JP2010540489A - 有機化合物のガレヌス製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、治療的有効量のアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩を含むローラー圧縮された固体経口投与形態(ここで、該活性成分は、該経口投与形態の総重量に基づき３８重量％を超えて存在する)、ならびにかかる固体経口投与形態の製造方法に関する。

Description

本発明は、適当な担体媒体中に活性成分として経口で活性なレニン阻害剤であるアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩を含む、固体経口投与形態に関する。特に、本発明は、アリスキレン、好ましくは、そのヘミフマル酸塩または硝酸塩を、単独でまたは他の活性剤と組み合わせて含む、ガレヌス(galenic)製剤を提供する。本発明はまたその製造方法および医薬としてのその使用に関する。
下記で、用語“アリスキレン”は、具体的な定義がない限り、遊離塩基およびその塩の両方、特にその薬学的に許容される塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩として理解されるべきである。
レニンは腎臓から放出されて循環中でアンギオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成する。続いてこれが肺、腎臓および他の臓器においてアンギオテンシン変換酵素により開裂されて、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。このオクタペプチドは、血圧を動脈血管収縮により直接的に、および副腎から、細胞外液容積の増加が付随するナトリウム−イオン−関連ホルモンアルドステロンを遊離させることにより間接的にの両方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成を低下させる。その結果として産生されるアンギオテンシンIIが少ない。その活性ペプチドホルモンの低下した濃度が、例えば、レニン阻害剤の抗高血圧効果の直接の原因である。従って、レニン阻害剤、またはその塩は、例えば、降圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置のために用い得る。
レニン阻害剤、アリスキレン、特に、そのヘミフマル酸塩は、年齢、性別または人種に関係なく血圧低下の処置に有効であり、また十分に耐容性であることが知られている。遊離塩基の形のアリスキレンは下記式
Figure 2010540489
 により表され、化学的に２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキシ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして定義される。上記の通り、最も好ましいのはそのヘミフマル酸塩であり、それはＥＰ６７８５０３Ａに実施例８３として具体的に記載されている。
経口経路を介したかかる医薬品は非経腸投与より好ましく、なぜならそれは患者による自己投与を可能とするのに対し、非経腸製剤は、ほとんどの場合医師または医療従事者により投与されなければならないからである。
しかしながら、アリスキレンは、その物理化学的特性のために製剤が困難な医薬物質であり、信頼でき、確固たる方法で錠剤の形の経口製剤とすることは容易ではない。加えて、特定の場合において、高用量のアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩(錠剤あたり３００mgまでの遊離塩基)は、合理的な錠剤サイズを達成するために、高薬剤負荷を必要とする。今日まで、湿式造粒されたアリスキレン製剤のみが記載され、開発されており、それは、経口投与形態の総重量に基づき４６重量％を超える高薬剤負荷を用いる。かかるアリスキレンの固体経口投与形態は、例えばＷＯ２００５／０８９７２９に記載されている。しかしながら、その商業的有用性にもかかわらず、湿式造粒法は、それが造粒液の使用と付加的な乾燥工程を必要とするため、あまり好ましくない。
従って、アリスキレンの特性に関連する上記課題を解決した適当で頑丈(robust)なガレヌス製剤を開発することが必要である。
驚くべきことに、アリスキレンを含む安定なガレヌス製剤が、ローラー圧縮を使用し、それによって湿式造粒で問題となる溶媒問題を避け、同時に高薬剤負荷を達成して、湿式造粒された製剤と少なくとも同程度の良好な特性を有する製剤が好都合に製造できることを発見した。
故に、本発明は、治療的有効量のアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩を含むローラー圧縮された固体経口投与形態に関連し、ここで、該活性成分が、使用する何らかのコーティング材またはカプセル材に依存して、または依存せずに、該経口投与形態の総重量に基づき３８重量％を超えて存在する。
好ましくは、経口投与形態の総重量に基づく重量％で表される活性成分の量は、使用する何らかのコーティングまたはカプセルの重量を考慮せずに概算する。より好ましくは、活性成分は、経口投与形態の総重量に基づき４０重量％を超える量で存在する。
本発明の好ましい態様において、好ましくはヘミフマル酸塩または硝酸塩のような塩の形の活性成分は、経口投与形態の総重量に基づき４１〜８０重量％、例えば４１〜６０重量％の範囲の量で存在する。
本発明の他の好ましい態様において、本活性剤は、経口投与形態の総重量に基づき４２重量％を超えて５５重量％までの量で存在する。薬剤負荷を高めるために、活性剤が経口投与形態の総重量に基づき４８重量％を超え、または５０重量％さえ超えて、８０重量％までの量で存在するのが特に好ましい。
活性剤が完全にアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩から成る本発明の固体経口投与形態において、活性剤が単位投与形態あたり約７５mg〜約６００mgの遊離塩基の範囲の量で存在するならば、好ましい。
本発明の好ましい態様において、活性剤は完全にアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩から成り、単位投与形態あたり約７５〜約３００mgの遊離塩基の量で存在する。
本発明のさらに好ましい態様において、アリスキレンの適用はそのヘミフマル酸塩の形であり、単位投与形態あたり約８３、約１６６、約３３２または約６６３mg、すなわち単位投与形態あたり７５mg、１５０mgまたは３００mgの遊離塩基に相当する量で存在する。
本発明の固体経口投与形態は、現在までこの活性剤のある単位投与量について可能であったよりも小さい経口形態での活性成分の投与を提供する。さらに、得られた経口投与形態は製造工程中および貯蔵中、例えば、通常の包装、例えば、密閉アルミニウムブリスターパックで、約２年間安定である。
上記および下記のパーセンテージは、ヘミフマル酸塩または硝酸塩のような塩の使用に基づき、そして遊離酸または他の塩を使用するならば、パーセンテージはそれに応じて合わせる。ここで使用するパーセンテージに関して、数値はアリスキレンに関し、故に遊離酸または塩に関し、特にそれはヘミフマル酸塩または硝酸塩に関する。
用語“有効量”または“治療的有効量”は、処置する状態の進行を止めるかまたは遅延させるか、または他の方法でその状態を完全にまたは部分的に治癒するか、軽減的に作用する、活性成分または活性剤の量を意味する。ここで使用する用語“薬剤”、“活性物質”、“活性成分”、“活性剤”などは、特記しない限り、成分ａ)およびｂ)に関する。成分ａ)またはｂ)の各々を“薬剤”、“活性物質”、“活性成分”、“活性剤”などと呼ぶことができる。
上記および下記において、用語“アリスキレン”は、具体的な定義がない限り、遊離塩基およびその塩、特にヘミフマル酸塩、硫酸水素塩、オロト酸塩または硝酸塩、最も好ましくはそのヘミフマル酸塩のようなその薬学的に許容される塩の両方として理解されるべきである。
アリスキレン、またはその薬学的に許容される塩は、例えば、それ自体既知の方法で、特にＥＰ６７８５０３Ａの、例えば、実施例８３に記載された通り製造できる。
固体経口投与形態は、カプセル剤またはより好ましくは錠剤またはフィルムコート錠を含む。
本発明の固体経口投与形態は、本発明の固体経口投与形態の製造に適する添加剤または賦形剤を含む。錠剤製剤に一般に使用される打錠助剤を使用でき、この対象に対する詳細な説明を参照し、特に本明細書に引用により包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996を参照のこと。これらの薬学的に許容される添加剤は、増量剤または希釈剤、結合剤、崩壊剤、平滑剤、流動促進剤、安定化剤、界面活性剤、フィルム形成剤、柔軟剤、色素などを含み、これらに限定されない。薬学的経口固定投与量組み合わせ剤における個々の添加剤の量は当分野で慣用の範囲内で変わり得る。
適当な増量剤は、微結晶性セルロース(例えば、セルロースＭＫ)、マンニトール、スクロースまたは他の糖類または糖誘導体、リン酸水素カルシウム質、デンプン質、好ましくはコーンデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組み合わせ、好ましくは、微結晶性セルロース、例えば、登録商品名AVICEL、VIVAPUR、FILTRAK、HEWETENまたはPHARMACELの下に入手可能な製品を含み、これらに限定されない。存在するとき、増量剤は、投与形態(全ての所望のフィルムコーティング前)の約１２％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約４５％、より好ましくは約１５％〜約４０重量％の範囲の量で用いてよい。好ましくは、本ローラー圧縮での高薬剤負荷達成の可能性のため、増量剤は、投与形態(全ての所望のフィルムコーティング前)の約３％〜約５０％、好ましくは約５％〜約４５％、より好ましくは約７％〜約４０重量％の範囲の量で用いてよい。増量剤は内相ならびに外相、好ましくは少なくとも内相に含まれ得る。好ましくは、増量剤の量は、ローラー圧縮される典型的混合物と比較して相対的に低いままである。
適当な結合剤は、例えば、PVP K 30またはPVP90Fのようなポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、ポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)、例えば、PEG 4000、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプンおよびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。その物理化学的特性のために、微結晶性セルロース(例えば、セルロースＭＫ)は、“乾燥”結合剤として作用し、結合剤と見なし得る。しかしながら本発明の目的において、微結晶性セルロースは増量剤として分類し、結合剤ではない。存在するときそして微結晶性セルロースを結合剤としても見なさないとき、結合剤は、内相に投与形態(全ての所望のフィルムコーティング前)の約０.０１％〜約１０％、好ましくは約０.１％〜約５重量％の範囲の量で用い得る。好ましくは、微結晶性セルロース以外の結合剤を使用しない。
適当な平滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムまたはケイ酸カルシウム、ステアリン酸、CUTINA(水素化ヒマシ油)、PEG 4000−８０００、タルク、ベヘン酸グリセリル、ナトリウムステアリルフマラート(ＰＲＵＶ)およびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されず、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。存在するとき、平滑剤は、投与形態(全ての所望のフィルムコーティング前)の約０.１％〜約５％、好ましくは約０.５％〜約４％、より好ましくは約１.１％〜約３.３重量％の範囲の量で用いてよい。一つの態様において、平滑剤は、投与形態(全ての所望のフィルムコーティング前)の約０.１％〜約８％、好ましくは約０.５％〜約６％、より好ましくは約１％〜約６重量％の範囲の量で用いてよい。好ましくは、本投与形態は平滑剤を外相および内相両方に含む。
適当な崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC-Ca)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC-Na)、架橋ＰＶＰ(例えばCROSPOVIDONE、POLYPLASDONEまたはKOLLIDON XL)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガム、最も好ましくは架橋ＰＶＰ(PVP XL、CROSPOVIDONE)、架橋ＣＭＣ(Ac-Di-Sol)、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ(PlRIMOJELおよびEXPLOTAB)またはそれらの組み合わせを含み、それらに限定されない。最も好ましい崩壊剤は架橋ＰＶＰ、好ましくはPVPP XLおよび／または架橋ＣＭＣ(クロスカルメロースナトリウム、Vivasol、Ac-Di-Sol)である。存在するとき、崩壊剤は、投与形態(全ての所望のフィルムコーティング前)の約５％〜約３０％、好ましくは約１０％〜約２５重量％の範囲の量で用いてよい。組成および他の添加剤によって、崩壊剤は内相のみにまたは内相ならびに外相に含まれ得る。
適当な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、Aerosil 200)、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルクおよびそれらの組み合わせを含み、これらに限定されない。最も好ましいのは、コロイド状二酸化ケイ素である。存在するときおよびデンプンを流動促進剤と見なさないとき、流動促進剤は、投与形態(全ての所望のフィルムコーティング前)の約０.０５％〜約５％、好ましくは約０.１％〜約３％、例えば約０.１％〜約１重量％の範囲の量で用いてよい。組成および他の添加剤によって、流動促進剤は内相のみにまたは内相ならびに外相に含まれ得る。好ましくは流動促進剤は、ローラー圧縮される物質の流動特性を高めるために使用する。
本発明の固体経口投与形態は、０.８％を超えない、好ましくは０.６％を超えないような低い破砕性を有する。破砕性は当業者に既知の標準法により測定し、薬局方ＵＳＰ＜１２１６＞およびＥＰ２.９.７およびＪＰに明記の一致させた方法を参照のこと。
本発明の固体経口投与形態はまた適当な硬度(例えば約１１０Ｎ〜約２５０Ｎの範囲の平均硬度)も有する。かかる平均硬度は、本固体投与形態への何らかのフィルムコーティングの適用前に測定する。
これに関連して、本発明の好ましい態様は、フィルムコートされた固体経口投与形態に関する。適当なフィルムコーティングは既知であり、商業的に入手可能であり、既知方法に従い製造できる。典型的にフィルムコーティング材は親水性ポリマー類、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどであり、その中でヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。フィルムコーティング組成物成分は、可塑剤、例えば、通常の量のポリエチレングリコール類(例えばポリエチレングリコール６０００)、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、ならびに乳白剤、例えば二酸化チタン、および着色剤、例えば酸化鉄、アルミニウムレーキなどを含む。典型的に、フィルムコーティング材を、固体経口投与形態の約１％〜約６重量％の範囲のフィルムコーティングを提供するような量で適用する。乾燥混合物、例えばColorcon Corp.により製造のSepifilmまたはOpadry混合物を好ましくは使用する。これらの製品は、工業的に製造された、フィルム形成ポリマー類、乳白剤、着色剤および可塑剤の乾燥予混合物であり、それをさらに水性フィルムコーティング懸濁液に加工する。
フィルムコーティングは、一般に、固体経口投与形態の約１〜１０wt.％、および好ましくは約２〜６wt.％の重量増加を達成するように適用し得る。
フィルムコーティングを、適当なコーティングパンまたは流動床装置で、水および／または慣用の有機溶媒(例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール)、ケトン類(アセトン)などを使用して適用できる。
本発明のさらなる態様は、本発明の固体経口投与形態の製造方法である。かかる固体経口投与形態は次の方法により製造でき、アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される添加剤と共にローラー圧縮し、所望によりさらに薬学的に許容される添加剤と混合し、そして所望により最終混合物を錠剤に圧縮する工程を含む。
より具体的に、本方法は
(ａ) アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を混合し；
(ｂ) 混合したアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を篩い；
(ｃ) 篩った物質を混合し；
(ｄ) 混合した物質をローラー圧縮して圧縮された物質を形成させ；
(ｅ) 圧縮した物質を挽いてアリスキレン顆粒と呼ぶ挽いた物質を形成させ；
(ｆ) 所望により挽いた物質と外相、すなわち薬学的に許容される添加剤を混合して最終混合物を形成させ；
(ｇ) 所望により最終混合物を圧縮して錠剤を形成させ、そして
(ｈ) 所望によりフィルムコート錠を得るためにフィルムコートを適用する
工程を含む。あるいは、工程(ｂ)および(ｆ)を、アリスキレンまたはアリスキレン顆粒各々と平滑剤無しの添加剤との第一の混合、および第一の混合物と平滑剤との第二の(最終)混合を含む、２工程で行ってよい。
当分野で用いられる造粒、篩いおよび混合の多くの方法、例えば、フリーフォールまたはタンブル・ブレンダーでの混合、一パンチ(single-punch)または回転打錠(rotary tablet press)上での錠剤への圧縮またはローラー圧縮装置上での圧縮に注意すべきである。篩い工程は任意の適当な手段で、例えば発振篩いまたは手動／振動篩いを使用して達成できる。混合工程は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に、アリスキレンまたはアリスキレン顆粒および薬学的に許容される添加剤を拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーのような適当な容器に急送する。
圧縮工程は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に、圧縮は、約１kN／cm〜約２０kN／cm i.O.、好ましくは約２〜１０kN／cmの範囲の圧縮力(開発規模機械について)のローラー・コンパクターを使用して達成する。一つの態様において、約２kN〜約６kN／cm i.O.、好ましくは約３〜５kN／cmの範囲の圧縮力(開発規模機械について)を用いる。圧縮はまた、混合粉末を大きな錠剤に詰め、その後サイズを小さくすることによっても達成できる。好ましくは、使用する装置はFreund Corporation; Roller Compactor Type TF Miniである。この装置を使用して、スクリュー速度をローラー圧縮された物質の適当量を確実にするために適当に調節する。好ましくは、スクリュー速度は１５rpmを超え、例えば２０〜３０rpmである。さらに、この装置を使用して、ローラー速度をローラー圧縮された物質の適当量を確実にするために適当に調節する。好ましくは、ローラー速度は３〜５rpmである。前圧縮力を適用しないこともまた好ましい。
粉砕／篩い分け工程は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に圧縮した物質(“内相”)を少なくとも１.０メッシュサイズ、例えば１.０または１.２mmのスクリーニング・ミルまたは揺動篩／ミルを通して粉砕する。好ましくは、粉砕した物質を、しばしば、平滑剤、増量剤、崩壊剤および流動促進剤のような薬学的に許容される添加剤(“外相”)と共に、拡散ブレンダー中で根号する。
圧縮および粉砕／篩い分けのためにより好ましいのは、Gerteis 3-W-Polygran PACTOR、例えば下記の典型的特徴を有するMinipactor 250/25/3である：ギャップ幅１.０〜５.０mm、好ましくは２.０〜４.０mm、回転速度２.５〜１５rpm、好ましくは２.５〜１０rpm。メッシュサイズ０.８〜２.００mm、好ましくは１.０〜１.５mm。
本発明に従い得られた製剤は次の利点を示す：
・ 相対的に高い薬剤負荷が容易に達成され得る；
・ 十分な硬度、破砕に対する抵抗性、崩壊時間などを有する薬学的経口固定投与量組み合わせ剤の製剤が可能である；
・ 医薬物質の粘着傾向および不十分な流動が最小限まで減らされる；
・ 堅牢な製造法が達成される；
・ 再現性をもたらす製剤および工程のスケールアップが達成される；および
・ 合理的な貯蔵寿命を達成するための十分な安定性が達成される。
・ 特に乾燥工程が何等存在しないため、短い処理時間が達成され、故に、より経済的である。
・ 同量の活性成分を有しながら、小さい錠剤サイズ
・ 低包装費用
・ バッチ当たり多い数の錠剤。
先行技術の湿式造粒と比較して、ここに記載のローラー圧縮は、溶媒の使用および付加的乾燥工程無しで、はるかに経済的な工程を提供し、同時に高薬剤負荷、好ましくは、湿式造粒で現在製造されるより高くさえある薬剤負荷の固体経口投与形態を達成し、故に、全体として、患者のコンプライアンスを高める小さい錠剤サイズを提供する。
本発明は、同様に、上記の固体経口投与形態の製造方法に関する。かかる固体経口投与形態は、上記の適当量の複数成分を練り上げ(working up)、単位固体経口投与形態を形成させる方法に関する。
本発明の固体経口投与形態は、収縮期または拡張期のいずれかまたは両方の血圧低下に有用である。本発明が有用な状態は、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次性のいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能不全(例えばアルツハイマー)および卒中、頭痛および慢性心不全を含み、これらに限定されない。
本発明は、同様に、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次性のいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能不全、例えば、アルツハイマー、卒中、頭痛および慢性心不全の処置方法であって、かかる処置を必要とするヒト患者を含む動物に、治療的に有効な本発明の固体経口投与形態を投与することを含む、方法に関する。
本発明は、同様に、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次性のいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能不全、例えば、アルツハイマー、卒中、頭痛および慢性心不全の処置用医薬の製造における、本発明の固体経口投与形態の使用に関する。
本発明は、同様に、本発明の固体経口投与形態を含む、高血圧(悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、孤立性収縮期、または他の二次性のいずれであれ)、鬱血性心不全、狭心症(安定型であれ不安定型であれ)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能不全、例えば、アルツハイマー、卒中、頭痛および慢性心不全の処置用医薬組成物に関する。
最終的に、投与すべき活性剤および特定の製剤の正確な投与量は、多くの因子、例えば、処置する状態、望む処置期間および活性剤の放出速度による。例えば、必要な活性剤の量およびその放出速度は、どの程度長く血漿中の特定の活性剤濃度が治療効果のために許容されるレベルで残るかを測定する、インビトロまたはインビボ技術に基づき決定できる。
上記は、本発明を、その好ましい態様を含み、十分に開示する。具体的にここに開示した態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらなる労作なしで、当業者は、前記を使用し、本発明をその完全な程度まで利用できると確信する。故に、ここに記載の実施例は単なる説明として解釈すべきであり、本発明の範囲をいかなる方法でも限定しない。
実施例１：錠剤製剤および処理パラメーター
アリスキレン３００mg(遊離塩基)錠剤の組成(mg／単位)。
Figure 2010540489
アリスキレン錠剤の成分を混合し、造粒し、下記処理パラメーターでFreund Corporation; Roller Compactor Type TF Miniを使用して、ローラー圧縮されたアリスキレン錠剤を製造するために、ここに記載の通り圧縮した。
Figure 2010540489
実施例２：錠剤製剤および処理パラメーター
アリスキレン３００mg(遊離塩基)錠剤の組成(mg／単位)。
Figure 2010540489
アリスキレン錠剤の成分を混合し、造粒し、下記処理パラメーターでGerteis MINIPACTOR; Roller Compactor使用して、ローラー圧縮されたアリスキレン錠剤を製造するために、ここに記載の通り圧縮した。
Figure 2010540489

Claims (16)

  1. 治療的有効量のアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩を含むローラー圧縮された固体経口投与形態であって、ここで、該活性成分が、該経口投与形態の総重量に基づき３８重量％を超えて存在する、固体経口投与形態。
  2. 活性成分が４０重量％を超える量で存在する、請求項１に記載の固体経口投与形態。
  3. 活性成分が４１〜８０重量％、例えば４１〜６０重量％の範囲の量で存在する、請求項１または２に記載の固体経口投与形態。
  4. 活性成分が完全にアリスキレン、またはその薬学的に許容される塩から成り、単位投与形態あたり約７５〜約３００mgの遊離塩基の範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の固体経口投与形態。
  5. アリスキレンがそのヘミフマル酸塩の形態であり、単位投与形態あたり約８３、約１６６または約３３２mgの量で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の固体経口投与形態。
  6. 投与形態がさらに増量剤を、該投与形態の好ましくは３〜４５％重量、例えば１２〜４５重量％の量で含む、請求項１〜５のいずれかに記載の固体経口投与形態。
  7. 増量剤が微結晶性セルロース、コーンデンプンおよび／またはリン酸水素カルシウムである、請求項６に記載の固体経口投与形態。
  8. 投与形態がさらに崩壊剤を、該投与形態の好ましくは５〜３０重量％の量で含む、請求項１〜７のいずれかに記載の固体経口投与形態。
  9. 投与形態がさらに平滑剤を、好ましくは該投与形態の０.５〜６重量％、例えば０.５〜４重量％の量で含む、請求項１〜８のいずれかに記載の固体経口投与形態。
  10. 投与形態がさらに流動促進剤を、好ましくは該投与形態の０.１〜３.０重量％、例えば０.１〜１.０重量％の量で含む、請求項１〜９のいずれかに記載の固体経口投与形態。
  11. 流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項１０に記載の固体経口投与形態。
  12. 高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能不全、卒中、頭痛および慢性心不全の処置のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体経口投与形態。
  13. 高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能不全、卒中、頭痛および慢性心不全の処置方法であって、治療的有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の固体経口投与形態を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  14. 高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能不全、卒中、頭痛および慢性心不全の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体経口投与形態の使用。
  15. アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤をローラー圧縮し、所望により(篩い分け後)さらなる薬学的に許容される添加剤と混合し、そして所望により最終混合物を錠剤に圧縮する、工程を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体経口投与形態の製造方法。
  16. (ａ)アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を混合し
    (ｂ)混合したアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される添加剤を篩い
    (ｃ)篩った物質を混合し
    (ｄ)混合した物質をローラー圧縮して圧縮された物質を形成させ；
    (ｅ)圧縮した物質を挽いてアリスキレン顆粒と呼ぶ挽いた物質を形成させ；
    (ｆ)所望により挽いた物質と外相、すなわち薬学的に許容される添加剤を混合して最終混合物を形成させ；
    (ｇ)所望により最終混合物を圧縮して錠剤を形成させおよび
    (ｈ)所望によりフィルムコート錠を得るためにフィルムコートを適用する
    工程を含む、請求項１５に記載の方法。
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