JP2001500875A

JP2001500875A - 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法

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Publication number: JP2001500875A
Application number: JP10514815A
Authority: JP
Inventors: グールド，ロバート・ジエイ; ニヒトベルガー，ステイーブン・エイ; ライマー，パトリシア・エイ; オロフツソン，ラーズ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-09-15
Publication date: 2001-01-23
Also published as: CA2265827A1; AU4350897A; EP0946178A1; EP0946178A4; WO1998011896A1; AU723315B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、血小板凝集の阻害、血栓性閉塞の形成の阻害、並びに心臓血管系疾患、脳血管系疾患、及び関連血管閉塞性疾患の発症の危険性の治療、予防及び減少に有用な、治療有効量の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようなコレステロール減少剤と血小板凝集阻害剤の組合せからなる併用治療法及び医薬製剤を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法発明の分野本発明は、哺乳動物における心臓血管系疾患と脳血管系疾患の発症の危険性を治療し、予防し、減少させるための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（即ち、ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩ）のようなコレステロール減少剤と血小板凝集阻害剤の投与を特徴とする併用治療法を包含する。発明の背景血小板の活性化と凝集は、不安定な狭心症と急性心筋梗塞、血栓融解治療法と血管形成術後の再閉塞、一過性虚血性発作、及び種々の他の血管閉塞性疾患に関与する。血管形成術のような急性の介在か、又はアテローム性動脈硬化症の病理生理的過程によってより慢性的に、血管がダメージをうける場合、血小板は活性化され、崩壊した表面に、及び互いに接着する。この活性化、接着、及び凝集により、血管の内腔で閉塞性血栓形成が起りうる。種々の心臓血管系疾患状態で、並びに冠動脈移植又は末梢バイパス移植、心臓弁置換、及び経皮的内腔間冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）のような介在的治療法と関連して、抗血小板治療法のような利用できる薬剤は、恐らく血小板機能阻害の維持ために、血管閉塞を含む症候群で効力を示した。しかし、アスピリンやチクロピジンの阻害効果は、血小板を活性化するアゴニストに依存する。例えば、アスピリンは、シクロオキシゲナーゼ経路に依存するコラーゲンのようなアゴニストによって誘導される血小板凝集を阻止するのに有効である。しかし、アスピリンは、シクロオキシゲナーゼ非依存性経路によって働くことができるトロンビン濃度に対しより少ししか有効ではない。同様に、ＡＤＰによって誘導される血小板凝集を阻害するチクロピジンの阻害効果は、アゴニストの併用によって駄目になりうる。それ故、アゴニストとは非依存性に働く効力のある血小板凝集治療法及び血小板活性化経路は、広範囲の血栓性疾患において、アスピリン又はチクロピジン単独よりも大きい効力を与える治療上の重要な進歩でありうる。インテグリンスーパーファミリー細胞下層の細胞外マトリックスへの内皮細胞のしっかりした接着は、細胞外マトリックスにおける一連の接着タンパク質を認識するレセプターとして働くＣＡＭによって仲介される。これらのタンパタ質には、フォン・ビルブラント因子（ｖＷｆ）、フィブロネクチン、ビトロネクチン、トロンボスポンジン、ラミニン、コラーゲン線維、エラスチン、エラスチン微線維、及びグリコサミノグリカンなどがある。マトリックス接着分子の大部分は、内皮細胞で発現されるインテグリンレセプターのリガンドである。インテグリンは、血漿と細胞外マトリックスにおける接着タンパク質、及び他の膜レセプターと相互作用する膜レセプター（逆レセプター）の拡張されたファミリー（“スーパーファミリー”）をなす。“インテグリン”という名前は、それが細胞外のリガンドを細胞内の細胞骨格装置と連結統合する（インテグレート）ことを意味する。インテグリンレセプターは、αとβサブユニットからなる、非共有結合で、Ｃａ²⁺依存性の、ヘテロ二量体の糖タンパク質複合体からなる。８種の既知のインテグリンβサブユニットから、一つの“ファウンダー”βサブユニットが異なるαサブユニットとヘテロ二量体を形成することを特徴とする８種のファミリーが生じる。少なくとも１４種の既知のαサブユニットがある。 β₁とβ₃ファミリーに属するレセプターは内皮細胞で発現する。超遅発抗原（ＶＬＡ）ともいわれるβ₁ファミリーの例は、フィブロネクチンレセプター（α₅β₁ 、即ちＶＬＡ−５）、コラーゲンレセプター（α₂β₁、即ちＶＬＡ−２）及びラミニンレセプター（α₆β₁）である。β₃ファミリーの例は、ビトロネクチンレセプター（α_vβ₃）であり、それは、フィブリノーゲンのための血小板インテグリンレセプターである糖タンパタ質（ＧＰ）IIb／IIIa複合体（α_11bβ₃とも言われる）に構造的に類似している（同一のβ₃サブユニット）。これらの２種のレセプター間の機能的差異は、血小板レセプターはヒトフィブリノーゲンのγ 鎖ドメイン（ＨＨＬＧＧＡＫＱＡＧＤＶ）を認識し、内皮ビトロネクチンレセプターはそうではないことである。両方とも、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ｖＷｆ、及びヒトフィブリノーゲンのα鎖の細胞接着部位として同定されたＲ −Ｇ−Ｄ配列を認識する。それ故、Ｒ−Ｇ−Ｄ配列を含む合成ペプチドは、インビトロで細胞外マトリックスから内皮細胞の剥離を引起す。ＧＰIIb／IIIaアンタゴニスト血小板凝集の最終の必須の段階は、活性化された膜結合糖タンパク質複合体であるＧＰIIb／IIIaへのフィブリノーゲンの結合である。トロンビン、コラーゲン、エピネフリン又はＡＤＰのような血小板活性化因子は組織ダメージの結果として産生される。活性化の間に、ＧＰIIb／IIIaはコンフォメーション変化をうけ、フィブリノーゲンに対する隠された結合部位を曝すようになる。ＧＰIIb／I IIaに対して、フィブリノーゲンに推定される６種の認識部位があり、そのため、フィブリノーゲンは、隣接した血小板上でＧＰIIb／IIIa分子を交差させる６価のリガンドとして働く可能性がある。フィブリノ−ゲンか、又はＧＰIIb／III aの欠損は、血小板を活性化させるために使用されるアゴニストの存在にもかかわらず、正常の血小板凝集を妨げる。フィブリノーゲンの、その血小板レセプターへの結合は正常凝集の必須事象であるので、ＧＰIIb／IIIaは抗血栓剤の魅力的標的である。ＧＰIIb／IIIa阻害剤の臨床試験の結果はこの仮説を支持する。ＧＰIIb／IIIa を遮断するモノクローナル抗体７Ｅ３は、高危険性の血管形成術をうけた集団に対する有効な治療法であることが示された。治療された冠動脈の突然の閉塞に対する高危険性の患者において、急性冠動脈虚血性併発症の予防のために、経皮的内腔間冠動脈形成術又は動脈切除術の補助として、そのモノクローナル抗体は用いられる。７Ｅ３は IIb／IIIaレセプター及びα_vβ₃レセプターの両方を遮断するが、血小板凝集を阻害する能力は、IIb／IIIaレセプター結合阻害剤としての機能に帰せられた。 The New England Journal of Medicine vol.330，No.14，pp.956-961(1 994)で報告された研究は、最終的に、死亡、非致命的心筋梗塞（ＭＩ）及び緊急の血管形成の必要性の合計が、フィブリノーゲンレセプター遮断によって、１２．８％から８．３％に減少したことを示した。この有益性には、出血という別の危険性が払われ、輸血の必要性が３％から６％に増大し、ヘマトクリットが減少した患者の発生が７％から１５％に増大した。７Ｅ３をヘパリンとアスピリンの標準的治療法に加え、そのため止血制御機構は完全にはほとんど残らなかった。この薬剤の臨床的有益性は６ケ月で見ることができた。ＧＰIIb／IIIaレセプターの遮断は、アゴニストの全てによって誘導される血小板凝集を止め、そのため血栓形成を防止するが、血小板接着を比較的完全なままにしておくことを多くの他の研究が示した。７Ｅ３モノクローナル抗体は、Collerら，Ann．NY Acad．Sci．1991，614， 193-213；Collerら，J．Clin Invest．1985，76，101-108に記載されている。他の研究者は、蛇毒タンパク質、小ペプチド、及びペプチド擬似物を含む、ＲＧＤ配列に基づく薬剤を用いた（Cookら，Drugs of Future，1994，19，135-159；Co xら，Medicinal Research Reviews，1994，14，195-228）。ディスインテグリンと命名された蛇毒タンパク質は重要な構造的情報を提供したが、抗原性により、治療薬としての開発は制限された（Cookら，同書；Coxら，同書）。インテグレリン（ＩＮＴＥＧＲＩＬＩＮ^TMとも言われる）は、蛇毒タンパク質バーボーリン中のＫＧＤ配列に基づく環状ペプチドである（Cookら，同書；Coxら，同書）。それは、ＧＰIIb／IIIaに対するリガンド結合を阻害するが、α_vβ₃に対するリガンド結合にはほとんど影響しない。非ペプチド性化合物のうちには、Ｒｏ４４−９８８３とＭＫ−３８３があるが、それらは静脈投与され、ＧＰIIb／IIIaに選択的でもある（Cookら，同書；Coxら，同書）。経口活性剤には、経口で高い生物学的利用率を有するプロドラッグ（即ち、活性型へのインビボでの生体変換が必要）であるＳＣ５４６８４と、それら自体活性阻害剤であるＲｏ４３−８８５７、ＧＲ１４４０５３及びＤＭＰ７２８がある（Cookら，同書；Coxら，同書）。文献上、何千という他の化合物が、最適力価、代謝的安定性、レセプター特異性、及び好適な血管内滞留を得る試みにおいて合成された。これらの化合物のバリエーションにもかかわらず、それらの実質的に全ては、活性型の場合に、負電荷から約１０〜２０Å離れた正電荷を有するＲＧＤ配列の基本的電荷関係を保持する（Cookら，同書；Coxら，同書）。マウス７Ｅ３又はｃ７Ｅ３Ｆａｂの濃度を増加させて、インビトロで血小板が豊富な血漿に加えるか、又はインビボで動物もしくはヒトに投与量を増加させて投与するとき、血小板凝集は顕著に阻害される（Collerら,Ann．NY Acad.，同書；Tchengら，同書；Simoonsら，Circulation 1994，89，596-603）。遮断されたレセプターの割合と凝集の阻害の間に良好な連関があり、レセプターの８０％以上が遮断されたとき、凝集がほとんど完全に遮断された（Collerら，Ann．NY Acad.，同書）。７Ｅ３研究の結果は、ＧＰIIb／IIIaレセプターの遮断は、ヘパリンの存在下でさえ、血小板血栓を防止するのにアスピリンより有効であるという仮説を支持する。該結果はまた、血小板依存性血栓はしばしば、小さな機械的切開が存在するときでさえ、ＰＴＣＡ後の虚血性併発症の発症に有意に寄与するという仮説も支持する。血液のコレステロールの上昇が冠動脈性心臓疾患の主な危険因子であることが数十年間に明白になってきたし、多くの研究は、ＣＨＤ疾患の危険性は脂質低下治療法で減少できることを示してきた。１９８７年以前は、脂質を低下させる治療法は本質的に、飽和脂肪とコレステロールの少ない食餌、胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン及びコレスチポール）、ニコチン酸（ナイアシン）、フィブラート類及びプロブコールに限られていた。不幸にも、これらの治療の全てで、効力もしくは許容度、又は両方が制限された。ロバスタチン、即ち１９８７年に処方のために利用できるようになったＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの最初の阻害剤の導入によって、始めて医師は、副作用が非常に少なく、血漿コレステロールを大きく減少させることができた。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤クラスのメンバーである、ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチンは、冠動脈と頚動脈でのアテローム性動脈硬化症の病巣の進行を遅らせることを、最近の研究は明白に示した。シンバスタチンとプラバスタチンはまた、冠動脈性心臓疾患発症の危険性を減らすことが示され、シンバスタチンの場合に、冠動脈性死亡と全死亡数の危険性の高度に有意な減少がスカンジナビアン・シンバスタチン生存研究によって示された。この研究はまた、脳血管系疾患の減少の証拠も提供した。ＨＭＧＣｏＡＲＩは血小板凝集に効果をもつかもしれないことを、更なる研究は示した。血小板凝集阻害のための治療の改良が、血栓融解治療法と血管形成術後の再閉塞、一過性虚血性発作、及び種々の他の血管閉塞性疾患の危険性のある多数のヒトのために、現在求められている。本発明は、血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡＲＩ、特にＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡＲＩからなる併用治療法を提供することによって、この問題を取扱う。血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡＲＩの併用が併用治療法の一部として投与された場合、その併用は、ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩ又は血小板凝集阻害剤の単独投与と比較して、血小板凝集の阻害を増大させる。薬剤併用のより大きい有用さの故に、より少量の血小板凝集阻害剤、特により少量のＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストが、所望の臨床結果を達成するために必要とされ、そのために安全性の改良がもたらされうる。発明の概要本発明の目的の一つは、哺乳動物における血小板凝集阻害と血栓性閉塞の形成の阻害のために有用な、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のようなコレステロール減少剤と血小板凝集阻害剤の組合せからなる新規併用治療法を提供することである。本発明は更に、心臓血管系と脳血管系疾患、及び関連の血管閉塞性疾患の発症の危険を治療し、予防し、減少させるための新規方法を提供する。本発明のもう一つの目的は、上記方法で使用できる医薬製剤を提供することである。更なる目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤製剤と血小板凝集阻害剤製剤からなるキットを提供することである。更なる目的は以下の詳細な説明から明白であろう。発明の詳細な説明本発明は、哺乳動物、特にヒトに対する、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤の併用投与を特徴とする新規併用治療法を包含する。併用治療法は、このような阻害の必要のある哺乳動物において血小板凝集を阻害し、又は血小板凝集に関連した疾患を予防又は治療するために、用いられる。本発明はまた、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤の組合せ及び医薬として許容できる担体の組合せからなる医薬製剤も提供する。本製剤の一実施態様は、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤の組合せ及び医薬として許容できる担体からなる経口投与に適した単一製剤である。本発明を実施するために、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する化合物を、血小板凝集阻害剤と併用する。用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタ米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン及びセリバスタチン（リバスタチンともいわれる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）があるが、それらに限定されない。本方法で使用できるこれらのもの及び更なるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、M. Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs”，Chemistry & Industry，PP.85-89 （1996年２月５日）の８７頁に記載されている。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩはロバスタチンとシンバスタチンから選択する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の医薬として許容できる塩型、エステル型及びラクトン型の全てを含むものとする。それ故、このような塩型、エステル型及びラクトン型の使用は、本発明の範囲内に含まれる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対する阻害活性を有する化合物は、当業界で周知のアッセイを用いて容易に同定できる。例えば、米国特許第４，２３１，９３８号６欄及びＷＯ８４／０２１３１ｐｐ．３０−３３に記載又は引用のアッセイを参照されたい。本発明を実施するために、血小板凝集を阻害する化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用される。本発明の一実施態様では、血小板凝集を租害する化合物は、糖タンパク質 IIb／IIIaフィブリノーゲンレセプターに対するアンタゴニストである。糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストの例は、米国特許第５，４７０，８４９号、第５，４６３，０１１号、第５，４５５，２４３号、第５，４５１，５７８号、第５，４４６，０５６号、第５，４４１，９５２号、第５，４２２，２４９号、第５，４１６，０９９号、第５，４０５，８５４号、第５，３９７，７９１号、第５，３９３，７６０号、第５，３８９，６３１号、第５，３８０，７１３号、第５，３７４，６２２号、第５，３５８，９５６号、第５，３４４，７８３号、第５，３４０，７９８号、第５，３３８，７２３号、第５，３３４，５９６号、第５，３２１，０３４号、第５，３１８，８９９号（例えば、Ｍｐｒ− （アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ₂ 、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｐｅｎ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−(フェニルイミジル−Ｌｙｓ)−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂、及びＭｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ₂などの環式ヘプタペプチド（式中、Ｍｐｒはメルカプトプロピオニルである））、第５，３１２，９２３号、第５，２９４，６１６号、第５，２９２，７５６号、第５，２８１，５８５号、第５，２７２，１５８号、第５，２６４，４２０号、第５，２６０，３０７号、第５，２３９，１１３号（例えば、３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−−１，４−ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチン酸エチル）、第５，２２７，４９０号、第５，２０６，３７３号、第４，７０３，０３６号（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１ −ホルミル−４−グアニジノブチル］−Ｌ−プロリンアミド）；欧州特許公開ＥＰ５０５８６８（例えば、（（１−（２−（（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキシ）−（Ｓ）−酢酸）、ＥＰ３３３３５６、及びＥＰ６５６３４８；並びに国際公開ＷＯ９３／１１１５２（例えば、Ｎ− （２−（２−（（（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）アミノ− カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−グリシン）、ＷＯ９４／１８９８１、ＷＯ９４／２２８２０、ＷＯ９５／１４６８３、及びＷＯ９７／１５５６８に記載されている［それらの特許の全ては引用により本明細書に含まれるものとする］。本発明の範囲内に、上記特許で開示された特定の化合物の各々の使用が含まれるが、それらに限定されるものではない。それらは、フィブリノーゲン結合の阻害及び血塊形成の阻害に有用であると記載されている。特に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストは、以下の化合物並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル及び溶媒和物（水和物を含む）から選択される。米国特許第５，２８１，５８５号（６７欄の化合物５７参照）に記載され、本明細書で化合物Ａという［３（Ｒ）−［（２−ピペリジン−４−イル）エチル］ −２−ピペリドン−１］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン：ＷＯ９７／１５５６８の２０頁に化合物２−６として記載され、本明細書で化合物Ｂという５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン：ＷＯ９４／１８９８１に記載され、本明細書で化合物Ｃという２（Ｓ）−[(ｐ −トルエンスルホニル)アミノ]−３−[[[５，６，７，８−テトラヒドロ−４− オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］−４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピオン酸：米国特許第５，２９２，７５６号に記載されたＭＫ−３８３（２−Ｓ−（ｎ− ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−ピペリジン−４−イル］ブチルオキシフェニル］プロピオン酸塩酸塩、チロフィバンともいわれる）；ＤＭＰ７２８；ＷＯ９５／１４６８３とTetrahedron Letters，1996，37，4455-4458に記載された DuPont-MerckからのＤＭＰ７５４（（Ｒ）−メチル−３−［［［３−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−イソオキサゾリル］アセチル］アミノ］−Ｎ−（ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンモノアセテート）： Hoffman-LaRocheからのＲｏ４４−９８８３、Ｒｏ４３−８８５７、及びＲｏ４８−３６５７（[[１−[２−[[４−[アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル]ベンゾイル]アミノ]−１−オキソプロピル]−４−ビペリジニル]オキシ]酢酸エチルエステル、シブラフィバンともいわれる）；シブラフィバン及び関連化合物はＥＰ６５６３４８に記載されている：米国特許第５，３４４，９５７号及び第５，２３９，１１３号に記載のキセムロフィバン（３−[[４−[[４−（アミノイミノメチル）フェニル]アミノ]−１，４−ジオキソブチル]アミノ]−４−ペンチン酸エチル、キセミロフィバン及びＳＣ−５４６８４ともいわれる）、特にそのＨＣｌ塩： Thomaeに譲渡された米国特許第５，５４１，３４３号に記載のフラダフィバン（（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４’−アミジノ−４−ビフェニル）オキシ］メチル］−２−オキソ−３−ピロリジン酢酸、ＢＩＢＵ−１０４ともいわれる）： Searleに譲渡された米国特許第５，４８４，９４６号に記載のオルボフィバン（Ｎ−［（３Ｓ）−１−（ｐ−アミジノフェニル）−２−オキソ−３−ピロリジニル−カルバモイル］−β−アラニンエチルエステル）、特にその一酢酸塩型及び一酢酸塩水和物型：ＷＯ９５／１８６１９に記載され、SmithKline BeechamからのＳＢ２１４８５７（（−）−（Ｓ）−２−［７−（４，４’ −ビピペリジン−１−イルカルボニル）−４−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イル］酢酸）；米国特許第５，５５６，９７７号及び第５，５６３，１４１号に記載され、Zeneca からのＺＤ−２４８６（（Ｒ）−３−メチル−４−［４−［４−（４−ピリジル）ピペリジン−１−イル］フェノキシ］酪酸）；武田からのＴＡＫ−０２９；Rh one Polenc RorerからのＲＰＲ１０９８９１；GlaxoからのＧＲ１４４０５３；G laxoからのＧＲ２３３５４８；及びSandozからのＳＤＺ５６２。化合物ＭＫ−３８３、ＤＭＰ７２８、Ｒｏ４４−９８８３、Ｒｏ４３−８８５７、ＳＣ−５４６８４、及びＧＲ１４４０５３は、Cookら，Drugs of the Futur e，1994，19(2)，135-159；及びCoxら，Hedicinal Research Reviews，1994，14 ，195-228に記載されている。ＤＭＰ７２８はCirculation，1996，93，537-543 にも記載され、ＧＲ１４４０５３はThrombosis and Hematosis，1993，69，1071 にも記載されている。ＴＡＫ０２９はJ.Pharmacology and Experimental Therap eutics，1996,277,502-510に記載されている。キセムロフィバンはCirculation ，1995，92，2331に記載されている。特に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストは、全て経口で利用できる化合物Ａ、化合物Ｂ、及びＤＭＰ７５４から選択する。最も特別には、ＧＰIIb／I IIaレセプターアンタゴニストはＤＭＰ７５４である。フィブリノーゲンIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト活性を評価するために用いる一つの試験は、ＡＤＰで刺激される血小板の阻害の評価に基づく。凝集には、フィブリノーゲンが血小板のフィブリノーゲンレセプター部位に結合し、その部位を占めることが必要である。フィブリノーゲン結合の阻害は凝集を阻害する。ＡＤＰ刺激血小板凝集アッセイでは、ヒト血小板を新鮮血液から分離し、分画遠心でクエン酸／デキストロースに集め、次いで２％牛血清アルブミンを含む二価イオン非含有Tyode緩衝液（ｐＨ７．４）中でセファロース２Ｂでのゲル濾過を行う。血小板凝集は、Chronologアグリゴメーターで３７℃で測定する。反応混合液は、ゲル濾過したヒト血小板（２×１０⁸個／ｍＬ）、フィブリノーゲン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）、及び試験化合物を含む。他の成分を加えた１分後、１０ｍＭＡＤＰを加えて凝集を開始させる。次いで、反応を少なくとも２分間進める。凝集阻害度は、阻害剤の無い場合に観察される凝集率に対する割合として表される。ＩＣ₅₀は、化合物を含まない対照に対し凝集を５０％阻害するある特定の化合物の用量である。選択的ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストである化合物は、モノクローナル抗体７Ｅ３のようなＧＰIIb／IIIaとα_vβ₃ビトロネクチンレセプターの両方を遮断する化合物と同様に、本発明で使用できる。糖タンパク質IIb/IIIaレセプターに対し選択的である化合物は、インテグリンファミリーの他のレセプター（例えば、α_vβ₃、α₅β₁、α_vβ₅）と比較してIIb／IIIaへの結合が大である（例えば、１０倍）ものである。これらの化合物の選択性は当業者が容易に測定できる。本発明の別の実施態様では、血小板凝集を阻害する化合物は、ＡＤＰによって誘導される血小板凝集を阻止するものである。本発明の更なる実施態様では、血小板凝集を阻害する化合物はアスピリン及びジピリダモールから選択する。本明細書で、血小板凝集阻害剤という用語は、血小板凝集阻害活性を有する化合物の、医薬として許容できる塩型、エステル型、及び水和物を含む溶媒和物型の全て、並びにプロドラッグ型を含むものとする。このようなプロドラッグは体外では血小板凝集阻害活性を有しないが、患者に投与後阻害剤として活性になる化合物である。それ故、血小板凝集阻害剤のこのような塩型、エステル型、及び溶媒和物型、並びにプロドラッグの使用は、本発明の範囲内に包含される。同様に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストという用語は、ＧＰIIb/III aレセプターアンタゴニスト活性を有する化合物の、医薬として許容できる塩型、エステル型、及び水和物を含む溶媒和物型の全て、並びにプロドラッグ型を含むものとする。このようなプロドラッグは体外ではＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト活性を有しないが、患者に投与後アンタゴニストとして活性になる化合物である。それ故、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストのこのような塩型、エステル型、及び溶媒和物型、並びにプロドラッグの使用は、本発明の範囲内に包含される。一般的に、IIb／IIIaレセプターアンタゴニストのプロドラッグ型は、体内で活性剤型に代謝される後まで、活性なアンタゴニストではない。このようなプロドラッグはエステル誘導体でありうるが、それに限定されるものではない。記載した化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収されたとき、薬剤型を放出し、治療効力が改良されるように開裂しうるプロドラッグとして働きうる。このようなプロドラッグの例はＲｏ４８−３６５７である。本明細書で、“医薬として許容できる塩”という用語は、遊離酸を適切な有機塩基又は無機塩基を反応させて一般的に製造される、本発明で使用される化合物の非毒性塩を意味するものとする。このような塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンネート、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエトヨージド、吉草酸塩があるが、それらに限定されるものではない。 “活性剤”という用語は、本発明の方法と製剤で用いられるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び血小板凝集阻害剤の両方を指すように本明細書では用いる。その用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター−ゼ阻害剤と血小板凝集阻害剤の塩型、エステル型、及びプロドラッグ型の全てを包含するものとする。プロドラッグ型がそれ自体は活性ではないが、投与後活性剤型に変換される場合でさえ、そうである。本明細書で用いる“製剤”という用語は、特定の成分を特定量（量が特定される）含む製品、並びに特定量（量が特定される）の特定成分の組合せから直接的に、又は間接的に製造される製品を包含するものとする。本明細書で用いる“心筋梗塞”という用語は、異なるように記載されていなければＱ波及び非Ｑ波心筋梗塞の両方を含むものとする。本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と血小板凝集阻害剤の併用投与を包含する。この併用治療法は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と血小板凝集阻害剤の両方を含む単一医薬投与製剤の投与、及び各活性剤自身の分離した医薬投与製剤中の各活性剤の投与を包含する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は経ロ又は非経口で投与できるが、経口投与が好ましい。ある種のＧＰIIb／III aレセプターアンタゴニストは経口投与用に開発され、他のものは静脈投与のような非経口経路用に開発しうるということを考慮に入れて、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストは、経口、静脈内、経皮（例えば、イオン導入型パッチを用いる）、眼内、鼻内、又は医学分野の当業者に公知の他の経路で投与できる。チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールは経口投与する。本併用治療法の活性剤の両方は経口投与するのが好ましい。最適には、活性剤は単一経口投与用製剤中に混合する。例えば、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、錠剤やカプセルなどの単一経口用製剤中で一緒に患者に投与できる。もう一つの例は、アスピリンとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる単一経口用製剤であろう。あるいは、併用治療法は、経口ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤製剤と、別の経口用アスピリン製剤、又は経口、静脈内、経皮、眼内、もしくは鼻内投与用に製剤化された別のＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト製剤との併用投与を包含しうる。分離された投与製剤を用いる場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と血小板凝集阻害剤は本質的に同時に、又は時間をずらして、即ち逐次的に投与できる。同様に、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストは静脈法で投与し、一方患者は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の通常の、又は徐放型の製剤で１日１回経口投与されうる。併用治療法はこれら全ての治療法を包含するものとする。血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有用な医薬効果か実質的に同時に患者において実現される限り、これらの種々の方法での投与は本発明にとって適切である。各活性剤の目標の血液レベル濃度が実質的に同時に維持される場合、このような有用な効果は達成される。同時経口投与が好ましい。静脈投与ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストと経口投与ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の併用治療法は、血小板凝集阻害が必要な急性医学的疾患に応じて用いることかでき、一般的に、１、２週間、又は必要と考えられるならば１ケ月もしくはそれ以上まで投与できることが期待される。併用治療法が、例えばＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の両方の経口投与の場合、患者にとって医学的に適切であると考えられる長さで、数ヶ月又は数年間のように、長期間的基礎の下で投与できる。血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量は、本発明の製剤と方法における使用に適切である。“治療有効量”という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床家によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を発揮する薬剤又は医薬の量を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと血小板凝集阻害剤を併用して用いる投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療すべき疾患の程度；投与経路；患者の腎肝機能；及び用いる特定の化合物またはその塩もしくはエステル；を含む種々の因子に基づき選択する。併用治療法では２種の異なる活性剤を一緒に用いているので、各薬剤の力価及びそれらを組合せることによって達成される増大した効果も考慮しなければならない。これらの因子を考慮することは、疾患の進行の予防、反撃又は阻止に必要な薬剤の組合せの治療有効量を決定するという目的のために、通常の技術をもつ臨床医の範囲内に十分にある。ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩの投与情報は当業界で周知である。というのは、数種のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩが米国で市販されているからである。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の１日投与量は、抗−高コレステロール血症治療に用いられ、Physicians’Desk Reference(PDR)に記載されている量と同じか類似でありうる。例えば、ＰＤＲの５０版(1996)(Medical Economics Co)を参照されたい。特に、２１６頁の題目“脂血減少法”副題目“ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤”、及びそこに引用されている参照貞を参照されたい。好ましくは、ＨＭＧ− ＣｏＡＲＩの経口投与量は約１〜２００ｍｇ／日、より好ましくは約５〜１６０ｍｇ／日である。しかし、投与量は、用いる特定のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の力価と上記のその他の因子により変動する。また、所望の効果を達成するために必要なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の投与量は、併用治療法で用いるIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト又はその他の血小板凝集阻害剤の投与量と力価によって影響される。十分に大きい力価を有するＨＭＧ−ＣｏＡＲＩは、１日投与量がｍｇ未満で投与されうる。例えば、シンバスタチンの１日投与量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、及び１６０ｍｇから選択されうる。ロバスタチンの場合、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇである。フルバスタチンナトリウムの場合、２０ｍｇ、４０ｍｇ及び８０ｍｇである。プラバスタチンナトリウムの場合、１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇである。アトルバスタチンカルシウムの１日投与量は１〜１６０ｍｇの範囲でありうるし、特に投与量１０ｍｇ、２０ｍｇ及び４０ｍｇを含む５〜８０ｍｇの範囲内でありうる。経口投与は１日につき１回投与、又は２回、３回もしくは４回の分割投与でありうるが、ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩは、１日１回投与が好ましい。記載した効果のために用いるとき、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの経口投与量は、１日当り体重１ｋｇ当り約０．００１（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは０．００５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、最適には０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。適切な経口用錠剤及びカプセルは、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、０．１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜２ｇ、最適には０．５ｍｇ〜１ｇ、例えば０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ含有する。経口投与は、１日１回、又は１日につき２回、３回、もしくは４回の分割投与でありうる。１日１回投与が好ましい。静脈では、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの最適投与量は、投与時間中、０．１ｎｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬの血漿レベル濃度を達成するために、一定速度の注入の間、約０．５μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。チクロピジンの投与量はthe Physicians’Desk Referenceに記載されている。記載された効果のためのアスピリンの投与量は医療分野の当業者に公知であり、一般的には１日につき約７５ｍｇ〜約３２５ｍｇの範囲である。例えば、製剤はアスピリンを７５ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇ、２５０ｍｇ又は３２５ｍｇを含有しうる。クロピドグレルの適切な経口用製剤はクロピグレルを、２５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは７５ｍｇ〜３７５ｍｇ、最適には７５ｍｇ〜１５０ｍｇ含有できる。例えば、製剤はクロピドケルを２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ含有できる。経口投与は１日１回、又は１日２回、３回もしくは４回の分割投与でありうる。１日１回投与が好ましい。本発明の併用治療法で用いる活性剤は、錠剤、カプセル（それらの各々には、徐放性製剤又は時限放出型製剤が含まれる）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、及び乳化剤などの経口用剤形で投与できる。本発明は、経口用速放性医薬製剤及び時限放出型医薬製剤の両方の使用を包含する（例えば、徐放性製剤を記載する米国特許第５，３６６，７３８号を参照されたい）。ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの適切な静脈内用製剤は、ボーラスや時間をかけて行う注入を含む。このような経口用及び静脈用製剤は製薬業界の当業者に公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mac k Publishing Co.，Easton，PAを参照されたい。活性剤は、意図した投与剤形、即ち、経口用錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関し適切に選択され、通常の製薬実務と一致する医薬希釈剤、賦形剤、又は担体（本明細書では集合的に“担体”物質という）と混合して投与できる。例えば、錠剤又はカプセルの剤形での経口投与の場合、活性剤成分は、非毒性で、医薬として許容でき、不活性な担体、例えば乳糖、澱粉、砂糖、グルコース、修飾砂糖、修飾澱粉、メチルセルロースとその誘導体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールと他の還元糖や非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、グリセリルベヘネート、ステアリン酸カルシウムなどと混合できる。液体剤形での経口投与の場合、薬剤成分は、非毒性で、医薬として許容できる不活性の担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと混合できる。更に、所望又は必要なとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤と風味剤も混合物に含ませることができる。抗酸化剤のような安定化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、プロピルガレート、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）も、投与剤形を安定化させるために添加できる。他の適切な成分には、ゼラチン、甘味剤、アラビアゴム・トラガカントゴム・（又は）アルギン酸のような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。活性剤はまた、リポソームデリバリー系、例えば小さな単一ラメラ小胞、大きな単一ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞の剤形でも投与できる。リポソームは種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから製造できる。活性剤はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体の使用によっても送達できる。活性剤はまた、標的をもつ薬剤担体として可溶性ポリマーとも結合できる。このようなポリマーには、ポリビニル−ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなどがある。更に、活性剤は、薬剤の徐放性を達成するのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋性又は両親媒性ブロックコポリマーなどがある。本発明の製剤及び方法は、急性の心臓血管系及び脳血管系疾患の治療として、並びに心臓血管系及び脳血管系疾患の発症の危険性の予防又は減少のための慢性治療のために、用いることができる。例えば、本発明の製剤、及び血小板凝集阻害剤とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の併用治療法の投与方法は、特に急性冠動脈虚血性症候群の発症の危険性のある哺乳動物、特にヒトにおける急性冠動脈虚血性症候群の発症の危険性を治療し、予防し、又は減少させるのに有用である。急性冠虚血性症候群には、不安定狭心症及び非Ｑ波心筋梗塞の状態が含まれる。本発明の製剤及び方法は、血栓及び血栓塞栓の形成の危険性を予防又は減少させるために、それ故血栓性閉塞症及び再発閉塞症の危険性を予防又は減少させるために使用でき、動脈や器官の操作、及び／又は血小板と人工的表面の相互作用により、血小板凝集及び血栓と血栓塞栓の形成の可能性が起るような、末梢動脈の手術（動脈移植、頚動脈内膜切除術）及び心臓血管系手術において有用である。例えば、併用治療法は、血小板性血栓症、血栓塞栓症、及び動脈切除術・血管形成術(ＰＴＣＡ)・冠動脈バイパス法・（又は）心臓弁置換などの急性の介在後の再発閉塞症の発症の危険性を予防又は減少させるために使用できる。併用治療法はまた、血小板性血栓症、血栓塞栓症、及び血栓融解治療中とその後の再発閉塞症の発症の危険性の子防又は減少のためにも使用できる。血管はアテローム性動脈硬化症の病理生理的過程によって慢性的なダメージもうけうるので、アテローム性動脈硬化の患者はまた、閉塞性血栓形成の危険性の予防又は減少のために本併用治療法で治療できる。本併用治療法を用いて、末梢血管性疾患の臨床症状である間欠性跛行の危険性の治療、予防、又は減少ができる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの併用治療法は血小板減少症の危険性を減少させることができる。本併用治療法を用いて、原発性もしくは続発性Ｑ波心筋梗塞の危険性のあるヒトにおける原発性もしくは続発性Ｑ波心筋梗塞の危険性を治療、予防、又は減少することもでき、並びに再発狭窄症の危険性のあるヒトにおいて再発狭窄症の危険性を予防又は減少させることもできる。更に、本併用治療法を用いて、原発性もしくは続発性血栓性脳卒中又は一過性虚血性発作のような急性脳血管系虚血性疾患の発症の危険性を治療、予防又は減少できる。一般的に、本併用治療法は、抗血小板治療法、即ち血小板凝集の阻害が必要なときはいつでも使用できる。本発明の製剤及び方法は、他の抗凝固剤（例えば、ヘパリンのようなトロンビン阻害剤やワーファリンのような第Ｘａ因子阻害剤）や血栓融解剤（例えば、ストレプトキナーゼやティッシュープラスミノーゲンアクティベーター）による患者の治療法と併用しても有用である。本併用治療法はまた、β−アドレナリンレセプター遮断剤と共投与できる。特に、ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩとアスピリンの組合せをβ−アドレナリンレセプター遮断剤と共投与して、心筋梗塞、脳卒中、及び心臓血管系死、特にＭＩ後の患者におけるもののような冠動脈性心疾患や脳血管系臨床疾患の危険性を減少できる。β−アドレナリンレセプター遮断剤の例には、アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ビオプロロール、カルテオロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノ「ロール、及びチモロールなどがあるが、それらに限定されない。β−アドレナリンレセプター遮断剤の投与量はＰＤＲに記載されている。本発明により、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤を用いて、哺乳動物、特にヒトにおいて、血小板凝集の阻害、並びに急性冠動脈虚血性症候群の発症の危険性の治療、予防又は減少に有用な医薬を製造できる。更に、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤を用いて、血栓及び血栓塞栓の形成の危険性の予防もしくは減少、血栓性閉塞症及び再発閉塞症の危険性の予防もしくは減少、原発性もしくは続発性心筋梗塞の危険性の予防もしくは減少、再発狭窄症の予防もしくは減少、原発性もしくは続発性血栓性脳卒中もしくは一過性虚血性発作のような急性脳血管系虚血性疾患の危険性の予防もしくは減少、及びアテローム性動脈硬化症の進行の停止もしくは遅延に有用な医薬を製造できる。特に、上記治療に有用な、経口投与に適した医薬の製造のために、治療有効量のＨＭＧ− ＣｏＡＲＩと治療有効量の血小板凝集阻害剤を併用できる。同様に、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩは、治療有効量の血小板凝集阻害剤と併用しての使用のための、上記治療に有用な医薬の製造のために使用できる。また、治療有効量の血小板凝集阻害剤は、治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと併用しての使用のための、上記治療に有用な医薬の製造のために使用できる。本発明の更なる実施態様には、経口投与用製剤中のＨＭＧ− ＣｏＡＲＩと別の経口投与用製剤の血小板凝集阻害剤からなるキットがある。特に、キットは、ロバスタチン、シンバスタチン、パラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びセリバスタチンからなる群から選択されるＨＭＧ −ＣｏＡＲＩを含み、血小板凝集阻害剤は、ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニスト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群から選択される。この実施態様の一つのクラスでは、ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩはロバスタチンとシンバスタチンから選択され、特にＨＭＧ−ＣｏＡＲＩはシンバスタチンである。この実施態様の第２のクラスでは、血小板凝集阻害剤は、化合物Ａ、化合物Ｂ及びＤＭＰ７５４からなる群から選択されるＧＰIIb／III aレセプターアンタゴニストである。この実施態様の第３のクラスでは、血小板凝集阻害剤はアスピリンである。この実施態様の一例は、シンバスタチンの経口投与用製剤とアスピリンの経口投与用製剤からなるキットである。キットの包装は、種々の方法で設計・製造できる。好適な一例は、同一の発泡カードに平行して置いた１個のシンバスタチン錠剤と１個のアスピリン錠剤の列を含む発泡包装であり（２個の錠剤は各々はそれ自身の発泡した泡の中にある）、その包装は、錠剤の一つの“ペア” （即ち、１個のシンバスタチン錠剤と１個のアスピリン錠剤）が１日あたり服用すべきであるということをユーザーに伝えるカード上のカレンダー又は同様のタイプのマーキングを伴っている。シンバスタチン、及び化合物Ａ、化合物Ｂ又はＤＭＰ７５４のようなＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストを含むキットは同様に設計できる。この実施態様の更なるクラスには、ＨＭＧ−ＣｏＡＲＩと血小板凝集阻害剤に加えて、β−アドレナリンレセプター遮断剤とアンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストから選択される医薬的に活性な薬剤の経口投与用製剤を更に含む上記キットがある。特に、固有の交感神経様活性（ＩＳＡ）とα遮断性の無いβ -アドレナリンレセプター遮断剤は、心筋梗塞にかかった患者に対し心保護効果を有し、キットで使用できる。アテノロール、メトプロロール、ベタキソロール及びアセブトロールはＩＳＡのないβ遮断剤である。ロサルタンカリウムは商使用できるアンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストの一例である。β遮断剤とロサルタンカリウムの投与は製薬業界の当業者に広く公知であり、例えばPhysician's Desk Referenceに記載されている。投与用製剤の例は以下のようである。実施例１錠剤の製造シンバスタチンと糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを含む錠剤は下記のように製造できる。実施例２錠剤の製造ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストをそれぞれ２５.０、５０．０及び１００．０ｍｇを含む錠剤は下記のように製造する。ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストを２５〜１００ｍｇ含む投与用錠剤活性化合物の全部、セルロース及びコーンスターチの一部を混合し、顆粒化し、１０％コーンスターチペーストを得る。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥し、コーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、得られた顆粒を、錠剤当り活性成分をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ含む錠剤に圧縮する。実施例３静脈用製剤ＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストの静脈用投与剤形を以下のように製造する。上記の量を用いて、注射用水（ＵＳＰ，United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995（United States Pharmacopeial Co nvention，Inc.，Rockville，Maryland版権,1994により出版された）の１６３６頁参照）中の塩化ナトリウム、クエン酸、及びクエン酸ナトリウムの予め作製した溶液中に活性化合物を室温で溶解する。本発明をある特定の実施態様に関し記載し例示したが、当業者は、本発明の思想と範囲を逸脱することなしに種々の改変、修飾及び置換をなしうることを理解しよう。例えば、上記の本発明で使用される活性剤の適用症の任意のもののために治療される哺乳動物の反応におけるバリエーションの結果として、本明細書で上記の特定の投与以外の有効な投与が適用可能でありうる。同様に、選択される特定の活性化合物により、又は医薬担体が存在するかどうかにより、並びに用いる製剤のタイプと投与法により、観察される特定の薬理反応は変動しうるし、結果におけるこのような予期されるバリエーション又は差異は、本発明の目的と実施にあたり考慮される。それ故、本発明は以下の請求の範囲により規定され、このような請求の範囲は妥当なかぎり広く解釈されるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/4365 31/4365 31/44 31/44 31/445 31/445 31/454 31/454 31/455 31/455 31/495 31/495 31/497 31/497 31/519 31/519 31/551 31/551 31/5513 31/5513 31/60 31/60 38/00 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ニヒトベルガー，ステイーブン・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ライマー，パトリシア・エイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者オロフツソン，ラーズアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．急性冠動脈虚血性症候群、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞症と再発閉塞症、再発狭窄症、原発性もしくは続発性Ｑ波心筋梗塞、一過性虚血性発作、及び原発性もしくは続発性血栓性脳卒中からなる群から選択される疾患の発症の危険性の減少方法であって、一つ以上の該疾患の発症の危険性のある哺乳動物への治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と治療有効量の血小板凝集阻害剤の併用投与を特徴とする該方法。２．血小板疑集阻害剤は糖タンパク質Ilb／IIIaレセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．血小板凝集阻害剤を、チクロピジン及びクロピドグレルからなる群から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。４．血小板凝集阻害剤を、アスピリン及びジピリダモールから選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。５．疾患は急性冠動脈虚血性症候群であることを特徴とする請求項１に記載の方法。６．疾患を、血栓症、血栓塞栓症、血栓性閉塞症及び再発閉塞症から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。７．疾患は再発狭窄症であることを特徴とする請求項１に記載の方法。８．疾患はＱ波心筋梗塞であることを特徴とする請求項１に記載の方法。９．疾患は一過性虚血性発作であることを特徴とする請求項１に記載の方法。１０．疾患は血栓性脳卒中であることを特徴とする請求項１に記載の方法。１１．急性冠動脈虚血性症候群及びＱ波心筋梗塞から選択される心臓血管系疾患の治療方法であって、このような治療の必要のある哺乳動物への治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と治療有効量の血小板凝集阻害剤の併用投与を特徴とする該方法。１２．血栓性脳卒中及び一過性虚血性発作から選択される脳血管系疾患の治療方法であって、このような治療の必要のある哺乳動物への治療有効量のＨＭＧ− ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と治療有効量の血小板凝集阻害剤の併用投与を特徴とする該方法。１３．血小板凝集阻害剤を、糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニスト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群から選択することを特徴とする請求項１１に記載の方法。１４．血小板凝集阻害剤を、糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニスト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群から選択することを特徴とする請求項１２に記載の方法。１５．血小板凝集の阻害方法であって、このような治療の必要のある哺乳動物への治療有効量の血小板凝集阻害剤と治療有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダタターゼ阻害剤の併用投与を特徴とする該方法。１６．血小板凝集阻害剤を、糖タンパタ質IIb／IIIaレセプターアンタゴニスト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群から選択することを特徴とする請求項１５に記載の方法。１７．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレダタターゼ阻害剤の両方を経口投与することを特徴とする請求項２に記載の方法。１８．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストとＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、単一の経口投与用製剤で投与することを特徴とする請求項２に記載の方法。１９．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを静脈投与し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を経口投与することを特徴とする請求項２に記載の方法。２０．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｐｅｎ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｃｙｓ−ＮＨ₂、Ｎ−メチル-Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−ホルミル−４−グアニジノブチル］−Ｌ−プロリンアミド、（（１−（２−（（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３− （４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキシ）−（Ｓ）−酢酸、Ｎ−（２−（２−（（（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２ −オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−グリシン、３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４− ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチン酸エチル、（２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４− イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸塩酸塩、及び２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸；並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル及びプロドラッグ；からなる群から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。２１．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、ＤＭＰ７５４、［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン、及び５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ −β−アラニン、並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル、及びプロドラッグからなる群から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。２２．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストは、ＤＭＰ７５４、並びに医薬として許容できるその塩、エステル、及びプロドラッグであることを特徴とする請求項２１に記載の方法。２３．ＨＭＧ−ＣｏＡレダタターゼ阻害剤を、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びセリバスタチン、並びに医薬として許容できるそれらのラクトン型、塩型、及びエステル型からなる群から選択することを特徴とする請求項１に記載の方法。２４．ＨＭＧ−ＣｏＡレダタターゼ阻害剤を、ロバスタチン及びシンバスタチン、並びに医薬として許容できるそれらの塩及びエステルから選択することを特徴とする請求項２３に記載の方法。２５．急性冠動脈虚血性症候群及び急性脳血管系虚血性疾患の発症の危険性のある患者における該発症の危険性の予防又は減少の方法であって、フィブリノーゲンの糖タンパタ質IIb／IIIaレセプターへの結合の阻害、及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性の阻害を特徴とする該方法。２６．血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及び医薬として許容できる担体を含有する医薬製剤。２７．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、並びに医薬として許容できるそれらのラクトン型、塩型、及びエステル型から選択することを特徴とする請求項２６に記載の製剤。２８．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ロバスタチン及びシンバスタチン、並びに医薬として許容できるそれらの塩及びエステルから選択することを特徴とする請求項２７に記載の製剤。２９．血小板凝集阻害剤を、チクロピジン及びクロピドグレルからなる群から選択することを特徴とする請求項２６に記載の製剤。３０．血小板疑集阻害剤は糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項２６に記載の製剤。３１．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−（アセトイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｐｅｎ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ− Ｐｅｎ−ＮＨ₂、Ｍｐｒ−（フェニルイミジル−Ｌｙｓ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−ＴｒＰ−Ｐｈｅ− Ｃｙｓ−ＮＨ₂、Ｎ−メチル-Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１− ホルミル−４−グアニジノブチル］−Ｌ−プロリンアミド、（（１−（２−（（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３− （４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロピル）−４−ピペリジニル）オキシ）−（Ｓ）−酢酸、Ｎ−（２−（２−（（（３−（（アミノイミノメチル）アミノ）プロピル）アミノ）カルボニル）−１−ピペリジニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−２ −オキソエチル）−（Ｒ，Ｓ）−グリシン、３−［［４−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１，４− ジオキソブチル］アミノ］−４−ペンチン酸エチル、（２−Ｓ−（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（ピペリジン−４− イル）ブチルオキシフェニル］プロピオン酸塩酸塩、及び２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸；並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル及びプロドラッグ；からなる群から選択することを特徴とする請求項３０に記載の製剤。３２．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、ＤＭＰ７５４、［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン、及び５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニン、並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル、及びプロドラッグからなる群から選択することを特徴とする請求項３０に記載の製剤。３３．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、ロバスタチン及びシンバスタチン並びに医薬として許容できるそれらの塩及びエステルから選択することを特徴とする請求項３２に記載の製剤。３４．経口投与に適していることを特徴とする請求項２６に記載の製剤。３５．血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、及び医薬として許容できる担体を混合することによって製造される医薬製剤。３６．血小板凝集阻害剤を、糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニスト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群から選択することを特徴とする請求項３５に記載の製剤。３７．血小板凝集阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び医薬として許容できる担体を混合することを特徴とする医薬製剤の製造方法。３８．血小板凝集阻害剤を、糖タンパタ質IIb／IIIaレセプターアンタゴニスト、チクロピジン、クロピドグレル、アスピリン及びジピリダモールからなる群から選択することを特徴とする請求項３７に記載の方法。３９．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリジノン−１］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン；５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニン；２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸；ＭＫ−３８３；ＤＭＰ７２８；ＤＭＰ７５４；Ｒｏ４４−９８８３；Ｒｏ４３− ８８５７；シブラフィバン；キセムロフィバン；フラダフィパン；ＳＢ２１４８５７；ＺＤ−２４８６；ＴＡＫ−０２９；オルボフィバン；ＲＰＲ１０９８９１；ＧＲ１４４０５３；ＧＲ２３３５４８；及びＳＤＺ５６２；並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル、及びプロドラッグ；からなる群から選択することを特徴とする請求項２に記載の方法。４０．糖タンパク質IIb／IIIaレセプターアンタゴニストを、［３（Ｒ）−（２−ピペリジン−４−イル）エチル］−２−ピペリドン−１］アセチル−３（Ｒ）−メチル−β−アラニン；５−［（４−ピペリジニル）メトキシ］−２−インドールカルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル−アミノ−β−アラニン；２（Ｓ）−［（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ］−３−［[[５，６，７，８ −テトラヒドロ−４−オキソ−５−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］− ４Ｈ−ピラゾロ−［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル]カルボニル] アミノ］プロピオン酸；ＭＫ−３８３；ＤＭＰ７２８；ＤＭＰ７５４；Ｒｏ４４−９８８３；Ｒｏ４３− ８８５７；シブラフィバン；キセムロフィバン；フラダフィバン；ＳＢ２１４８５７；ＺＤ−２４８６；ＴＡＫ−０２９；オルボフィバン；ＲＰＲ１０９８９１；ＧＲ１４４０５３；ＧＲ２３３５４８；及びＳＤＺ５６２；並びに医薬として許容できるそれらの塩、エステル、及びプロドラッグ；からなる群から選択することを特徴とする請求項３０に記載の製剤。４１．経口投与用製剤中のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼと別の経口投与用製剤中の血小板凝集阻害剤からなるキット。４２．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をロバスタチン及びシンバスタチンから選択し、血小板凝集阻害剤はＧＰIIb／IIIaレセプターアンタゴニストであることを特徴とする請求項４１に記載のキット。４３．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤をロバスタチン及びシンバスタチンから選択し、血小板凝集阻害剤はアスピリンであることを特徴とする請求項４１に記載のキット。