TW200924737A - Galenical formulations of organic compounds - Google Patents

Description

❹ ❹ 200924737 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於口服固定劑量之㈣組合，其包含口服活 性腎素抑制劑阿利吉命或其醫藥上可接受之鹽及血管緊張 素II括抗劑綠沙坦或其醫藥上可接受之鹽，該二者作為活 性成份存於適宜载劑中。具體而言，本發明提供包含與頻 沙坦組合之阿利吉命半富馬酸鹽的蓋命調配物。本發明亦 係關於其製備方法及其作為藥物之用途。 【先前技術】 由腎臟釋出之腎素可在循環中解離血管緊張素原而形成 十肽血管緊張素卜此物質依序在肺、腎及其他器官中藉 由血管緊張素轉化酶解離而形成八狀血管緊張素該八 肽既可藉由動脈血管收縮直接地又可藉由自腎上腺釋放納 離子保留激素㈣酮（伴隨有細胞外液㈣之增加）間接地 增高血壓。腎素酶活性之抑制劑可導致血管緊張素J之形 成減少。因此產生較少量之血管緊張素Π。該活性肽激辛 之濃度減小係(例如)腎素抑制劑之抗高血壓作用的直接原 因。因此’舉例而言，可將腎素抑制劑或其鹽用作抗高血 壓藥或用於治療充血性心力衰竭。 已知腎素抑制劑阿利吉侖（尤其是其半富馬酸鹽）可有效 地用於降低血壓之處L & 到良好耐A Η療中(‘，“w年齡、性別或種族)且亦受 &游離鹼形式之阿利吉侖可藉由下式表示 I34592.doc 200924737

且在化學上定義為2(51)，4(5|)，5(幻，7(幻-#-(3-胺基-2,2-二曱 基-3-氧代丙基）-2,7-二（1-甲基乙基）_4_羥基_5-胺基-8-[4-甲 氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基）苯基]_辛醯胺。如上所述，最佳 Ο 者是其半富馬酸鹽，其明確地作為實例83揭示於歐洲專利 第678503 A號中。 纈沙坦係一種已知血管緊張素受體阻斷劑（ArB，血管 緊張素II拮抗劑）且其與阿利吉余之組合闡述於（例如）w〇 02/40007 中 ° 血管緊張素II係一種可造成血管收縮之激素。而此企管 收縮又可導致高血麼及心臟疲勞。已知血管緊張素Η可與 靶細胞表面上之特異性受體相互作用。至今，已經識別出 _ 血管緊張素II之兩種受體亞型，即，AT 1及ΑΤ2。最近， 人們致力於識別可結合AT1受體之物質。現在已知血管緊 張素受體阻斷劑（ARB，血管緊張素II拮抗劑）可阻止血管 緊張素II與其受體在血管壁中結合，藉此降低血壓。因 此，為了抑制AT1受體，可使用此等拮抗劑作為抗高血塵 藥或治療充血性心力衰竭以及其他適應症。 經由口服途徑投與此等醫藥劑較非經腸投藥為佳，此乃 因口服可由患者自己投藥而非經腸調配物在大部分情況下 134592.doc 200924737 必須由醫師或輔助醫務人員投藥。 然而’阿利吉侖係一種難以調配之藥物，此歸因於其物 理化學性質且以安全且穩定的方式製造呈錠劑形式之口服 調配物極為繁瑣。舉例而言，阿利吉侖具有針型結晶慣 態’其對於藥物之堆積性質（例如，流動性及堆積密度）具 有負面影響。該藥物之壓縮性能較差，導致在受壓下之多 形變化及弱顆粒間結合。阿利吉侖具有亦可導致弱顆粒間 ❹

結合之強彈性組份。該藥物品質對錠劑之可加工性能（例 如，粒度分佈、堆積密度、流動性、潤濕性能 '表面面積 及黏附傾向性）的影響極具可變性。此外，阿利吉侖具強 吸濕性。在與水接觸並去除水後，該藥物之多形態現象變 為無定形«，&顯示與結晶狀態相比之較差穩定性。另 外’在高劑量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽(高達3〇〇 叫游離鹼每個錠劑)的特定情況下，必需高藥物載量以獲 得適當的錠劑尺寸。 士 =等困難之組合致使標準錠劑製造過程極為困難。阿利 吉侖固體口服劑型闞述於WO 2005/089729中。 另方面，纈沙坦具有pH依賴性溶解性，因此，其在胃 7道中之料性在極麟（在酸性環境巾）至轉（在中性環 去兄中）之間變化。而且，鑒 翏於其低堆積密度’研發方便患 之㈣坦具有挑戰性。 二S:般而言’使用某些活性組份研發口服固定劑量 、-〇調配物具有挑戰性。如 \ 存於罝―如又所用固疋劑量組合"係指 、劑量早凡（例如，鍵刺或谬囊）並以此劑量單元投 134592.doc 200924737 與之指定劑量的兩種藥物或活性成份之組合；此外如本文 所用"游離劑量組合"係指同時 S U吁投與但作為兩個獨立劑量單 元之兩種藥品或活性成份之組合。當調配口服固定劑量組 合時，較佳提供與相同活性成份之對應游離劑量組合生物 等效之方便患者使用的劑型以節賓時間及形成該固定劑量 組合之成本。研發與游離劑量組合生物等效之固定劑量組 纟具有挑戰性’此歸因於由所尋求擬組合之藥物之藥物動 0 力學及醫藥性質產生的多重困難。 據信，在出於上述原因阿利吉侖與其他治療劑（尤其是 纈沙坦）組合使用時，以安全且穩定的方式製備呈錠劑形 式之阿利吉侖口服調配物所遇到的困難可受到強化。 在纈沙坦及阿利吉侖之治療劑量均較高之情況下，在該 兩種藥品組合時，高度期望賦形劑之量應保持在最小以避 免出現過大的調配物。儘管有上述原因，但該調配物仍應 滿足所有上述要永。 〇 因此，當前需要研發一種尤其在與纈沙坦一起調配時能 克服上述與阿利吉侖之性質有關之問題的適宜且穩定的蓋 命調配物。 • 令人感到驚奇地是’人們已發現：可要求兩種活性成份 • 具有某種溶解特性以獲得該組合之穩定的蓋侖調配物，該 組合與相應的游離劑量組合在曲線下面積（AUC)以及（較 佳）最大血漿漢度（Cmax)方面應盡可能相似以便與該兩種 活性成份之游離組合達成最佳生物等效性^根據個別活性 成份之溶解性及吸收性，人們並不一定期望溶解特性在接 134592.doc 11 200924737 近或達成生物等效性中起關鍵作用。 【發明内容】 在一個實施例中，本發明係關於一種口服固定劑量之醫 藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之類沙坦或其醫藥上可接受之鹽， 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如下活體 外溶解特性：組份a)在10分鐘後溶解80%或更少，較佳溶 解60%或更少，更佳溶解60%至15%且在20分鐘後溶解98% 或更少，較佳溶解95%或更少，更佳溶解95%至40% ;及 組份b)在30分鐘後溶解25%或更多，較佳溶解30%或更多 且在60分鐘後溶解40%或更多，較佳溶解45%或更多。 在較佳實施例中，本發明係關於一種口服固定劑量之醫 藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽， 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如下活體 外溶解特性：組份a)在10分鐘後溶解80%或更少且在20分 鐘後溶解98%或更少；及組份b)在30分鐘後溶解25%或更 多且在60分鐘後溶解40%或更多；較佳在pH 4.5下顯示如 下活體外溶解特性：組份a)在10分鐘後溶解60%或更少且 在20分鐘後溶解95%或更少；及組份b)在30分鐘後溶解 25%或更多且在60分鐘後溶解45%或更多；更佳在pH 4.5 下顯示如下活體外溶解特性：組份a)在1 0分鐘後溶解60% 134592.doc •12· 200924737 至15°/。且在20分鐘後溶解95%至4〇% ;及組份…在”分鐘後 溶解30%或更多且在6〇分鐘後溶解4〇%或更多。 在另一實施例中，本發明係關於一種口服固定劑量之醫 藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽， 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如下活體 ❹ 外溶解特性：組份a)在1〇分鐘後溶解60%或更少且在20分 鐘後溶解95%或更少；及組份…在川分鐘後溶解25%或更 多且在60分鐘後溶解45%或更多。 在再一實施例中，本發明係關於一種口服固定劑量之醫 藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽， 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如下活體 Q 外溶解特性\组份a)在1〇分鐘後溶解60%至15%且在20分 鐘後溶解95%至40% ;及組份b)在30分鐘後溶解30%或更多 且在60分鐘後溶解4〇〇/0或更多。 • 在另一實施例中，本發明係關於一種口服固定劑量之醫 • 藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽’ 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 1下顯示如下活體外 溶解特性：組份3)在1〇分鐘後溶解60%或更少且在20分鐘 134592.doc -13· 200924737 後溶解95°/。或更少，較佳溶解95%至4〇%;及組份b)在30分 鐘後溶解40°/。或更少且在6〇分鐘後溶解50%或更少。 在又一實施例中’本發明係關於一種口服固定劑量之醫 藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽， 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 6.8下顯示如下活體 ❹ 外溶解特性：組份a)在1〇分鐘後溶解50%或更少且在20分 鐘後溶解95%或更少，較佳溶解95%至30%;及組份b)在30 分鐘後溶解75%或更多且在60分鐘後溶解85%或更多。 此口服固定劑量之醫藥組合具有與阿利吉侖與纈沙坦之 游離劑量組合盡可能相似的AUC以及（較佳）各活性成份之 Cmax且此口服固定劑量之醫藥組合最佳與此游離組合生 物等效。令人感到驚奇的是’上述溶解數據極其重要，此 乃因對於阿利吉侖及纈沙坦而言，活性成份分別在前2〇 ❹ min及60 min期間之釋放速率並不重要》作為BCS (生物藥 劑分類系統）第3類化合物（高溶解性，低浸透性），該固定 劑量組合之阿利吉侖之釋放速率及後續溶解速率並非十分 • 關鍵’只要該溶解速率與現存阿利吉侖膜衣錠劑之溶解速 率相似或較之更迅速。實際上’ 一個藥物動力學參數，曲 線下面積（AUC)涵蓋24 h時間以使在前1 h或更短時間内之 釋放速率及後續溶解速率不再如此重要。然而，人們已發 現：倘若至少一種組份（即’阿利吉侖或纈沙坦）之溶解特 性（通常為阿利吉侖之溶解特性）係在上述範圍之外，則在 134592.doc • 14· 200924737 AUC及/或Cmax方面沒有相似性且因此未發現固定劑量組 合之生物等效性。舉例而言，在阿利吉余情形中，與游離 組合之暴露相比，較如上文所述更迅速的溶解可實質降低 固定組合之暴露。人們驚奇地發現：阿利吉侖在溶解與吸 收之間存在反比關係，因此具有較為迅速阿利吉命溶解速 率之劑型具有較低生物利用度。 【實施方式】 ❹ 在本申清案通篇中，各術語係如下文所定義： 釋放特性： 如本文所用術語"釋放"係指一個使口服固定劑量之醫藥 組合與流體接觸且該流體將劑型外藥品轉運至包圍該劑型 之流體中的過程。給定劑型所呈現出的遞送速率及遞送時 程之組合可闡述為其活體内釋放特性。若干劑型之釋放特 性可呈現不同的釋放速率及時程且可為連續的。連續的釋 放特性包括其中一種或多種活性成份連續地釋放（以恆定 Q 速率或可變速率）之釋放特性。 當兩種或更多種具有不同釋放特性之組份組合成一種劑 型時’該兩種組份之最終個別釋放特性與僅具有一種組份 之劑型相比可為相同或不同的。因此，該兩種組份可影響 彼此之釋放特性，導致每一個別組份具有不同的釋放特 性。 雙組份劑型可呈現彼此等同或不同的兩種組份釋放特 性°其中每一組份具有不同釋放特性之雙組份劑型的釋放 特性可闡述為"非同步釋放”。此釋放特性涵蓋：（1)不同的 134592.doc •15· 200924737 連續釋放’其中較佳地組份b)以較組份幻為低之速率釋 放；及（2)如下特性：其中組份a)及…中之—種 份⑼連續釋放且組份a)及狀另-種（較佳為組份a))經改 良以便延時連續釋放。一種藥品之兩種釋放特性的組合亦 4可能，例如，50%藥品連續釋放且該藥品之㈣％延時 連續釋放。 * 即時釋放： 〇 出於本中請案之目的’即時釋放調配物係—種顯示活性 物質釋放並未藉由特定調配物設計或製造方法有意修良之 調配物β 改良釋放： 出於本中請案之目的，改良釋放調配物係—種顯示活性 &質之釋放藉由特定調配物設計或製造方法有意加以改良 之調配物。此改良釋放通常可藉由延遲該等組份之-種或 兩種（較佳為組份a))之釋放時間來獲得。通常，出於本發 ❹ 明之目的’改良釋放係指釋放5 h以上，例如，釋放3 u ^或甚至更短的時間。本文所用改良釋放意欲涵蓋兩種組 伤隨時間之不同連續釋放或其中_種組份（較佳為組份a)) 僅在足滯後時間後釋放之延遲釋放《此改良釋放劑型可 藉由對該（等；)藥物或含有該（等）藥物之核應用改良釋放包 膜（例如，擴散包膜）或者藉由形成包埋該（等）藥物之改良 釋放基質來產生。 本文所用術ef延時”係指在投與包含本發明組合物之劑 型至活性成份自其特定組份釋放之間的時間段。 134592.doc 16 200924737 本：所用術語”滞後時間，，係指 組份釋放至該活性成份自w 難之種 間。 心自該劑型之另-組份釋放之間的時 崩解： 本文所用術語"崩解"係指—個其中該口服固定劑量之醫 按照體<7G1>，#固體；^獨立的粒子並分散的過程。 ^ ^ ^ 服劑型係處於其中該固體口服

劑=一殘留物(保留在試驗設備屏幕上之不溶性包膜 或膝t碎片（倘若存在）除外）為不具有明顯堅實核之軟 物質的狀態中時’實現崩解。用於測定崩解性質之流體係 水’例如，自來水或去離子水。藉由熟習此項技術之人員 已知的標準方法量測崩解時間，#見在藥典猜<701>及 EP 2.9.1及JP中所述經協調程序。 消蝕： 本文所用術，肖餘•，係指—個可使該口服固定劑量之醫

藥組合在置於外部環境（例如，溶解介質、體液等）中時衰 減、消失或溶解的過程。與崩解相反，該π服固定劑量之 醫藥組合並未藉由散開而分散，而是其會在消料程前進 時隨時間逐漸變小。 溶解速率： 、本文所用術語，,溶解，'係指-個可使固體物質（在此為活性 成=)以分子形式分散於介f中之過程。本發明口服固定 劑量醫藥、’且u之活性成份的溶解速率可藉由藥物在液體/ 固體介面、溫度及溶劑組成之標準條件下於每單位時間内 134592.doc 17· 200924737 進入办液中之量來定義。藉由熟習此項技術之人員已知的 標準方法量測溶解速率’參見藥典USp<71i>&Ep 293及 JP中所述經協調程序。出於本發明之目的，該試驗係用於 量測個別活性成份之溶解且按照藥典在本文所 述阳下對不同實施例實施。特定言之，在pH 1:5及1下， 該。式驗使用槳授拌元件在75啊（轉每分鐘）下實施，而在 PH 6.8下，該試驗使用軸桿授拌元件在n㈣下實施。在 〇 p 4.MpH 6.8下’該溶解介質較佳為緩衝液，通常為磷 酸鹽緩衝液，具體而言，如在實例"溶解試驗"中所述。該 緩衝液之體積莫耳濃度較佳為G」Μβ在阳68下該緩衝 液之體積莫耳濃度較佳為0.05Μ。 物理分離： #本文所定義術語"物理分離"係指含有兩種組份a)^) 之服固定劑量之醫藥組合，該兩種組份以最小化物理接 觸之方式進行調配以便與a)h)之游離劑量組合在曲線下 ® ㈣（AUC)以及（較佳）最大濃度（Cmax)方面具有盡可 能相似的溶解特性，從而接近或達成生物等效。在一個實 施，中’ #理分離"係指含有兩種組份狀b)之口服固定 劑量之醫藥組合，該兩種組份以使其不在相同載劑中彼此 ⑨合而是分開之方式加以調配。此分開有助於最小化該兩 種組份間之相互作用，尤其是在該等組份釋放時。通常， 物理分離意指該兩種組份a)_存於不同的室（例如，層） 中或作為該調配物之不同實體（例如，顆粒或粒狀幻存 在。沒有必要藉由額外層或包臈來進一步分離該兩種組份 134592.doc 200924737 a)及b)，但此可視具體情況而定。可藉由各種相關技藝已 知的手段來實現該兩種組份幻及…在一種劑型中之此物理 分離。 在-個實施例中，此可藉由將各組份a)Ab)調配成獨立 的層、包膜或殼（較佳為層或殼）以獲得（例如）多層或雙層 調配物、乾燥包膜（核在殼中）錠劑、模製遞送系統或喷霧 . 包膜錠劑（較佳獲得雙層調配物或乾燥包膜調配物）來實 ❹ 現。此等調配技術之具體實例闡述於下文中。 在另-實施例中，此可藉由使用顆粒系統（多顆粒）來實 現，該等顆粒系統分別包含組份&)及組份b)之不同群體的 粒子以獲得（例如）填充有多顆粒、自壓縮多顆粒所獲得疑 劑及自㈣多顆粒（例如，細粒或珠粒）所獲得小錠劑（其可 隨後填充至膠囊中）之膝囊、藥囊、條形包裝。物理分離 之另-形式係填充有下列之谬囊：1}一種組份之多顆粒及 2)自壓㈣—組份之多顆粒（例如’細粒或珠粒）獲得的-φ 個錠劑、若干錠劑或小錠劑。 人們亦可考慮上述兩種方法之任—組合，例如，多顆粒 (例如’丸粒）或小鍵劑與層、包膜或殼一起提供，其中該 •層、包膜或殼含有組份a)及b)中之-種且該等多顆粒或小 - 鍵劑含有組份a)及b)中之另一種。 如本文所用術語”顆粒"係指特徵為存在獨立的粒子、丸 粒、珠粒或細粒之物晳此# 冑之物質狀態，與其尺寸、形狀或形態無 關。虽存在複數個顆粒時，此等稱作多顆粒。通常，該等 顆粒具有小於3 mm(較佳白1 I衩佳自1 μηι至3 mm)之平均尺寸。，，平 134592.doc -19- 200924737 均粒徑"意指該等顆粒之至少50重量％具有小於約給定數值 之粒徑。可根據如藉由彼等熟習此項技術者熟知的習用粒 住量測技術所量測的重量平均粒徑來測定該粒徑。此等技 術包括（例如）沈澱場流分級法、光子相關光譜學、光散射 及圓盤離心。倘若使用組份a)及組份b)之多顆粒的混合 物，則組份a)及b)之多顆粒可具有相同的形式（例如，細 粒）及/或尺寸或者一種組份之多顆粒系統可具有一種形式

Ο (例如，粒子）及尺寸且另一組份之多顆粒系統可具有不同 的形式（例如，細粒）及/或尺寸。 在本申請案範圍内之術語"小錠劑"指示具有35 mm之外 形尺寸的鍵劑。 在本申請案範圍内之術語"小錠劑"指示具有2_3〇 mg(例 如’ 4-9 mg’例如，7 mg)之總重量的呈無包膜形式之小 錠劑。錢劑係如本文所冑義多顆粒之特定形式。其可按 照 本文所述來製備，包括自其他較小多顆粒(例如，細粒 或珠粒）來製備m、㈣可具有為相關技藝人員熟知 的任一鍵劑形式’例如’圓形，例如，具有125_3随之 直徑的圓錠劑；圓柱形，例如，具有凸上表面及凸下表面 之圓柱形及例如，圓柱直徑及高度彼此獨立地為13顏之 圓柱形；或雙凸面小錠劑，例如，高度及直徑大致相等且 為1.25-3 mm之雙凸面小錠劑。 較佳地，多顆粒具有改良釋放包膜。具體而言，倘若使 用多顆粒組份a)及組份b)之混合物，則各多顆粒包含不同 的改良釋放包臈以獲得不同的改良釋放特性。 134592.doc •20· 200924737 如本文所用術語"製粒賦形劑"係指可與如下文進一步所 述治療化合物一起熔融擠出或熔融製粒之任一醫藥上可接 又之材料或物質。舉例而言’該製粒賦形劑可為如下文進 一步所述聚合物或非聚合材料。 如本文所用術語"聚合物"係指自身或組合具有高於或低 於治療化合物之熔點（或熔化範圍）之玻璃化轉變溫度、軟 - 化溫度或熔化溫度的聚合物混合物或聚合物。玻璃化轉變 ❹ 溫度（”Tg”）係此等聚合物之特徵自高黏性物質特徵轉變成 相對低黏性物質特徵的溫度。 生物等效性： 本文所用術語"生物等效性"（bi〇eqUivaience)係與如下生 物利用度有關。本文所用術語"生物利用度，，(bi〇availabUity) 定義為在投與劑型後到達體循環之活性成份之速率及數量 不再改變的量度。比較本發明之口服固定劑量醫藥組合之 生物利用度與相應的游離劑量組合之生物利用度。該等測 〇 試（固定劑量組合）及參考（游離劑量組合）調配物可經口投 與個體並隨時間收集血漿試樣。分析該等血漿試樣之纈沙 坦及阿利吉余濃度❶計算最大血漿濃度（cmax)及血漿濃度 對時間曲線（AUC)下面積。使用線性混合效應模型（包含順 序、治療及時間之固定效應以及個體之隨機效應）分別分 析阿利吉侖及纈沙坦之對數變換AUCO-t最後（自零時間至 最後可量測濃度取樣時間之AUC)、AUC0- 〇〇 (自零時間至 無限遠之AUC)、Cmax。使用點評估（試驗與參考調配物之 Cmax或AUC之幾何平均值的比率）及相應的90%信賴區間 134592.doc 21 200924737 來評估生物等效性。對於生物等效之試驗與參考產物而 言’ AUC及Cmax點評估之90%信賴區間應在08·! 25内。 在試驗產物與參考產物之間獲得生物等效性具有挑戰性， 尤其對於活性成份之組合而言，且結果不能預測為先驗。 當提及與游離組合之活性成份之Auc相似時，意指本發 明之口服固定劑量醫藥組合之AUC較佳應具有在〇 8_丨25 ' 内之90%信賴區間（活性成份）。 φ 田乂及與游離組合之活性成份之Cmax相似時，意指本 發明之口服固定劑量醫藥組合之Cmax較佳應具有在〇 8_ 1.25内之90°/〇信賴區間（活性成份）。 在較佳實施例中，本發明之口服固定劑量醫藥組合具有 該等活性成份之一種或兩種（具體而言，係阿利吉侖）之釋 放特性以使AUC點評估在(^至^%更佳地，〇 75至丨25， 最佳地，0.8至1.1)範圍内。 在另一實施例中，本發明之口服固定劑量醫藥組合具有 〇 該等活性成份之一種或兩種（具體而言，係阿利吉侖）之釋 放特性以使AUC之90%信賴區間為〇 65至丨35，更佳地， 為0.7至1.30，仍更佳地，為〇 75至丨25，最佳地，為〇 • 1.25。 在另一實施例中，本發明之口服固定劑量醫藥組合具有 該等活性成份之一種或兩種（具體而言，係阿利吉侖）之釋 放特性以使Cmax之90。/。信賴區間為〇4至丨35，更佳地為 〇.5至Μ。，仍更佳地，為〇·7至1.25，最佳地，為〇8至 134592.doc -22· 200924737 較佳地’至少Auc，更佳地，八1；(：及（：111狀二者 述範圍内。 鑒於此，本發明之口服固定劑量醫藥組合應接近或較佳 達成生物等效性。 在本發明之較佳實施例中，組份a)係以佔口服固定劑量 之醫樂組合總重量之10_45重量％(例如，1〇 35重量％)之量 範圍存在。此等百分比係指阿利吉侖之半富馬酸鹽且倘若 0 使用游離鹼或其他鹽，則應相應地調整該等百分比。 在本發明之另一較佳實施例中，組份a)係以佔口服固定 劑量之醫藥組合總重量之12_45重量％(例如，12 4〇重量 %，在一個實施例中，12_30重量％，例如，12 25重量％) 之量存在《此等百分比係指阿利吉侖之半富馬酸鹽且倘若 使用游離鹼或其他鹽，則應相應地調整該等百分比。 在又一較佳實施例中，組份a)係以佔口服劑型總重量之 2〇重量％或更多（例如，25重量％或更多）之量存在。此等 〇 百分比係基於組份a)之游離鹼且倘若使用鹽，則應相應地 調整該等百分比。 在又一較佳實施例中，組份a)係以佔口服劑型總重量之 • 15-35重量％(例如，20_30重量％)之量存在。此等百分比係 基於組份a)之游離鹼且倘若使用鹽，則應相應地調整該等 百分比。 在再一較佳實施例中，組份a)係以佔包含組份勾之細粒 總重量之79重量％或更多（例如，84重量％或更多）之量存 在。此等百分比係基於組份a)之游離驗且倘若使用鹽，則 134592.doc -23- 200924737 應相應地調整該等百分比。 在又一較佳實施例中，組份a)係以佔包含組份a)之細粒 總重量之70-95重量％(例如，75·90重量％)之量存在。此等 百分比係基於組份昀之游離鹼且倘若使用鹽，則應相應地 調整該等百分比。 較佳地’組份a)係以自約75 mg至約3〇〇 mg游離鹼每單 位固定劑量之醫藥組合之量範圍存在。 在本發明之較佳實施例中，組份a)係以75_3〇〇 (例 如，75-150 mg)游離鹼每單位固定劑量之醫藥組合之量範 圍存在’特定言之，係75 mg、150 mg或300 mg，例如， 150 mg或 300 mg 〇 在本發明之較佳實施例中，組份b)係以佔口服固定劑量 之醫藥組合總重量之8-45重量❶/。(例如，1 〇_3〇重量。，特定 言之，係12-27重量％)之量範圍存在。此等百分比係基於 組份b)之游離酸且倘若使用鹽，則應相應地調整該等百分 比。 在本發明之較佳實施例中，組份b)係以佔口服固定劑量 之醫藥組合總重量之15_4〇重量％(例如，2〇 4〇重量％，例 如’ 20-30重量。/〇)之量存在。此等百分比係基於組份匕）之 游離酸且倘若使用鹽，則應相應地調整該等百分比。 在另一較佳實施例中，組份b)係以佔口服劑型總重量之 2〇重量％或更多(例如’ 25重量％或更多，例如，28重量。 =更多）之^存在。此等百分比係基於組份b)之游離酸且倘 若使用鹽，則應相應地調整該等百分比。 134592.doc •24· 200924737 較佳地’以b)之游離酸計，組份b)係以75 35〇 mg(例 如，100-200 mg ’ 更佳地，8〇 邮至32〇 mg，例如，16〇-320 mg)每單位劑型之量範圍存在，特定言之，係8〇 160 mg 或 320 mg，例如，16〇 叫或32〇 mg。 組份a)與組份b)之重量比率較佳介於1:〇 〇〇1至1:5之間 更佳地，介於1:〇.5至1:4之間或介於1:〇〇3至1:〇〇7之間。

最佳地，以a)之游離鹼及b)之游離酸計，該重量比率係 1:1·〇至 1.1 ’ 1:2.1 至2.2 ;或 ι:〇·005至〇 _。最佳地，以 a) 之游離鹼及b)之游離酸計，組份“及…係以75/8〇 mg mg、300/320 mg、 150/160 mg、300/320 75/160 mg ^ 150/80 mg ^ 150/160 300/160 mg或 150/320 mg，最佳地， mg’O/MO叫或150/32〇 mg之量⑷/b))使用。在一個實 施例中，較佳地’使用高藥物載量，使用3〇〇呵^及/或 32〇 mg b) ’最佳地，300/320 mg a)/b)。當使用諸如組份〇 之半富馬酸鹽等鹽時，應相應地調整該等比率。 術語”有效量”或，|治療有效量"係指可中止或減緩受治療 病況之研發或另外可完全或部分地治癒或姑息性地作用於 該病況之活性成份或藥劑之量。除非明確說明，否則如本 文所用術語”藥品”、"活性物質"、"活性成份”、"活性劑" 等係指組份a)及b)。組份a)或b)各自均可稱作，，藥品"、"活 性物質"、"活性成份"、·，活性劑"等。 在上文及下文中’倘若未明確定義，則術語"阿利吉侖" 應理解為游離驗及其鹽，尤其是其醫藥上可接受之鹽，例 如，半富馬酸鹽、硫酸氫鹽、乳清酸鹽或硝酸鹽，最佳為 134592.doc -25- 200924737 其半富馬酸鹽。 阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽可（例如）以本身已知的 方式（尤其是在歐洲專利第EP 678503 A號（例如，實例83) 中所述方式）來製備。 在下文中，倘若未明確定義，則術語”纈沙坦"應理解為 游離鹼及其鹽，尤佳是其醫藥上可接受之鹽，如丁文所 述0 ❹ 纈沙坦或其醫藥上可接受 式來製備。較佳鹽形式包括酸加成鹽。具有至少一個酸基 團（例如，COOH或5-四唑基）之化合物亦可與鹼形成鹽。 與鹼形成的適宜鹽係（例如）金屬鹽，例如，驗金屬或驗土 金屬鹽H、卸、飼或鎂鹽；或與氨或有機胺形成的 鹽，例如，嗎啉、硫嗎啉、六氫吡啶、吡咯啶、單、一 、三-低碳烷基胺（例如，乙基_、第三-丁基_、一 異丙基-、三乙基-、三丁基或二甲基丙胺）或者單乙基二二 或三經基低碳烷基胺(例如’單·、二或三乙醇胺)之鹽。 ti卜可形成相應的内鹽。不適合醫藥應用但可用於（例如） 为離或純化游離化合物；!或其醫藥上可接受之鹽 括在内。尤佳鹽係選自(例如)呈非晶形形式之單鈉鹽：： 其非晶形或結晶形式(尤其是呈水合物 、 鹽。呈非晶形形式之纈沙坦單鉀鹽； "坦一鈉 式(尤其是呈水合物形式)之纈沙坦二鉀鹽、：形或結晶形 其是呈水合物形式，主要為其四水合物二結晶形式(尤 呈吻日日形式（尤其是呈水合物形 鈣盥， 要為其六水合物）之 I34592,doc -26 - 200924737 綠沙坦鎂鹽；呈結晶形式（尤其是呈水合物形 呈結晶形式(尤其是呈水合物形式)之 二=;呈結晶形式(尤其是呈水合物形式)之心 一雙·一丙基銨鹽；呈結晶形式（尤其是呈水合物形式， 要為其半水合物)之纈沙坦雙·二丁基銨鹽；呈非 = 之纈沙坦單精胺酸鹽；呈非晶形形式之纈沙 /

❹ 胺酸鹽；呈非晶形形式之類沙坦單-L-離胺酸鹽；呈， 形形式之纈沙坦雙_L_離胺酸鹽。 曰曰 最佳地，使用作為游離酸之纈沙坦。 需要對本發明之口服固定劑量醫藥組合加以適當地選擇 以顯不期望溶解特性。通常，該口服固定劑量之醫藥組人 係固體劑型。 、、》 本發明之口服固定劑量醫藥組合較佳呈現被視為改良釋 放特性之組份a)與b)二者（更佳地，組份a))之釋放特性。本 發明之口服固定劑量醫藥組合較佳呈現被視為即時釋放特 性之組份b)之釋放特性。在本發明之較佳實施例中，該口 服固定劑量之醫藥組合之兩種組份的釋放特性係非同步。 在一個實施例中，兩種組份以非同步釋放特性連續地釋 放，其中一種組份（較佳為組份a))經改良以較緩慢連續速 率釋放。在另一實施例中，一種組份（較佳為組份a乃延時 釋放以致使組份a)在時間上滯後於組份卜）釋放。 較佳地，以使組份a)與…物理分離之方式設計本發明之 口服固疋劑篁醫藥組合。按照本發明，能夠匹配期望溶解 特性之口服固定劑量醫藥組合之典型技術及調配原理包括 134592.doc •27- 200924737 下文更詳細闡述的調配實例。 多層旋劑 在—個實施例中，具體而言，本發明係關於一種呈多層 旋劑形式之口服固定劑量之醫藥組合。多層錠劑具有至少 兩個層（雙層錠劑）或可具有3個 、4個、5個或更多個層。每 一層含有至多一種組份。較佳地，該錠劑具有2個層，其 中一種組份在該兩個層的一個層中，但除此兩個層外，該 0 録：劑亦可能含有僅含載劑之其他層且該等其他可用作（例 如）隔離層或外包膜層。或者，倘若存在兩個以上的層， 則該等組份可存於一個以上的層中，只要其不會同時存於 同層中。出於實踐目的’較佳為雙層錠劑但下文所詳述 所有資訊同樣可適用於多層鍵劑。 本發明之多層錠劑（具體而言，係雙層錠劑）之特徵在於 一個層含有組份a)且另一層含有組份b)。 多層錠劑（具體而言，係雙層錠劑）可藉由相關技藝已知 ❹ &方法來製造，具體而t，所述方法用於製備含有組份a) 或組份b)之個別錠劑。較佳地，各層可使用濕法製粒或乾 法製粒來製備。濕法製粒之實例係水性或有機濕法製粒， 纟體而言，係如下文所述有機濕法製粒。乾法製粒之較佳 實例包括（例如）如下文所述滾M。乾法製粒方法為較佳， 此乃因該等方法可避開溶劑使用並避免額外乾燥步驟。對 於多層鍵劑（具體而言，係本發明之雙層键劑）而言，可藉 由相同或不同方法來製備各個層，舉例而言，可: 製粒製備-個層且可藉由滚磨製備第二層，或者最佳地、， 134592.doc •28- 200924737 兩個層均可藉助滾麼來製備。在另一較佳實施例中，含有 ’卫伤a)之層較佳藉由滾壓、濕法製粒或熔融擠出(最佳地， 熔融擠出）來製備。 按照本發明’適用於多層錠劑（具體而言，係雙層錠劑） 之醫藥上可接受之添加劑包括但不限於稀釋劑或填充劑、 帛解劑、滑動劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑及其組合。較 佳醫藥上可接受之添加劑包括填充劑及黏合劑。每一添加 0 ^在口服固定劑量之醫藥組合中之量可在相關技藝習用範 圍内變化。 適宜填充劑包括但不限於微晶纖維素（例如，纖維素厘尺 GR)甘露醇、廉糖或其他糖或糖衍生物、罐酸氫約、低 取代羥丙基纖維素（L-HPC)、羥乙基纖維素、羥丙基甲基 纖維素、及其組合，較佳為微晶纖維素，例如，可以註冊 商標 AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或 PHARMACEL購得 之產品。當存在時，含有組份a)之層的填充劑可以佔錠劑 Ο (在施用任一可視需要選用之塗膜之前）之1重量％至40重量 %(較佳地，10重量％至30重量％)之量範圍使用。至於含有 組份b)之層’當存在時，填充劑可以佔鍵劑（在施用任一可 視需要選用之塗膜之前）之1重量％至4〇重量％(較佳地， - 重量°/〇至30重量％)之量範圍使用。較佳地，兩個層含有一 種填充劑。 適宜黏合劑包括但不限於聚乙烯基吡咯啶酮（PVP)(例

如 ’ PVP κ 30 或 PVP90F)、聚乙二醇（PEG)(例如，PEG 4000)、經丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素（二者較佳具有 134592.doc •29· 200924737 中等至尚等黏度，例如，黏度等級3或6 cps)、預糊化澱粉 及其組合。最佳黏合劑係PVP K 30或PVP90F。已經發現 黏合劑在含有組份a)之層中的存在於獲得期望溶解特性方 面起重要作用。含有組份a)之滾壓層較佳在内相中含有黏 合劑且含有組份幻之濕法製粒層較佳在内相中及在外相中 含有黏合劑。當存在時’含有組份a)之層的黏合劑可以佔 多層錠劑（較佳為雙層錠劑）(在施用任一可視需要選用之塗 Φ 膜之前）之0.1重量％至20重量％，較佳〇.5重量％至15重量 %(例如，0.7重量％至1〇重量％)之量範圍使用。當存在 時’含有組份b)之層的黏合劑可以佔多層錠劑（較佳為雙層 鍵劑）（在施用任一可視需要選用之塗膜之前）之〇1重量％至 20重量％ ’較佳〇·2重量％至10重量％之量範圍使用。較佳 地，在含有組份b)之層中可省略該黏合劑。 適宜潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、矽酸鋁或矽酸約、 硬脂酸、cutina、PEG 4000-8000、滑石粉及其組合，較佳 〇 為硬脂酸鎂。當存在時’含有組份a)之層的潤滑劑可以佔 多層錠劑（較佳為雙層錠劑）(在施用任一可視需要選用之塗 膜之前）之0.1重量％至5重量％，較佳0.5重量％至3重量％之 量範圍使用。當存在時，含有組份b)之層的潤滑劑可以佔 - 多層錠劑（較佳為雙層錠劑）(在施用任一可視需要選用之塗 膜之前）之0.1重量％至5重量％，較佳0.5重量％至3重量％之 量範圍使用。較佳地，兩個層含有一種潤滑劑，在每一情 形中，較佳在外相及内相中。 適宜崩解劑包括但不限於羧甲基纖維素鈣（CMC-Ca)、 134592.doc -30· 200924737 羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)、 交聯PVP(例如 CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、 海藻酸、藻酸鈉及瓜爾豆膠，最佳為交聯PVP (CROSPOVIDONE)、交聯 CMC(Ac-Di-Sol)、羧曱基澱粉-Na(PIRIMOJEL及EXPLOTAB)。最佳崩解劑係交聯PVP， 較佳為PVPPXL。當存在時，含有組份a)之層的崩解劑可 以佔多層錠劑（較佳為雙層錠劑）（在施用任一可視需要選用 之塗膜之前）之0.5重量％至20重量％，較佳1重量％至3重量 %之量範圍使用。當存在時，含有組份b)之層的崩解劑可 以佔多層錠劑（較佳為雙層錠劑）（在施用任一可視需要選用 之塗膜之前）之1重量％至20重量％，較佳2重量％至12重量 %之量範圍使用。較佳地，該崩解劑不存於含有組份a)之 層（尤其是含有組份a)之滚壓層）中。含有組份a)之濕法製 粒可含有崩解劑。較佳地，含有組份b)之層包括崩解劑。 適宜滑動劑包括但不限於膠狀二氧化矽（例如，Aerosil 200)、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉及其組合。 當存在時，含有組份a)之層的滑動劑可以佔多層錠劑（較佳 為雙層錠劑）（在施用任一可視需要選用之塗膜之前）之 〇〇.05重量％至5重量％，較佳地，0·1重量％至1重量％之量 範圍使用。當存在時，含有組份b)之層的崩解劑可以佔多 層錠劑（較佳為雙層錠劑）(在施用任一可視需要選用之塗膜 之前）之0.05重量％至5重量％(較佳地，0.1重量％至1重量 %)之量範圍使用。 在第一實施例中，本發明之口服固定劑量之醫藥組合係 134592.doc -31 - 200924737 具有低易碎性之口服固定劑量醫藥組合的多層m佳地， 雙層）錠劑。較佳地，該易碎性不大於〇·8%。易碎性藉由 $習此項技術之人員已知的標準方法進行量測，參見在藥 典1；8卩<1216>及丑？2.9.7及斤中所述經協調程序。 • 本發明第-實施例之口服固定劑量之醫藥組合係具有適 且硬度（例如，對於雙層形式而言，平均硬度範圍係25〇 Ν • 至300 Ν)之口服固定劑量醫藥組合的多層（較佳地，雙層） ❹ 錠劑。此平均硬度係在對該等口服固定劑量之醫藥組合施 用任一塗膜之前測定。在此方面，本發明之較佳實施例係 關於具有塗膜之口服固定劑量之醫藥組合。適宜塗膜為已 知且有市售或可按照已知方法來製造。通常，該塗膜材料 係聚合塗膜材料，包含諸如羥丙基甲基纖維素、聚乙二 醇、滑石粉及著色劑等材料。通常，塗膜材料施用量可提 供佔塗膜錠劑之介於1重量％至6重量％間之塗膜。 本發明之另一實施例係一種用於製造本發明之多層（較 〇 佳地，雙層）錠劑的方法。舉例而言，可藉由下列方法來 製備包含一層含有組份a)之層及一層含有組份…之層的雙 層錠劑，該方法包含如下步驟：視情況於製粒液體存在 • 時，將組份a)及醫藥上可接受之添加劑製成粒狀體，形成 - 阿利吉侖粒狀體；（2)將組份b)及醫藥上可接受之添加劑製 成粒狀體，形成纈沙坦粒狀體；（3)視情況乾燥所得各粒狀 體；（4)過篩；（5)視情況混合各粒狀體及外相賦形劑；及 (6)—起壓縮該等纈沙坦粒狀體及阿利吉侖粒狀體，形成雙 層錢劑。關於該等組份a)及b)及醫藥上可接受之添加劑的 134592.doc -32- 200924737 詳It (例如’來源、數量等）已陳述於上文中。 相關技藝所採用的多種已知製粒.、乾燥過筛及混 ，例如，在流化床中噴霧製粒、在高剪切力混合 中：法製粒、溶融製粒、在流化床乾燥器中乾燥、在自 /轉鼓混合器中混合、在單沖桿或旋轉式壓片機上 :成錠劑。該等摻合步驟可使用任一適宜手段來完成。 ❹

，將該組份(例如，組份a))及醫藥上可接受之添加劑 配送至適宜容器(例如，擴散摻合器或擴散混合器)中。該 乾燥步驟可藉由使用任一適宜手段來完成。該等過筛步驟 可使用任一適宜手段(例如，使用振盪過篩)來完成。該篩 選步驟可使用任-適宜手段來完成。㈣縮步驟可使用任 一適宜手段來完成。通常’使用滾麗機以2〇㈣至6〇㈣之 壓縮力較佳為35 kN)完成H亦可藉由將摻合粉末 壓錠形成隨後尺寸縮小之大錠劑來實施壓縮。㈣步驟可 使用任一適宜手段來完成。豸常，該壓縮材料經由篩選碾 磨機來碾磨。較佳地，該碾磨材料經常與諸如潤滑劑等醫 藥上可接受之添加劑在擴散摻合器中摻合在一起。 在該方法之第一步中，視情況於製粒液體存在時將組份 a)與醫藥上可接受之添加劑製成粒狀體以形成阿利吉侖粒 狀體。該製粒液體可為製粒技術熟知的任一液體或液體混 合物，例如，乙醇、乙醇與水之混合物、乙醇、水與異丙 醇之混合物，該等混合物可含有諸如彼等闡述於本文中者 等黏合劑。因而該方法可稱作有機濕法製粒。乙醇與水之 較佳混合物之範圍係自約5〇/5〇至約99/l(% w/w)，最佳 134592.doc •33- 200924737 地’其為約94/6(。/❶w/w)。乙醇、水與異丙醇之較佳混合 物之範圍係自45/45/5至98/1/1(% w/w/w)，最佳係自 88.5/5.5/6.0 至 91.5/4.5/4.0(〇/〇 w/w/w)。在較佳實施例中， 該製粒過程係受到黏合劑與額外乙醇之乙醇溶液的影響。 阿利吉侖濕法製粒通常藉由使用下列方法來完成：（1) 於製粒液體存在時，摻合組份a)及醫藥上可接受之添加劑 以形成摻合材料；（2)乾燥該摻合材料，（3)過筛該摻合材 0 料，及（4)篩選該過篩材料以分離合適的阿利吉命粒狀體部 分。 或者，使用如下另一方法（乾法製粒）來完成阿利吉侖製 粒：（1)摻合組份a)與醫藥上可接受之添加劑以形成摻合材 料；（2)過篩該摻合材料；（3)摻合過篩材料以形成最終摻 合材料；（4)壓縮該最終摻合材料以形成壓縮材料；（5)碾 磨該壓縮材料以形成碾磨材料；及（6)摻合該碾磨材料以形 成阿利吉侖粒狀體。 © 特別佳者係一種其中使用滾壓機實施壓縮步驟之滾壓方 法。在此情形中，塵縮步驟可使用任一適宜手段來完成。 通常，壓縮可藉由使用滚壓機以2 kN至6 kN i〇.、較佳地 3 kN至5 kN範圍内之壓縮力（對於研發規模機器而言）來達 ' 成。亦可藉由壓錠摻合粉末形成隨後尺寸縮小之大錠劑來 實施壓縮。較佳地，所用裝置係卜一公司，R〇Uer Compactor Type TF Mini。使用此設備，適當地調整螺桿 轉速以確保滾麼材料之適當品質。較佳地，該螺桿速度係 大於15rpm，例如，20_30rpm。而且，使用此設備，適當 134592.doc -34· 200924737 地調整滾筒轉速以確保滾壓材料之適當品質。較佳地，該 /袞筒轉速係3 - 5 rpm。亦較佳地，不施用預壓縮力。 在另一較佳實施例中，藉由熔融擠出製粒方法來將組份 a)製成粒狀體β令人感到驚奇地是’人們發現其中藉由熔 融擠出製粒方法將組份a)製成粒狀體之本發明多層（較佳 地，雙層）錠劑係穩定調配物。此等調配物在其溶解特性 及其他鍵劑特徵（例如，硬度）方面顯示低可變性。而且，

❹ 當藉由熔融擠出製纟方法將組份a)製成粒狀體時可達成藥 物載量較藉由濕法製粒或㈣方法可達成者為高。因此， 作為另-益處’㈣擠出製粒提供減小錠劑尺寸之手段， 此可幫助改善患者順應性。 絲70成阿利吉心融擠出製粒： (a) 換合阿利吉侖或其醫 m磁制κ 晋樂上了接受之鹽以及(視情況)- 種:¾多種製粒賦_以獲得預摻合材料； (b) 過篩該換合材料以獲得篩選材料； (c) 摻合該過篩材料以獲得摻合材料； ⑷熔融擠出該摻合材料以獲得擠出物； ⑷將該擠出物冷卻至環境溫度；， (d)礙磨該擠出物； 還婿出物與一 之賦形劑以獲得最終阿或多種醫藥上可接受 在才吨熔融粒狀體。 在個實施例中，步驟（d)按昭 生’較佳地，藉由使用50_擠：：含下列步驟之方法發 ⑷)在供應該材料之前預 ’ 134592.doc 熱该擠出機，較佳地，在諸 -35- 200924737 如下列等擠出溫度下：區域卜3，自25。。至3〇。。，例如， 25°C ;區域_4’自5〇u8〇t，例如，耽；區域_5，自 60 C至80 C ’例如’ 60 c ;區域_6，自7〇。。至1〇〇它，例 如，70eC ;區域7·8,自80它至12〇1，例如，8旳以及區 域 9-10，自 60°C 至 12(TC，例如，60。(：， ⑷)運行該擠出過程，較佳地，在諸如下列等擠出溫度 下：區域1-3,自25。〇至7〇t，例如，自抑至抓，二 ❹ 如’ 30°C ;區域4-6，自45。匚至90。(：，例如，自45t至55 °c ’例如’ 5〇t ;區域7_8，自听至啊，例如自 C至55 C例如，50 C以及區域9-1 〇，自4〇。〇至12〇。〇， 例如’自40X：至50。〇，例如，45〇c。 ❹ 在另一實施例中，步驟（d)較佳地藉由使用16 mm擠出機 來發生，較佳地’在諸如下列等擠出溫度下運行該擠出過 程：區域，自饥至55t，例如，自抑至抑，例 如，25t ;區域-2，自25t至⑽，例如，自抑至^ C ’例如’ 25。。；區域-3，自25°C至90。。，例如，自25。。 至30 C ’例如’ 25 C ;區域_4，自30°C至13〇*t，例如， 自3〇t至5(TC ’例如，4代以及區域_5，自⑽至… °C，例如，自 5(rC 至 8(rc，例如，7〇<t。 在另-實施例中’步驟（d)較佳地藉由使用27随擠 發生’較佳地’在諸如下列等擠出溫度下運行該擠 程：區域μ，自2rc至5〇t，例如，自抑至饥 如’ 3CTC ;區域.4,自抑至抓，例如，自2rc至切 c，例如，35°c ;區域_5，自25u5()t：，例如，自％ 134592.doc -36 - 200924737 至40 C，例如，35 C ;區域-6，自40°C至70°C，例如，自 40°C 至 50°C，例如，45。(：以及區域 7·8，自 4(TC 至 70°C， 例如’自40°C至5〇t，例如，45。(：。 在另實施例中，步驟（d)較佳地按照包含下列步驟之 方法發生’較佳地’藉由使用5 〇 mm擠出機： (dl)在供應材料之前預加熱該擠出機，在諸如下列等擠 出溫度下：區域1-3 25。(：，區域4 50t，區域-5 60°C ,區 ❹ 域 _6 70 C，區域 7-8 80°C 及區域 9-10 60°C， (d2)運行該擠出過程，較佳地，在諸如下列等擠出溫度 下：區域1-3 30。(：，區域4·6 50。(：，區域7_8 50。(：及區域9_ 10 45°c。 在又一實施例中，步驟較佳地藉由使用16 mm擠出機 來發生’較佳地，在諸如下列等擠出溫度下運行該擠出過 程.區域-1 25C ’區域-2 25°C，區域-3 25。(：及區域·4 40 °C及區域-5 70°C。 ❹ 纟又—實施例中，步驟⑷較佳地藉由使用27 mm撩出機 來發生’較佳地，在諸如下列等擠出溫度下運行該擠出過 程區域1-3 30 C，區域_4 35。(：，區域-5 35°C，區域-6 45 • °C 及區域 7-8 45°C。 在較佳實施例中’該溶融擠出作業利用50 mm、27 mm ，mm擠出機，較佳地，其中材料以1-80 Kg/h(較佳 6〇 Kg/h ’ 例如，1 Kg/h、9 Kg/h 或 50 Kg/h)之速率 供應。 {實施例中，將阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽與 134592.doc •37- 200924737 -種或多種製粒賦形劑-起熔融製粒。在一個實施例中， 該製粒賦形劑係聚合物或聚合物混合物。聚合物類型包括 但不限於水溶性、水可溶脹性、水不溶性聚合物及上述之 組合。聚合物之實例包括但不限於： -N-乙烯基内醯胺之均聚物及共聚物，例如，n乙烯基吡 咯啶酮之均聚物及共聚物（例如，聚乙烯基吡咯啶酮 • 乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯基酯或丙酸乙烯基酯之共聚 物， 〇 -纖維素酯及纖維素醚（例如，甲基纖維素及乙基纖維 素）、羥烷基纖維素（例如，羥丙基纖維素）、羥烷基烷基纖 維素（例如，羥丙基曱基纖維素）、鄰苯二甲酸纖維素（例 如，鄰苯二甲酸乙酸纖維素及鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維 素）及琥珀酸纖維素（例如，琥珀酸羥丙基曱基纖維素或琥 珀酸乙酸羥丙基曱基纖維素）； -咼分子量聚氧化烯烴，例如，聚氧化乙烯及聚氧化丙烯 G 以及氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物（例如，具有聚（氧化乙 烯）側鏈之聚（氧化丙烯）’亦以商品名稱普流羅尼類為人們 所知）； • -聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯（例如，甲基丙烯酸/丙烯 酸乙醋共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯甲酯共聚物、甲基 丙烯丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基胺基乙基酯共聚物、聚（丙 烯酸羥烷基酯）、聚（甲基丙烯酸羥烷基酯））； -聚丙烯醯胺； -乙酸乙烯基酯聚合物’例如，乙酸乙烯基酯與巴豆酸之 134592.doc •38- 200924737 共聚物、部分水解之聚乙酸乙烯基酯； _聚乙歸醇；及 •及夕糖，例如，角又菜膠、半乳甘露聚糖及黃原 膠、或其-種或多種之混合物。 在一個實施例中’該聚合物係選自由下列組成之群：聚 氧化烯烴、聚乙烯基吡咯啶酮（例如，PVPK 30)、纖維素 聚〇物（例如，羥丙基甲基纖維素（例如，HPMC 3cps)及羥 〇 @基纖維素（例如，HPdF))或其混合物。最佳地，該聚 係羥丙基纖維素(例如，HPC_EXF)。當存在時，阿利 吉余與聚合物之比率較佳為88:12至95:5， 咖7,最佳地，係— 在另一實施例中，該製粒賦形劑係非聚合材料。非聚合 材料之實例包括但不限於醋、氮化油、油、天然蝶、合成 蠟、煙、脂肪醇、脂肪酸、單甘油酯、二甘油酯、三甘油 S曰及其混合物。在—個實施例中，非聚合製粒賦形劑係脂 ❹ 肪酸’例如，硬脂酸。 諸如甘油酯等酯之實例包括但不限於甘油單硬脂酸酯， 例如’購自 Abitec 公司（Columbus, OH)之 CAPMUL GMS ; 甘油棕櫊酸酯硬脂酸酯；乙醯化甘油單硬脂酸酯；山梨醇 ' 酐單硬脂酸酯，例如，購自Uniqema (New Castle，Μ)之 ARLACEL 60 ;及棕櫊酸十六烷酯，例如，購自c〇gnis公 司（Diisseldorf，德國）之CUTINA cp、硬脂酸鎂及硬脂酸 妈。 氫化油之實例包括但不限於氫化蓖麻油；氫化棉籽油； I34592.doc -39- 200924737 氫化大豆油；及氫化掠橺油。油之實例包括芝麻油。 蠟之實例包括但不限於巴西棕櫊蠟、蜂臘及鯨臘。烴之 實例包括但不限於微晶蠟及石蠟。脂肪醇之實例（即，具 有14個至3 1個碳原子之高分子量非揮發性醇）包括但不限 於十六烷醇，例如，購自Croda公司（Edis〇n，nj)之 CRODACOL C-70 ;硬脂醇，例如，騰自Cr〇da公司之 Ο

CRODACOL S_95;月桂醇；及肉豆謹醇。可具有⑺個至 22個碳原子之脂肪酸之實例包括但不限於硬脂酸例如， 購自 Crompton公司（Middlebury，CT)之 HYSTRENE 5016 ; 癸酸’棕棚酸；月桂酸；及肉豆蔻酸。 在較佳實施例中，該熔融擠出製粒過程係 ，。該連續過程利用以用於單元作業（例如，混合、過 篩、製粒、碾磨、壓製、製錠或包膜)之各件設備為特徵 的設備隊伍，該等設備藉由轉移工具(例如，真空、重 力、傳送帶、振動帶或鬥帶）連接在一起。醫藥材料（即， 原材料’例如，阿利吉侖或其鹽、—種或多種醫藥上可接 受之賦形劑或上述物質之混合物、中間藥物產物及最終藥 物產物)自彳單元作業設備連續地傳送至下一件單元作 業設備’該設備隊伍之人類作業者没有介入或協助。因 此’最終結果係-系列獨立的單S作業串聯成單—設備隊 伍，該設備隊伍可將原材料供應至設備隊值上游並在下游 體服劑型，例如，鍵劑、丸劑、膜衣鍵、膠囊或 樂曩’較佳為錠劑。 :摻合機；擠出 例示性設備隊伍可包含（例如）下列部件 134592.doc 200924737

❹ 機；礙磨機；及壓旋機。如一名普通技術人員所 類換合機可用於本發明，例如，冑引摻合機。本發 擠出機構造用於炫融製粒。一般而言，擠出機包括在固定 條盒内之旋轉螺桿。沿該螺桿之整個長度，藉由在筒内旋 轉螺桿來分餘合料㈣⑽如，阿射^其鹽 情況）一種或多種製粒賦形劑）。將擠出機之輸出物，㈣ 物轉移至冷卻塔中。該冷卻塔可將擠出物冷卻至環境溫度 且在冷卻後，可將擠出物轉移至生產線(in，碾磨機； 以礙磨成細粒。較佳地，本發明之㈣機係雙螺桿播出 機例如’ 50 mm、27随或16咖雙螺桿擠出機。如一名 普通技術人貝所知的任—_磨機可用於本發明，例如， Mwm鐘式礙磨機，以扇〇㈣速率使用2随篩子。如一 名普通技術人員所知的任一類壓鍵機亦可用於本發明。此 等魔鍵機之實例包括但不限於低速或高速㈣機、單/雙 多層麼錠機及㈣包錠龍錠機。塵錠機使用介於2咖與 9 kN間之力來壓製經碾磨材料。 在較佳實施例令，該熔融擠出連續過程包括（例如）如下 作業：擠出、冷卻、製成薄片及礙磨。較佳地，該冷卻作 業利用可冷卻該溶融撥出物並將所形成實體薄片切成小碎 片之激冷㈣機單心將該料片經由冷卻塔輸送至儀磨 機中並礙磨經過篩子，例如，2 mm篩子。 在該方法之第二步中，將組份b)與醫藥上可接受之添加 劑一起製成粒狀體以形成纈沙坦粒狀體。纈沙坦製粒可藉 由任適宜手段來完成。在本發明之較佳實施例中，藉由 134592.doc •41 - 200924737 下列來完成纈沙坦製粒：（1)摻合組份…與醫藥上可接受之 添加劑以形成摻合材料；⑺過篩該摻合材料；（3)播合過 碑材料以形成最終摻合材料；⑷壓縮該最終捧合材料以形 成壓縮材料；（5)碾磨該壓縮材料以獲得經碾磨材料；及 (6)摻合該碾磨材料以形成纈沙坦粒狀體。 換合步驟（1及3)可使用任一適宜手段來完成。通常，將 組伤b)及醫藥上可接受之添加劑派送至適宜容器（例如，擴 〇 散捧合器或擴散混合器）中。過步驟（2)可使用任一適宜 手段（例如，彼等上文所述者）來完成。壓縮步驟㈠）可使用 任一適宜手段來完成。舉例而言，通常對於組份…而言， 使用滾壓機以20 kN至60 kN之壓縮力範圍（較佳地，35 kN) 來完成壓縮。亦可藉由將摻合粉末壓錠形成大錠劑來實施 壓縮並隨後縮小該等大錠劑之尺寸。碾磨步驟（5)可使用任 一適宜手段來完成。通常，該壓縮材料藉由篩選碾磨機來 碾磨。摻合步驟（6)可使用任一適宜手段來完成。較佳地， G 該碾磨材料經常與諸如潤滑劑等醫藥上可接受之添加劑在 擴散摻合器中摻合在一起。 在該方法之另一步驟中，醫藥上可接受之添加劑可添加 至纈沙坦粒狀體及/或阿利吉侖粒狀體中。此被闡述為在 . 外相中添加添加劑。各阿利吉侖及纈沙坦粒狀體稱作内 相。該等添加劑可部分分佈於粒狀體（内相）中且部分分佈 於外相中，其較佳為本發明所述情形。填充劑、潤滑劑及 滑動劑（倘若存在），更佳地，潤滑劑可部分地分佈於内相 中及部分地分佈於外相中，黏合劑（倘若存在）較佳僅為内 I34592.doc -42· 200924737 相之一部分。 在該方法之最終步驟中’將纈沙坦粒狀體（包括添加劑） 及阿利吉侖粒狀體（包括添加劑）一起壓縮以形成雙層錠 劑。可使用任一適宜手段來完成壓縮。通常，藉由使用雙 層旋轉壓鍵機來完成壓縮。典型壓縮力範圍係自5 kN至35 kN，較佳地，自12k N至45 kN。較佳地，預先壓縮含有組 份b)之層並將含有組份a)之層添加至所得預壓縮層中且隨 後壓縮該兩個層。

❹ 視情況，該方法包含對多層（較佳地，雙層）錠劑實施塗 膜之步驟。關於塗膜材料之詳情（即，組份、數量等）係如 本文所述。塗膜可使用任一適宜手段來完成。適宜塗膜為 已知且可購得或可按照已知方法來製造。通常，該塗膜材 料係包含諸如羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉及著 色劑等材料之聚合塗膜材料^通常，塗膜材料係以可提供 佔塗膜旋劑之介於！重量％至6重量％間之塗膜的量施用。 在個實施例中’按照本發明，在多層旋劑（例如，雙 層錠劑）中，組份a)係以佔口服固定劑量醫藥組合總重量之 20重量。/。或更多(例如’ 22重量％或更多，例如，25重量％ 或更多）之量存在》此等百分比係基於組份之游離驗且倘 若使用鹽，則應相應地調整該等百分比。 在另實施例中，按照本發明，在多層錠劑（例如，雙 層鍵劑）中，組份a)係以佔包含組㈣之層總重量之4〇重量 %或更多（例如’ 5〇重量％或更多’例如’ 6〇重量減更幻 之量存在H百分比係基於組份a)之游離驗且倘若使用 134592.doc -43- 200924737 鹽，則應相應地調整該等百分比。 在另一實施例中，按照本發明，在多層錠劑（例如，雙 層錠劑）中’組份a)係以佔包含組份a)之層總重量之4〇 7〇 重量％(例如，50-65重量％ ’例如，50-60重量。/。）之量存 在。此等百分比係基於組份a)之游離鹼且倘若使用鹽，則 • 應相應地調整該等百分比。 在又一實施例中，按照本發明，在多層錠劑（例如，雙 ^ 層錠劑）中，組份b)係以佔口服固定劑量醫藥組合總重量之 20重量％或更多（例如，23重量％或更多，例如，25重量％ 或更多，例如，28重量。/。或更多）之量存在。此等百分比係 基於組份b)之游離酸且倘若使用鹽，則應相應地調整該等 百分比。 在又一實施例中，按照本發明，在多層錠劑（例如，雙 • 層錠劑）中，組份b)係以佔包含組份b)之層總重量之5〇重量 %或更多之量存在。此等百分比係基於組份b)之游離酸且 φ 倘若使用鹽，則應相應地調整該等百分比。 在又一實施例中，按照本發明，在多層錠劑（例如，雙 層錠劑）中，組份b)係以佔包含組份…之層總重量之3〇重量 • %至7()重量％之量存在。此等百分比係基於組份b)之游離 . 酸且倘若使用鹽’則應相應地調整該等百分比。 額外包封錠劑 在另一實施例中，具體而言，本發明係關於呈額外包封 鼓劑形式之口服固定劑量之醫藥組合。 因此，具體而言，本發明係關於呈額外包封錠劑形式之 134592.doc •44· 200924737 口服固定劑量醫藥組合。本發明夕雜々k — * σ不I明之額外包封錠劑通常為填 充有下列物質之膠囊：1}含有一 禋組伤之多顆粒及2)自壓 縮含有另-組份之多顆粒所獲得鍵劑或小鍵劑。較佳地， 組份a)係呈自壓縮多顆粒所獲得旋劑或小鍵劑形式且組份 b)係成多顆粒形式。 -般而言’含有組份a)或組份b)(較佳為組份&))之鍵劑 係自混合活性成份與各添加劑並將該混合物製成粒狀體， ❹ 然後壓製成錠·獲得。詩製備錠劑之確切方法以及可 採用的添加劑類型可自wo 2005/089729(組份a))以及w〇 97/49394、WO 〇〇/38676 及 W0 〇1/978〇5(組份 b))獲知以 此方式所製得一種或多種錠劑可用於額外包封，視期望劑 量而定。 填充至膠囊中之含有組份a)或組份b)(較佳為組份b))之 • 多顆粒通常呈粒狀體形式。 多顆粒可藉由相關技藝已知的方法來製造。較佳地，多 φ 顆粒係可使用濕法製粒或乾法製粒製備的粒狀體《濕法製 粒之實例係水性或有機濕法製粒，具體而言，係如下文所 述有機濕法製粒。乾法製粒之較佳實例包括如（例如）下文 * 所述滾壓。乾法製粒方法為較佳，此乃因此等方法可避開 溶劑使用並避免額外乾燥步驟。最佳地，多顆粒可藉由使 用滾壓來製備。 多顆粒可進一步含有相關技藝熟知的賦形劑。適用於本 發明之多顆粒的醫藥上可接受之添加劑包括但不限於稀釋 劑或填充劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、黏合劑、表面活 134592.doc -45· 200924737 性劑、著色劑及其組合，例 可接受之添加劑包括填充劑 添加劑在口服固定劑量之醫 用範圍内變化。 如，如下文所述《較佳醫藥上 、表面活性劑及黏合劑。每一 藥組合中之量可在相關技藝習 ❹

適宜填充劑包括但不限於微晶纖維素（例如，纖維素MK GR)甘露醇、絲或其他糖或糖衍生物、麟酸氫約、低 取代經丙基纖維素、以基纖㈣、㈣基甲基纖維素、 及其組合’較佳為微晶纖維素，命^如，可以註冊商標 AVICEL、FILTRAK、HEWETEN 或 PHARMACEL購得之產 品。當存在時，填充劑可以佔多顆粒之1重量。/。至40重量 %(較佳地，10重量％至3〇重量％)之量範圍使用。 適宜黏合劑包括但不限於聚乙烯基吡咯啶酮（pvp)(例 如，PVP K 30 或 PVP90F)、聚乙二醇（PEG)(例如，pEG 4〇〇〇)、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素（二者較佳具有 中等至高等黏度’例如，黏度等級3或6 cps)、預糊化澱粉 及其組合。最佳黏合劑係PVP κ 30或PVP90F。當存在 時，黏合劑可以佔多顆粒之〇,5重量％至3〇重量％(較佳地， 1重量％至20重量％，例如，2重量％至丨5重量％)之量範圍 使用。 適宜潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、矽酸鋁或石夕酸弼、 硬脂酸、cutina、PEG 4000-8000、滑石粉及其組合，較 佳為硬脂酸鎂。當存在時，潤滑劑可以佔多顆粒之〇丨重 量％至5重量。/。（較佳地，〇.3重量％至3重量％)之量範圍使 用0 134592.doc -46- 200924737 適宜崩解劑包括但不限於羧甲基纖維素鈣（CMC_Ca)、 羧曱基纖維素鈉（CMC-Na)、交聯PVP(例如， CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、 海藻酸、藻酸鈉及瓜爾豆膠，最佳為交聯PVP (CROSPOVIDONE)、交聯 CMC (Ac-Di-Sol)、羧甲基澱粉-Na(PIRIMOJEL及EXPLOTAB)。最佳崩解劑係交聯PVP， 較佳為PVPPXL。當存在時，崩解劑可以佔多顆粒之0.5重 量％至30重量％(較佳地，1重量％至20重量°/〇)之量範圍使 用。 適宜表面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉、十二烷基 硫酸鈉聚西托醇、蠟、甘油單硬脂酸酯、山梨醇酐酯及泊 洛沙姆（poloxamer)(具趙而言，係Duponol C)及其組合。當 存在時，含有組份a)之層的表面活性劑可以佔多顆粒之 0.05重量％至5重量°/。（較佳地，0.1重量％至1重量％)之量範 圍使用。 適宜滑動劑包括但不限於膠狀二氧化矽（例如，Aerosil 200)、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉及其組合。 當存在時，滑動劑可以佔多顆粒之0.05重量％至5重量％(較 佳地，0.1重量％至1重量％)之量範圍使用。 本發明之組份a)或組份b)之較佳多顆粒群組係彼等具有 小於1000 μπι(較佳地，10 μηι至800 μπι，更佳地’ 30 μιη至 500 μπι)之有效平均粒徑者。藥物微粒係由純藥物構成或 可視情況與一種或多種醫藥上可接受之用以形成藥物賦形 劑基質之賦形劑（例如，乙基纖維素或甲基丙烯酸共聚物） 134592.doc -47- 200924737 入以形成微粒藥物核之穩定劑（例如，膠質二氧化石夕）組 二如’藉由喷霧乾燥、流化床乾燥或賴技術來組 :。：晶粒子(例如’尺寸範圍係自…〇微米㈣之微粒) 、可由如下手段來製備：在其中該藥物微溶之任-流體 1/曰“有機’合劑’例如’環己烷)中高壓勻質化未經碾磨 ，、Ό晶藥品晶體之懸浮液。 Α等微粒藥时懸浮液可藉助聚合物直接包膜或包埋於聚

❹ 1、質中例如，藉由添加聚合物並將其溶於勻質化懸 年液中’接下來嘴霧乾燥或喷霧層化之。較佳地，所用聚 口物係含有四級銨基團之丙烯酸系及甲基丙烯酸系共聚物 或乙基纖維素。 沈;殿技術亦可包括凝結技術，例如，自聚合物溶液分離 包膜材料之液相並將該相以均句層形式包裹於懸浮核粒狀 體周圍。藉由過濾或離心來收集所得微粒，用適當溶劑洗 務且接下來藉由諸如喷霧乾燥或流化床乾燥等標準技術來 乾燥之。 此等藥品微粒隨後可用如本文所揭示改良釋放包膜成份 及（視情況）穩定劑（例如，膠質二氧化矽）進一步實施包 膜。可藉由（例如）流化床包膜及/或製粒或沈澱技術來製備 改良釋放包膜。適當包膜技術可由熟習此項技術之人員來 選擇。 所得包膜藥品粒子可視情況與稀釋劑（例如，如本文所 揭不者’例如’乳糖、甘露醇或蔗糖）、潤滑劑（例如，如 本文所揭示者，例如，硬脂酸鎂）組合。 134592.doc -48- 200924737 ，在另-實施例中，組份a)或組份b)可視情況與黏合劑或 視情況與稀釋劑及黏合劑—例如，如本文所揭示者—組合 並形成細纟 <列如’使用諸如高剪切力或低剪切力製粒或 流化床製粒以形成細粒藥品核。所獲得細粒隨後可用改良 釋放包膜成份進行包膜。該細粒藥品核通常具有0.05-2 _或較佳地’（u_2mm，或更佳地，〇 i5] 5mm之平均 直徑寬度。存於該核中的藥物之量可佔細粒藥品核總重量 (即’不包括包膜)之㈣重量％或較佳地，2〇_9〇重量％， 或更佳地，50-90重量〇/〇。 藥品粒子係呈結晶形放之蘊 亦可用於後續包膜n晶型微粒或其混合物 在另-實施財，組份a)或組份b)可視情 種醫藥上可接受之擠出助劑(例如，微曰… 多 :如1: 如，如本文所揭示者)、或稀釋劑 ❹ 文所揭示者）組合並形成丸粒，例如’使用諸 t榜出滾圓、直接丸粒分離/高或低剪切力製粒、汽化= 製粒或嗔霧乾燥/溶融隱蔽來形成丸粒藥品核獲 =改良釋Γ膜成份進行包膜。該丸粒藥品核通ί 具有0.2-2 mm ’較佳地，〇 ^ τ 核中的藥物之#可佔丸κ心寬度。存於該 之1-95重量孩總重量（即，不包括包膜） 在另一實施例中，視情況與醫藥 之藥品可在醫藥上可接受之 -之黏。劑組合 甘露醇、厥粉、微晶纖维素戈=常，為廉糖、乳糖、 纖维素或其任一組合之微粒(例如， 134592.doc -49- 200924737 球粒》的表面上層化以形成珠粒藥品核。此層化可為溶液 層化或粉末層化。此醫藥上可接受之種晶較佳為可通過 18-20網目、25—3G網目或35,網目之無與儉比的糖這粉 球粒，最佳為可通過25_3〇網目之無與倫比的㈣粉球粒 或Cellets(即，微晶纖維素珠粒，例如，購自pha腦_ Sanaq AG者）’尺寸範圍係1〇(Μ〇〇〇 μιη，更佳地，ι〇〇_ 200及2〇〇·355 μιη。所獲得珠粒可使用改良釋放包膜成份 ❹ ❹ (例如’如本文所揭示者)來進行包膜，藥品核通常具 有〇.2_2 mm，較佳地，ο.η.4職之直徑寬度。存於該核 中的藥物之量可佔珠粒藥品核總重量（即，不包括包膜）之 1-95重量％。 呈（例如）珠粒或粒狀體形式之多顆粒亦可壓成相關技藝 已知的小錠劑並將此等小鍵劑填充至膠囊中。 較佳地，藉由製粒來製備多顆粒◎倘若組份a)係呈諸如 粒狀體等多顆粒形式，則其可按照下文所述來製備。視情 況於製粒液體存在時將組份a)與醫藥上可接受之添加劑製 成粒狀體以形成阿利吉侖粒狀體。該製粒液體可為製粒技 術熟知的任一液體或液體混合物，例如，乙醇、乙醇與水 之混合物、乙醇、水與異丙醇之混合物，該等混合物可含 有諸如彼等闡述於本文中者等黏合劑。因而該方法可稱作 有機濕法製粒。乙醇與水之較佳混合物之範圍係自50/50 至99/1(% w/w) ’最佳地，其為94/6 (% w/w)。乙醇、水與 異丙醇之較佳混合物之範圍係自45/45/5至98/1/1 (% 评&/评），最佳係自88.5/5.5/6.0至91.5/4.5/4.0(%评/\¥/评）。 134592.doc 50· 200924737 在較佳實施例中，該製粒過程受到勒合劑與額外乙醇之乙 醇溶液的影響。阿利吉Μ粒可藉由任—適宜手段來完 成。阿利吉命製粒通常使用下列方法(濕法製粒)來完成： ⑴於製粒液體存在時摻合組叫與醫藥上可接受之添加劑 形成摻σ材料，（2)乾燥該摻合材料·⑺過篩該摻合材 料；及(選該過筛材料以分離合適的阿利吉侖粒狀體部 :。或者，使用如下另一方法(乾法製粒)來完成阿利吉命 ❹ 土粒：⑴摻合組份3)與醫藥上可接受之添加劑以形成摻合 科’ (2)過筛該摻合材料；(3)摻合過篩材料以形成最終 σ材料’（催縮該最終摻合材料以形成麼縮材料；⑺ 礙磨該壓縮材料以形成礦磨材料；及（6)推合該礙磨材料以 形成阿利吉侖粒狀體。 應注意相關技藝所採用的多種已知製粒、乾燥過筛及混 合之方法’例如’在流化床中嗔霧製粒、在高剪切力混合 器中濕法製粒、熔融製粒、在流化床乾燥器中實施乾燥、 ^自由下落或翻轉摻合器中實施混合、在單沖桿或旋轉式 片機上壓製成鍵劑。該等摻合步驟可使用任一適宜手段 來完成。通常，將組份似醫藥上可接受之添加劑派送2 適旦谷器(例擴散掺合器或擴散混合器)中。乾

可❹任-適宜手段來完成’例如，該等過筛步驟可使用 任一適宜手段（例如，使用振盡過筛）來完成。該筛選步驟 可使用任一適宜手段來完成。該壓縮步驟可使用任一適宜 手段來完成。通常’使用滾壓機以2〇晚6〇 W 範圍（較佳為35 kN)完成壓縮。亦可藉由將捧合粉末壓鍵形 134592.doc -51 - 200924737 成隨後尺寸縮小之大錠劑來實施壓縮。碾磨步驟可使用任 一適宜手段來完成。通常’該壓縮材料藉由篩選碾磨機來 礙磨。較佳地’該碾磨材料經常與諸如潤滑劑等醫藥上可 接受之添加劑在擴散摻合器中摻合在一起。 在較佳實施例中’倘若組份b)係呈諸如粒狀體等多顆粒 形式，則其可按照下列來製備。將組份b)與醫藥上可接受 之添加劑一起製成粒狀體以形成纈沙坦粒狀體。纈沙坦製 粒可藉由任一適宜手段來完成《在本發明之較佳實施例 中，藉由下列來完成纈沙坦製粒：（丨）摻合組份b)與醫藥上 可接受之添加劑以形成摻合材料；過篩該摻合材料； (3)摻合過篩材料以形成最終摻合材料；（4)壓縮該最終摻 合材料以形成壓縮材料；（5)碾磨該壓縮材料以獲得經碾磨 材料；及（6)摻合該碾磨材料以形成纈沙坦粒狀體。 步驟（1及3)可使用任一適宜手段來完成。通常，將組份 b)及醫藥上可接受之添加劑派送至適宜容器（例如，擴散摻 ❹ 合器或擴散混合器）中。過篩步驟（2)可使用任一適宜手段 (例如，彼等上文所述者）來完成。壓縮步驟（4)可使用任一 適宜手段來完成。舉例而言，通常對於組份…而言，使用 ' 滾麼機以2〇㈣至60 kN之壓縮力範圍（較佳地，35 kN)來完 錢、缩°亦可藉由將摻合粉末壓錠形成大錠劑來實施壓縮 。碾磨步驟（5)可使用任一適

134592.doc

並隨後縮小該等大錠劑之尺寸 宜手段來完成。通常，該壓； 磨。摻合步驟ί6)可4 IS -52- 200924737 散摻合器中摻合在一起。 該額外包封之鍵劑可按照下列來製備： 1) 將含有組份a)或組份b)(較佳為組份b))之多顆粒填充至 膠囊中且隨後接下來添加一個或多個含有組份a)或組份 b)(較佳為組份a))之錠劑單元； 2) 將一個或多個含有組份約或組份b)(較佳為組份a))之錠劑 • 單元填充至膠囊中且隨後接下來添加含有組份a)或組份 b)(較佳為組份b))之多顆粒； 3) 將一個含有組份a)或組份b)(較佳為組份a))之錄劑單元填 充至勝囊中，接下來添加含有組份幻或組份(較佳為組份 b))之多顆粒且隨後添加一個以上的含有組份a)或組份 b)(較佳為組份a))之錠劑單元。 多層模製遞送系統 在另一實施例中，具體而言，本發明係關於一種呈多層 模製遞送系統形式之口服固定劑量之醫藥組合。 Φ 因此’具體而言’本發明係關於呈模製多層遞送系統形 式之口服固定劑量之醫藥組合。按照本發明，此遞送系統 通常為具有兩個基質區域(一個含有組份勾且另一個含有組 . 份b))之多層遞送系統。將該等基質區域設計為在擬於其中 ' 使用該組合物之水性介質中可消蝕或可崩解。該等基質區 域較佳藉由不含任一組份a)或b)之隔離層分開。視情況， 口服固定劑量之醫藥組合不具有隔離層。較佳地，該等基 質區域及可視需要選用之隔離層塗佈有包膜層，該兩個基 質區域各自之至少一個表面暴露於水性介質。較佳實施例 134592.doc •53· 200924737 係如在wo 2006128471中所述，其中將包含組份之基質 區域置於包含組份b)之基質區域上面，藉由隔離層分開， 且該調配物進-步塗佈有包膜層，其中在暴露包含組㈣ 之基質區域之上表面省略包膜層且在暴露包含組份^之基 質區域之下表面省略包膜層。遞送系統之構造較佳為圓^ 形或橢圓形。 • &含組份叻或組份b)之基質區域亦可含有其他賦形劑(例 0 如）以改善該等基質區域之技術性質以便於其可更容易地 產生或者以便改善穩定性或獲得口服固定劑量醫藥組合之 期望釋放特性。 用於個別基質區域之適宜醫藥上可接受之賦形劑可選自 由下列組成之群：填充劑、聚合物、蠟、稀釋劑、崩解 劑、滑動劑、pH-調節劑、黏性調節劑、增加或降低溶解 . 性之藥劑、滲透性活性劑、穩定劑、表面活性劑及溶劑。 用於多層模製遞送系統之適宜賦形劑包括習用錠劑或膠 ❹ 囊賦形劑。此等賦形劑可為（例如）稀釋劑’例如，填酸二 詞、硫酸鈣、乳糖或蔗糖或其他二糖、纖維素、纖維素衍 生物、高嶺土、甘露醇、乾燥澱粉、葡萄糖或其他單糖、 • 糊精或其他多糖、山梨醇、肌醇或其混合物；黏合劑，例 如，阿拉伯膠、藻酸鈉、澱粉、明膠、糖類（包括葡萄 糖、蔗糖、右旋糖及乳糖）、糖蜜、角叉菜之提取物、旁 沃膠（panwar gum)、茄替膠（ghatti gum)、車前草❼叩叫殼 黏膠、羧曱基纖維素、曱基纖維素、矽酸鎂鋁（veegum)、 落葉松阿拉伯乳聚糖（larch arabolactan)、聚乙二醇、乙基 134592.doc -54· 200924737

❹ 纖維素、水、醇類、蠟、聚乙烯基吡咯啶酮（例如，PVP Κ90)(可用於改善聚合物與其他成份之混合）或其混合物； 月劑例如’滑石粉、硬脂酸鎖、硬脂酸約、硬脂酸、 氫化植物Ζ由、笨甲酸鈉、氯化鈉、白胺酸、碳蠟4000、月 桂基硫酸鎂、膠狀二氧化矽及其混合物；崩解劑，例如， 澱叔、黏土、纖維素衍生物（包括交聯羧甲基纖維素）、樹 膠、藻膠、烴與弱酸（例如，碳酸氣納/酒石酸或檸檬酸）之 各種、且π克洛帕維酮、經基乙酸殿粉鈉、壤脂、陽離子 交換樹脂、柑橘類果肉、料鎂銘HV、天然海綿、膨潤 土或其混合物；揮發性溶劑，例#，醇類，包括水性醇、 石油揮發油（petI>()leum benzine)、賴、_或其混合物； 增塑劑，例如，山梨醇及甘油；及其他，例如，可可油、 聚乙二醇或聚氧化乙烯(例如，具有1，〇〇〇-5〇〇，_道爾頓 之分子量者’通常為具有！，嶋·1GM⑽道爾頓者更通常 地，具有⑽㈣’㈣道爾頓者’尤其是具^剛以麵 道爾頓者具體而5，具有15〇〇5，_道爾頓者）及其混 合物、氫化植物油、甘油明膠或其混合物。 適宜填充劑之實例亦可為糊精、硫糖銘、經基填灰石妈 及磷酸鈣。 該填充劑可以使填充劑與活柹私傲 J與，古性物質（即，組份a)或組份 b))之組合佔第一組合物之冥遠^η去旦n 〈阿違60重量％(通常，高達50重 量％)之量添加。 為了軟化載劑系統’可在基晳戸 签員1521域中納入增塑劑。適宜 增塑劑係選自由下列組成之群·姑磁 心砰.磷酸酯；鄰苯二甲酸酯； 134592.doc -55. 200924737 酿胺；礦物油；脂肪酸及酯；脂肪醇；植物油及氫化植物 油，包括乙醯化氫化棉籽甘油脂及乙醯化氫化大豆油甘油 脂；乙醯基檸檬酸三丁酯、乙醯基檸檬酸三乙酯、蓖麻 油、二乙醯化單甘油脂、二丙二醇水楊酸甘油酯 (dipropylene glycol salicylate glycerin)、甘油椰油酸酯、 • 單-及二-乙醯化單甘油脂、硝基苯、二硫化碳、水楊酸β- - 萘酯、鄰苯二酿基乙醇酸酯（phthalyl glyC〇iate)、鄰苯二 Ο 甲酸二辛基酯；山梨醇、甘油三檸檬酸山梨醇酯；蔗糖八 乙酸酯；琥珀酸a-生育醇酯聚乙二醇酯、磷酸酯；鄰苯二 曱酸酯；醯胺；礦物油；脂肪酸及酯；脂肪醇；及植物 油、脂肪醇’包括十八十六醇、十六烧醇、硬脂醇、油醇 及肉豆蔻醇；松香酸曱酯、乙醯基檸檬睃三丁酯、乙醯基 檸檬酸三乙酯、己二酸二異辛基酯、油酸戊酯、蓖麻酸丁 酯、苯曱酸苄基酯、脂肪酸之丁基及二醇酯、丁基二甘醇 碳酸酯（butyl diglycol carbonate)、油酸丁醋、硬脂酸丁 φ 酿、己二酸二（β-曱氧基乙基）酯、癸二酸二丁酯、酒石酸 二丁酯、己二酸二異丁酯、己二酸二己酯、三乙二醇二 (丁酸β·乙基酯）、聚乙二醇二（己酸2-乙酯）、二乙二醇單月 • 桂酸酯、單體態聚乙烯酯、氫化松香甲基酯、油酸甲氧基 乙基酯、硬脂酸丁氧基乙基酯、乙醇酸丁基鄰苯二曱醯基 丁基酯、甘油三丁酸酯、三乙二醇二壬酸酯、β_(ρ_第三_ 戊基苯氧基）乙醇、β(ρ_第三-丁基苯氧基）乙醇、Ρ_(ρ第 二·丁基苯氧基乙基）乙酸酯、雙（β-ρ-第三·丁基苯氧基二乙 基）喊、樟腦、Cumar W-l、Cumar ΜΗ-1、Cumar V-1、鄰 134592.doc -56- 200924737 苯二甲酸二戊基酯、（二戊基苯氧基）乙醇、二苯醚、工業 級氫化松香醇、beckolin、苯六鹽酸鹽、cl〇rafin 4〇、 Piccolastic A-5、Piccalastic A_25、Flex〇1 B4〇〇、丙三醇^ 甲基苯㈣、氣化萘、HB_4G、鄰苯二甲酸單戊基酿、 Nevillac 1〇 〇_硝基二苯基及paracri丨 ％ 〇 該隔離層（倘若存在）不含任一組份a)1b)且可含有如上 文對基質區域所列示適宜賦形劑。

在較佳實施例中，本發明之遞送系統進一步包含包膜 層’其具有至少一個|露該兩個《質區域各自之至少一個 表面之開口 ’肖包膜在暴露於水性介㈣以與基f區域在 =性介質中之消#速率相等或較之為慢的速率破碎及/或 消姓’以便於該等基質區域表面至水性介質之暴露得到改 良。此類包膜閣述於觸95/22962中，可參考該案件 專包膜包含： •⑷具有熱塑性質且實質上不溶於擬在其中使用該組合 物之水性介質中的第一纖維素衍生物，例如，乙基纖 維素（例如，具有介於44.5%至52 5%間之乙氧基含量 ^乙基纖維素）或乙酸纖維素、丙酸纖維素或硝酸纖 維素：以及下列物質中之至少一種： •57· 1 1!)可溶於或可分散於水中之第二纖維素衍生物，例 ’選自由下列組成之群之纖維素衍生物：甲基纖維 =:幾甲基纖維素及其鹽、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、 =維素、乙基經乙基纖維素、乙基甲基纖維素、 基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、 134592.doc 200924737 羥丙基甲基纖維素、 素； 經甲基纖維素及 羥甲基丙基纖維 • (C)增塑劑’例如，選自由下列組成之群者：磷酸醋； 鄰苯二甲酸酯；醯胺；礦物油；脂肪酸及其與聚乙二 醇、甘油或糖之酯；脂肪醇及其與聚乙二 、 、 一醇、甘油或 糖之越；及植物油；或非離子型表面活性劑；及 ❹ • (d)填充劑，例如，選自習用錠劑或膠囊賦形劑，例 如，稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑。 組份a)及b)在個別基質區域中之含量可在寬範圍内變 化。通常，該等組份各自可適宜地以佔各基質區域之多達 60重量％(通常，多達50重量％)之量存在。 該等系統可藉由相關技藝原本已知的方法（例如，使用 闡述於 WO 89/09066、WO 91/04015 及 WO 95/22962 中之方 法）或使用醫藥工業已知或在生產基於聚合物之材料中所 用的其他方法來產生。本發明之組合物的一個重要優點在 ❹ 於其可藉由相對簡單且廉價的方法來生產。對於不具有包 膜之組合物而言，可使用任一適宜擠出或注射成型方法及 儀器對於具有包媒之組合物而言，適宜生產方法之非限 制性實例包括下列相關技藝已知的共擠出及注射成型技 術’例如’包膜層之注射成型及兩個基質層之後續注射成 型及兩種基質之注射成型（包含製成預成型管，其可形成 包膜層）。 最佳地’使用如在（例如）WO 2006128471中所述注模來 製造遞送系統。對於内部隔離層之生產而言，可使用鑄 134592.doc -58- 200924737 模。將該鑄模冷卻並置於玻璃板上且將熔融/軟化内部隔 離層組合物傾倒至該鑄模上並（倘若需要）壓至若干鑄模孔 中。稱量内部塞以確保在使用前塊體之一致性。使用在歐 洲專利第EP 0493 513 BI號中所述程序對該基質塗佈聚合 物材料（例如，含有乙基纖維素之組合物）。藉由使用冷金 屬銷針將該冷内部塞壓至包膜中來裝配該等内部塞及外部 塞。以相同方式裝配該等外部塞。在冰箱中儲存最終包膜 ❹ 組合物直至使用。用於此目的之自動化機器可購得，如源 自塑料工業之此技術。此方法用於以人工方式製造遞送系 統。 乾燥包膜錠劑 在另一實施例中，具體而言，本發明係關於一種呈乾燥 包膜鍵劑形式之口服固定劑量醫藥組合。 因此，具體而言，本發明係關於一種呈錠劑形式之口服 固定劑量醫藥組合，該錠劑具有含有活性劑之核及包圍該 Θ 核之壓縮包膜（"乾燥包膜"、"乾燥包膜層"或，，殼"），該壓 縮包膜亦含有活性劑。此口服固定劑量之醫藥組合在相關 技藝稱作壓製包膜、乾燥包膜或殼包核錠劑。任一組份a) - 或組份b)可分別存於該錠劑核及該錠劑殼中。較佳地，組 • 伤a)存於核中且組份b)存於殼中。 在一個實施例中，呈乾燥包膜錠劑形式之口服固定劑量 之醫藥組合包括包含組份a)之核，該核由包含組份b)之殼 包圍其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如 下活體外溶解特性：組份a)在10分鐘後溶解60¾或更少且 134592.doc •59- 200924737 在20分鐘後溶解95%或更少，及組份b)在30分鐘後溶解 25%或更多且在60分鐘後溶解45%或更多；更佳地，在pH 4.5下，顯示如下活體外溶解特性：組份勾在1〇分鐘後溶解 60%至15%且在20分鐘後溶解95%至40%，及組份b)在30分 鐘後溶解30%或更多且在60分鐘後溶解4〇〇/0或更多。 在另一實施例中’呈乾燥包膜錠劑形式之口服固定劑量 之醫藥組合包括包含組份b)之核，該核由包含組份a)之殼 ❹ 包圍’其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如 下活體外溶解特性：組份勾在丨0分鐘後溶解8〇%或更少且 在20分鐘後溶解98°/。或更少，及組份b)在3〇分鐘後溶解 25%或更多且在60分鐘後溶解4〇%或更多；更佳地，在pH 4_5下顯示如下活體外溶解特性：組份幻在1〇分鐘後溶解 60%或更少且在20分鐘後溶解95%或更少，及組份b)在3〇 分鐘後溶解25%或更多且在6〇分鐘後溶解45%或更多。 乾燥包膜錠劑亦尤其可用於以定時方式投與活性物質。 〇 較佳地，該核可靠且準確地位於殼中以獲得具有精確釋放 特性之錠劑。此在該錠劑適合在殼溶解後指定滯後時間後 自核釋放組份a)時特別有利。 在較佳實施例中，核可含有佔該核總重量之〇. i_9〇重量 % ’更具體而言’ 1-70重量％，進一步更具體而言，l 重$°/。之組份a)。通常，乾燥包膜（殼）可含有佔該劑型乾 燥包媒（殼）總重量之0.1-90重量％，更具體而言，"ο重量 Λ，進一步更具體而言，U0重量。〆0之組份b)。 在另一實施例中，核可含有佔該核總重量之G.1-90重量 134592.doc 200924737 %，更具體而言，1-70重量％，進一步更具體而士 t 0 ， 1-5〇 重量％之組份b)。通常，乾燥包膜（殼）可含有佔該劑型乾 燥包膜（殼）總重量之0.1-90重量％，更具體而言，17〇重量 °/〇 ’進一步更具體而言，1 _5〇重量％之組份a)。 該核以及該殼可使用相關技藝已知方法（例如，直接換 合、濕法製粒或乾法製粒）來製造。 - 類似地，任一習用製錠添加劑（如填充劑、黏合劑、潤 0 滑劑及其他）可用於該劑型之核及殼中。本發明之特定核 及/或殼賦形劑包括但不限於稀釋劑或填充劑、崩解劑、 滑動劑、潤滑劑、黏合劑、著色劑及其組合。較佳醫藥上 可接受之添加劑包括填充劑及黏合劑。每一添加劑在口服 固定劑量醫藥組合中之量可在相關技藝習用範圍内變化。 在較佳實施例中，該核含有組份a)以及常見製錠賦形劑， 例如，黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑及其他，如本文 所述。該殼較佳地含有組份b)以及常見製錠賦形劑，例 〇 如，黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑及其他，如本文所 述。 適宜填充劑包括但不限於微晶纖維素（例如，纖維素厘艮 GR)、甘露醇、蔗糖或其他糖或糖衍生物、磷酸氫鈣、低 . #代經丙基纖維素、經乙基纖維素、m丙基甲基纖維素、 及其組〇，較佳為微晶纖維素，例如，可以註冊商標 AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或 PHARMACEL購得之產 〇 口 *存在時’每一核及/或殼中之填充劑使用量可以佔 錠劑（在施用任一可視需要選用之塗膜之前）之1重量％至40 134592.doc • 61 - 200924737 重量％，較佳地，10重量％至3〇重量％之範圍内β

適宜黏合劑包括但不限於聚乙烯基吡咯啶酮（ρνρ)(如， 例如，PVP Κ 30 或 PVP90F)、聚乙二醇（PEG)(例如，pEG 4000)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素（二者較佳具有 中等至尚等黏度，例如，黏度等級3或6 eps)、預糊化澱粉 及其組合。當存在時，每一核及/或殼中之黏合劑使用量 • 可以佔錠劑（在施用任一可視需要選用之塗膜之前）之〇_ i重 ❹ 量°/°至20重量％，較佳地，0.5重量％至15重量％(例如，0.7 重量％至10重量％)之範圍類。 適宜潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、矽酸鋁或矽酸鈣、 硬脂酸、cutina、PEG 4000-8000、滑石粉及其組合，較佳 地為硬脂酸鎂。當存在時，潤滑劑在每一核及/或殼中可 以佔錠劑（在施用任一可視需要選用之塗膜之前）之〇1重量 %至5重量。/。，較佳地，0·5重量％至3重量％之量範圍使 用0 Φ 在一個實施例中，對於該核以及殻而言，可選擇錠劑材 料以在與濕份、液體或流體接觸時提供即時釋放效應且因 而可含有任一已知崩解或泡騰賦形劑以達成此目的。或 者，熟習此項技術之人員可能希望具有改良釋放組份a)或 • b)(較佳為組份a))且因此可採用賦形劑或賦形劑混合物， 該等賦形劑在與生理或其他介質接觸時可形成凝膠基質或 消蝕系統，從而有利於組份勾或…（較佳為組份a))以改良釋 放方式緩慢地擴散。 用於實踐本發明之此等藥劑可為於水性介質存在時泡騰 134592.doc -62- 200924737 進而提供以機械方式破壞核及/或殼或者造成該劑型之核 及/或殼受消蝕所需力之材料。在製造固體劑型中所用標 準崩解劑不會或實質上不會溶脹或膠凝及阻止活性劑釋 放。適宜崩解劑包括但不限於羧甲基纖維素鈣（CMC-Ca)、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)、交聯PVP(例如， CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE 或 KOLLIDON XL)、 海藻酸、藻酸鈉及瓜爾豆膠，最佳為交聯PVP (CROSPOVIDONE)、交聯 CMC (Ac_Di-Sol)、叛甲基澱粉-Na(PIRIMOJEL及EXPLOTAB)。較佳地，除含有活性劑 外，該劑型之核以及殼可含有交聯聚乙稀基吡咯啶酮及/ 或交聯甲基纖維素鈉。當存在時，崩解劑在每一核及/或 殼中可以佔錠劑（在施用任一可視需要選用之塗膜之前）之 0.5重量％至20重量％，較佳地，1重量％至10重量％，更佳 地，1重量％至3重量％之量範圍使用。具體而言，交聯聚 乙烯基吡咯啶酮（例如，CROSPOVIDONE、POLYPLASDONE 或KOLLIDON XL)可以分別對該核及殼所揭示之量分別用 於核及殼中。該聚乙烯基吡咯啶酮較佳係以佔該核或殼之 1-25重量％，更具體而言，4-12重量％之量存在。交聯曱 基纖維素鈉係内部交聯羧甲基纖維素鈉（亦稱作Ac-Di-Sol)。其可以佔核之5-30重量％，較佳地，10-25%(例如， 自15-20重量％)之量使用。對該核及/或殼具有崩解或消蝕 效應之任一其他常見試劑（例如，預膠化澱粉）亦可為該核 及殼調配物之一部分。 適宜滑動劑包括但不限於膠狀二氧化矽（例如，Aerosil 134592.doc •63 · 200924737 200)、三矽酸鎂、粉狀纖維素、澱粉、滑石粉及其組合。 當存在時，滑動劑在每一核及/或殼中可以佔錠劑（在施用 任一可視需要選用之塗膜之前）之00.05重量％至5重量％， 較佳地，0.1重量％至1重量％之量範圍使用。 該核及/或殼亦可含有親水性或疏水性賦形劑以提高戋 降低介質進入該劑型核内的速率。可採用在與某些？11值之 生理環境接觸時或響應生理反應性介質（例如，酵素）而崩 解之其他核及/或殼材料。可採用可簡單地提供美觀（例 如，美味）材料賦形劑之核及/或殼材料。亦可在殼中採用 任一I用製鍵賦形劑以達成該等劑型之機械释定。 亦可使用的賦形劑可為磷酸鈣鹽（例如，二水合磷酸氫 鈣）且其可以佔該核或殼之5_9〇重量％，較佳地，1〇_9〇重 量％之量存在，較佳&，1〇_8〇重量％，更佳地，2〇8〇重 量％’例如’ 10-45重量％或40-75重量。/。。

該核以及該殼調配物亦可含有其他常用鍵劑賦形劑例 如，著色劑、稀釋劑及遮味劑或矯味劑。 賦形劑之實例包括著色劑，例如，氧化鐵，例如，黃色 氧化鐵1滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、c她& hr (氫化i麻油及滑動劑’例如’二氧切，例如，膠狀 二氧化石夕。氧化鐵可以分別佔該核或殼之〇〇1〇 5重量％之 量使用；硬脂酸鎂可以分別佔該核或殼之12〇重量％之量 存在；且膠質二氧切可以分別佔該核或殼之〇1猶量 %之量使用。 該等劑型以及最終劑型之核可為有 包膜或無包臈劑型 〇 134592.doc 64 - 200924737 在包膜（非功能性包膜或功能性包膜，更佳地，非功能性 包膜）劑型的情形中，可應用諸如（例如）下列等習用包膜賦 形劑：甲基纖維素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、 羥乙基纖維素、聚乙二醇及衍生物、聚乙稀醇及衍生物、 滑石粉、氧化鈦及氧化鐵。 本發明之另—實施例係—種用於製造本發明之乾燥包膜 鍵劑的方法。可使用習用«包膜設備來形㈣等錠劑。 φ 糊而言’可採用下列方法。在旋轉平臺上排列有一系列 模具。該等模具以可移動方式安裝在該平臺上以便於可按 照需要來採用不同尺寸的模具。每一模具係空心的以容納 下沖桿。該沖桿位於該模具内以便於該沖桿之上表面與該 模纟之内纟®界定接收精確量之殼材料的體積。在裝載 時’模具在該平臺上旋轉直至其位於上沖桿之下方。隨後 纟上沖#向下壓到核材料上且該核材料在上沖桿與下沖桿 之間經預麼縮或夯實。隨後將預形成核供至模具中以準確 ❹ 料放在所夯實包膜上之期望位置。習用壓製包膜儀器配 備有復原裝置，其能夠使核準確地定位—垂直及放射狀— 於期望位置以保證最終劑型之機械穩定性。此可藉由⑽ _ 如）务實過程來達成，其中將初始量之包膜材料置於模具 ' 巾並用成型沖桿夯實，該成型沖桿在容納核之包膜材料中 留下印痕。此後’在第二填充作業中，將精確量之殼材料 供至模具中以覆蓋該核且上沖桿壓縮該包膜殼材料以形成 本發明之鍵劑。 在夯實過程期間所應_縮力經常較低且足以為該核提 134592.doc -65· 200924737 供床並防止包膜材料由於離心力而運動。可調節形成包膜 旋劑之後續壓縮以獲得所需硬度的旋劑。較佳地，此壓縮 力應足夠高以保證該劑型之機械穩定性但需加以限制以防 止損害該等沖桿。 在考慮殼材料密度後可精確地確定供至模具中之殼材料 • 量’以確保在壓縮後所形成錠劑具有所需殼厚度。倘若需 • 要改變殼厚度’則可將具有適當内部尺寸之模具置於旋轉 ❹ 平臺中且可相應地改變供至模具中之殼材料的量。 具有高過程速度之適宜旋轉式製錠機為此項技術所知且 在此無需進一步論述。 該旋劑之硬度較佳應與實現欲進一步處理之劑型的期望 溶解特性及機械穩定性所需者同樣高。可按照闡述於歐洲 藥典4，2.9.8，第201頁中之方法來量測硬度。該測試採用 由2個對置夾片構成之儀器，一個夾片移向另一個夾片。 該等夾片之平坦表面垂直於移動方向。該等夹片之擠壓表 〇 面係平坦的且較接觸錠劑之區域為大。使用具有i牛頓精 確度之系統來校準該儀器。將錠劑置於該兩個夾片之間。 對於每一量測而言，以與用力方向相同之方式定位錠劑。 對10個錠劑實施量測。結果以壓碎該錠劑所需力之平均 - 值、最小值及最大值（以牛頓計）表示。 鍵劑應具有可確保其在機械上穩定以經受住包裝及運輸 之硬度。而且’錠劑應足夠疏鬆以容許水性介質進入核 中〇 同樣，可使用習用旋轉式製旋機來形成該等核。較佳 134592.doc • 66 - 200924737 地’在足以提供具有容許進一步處理之硬度之核的壓力下 壓製該等核。具有相應的硬度之核必須顯示期望釋放特 性。倘若需要，則該等核可在鍵劑產生時形成。在此情形 中’人們可採用Manesty Dry Cota。此壓錠機係由兩個並 排式及互聯式壓錠機構成，其中使用一個壓錠機制造核， 然後將核以機械方式轉移至用於壓縮包膜之另一壓錠機。 此設備及使用此設備製造錠劑之技術為此項技術所知且在 此無需對此再贅述。 可使用用於醫藥劑型之任一習用製造方法（例如，直接 壓縮、濕法製粒、乾法製粒、熔融擠出）來製造核及殼材 料。較佳地，按照通常為相關技藝已知的濕法製粒或乾法 製粒技術來形成核及殼材料，但不限於此。在典型濕法製 粒程序中，過蒒並摻合核材料。隨後將製粒流體（通常為 水）添加至該摻合物中並將該混合物勻質化以形成粒狀 體’隨後對該粒狀體實施噴霧乾燥或使用流化床乾燥器實 Q 施乾燥以獲得具有期望殘留濕份之粒狀體。較佳地，殘留 濕份含量係0.4-2.0重量％，但不限於此。隨後藉由使該粒 狀體經過具有期望孔徑之篩子來篩分該粒狀體。在此階 ' 段’可筛分任何佐劑並將該等佐劑添加至該粒狀體中以形 ' 成適合壓縮之核組合物。熟習此項技術之人員應理解：可 以類似方式形成殼組合物。 按照本發明，所得調配物顯示下列優點： •獲得接近（較佳地’達成）生物等效性之調配物； •可容易地獲得相對較高之藥物載量； 134592.doc -67· 200924737 •使具有合適硬度、抗易碎性、崩解時間等之口服固定劑 量醫藥組合的配製成為可能； •可將藥物之黏附傾向性及弱流動性減小至最小； •實現穩定的製造方法； •達成產生可複現性能之調配物及方法的按比例增加；及 •達成可獲得合理存架壽命之充足穩定性。 本發明亦係關於一種用於製備如上文所述口服固定劑量 〇 醫藥組合之方法。&口服固定劑量之醫藥組合可藉由處理 適S量之如上文所定義組份以形成單元口服固定劑量之醫 藥組合來產生。 本發明之口服固定劑量醫藥組合可用於降低血壓（收縮 期血壓或舒張期血壓或兩者）。本發明適用之病況包括（但 不限於）：高血壓（無論是惡性、原發性、腎血管性、糖尿 病性、單純收縮期抑或其他繼發性類型）、充血性心力衰 竭、心絞痛（無論是穩定的或不穩定的）、心肌梗塞、動脈 ❷ 粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不 全、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能障礙（例如， 阿茨海默氏病（Alzheimer’s))及中風、頭痛及慢性心力衰 . 竭0 • 本發明亦係關於一種治療下列疾病之方法：高血壓（無 論是惡性、原發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮期抑 或其他繼發性類型）、充血性心力衰竭、心絞痛（無論是穩 定性抑或不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病 性腎病變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾 134592.doc • 68- 200924737 病、左心室肥大、認識功能障礙（例如，阿茨海默氏病）、 中風、頭痛及慢性心力衰竭，該方法包含對需此治療之包 括人類患者在内的動物投與治療有效量之本發明之口服固 定劑量醫藥組合。 本發明亦係關於本發明之口服固定劑量醫藥組合在製造 ' 一種用於治療下列疾病之藥物中的用途：高血壓（無論是 . 惡性、原發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮期抑或其 ❹ 他繼發性類型）、充血性心力衰竭、心絞痛（無論是穩定性 或不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病 變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心 室肥大、認知功能障礙（例如，阿茨海默氏病）、中風、頭 痛及慢性心力衰竭。 本發明亦係關於一種包含本發明之口服固定劑量醫藥組 合之用於治療下列疾病的醫藥組合物：高血壓（無論是惡 性、原發性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮期抑或其他 〇 繼發類型）、充血性心力衰蝎、心絞痛（無論是穩定性抑或 不穩定性）、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病 變、糖尿病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心 . 室肥大、認知功能障礙（例如，阿茨海默氏病）、中風、頭 . 痛及慢性心力衰竭。 最終，擬投與活性劑及特定調配物之確切劑量應視諸如 擬治療之病況、期望之治療時程及活性劑釋放速率等許多 因素而定。舉例而言，所需活性劑之量及其釋放速率可基 於已知活體外或活體内技術來測定，特定活性劑之血漿濃 134592.doc -69 - 200924737 度可在治療效果之可接受程度上保持的時長而進行測定。 上文闡述可完全揭示包括其較佳實施例之本發明。對本 文所具體揭示之實施例的修改及改良涵蓋於下列申請專利 範圍之範相。無需進—步詳細_，據㈣習此項技術 者可利用前文闡述最大限度地實施本發明。因此，應將本 文實例理解為僅具有說明性而非以任何方式對本發明範圍 加以限制。

實例1 :雙層錠劑調配物 按照本文述，對阿利吉侖層之組份進行混合、製粒並 (視情況）壓縮以分別製備濕法製粒、滚壓或熔融擠出製粒 阿利吉余層。 ❹ 按照本文所述’對纈沙坦層之組份進行混合、 、 縮。將該纈沙坦層填裝至用於所有雙層變型體之離、、 心壓 機並以<2.5 kN之壓力壓製。在該纈沙坦層 胃·添加 吉侖層且隨後以5-40 kN壓縮力壓製該錠劑核以·' 鍵劑核。 阿利 層 134592.doc -70- 200924737

實例ι.ι.具有滾壓阿利吉侖層之雙層調配物 變型體 1 變型體 2 變型體 3 阿利吉侖/纈沙坦150/160 mg mg每個 %錠劑 mg每個 %錠劑 mg每個 〇/〇鍵劑 單元 重量 單元 重量 單元 重量 阿利吉侖層 阿利吉侖壓實粒狀體 338.25 47.86 338.25 47.86 338.25 47.86 阿利吉侖半富馬酸鹽 165.75 23.45 165.75 23.45 165.75 23.45 纖維素MKGR 159.50 22.57 152.75 21.61 146,00 20.66 PVP 90F 6.75 0.96 13.50 1.91 - - PVPK30 - 0.00 - 0.00 20.25 2.87 Aerosil 200 1.00 0.14 1.00 0.14 1.00 0.14 硬脂酸鎂 5.25 0.74 5.25 0.74 5.25 0.74 硬脂酸鎂 5.00 0.71 5.00 0.71 5.00 0.71 纈沙坦層 纈沙坦壓實粒狀體 307.00 43.44 307.00 43.44 307.00 43.44 織沙坦 160.00 22.64 160.00 22.64 160.00 22.64 纖維素MKGR 108.00 15.28 108.00 15.28 108.00 15.28 PVPXL 30.00 4.24 30.00 4.24 30.00 4.24 Aerosil 200 3.00 0.42 3.00 0.42 3.00 0.42 硬脂酸鎖 6.00 0.85 6.00 0.85 6.00 0.85 PVPXL 18.80 2.66 18.80 2.66 18.80 2.66 織維素MG GR 35.70 5.05 35.70 5.05 35.70 5.05 Aerosil 200 0.50 0.07 0.50 0.07 0.50 0.07 硬脂酸鎂 1.50 0.21 1.50 0.21 1.50 0.21 總量 706.75 100.00 706.75 100.00 706.75 100.00 硬度[N](平均值） 258 252 302 易碎性 10St./6.5g 0.23 0.23 500 U.[%] 崩解時間(以min計)/纈沙坦層 1Ό0-Γ30 1Ό0-Γ30 1Ό0-Γ30 崩解時間（以min計)/阿利吉侖22'35 -23Ό0 24Ό0 -25Ό0 20'30-22'30 層 134592.doc -71 · 200924737

阿利吉侖/纈沙坦 300/320 mg 變型體 4 mg/車元 纈沙坦層 纈沙坦 320 Avicel PH 101 - Avicel PH 102 183 PVP K30 交聚維酮 31 SDS LHPC 62 Aerosil 200 6 硬脂酸鎂(内部） 12 硬脂酸鎂(外部） 6 绳沙坦層重量 620 阿利吉侖層 阿利吉侖半富馬酸鹽 331.5 HPC EXF Avicel PH 102 128.0 交聚維酮 18 PVP K30 甘露醇DC 102 Aerosil 200 5.7 靛青 LAKE 12196(C) 0.2 硬脂酸鎂(内部） 11.7 硬脂酸鎂(外部） 3 阿利吉侖層重量 600 核總重量(mg) 1220 包膜(2.5%) 30.5 白色歐巴代(Opadry) 20.4 黃色歐巴代 8.08 紅色歐巴代 1.85 黑色歐巴代 0.17 包膜重量(mg) 30.5 剤型單位總重量(mg) 1250.5 134592.doc -72- 200924737

實例1.2.具有濕法製粒阿利吉侖層之雙層調配物 變型體1 變型體2 阿利吉命/纈沙坦 150/160 mg mg每個 單元 %錠劑 重量 mg每個 單元 %鍵劑 重量 阿利吉侖層 阿利吉侖粒狀體 282.2 42.01 282.2 40.80 阿利吉侖半富馬酸鹽 165.75 24.68 165.75 23.96 纖維素MKGR 90.25 13.44 90.25 13.05 聚維酮K30 12 1.79 12 1.73 PVPP XL 14.2 2.11 14.2 2.05 變性乙醇5%異丙醇 - Aerosil 200 1.8 0.27 1.8 0.26 PVPK30 19.6 2.92 39.6 5.73 硬脂酸鎂 5.0 0.74 5.0 0.72 纈沙坦層 纈沙坦粒狀體 307.0 45.70 307.0 44.38 缀沙坦 160 23.82 160 23.13 纖維素MKGR 108 16.08 108 15.61 PVPXL 30 4.47 30 4.34 Aerosil 200 3 0.45 3 0.43 硬脂酸錢 6 0.89 6 0.87 PVPXL 18.8 2.80 18.8 2.72 織維素MG GR 35.3 5.26 35.3 5.10 Aerosil 200 0.5 0.07 0.5 0.07 硬脂酸鎂 1.5 0.22 1.5 0.22 總量 671.7 100.00 691.7 100.00 硬度[N](平均值） 255.8 227.8 易碎性 10St./6.5g500U.[%] 0 0 崩解時間（以min計)/纈沙 坦 ΙΌΟ-1'30 1'30-1'45 崩解時間（以min計)/阿利 吉侖 1730-18Ό0 18'45-20'30 I34592.doc •73 · 200924737

實例1.3.具有熔融製粒阿利吉侖層之雙層調配物.熔融擠 出物：阿利吉侖及HPC 阿利吉侖/ 組合物 組合物 喊沙坦 每個單元 每個單元 300/320 mg [mg/單元] [%] 阿利吉侖層 阿利吉侖半富馬331.50 29.59 酸鹽 HPC* 45.20 4.03 Avicel 102 (MCC) 68.05 6.07 交聚維酮XL 50.00 4.46 Aerosil 200 2.50 0.22 散青-farBlack 0.50 0.04 硬脂酸鎂 2.50 0.22 綠沙坦層 纈沙坦 320.00 28.57 Avicel 102 (MCC) 229.50 20.49 交聚維酮XL 46.50 4.15 Aerosil 200 6.00 0.54 硬脂酸鎂(内部） 12.00 1.07 硬脂酸鎂(外部） 6.00 0.54 總量 1120.25 100.00 平均硬度[N] 260N(220-300N) 易碎性10 St. /6.5 g 500 U [%] 0.2 % 纈沙坦層之崩解時間[分鐘] 6 min -8 min 阿利吉侖層之崩解時間[分鐘] 22-29 min HPC* :在10% w/w濃度下水性黏度為300-600 mPas且平均分 子量為80,000之羥丙基纖維素 134592.doc -74- 200924737

實例1.4.具有熔融製粒阿利吉侖層之雙層調配物.熔融擠 出物：阿利吉侖及HPC

阿利吉命/ 纈沙坦 150/160 mg 組合物 每個單元 [mg/單元] 組合物 每個單元 [%] 阿利吉命層 阿利吉侖半富馬酸165.75 鹽 29.60 HPC* 12.00 2.14 纖維素MKGR 44.63 7.97 交聚維酮 25.00 4.46 Aerosil 200 1.25 0.22 靛青 Lake 12196 0.13 0.02 硬脂酸鎂 1.25 0.22 纈沙坦層 纈沙坦 160.00 28.57 纖維素MKGR 108.00 19.29 交聚維酮 30.00 5.36 Aerosil 200 3.00 0.54 硬脂酸鎂（内部） 6.00 1.07 硬脂酸鎂(外部） 3.00 0.54 總量560.0 100.00 平均硬度[N] 220 N (190-250) 易碎性 10St./6.5g500U[%] 0.1% 纈沙坦層之崩解時間[分鐘] 3 min -6 min 阿利吉侖層之崩解時間[分鐘] « 15 min - 19 min HPC* :在10% w/w濃度下水性黏度為300-600 mPas且平均分 子量為80,000之羥丙基纖維素 134592.doc -75- 200924737

實例1·5·具有熔敎製粒阿利吉侖層之雙層調配物熔融擠 出物：阿利吉侖及HPC

❹ 阿利吉侖/ 纈沙坦 300/320 mg 組合物 每個單元 [mg/單元] 組合物 每個單元 [%] 阿利吉侖層 阿利吉侖半富馬 酸鹽 331.50 29.60 HPC* 24.00 2.14 纖維素MKGR 89.25 7.97 交聚維酮 50.00 4.46 Aerosil 200 2.50 0.22 欹青 Lake 12196 0.25 0.02 硬脂酸鎂 2.50 0.22 綠沙坦層 纈沙坦 320.00 28.57 纖維素MK GR 216.00 19.29 交聚維酮 60.00 5.36 Aerosil 200 6.00 0.54 硬脂酸鎂（内部） 12.00 1.07 硬脂酸鎂（外部） 6.00 0.54 重量 1120.00 100.00 平均硬度[N] 240(210-280N) 易碎性 10 St./6.5 g 500 U [%] 0.2% 纈沙坦層之崩解時間[分鐘] 3-6 min 阿利吉侖層之崩解時間[分鐘] 17-22 min HPC* :在10% w/w濃度下水性黏度為300-600 mPas且平均分 子量為80,000之羥丙基纖維素 134592.doc -76- 200924737 實例2 :額外包封之錠劑調配物 對内相之組份實施濕法製粒且使其與外相成份混合並按 照在WO 2005/089729中所述壓製成錠劑以獲得含有阿利吉 侖之錠劑。將一個此錠劑填充至膠囊中。 將回填料之組份按照在上文說明書中所述製成粒狀體並 添加至膠囊中。 實例2.1.使用纈沙坦最终混合物作為回填料來額外包封阿 利吉侖錠劑

組份 每個膠囊 (mg) % 内相 阿利吉侖半富馬酸鹽 165.75 48.8 纖維素MK GR 90.25 26.5 聚乙烯基吡咯啶酮K30 PH 6.00 1.8 聚乙烯聚吡咯啶酮XL 14.20 4.2 變性乙醇5%異丙醇 溶於製粒液體中之P VP-K3 0 6.00 1.8 總量 282.20 外相 PVPP-XL 34.00 10.0 纖維素MKGR 17.00 5.0 Aerosil 200 1.80 0.5 硬脂酸鎂 5.00 1.5 總量 340.0 100.0 134592.doc -77- 200924737 回填料 组份 Mg 纈沙坦 160.00 PVPK30 25.00 多泡爾（Duponol) C 1.20 Avicel PH101 50.20 PVPXL 26.00 硬脂酸鎂 2.60 總量 265.00 ❹ 實例3:乾燥包膜錠劑 阿利吉侖在核中-尚沙坦在般中： ❹ 使用壓縮技術（例如，滾壓或壓錠）製造核，其中活性成 份與醫藥賦形劑（例如，稀釋劑、黏合劑、流動調節劑或 满滑劑）混合|例而言，將活性成份a)與微晶纖維素、甘 露醇、交聚維酮、膠質二氧化梦及硬脂酸鎮（成份16，實 例3表1、合。隨後使用滾壓機(或壓錠)將該混合物壓實 成條帶（或鍵塊），其經由適宜篩子（例如，1〇或12叫過 筛以得到乾法製粒。該製粒隨後與其他醫藥賦形劑(例 如，CuUnaHR、微晶纖維素、勝質二氧切 混合。_合輯㈣至適魏_ 4 日酸鎮） 内核。對於殼製造而言，::::(= 醫藥賦形劑(例如，微晶纖維素二旨 :該殼之換合物。按照上文所述對該等鍵劑;Si: 134592.doc -78- 200924737 實例3.1 核組合物：滚壓阿利吉侖半富馬酸鹽 成份 數量（mg) 1 阿利吉侖半富馬酸鹽 活性成份a) 165.75 2 交聚維酮 崩解劑 7.5 3 微晶纖維素 稀釋劑/黏合劑 19.25 4 膠質二氧化矽 流動調節劑 4.5 5 甘露醇 稀釋劑 16.5 6 硬脂酸鎂 潤滑劑 1.5 外相 7 Cutina HR 潤滑劑 7.5 8 微晶纖維素 稀釋劑/黏合劑 27 9 膠質二氧化矽 流動調節劑 0.9 10 硬脂酸鎂 4.6 總量 255 殼組合物：用於殼之濕法製粒 成份 數量（mg) 1 纈沙坦粒狀體* 活性成份b) 307 2 微晶纖維素 稀釋劑/黏合劑 386 3 硬脂酸鎂 潤滑劑 7 總量 700 纈沙坦粒狀體* mg 纈沙坦 160.00 纖維素MK GR 108.00 PVP XL 30.00 膠質二氧化矽 3.00 硬脂酸鎂 6.00 硬脂酸鎂 3.00 總量 310.00 134592.doc -79- 200924737 阿利吉侖殼-纈沙坦核：

將活性成份b)與醫藥賦形劑（例如，稀釋劑、黏合劑、 崩解劑、流動調節劑及潤滑劑（例如，磷酸鈣）、微晶纖維 素、膠質二氧化矽及硬脂酸鎂）混合並壓縮以形成條帶（或 鍵塊）。此等經由適宜篩子（例如，i 〇或〗2 mm)過篩且隨 後與其他賦形劑（例如，稀釋劑、表面活性劑、崩解劑及 潤滑劑）混合以產生用於核之摻合物。隨後將此摻合物壓 至適宜模具（例如，8 mm或9 mm)中以產生内核。對於該殼 而言，如上文所述阿利吉侖濕法製粒使用微晶纖維素、聚 乙烯基吡咯啶酮及交聚維酮。向該粒狀體中添加額外賦形 劑（例如，微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶嗣、膠質二氧化 矽及硬脂酸鎂）以獲得殼之最終摻合物。按照上文所述來 製造乾燥包膜錠劑。 實例3.2· 核組合物：壓縮纈沙坦

❹ 134592.doc •80- 200924737 殼組合物：在殼中之阿利吉侖 成份

活性成份a 内相 阿利吉侖半富馬酸鹽 165.75

PVP K30溶於製粒液體中 外相 黏合劑 6 PVP K30 6.00 黏合劑

330.00 微晶纖維素 膠質二氧化矽 稀釋劑/黏合劑 流動調節劑

實例：溶解測試 本發明之調配物的溶解性質證實如下。 在pΗ 4·5及1下之紫法（padd丨e methcMl): ❹ 該總成係由下列構成：由玻璃或其他惰性透明材料製造 的有蓋容器；馬達及自葉片及軸桿形成的槳作為授掉元 件。將該容器部分浸於任-適合尺寸之適宜水浴中並置於 加熱夾套中。1¾水浴或加熱失套在該試驗期間可將該等容 器内側之溫度保持在37±0.5。並保持浴流體以恆定平緩的 方式運動。該總成之任何部分（包括放置該總成之環境）均 不會造成顯著的運動、攪動或振動，由攪拌元件平穩地轉 動所造成者除外。在該試驗期間允許觀測樣本及授掉元件 之儀器具有下列尺寸及容量：高度係16〇 至Μ。且 134592.doc 200924737 其内徑係98 mm至106 mm。其各側在頂部折邊。使用合適 的蓋來阻止蒸發。

❹ 對軸桿實施定位以使其軸在任一點均距該容器之垂直軸 均不大於2職且該軸桿在不會顯著地搖晃時平穩地轉動。 i葉片之垂直中心線經過該軸桿之轴因而該葉片之底部與 該軸桿之底部齊平。在該試驗期間將該葉片與該容器内底 間之距離維持在25±2 mm。金屬或適宜惰性、剛性葉片及 軸桿構成單一實體。可使用適宜的兩部分可拆卸設計，只 要該總成在試驗期間可保持堅固的嚙合。該槳葉片及軸桿 可塗覆有適宜惰性包膜料。使劑量單位下沈至該容器^ 部，然後開始轉動葉片。可將少量鬆散非反應性材料(例 如，最多幾圈金屬螺旋絲）連接至劑量單位，否則該等劑 量單位會漂浮。可使用其他有效的下沈裝置。 在 pH 6.8下之籃法（basket method): 該”係由下列構成：由玻璃或其他惰性透明材料製造 的有蓋容器；馬達，金屬驅動器軸桿；及圓柱形籃。將該 容器部分浸於任-適合尺寸之適宜水浴中並置於加熱夹^ 中。該水浴或加熱夾套在該試驗期間可將該等容器内側之 溫度保持在37±0.5。並保持浴流體以恆定平緩的方式運 動。該總成之任何部分（包括放置該總成之環境）均不會造 成顯著的運動、授動或振動，由㈣元件平穩地轉動所= 成者除外。可在該試驗期間觀測樣本及授拌元件之儀器^ 有下列尺寸及容量：高度係⑽mm至21〇咖且其内㈣ 98咖至1〇6_。其各側在頂部折邊。使用合適的蓋:阻 I34592.doc -82 · 200924737 止蒸發。 對轴桿實施定位以使其軸在任一點均距該容器之垂直轴 均不大於2 mm且該軸桿在不會顯著地搖晃時平穩地轉動。 使用可選擇軸桿轉速並可將其維持在1〇〇 rpm下之迷度調 節裝置。攪拌元件之轴桿及籃組件係由316型不銹鋼或等 效材料製成》在每一試驗開始時將劑量單位置於乾燥籃 中。在試驗期間將該容器内底與該籃間之距離維持在 mm ° 將1 L溶解介質*置於該儀器之容器中，裝配該儀器，使 溶解介質平衡達37±0.5。並移出溫度計。將丨個劑型（例如， 錠劑或膠囊)置於該儀器中’注意自劑型單位表面排出氣 泡並立刻以75±3 rpm或i〇〇±3 rpm速率操作該儀器視 而定。在指定時間間隔（例如，〗〇、2〇、3〇、牦、6〇、 及120 min.)内或在每一個所述時間時，自在溶解介質表面 與旋轉葉片頂部間之中途區（距容器壁至少i抽取樣本 ❹ ⑻[注意…在37。下，使用等體積新鮮溶解介質代替 所抽取供分析用《分液或者，當可證實不需要替換介質 時，應考慮校正體積變化。該容器在試驗_保持被覆蓋 且該混合物在試驗中之溫度在適宜時間時可有所變化。] 該樣本經由適宜過遽器(例如’ 〇.45㈣PVDF過據器 (MilHP〇re))過濾且丟棄該濾'液之前幾毫升（2 3 μ”藉由 HPLC或UV檢測實施該分析。將該試驗重複至少6欠使 用額外劑型單元。*用於pH4.5之溶解介質：】1緩衝水溶 液’調節至PH4.5进〇5(藉由將13.61_酸氫料於75〇 I34592.doc •83- 200924737 ml去離子水中並用去離子水稀釋至1 L而獲得的0.1 Μ磷酸 鹽緩衝溶液）；用於pH 1之溶解介質：1 L 0.1 Μ氣化氫。 用於pH 6.8之溶解介質：1 L緩衝水溶液，調節至pH 6·8±0.05 (藉由將6.8 g磷酸氫鉀及0.9 g氫氧化鈉溶於1 L去 離子水中所獲得〇.〇5 Μ磷酸鹽緩衝溶液）《> 按照本發明所製備的本發明之口服固定劑量醫藥組合的 實例均具有如在本發明之申請專利範圍中所述的期望溶解 特徵。結果示於下表中。 溶解數據表： 阿利吉侖在pH阿利吉侖在pH纈沙坦在ρΗ4.5纈沙坦在pH 4.5 4.5下於丨〇111丨11 4.5下於min下;^"30 min後之下k60 min後之 後之溶解特性後之溶解特性 溶解特枝 溶解特枝 實例 1.1 39 70 76 92 變型體1_ 實例 1.1 37 67 77 93 變型體2_ 實例 1.1 50 82 88 100 變型體3_ 實例 1.1 45 82 54 74 變型體4_ 實例 1.2 47 81 76 變型體1 134592.doc -84- 200924737 ❺ 實例 1.2 變型體2 40 實例 1.3 22 實例 1.4 31 實例 1.5 27 實例 2.1 32 實例 3.1 40 實例 3.2 76 71 77 94

96 98.22 99.5 實例：生物等效性測試

比較本發明口服固定劑量醫藥組合之生物制度與相應 的游離劑量組合之生物利用度。對個體經口投與試驗（固 疋劑量組合）及參考（游離劑量組合）劑型並經4S小時時間來 收集企漿試樣。分析該等血漿試樣之纈沙坦濃度和阿利吉 侖濃度。對使用該試驗及參考所獲得最大血漿濃度（(：11^?〇 以及血漿濃度對時間曲線下面積（AUC)實施統計學分析。 在健康人類志願者中進行的開放標籤、隨機取樣、單次 劑量、三階段交叉研究中比較按照本發明所製造的本發明 纈沙坦與阿利吉侖（160/1 50 mg)之口服固定劑量醫藥組合 的實例與160 mg纈沙坦及1 50 mg阿利吉侖錠劑之游離劑量 組合。比較纈沙坦與阿利吉侖之固定劑量組合鍵劑與游離 134592.doc • 85- 200924737 劑量組合的生物利用度且分別對於阿利吉侖及纈沙坦而 言，AUC及Cmax比率之90%信賴區間均在0.80-1.25區間 内。結果示於下表中。 生物等效性數據表： BE研究 類型 阿利吉侖 平均 AUC 比率 (AUCinf) %CI (90%) AUC 阿利吉侖 平均Cmax 比率 %CI (90%) Cmax 顴沙坦 平均 AUC 比率 (AUCinf) %CI (90%) AUC 纈沙坦 平均 Cmax 比率 %CI (90%) Cmax 實例1.1 變型體4 n=42 名 個體 0.90 0.79-1.02 0.71 0.58-0.86 1.07 0.99-1.17 1.00 0.88- 1.13 實例1.3 n=42 名 個體 0.94 0.83-1.07 0.72 0.60-0.88 1.01 0.91-1.12 0.91 0.77-1.08 實例1.4 n=36 0.90 0.81-1.01 0.74 0.62-0.89 1.03 0.92-1.15 0.97 0.84-1.12 實例1.5 n=78 名 個體 1.00 0.92-1.09 0.97 0.85-1.10 1.11 1.02-1.19 1.09 0.98-1.20 實例2.1 1.05 0.97-1.14 1.02 0.90-1.15 1.04 0.98-1.11 1.03 0.94-1.14 n=85 名 個體

Cmax=在單次劑量投藥（ng/mL)後所觀測得最大（峰值）血漿 藥物濃度 AUC =血漿濃度時間曲線下面積 CI=信賴區間 AUC0-〇〇=AUC inf=自零時間至無限遠之AUC (ng.hr/mL) AUCO-t最後=自零時間至最後可量測濃度取樣時間（t最後） 之 AUC (ng.hr/mL) 134592.doc -86-

Claims (1)

1. 200924737 十、申請專利範圍： 1. 一種口服固定劑量之醫藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉命（Aliskiren)或其醫藥上可接受 之鹽， b) 治療有效量之綠沙坦（Valsartan)或其醫藥上可接受之 - 鹽， _ 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如下活 體外溶解特性：組份a)在10分鐘後溶解80%或更少且在 〇 20分鐘後溶解98°/。或更少；及組份b)在30分鐘後溶解25% 或更多且在60分鐘後溶解40%或更多。 2. 如請求項1之口服固定劑量之醫藥組合，其中該口服固 定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如下活體外溶解特 性：組份a)在10分鐘後溶解60%或更少且在20分鐘後溶 . 解95%或更少；及組份b)在30分鐘後溶解25%或更多且在 60分鐘後溶解45°/。或更多。 3. 如請求項1之口服固定劑量之醫藥組合，其中該口服固 定劑量之醫藥組合在pH 4.5下顯示如下活體外溶解特 性：組份a)在10分鐘後溶解60%至15%且在20分鐘後溶解 • 95%至40% ;及組份b)在30分鐘後溶解30%或更多且在60 分鐘後溶解40%或更多。 4. 一種口服固定劑量之醫藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽， 其中該口服固定劑量之醫藥組合在pH 1下顯示如下活體 134592.doc 200924737 外溶解特性：組份a)在1 〇分鐘後溶解60%或更少且在20 分鐘後溶解95%或更少；及組份b)在3〇分鐘後溶解40%或 更少且在60分鐘後溶解5〇%或更少。 5. —種口服固定劑量之醫藥組合，其包含： a) 治療有效量之阿利吉侖或其醫藥上可接受之鹽， b) 治療有效量之纈沙坦或其醫藥上可接受之鹽，

   其中該口服固定劑量之醫藥組合在ρί1 6.8下顯示如下活 體外溶解特性：組份a)在10分鐘後溶解50%或更少且在 2〇分鐘後溶解95%或更少’較佳溶解95%至3〇%;及組份 b)在30分鐘後溶解75%或更多且在6〇分鐘後溶解85%或更 多。 6. 如請求項1至4中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 具有組份a)與組份b)之非同步釋放特性。 7·如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 連續釋放組份a)及b)。 8·如上Ug中任一項之口服固定劑量之醫藥組合其 中藉由延遲釋放時間或藉由減緩釋放速率來修飾組份^ 之釋放。 其 9. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合 中組份b)呈現即時釋放。 10. 如上述請求項中任—項之口服固定劑量之醫藥組合，其 中該口服固定劑量之醫藥組合係固體劑型。 11·如上述請求項中任—項之口服固定劑量之醫藥組合，其 中組份a)與組份b)物理上分離。 134592.doc 200924737 12.如上述請求項中任一項之口月艮固定劑量之醫藥組合，其 呈多層錠劑形式，較佳呈雙層錠劑形式，其包括包含組 伤a)之層及包含組份b)之層。 13·如請求項12之口服固定劑量之醫藥組合其中該含有組 份a)之層可藉由滾壓法獲得。 14.如請求項13之口服固定劑量之醫藥組纟，其㈣包含組 )之層中亦包含佔該多層錠劑（較佳為雙層旋劑）(在施

   用任可視需要選用之塗膜之前）之〇.7·5.〇重量〇/0之量的 黏合劑。 15·如請求項13或14之口服固㈣量之醫藥組合其中該包 含組份a)之層不包括崩解劑。 16. 如請求項12之口服固定劑量之醫藥組合，其中該含有組 份a)之層可藉由濕法製粒獲得。 17. 如、請求項16之口服固定劑量之醫藥組合，其在該包含組 份a)之層中亦包含佔該雙層錠劑（在施用任一可視需要選 用之塗膜之前）之2-1〇重量％之量的黏合劑。 18. 如請求項12之口服固㈣量之醫藥組合，其中該含有組 份a)之層可藉由熔融擠出獲得。 19. 如請求们至"中任一項之口服固定劑量之醫藥組合， 其呈額外包封錠劑形式，該額外包封旋劑包括包含：份 a)之旋劑及包含組份b)之多顆粒，二者㈣裝至 中。 20.如請 其呈 求項中任—項之口服^劑量之醫藥組合， 包含兩個基質區域之模製遞送系統 〜式’其中一個 134592.doc 200924737 區域含有組份a)且另一個區域含有組份b)。 21 22. 23. 24. 25. 26. 27. 如請求項20之口服固定齊量之醫藥，组合，其進一步包含 易蝕14塗層，该塗層具有至少一個暴露各該兩個基質區 域之至少一個表面之開口。 月求項1至7中或凊求項9至丨丨中任一項之口服固定劑 量之醫樂組合’其包括包含組份a)之核該核由包含組 份b)之殼包圍。 月长項1至7中或清求項9至11中任一項之口服固定劑 量之醫藥組合’其包括包含組份b)之核該核由包含組 份a)之殼包圍。 如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 中組份a)之含量為每個單元劑型75_3〇〇 mg游離鹼範圍 内。 如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合其 中組伤b)之含量為每個單元劑型8〇_32〇^^範圍内。 一種如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合 的用途，其用於治療高血壓、充血性心力衰竭心絞 痛、心肌梗塞、動脈粥樣硬化、糖尿病性腎病變、糖尿 病性心肌病、腎機能不全、周邊血管疾病、左心室肥 大、認知功能障礙、中風、頭痛及慢性心力衰竭尤其 疋馬血壓。 一種用於製備如請求項1至18、24或25中任一項之口服 固定劑量醫藥組合—具體而言係雙層錠劑—的方法，該 方法包括如下步驟：（1)視情況於製粒液鱧存在時將組 134592.doc -4- 200924737 份a)及醫藥上可接受之添加劑製成粒狀體，以形成阿利 吉侖粒狀體；（2)將組份b)及醫藥上可接受之添加劑製成 粒狀體，以形成纈沙坦粒狀體；（3)視情況乾燥所得各粒 狀體；（4)過筛；（5)視情況混合各粒狀體及外相職形 劑；及（6)—起壓縮該等纈沙坦粒狀體及該等阿利吉侖粒 • 狀體，形成雙層疑劑。 • 28 · 一種用於製備如請求項1至11、19、24或25中任一項之 ❹ 口服固定劑量醫藥組合一具體而言係額外包封錠劑—之 方法，該方法包括如下步驟：（1)視情況於製粒液體存在 時，將組份a)及醫藥上可接受之添加劑製成粒狀體，形 成阿利吉侖粒狀體；（2)將組份b)及醫藥上可接受之添加 劑製成粒狀體，形成纈沙坦粒狀體；（3)視情況乾燥所得 各粒狀體；（4)過篩；（5)視情況混合各粒狀體及外相賦 ' 形劑，及壓縮阿利吉侖粒狀體以形成錠劑，該（等）錠 劑與纈沙坦粒狀體額外包封。 〇 29·如上述任一請求項之口服固定劑量之醫藥組合，其中組 份&)之含量佔該口服劑型總重量之15重量％至35重量％。 30.如上述任一請求項之口服固定劑量之醫藥組合其中組 • 份昀之含量佔該口服劑型總重量之20重量。/。或更多。 • 31.如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 呈多層錠劑形式，較佳呈雙層錠劑形式，其中組份a)之 含量佔該包含組份a)之層總重量之40重量％至7〇重量〇/〇。 32.如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 呈多層錠劑形式，較佳呈雙層錠劑形式，其中組份勾之 134592.doc 200924737 含量佔該包含組份a)之層總重量之6〇重量。/。或更多。 33. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 中組份a)之含量佔包含組份a)之細粒總重量之70重量％至 9 5重量％。 34. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 中組份a)之含量佔該等包含組份a)之細粒總重量之84重 量％或更多。 35. 如上述任一請求項之口服固定劑量之醫藥組合，其中組 份13)之含量係以佔該口服劑型總重量之15重量％至40重 量％之量存在。 36. 如上述任一請求項之口服固定劑量之醫藥組合’其中組 份b)之含量佔該口服劑型總重量之2〇重量％或更多。 37. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 呈多層旋劑形式，較佳呈雙層錠劑形式，其中組份b)係 之含量佔該包含組份b)之層總重量之30重量％至70重量 %。 38. 如上述請求項中任一項之口服固定劑量之醫藥組合，其 呈多層錠劑形式，較佳呈雙層錠劑形式，其中組份b)之 含量佔該包含組份b)之層總重量之50重量％或更多。 134592.doc 200924737 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❹ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   134592.doc