KR20100076996A - 알리스키렌의 생약 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 활성 성분이 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 38 중량％ 초과의 양으로 존재하는, 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 롤러 압착된 고체 경구 투여 형태, 및 또한 상기 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 적합한 담체 매질 중의 활성 성분으로서 경구 활성 레닌 억제제인 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알리스킨렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 또는 니트레이트 염을 단독으로 또는 또다른 활성제와 조합하여 포함하는 생약 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 그의 제법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
하기에서 용어 "알리스키렌"은 명확하게 정의되지 않는 한 유리 염기로서 및 그의 염, 특히 그의 제약상 허용가능한 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트로서 이해되어야 한다.
신장으로부터 방출된 레닌은 순환 중인 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신 I을 형성한다. 이것은 폐, 신장 및 다른 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 다시 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신 II를 형성한다. 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로, 및 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시켜 세포외액 부피 증가를 수반함으로써 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 레닌의 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과, 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는, 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은, 예를 들어 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.
레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트는 연령, 성별 또는 인종과 무관하게 혈압을 감소시키는 치료에서 효과적인 것으로 공지되어 있으며, 또한 내약성이 양호하다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 I로 나타내어지고, 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 정의된다. 상기 기재된 바와 같이, EP 678503 A에 실시예 83으로 명확하게 개시된 그의 헤미-푸마레이트 염이 가장 바람직하다.
<화학식 I>
비경구 제형은 대부분의 경우에 전문의 또는 진료 지원인력에 의해 투여되어야 하는 반면, 경구 경로를 통한 이러한 제약 작용제의 투여는 환자에 의한 자가-투여를 가능하게 하므로 비경구 투여보다 바람직하다.
그러나, 알리스키렌은 그의 물리화학적 특성으로 인해 제형화하기 어려운 약물 물질이고, 경구 제형을 신뢰할 수 있고 확실한 방식으로 정제 형태로 제조하는 것은 쉽지 않다. 또한, 고 용량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염 (정제 당 최대 300 mg의 유리 염기)의 특별한 경우에, 합리적인 정제 크기를 얻기 위해서는 높은 약물 로딩이 필수적이다. 지금까지는, 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 46 중량％ 초과의 높은 약물 로딩을 이용한 습윤 과립화된 알리스키렌 제형의 예만을 기재 및 개발해 왔다. 이러한 알리스키렌의 고체 경구 투여 형태는, 예를 들어 WO2005/089729에 기재되어 있다. 그러나, 이들의 상업상 유용성에도 불구하고, 습윤 과립화 방법은 과립화 액체의 사용 및 추가 건조 단계가 필요하므로 덜 바람직하다.
따라서, 알리스키렌의 특성과 관련된 상기 문제점들을 극복하는, 적합하고 확실한 생약 제형의 개발이 필요하다.
놀랍게도, 알리스키렌을 포함하는 확실한 생약 제형은 롤러 압착을 이용하여 편리하게 제조될 수 있으며, 이에 따라 습윤 과립화로 인한 용매 문제를 피하고, 동시에 높은 약물 로딩 뿐만 아니라 적어도 습윤 과립화된 제형만큼 양호한 특성을 갖는 제형을 달성할 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 롤러 압착된 고체 경구 투여 형태에 관한 것으로, 여기서 활성 성분은 사용된 임의의 코팅 또는 캡슐 물질에 따라서 또는 이와 상관없이 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 38 중량％ 초과의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 경구 투여 형태의 총 중량에 기초한 중량％인 활성 성분의 양은 사용된 임의의 코팅 또는 캡슐의 중량을 고려하지 않고 기재한 것이다. 보다 바람직하게는, 활성 성분은 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 40중량％ 초과의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 바람직하게는 염, 예컨대 헤미푸마레이트 또는 니트레이트 형태의 활성제는 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 41 내지 80 중량％, 예컨대 41 내지 60 중량％ 범위의 양으로 존재한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성제는 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 42 중량％ 초과 55 중량％ 이하의 양으로 존재한다. 활성제가 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 48 중량％ 초과 또는 심지어 50 중량％ 내지 80 중량％의 양으로 존재하여 약물 로드를 증가시키는 것이 특히 바람직하다.
활성제가 전적으로 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어져 있는 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태에서, 활성제가 단위 투여 형태 당 유리 염기 약 75 mg 내지 약 600 mg 범위의 양으로 존재하는 경우 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성제는 전적으로 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어져 있고, 단위 투여 형태 당 유리 염기 약 75 mg 내지 약 300 mg 범위의 양으로 존재한다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 알리스키렌의 투여량은 그의 헤미-푸마레이트의 형태로 단위 투여 형태 당 약 83, 약 166, 약 332 또는 약 663 mg의 양으로 존재하며, 즉, 이는 단위 투여 형태 당 유리 염기 75 mg, 150 mg 또는 300 mg에 상응한다.
본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 활성제의 주어진 단위 용량에 대해 지금까지 가능한 형태보다 더 작은 경구 형태로 활성 성분의 투여를 제공한다. 게다가, 얻어진 경구 투여 형태는 생산 공정 및 보관 중에, 예를 들어 통상의 포장, 예컨대 밀봉된 알루미늄 블리스터 팩에서 약 2년 동안 안정하다.
상기 및 하기에서 주어진 분율은 염, 예컨대 헤미푸마레이트 또는 니트레이트의 사용에 기초하고, 유리 산 또는 다른 염을 사용하는 경우에는 분율이 이에 따라 달라질 것이다. 본원에서 사용된 분율의 경우, 숫자는 알리스키렌에 대한 것이며, 따라서 유리 산 또는 염, 특히 헤미푸마레이트 또는 니트레이트에 대한 것이다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 상태의 진행을 멈추거나 감소시키는, 또는 다르게는 상기 상태를 완전히 또는 부분적으로 치유하거나 일시적으로 억제하는 작용을 하는 활성 성분 또는 활성제의 양을 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성제" 등은 달리 명시되지 않는 한 성분 a) 및 b)를 나타낸다. 성분 a) 또는 b)는 각각 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성제" 등으로 지칭될 수 있다.
상기 및 하기에서, 명확하게 정의되지 않은 경우 용어 "알리스키렌"은 유리 염기로서 및 그의 염, 특히 그의 제약상 허용가능한 염, 예컨대 헤미-푸마레이트, 수소 술페이트, 오로테이트 또는 니트레이트, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트로서 이해되어야 한다.
알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어 그 자체로, 특히 EP 678503 A에서, 예를 들어 실시예 83에 기재된 바와 같이 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
고체 경구 투여 형태는 캡슐, 또는 보다 바람직하게는 정제 또는 필름-코팅된 정제를 포함한다.
본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조에 적합한 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 정제 제형화에서 통상 사용되는 정제화 보조제를 사용할 수 있으며, 본 주제에 관한 광범위한 문헌, 특히 본원에 참조로 포함된 문헌 [Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참고한다. 이러한 제약상 허용가능한 첨가제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 충전재 또는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 계면활성제, 필름-형성제, 유연제, 안료 등을 들 수 있다. 고정 용량 경구 제약 조합물 중 각각의 첨가제의 양은 당업계의 통상의 범위 내에서 다양할 수 있다.
적합한 충전재로는, 제한 없이, 미세결정성 셀룰로스 (예를 들어, 셀룰로스 MK), 만니톨, 수크로스 또는 다른 당 또는 당 유도체, 양질의 인산수소칼슘, 양질의 전분, 바람직하게는 옥수수 전분, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 이들의 조합물, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어 등록 상표 아비셀(AVICEL), 비바푸르(VIVAPUR), 필트락(FILTRAK), 헤웨텐(HEWETEN) 또는 파르마셀(PHARMACEL) 하에 이용가능한 제품을 들 수 있다. 충전재가 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 투여 형태의 약 12 중량％ 내지 약 50 중량％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 45 중량％, 보다 바람직하게는 약 15 중량％ 내지 약 40중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 롤러 압착을 이용하여 고 약물 로딩을 달성할 가능성이 있으므로, 충전재는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 투여 형태의 약 3 중량％ 내지 약 50 중량％, 바람직하게는 약 5 중량％ 내지 약 45 중량％, 보다 바람직하게는 약 7 중량％ 내지 약 40중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 충전재는 내부상 뿐만 아니라 외부상에 함유될 수 있으며, 바람직하게는 적어도 내부상에 함유될 수 있다. 바람직하게는, 충전재의 양은 롤러 압착을 수행하는 전형적인 혼합물에 비해 비교적 적게 유지된다.
적합한 결합제로는, 제한 없이, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예를 들어 PVP K 30 또는 PVP90F, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 4000, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 예비젤라틴화된 전분 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 미세결정성 셀룰로스 (예를 들어, 셀룰로스 MK)는 그의 물리화학적 특성으로 인해 "건조" 결합제로서 작용하고, 결합제로서 고려될 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적상, 미세결정성 셀룰로스는 결합제가 아닌 충전재로 분류된다. 결합제가 존재하고, 또한 미세결정성 셀룰로스를 결합제로 고려하지 않는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 투여 형태의 약 0.01 중량％ 내지 약 10 중량％, 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％ 범위의 양으로 내부상에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 미세결정성 셀룰로스 외에 추가 결합제는 사용되지 않는다.
적합한 윤활제로는, 제한 없이, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 또는 칼슘 실리케이트, 스테아르산, 쿠티나(CUTINA) (수소화 피마자유), PEG 4000-8000, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (PRUV) 및 이들의 조합물, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있다. 윤활제가 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 투여 형태의 약 0.1 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 4 중량％, 보다 바람직하게는 약 1.1 중량％ 내지 약 3.3 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 윤활제는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 투여 형태의 약 0.1 중량％ 내지 약 8 중량％, 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 6 중량％, 보다 바람직하게는 약 1 중량％ 내지 약 6 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 투여 형태는 외부상 및 내부상 모두에 윤활제를 함유한다.
적합한 붕해제로는, 제한 없이, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 가교결합된 PVP (예를 들어, 크로스포비돈(CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) 또는 콜리돈(KOLLIDON) XL), 알긴산, 알긴산나트륨 및 구아검, 가장 바람직하게는 가교결합된 PVP (PVP XL, 크로스포비돈), 가교결합된 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸전분-Na (프리모젤(PRIMOJEL) 및 엑스플로탭(EXPLOTAB)) 또는 이들의 조합물을 들 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 가교결합된 PVP, 바람직하게는 PVPP XL 및/또는 가교결합된 CMC (크로스카르멜로스 나트륨, 비바솔(Vivasol), AC-Di-Sol)이다. 붕해제가 존재하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 투여 형태의 약 5 중량％ 내지 약 30 중량％, 바람직하게는 약 10 중량％ 내지 약 25 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 조성물 및 기타 첨가제에 따라, 붕해제는 내부상에만 함유되거나, 또는 내부상 뿐만 아니라 외부상에도 함유될 수 있다.
적합한 활택제로는, 제한 없이, 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 에어로실(Aerosil) 200), 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 활석 및 이들의 조합물을 들 수 있다. 콜로이드성 이산화규소가 가장 바람직하다. 활택제가 존재하고, 전분을 활택제가 아닌 것으로 고려하는 경우, 이는 (임의의 선택적 필름 코팅 전) 투여 형태의 약 0.05 중량％ 내지 약 5 중량％, 바람직하게는 약 0.1 중량％ 내지 약 3 중량％, 예컨대 약 0.1 중량％ 내지 약 1 중량％ 범위의 양으로 사용될 수 있다. 조성물 및 기타 첨가제에 따라, 활택제는 내부상에만 함유되거나, 또는 내부상 뿐만 아니라 외부상에도 함유될 수 있다. 바람직하게는, 롤러 압착을 수행하는 물질의 유동 특성을 향상시키기 위해서 활택제가 존재한다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 0.8％ 이하, 바람직하게는 0.6％ 이하의 낮은 파쇄성을 갖는다. 파쇄성은 당업계에 공지된 표준 방법으로 측정되며, 약전 USP <1216> 및 EP 2.9.7 및 JP에 설명되어 있는 통일된 절차를 참고한다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 또한 적합한 경도 (예를 들어, 약 110 N 내지 약 250 N 범위의 평균 경도)를 갖는다. 이러한 평균 경도는 고체 투여 형태 상의 임의의 필름 코팅의 도포 전에 측정된다.
이와 관련하여, 본 발명의 바람직한 실시양태는 필름-코팅된 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 적합한 필름 코팅은 공지되어 있고, 시판되거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질로는 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 등이 있으며, 이 중 히드록시프로필 메틸셀룰로스가 바람직하다. 필름 코팅 조성물 성분으로는 통상적인 양의 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 6000), 트리에틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 또한 불투명화제, 예컨대 이산화티탄, 및 착색제, 예를 들어 산화철, 알루미늄 레이크 등을 들 수 있다. 전형적으로, 필름 코팅 물질은, 고체 경구 투여 형태의 약 1 중량％ 내지 약 6중량％ 범위로 필름 코팅을 제공하는 양으로 도포된다. 건조 혼합물, 예컨대 컬러콘 코포레이션(Colorcon Corp.)에 의해 제조된 세피필름(Sepifilm) 또는 오파드라이(Opadry) 혼합물이 바람직하게 사용된다. 이들 제품은 필름 형성 중합체, 불투명화제, 착색제 및 가소제의 개별 제조된 건조 예비-혼합물이며, 수성 필름 코팅 현탁액으로 추가 가공된다.
일반적으로, 필름 코팅을 도포하여 약 1 내지 10 중량％, 바람직하게는 약 2 내지 6 중량％의 고체 경구 투여 형태의 중량 증가를 달성할 수 있다.
필름 코팅은 물 및/또는 통상의 유기 용매 (예를 들어, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올), 케톤 (아세톤) 등을 이용하여 적합한 코팅 팬 또는 유동층 장치에서 통상의 기술로 도포될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태는 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조 방법이다. 이러한 고체 경구 투여 형태는, 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 첨가제와 함께 롤러 압착하는 단계, 임의로 추가의 제약상 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계, 및 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
보다 특히, 본 방법은
(a) 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 첨가제와 블렌딩하는 단계;
(b) 블렌딩된 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 첨가제를 체로 거르는 단계;
(c) 체로 거른 물질을 블렌딩하는 단계;
(d) 블렌딩된 물질을 롤러 압착하여 압착 물질을 형성하는 단계;
(e) 압착 물질을 분쇄하여 알리스키렌 과립으로 지칭되는 분쇄 물질을 형성하는 단계;
(f) 임의로, 분쇄 물질을 외부상, 즉, 제약상 허용가능한 첨가제와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성하는 단계;
(g) 임의로, 최종 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계; 및
(h) 임의로, 필름 코팅을 도포하여 필름 코팅된 정제를 수득하는 단계
를 포함한다. 별법으로, 방법 단계 (b) 및 (f)를, 알리스키렌 또는 알리스키렌 과립 각각과 윤활제를 제외한 첨가제를 제1 블렌딩하는 단계, 및 상기 제1 블렌드와 윤활제를 제2 (최종) 블렌딩하는 단계를 포함하는 두 단계로 수행할 수 있다.
당업계에서 이용되는 다수의 공지된 과립화 방법, 체가름(sieving) 방법 및 혼합 방법, 예를 들어 자유-낙하 또는 텀블 블렌더 내 혼합 방법, 단일-펀치 또는 회정 정제 프레스 상에서 정제로의 압축 방법, 또는 롤러 압착 설비 상에서의 압착 방법에 주목한다. 체가름 단계는 임의의 적합한 수단, 예를 들어 진동식 체 또는 수동/진동체를 사용하여 수행될 수 있다. 블렌딩 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로, 알리스키렌 또는 알리스키렌 과립 및 제약상 허용가능한 첨가제는 적합한 용기, 예컨대 확산 블렌더 또는 확산 믹서로 신속히 처리한다.
압착 단계는 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 전형적으로, 압착은 약 1 kN/cm 내지 약 20 kN/cm i.O., 바람직하게는 약 2 kN/cm 내지 10 kN/cm 범위의 (개발 등급의 기계에 대한) 압착력을 갖는 롤러 압착기를 사용하여 수행된다. 일 실시양태에서, 약 2 kN 내지 약 6 kN/cm i.O., 바람직하게는 약 3 kN/cm 내지 5 kN/cm 범위의 (개발 등급의 기계에 대한) 압착력이 이용된다. 압착은 또한 블렌딩된 분말을 큰 정제로 슬러깅한 후, 크기를 감소시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는, 사용된 장치는 프레운드 코포레이션; 롤러 컴팩터 타입 TF 미니(Freund Corporation; Roller Compactor Type TF Mini)이다. 상기 설비의 이용시, 롤러 압착된 물질이 적절한 품질이 되도록 스크류 속도를 적합하게 조정한다. 바람직하게는, 스크류 속도는 15 rpm 초과, 예컨대 20 내지 30 rpm이다. 게다가, 상기 설비의 이용시 롤러 압착된 물질이 적절한 품질이 되도록 회전 속도를 적합하게 조정한다. 바람직하게는, 회전 속도는 3 내지 5 rpm이다. 예비-압축력을 가하지 않는 것도 또한 바람직하다.
분쇄/스크리닝 단계를 임의의 적합한 수단을 사용하여 수행할 수 있다. 전형적으로, 압착된 물질 ("내부상")을 적어도 1.0 메쉬 크기, 예컨대 1.0 또는 1.2 mm의 스크린을 갖는 스크리닝 분쇄기 또는 진동식 체/분쇄기를 통해 분쇄한다. 바람직하게는, 분쇄된 물질을 종종 확산 블렌더 내에서 제약상 허용가능한 첨가제, 예컨대 윤활제, 충전재, 붕해제 및 활택제 ("외부상")와 블렌딩한다.
다음과 같은 전형적인 특성을 갖는 게르테이스 3-W-폴리그란 팩터(Gerteis 3-W-Polygran PACTOR), 예를 들어 미니팩터(Minipactor) 250/25/3가 압착 및 분쇄/스크리닝에 보다 바람직하다: 간격 폭 1.0 내지 5.0 mm, 바람직하게는 2.0 내지 4.0 mm, 회전 속도 2.5 내지 15 rpm, 바람직하게는 2.5 내지 10 rpm, 메쉬 크기 0.8 내지 2.00 mm, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mm.
본 발명에 따라 생성된 제형은 하기의 이점을 나타낸다:
ㆍ 비교적 높은 약물 로딩이 용이하게 달성될 수 있고;
ㆍ 충분한 경도, 파쇄에 대한 내성, 붕해 시간 등을 갖는 고정 용량 경구 제약 조합물의 제형화가 가능하고;
ㆍ 약물 물질의 점착 경향 및 부족한 유동성이 최소로 감소되고;
ㆍ 확실한 제조 공정이 달성되고;
ㆍ 재현가능한 성능으로 귀결되는 제형화 및 공정의 스케일-업(Scale-up)이 달성되고;
ㆍ 합리적인 저장 수명을 얻기 위한 충분한 안정성이 달성되고;
ㆍ 특히 임의의 건조 단계가 존재하지 않아 보다 짧은 공정 시간이 달성되고, 이에 따라 공정은 보다 경제적이 되고;
ㆍ 동량의 활성 성분을 갖지만 정제 크기가 보다 작아지고;
ㆍ 포장 비용이 낮아지고;
ㆍ 배치 당 정제의 수가 많아진다.
선행 기술의 습윤 과립화와 비교하여, 본원에 기재된 바와 같은 롤러 압착은 용매 및 추가 건조 단계를 이용하지 않아 보다 경제적인 방법을 제공하고, 이와 동시에 높은 약물 로딩, 바람직하게는 현재의 습윤 과립화로 제조된 것보다 높은 약물 로딩을 갖는 고체 경구 투여 형태를 달성하여, 결국 환자 순응도를 증가시키는 보다 작은 정제 크기에 대한 가능성을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 본원에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여 형태의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 고체 경구 투여 형태는 적절한 양의 상기 본원에서 정의된 바와 같은 성분들을 후처리함으로써 제조되어 단위 고체 경구 투여 형태를 형성할 수 있다.
본 발명의 고체 경구 투여 형태는 수축기 또는 이완기 또는 둘 모두의 혈압을 낮추는데 유용하다. 본 발명이 유용한 상태로는, 제한 없이, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애 (예를 들어, 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전을 들 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 치료적으로 유효한 고체 경구 투여 형태를 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료를 필요로 하는 인간 환자를 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태를 포함하는, 고혈압 (악성, 본태성, 신-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기 또는 다른 속발성 유형), 울혈성 심부전, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
궁극적으로, 투여될 활성제 및 특정 제형의 정확한 용량은 여러 요인, 예를 들어 치료될 상태, 목적하는 치료 기간 및 활성제의 방출 속도에 좌우된다. 예를 들어, 요구되는 활성제의 양 및 그의 방출 속도는 혈장 중 특정 활성제의 농도가 치료 효과를 위해 허용가능한 수준으로 얼마나 오래 유지되는지를 결정하는 공지된 시험관내 또는 생체내 기술에 기초하여 결정될 수 있다.
상기 기재는 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시하고 있다. 본원에 명확하게 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 특허청구범위의 범주에 속한다. 추가의 부연설명 없이, 당업자는 전술한 기재를 이용하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시로서 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예
1: 정제 제형 및 공정 파라미터
알리스키렌 300 mg (유리 염기) 정제의 조성 (mg/단위).
롤러-압착된 알리스키렌 정제의 제조에 대해 본원에 기재된 바와 같이, 프레운드 코포레이션; 롤러 컴팩터 타입 TF 미니를 사용하여 하기 기재된 공정 파라미터로 알리스키렌 정제의 성분들을 혼합, 과립화 및 압축하였다.
실시예
2: 정제 제형 및 공정 파라미터
알리스키렌 300 mg (유리 염기) 정제의 조성 (mg/단위).
롤러-압착된 알리스키렌 정제의 제조에 대해 본원에 기재된 바와 같이, 게르테이스 미니팩터; 롤러 압착기를 사용하여 하기 기재된 공정 파라미터로 알리스키렌 정제의 성분들을 혼합, 과립화 및 압축하였다.
Claims (16)
- 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하고, 여기서 활성 성분은 경구 투여 형태의 총 중량에 기초하여 38 중량％ 초과의 양으로 존재하는, 롤러 압착된 고체 경구 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 활성 성분이 40 중량％ 초과의 양으로 존재하는 것인 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분이 41 내지 80 중량％, 예컨대 41 내지 60 중량％ 범위의 양으로 존재하는 것인 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 전적으로 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염으로 이루어져 있고, 단위 투여 형태 당 유리 염기 약 75 내지 약 300 mg 범위의 양으로 존재하는 것인 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 알리스키렌이 그의 헤미-푸마레이트 형태이고, 단위 투여 형태 당 약 83, 약 166 또는 약 332 mg의 양으로 존재하는 것인 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 충전재를 바람직하게는 투여 형태의 3 내지 45 중량％, 예컨대 12 내지 45 중량％의 양으로 추가 포함하는 고체 경구 투여 형태.
- 제6항에 있어서, 충전재가 미세결정성 셀룰로스, 옥수수 전분 및/또는 인산수소칼슘인 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제를 바람직하게는 투여 형태의 5 내지 30 중량％의 양으로 추가 포함하는 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 바람직하게는 투여 형태의 0.5 내지 6 중량％, 예컨대 0.5 내지 4 중량％의 양으로 추가 포함하는 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 바람직하게는 투여 형태의 0.1 내지 3.0 중량％, 예컨대 0.1 내지 1.0 중량％의 양으로 추가 포함하는 고체 경구 투여 형태.
- 제10항에 있어서, 활택제가 콜로이드성 이산화규소인 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료를 위한 고체 경구 투여 형태.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 경구 투여 형태를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료 방법.
- 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증, 심근경색, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근병증, 신부전, 말초 혈관 질환, 좌심실 비대, 인지 기능 장애, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전의 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 경구 투여 형태의 용도.
- 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 첨가제를 롤러 압착하는 단계, 임의로 (스크리닝 후) 추가의 제약상 허용가능한 첨가제와 혼합하는 단계, 및 임의로 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조 방법.
- 제15항에 있어서,
(a) 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 첨가제와 블렌딩하는 단계;
(b) 블렌딩된 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 첨가제를 체로 거르는 단계;
(c) 체로 거른 물질을 블렌딩하는 단계;
(d) 블렌딩된 물질을 롤러 압착하여 압착 물질을 형성하는 단계;
(e) 압착 물질을 분쇄하여 알리스키렌 과립으로 지칭되는 분쇄 물질을 형성하는 단계;
(f) 임의로, 분쇄 물질을 외부상, 즉, 제약상 허용가능한 첨가제와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성하는 단계;
(g) 임의로, 최종 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계; 및
(h) 임의로, 필름 코팅을 도포하여 필름 코팅된 정제를 수득하는 단계
를 포함하고, 별법으로, 방법 단계 (b) 및 (f)를, 알리스키렌 또는 알리스키렌 과립 각각과 윤활제를 제외한 첨가제를 제1 블렌딩하는 단계, 및 상기 제1 블렌드와 윤활제를 제2 (최종) 블렌딩하는 단계를 포함하는 두 단계로 수행할 수 있는, 방법.
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