／メルトコンシーリングなどの技術を用いてペレットへと形成し、ペレット薬剤核を形成してもよい。得られたペレットを改変放出コーティング成分でコーティングしてもよい。このペレット薬剤核は一般に０.２〜２mm、好ましくは０.５〜１.４mmの直径を有する。核中に存在する薬剤物質の量は、ペレット薬剤核(すなわち、コーティングを除く)の総重量に対して１〜９５重量％であり得る。

別の態様において、所望により薬学上許容される結合剤と組み合わせた薬剤は、薬学上許容されるシード、一般に、スクロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、微晶質セルロースまたはそれらの組合せの粒子(例えば、球体)の表面に積層してビーズ薬剤核を形成してもよい。このような積層は溶液積層または粉末積層であり得る。このような薬学上許容されるシードは、好ましくは１８〜２０メッシュ、２５〜３０メッシュまたは３５〜４０メッシュのノンパレイル糖／デンプン球体、最も好ましくは２５〜３０メッシュのノンパレイル糖デンプン球体、または１００〜１０００μm、より好ましくは１００〜２００および２００〜３５５μmのＣｅｌｌｅｔ系、すなわち、例えばPharmatrans Sanaq AG製の微晶質セルロースビーズである。得られたビーズを、例えば本明細書に開示されているように改変放出コーティング成分でコーティングしてもよい。このビーズ薬剤核は一般に０.２〜２mm、好ましくは０.５〜１.４mmの直径を有する。核中に存在する薬剤物質の量は、ビーズ薬剤核(すなわち、コーティングを除く)の総重量に対して１〜９５重量％であり得る。

また、例えばビーズまたは顆粒の形態の多粒子を当技術分野で公知のミニタブレットへと打錠することもでき、これらのミニタブレットはカプセル剤に充填される。

多粒子は好ましくは造粒によって製造することができる。成分ａ)が顆粒などの多粒子の形態である場合、それは次のようにして製造することができる。成分ａ)を所望により造粒液の存在下で薬学上許容される添加剤とともに造粒し、アリスキレン顆粒を形成する。造粒液は、エタノール、エタノールと水の混合物、エタノールと水とイソプロパノールの混合物(これらの混合物は本明細書に記載されているものなどの結合剤を含んでもよい)などの造粒分野で周知のいずれの液体または液体混合物であってもよい。このプロセスは有機湿式造粒と呼ばれる。エタノールと水の好ましい混合物は５０／５０〜９９／１(％ｗ／ｗ)の範囲であり、最も好ましくは９４／６(％ｗ／ｗ)である。エタノールと水とイソプロパノールの好ましい混合物は４５／４５／５〜９８／１／１(％ｗ／ｗ／ｗ)、最も好ましくは８８.５／５.５／６.０〜９１.５／４.５／４.０(％ｗ／ｗ／ｗ)の範囲である。好ましい態様では、造粒は結合剤のエタノール溶液および追加のエタノールによって達成される。アリスキレン造粒はいずれの好適な手段によって達成してもよい。アリスキレン造粒は一般に(１)成分ａ)と薬学上許容される添加剤を造粒液の存在下でブレンドしてブレンド材料を形成し；(２)そのブレンド材料を乾燥させ、(３)そのブレンド材料を篩にかけ；(４)篩にかけた材料をスクリーニングして十分なアリスキレン顆粒画分を単離するという方法(湿式造粒)を用いて達成される。あるいは、アリスキレン造粒は、(１)成分ａ)と薬学上許容される添加剤をブレンドしてブレンド材料を形成し；(２)そのブレンド材料を篩にかけ；(３)篩にかけた材料をブレンドして最終ブレンド材料を形成し；(４)４)最終ブレンド材料を圧縮して圧縮材料を形成し；(５)圧縮材料を粉砕して粉砕材料を得；(６)その粉砕材料をブレンドしてアリスキレン顆粒を形成するという別法(乾式造粒)を用いて達成される。

当技術分野で用いられる造粒、乾燥篩いおよび混合の多くの既知の方法、例えば、流動床での噴霧造粒、高剪断ミキサーでの湿式造粒、溶融造粒、流動床乾燥機での乾燥、自由落下またはタンブルブレンダーでの混合、単発式または回転型打錠機での錠剤への圧縮が注目される。ブレンドステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に、成分ａ)および薬学上許容される添加剤を拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの好適な容器に入れる(dispatched)。乾燥ステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよく、例えば、篩にかけるステップは、例えば、振動篩を使用するなどのいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。スクリーニングステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。圧縮ステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に圧縮は２０kN〜６０kNの範囲、好ましくは３５kNの圧縮力でローラー圧縮機を用いて行う。圧縮はまた、ブレンド粉末をスラグ化して大きな錠剤とし、これを小さくすることにより行うことができる。粉砕ステップはいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に、圧縮材料をスクリーニングミルで粉砕する。好ましくは、この粉砕材料を、拡散ブレンダーで、多くの場合、滑沢剤などの薬学上許容される添加剤とブレンドする。

好ましい態様において、成分ｂ)が顆粒などの多粒子の形態である場合、それは次のようにして製造することができる。成分ｂ)を薬学上許容される添加剤とともに造粒し、バルサルタン顆粒を形成する。バルサルタン造粒はいずれの好適な手段によって達成してもよい。本発明の好ましい態様では、バルサルタン造粒は、(１)成分ｂ)と薬学上許容される添加剤をブレンドしてブレンド材料を形成すること；(２)そのブレンド材料を篩にかけること；(３)篩にかけた材料をブレンドして最終ブレンド材料を形成すること；(４)最終ブレンド材料を圧縮して圧縮材料を形成すること；(５)その圧縮材料を粉砕して粉砕材料を得ること；および(６)その粉砕材料をブレンドしてバルサルタン顆粒を形成することによって達成される。

ステップ(１および３)のブレンドはいずれの好適な手段を用いて達成してもよい。一般に、成分ａ)および薬学上許容される添加剤を拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの好適な容器に入れる(dispatched)。ステップ(２)の篩いは上記のものなどのいずれの好適な手段を用いて達成してもよい。ステップ(４)の圧縮はいずれの好適な手段を用いて達成してもよい。例えば、一般に、成分ｂ)では、圧縮は２０kN〜６０kNの範囲、好ましくは３５kNの圧縮力でローラー圧縮機を用いて行う。圧縮はまた、ブレンド粉末をスラグ化して大きな錠剤とし、これを小さくすることにより行うことができる。粉砕ステップ(５)はいずれの好適な手段を用いて行ってもよい。一般に、圧縮材料をスクリーニングミルで粉砕する。ステップ(ａ６)のブレンドはいずれの好適な手段を用いて達成してもよい。好ましくは、この粉砕材料を、拡散ブレンダーで、多くの場合、滑沢剤などの薬学上許容される添加剤とブレンドする。

重カプセル封入された錠剤は次のようにして製造することができる：
１)成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ｂ)を含む多粒子をカプセルに充填し、その後、成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ａ)を含む１単位または複数単位の錠剤を加え；
２)成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ａ)を含む１単位または複数単位の錠剤をカプセルに充填し、その後、成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ｂ)を加え；
３)成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ａ)を含む１単位の錠剤をカプセルに充填し、その後、成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ｂ)を含む多粒子を加え、その後に成分ａ)または成分ｂ)、好ましくは成分ａ)を含む１単位以上の錠剤を加える。

多層成形送達系
別の態様において、本発明は特に、多層成形送達系の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。

よって、本発明は、特に、成形多層送達系の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。本発明のこの送達系は一般に、一方が成分ａ)を含み、他方が成分ｂ)を含む２つのマトリックスゾーンを有する多層送達系である。これらのマトリックスゾーンは、その組成物が用いられる水性媒体注で腐食または分解可能なように設計される。これらのマトリックスゾーンは好ましくは、成分ａ)またはｂ)を含まない分離層によって分離される。所望により、医薬経口固定用量組み合わせ剤は分離層を含まなくてもよい。好ましくは、これらのマトリックスゾーンと任意の分離層は、２つのマトリックスゾーンのそれぞれの少なくとも１つの表面を水性媒体に曝して、コーティング層でコーティングする。好ましい態様はＷＯ２００６１２８４７１に記載の通りであり、この場合には、成分ａ)を含むマトリックスゾーンが、分離層によって分離された成分ｂ)を含むマトリックスゾーンの上に置かれ、この製剤はコーティング層でさらにコーティングされ、それにより、このコーティング層はその上面では成分ａ)を含むマトリックスゾーンを露出し、下面では成分ｂ)を含むマトリックスゾーンを露出している。この送達系の構築は好ましくは円筒状または卵形である。

成分ａ)または成分ｂ)のいずれかを含むマトリックスゾーンは、例えば、製造を容易にすることができるようにマトリックスゾーンの実用的特性を改良するため、または安定性を改良するか、もしくは医薬経口固定用量組み合わせ剤の所望の放出特性を得るために、他の賦形剤を含んでもよい。

個々のマトリックスゾーンに用いるのに好適な薬学上許容される賦形剤は、増量剤、ポリマー、ワックス、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、溶解度増加または低下剤、浸透圧活性剤、安定剤、界面活性剤および溶媒からなる群から選択され得る。

多層成形送達系に好適な賦形剤としては、通例の錠剤またはカプセル賦形剤が挙げられる。これらの賦形剤は、例えば、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトースもしくはスクロースまたはその他の二糖類、セルロース、セルロース誘導体、カオリン、マンニトール、乾燥デンプン、グルコースまたはその他の単糖類、デキストリンまたはその他の多糖類、ソルビトール、イノシトールまたはそれらの混合物などの希釈剤；アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼラチン、糖類(グルコース、スクロース、デキストロースおよびラクトースを含む)、糖蜜、海草トチャカ(Irish moss)の抽出物、パンワールガム(panwar gum)、ガッチ(ghatti)ガム、イサポール皮(isapol husk)の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ビーガム、カラマツ(larch arabolactan)、ポリエチレングリコール類、エチルセルロース、水、アルコール、ワックスおよびポリビニルピロリドン(例えば、ＰＶＰＫ９０(ポリマーと他の成分との混合を改良するために用い得る))またはそれらの混合物などの結合剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、カルボワックス４０００、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素およびそれらの混合物などの滑沢剤；デンプン、粘土、セルロース誘導体(クロスカルメロースを含む)、ガム、アルギン、炭化水素と弱酸との種々の組合せ(例えば、炭酸水素ナトリウム／酒石酸またはクエン酸)、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、寒天、陽イオン交換樹脂、カンキツ類果肉、ビーガムＨＶ、天然海綿およびベントナイトまたはそれらの混合物などの崩壊剤；アルコール(水性アルコール、石油ベンジン、アセトン、エーテルまたはそれらの混合物などの揮発性溶媒；ソルビトールおよびグリセリンなどの可塑剤；およびカカオバター、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシド(例えば、１,０００〜５００,０００ダルトン、一般に１,０００〜１００,０００ダルトン、より一般には１,０００〜５０,０００ダルトン、特に１,０００〜１０,０００ダルトン、特に、１,５００〜５,０００ダルトンの分子量を有する)およびそれらの混合物、硬化植物油、グリセリン化ゼラチンまたはそれらの混合物などのその他のものであり得る。

好適な増量剤の例としてはまた、デキストリン、スクラルファート(sucralfate)、カルシウムヒドロキシルアパタイトおよびリン酸カルシウムがある。

増量剤は、増量剤と有効物質、すなわち、成分ａ)または成分ｂ)のいずれかの組合せが最初の組成物の６０重量％まで、一般には５０重量％までを含むような量で添加し得る。

担体系を軟化するために、マトリックスゾーンに可塑剤(plasticziser)を配合してもよい。好適な可塑剤は、リン酸エステル；フタル酸エステル；アミド；鉱油；脂肪酸およびエステル；脂肪アルコール、植物油および硬化植物油(アセチル化硬化綿実グリセリドおよびアセチル化硬化大豆油グリセリドを含む)；クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、ジプロピレングリコールサリチル酸グリセリン、ヤシ脂肪酸グリセリル、モノ−およびジ−アセチル化モノグリセリド、ニトロベンゼン、二硫化炭素、サリチル酸β−ナフチル、グリコール酸フタリル、フタル酸ジオクチル(diocyl phthalate)；ソルビトール、三クエン酸ソルビトールグリセリル；八酢酸スクロース；コハク酸ａ−トコフェリルポリエチレングリコール、リン酸エステル；フタル酸エステル；アミド；鉱油；脂肪酸およびエステル；脂肪アルコール；および植物油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコールおよびミリスチルアルコールを含む脂肪アルコール；アビエチン酸メチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、アジピン酸ジイソオクチル、オレイン酸アミル、リシノール酸ブチル、安息香酸ベンジル、脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル、炭酸ブチルジグリコール、オレイン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、アジピン酸ジ(β−メトキシエチル)、セバシン酸ジブチル、酒石酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジヘキシル、トリエチレングリコールジ(β−エチルブチレート)、ポリエチレングリコールジ(２−エチルエキソエート)、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノマーポリエチレンエステル、ロジンの硬化メチルエステル、メトキシオレイン酸エチル、ステアリン酸ブトキシエチル、グリコール酸ブチルフタリルブチル、三酪酸グリセロール、トリエチレングリコールジペラルゴネート、β−(ｐ−ｔｅｒｔ−アミルフェノキシ)エタノール、β(ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ(butytphenoxy))エタノール、β−(ｐ−ｔｅｆｔ−butytphenoxyethyl)(ブチルフェノキシ))アセテート、ビス(β−ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシジエチル)エーテル、カンファー、ＣｕｍａｒＷ−１、ＣｕｍａｒＭＨ−１、ＣｕｍａｒＶ−１、フタル酸ジアミル、(ジアミルフェノキシ)エタノール、ジフェニルオキシド、工業用ヒドロアビエチルアルコール、ベックコリン(beckolin)、ベンゼンヘキサヒドロクロリド(benzene hexahydrochlonde)、クロラフィン(Clorafin)４０、ピッコラスティック(Piccolastic)Ａ−５、ピッコラスティックＡ−２５、フレキソール(Flexol)Ｂ４００、グリセロールα−メチルα−フェニルエーテル、塩素化ナフタレン、ＨＢ−４０、モノアミルフタレート、ネヴィッラック(Nevillac)１０、ｏ−ニトロジフェニルおよびパラクリル(Paracril)２６からなる群から選択される。

存在する場合、分離層は成分ａ)またはｂ)を含まず、マトリックスゾーンに関して上記で挙げたような好適な賦形剤を含み得る。

好ましい態様では、本発明の送達系は、２つの各マトリックスゾーンの少なくとも１つの表面を露出する少なくとも１つの開口部を有するコーティング層をさらに含み、このコーティングは、水性媒体中でマトリックスゾーンが腐食する速度に等しいか、それより遅い速度で水性媒体に曝された際に崩れ、かつ／または腐食するものであり、そのマトリックスゾーン表面の水性媒体への曝露を改質する。この種のコーティングは引用されるＷＯ９５／２２９６２に記載されている。これらのコーティングは、
(ａ)熱可塑性を有し、その組成物が用いられる水性媒体に実質的に不溶な第一のセルロース誘導体、例えば、４４.５〜５２.５％の範囲でエトキシル含量を有するエチルセルロースなどのエチルセルロースまたは酢酸セルロース、プロピオン酸セルロースまたは硝酸セルロース；および次のもの
(ｂ)水に溶解または分散した第二のセルロース誘導体、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、酢酸フタル酸セルロース、微晶質セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシメチルプロピルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体；
(ｃ)例えば、リン酸エステル；フタル酸エステル；アミド；鉱油；脂肪酸およびそれらのポリエチレングリコール、グリセリンまたは糖類とのエステル；脂肪アルコールおよびそれらのポリエチレングリコール、グリセリンまたは糖類とのエステル；および植物油；または非イオン性界面活性剤からなる群から選択される可塑剤；および
(ｄ)例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤などの通例の錠剤またはカプセル賦形剤から選択される増量剤
の少なくとも１つを含む。

個々のマトリックスゾーン中の成分ａ)とｂ)の含量は広い制限内で変わり得る。一般に、それらはそれぞれ好適には個々のマトリックスゾーンの６０重量％まで、一般には５０重量％までの量で存在してよい。

これらの系は、例えば、ＷＯ８９／０９０６６、ＷＯ９１／０４０１５およびＷＯ９５／２２９６２に記載されている方法を用い、または製薬工業で知られているか、もしくはポリマー系材料の製造に用いられる他の方法を用いるなど、当技術分野でそれ自体公知の方法によって製造することができる。本発明の組成物の１つの重要な利点は、それらが比較的簡単かつ安価な方法によって製造可能なものであるということである。コーティング無しの組成物では、いずれの好適な押出または射出成形法および装置を用いてもよい。コーティングが施された組成物では、好適な製造方法の限定されない例としては、コーティング層の射出成形とその後の２つのマトリックス層の射出成形およびコーティングを形成する予備形成管内に２つのマトリックスを含む射出成形など、当技術分野で公知の同時押出および射出成形を含む。

最も好ましくは、この送達系は、例えばＷＯ２００６１２８４７１に記載されている射出型を用いて製造することができる。より好ましくは、この内部分離層の製造に関しては、金型が用いられる。この金型を冷却し、ガラスプレート上に置き、融解／軟化内部分離層組成物を金型に注ぎ、必要であれば、金型の穴に通す。インナープラグは使用前に質量の均一性を保証するために秤量する。このマトリックスを、ＥＰ０４９３５１３ＢＩに記載されている手順を用いてポリマー材料(例えば、エチルセルロースを含む組成物)でコーティングする。このインナープラグとアウタープラグを、冷めたインナープラグを冷めた金属ピンで外被に押し込むことで組み立てる。アウタープラグも同様にして組み立てる。仕上がったコーティングされた組成物は使用まで冷蔵庫で保存する。この技術はプラスチック工業からきているので、このための自動機械が市販されている。この方法論は送達系を手動で製造するために用いられる。

ドライコーティング錠剤
別の態様において、本発明は特に、ドライコーティング錠剤の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。

よって、本発明は、有効薬剤を含む核と核を取り巻く圧縮コーティング(「ドライコート」、「ドライコーティング層」または「殻」)(なお、この圧縮コーティングは活性剤も含む)とを有する錠剤の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤に関する。この医薬経口固定用量組み合わせ剤は当技術分野でプレスコーティング、ドライコーティングまたは殻中核錠剤(core-in-a-shell-tablet)と呼ばれている。成分ａ)または成分ｂ)のいずれがそれぞれ錠剤核および殻に存在していてもよい。好ましくは、成分ａ)が核に存在し、成分ｂ)が殻に存在する。

一態様において、ドライコーティング錠剤の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤は成分ａ)を含む核を含み、この核が成分ｂ)を含む殻に取り囲まれており、この医薬経口固定用量組み合わせ剤はｐＨ４.５において、１０分後に６０％以下、２０分後に９５％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示し；より好ましくは、ｐＨ４.５において、１０分後に６０％〜１５％、２０分後に９５％〜４０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に３０％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す。

別の態様において、ドライコーティング錠剤の形態の医薬経口固定用量組み合わせ剤は成分ｂ)を含む核を含み、この核が成分ａ)を含む殻に取り囲まれており、この医薬経口固定用量組み合わせ剤はｐＨ４.５において、１０分後に８０％以下、２０分後に９８％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示し；より好ましくは、ｐＨ４.５において、１０分後に６０％以下、２０分後に９５％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す。

ドライコーティング錠剤はまた、時間制御様式で有効物質を投与するのに特に有用である。好ましくは、核は、厳密に定義された放出特性を有する錠剤を得るために、信頼できるように正確に殻内に配置される。これは錠剤が、殻が溶解した後に定義された遅滞時間の後に初めて核から成分ａ)を放出するようにされる場合に特に有利である。

好ましい態様では、核は、核の総重量に対して０.１〜９０重量％、より詳しくは１〜７０重量％、なおより詳しくは１〜５０重量％の成分ａ)を含み得る。一般に、ドライコート(殻)は投与形のドライコート(殻)の総重量に対して０.１〜９０重量％、より詳しくは１〜７０重量％、なおより詳しくは１〜５０重量％の成分ｂ)を含み得る。

別の態様において、核は、核の総重量に対して０.１〜９０重量％、より詳しくは１〜７０重量％、なおより詳しくは１〜５０重量％の成分ｂ)を含み得る。一般に、ドライコート(殻)は投与形のドライコート(殻)の総重量に対して０.１〜９０重量％、より詳しくは１〜７０重量％、なおより詳しくは１〜５０重量％の成分ａ)を含み得る。

この核ならびに殻は、例えば直接ブレンド、湿式または乾式造粒などの当技術分野で公知の方法を用いて製造することができる。

同様に、投与形の核および殻の双方に、増量剤、結合剤、滑沢剤およびその他のようないずれの通例の錠剤化添加剤を用いてもよい。本発明の特定の核および／または殻賦形剤としては、限定されるものではないが、希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せが挙げられる。好ましい薬学上許容される添加剤としては増量剤および結合剤が挙げられる。医薬経口固定用量組み合わせ剤中の各添加剤の量は当技術分野で通例の範囲内で可変である。好ましい態様では、核は、成分ａ)ならびに本明細書に記載されているような結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤およびその他などの一般的な錠剤化賦形剤を含む。殻は好ましくは成分ｂ)ならびに本明細書に記載されている結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤およびその他の一般的な錠剤化賦形剤を含む。

好適な増量剤としては、限定されるものではないが、微晶質セルロース(例えば、セルロースＭＫＧＲ)、マンニトール、スクロースまたはその他の糖類または糖誘導体、リン酸水素ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの組合せ、好ましくは、微晶質セルロース、例えば、登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬとして入手可能な製品が挙げられる。存在する場合、核および／または殻それぞれの中の増量剤は、錠剤(何らかのフィルムコーティングの前)の１重量％〜４０重量％、好ましくは１０重量％〜３０重量％の範囲の量で使用することができる。

好適な結合剤としては、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)(例えば、ＰＶＰＫ３０またはＰＶＰ９０Ｆなど)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)(例えば、ＰＥＧ４０００)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(双方とも好ましくは中〜高粘度のもの、例えば、粘度３または６ｃｐｓ)、予備糊化デンプンおよびそれらの組合せが挙げられる。存在する場合、核および／または殻それぞれの中の結合剤は、錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.１重量％〜２０重量％、好ましくは０.５重量％〜１５重量％、例えば０.７重量％〜１０重量％の範囲の量で使用することができる。

好適な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムまたはカルシウム、ステアリン酸、キュティナ、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルクおよびそれらの組合せ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。存在する場合、核および／または殻それぞれの中の滑沢剤は、錠剤(何らかのフィルムコーティングの前)の０.１重量％〜５重量％、好ましくは０.５重量％〜３重量％の範囲の量で使用することができる。

一態様において、核ならびに殻に関して、錠剤材料は、水分、液体または流体と接触した際に即時放出効果をもたらすように選択することができ、それ自体、この目的を達成するために既知の崩壊性または発泡性賦形剤のいずれを含んでもよい。あるいは、当業者ならば、成分ａ)またはｂ)、好ましくは成分ａ)の改変放出を持たせ、従って、生理学的媒体またはその他の媒体と接触した際にゲルマトリックスまたは腐食系を形成し、それにより、改変放出様式で成分ａ)またはｂ)、好ましくは成分ａ)の緩慢拡散を可能とすることを望む場合があるであろう。

本発明の実施に有用なこれらの薬剤は、水性媒体の存在下で発泡し、それにより投与形の核および／または殻を物理的に破砕するか、核および／または殻を腐食させるのに必要な力が得られる材料であり得る。固体投与形の製造に用いられる標準的な崩壊剤は膨潤またはゲル化および活性剤の放出の阻害をしないか、または実質的にしない。好適な崩壊剤としては、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム(ＣＭＣ−Ｃａ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎａ)、架橋ＰＶＰ(例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮＸＬ)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガム、最も好ましくは架橋ＰＶＰ(ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ)、架橋ＣＭＣ(Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ)、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ(ＰＩＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ)が挙げられる。好ましくは、投与形の核ならびに殻は活性剤に加えて架橋ポリビニルピロリドンおよび／またはクロスカルメロースナトリウムを含んでもよい。存在する場合、核および／または殻のそれぞれの中の崩壊剤は、錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.５重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜１０重量％、より好ましくは１重量％〜３重量％の範囲の量で使用することができる。特に、架橋ポリビニルピロリドン(例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮＸＬ)は、核および殻中にそれぞれ核および殻に関して開示されている量で使用することができる。ポリビニルピロリドンは好ましくは核または殻の１〜２５重量％、より詳しくは４〜１２％の量で存在する。クロスカルメロースナトリウムは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌとしても知られる)である。それは核に対して５〜３０重量％、好ましくは１０〜２５重量％、例えば１５〜２０重量％の量で使用することができる。例えば予備糊化デンプンなど、核および／または殻に対して崩壊または腐食作用を有する他のいずれの一般的薬剤も核および殻形成の一部とすることができる。

好適な流動促進剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、アエロジル２００)、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびそれらの組合せが挙げられる。存在する場合、核および／または殻のそれぞれの中の流動促進剤は、錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の００.０５重量％〜５重量％、好ましくは０.１重量％〜１重量％の範囲の量で使用することができる。

同様に、核および／または殻は投与形の核に対する媒体の進入速度を上昇または低下させるために親水性または疎水性賦形剤を含んでもよい。ある特定のｐＨ値の生理学的環境と接触した際に、または酵素などの生理学的反応媒体の作用に応じて崩壊するその他の核および／または殻材料を使用してもよい。味の良い材料の賦形剤など、単に美的側面を提供するその他の核および／または殻材料も使用することができる。投与形の機械的安定性を達成するために殻にいずれの通例の錠剤化賦形剤を使用してもよい。

また、用いる賦形剤は、第二リン酸カルシウム二水和物などのリン酸カルシウム塩であってもよく、核または殻の５〜９０重量％、好ましくは１０〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％、例えば１０〜４５重量％または４０〜７５重量％の量で存在し得る。

核ならびに殻処方は、その他、着色剤、希釈剤および矯味剤または香味剤などの他の一般的な錠剤賦形剤を含んでもよい。

賦形剤の例としては、酸化鉄(III)、例えば黄色酸化鉄(III)などの着色剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、キュティナＨＲ(硬化ヒマシ油)などの滑沢剤；および二酸化ケイ素、例えば、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤が挙げられる。酸化鉄(III)は核または殻それぞれに対して０.０１〜０.５重量％の量で使用することができ；ステアリン酸マグネシウムは核または殻それぞれの１〜２０重量％の量で存在してもよく；コロイド状シリカは核または殻それぞれの０.１〜２０重量％の量で使用することができる。

投与形の核ならびに最終投与形はコーティングまたは非コーティング投与形であり得る。コーティング投与形の場合、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(Hydroxypropylcelluslose)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコールおよび誘導体、ポリビニルアルコールおよび誘導体、タルク、酸化チタンおよび酸化鉄などの通例のコーティング賦形剤を用いた非機能性コートまたは機能性コート、より好ましくは非機能性コートを施し得る。

本発明の別の態様は、本発明のドライコーティング錠剤の製造のための方法である。これらの錠剤は通例のプレスコーティング設備で形成することができる。例えば、次のプロセスを使用することができる。一連のダイを回転プラットフォーム上に配置する。例えば、異なるサイズのダイが適宜使用されるようにプラットフォームにダイを着脱可能に取り付ける。各ダイには下のパンチを受容するようにくぼみがある。パンチは、パンチの上面とダイの内面が正確な量の殻を受容するための容積を規定するようにダイ内に配置される。添加したら、ダイを、プラットフォーム上を、上のパンチの下にくるまで回転させる。次いで、上のパンチを核材料上へ下ろし、核材料を上のパンチと下のパンチの間で予備圧縮または単ピングする。この予備形成核を、次に、ダイに供給し、タンピングしたコーティング上の必要な位置に正確に静止させる。通例のプレスコーティング装置は、最終投与形の機械的安定性を保証するために必要な位置に鉛直方向にも半径方向にも正確に核を配置することを可能とするセンタリング装置を備えている。これは、例えば、最初の量のコーティング材料がダイに置かれ、核を受容するくぼみをコーティング材料内に残す成形パンチでタンピングされるタンピングプロセスによって達成することができる。その後、２回目の充填操作で、正確な量の殻材料が核を覆うようにダイに供給され、上のパンチがコーティング材料の殻を圧縮し、本発明の錠剤が形成される。

このタンピングプロセス中に適用される圧縮力は一般に低く、核のベッドとなり、遠心力の結果としてのコーティング材料の移動を防ぐのにちょうど十分なものである。その後の、コーティング錠剤を形成するための圧縮は必要な硬度の錠剤が得られるように調整すればよい。好ましくは、この圧縮力は、投与形の機械的安定性を保証するが、パンチを損傷しないように制限された十分高いものである。

ダイに供給される殻材料の量は、圧縮後に錠剤が必要な殻厚で形成可能な殻材料の密度を考慮に入れて、正確に定義することができる。殻厚を変更する必要がある場合には、適当な内寸のダイを回転プラットフォームに置き、ダイに供給される殻材料の量を相応に変化させることができる。

高い処理速度を備えた好適な回転型打錠機は当技術分野で公知であり、ここでさらに述べる必要はない。

錠剤の硬度は、好ましくは、所望の溶解特性およびさらなる加工のための投与形の機械的安定性を達成するのに必要な高さである。硬度は、欧州薬局方４、２.９.８２０１頁に記載されているプロセスに従って測定することができる。この試験では、向かい合わせの２つのかみ合い部からなり、その一方が他方に向かって移動する装置を用いる。かみ合い部の平坦面は移動方向に対して垂直である。かみ合い部の破壊面は平坦で、錠剤との接触ゾーンよりも大きい。この装置は正確に１ニュートンの系を用いて較正される。錠剤をかみ合い部の間に置く。測定の度に適用される力の方向と同じ向きにする。測定は１０錠について行う。結果は、錠剤を破壊するのに必要な力の平均値、最小値および最大値(ニュートン)で表す。

錠剤は、包装および輸送に耐えるよう機械的に丈夫なことを保証する硬度を持たなければならない。さらに、錠剤は、水性媒体が核へ進入できるように十分な多孔性がなければならない。

同様に核は通例の回転打錠機を用いて形成可能である。核は好ましくは、さらなる加工が可能な硬度を有する核を提供するのに十分な圧縮力下で圧縮される。各硬度を有する核は所望の放出特性を示さなければならない。所望により、核は、錠剤の製造と同時に形成することもできる。このような場合には、ＭａｎｅｓｔｙＤｒｙＣｏｔａが用いられる。このようなプレスは２つの並列および内部連結プレスからなり、一方のプレスで核を製造した後に、圧縮コーティングのために他方のプレスに機械的に送られる。このような設備を用いて錠剤を製造する装置および技術は当技術分野で公知であり、ここでこれについてさらに述べる必要はない。

核および殻材料は、例えば、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、溶融押出など、医薬投与形のための通例のいずれの製造法を用いて製造してもよい。核および殻材料は好ましくは、一般に当技術分野で公知の湿式または乾式造粒技術に従って形成されるが、これに限定されない。典型的な湿式造粒法では、核材料を篩にかけ、ブレンドする。次に、このブレンドに造粒液、一般には水を加え、混合物をホモジナイズして顆粒を形成し、次にこれを噴霧乾燥または流動床で乾燥させ、必要な残留水分を有する顆粒を得る。好ましくは、残留水分含量は０.４〜２.０重量％であるが、これに限定されない。その後、この顆粒を所望の孔のスクリーンに通すことによりサイズ分画する。この段階で任意のアジュバントをサイズ分画し、顆粒に加え、圧縮に好適な核組成物を形成する。当業者ならば、殻組成物が類似の方法で形成できることが分かるであろう。

得られた本発明の製剤は次の利点を示す。
・生物学的等価性に接近または到達する製剤が得られる。
・比較的高薬剤負荷が容易に達成される。
・十分な硬度、脆砕耐性、崩壊時間などを有する医薬経口固定用量組み合わせ剤の調剤が可能となる。
・薬剤物質の粘着傾向および流動不良が最小限に軽減される。
・ロバストな製造方法が達成される。
・再現性のある性能が得られる調剤およびプロセスのスケールアップが達成される。
・妥当な保存寿命を得るのに十分な安定性が達成される。

本発明は同様に、本明細書で上記したような医薬経口固定用量組み合わせ剤の製造プロセスに関する。このような医薬経口固定用量組み合わせ剤は本明細書の上記で定義されたような成分を適当な量で混ぜ合わせて単位医薬経口固定用量組み合わせ剤を形成することにより製造することができる。

本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤は、収縮期または拡張期またはその双方の血圧降下に有用である。本発明が有用となる状態としては、限定されるものではないが、高血圧症(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期またはその他の二次性のもののいずれも)、鬱血性心不全、狭心症(安定性または不安定性のいずれも)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知障害(アルツハイマーなど)および脳卒中、頭痛および慢性心不全が挙げられる。

本発明は同様に、高血圧症(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期またはその他の二次性のもののいずれも)、鬱血性心不全、狭心症(安定性または不安定性のいずれも)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知障害(例えば、アルツハイマー)および脳卒中、頭痛および慢性心不全を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト患者をはじめとする動物に治療上有効な量の本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤を投与することを含む方法に関する。

本発明は同様に、高血圧症(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期またはその他の二次性のもののいずれも)、鬱血性心不全、狭心症(安定性または不安定性のいずれも)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知障害(例えば、アルツハイマー)および脳卒中、頭痛および慢性心不全の処置を目的とした薬剤の製造のための本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤の使用に関する。

本発明は同様に、本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤を含む、高血圧症(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期またはその他の二次性のもののいずれも)、鬱血性心不全、狭心症(安定性または不安定性のいずれも)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知障害(例えば、アルツハイマー)および脳卒中、頭痛および慢性心不全の処置のための医薬組成物に関する。

最後に、投与される活性剤および特定の製剤の厳密な用量は、例えば、処置される状態、所望の処置期間および活性剤の放出速度などのいくつかの因子に依存する。例えば、有効薬剤の必要量およびその放出速度は、特定の活性剤の血漿中の濃度がどれくらい長く、治療効果に対して許容されるレベルで留まるかを決定する既知のin vitroまたはin vivo技術に基づいて求めることができる。

以上の記載は、その好ましい態様を含め、本発明を十分に開示するものである。本明細書に具体的に開示される態様の改変および改良は特許請求の範囲内である。さらに詳しく述べなくとも、当業者ならば以上の記載を用いて本発明を全面的に利用することができると考えられる。よって、本明細書の実施例は単に例示とみなされ、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例１：二層錠剤製剤
それぞれ湿式造粒、ローラー圧縮または溶融−押出−造粒アリスキレン層を作製するため、アリスキレン層の成分を本明細書に記載のように混合、造粒および所望により圧縮した。
バルサルタン層の成分を、本明細書に記載のように混合、造粒および圧縮した。バルサルタン層を全ての二層バリアントに関して偏心打錠機に充填し、＜２.５kNの圧縮力で圧縮した。このバルサルタン層の上にアリスキレン層を加えた後、この錠剤核を５〜４０kNの圧縮力で圧縮し、二層錠剤核を得た。

実施例１.１. ローラー圧縮アリスキレン層を有する二層製剤

実施例１.２. 湿式造粒アリスキレン層を有する二層製剤

実施例１.３. 溶融造粒アリスキレン層を有する二層製剤溶融押出品：アリスキレンおよびＨＰＣ

ＨＰＣ^＊：１０％ｗ／ｗ濃度および平均分子量８０,０００で３００〜６００ｍＰａｓの水性粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース

実施例１.４. 溶融造粒アリスキレン層を有する二層製剤溶融押出品：アリスキレンおよびＨＰＣ

実施例１.５. 溶融造粒アリスキレン層を有する二層製剤溶融押出品：アリスキレンおよびＨＰＣ

実施例２：重カプセル封入された錠剤製剤
内相の成分を湿式造粒し、外相成分と混合し、ＷＯ２００５／０８９７２９に示されているように錠剤へと圧縮し、アリスキレン含有錠剤を得る。このような錠剤１個をカプセルに封入する。
埋め戻し(backfill)の成分を上記明細書に記載したように造粒し、カプセルに加える。

実施例２.１. アリスキレン錠剤と埋め戻し(backfill)としてのバルサルタンの最終ブレンドの重カプセル封入

実施例３：ドライコーティング錠剤
核中アリスキレン−殻中バルサルタン
核はローラー圧縮またはスラグ化などの圧縮技術を用いて製造し、ここでは、有効成分を希釈剤、結合剤、流動調節剤または滑沢剤などの医薬賦形剤と混合する。例えば、有効成分ａ)を微晶質セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウム(実施例３、表１の成分１〜６)と混合する。次に、この混合物をローラー圧縮機(またはスラグ化)を用いて圧縮してリボン(またはスラグ)とし、これを好適な篩(例えば、１.０または１.２mm)にかけ、乾燥顆粒を得る。この顆粒を次に、キュティナＨＲ、微晶質セルロース、コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムなどのさらなる医薬賦形剤と混合する。その後、このブレンドを好適なダイ内に圧縮し(８mmまたは９mm)、内核を得る。

殻の製造に関しては、本明細書に記載のバルサルタン顆粒を微晶質セルロースおよびステアリン酸マグネシウムなどの医薬賦形剤と混合して殻用のブレンドを得る。
錠剤のドライコーティングは上述のように行う。

実施例３.１. 核組成物：ローラー圧縮アリスキレンヘミフマル酸塩

殻組成物：殻に用いる湿式顆粒

アリスキレン殻−バルサルタン核：
有効成分ｂ)を希釈剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤および滑沢剤、例えば、リン酸カルシウム、微晶質セルロース、コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムなどの医薬賦形剤と混合し、圧縮してリボン(またはスラグ)を得る。これらを好適な篩(例えば、１.０または１.２mm)にかけ、希釈剤、界面活性剤、崩壊剤および滑沢剤などのさらなる賦形剤と混合し、核用のブレンドを得る。次に、このブレンドを好適なダイ(例えば、８mmまたは９mm)に圧縮し、内核を得る。

殻に関しては、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドンおよびクロスポビドンを用いて本明細書に記載のように湿式造粒したアリスキレンを用いる。この顆粒に、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムなどのさらなる賦形剤を加え、殻の最終ブレンドを得る。ドライコーティング錠剤は上記のように製造する。

実施例３.２.核組成物：圧縮バルサルタン

殻組成物：アリスキレン殻

実施例：溶解試験
本発明の製剤の溶解特性を次のようにして確認した。

ｐＨ４.５および１におけるパドル法について
この集成装置は次のものからなる：ガラスまたはその他の不活性な透明材料から製造された蓋付き容器；モーター；および攪拌部材としてブレードとシャフトからなるパドル。この容器を便利な大きさの好適な水浴に一部を沈めるか、または加熱ジャケット内に置く。水浴または加熱ジャケットは試験中、容器内部の温度を３７±０.５℃に保ち、槽液を一定の滑らかな動きに維持することを可能とする。この集成装置に、集成装置が置かれる環境を含め、滑らかに回転する攪拌部材によるものを超える顕著な動き、振盪または振動を与える部分は無い。試験中に検体と攪拌部材の観察を可能とする装置は次の寸法および容量を有する：高さ１６０mm〜２１０mm、その内寸９８mm〜１０６mm。側部には上にフリンジが付いている。適合するように作られた蓋を使用すれば蒸発を遅らせることができる。

シャフトは、その軸がどの地点においても容器の垂直軸から２mmを超えず、顕著なぐらつき無く滑らかに回転するように配置される。ブレードの中心垂線は、ブレードの底面がシャフトの底面とそろうようにシャフトの軸を通過する。試験中、ブレードと容器の内部底面の間には２５±２mmの距離が保たれる。金属製または適宜不活性な頑丈なブレードとシャフトは一体物を含む。試験中にその集成装置が強固な連結を維持する限り、好適な着脱可能な二部設計を用いてもよい。パドルブレードとシャフトは好適な不活性コーティングでコーティングしてもよい。投与単位はブレードの回転が始まる前に容器の底に沈ませる。数巻きを超えないらせんワイヤなどの小さくルーズな非反応性材料を、そうしなれば浮かんでしまう投与単位に取り付けてもよい。その他のバリデート済みのおもりも使用可能である。

ｐＨ６.８におけるバスケット法について：
この集成装置は次のものからなる：ガラスまたはその他の不活性な透明材料から製造された蓋付き容器；モーター；金属製駆動シャフト；および円筒バスケット。攪拌部材としてブレードとシャフトからなるパドル。この容器を便利な大きさの好適な水浴に一部を沈めるか、または加熱ジャケット内に置く。水浴または加熱ジャケットは試験中、容器内部の温度を３７±０.５℃に保ち、槽液を一定の滑らかな動きに維持することを可能とする。この集成装置に、集成装置が置かれる環境を含め、滑らかに回転する攪拌部材によるものを超える顕著な動き、振盪または振動を与える部分は無い。試験中に検体と攪拌部材の観察を可能とする装置は次の寸法および容量を有する：高さ１６０mm〜２１０mm、その内径９８mm〜１０６mm。側部には上にフリンジが付いている。適合するように作られた蓋を使用すれば蒸発を遅らせることができる。

シャフトは、その軸がどの地点においても容器の垂直軸から２mmを超えず、顕著なぐらつき無く滑らかに回転するように配置される。シャフト回転速度の選択および１００rpmでの維持を可能とする速度調節デバイスが用いられる。回転部材のシャフトおよびバスケットの部品はステンレス鋼３１６型または同等のものである。投与単位は各試験の初めに乾燥したバスケットに入れる。試験中、容器底部の内側とバスケットの間の距離は２５±２mmに保たれる。

１Ｌの溶解媒体^＊をこの装置の容器に入れ、装置を組み立て、溶解媒体を３７±０.５℃に平衡化し、温度計を取り出す。１つの投与形(例えば、錠剤またはカプセル)を、投与形単位の表面からの気泡を排除するように注意しながら装置に入れ、すぐに装置を、ｐＨに応じて７５±３rpmまたは１００±３rpmの速度で作動させる。特定の時間間隔(例えば、１０、２０、３０、４５、６０、９０および１２０分)で、または記載された各時間に、溶解媒体の表面と回転ブレード上面の間で、容器の壁面から１cm以上の中間ゾーンから検体(≧１ml)を採取する。[注)分析用に採取したアリコートは３７℃の同量の新鮮な溶解媒体に置き換えるか、または媒体の置換が必要でないことが示され得る場合には、計算で容量変化を補正する。試験中、容器は蓋をして維持し、適切な時点で試験下の混合物の温度を確認する。]検体は好適なフィルター、例えば、０.４５μmのＰＶＤＦフィルター(Millipore)で濾過し、濾液の最初の数ml(２〜３ml)を廃棄する。分析はＨＰＬＣまたはＵＶ検出により行う。試験はさらなる投与形単位を用いて少なくとも６回繰り返す。

^＊ｐＨ４.５用の溶解媒体：ｐＨ４.５±０.０５に調整した１Ｌの緩衝水溶液(７５０mlの脱イオン水に１３.６１ｇのリン酸水素カリウムを溶かし、脱イオン水で１Ｌに希釈することにより得られる０.１Ｍリン酸緩衝溶液)
ｐＨ１用の溶解媒体：１Ｌの０.１Ｍ塩化水素
ｐＨ６.８用の溶解媒体：ｐＨ６.８±０.０５に調節した１Ｌの緩衝水溶液(１Ｌの脱イオン水の６.８ｇのリン酸水素カリウムと０.９ｇの水酸化ナトリウムを溶かすことにより得られる０.０５Ｍリン酸緩衝溶液)

本発明に従って製造された本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤の例は全て、本発明の特許請求の範囲で示されるような必要な溶解特性を備えていた。結果を下表に示す。

溶解データの表

実施例：生物学的等価性の試験
本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤のバイオアベイラビリティを対応する自由用量組み合わせと比較した。試験(固定用量組み合わせ)および参照(自由用量組み合わせ)投与形を被験体に経口投与し、４８時間にわたって血漿サンプルを採取した。これらの血漿サンプルのバルサルタンおよびアリスキレン濃度を分析した。統計学的比較は試験品および参照品で得られた最大血漿濃度(Ｃ_ｍａｘ)と血漿濃度時間曲線下面積(ＡＵＣ)について行った。

本発明に従って製造されたバルサルタンおよびアリスキレン(１６０／１５０mg)の本発明の医薬経口固定用量組み合わせ剤の例を、健常なヒトボランティアにおける非盲検、無作為、単回用量、３期間、クロスオーバー試験で、１６０mgバルサルタンと１５０mgアリスキレン錠剤の自由用量組み合わせと比較した。バルサルタンとアリスキレンの固定用量組み合わせ錠剤のバイオアベイラビリティは自由用量組み合わせと比較したところ、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘ比率に関する９０％信頼区間はアリスキレンおよびバルサルタンでそれぞれ０.８０〜１.２５の範囲内であった。結果を下表に示す。

溶解データの表

略号：
Ｃ_ｍａｘ＝単回用量投与(ng／mL)後に見られた血漿薬剤濃度の最大値(ピーク)
ＡＵＣ＝血漿濃度時間曲線下面積
ＣＩ＝信頼区間
ＡＵＣ_０−∞＝ＡＵＣｉｎｆ＝０から無限大までのＡＵＣ(ng.hr／mL)
ＡＵＣ_０−ｔ_ｌａｓｔ＝０から最後の測定可能な濃度の採取時間(ｔ_ｌａｓｔ)までのＡＵＣ(ng.hr／mL)

Claims

ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ４.５において、１０分後に８０％以下、２０分後に９８％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤。
ｐＨ４.５において、１０分後に６０％以下、２０分後に９５％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に２５％以上、６０分後に４５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、請求項１に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
ｐＨ４.５において、１０分後に６０％〜１５％、２０分後に９５％〜４０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に３０％以上、６０分後に４０％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、請求項１に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ１において、１０分後に６０％以下、２０分後に９５％以下の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に４０％以下、６０分後に５０％以下の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤。
ａ)治療上有効な量のアリスキレンまたはその薬学上許容される塩と、
ｂ)治療上有効な量のバルサルタンまたはその薬学上許容される塩
を含み、
ｐＨ６.８において、１０分後に５０％以下、２０分後に９５％以下、好ましくは９５％〜３０％の成分ａ)のin vitro溶解を示し、かつ、３０分後に７５％以上、６０分後に８５％以上の成分ｂ)の溶解特性を示す、医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)と成分ｂ)の非同期放出特性を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)とｂ)の双方の連続放出を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)の放出が放出時間を遅延させることにより、または放出速度を緩慢にすることにより改変される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ｂ)が即時放出性を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
固体投与形である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)が成分ｂ)から物理的に分離されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む層と成分ｂ)を含む層を含む多層錠剤、好ましくは二層の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む層がローラー圧縮により得られる、請求項１２に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む層に結合剤を、多層、好ましくは二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の０.７〜５.０重量％の量でさらに含む、請求項１３に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む層が崩壊剤を含まない、請求項１３または１４に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む層が湿式造粒により得られる、請求項１２に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む層に結合剤を、二層錠剤(任意のフィルムコーティングの前)の２〜１０重量％の量でさらに含む、請求項１６に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む層が溶融押出により得られる、請求項１２に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む錠剤と成分ｂ)を含む多粒子とを双方ともカプセルに充填して含む重カプセル封入錠剤(overencapsulated tablet)の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
一方は成分ａ)を含み、他方は成分ｂ)を含む、２つのマトリックスゾーンを含む、成形送達系の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
前記２つの各マトリックスゾーンの少なくとも１つの表面を露出する少なくとも１つの開口部を有する腐食性コーティング層をさらに含む、請求項２０に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)を含む核を含み、その核が成分ｂ)を含む殻に取り囲まれている、請求項１〜７または９〜１１のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ｂ)を含む核を含み、その核が成分ａ)を含む殻に取り囲まれている、請求項１〜７または９〜１１のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)が単位投与形当たり遊離塩基７５〜３００mgの範囲の量で存在する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ｂ)が単位投与形当たり８０〜３２０mgの範囲の量で存在する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
高血圧症、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左心室肥大、認知障害、脳卒中、頭痛および慢性心不全、特に、高血圧症の処置のための、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤の使用。
請求項１〜１８、２４または２５のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤、特に、二層錠剤の製造のための方法であって、(１)成分ａ)と薬学上許容される添加剤を所望により造粒液の存在下で造粒してアリスキレン顆粒を形成するステップ；(２)成分ｂ)と薬学上許容される添加剤を造粒してバルサルタン顆粒を形成するステップ；(３)所望により得られた個々の顆粒を乾燥させるステップ；(４)篩にかけるステップ；(５)所望により個々の顆粒を外相賦形剤と混合するステップ；および(６)バルサルタン顆粒とアリスキレン顆粒を一緒に圧縮して二層錠剤を形成するステップを含む、方法。
請求項１〜１１、１９、２４または２５のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤、特に、重カプセル封入された錠剤の製造のための方法であって、(１)成分ａ)と薬学上許容される添加剤を所望により造粒液の存在下で造粒してアリスキレン顆粒を形成するステップ；(２)成分ｂ)と薬学上許容される添加剤を造粒してバルサルタン顆粒を形成するステップ；(３)所望により得られた個々の顆粒を乾燥させるステップ；(４)篩にかけるステップ；(５)所望により個々の顆粒を外相賦形剤と混合するステップ；および(６)アリスキレン顆粒を圧縮して、バルサルタン顆粒で重カプセル封入された錠剤を形成するステップを含む、方法。
成分ａ)が経口投与形の総重量に対して１５〜３５重量％の量で存在する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)が経口投与形の総重量に対して２０重量％以上の量で存在する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
多層錠剤、好ましくは二層の形態であり、成分ａ)が成分ａ)を含む層の総重量に対して４０重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
多層錠剤、好ましくは二層の形態であり、成分ａ)が成分ａ)を含む層の総重量に対して６０重量％以上の量で存在する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)が成分ａ)を含む顆粒の総重量に対して７０重量％〜９５重量％の量で存在する、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ａ)が成分ａ)を含む顆粒の総重量に対して８４重量％以上の量で存在する、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ｂ)が経口投与形の総重量に対して１５〜４０重量％の量で存在する、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
成分ｂ)が経口投与形の総重量に対して２０重量％以上の量で存在する、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
多層錠剤、好ましくは二層の形態であり、成分ｂ)が成分ｂ)を含む層の総重量に対して３０重量％〜７０重量％の量で存在する、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。
多層錠剤、好ましくは二層の形態であり、成分ｂ)が成分ｂ)を含む層の総重量に対して５０重量％以上の量で存在する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬経口固定用量組み合わせ剤。