JP2001500875A - 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板凝集の阻害、血栓性閉塞の形成の阻害、並びに心臓血管系疾患、脳血管系疾患、及び関連血管閉塞性疾患の発症の危険性の治療、予防及び減少に有用な、治療有効量の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようなコレステロール減少剤と血小板凝集阻害剤の組合せからなる併用治療法及び医薬製剤を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法 発明の分野 本発明は、哺乳動物における心臓血管系疾患と脳血管系疾患の発症の危険性を 治療し、予防し、減少させるための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補 酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（即ち、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ） のようなコレステロール減少剤と血小板凝集阻害剤の投与を特徴とする併用治療 法を包含する。発明の背景 血小板の活性化と凝集は、不安定な狭心症と急性心筋梗塞、血栓融解治療法と 血管形成術後の再閉塞、一過性虚血性発作、及び種々の他の血管閉塞性疾患に関 与する。血管形成術のような急性の介在か、又はアテローム性動脈硬化症の病理 生理的過程によってより慢性的に、血管がダメージをうける場合、血小板は活性 化され、崩壊した表面に、及び互いに接着する。この活性化、接着、及び凝集に より、血管の内腔で閉塞性血栓形成が起りうる。 種々の心臓血管系疾患状態で、並びに冠動脈移植又は末梢バイパス移植、心臓 弁置換、及び経皮的内腔間冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のような介在的治療法と関 連して、抗血小板治療法 のような利用できる薬剤は、恐らく血小板機能阻害の維持ために、血管閉塞を含 む症候群で効力を示した。しかし、アスピリンやチクロピジンの阻害効果は、血 小板を活性化するアゴニストに依存する。例えば、アスピリンは、シクロオキシ ゲナーゼ経路に依存するコラーゲンのようなアゴニストによって誘導される血小 板凝集を阻止するのに有効である。しかし、アスピリンは、シクロオキシゲナー ゼ非依存性経路によって働くことができるトロンビン濃度に対しより少ししか有 効ではない。同様に、ＡＤＰによって誘導される血小板凝集を阻害するチクロピ ジンの阻害効果は、アゴニストの併用によって駄目になりうる。 それ故、アゴニストとは非依存性に働く効力のある血小板凝集治療法及び血小板 活性化経路は、広範囲の血栓性疾患において、アスピリン又はチクロピジン単独 よりも大きい効力を与える治療上の重要な進歩でありうる。インテグリンスーパーファミリー 細胞下層の細胞外マトリックスへの内皮細胞のしっかりした接着は、細胞外マ トリックスにおける一連の接着タンパク質を認識するレセプターとして働くＣＡ Ｍによって仲介される。これらのタンパタ質には、フォン・ビルブラント因子（ ｖＷｆ）、フィブロネクチン、ビトロネクチン、トロンボスポンジン、ラミニン 、コラーゲン線維、エラスチン、エラスチン微線維、及びグリコサミノグリカン などがある。マトリックス接着分子の大部分は、内皮細胞で発現されるインテグ リンレセプターのリガンドである。 インテグリンは、血漿と細胞外マトリックスにおける接着タンパク質、及び他 の膜レセプターと相互作用する膜レセプター（逆レセプター）の拡張されたファ ミリー（“スーパーファミリー”）をなす。“インテグリン”という名前は、そ れが細胞外のリガンドを細胞内の細胞骨格装置と連結統合する（インテグレート ）ことを意味する。インテグリンレセプターは、αとβサブユニットからなる、 非共有結合で、Ｃａ²⁺依存性の、ヘテロ二量体の糖タンパク質複合体からなる。 ８種の既知のインテグリンβサブユニットから、一つの“ファウンダー”βサ ブユニットが異なるαサブユニットとヘテロ二量体を形成することを特徴とする ８種のファミリーが生じる。少なくとも１４種の既知のαサブユニットがある。 β₁とβ₃ファミリーに属するレセプターは内皮細胞で発現する。超遅発抗原（Ｖ ＬＡ）ともいわれるβ₁ファミリーの例は、フィブロネクチンレセプター（α₅β₁ 、即ちＶＬＡ−５）、コラーゲンレセプター（α₂β₁、即ちＶＬＡ−２）及び ラミニンレセプター（α₆β₁）である。β₃ファミリーの例は、ビトロネクチン レセプター（α_vβ₃）であり、それは、フィブリノーゲンのための血小板インテ グリンレセプターである糖タンパタ質（ＧＰ）IIb／IIIa複合体（α_11bβ₃とも 言われる）に構造的に類似している（同一のβ₃サブユニット）。これらの２種 のレセプター間の機能的差異は、血小板レセプターはヒトフィブリノーゲンのγ 鎖ドメイン（ＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤＶ）を認識し、内皮ビトロネクチンレセプ ターはそうではないことである。両方とも、フィブロネクチン、ビトロネクチン 、ｖＷｆ、及びヒトフィブリノーゲンのα鎖の細胞接着部位として同定されたＲ −Ｇ−Ｄ配列を認識する。それ故、Ｒ−Ｇ−Ｄ配列を含む合成ペプチドは、イン ビトロで細胞外マトリックスから内皮細胞の剥離を引起す。ＧＰIIb／IIIaアンタゴニスト 血小板凝集の最終の必須の段階は、活性化された膜結合糖タンパク質複合体で あるＧＰIIb／IIIaへのフィブリノーゲンの結合である。トロンビン、コラーゲ ン、エピネフリン又はＡＤＰのような血小板活性化因子は組織ダメージの結果と して産生される。活性化の間に、ＧＰIIb／IIIaはコンフォメーション変化をう け、フィブリノーゲンに対する隠された結合部位を曝すようになる。ＧＰIIb／I IIaに対して、フィブリノーゲンに推定される６種の認識部位があり、そのため 、フィブリノーゲンは、隣接した血小板上でＧＰIIb／IIIa分子を交差させる６ 価のリガンドとして働く可能性がある。フィブリノ−ゲンか、又はＧＰIIb／III aの欠損は、血小板を活性化させるために使用されるアゴニストの存在にもかか わらず、正常の血小板凝集を妨げる。フィブリノーゲンの、その血小板レセプタ ーへの結合は正常凝集の必須事象であるので、ＧＰIIb／IIIaは抗血栓剤の魅力 的標的である。 ＧＰIIb／IIIa阻害剤の臨床試験の結果はこの仮説を支持する。ＧＰIIb／IIIa を遮断するモノクローナル抗体７Ｅ３は、高危険性の血管形成術をうけた集団に 対する有効な治療法 であることが示された。治療された冠動脈の突然の閉塞に対する高危険性の患者 において、急性冠動脈虚血性併発症の予防のために、経皮的内腔間冠動脈形成術 又は動脈切除術の補助として、そのモノクローナル抗体は用いられる。７Ｅ３は IIb／IIIaレセプター及びα_vβ₃レセプターの両方を遮断するが、血小板凝集を 阻害する能力は、IIb／IIIaレセプター結合阻害剤としての機能に帰せられた。 The New England Journal of Medicine vol.330，No.14，pp.956-961(1 994)で報告された研究は、最終的に、死亡、非致命的心筋梗塞（ＭＩ）及び緊急 の血管形成の必要性の合計が、フィブリノーゲンレセプター遮断によって、１２ ．８％から８．３％に減少したことを示した。この有益性には、出血という別の 危険性が払われ、輸血の必要性が３％から６％に増大し、ヘマトクリットが減少 した患者の発生が７％から１５％に増大した。７Ｅ３をヘパリンとアスピリンの 標準的治療法に加え、そのため止血制御機構は完全にはほとんど残らなかった。 この薬剤の臨床的有益性は６ケ月で見ることができた。 ＧＰIIb／IIIaレセプターの遮断は、アゴニストの全てによって誘導される血 小板凝集を止め、そのため血栓形成を防止 するが、血小板接着を比較的完全なままにしておくことを多くの他の研究が示し た。７Ｅ３モノクローナル抗体は、Collerら，Ann．NY Acad．Sci．1991，614， 193-213；Collerら，J．Clin Invest．1985，76，101-108に記載されている。他 の研究者は、蛇毒タンパク質、小ペプチド、及びペプチド擬似物を含む、ＲＧＤ 配列に基づく薬剤を用いた（Cookら，Drugs of Future，1994，19，135-159；Co xら，Medicinal Research Reviews，1994，14，195-228）。 ディスインテグリンと命名された蛇毒タンパク質は重要な構造的情報を提供し たが、抗原性により、治療薬としての開発は制限された（Cookら，同書；Coxら ，同書）。インテグレリン（ＩＮＴＥＧＲＩＬＩＮ^TMとも言われる）は、蛇毒タ ンパク質バーボーリン中のＫＧＤ配列に基づく環状ペプチドである（Cookら，同 書；Coxら，同書）。それは、ＧＰIIb／IIIaに対するリガンド結合を阻害するが 、α_vβ₃に対するリガンド結合にはほとんど影響しない。非ペプチド性化合物の うちには、Ｒｏ４４−９８８３とＭＫ−３８３があるが、それらは静脈投与され 、ＧＰIIb／IIIaに選択的でもある（Cookら，同書；Coxら，同書）。経口活性剤 には、経口で高い生物学的利用率 を有するプロドラッグ（即ち、活性型へのインビボでの生体変換が必要）である ＳＣ５４６８４と、それら自体活性阻害剤であるＲｏ４３−８８５７、ＧＲ１４ ４０５３及びＤＭＰ７２８がある（Cookら，同書；Coxら，同書）。文献上、何 千という他の化合物が、最適力価、代謝的安定性、レセプター特異性、及び好適 な血管内滞留を得る試みにおいて合成された。これらの化合物のバリエーション にもかかわらず、それらの実質的に全ては、活性型の場合に、負電荷から約１０ 〜２０Å離れた正電荷を有するＲＧＤ配列の基本的電荷関係を保持する（Cookら ，同書；Coxら，同書）。 マウス７Ｅ３又はｃ７Ｅ３ Ｆａｂの濃度を増加させて、インビトロで血小板 が豊富な血漿に加えるか、又はインビボで動物もしくはヒトに投与量を増加させ て投与するとき、血小板凝集は顕著に阻害される（Collerら,Ann．NY Acad.，同 書；Tchengら，同書；Simoonsら，Circulation 1994，89，596-603）。遮断され たレセプターの割合と凝集の阻害の間に良好な連関があり、レセプターの８０％ 以上が遮断されたとき、凝集がほとんど完全に遮断された（Collerら，Ann．NY Acad.，同書）。 ７Ｅ３研究の結果は、ＧＰIIb／IIIaレセプターの遮断は、 ヘパリンの存在下でさえ、血小板血栓を防止するのにアスピリンより有効である という仮説を支持する。該結果はまた、血小板依存性血栓はしばしば、小さな機 械的切開が存在するときでさえ、ＰＴＣＡ後の虚血性併発症の発症に有意に寄与 するという仮説も支持する。 血液のコレステロールの上昇が冠動脈性心臓疾患の主な危険因子であることが 数十年間に明白になってきたし、多くの研究は、ＣＨＤ疾患の危険性は脂質低下 治療法で減少できることを示してきた。１９８７年以前は、脂質を低下させる治 療法は本質的に、飽和脂肪とコレステロールの少ない食餌、胆汁酸捕捉剤（コレ スチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート類 及びプロブコールに限られていた。不幸にも、これらの治療の全てで、効力もし くは許容度、又は両方が制限された。ロバスタチン、即ち１９８７年に処方のた めに利用できるようになったＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの最初の阻害剤の導入 によって、始めて医師は、副作用が非常に少なく、血漿コレステロールを大きく 減少させることができた。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤クラスのメンバーである、ロバスタチン、 シンバスタチン及びプラバスタチンは、冠動脈 と頚動脈でのアテローム性動脈硬化症の病巣の進行を遅らせることを、最近の研 究は明白に示した。シンバスタチンとプラバスタチンはまた、冠動脈性心臓疾患 発症の危険性を減らすことが示され、シンバスタチンの場合に、冠動脈性死亡と 全死亡数の危険性の高度に有意な減少がスカンジナビアン・シンバスタチン生存 研究によって示された。この研究はまた、脳血管系疾患の減少の証拠も提供した 。ＨＭＧ ＣｏＡ ＲＩは血小板凝集に効果をもつかもしれないことを、更なる 研究は示した。 血小板凝集阻害のための治療の改良が、血栓融解治療法と血管形成術後の再閉 塞、一過性虚血性発作、及び種々の他の血管閉塞性疾患の危険性のある多数のヒ トのために、現在求められている。本発明は、血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−Ｃｏ Ａ ＲＩ、特にＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡ Ｒ Ｉからなる併用治療法を提供することによって、この問題を取扱う。血小板凝集 阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの併用が併用治療法の一部として投与された場合 、その併用は、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ又は血小板凝集阻害剤の単独投与と比較し て、血小板凝集の阻害を増大させる。薬剤併用のより大きい有用さの故に、より 少量の血小板凝集阻害剤、特により少量の ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストが、所望の臨床結果を達成するために 必要とされ、そのために安全性の改良がもたらされうる。発明の概要 本発明の目的の一つは、哺乳動物における血小板凝集阻害と血栓性閉塞の形成 の阻害のために有用な、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のよう なコレステロール減少剤と血小板凝集阻害剤の組合せからなる新規併用治療法を 提供することである。本発明は更に、心臓血管系と脳血管系疾患、及び関連の血 管閉塞性疾患の発症の危険を治療し、予防し、減少させるための新規方法を提供 する。本発明のもう一つの目的は、上記方法で使用できる医薬製剤を提供するこ とである。更なる目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤製剤と血小板凝集 阻害剤製剤からなるキットを提供することである。更なる目的は以下の詳細な説 明から明白であろう。発明の詳細な説明 本発明は、哺乳動物、特にヒトに対する、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩ と治療有効量の血小板凝集阻害剤の併用投与を特徴とする新規併用治療法を包含 する。併用治療法は、このよ うな阻害の必要のある哺乳動物において血小板凝集を阻害し、又は血小板凝集に 関連した疾患を予防又は治療するために、用いられる。 本発明はまた、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと治療有効量の血小板凝集 阻害剤の組合せ及び医薬として許容できる担体の組合せからなる医薬製剤も提供 する。本製剤の一実施態様は、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと治療有効量 の血小板凝集阻害剤の組合せ及び医薬として許容できる担体からなる経口投与に 適した単一製剤である。 本発明を実施するために、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する化合物を、 血小板凝集阻害剤と併用する。用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ 阻害剤の例には、ロバスタ 米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン 及びセリバスタチン（リバスタチンともいわれる；米国特許第 ５，１７７，０８０号参照）があるが、それらに限定されない。本方法で使用で きるこれらのもの及び更なるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry & Industry，PP.85-89 （1996年２月５日）の８７頁に記載されている。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩはロバスタチンとシンバスタチンから選択する。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼ阻害活性を有する化合物の医薬として許容できる塩型、エステル型及びラクト ン型の全てを含むものとする。それ故、このような塩型、エステル型及びラクト ン型の使用は、本発明の範囲内に含まれる。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当業界で周 知のアッセイを用いて容易に同定できる。例えば、米国特許第４，２３１，９３ ８号６欄及びＷＯ８４／０２１３１ｐｐ．３０−３３に記載又は引用のアッセイ を参照されたい。 本発明を実施するために、血小板凝集を阻害する化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレ ダクターゼ阻害剤と併用される。本発明の一実施態様では、血小板凝集を租害す る化合物は、糖タンパク質 IIb／IIIaフィブリノーゲンレセプターに対するアンタゴニストである。糖タン パク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストの例は、米国特許第５，４７０，８ ４９号、第５，４６３，０１１号、第５，４５５，２４３号、第５，４５１，５ ７８号、第５，４４６，０５６号、第５，４４１，９５２号、第５，４２２，２ ４９号、第５，４１６，０９９号、第５，４０５，８５４号、第５，３９７，７ ９１号、第５，３９３，７６０号、第５，３８９，６３１号、第５，３８０，７ １３号、第５，３７４，６２２号、第５，３５８，９５６号、第５，３４４，７ ８３号、第５，３４０，７９８号、第５，３３８，７２３号、第５，３３４，５ ９６号、第５，３２１，０３４号、第５，３１８，８９９号（例えば、Ｍｐｒ− （アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ₂ 、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｐｅｎ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−(フェニルイミジル−Ｌｙｓ)−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒ ｐ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂、及びＭｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇ ｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ₂などの環式ヘプタペプチド （式中、Ｍｐｒはメルカプトプロピオニルである））、第５，３１２，９２３号 、第５，２９４，６１６号、第５，２９２，７５６号、第５，２８１，５８５号 、第５，２７２，１５８号、第５，２６４，４２０号、第５，２６０，３０７号 、第５，２３９，１１３号（例えば、３−［［４−［［４−（アミノイミノメチ ル）フェニル］アミノ］−−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチン 酸エチル）、第５，２２７，４９０号、第５，２０６，３７３号、第４，７０３ ，０３６号（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１ −ホルミル−４−グアニジノブチル］−Ｌ−プロリンアミド）；欧州特許公開Ｅ Ｐ ５０５ ８６８（例えば、（（１−（２−（（４−（アミノイミノメチル） ベンゾイル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル ）−４−ピペリジニル）オキシ）−（Ｓ）−酢酸）、ＥＰ ３３３ ３５６、及 びＥＰ ６５６ ３４８；並びに国際公開ＷＯ９３／１１１５２（例えば、Ｎ− （２−（２−（（（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）アミノ− カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキ ソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−グリシン）、 ＷＯ９４／１８９８１、ＷＯ９４／２２８２０、ＷＯ９５／１４６８３、及びＷ Ｏ９７／１５５６８に記載されている［それらの特許の全ては引用により本明細 書に含まれるものとする］。本発明の範囲内に、上記特許で開示された特定の化 合物の各々の使用が含まれるが、それらに限定されるものではない。それらは、 フィブリノーゲン結合の阻害及び血塊形成の阻害に有用であると記載されている 。 特に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストは、以下の化合物並びに医薬 として許容できるそれらの塩、エステル及び溶媒和物（水和物を含む）から選択 される。 米国特許第５，２８１，５８５号（６７欄の化合物５７参照）に記載され、本 明細書で化合物Ａという［３（Ｒ）−［（２−ピペリジン−４−イル）エチル］ −２−ピペリドン−１］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン： ＷＯ９７／１５５６８の２０頁に化合物２−６として記載され、本明細書で化 合物Ｂという５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニ ル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン： ＷＯ９４／１８９８１に記載され、本明細書で化合物Ｃという２（Ｓ）−[(ｐ −トルエンスルホニル)アミノ]−３−[[[５，６，７，８−テトラヒドロ−４− オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１ ，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン 酸： 米国特許第５，２９２，７５６号に記載されたＭＫ−３８３（２−Ｓ−（ｎ− ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−ピペリジン−４−イル］ブチルオキシフ ェニル］プロピオン酸塩酸塩、チロフィバンともいわれる）；ＤＭＰ７２８；Ｗ Ｏ９５／１４６８３とTetrahedron Letters，1996，37，4455-4458に記載された DuPont-MerckからのＤＭＰ７５４（（Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（ア ミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソオキサゾリル］ア セチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテート ）： Hoffman-LaRocheからのＲｏ４４−９８８３、Ｒｏ４３−８８５７、及びＲｏ ４８−３６５７（[[１−[２−[[４−[アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル]ベン ゾイル]アミノ]−１−オキソプロピル]−４−ビペリジニル]オキシ]酢酸エチル エステ ル、シブラフィバンともいわれる）；シブラフィバン及び関連化合物はＥＰ ６ ５６ ３４８に記載されている： 米国特許第５，３４４，９５７号及び第５，２３９，１１３号に記載のキセム ロフィバン（３−[[４−[[４−（アミノイミノメチル）フェニル]アミノ]−１， ４−ジオキソブチル]アミノ]−４−ペンチン酸エチル、キセミロフィバン及びＳ Ｃ−５４６８４ともいわれる）、特にそのＨＣｌ塩： Thomaeに譲渡された米国特許第５，５４１，３４３号に記載のフラダフィバン （（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４’−アミ ジノ−４−ビフェニル）オキシ］メチル］−２−オキソ−３−ピロリジン酢酸、 ＢＩＢＵ−１０４ともいわれる）： Searleに譲渡された米国特許第５，４８４，９４６号に記載のオルボフィバン （Ｎ−［（３Ｓ）−１−（ｐ−アミジノフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジ ニル−カルバモイル］−β−アラニンエチルエステル）、特にその一酢酸塩型及 び一酢酸塩水和物型： ＷＯ９５／１８６１９に記載され、SmithKline BeechamからのＳＢ２１４８５ ７（（−）−（Ｓ）−２−［７−（４，４’ −ビピペリジン−１−イルカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル］酢酸）；米 国特許第５，５５６，９７７号及び第５，５６３，１４１号に記載され、Zeneca からのＺＤ−２４８６（（Ｒ）−３−メチル−４−［４−［４−（４−ピリジル ）ピペリジン−１−イル］フェノキシ］酪酸）；武田からのＴＡＫ−０２９；Rh one Polenc RorerからのＲＰＲ１０９８９１；GlaxoからのＧＲ１４４０５３；G laxoからのＧＲ２３３５４８；及びSandozからのＳＤＺ５６２。 化合物ＭＫ−３８３、ＤＭＰ７２８、Ｒｏ４４−９８８３、Ｒｏ４３−８８５ ７、ＳＣ−５４６８４、及びＧＲ１４４０５３は、Cookら，Drugs of the Futur e，1994，19(2)，135-159；及びCoxら，Hedicinal Research Reviews，1994，14 ，195-228に記載されている。ＤＭＰ７２８はCirculation，1996，93，537-543 にも記載され、ＧＲ１４４０５３はThrombosis and Hematosis，1993，69，1071 にも記載されている。ＴＡＫ０２９はJ.Pharmacology and Experimental Therap eutics，1996,277,502-510に記載されている。キセムロフィバンはCirculation ，1995，92，2331に記載されている。 特に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストは、全て経口で利用できる化 合物Ａ、化合物Ｂ、及びＤＭＰ７５４から選択する。最も特別には、ＧＰIIb／I IIaレセプターアンタゴニストはＤＭＰ７５４である。 フィブリノーゲンIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト活性を評価するために 用いる一つの試験は、ＡＤＰで刺激される血小板の阻害の評価に基づく。凝集に は、フィブリノーゲンが血小板のフィブリノーゲンレセプター部位に結合し、そ の部位を占めることが必要である。フィブリノーゲン結合の阻害は凝集を阻害す る。ＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイでは、ヒト血小板を新鮮血液から分離し、分 画遠心でクエン酸／デキストロースに集め、次いで２％牛血清アルブミンを含む 二価イオン非含有Tyode緩衝液（ｐＨ７．４）中でセファロース２Ｂでのゲル濾 過を行う。 血小板凝集は、Chronologアグリゴメーターで３７℃で測定する。反応混合液 は、ゲル濾過したヒト血小板（２×１０⁸個／ｍＬ）、フィブリノーゲン（１０ ０μｇ／ｍＬ）、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）、及び試験化合物を含む。他の成分を加えた １分後、１０ｍＭ ＡＤＰを加えて凝集を開始させる。次いで、反応を 少なくとも２分間進める。凝集阻害度は、阻害剤の無い場合に観察される凝集率 に対する割合として表される。ＩＣ₅₀は、化合物を含まない対照に対し凝集を５ ０％阻害するある特定の化合物の用量である。 選択的ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストである化合物は、モノクロー ナル抗体７Ｅ３のようなＧＰIIb／IIIaとα_vβ₃ビトロネクチンレセプターの両 方を遮断する化合物と同様に、本発明で使用できる。糖タンパク質IIb/IIIaレセ プターに対し選択的である化合物は、インテグリンファミリーの他のレセプター （例えば、α_vβ₃、α₅β₁、α_vβ₅）と比較してIIb／IIIaへの結合が大である （例えば、１０倍）ものである。これらの化合物の選択性は当業者が容易に測定 できる。 本発明の別の実施態様では、血小板凝集を阻害する化合物は、ＡＤＰによって 誘導される血小板凝集を阻止するものである。 本発明の更なる実施態様では、血小板凝集を阻害する化合物はアスピリン及び ジピリダモールから選択する。 本明細書で、血小板凝集阻害剤という用語は、血小板凝集阻 害活性を有する化合物の、医薬として許容できる塩型、エステル型、及び水和物 を含む溶媒和物型の全て、並びにプロドラッグ型を含むものとする。このような プロドラッグは体外では血小板凝集阻害活性を有しないが、患者に投与後阻害剤 として活性になる化合物である。それ故、血小板凝集阻害剤のこのような塩型、 エステル型、及び溶媒和物型、並びにプロドラッグの使用は、本発明の範囲内に 包含される。 同様に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストという用語は、ＧＰIIb/III aレセプターアンタゴニスト活性を有する化合物の、医薬として許容できる塩型 、エステル型、及び水和物を含む溶媒和物型の全て、並びにプロドラッグ型を含 むものとする。このようなプロドラッグは体外ではＧＰIIb／IIIaレセプターア ンタゴニスト活性を有しないが、患者に投与後アンタゴニストとして活性になる 化合物である。それ故、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストのこのような 塩型、エステル型、及び溶媒和物型、並びにプロドラッグの使用は、本発明の範 囲内に包含される。一般的に、IIb／IIIaレセプターアンタゴニストのプロドラ ッグ型は、体内で活性剤型に代謝される後まで、活性なアンタゴニストではない 。このようなプ ロドラッグはエステル誘導体でありうるが、それに限定されるものではない。記 載した化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収されたとき、薬剤型を 放出し、治療効力が改良されるように開裂しうるプロドラッグとして働きうる。 このようなプロドラッグの例はＲｏ４８−３６５７である。 本明細書で、“医薬として許容できる塩”という用語は、遊離酸を適切な有機 塩基又は無機塩基を反応させて一般的に製造される、本発明で使用される化合物 の非毒性塩を意味するものとする。このような塩の例には、酢酸塩、ベンゼンス ルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物 、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエ ン酸塩、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレ ート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリ ルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩 酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオ ネート、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート 、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、 硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸 塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ナトリウム 、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンネート、酒石酸塩、テオ クレート、トシレート、トリエトヨージド、吉草酸塩があるが、それらに限定さ れるものではない。 “活性剤”という用語は、本発明の方法と製剤で用いられるＨＭＧ−ＣｏＡレ ダクターゼ阻害剤及び血小板凝集阻害剤の両方を指すように本明細書では用いる 。その用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター−ゼ阻害剤と血小板凝集阻害剤の塩型 、エステル型、及びプロドラッグ型の全てを包含するものとする。プロドラッグ 型がそれ自体は活性ではないが、投与後活性剤型に変換される場合でさえ、そう である。 本明細書で用いる“製剤”という用語は、特定の成分を特定量（量が特定され る）含む製品、並びに特定量（量が特定される）の特定成分の組合せから直接的 に、又は間接的に製造される製品を包含するものとする。 本明細書で用いる“心筋梗塞”という用語は、異なるように記載されていなけ ればＱ波及び非Ｑ波心筋梗塞の両方を含むも のとする。 本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と血小板凝集阻害剤の併用投与 を包含する。この併用治療法は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と血小板凝 集阻害剤の両方を含む単一医薬投与製剤の投与、及び各活性剤自身の分離した医 薬投与製剤中の各活性剤の投与を包含する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤 は経ロ又は非経口で投与できるが、経口投与が好ましい。ある種のＧＰIIb／III aレセプターアンタゴニストは経口投与用に開発され、他のものは静脈投与のよ うな非経口経路用に開発しうるということを考慮に入れて、ＧＰIIb／IIIaレセ プターアンタゴニストは、経口、静脈内、経皮（例えば、イオン導入型パッチを 用いる）、眼内、鼻内、又は医学分野の当業者に公知の他の経路で投与できる。 チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールは経口投与する 。本併用治療法の活性剤の両方は経口投与するのが好ましい。最適には、活性剤 は単一経口投与用製剤中に混合する。 例えば、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ ーゼ阻害剤は、錠剤やカプセルなどの単一経口用製剤中で一緒に患者に投与でき る。もう一つの例は、アス ピリンとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる単一経口用製剤であろう。 あるいは、併用治療法は、経口ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤製剤と、別の 経口用アスピリン製剤、又は経口、静脈内、経皮、眼内、もしくは鼻内投与用に 製剤化された別のＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト製剤との併用投与を 包含しうる。 分離された投与製剤を用いる場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と血小 板凝集阻害剤は本質的に同時に、又は時間をずらして、即ち逐次的に投与できる 。同様に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストは静脈法で投与し、一方患 者は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の通常の、又は徐放型の製剤で１日１ 回経口投与されうる。併用治療法はこれら全ての治療法を包含するものとする。 血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有用な医薬効果か実質 的に同時に患者において実現される限り、これらの種々の方法での投与は本発明 にとって適切である。各活性剤の目標の血液レベル濃度が実質的に同時に維持さ れる場合、このような有用な効果は達成される。同時経口投与が好ましい。 静脈投与ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストと経口投 与ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の併用治療法は、血小板凝集阻害が必要な 急性医学的疾患に応じて用いることかでき、一般的に、１、２週間、又は必要と 考えられるならば１ケ月もしくはそれ以上まで投与できることが期待される。併 用治療法が、例えばＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼ阻害剤の両方の経口投与の場合、患者にとって医学的に適切である と考えられる長さで、数ヶ月又は数年間のように、長期間的基礎の下で投与でき る。 血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量は、本発 明の製剤と方法における使用に適切である。“治療有効量”という用語は、研究 者、獣医、医師又はその他の臨床家によって求められている、組織、系、動物又 はヒトの生物学的又は医学的応答を発揮する薬剤又は医薬の量を意味する。ＨＭ Ｇ−ＣｏＡ ＲＩと血小板凝集阻害剤を併用して用いる投与法は、患者のタイプ 、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療すべき疾患の程度；投与経路；患 者の腎肝機能；及び用いる特定の化合物またはその塩もしくはエステル；を含む 種々の因子に基づき選択する。併用治療法では２種の異なる活性剤を一緒に用い ているので、各薬剤の力価及びそれらを組合 せることによって達成される増大した効果も考慮しなければならない。これらの 因子を考慮することは、疾患の進行の予防、反撃又は阻止に必要な薬剤の組合せ の治療有効量を決定するという目的のために、通常の技術をもつ臨床医の範囲内 に十分にある。 ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩの投与情報は当業界で周知である。というのは、数種の ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩが米国で市販されているからである。特に、ＨＭＧ−Ｃｏ Ａレダクターゼ阻害剤の１日投与量は、抗−高コレステロール血症治療に用いら れ、Physicians’Desk Reference(PDR)に記載されている量と同じか類似であり うる。例えば、ＰＤＲの５０版(1996)(Medical Economics Co)を参照されたい。 特に、２１６頁の題目“脂血減少法”副題目“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害 剤”、及びそこに引用されている参照貞を参照されたい。好ましくは、ＨＭＧ− ＣｏＡ ＲＩの経口投与量は約１〜２００ｍｇ／日、より好ましくは約５〜１６ ０ｍｇ／日である。しかし、投与量は、用いる特定のＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼ阻害剤の力価と上記のその他の因子により変動する。また、所望の効果を達成 するために必要なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の投与量 は、併用治療法で用いるIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト又はその他の血小 板凝集阻害剤の投与量と力価によって影響される。十分に大きい力価を有するＨ ＭＧ−ＣｏＡ ＲＩは、１日投与量がｍｇ未満で投与されうる。 例えば、シンバスタチンの１日投与量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ ｍｇ、８０ｍｇ、及び１６０ｍｇから選択されうる。ロバスタチンの場合、１０ ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇである。フルバスタチンナトリウムの場 合、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇである。プラバスタチンナトリウムの場合 、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇである。アトルバスタチンカルシウムの１日 投与量は１〜１６０ｍｇの範囲でありうるし、特に投与量１０ｍｇ、２０ｍｇ及 び４０ｍｇを含む５〜８０ｍｇの範囲内でありうる。経口投与は１日につき１回 投与、又は２回、３回もしくは４回の分割投与でありうるが、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩは、１日１回投与が好ましい。 記載した効果のために用いるとき、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト の経口投与量は、１日当り体重１ｋｇ当り約０．００１（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約 ５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日 、最適に は０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。適切な経口用錠剤及びカプセ ルは、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、０．１ｍｇ〜５ｇ、好まし くは０．５ｍｇ〜２ｇ、最適には０．５ｍｇ〜１ｇ、例えば０．５ｍｇ、１ｍｇ 、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ含有す る。経口投与は、１日１回、又は１日につき２回、３回、もしくは４回の分割投 与でありうる。１日１回投与が好ましい。 静脈では、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの最適投与量は、投与時 間中、０．１ｎｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬの血漿レベル濃度を達成するために、一 定速度の注入の間、約０．５μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。 チクロピジンの投与量はthe Physicians’Desk Referenceに記載されている。 記載された効果のためのアスピリンの投与量は医療分野の当業者に公知であり、 一般的には１日につき約７５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲である。例えば、製剤は アスピリンを７５ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２５０ｍｇ又は３２５ｍｇを含 有しうる。 クロピドグレルの適切な経口用製剤はクロピグレルを、２５ｍｇ〜５００ｍｇ 、好ましくは７５ｍｇ〜３７５ｍｇ、最適に は７５ｍｇ〜１５０ｍｇ含有できる。例えば、製剤はクロピドケルを２５ｍｇ、 ５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ含有できる。経口 投与は１日１回、又は１日２回、３回もしくは４回の分割投与でありうる。１日 １回投与が好ましい。 本発明の併用治療法で用いる活性剤は、錠剤、カプセル（それらの各々には、 徐放性製剤又は時限放出型製剤が含まれる）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤 、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、及び乳化剤などの経口用剤形で投与できる。本 発明は、経口用速放性医薬製剤及び時限放出型医薬製剤の両方の使用を包含する （例えば、徐放性製剤を記載する米国特許第５，３６６，７３８号を参照された い）。ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの適切な静脈内用製剤は、ボー ラスや時間をかけて行う注入を含む。このような経口用及び静脈用製剤は製薬業 界の当業者に公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mac k Publishing Co.，Easton，PAを参照されたい。 活性剤は、意図した投与剤形、即ち、経口用錠剤、カプセル、エリキシル剤、 シロップなどに関し適切に選択され、通常の製薬実務と一致する医薬希釈剤、賦 形剤、又は担体（本明細書で は集合的に“担体”物質という）と混合して投与できる。 例えば、錠剤又はカプセルの剤形での経口投与の場合、活性剤成分は、非毒性 で、医薬として許容でき、不活性な担体、例えば乳糖、澱粉、砂糖、グルコース 、修飾砂糖、修飾澱粉、メチルセルロースとその誘導体、リン酸二カルシウム、 硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールと他の還元糖や非還元糖、ステア リン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリ ルベヘネート、ステアリン酸カルシウムなどと混合できる。液体剤形での経口投 与の場合、薬剤成分は、非毒性で、医薬として許容できる不活性の担体、例えば 、エタノール、グリセロール、水などと混合できる。更に、所望又は必要なとき 、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤と風味剤も混合物に含ませること ができる。抗酸化剤のような安定化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、プロピルガレート、ア スコルビン酸ナトリウム、クエン酸）も、投与剤形を安定化させるために添加で きる。他の適切な成分には、ゼラチン、甘味剤、アラビアゴム・トラガカントゴ ム・（又は）アルギン酸のような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロー ス、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。 活性剤はまた、リポソームデリバリー系、例えば小さな単一ラメラ小胞、大き な単一ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の剤形でも投与できる。リポソームは種々 のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコ リンなどから製造できる。 活性剤はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体の 使用によっても送達できる。活性剤はまた、標的をもつ薬剤担体として可溶性ポ リマーとも結合できる。このようなポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピ ランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、 ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残 基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなどがある。更に、活性剤は 、薬剤の徐放性を達成するのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳 酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシ ロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセター ル、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋性又 は両親媒性ブロックコポリマーなどがある。 本発明の製剤及び方法は、急性の心臓血管系及び脳血管系疾患の治療として、 並びに心臓血管系及び脳血管系疾患の発症の危険性の予防又は減少のための慢性 治療のために、用いることができる。例えば、本発明の製剤、及び血小板凝集阻 害剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の併用治療法の投与方法は、特に急性 冠動脈虚血性症候群の発症の危険性のある哺乳動物、特にヒトにおける急性冠動 脈虚血性症候群の発症の危険性を治療し、予防し、又は減少させるのに有用であ る。急性冠虚血性症候群には、不安定狭心症及び非Ｑ波心筋梗塞の状態が含まれ る。 本発明の製剤及び方法は、血栓及び血栓塞栓の形成の危険性を予防又は減少さ せるために、それ故血栓性閉塞症及び再発閉塞症の危険性を予防又は減少させる ために使用でき、動脈や器官の操作、及び／又は血小板と人工的表面の相互作用 により、血小板凝集及び血栓と血栓塞栓の形成の可能性が起るような、末梢動脈 の手術（動脈移植、頚動脈内膜切除術）及び心臓血管系手術において有用である 。例えば、併用治療法は、血小板性血栓症、血栓塞栓症、及び動脈切除術・血管 形成術(ＰＴＣＡ)・冠動脈バイパス法・（又は）心臓弁置換などの急性の介在後 の 再発閉塞症の発症の危険性を予防又は減少させるために使用できる。併用治療法 はまた、血小板性血栓症、血栓塞栓症、及び血栓融解治療中とその後の再発閉塞 症の発症の危険性の子防又は減少のためにも使用できる。血管はアテローム性動 脈硬化症の病理生理的過程によって慢性的なダメージもうけうるので、アテロー ム性動脈硬化の患者はまた、閉塞性血栓形成の危険性の予防又は減少のために本 併用治療法で治療できる。本併用治療法を用いて、末梢血管性疾患の臨床症状で ある間欠性跛行の危険性の治療、予防、又は減少ができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダ クターゼ阻害剤とＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの併用治療法は血小 板減少症の危険性を減少させることができる。 本併用治療法を用いて、原発性もしくは続発性Ｑ波心筋梗塞の危険性のあるヒ トにおける原発性もしくは続発性Ｑ波心筋梗塞の危険性を治療、予防、又は減少 することもでき、並びに再発狭窄症の危険性のあるヒトにおいて再発狭窄症の危 険性を予防又は減少させることもできる。更に、本併用治療法を用いて、原発性 もしくは続発性血栓性脳卒中又は一過性虚血性発作のような急性脳血管系虚血性 疾患の発症の危険性を治療、予防又は減少できる。一般的に、本併用治療法は、 抗血小板治療法、即 ち血小板凝集の阻害が必要なときはいつでも使用できる。 本発明の製剤及び方法は、他の抗凝固剤（例えば、ヘパリンのようなトロンビ ン阻害剤やワーファリンのような第Ｘａ因子阻害剤）や血栓融解剤（例えば、ス トレプトキナーゼやティッシュープラスミノーゲンアクティベーター）による患 者の治療法と併用しても有用である。本併用治療法はまた、β−アドレナリンレ セプター遮断剤と共投与できる。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩとアスピリンの組 合せをβ−アドレナリンレセプター遮断剤と共投与して、心筋梗塞、脳卒中、及 び心臓血管系死、特にＭＩ後の患者におけるもののような冠動脈性心疾患や脳血 管系臨床疾患の危険性を減少できる。β−アドレナリンレセプター遮断剤の例に は、アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビオプロロール、カルテ オロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピン ドロール、プロパノ「ロール、及びチモロールなどがあるが、それらに限定され ない。β−アドレナリンレセプター遮断剤の投与量はＰＤＲに記載されている。 本発明により、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと治療有効量の血小板凝集 阻害剤を用いて、哺乳動物、特にヒトにおい て、血小板凝集の阻害、並びに急性冠動脈虚血性症候群の発症の危険性の治療、 予防又は減少に有用な医薬を製造できる。更に、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤を用いて、血栓及び血栓塞栓の形成の危険 性の予防もしくは減少、血栓性閉塞症及び再発閉塞症の危険性の予防もしくは減 少、原発性もしくは続発性心筋梗塞の危険性の予防もしくは減少、再発狭窄症の 予防もしくは減少、原発性もしくは続発性血栓性脳卒中もしくは一過性虚血性発 作のような急性脳血管系虚血性疾患の危険性の予防もしくは減少、及びアテロー ム性動脈硬化症の進行の停止もしくは遅延に有用な医薬を製造できる。特に、上 記治療に有用な、経口投与に適した医薬の製造のために、治療有効量のＨＭＧ− ＣｏＡ ＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤を併用できる。同様に、治療有効 量のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩは、治療有効量の血小板凝集阻害剤と併用しての使用 のための、上記治療に有用な医薬の製造のために使用できる。また、治療有効量 の血小板凝集阻害剤は、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと併用しての使用の ための、上記治療に有用な医薬の製造のために使用できる。 本発明の更なる実施態様には、経口投与用製剤中のＨＭＧ− ＣｏＡ ＲＩと別の経口投与用製剤の血小板凝集阻害剤からなるキットがある。 特に、キットは、ロバスタチン、シンバスタチン、パラバスタチン、フルバスタ チン、アトルバスタチン、及びセリバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ −ＣｏＡ ＲＩを含み、血小板凝集阻害剤は、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタ ゴニスト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールから なる群から選択される。この実施態様の一つのクラスでは、ＨＭＧ−ＣｏＡ Ｒ Ｉはロバスタチンとシンバスタチンから選択され、特にＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩは シンバスタチンである。この実施態様の第２のクラスでは、血小板凝集阻害剤は 、化合物Ａ、化合物Ｂ及びＤＭＰ７５４からなる群から選択されるＧＰIIb／III aレセプターアンタゴニストである。この実施態様の第３のクラスでは、血小板 凝集阻害剤はアスピリンである。 この実施態様の一例は、シンバスタチンの経口投与用製剤とアスピリンの経口 投与用製剤からなるキットである。キットの包装は、種々の方法で設計・製造で きる。好適な一例は、同一の発泡カードに平行して置いた１個のシンバスタチン 錠剤と１個のアスピリン錠剤の列を含む発泡包装であり（２個の錠剤は 各々はそれ自身の発泡した泡の中にある）、その包装は、錠剤の一つの“ペア” （即ち、１個のシンバスタチン錠剤と１個のアスピリン錠剤）が１日あたり服用 すべきであるということをユーザーに伝えるカード上のカレンダー又は同様のタ イプのマーキングを伴っている。シンバスタチン、及び化合物Ａ、化合物Ｂ又は ＤＭＰ７５４のようなＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストを含むキットは 同様に設計できる。 この実施態様の更なるクラスには、ＨＭＧ−ＣｏＡ ＲＩと血小板凝集阻害剤 に加えて、β−アドレナリンレセプター遮断剤とアンジオテンシンIIレセプター アンタゴニストから選択される医薬的に活性な薬剤の経口投与用製剤を更に含む 上記キットがある。特に、固有の交感神経様活性（ＩＳＡ）とα遮断性の無いβ -アドレナリンレセプター遮断剤は、心筋梗塞にかかった患者に対し心保護効果 を有し、キットで使用できる。アテノロール、メトプロロール、ベタキソロール 及びアセブトロールはＩＳＡのないβ遮断剤である。ロサルタンカリウムは商 使用できるアンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストの一例である。β遮断 剤とロサルタンカリウムの投与は製薬業界 の当業者に広く公知であり、例えばPhysician's Desk Referenceに記載されてい る。 投与用製剤の例は以下のようである。 実施例１ 錠剤の製造 シンバスタチンと糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを含む錠 剤は下記のように製造できる。 実施例２ 錠剤の製造 ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストをそれぞれ２５.０、５０．０及び１ ００．０ｍｇを含む錠剤は下記のように製造する。ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストを２５〜１００ｍｇ含む投与用錠剤 活性化合物の全部、セルロース及びコーンスターチの一部を混合し、顆粒化し 、１０％コーンスターチペーストを得る。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、コ ーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、得られた 顆粒を、錠剤当り活性成分をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含 む錠剤に圧縮する。 実施例３ 静脈用製剤 ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの静脈用投与剤形を以下のように製 造する。 上記の量を用いて、注射用水（ＵＳＰ，United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995（United States Pharmacopeial Co nvention，Inc.，Rockville，Maryland版権,1994により出版された）の１６３６ 頁参照）中の塩化ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムの予め作製し た溶液中に活性化合物を室温で溶解する。 本発明をある特定の実施態様に関し記載し例示したが、当業者は、本発明の思 想と範囲を逸脱することなしに種々の改変、修飾及び置換をなしうることを理解 しよう。例えば、上記の本発明で使用される活性剤の適用症の任意のもののため に治療される哺乳動物の反応におけるバリエーションの結果として、本明細書で 上記の特定の投与以外の有効な投与が適用可能でありうる。同様に、選択される 特定の活性化合物により、又は医薬担体が存在するかどうかにより、並びに用い る製剤のタイプと投与法により、観察される特定の薬理反応は変動しうるし、結 果におけるこのような予期されるバリエーション又は差異は、本発明の目的と実 施にあたり考慮される。それ故、本発明は以下の請求の範囲により規定され、こ のような請求の範囲は妥当なかぎり広く解釈されるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/4365 31/4365 31/44 31/44 31/445 31/445 31/454 31/454 31/455 31/455 31/495 31/495 31/497 31/497 31/519 31/519 31/551 31/551 31/5513 31/5513 31/60 31/60 38/00 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ニヒトベルガー，ステイーブン・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ライマー，パトリシア・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オロフツソン，ラーズ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 急性冠動脈虚血性症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞症と再発閉塞 症、再発狭窄症、原発性もしくは続発性Ｑ波心筋梗塞、一過性虚血性発作、及び 原発性もしくは続発性血栓性脳卒中からなる群から選択される疾患の発症の危険 性の減少方法であって、一つ以上の該疾患の発症の危険性のある哺乳動物への治 療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と治療有効量の血小板凝集阻害剤 の併用投与を特徴とする該方法。 ２． 血小板疑集阻害剤は糖タンパク質Ilb／IIIaレセプターアンタゴニストで あることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３． 血小板凝集阻害剤を、チクロピジン及びクロピドグレルからなる群から選 択することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ４． 血小板凝集阻害剤を、アスピリン及びジピリダモールから選択することを 特徴とする請求項１に記載の方法。 ５． 疾患は急性冠動脈虚血性症候群であることを特徴とする請求項１に記載の 方法。 ６． 疾患を、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞症及び再発閉塞症から選択する ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ７． 疾患は再発狭窄症であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ８． 疾患はＱ波心筋梗塞であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 ９． 疾患は一過性虚血性発作であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 １０． 疾患は血栓性脳卒中であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 １１． 急性冠動脈虚血性症候群及びＱ波心筋梗塞から選択される心臓血管系疾 患の治療方法であって、このような治療の必要のある哺乳動物への治療有効量の ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と治療有効量の血小板凝集阻害剤の併用投与 を特徴とする該方法。 １２． 血栓性脳卒中及び一過性虚血性発作から選択される脳血管系疾患の治療 方法であって、このような治療の必要のある哺乳動物への治療有効量のＨＭＧ− ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と治療有効量の血小板凝集阻害剤の併用投与を特徴と する該方 法。 １３． 血小板凝集阻害剤を、糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニス ト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群 から選択することを特徴とする請求項１１に記載の方法。 １４． 血小板凝集阻害剤を、糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニス ト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群 から選択することを特徴とする請求項１２に記載の方法。 １５． 血小板凝集の阻害方法であって、このような治療の必要のある哺乳動物 への治療有効量の血小板凝集阻害剤と治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダタターゼ 阻害剤の併用投与を特徴とする該方法。 １６． 血小板凝集阻害剤を、糖タンパタ質IIb／IIIaレセプターアンタゴニス ト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群 から選択することを特徴とする請求項１５に記載の方法。 １７． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレ ダタターゼ阻害剤の両方を経口投与するこ とを特徴とする請求項２に記載の方法。 １８． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレ ダクターゼ阻害剤を、単一の経口投与用製剤で投与することを特徴とする請求項 ２に記載の方法。 １９． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを静脈投与し、ＨＭ Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を経口投与することを特徴とする請求項２に記載 の方法。 ２０． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、 Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃ ｙｓ−ＮＨ₂、 Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐ ｅｎ−ＮＨ₂、 Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｐｅｎ−ＮＨ₂、 Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｃｙｓ−ＮＨ₂、 Ｎ−メチル-Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ホルミル−４−グ アニジノブチル］−Ｌ−プロリンアミド、 （（１−（２−（（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３− （４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキ シ）−（Ｓ）−酢酸、 Ｎ−（２−（２−（（（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）ア ミノ）カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２ −オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−グリシン、 ３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４− ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチン酸エチル、 （２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４− イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸塩酸塩、及び ２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸；並びに 医薬として許容できるそれらの塩、エステル及びプロドラッ グ； からなる群から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。 ２１． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、ＤＭＰ７５４、 ［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ア セチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン、及び５−［（４−ピペリジニル）メ トキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ −β−アラニン、並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル、及びプロ ドラッグからなる群から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。 ２２． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストは、ＤＭＰ７５４、 並びに医薬として許容できるその塩、エステル、及びプロドラッグであることを 特徴とする請求項２１に記載の方法。 ２３． ＨＭＧ−ＣｏＡレダタターゼ阻害剤を、ロバスタチン、シンバスタチン 、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びセリバスタチン、 並びに医薬として許容できるそれらのラクトン型、塩型、及びエステル型からな る群から選 択することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ２４． ＨＭＧ−ＣｏＡレダタターゼ阻害剤を、ロバスタチン及びシンバスタチ ン、並びに医薬として許容できるそれらの塩及びエステルから選択することを特 徴とする請求項２３に記載の方法。 ２５． 急性冠動脈虚血性症候群及び急性脳血管系虚血性疾患の発症の危険性の ある患者における該発症の危険性の予防又は減少の方法であって、フィブリノー ゲンの糖タンパタ質IIb／IIIaレセプターへの結合の阻害、及びＨＭＧ−ＣｏＡ レダクターゼ活性の阻害を特徴とする該方法。 ２６． 血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及び医薬とし て許容できる担体を含有する医薬製剤。 ２７． ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ロバスタチン、シンバスタチン 、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、並び に医薬として許容できるそれらのラクトン型、塩型、及びエステル型から選択す ることを特徴とする請求項２６に記載の製剤。 ２８． ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ロバスタチン及びシンバスタチ ン、並びに医薬として許容できるそれらの塩 及びエステルから選択することを特徴とする請求項２７に記載の製剤。 ２９． 血小板凝集阻害剤を、チクロピジン及びクロピドグレルからなる群から 選択することを特徴とする請求項２６に記載の製剤。 ３０． 血小板疑集阻害剤は糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニスト であることを特徴とする請求項２６に記載の製剤。 ３１． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、 Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃ ｙｓ−ＮＨ₂、 Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐ ｅｎ−ＮＨ₂、 Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｐｅｎ−ＮＨ₂、 Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＴｒＰ−Ｐｈｅ− Ｃｙｓ−ＮＨ₂、 Ｎ−メチル-Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１− ホルミル−４−グアニジノブチル］−Ｌ−プロリンアミド、 （（１−（２−（（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３− （４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキ シ）−（Ｓ）−酢酸、 Ｎ−（２−（２−（（（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）ア ミノ）カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２ −オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−グリシン、 ３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４− ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチン酸エチル、 （２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４− イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸塩酸塩、及び ２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸；並びに 医薬として許容できるそれらの塩、エステル及びプロドラッグ； からなる群から選択することを特徴とする請求項３０に記載の製剤。 ３２． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、ＤＭＰ７５４、 ［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１］ アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン、及び５−［（４−ピペリジニル） メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミ ノ−β−アラニン、並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル、及びプ ロドラッグからなる群から選択することを特徴とする請求項３０に記載の製剤。 ３３． ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ロバスタチン及びシンバスタチ ン並びに医薬として許容できるそれらの塩及びエステルから選択することを特徴 とする請求項３２に記載の製剤。 ３４． 経口投与に適していることを特徴とする請求項２６に記載の製剤。 ３５． 血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害 剤、及び医薬として許容できる担体を混合することによって製造される医薬製剤 。 ３６． 血小板凝集阻害剤を、糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニス ト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群 から選択することを特徴とする請求項３５に記載の製剤。 ３７． 血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び医薬として 許容できる担体を混合することを特徴とする医薬製剤の製造方法。 ３８． 血小板凝集阻害剤を、糖タンパタ質IIb／IIIaレセプターアンタゴニス ト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群 から選択することを特徴とする請求項３７に記載の方法。 ３９． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、 ［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１ ］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカ ルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニン； ２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸； ＭＫ−３８３；ＤＭＰ７２８；ＤＭＰ７５４；Ｒｏ４４−９８８３；Ｒｏ４３− ８８５７；シブラフィバン；キセムロフィバン；フラダフィパン；ＳＢ２１４８ ５７；ＺＤ−２４８６；ＴＡＫ−０２９；オルボフィバン；ＲＰＲ１０９８９１ ；ＧＲ１４４０５３；ＧＲ２３３５４８；及びＳＤＺ５６２；並びに医薬として 許容できるそれらの塩、エステル、及びプロドラッグ； からなる群から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。 ４０． 糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、 ［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］ アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン； ５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ ）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニン； ２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸； ＭＫ−３８３；ＤＭＰ７２８；ＤＭＰ７５４；Ｒｏ４４−９８８３；Ｒｏ４３− ８８５７；シブラフィバン；キセムロフィバン；フラダフィバン；ＳＢ２１４８ ５７；ＺＤ−２４８６；ＴＡＫ−０２９；オルボフィバン；ＲＰＲ１０９８９１ ；ＧＲ１４４０５３；ＧＲ２３３５４８；及びＳＤＺ５６２；並びに医薬として 許容できるそれらの塩、エステル、及びプロドラッグ； からなる群から選択することを特徴とする請求項３０に記載の製剤。 ４１． 経口投与用製剤中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼと別の経口投与用製剤 中の血小板凝集阻害剤からなるキット。 ４２． ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をロバスタチン及 びシンバスタチンから選択し、血小板凝集阻害剤はＧＰIIb／IIIaレセプターア ンタゴニストであることを特徴とする請求項４１に記載のキット。 ４３． ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をロバスタチン及びシンバスタチン から選択し、血小板凝集阻害剤はアスピリンであることを特徴とする請求項４１ に記載のキット。