JP2022069377A - 血管性浮腫の処置 - Google Patents

Abstract

【課題】ブラジキニン媒介性血管性浮腫の処置を提供すること。【解決手段】特に、本発明は、血漿カリクレインインヒビターを、それを必要とする患者に、錠剤を飲み込むことが困難であり得る患者に特に適した経口用剤形としてオンデマンドで経口投与することにより、ブラジキニン媒介性血管性浮腫のオンデマンド処置を提供する。【選択図】なし

Description

新規性喪失の例外適用申請有り

本発明は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫の処置に関する。特に、本発明は、血漿カリクレインインヒビターを、それを必要とする患者に、錠剤を飲み込むことが困難であり得る患者に特に適した経口用剤形としてオンデマンドで経口投与することにより、ブラジキニン媒介性血管性浮腫のオンデマンド処置を提供する。

血漿カリクレインのインヒビターは、いくつかの治療用途、特にブラジキニン媒介性血管性浮腫、例えば、遺伝性血管性浮腫及び非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）の処置においていくつかの治療用途を有する。

血漿カリクレインは、キニンをキニノーゲンから遊離させることができるトリプシン様セリンプロテアーゼである（Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３～４９３頁；Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、２３４～２５０頁、２００９年；Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．、１９９２年、４４巻、１号；及びＤ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００年、３３巻、６６５～６７７頁を参照されたい）。血漿カリクレインは内因性止血カスケードの主要メンバーである、ただし、このカスケードにおけるその役割は、ブラジキニンの放出又は酵素的切断を含まない。血漿プレカリクレインは単一遺伝子によってコードされ、肝臓並びに他の組織内で合成され得る。血漿プレカリクレインは、高分子量キニノーゲン（ＨＫ）に結合したヘテロ二量体複合体として血漿中に循環している不活性血漿プレカリクレインとして肝細胞により分泌され、この不活性血漿プレカリクレインが活性化して活性血漿カリクレインをもたらす。この接触活性化系（又は接触系）は、ある特定のプロテアーゼ、例えば、プラスミンによりファクターＸＩＩ（ＦＸＩＩ）をファクターＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）へと活性化する負荷電表面で活性化することができ（Ｈｏｆｍａｎら、Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１６年）、陰性表面、又はミスフォールドタンパク質を必要とし得ない（Ｍａａｓら、Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ、２００８年）。ＦＸＩＩａは、血漿プレカリクレインの血漿カリクレインへの変換及びその後の高分子量キニノーゲン（ＨＫ）の切断を媒介して、強力な炎症性ホルモンであるブラジキニンを産生する。キニンは、Ｇタンパク質共役受容体を介して作用する炎症の強力な伝達物質であり、キニンのアンタゴニスト（例えば、ブラジキニン受容体アンタゴニスト）は、いくつかの障害の処置に対する潜在的治療剤として以前から調査されている（Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３巻、８４５～８５２頁）。

血漿カリクレインは、炎症性障害においていくつかの役割を果たすと考えられている。例えば、血漿カリクレイン－キニン系は進行した糖尿病性黄斑浮腫を有する患者に異常に豊富に存在する。血漿カリクレインは、糖尿病ラットにおいてレチナール血管系機能障害の原因となることが報告されている（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０巻、１５９０～９８頁）。さらに、血漿カリクレインインヒビターＡＳＰ－４４０の投与は、糖尿病ラットにおいて、レチナール血管透過性とレチナール血流異常の両方を回復させた。したがって、血漿カリクレインインヒビターは、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴うレチナール血管透過性を減少させる処置としての有用性を有するはずである。

他の糖尿病合併症、例えば、脳出血、腎症、心筋症及びニューロパシーは、これら全てが血漿カリクレインと関連しており、血漿カリクレインインヒビターに対する標的と考えてもよい。

血漿カリクレインの主要なインヒビターはセルピンＣ１エステラーゼインヒビターである。Ｃ１エステラーゼインヒビターの遺伝的欠損症の症状を示す患者は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）に悩まされ、このＨＡＥは、顔、手、喉、胃腸管及び生殖器の断続的腫脹を結果として生じる。急性エピソードの間に形成される水疱は、高レベルの血漿カリクレインを含有し、この血漿カリクレインが高分子量のキニノーゲン（ＨＫ）を切断し、ブラジキニンを放出して、血管透過性の増加をもたらす。よって、「遺伝性血管性浮腫」は、遺伝性機能障害／欠陥／変異により引き起こされるブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えば激しい腫脹）の再発エピソードを特徴とする任意の障害と定義することができる。現在３つの公知のＨＡＥのカテゴリーが存在する：（ｉ）ＨＡＥ１型、（ｉｉ）ＨＡＥ２型、及び（ｉｉｉ）正常Ｃ１インヒビターＨＡＥ（正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥ）。しかし、ＨＡＥ分野は急速に発展しており、将来ＨＡＥのさらなる型が定義され得る。

理論に制約されることを望むことなく、ＨＡＥ１型は、血液中のＣ１インヒビターレベルの減少をもたらすセルピンＧ１遺伝子の変異により引き起こされると考えられている。理論に制約されることを望むことなく、ＨＡＥ２型は、血液中のＣ１インヒビターの機能障害をもたらすセルピンＧ１遺伝子の変異により引き起こされると考えられている。理論に制約されることを望むことなく、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥの原因は十分に定義されておらず、根底にある遺伝的機能障害／欠陥／変異は時には未知のままであり得る。公知であるのは、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥの原因は、Ｃ１インヒビターのレベルの減少又は機能障害に関係していないことである（ＨＡＥ１及び２型とは対照的である）。正常Ｃ１－ＩｎｈＨＡＥは、家族歴を見直し、血管性浮腫が前世代からの遺伝である（よって、それは遺伝性血管性浮腫である）ことに注目することで診断することができる。正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥはまた、Ｃ１インヒビターに関係している遺伝子以外の遺伝子に機能障害／欠陥／変異が存在することを判定することにより診断することもできる。例えば、プラスミノゲンにおける機能障害／欠陥／変異が正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥを引き起こし得ることが報告されている（例えば、Ｖｅｒｏｎｅｚら、Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１９年２月２１日；６：２８．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０１９．０００２８；又はＲｅｃｋｅら、Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１９年２月１４日；９：９．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３６０１－０１９－０２４７－ｘ．を参照されたい）。ファクターＸＩＩにおける機能障害／欠陥／変異が、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥを引き起こし得ることも報告されている（例えば、Ｍａｎｓｉら、Ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５年、２７７巻；５８５～５９３頁；又はＭａａｔら、ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ．２０１９年１月；１７巻（１号）：１８３～１９４頁．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｔｈ．１４３２５を参照されたい）。

急性ＨＡＥ発作は、臨床的に明確な３つの主なステージを介して通常進行する：最初の前駆ステージ（通常１２時間まで持続し得る）、これに続く腫脹ステージ、次いで吸収ステージ。ＨＡＥ発作の大部分は、前駆的症状で予告される。前駆症状の３分の２はＨＡＥ発作の６時間未満前までに現れ、ＨＡＥ発作の２４時間よりも前に前駆症状は生じない（Ｍａｇｅｒｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１４年、３９巻、２９８～３０３頁）。例えば、以下の前駆的症状を観察し始めることができる：わずかな腫脹（特に顔及び頸部に影響）、典型的なタイプの腹痛、「多型紅斑」と呼ばれる皮膚の典型的発赤。発作は、これが最大腫脹及び疼痛の最大発現（例えば腹部の発作）、不快感（例えば末梢発作）又は生命の危険（例えば喉頭部の発作）に到達した時点で完全に発症する。発作がそのピークに到達すると、その後の正常化の期間は、腫脹が消滅し、組織に浸透した液体が再吸収されるのに費やされる時間により決定される。

しかし、血管性浮腫は必ずしも遺伝性ではない。実際に、別のクラスの血管性浮腫は、非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）であり、このＢＫ－ＡＥｎＨは遺伝性遺伝的機能障害／欠陥／変異に起因するものではない。多くの場合、ＢＫ－ＡＥｎＨの根本原因は未知であり、及び／又は定義されていない。しかし、ＢＫ－ＡＥｎＨの兆し及び症状は、ＨＡＥの兆し及び症状と類似しており、理論に拘束されることなく、ＨＡＥとＢＫ－ＡＥｎＨとの間で共有されているブラジキニン媒介性経路によるものと考えられる。具体的には、ＢＫ－ＡＥｎＨは、体液が血管の外側に蓄積し、正常な血液又はリンパ液の流れを遮断し、例えば、手、足、四肢、顔、腸管、気道又は生殖器などの組織の急速な腫脹を引き起こす反復性急性発作を特徴とする。

特定の型のＢＫ－ＡＥｎＨは以下を含む：正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫、この非遺伝性血管性浮腫は、環境、ホルモン、又は薬物誘発性であることができる；後天性血管性浮腫；アナフィラキシーに伴う血管性浮腫；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター誘発性血管性浮腫；ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫；及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノゲン活性因子誘発性血管性浮腫）。しかし、これらの要因及び条件が何故比較的低い割合の個体のみに血管性浮腫を引き起こすのかは未知である。

ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈを誘発することができる環境因子として、空気汚染（Ｋｅｄａｒｉｓｅｔｔｙら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２０１９年４月３０日：１９４５９９８１９８４６４４６．ｄｏｉ：１０．１１７７／０１９４５９９８１９８４６４４６）及び銀ナノ粒子、例えば、ヘルスケア製品、バイオメディカル製品及び消費者製品において抗菌剤成分として使用されているものが挙げられる（Ｌｏｎｇら、Ｎａｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．２０１６年；１０巻（４号）：５０１～１１頁．ｄｏｉ：１０．３１０９／１７４３５３９０．２０１５．１０８８５８９）。

様々な刊行物は、ブラジキニン及び接触系経路とＢＫ－ＡＥｎＨとの間のリンク、さらに処置の潜在的有効性を示唆している。例えば：Ｂａｓら（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５年）；Ｌｅｉｂｆｒｉｅｄ及びＫｏｖａｒｙ．（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ ２０１７年）；ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｌｚｅｎら（Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ２０１８年）；Ｈａｎら（ＪＣＩ ２００２年）を参照されたい。

ｔＰＡ誘発性血管性浮腫は、様々な刊行物の中で、急性脳卒中の患者において、血栓溶解療法に続いて生じる潜在的に命にかかわる合併症として論じられている（例えば、Ｓｉｍａｏら、Ｂｌｏｏｄ．２０１７年４月２０日；１２９巻（１６号）：２２８０～２２９０頁．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０９－７４０６７０；Ｆｒｏｈｌｉｃｈら、Ｓｔｒｏｋｅ．２０１９年６月１１日：ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ１１９０２５２６０．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ．１１９．０２５２６０；Ｒａｔｈｂｕｎ、Ｏｘｆ Ｍｅｄ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．２０１９年１月２４日；２０１９年（１巻）：ｏｍｙ１１２．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｏｍｃｒ／ｏｍｙ１１２；Ｌｅｋｏｕｂｏｕら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．２０１４年７月；３６巻（７号）：６８７～９４頁．ｄｏｉ：１０．１１７９／１７４３１３２８１３Ｙ．０００００００３０２；Ｈｉｌｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３年５月１３日；６０巻（９号）：１５２５～７頁を参照されたい）。

Ｓｔｏｎｅら（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１７年８月；３７巻（３号）：４８３～４９５頁）は、ある特定の薬物が血管性浮腫を引き起こす可能性があることを報告している。

Ｓｃｏｔｔら（Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ．２０１８年；１４巻（４号）：３２７～３３３頁．ｄｏｉ：１０．２１７４／１５７３３９９８１３６６６１７０２１４１１３８５６）は、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫の症例を報告している。

Ｈｅｒｍａｎｒｕｄら（ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ．２０１７年１月１０日；２０１７年．ｐｉｉ：ｂｃｒ２０１６２１７８０２）は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの薬理学的阻害に伴う反復性血管性浮腫について報告し、アンジオテンシン変換酵素インヒビター（ＡＣＥＩ－ＡＡＥ）に関係した後天性血管性浮腫についても論じている。Ｋｉｍら、（Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１９年１月；１２４巻（１号）：１１５～１２２頁．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｃｐｔ．１３０９７）は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）に関連する血管性浮腫について報告している。Ｒｅｉｃｈｍａｎら、（Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．２０１７年１０月；２６巻（１０号）：１１９０～１１９６頁．ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｄｓ．４２６０）は、ＡＣＥインヒビター、ＡＲＢインヒビター及びβ遮断剤を服用する患者に対する血管性浮腫の危険性についても報告している。Ｄｉｅｓｔｒｏら（Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ．２０１９年５月；２８巻（５号）：ｅ４４～ｅ４５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｔｒｏｋｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｄｉｓ．２０１９．０１．０３０）は、ある特定の血管性浮腫とＡＲＢとの間の可能な結び付きについても報告している。

Ｇｉａｒｄら（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１２年；２２５巻（１号）：６２～９頁．ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４００２９）は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫がエストロゲン避妊により誘発され得ると報告している。

Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）及びＨａｅｇａｒｄａ（登録商標）は、Ｃ１エステラーゼインヒビターを含有し、急性ＨＡＥ発作の予防に対して認可されている（すなわち予防的処置）。Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）による処置は、粉末からの溶液の調製を必要とし、次いでこの溶液を３又は４日ごとに注射する。同様に、Ｈａｅｇａｒｄａ（登録商標）による処置は粉末からの溶液の調製を必要とし、次いでこの溶液を週２回注射する。患者がこれらの処置を自己投与することが常に可能であるとは限らず、さらに自己投与が不可能な場合、患者は処置のために病院を訪問しなければならない。よって、これらの予防的処置は両方とも重い負担を患者に強いてしまう。さらに、Ｈａｅｇａｒｄａ（登録商標）に対するＦＤＡパケット添付文書には、「急性ＨＡＥ発作を処置するために使用するべきではない」と述べられており、したがって患者はＨＡＥ発作が発症した場合追加の治療が必要となり得る。

Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）及びＲｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標）はＣ１エステラーゼインヒビターを含有し、急性ＨＡＥ発作の処置に対して認可されている。これら両方の処置もまた、注射溶液の調製、これに続く注射を含む。この工程は、特に患者が急性ＨＡＥ発作を患っている場合、患者に重い負担となり得る。投薬量の自己投与も常に可能ではなく、投薬量の自己投与が可能でない場合、薬物の投与は実質的に遅延し、よって患者に対して急性ＨＡＥ発作の重症度を増加させる可能性がある。

血漿カリクレイン関連障害、例えば、ＨＡＥ及びＢＫ－ＡＥｎＨに対して承認された処置は不足している。特に、任意の血漿カリクレイン関連の障害（例えば、ＨＡＥ、ＢＫ－ＡＥｎＨ）に対して承認された経口処置が不足している。Ｂｅｒｏｔｒａｌｓｔａｔ（ＢＣＸ７３５３）は、ＨＡＥ発作の予防のための１日１回の経口処置として調査されている血漿カリクレインインヒビターである。Ｈｗａｎｇら（Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ （２０１９年）１１巻（１７号）、１４３９～１４４４頁）は、より高用量のベロトラルスタットはより多くの消化管有害効果を伴い、より高レベルの毒性の増加を示したと述べている。

合成による、小分子血漿カリクレインインヒビターは以前から、例えば、Ｇａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ…．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．５２巻、６２～７１頁（１９９８年））、Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら、（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７号、６９２～７００頁（２００２年））、Ｅｖａｎｓ（「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０３／０７６４５８）、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９２／０４３７１）、Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、ｐ１１５～１１６頁（１９９６年））、Ｓｚｅｌｋｅら（「Ｋｉｎｉｎｏｇｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ９５／０７９２１）、Ａｎｔｏｎｓｓｏｎら（「Ｎｅｗ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ９４／２９３３５）、Ｊ．Ｃｏｒｔｅら（「Ｓｉｘ ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ｕｓｅｆｕｌ ａｓ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２００５／１２３６８０）、Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ、２７巻、１９２９～３４頁（１９９４年））、Ｋｅｔｔｎｅｒら（ＵＳ５，１８７，１５７）、Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１巻、１０７９～１０９０頁（１９９３年））、Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６巻、２０３４～２０３６頁（２００６年））、Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８巻、１９６４～７２頁（２０００年））、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｔｒｙｐｓｉｎ－ｌｉｋｅ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ」ＷＯ０８／０４９５９５）、Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２巻、５４５～５５３頁（２００６年））、Ｓｉｎｈａら（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ０８／０１６８８３）、Ｓｈｉｇｅｎａｇａら（「Ｐｌａｓｍａ Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１１／１１８６７２）、及びＫｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２巻（７号）、１６３９～１６４９頁）により記載されてきた。また、Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚｅｒら（「Ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１２／００４６７８）は、ヒトプラスミン及び血漿カリクレインのインヒビターである、環化ペプチドアナログについて記載している。

今日までに、医学的使用に対して承認されている小分子合成血漿カリクレインインヒビターはない。公知の技術に記載されている分子は、例えば、関連酵素、例えば、ＫＬＫ１、トロンビン及び他のセリンプロテアーゼよりも選択性が弱く、経口利用率が低いなどの制限に悩まされている。大きなタンパク質血漿カリクレインインヒビターを用いた処置は、血管透過性の増加を引き起こすブラジキニンの放出を妨げることによりＨＡＥを効果的に処置することが示されている。（Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ （ＤＸ－８８），ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ－ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８巻、１１８７～９９頁）。しかし、Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅに対しては、アナフィラキシー反応の危険性が報告されている。

さらに、公知の技術における多くの分子は極めて極性の及びイオン化グアニジン又はアミジン官能基を特徴とする。このような官能基は腸透過性に対して限定的であり得、したがって経口利用率に対して限定的であり得ることが周知である。例えば、ＴａｍｉｅＪ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ及びＳｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ－６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ ２０１２年５月６日～２０１２年５月９日、Ｆｏｒｔ Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ２２４０）により、ＡＳＰ－４４０、ベンズアミジンは、経口利用率が低いことが報告されている。吸収は、ＡＳＰ－６３４などのプロドラッグを作り出すことにより改善され得ることがさらに報告されている。しかし、プロドラッグは、いくつかの弱点、例えば、不活性担体又は予期せぬ代謝産物による低い化学的安定性及び潜在的毒性を有し得ることが周知である。別の報告では、弱い又は不十分なＡＤＭＥ－ｔｏｘ及び物理化学的特性を保有する薬物に伴う問題を克服し得る化合物としてインドールアミドが特許請求されている。ただし、血漿カリクレインに対する阻害は提示されても、特許請求されてもいない（Ｇｒｉｆｆｉｏｅｎら、「Ｉｎｄｏｌｅ ａｍｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」、ＷＯ２０１０１４２８０１）。

当技術分野で公知の他の血漿カリクレインインヒビターは一般的に小分子であり、これら血漿カリクレインインヒビターの一部は、極めて極性の及びイオン化官能基、例えば、グアニジン又はアミジンを含む。最近、グアニジン又はアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレインインヒビターが報告されている。例えば、Ｂｒａｎｄｌら（「Ｎ－（（６－ａｍｉｎｏ－ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ）－ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ２０１２／０１７０２０）、Ｅｖａｎｓら（「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」ＷＯ２０１３／００５０４５）、Ａｌｌａｎら（「Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」ＷＯ２０１４／１０８６７９）、Ｄａｖｉｅら（「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｅｓ」ＷＯ２０１４／１８８２１１）、Ｄａｖｉｅら（「Ｎ－（（ｈｅｔ）ａｒｙｌｍｅｔｈｙｌ）－ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ－ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」ＷＯ２０１６／０８３８２０）。

出願人は、血漿カリクレインのインヒビターである新規の一連の化合物を開発し、これらの化合物はＷＯ２０１６／０８３８２０（ＰＣＴ／ＧＢ２０１５／０５３６１５）において開示されている。これらの化合物は血漿カリクレインに対する良好な選択性を実証している。１つのこのような化合物は、Ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミドである。この化合物を含むある特定の剤形がＣｏｌｌｅｔｔら、ＷＯ２０１９／１０６３６１で開示されている。名称Ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミドは、式Ａに示されている構造を表す。

国際公開第２００３／０７６４５８号 国際公開第９２／０４３７１号 国際公開第９５／０７９２１号 国際公開第９４／２９３３５号 国際公開第２００５／１２３６８０号 米国特許第５，１８７，１５７号明細書 国際公開第２００８／０４９５９５号 国際公開第２００８／０１６８８３号 国際公開第２０１１／１１８６７２号 国際公開第２０１２／００４６７８号 国際公開第２０１０／１４２８０１号 国際公開第２０１２／０１７０２０号 国際公開第２０１３／００５０４５号 国際公開第２０１４／１０８６７９号 国際公開第２０１４／１８８２１１号 国際公開第２０１６／０８３８２０号 国際公開第２０１９／１０６３６１号

Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、「Ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－Ｋｉｎｉｎ Ｃａｓｃａｄｅ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８３～４９３頁 Ｊ．Ｗ．Ｂｒｙａｎｔら、「Ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７巻、２３４～２５０頁、２００９年 Ｋ．Ｄ．Ｂｈｏｏｌａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．、１９９２年、４４巻、１号 Ｄ．Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ、「Ｔｏｗａｒｄｓ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ－ｋｉｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｋｉｎｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００年、３３巻、６６５～６７７頁 Ｈｏｆｍａｎら、Ｃｌｉｎ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１６年 Ｍａａｓら、Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ、２００８年 Ｆ．Ｍａｒｃｅａｕ及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００４年、３巻、８４５～８５２頁 Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、「Ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２０１１年、６０巻、１５９０～９８頁 Ｖｅｒｏｎｅｚら、Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．２０１９年２月２１日；６：２８．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０１９．０００２８ Ｒｅｃｋｅら、Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１９年２月１４日；９：９．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３６０１－０１９－０２４７－ｘ． Ｍａｎｓｉら、Ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５年、２７７巻；５８５～５９３頁 Ｍａａｔら、ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ．２０１９年１月；１７巻（１号）：１８３～１９４頁．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｔｈ．１４３２５ Ｍａｇｅｒｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１４年、３９巻、２９８～３０３頁 Ｋｅｄａｒｉｓｅｔｔｙら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．２０１９年４月３０日：１９４５９９８１９８４６４４６．ｄｏｉ：１０．１１７７／０１９４５９９８１９８４６４４６ Ｌｏｎｇら、Ｎａｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．２０１６年；１０巻（４号）：５０１～１１頁．ｄｏｉ：１０．３１０９／１７４３５３９０．２０１５．１０８８５８９ Ｂａｓら（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５年） Ｌｅｉｂｆｒｉｅｄ及びＫｏｖａｒｙ．（Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ ２０１７年） ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｌｚｅｎら（Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ２０１８年） Ｈａｎら（ＪＣＩ ２００２年） Ｓｉｍａｏら、Ｂｌｏｏｄ．２０１７年４月２０日；１２９巻（１６号）：２２８０～２２９０頁．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０９－７４０６７０ Ｆｒｏｈｌｉｃｈら、Ｓｔｒｏｋｅ．２０１９年６月１１日：ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ１１９０２５２６０．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ．１１９．０２５２６０ Ｒａｔｈｂｕｎ、Ｏｘｆ Ｍｅｄ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．２０１９年１月２４日；２０１９年（１巻）：ｏｍｙ１１２．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｏｍｃｒ／ｏｍｙ１１２ Ｌｅｋｏｕｂｏｕら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．２０１４年７月；３６巻（７号）：６８７～９４頁．ｄｏｉ：１０．１１７９／１７４３１３２８１３Ｙ．０００００００３０２；Ｈｉｌｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００３年５月１３日；６０巻（９号）：１５２５～７頁 Ｓｔｏｎｅら（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１７年８月；３７巻（３号）：４８３～４９５頁 Ｓｃｏｔｔら（Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ．２０１８年；１４巻（４号）：３２７～３３３頁．ｄｏｉ：１０．２１７４／１５７３３９９８１３６６６１７０２１４１１３８５６） Ｈｅｒｍａｎｒｕｄら（ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ．２０１７年１月１０日；２０１７年．ｐｉｉ：ｂｃｒ２０１６２１７８０２） Ｋｉｍら、（Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１９年１月；１２４巻（１号）：１１５～１２２頁．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｃｐｔ．１３０９７） Ｒｅｉｃｈｍａｎら、（Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．２０１７年１０月；２６巻（１０号）：１１９０～１１９６頁．ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｄｓ．４２６０） Ｄｉｅｓｔｒｏら（Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ．２０１９年５月；２８巻（５号）：ｅ４４～ｅ４５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｔｒｏｋｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｄｉｓ．２０１９．０１．０３０） Ｇｉａｒｄら（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１２年；２２５巻（１号）：６２～９頁．ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４００２９） Ｈｗａｎｇら（Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ （２０１９年）１１巻（１７号）、１４３９～１４４４頁） Ｇａｒｒｅｔｔら（「Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｌｄｅｈｙｄｅ…．」Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｓ．５２巻、６２～７１頁（１９９８年）） Ｔ．Ｇｒｉｅｓｂａｃｈｅｒら、（「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｋｉｎｉｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｒａｔｓ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３７号、６９２～７００頁（２００２年）） Ｄ．Ｍ．Ｅｖａｎｓら、（Ｉｍｍｕｎｏｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３２巻、ｐ１１５～１１６頁（１９９６年）） Ｊ．Ｓｔｕｒｚｂｅｃｈｅｒら（Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ、２７巻、１９２９～３４頁（１９９４年）） Ｎ．Ｔｅｎｏら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４１巻、１０７９～１０９０頁（１９９３年）） Ｗ．Ｂ．Ｙｏｕｎｇら（「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．１６巻、２０３４～２０３６頁（２００６年）） Ｏｋａｄａら（「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｌａｓｍｉｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ」Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４８巻、１９６４～７２頁（２０００年）） Ｚｈａｎｇら（「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｈｉｇｈｌｙｐｏｔｅｎｔｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｋａｌｌｉｋｒｅｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２巻、５４５～５５３頁（２００６年）） Ｋｏｌｔｅら（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１年）、１６２巻（７号）、１６３９～１６４９頁） Ａ．Ｌｅｈｍａｎｎ「Ｅｃａｌｌａｎｔｉｄｅ （ＤＸ－８８），ａ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｎ－ｐｕｍｐ ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ」ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．８巻、１１８７～９９頁 ＴａｍｉｅＪ．Ｃｈｉｌｃｏｔｅ及びＳｕｋａｎｔｏ Ｓｉｎｈａ（「ＡＳＰ－６３４：Ａｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ＭａｃｕｌａｒＥｄｅｍａ」、ＡＲＶＯ ２０１２年５月６日～２０１２年５月９日、ＦｏｒｔＬａｕｄｅｒｄａｌｅ、Ｆｌｏｒｉｄａ、Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ２２４０

したがって、患者の負担を軽くして患者コンプライアンスを改善するブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＨＡＥ又はＢＫ－ＡＥｎＨ）の処置に対する必要性が存在する。特に、経口投与できるブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＨＡＥ又はＢＫ－ＡＥｎＨ）の処置に対する必要性が存在する。必要時に、例えば、急性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＨＡＥ又はＢＫ－ＡＥｎＨ）発作の症状が認識された際の、急性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＨＡＥ又はＢＫ－ＡＥｎＨ）発作の経口処置に対する必要性もまた存在する。特に、若年患者（例えば、２才～１８才未満の間の年齢）における有効な経口処置に対する必要性が存在する。既存の注射処置は、注射部位に疼痛を引き起こす可能性があり、注射それ自体が子供にストレスを引き起こす可能性がある。さらに、錠剤を飲み込むことが困難であり得る患者（例えば、喉頭部の発作を患っている小児、高齢者、及び患者）により適した特定の経口用剤形に対する必要性が存在する。

上述のように、ブラジキニン媒介性血管性浮腫障害、例えば、ＨＡＥ及びＢＫ－ＡＥｎＨに対して承認された経口処置が不足している。今日まで認可されたＨＡＥのオンデマンド経口処置はなく、認可された処置の全ては注射によるものである。ＨＡＥ発作は、早期処置後、より速く消滅し、より短い（Ｍａｕｒｅｒ Ｍら、ＰＬｏＳ ＯＮＥ２０１３年；８巻（２号）：ｅ５３７７３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００５３７７３）、よって発作が予想される、又は進行中の場合、早期治療介入は、疾患に望ましく対処するために必要不可欠である。患者は剤形を調製するか、又は処置のために病院まで赴く必要さえあり得るため、注射処置は投薬遅延という問題がある。したがって、ＨＡＥ処置は多くの場合、患者への大きな負担により生じる投薬遅延により効果が損ねられる。実際に、Ｍａｕｒｅｒ Ｍらは、６０％を超える患者が、発作開始から１時間よりも後に患者らの注射用ＨＡＥを投与していると説明している。理論に制約されることを望むことなく、ＨＡＥの注射処置は、不都合さ（例えば、小児において自己投与は常に可能とは限らない）、疼痛（注射中と注射後の両方）、及び希望（処置よりむしろ、患者は激しい発作が少なくなることを希望する場合が多い）などの理由により投薬遅延の問題があると考えられている。ＨＡＥ薬物は、多くの場合、いくつかの型のＢＫ－ＡＥｎＨを処置するためにＦＤＡ認可外で使用されており、よって、ＨＡＥ処置に伴う問題は、ＢＫ－ＡＥｎＨの処置にも同様に当てはまる。

本発明は、この問題を解決すること、特に、経口的に投与することが容易な剤形を必要とする患者に特に適したブラジキニン媒介性血管性浮腫障害、例えば、ＨＡＥ及びＢＫ－ＡＥｎＨの処置を提供することを目的とする。このような患者には、若年患者（例えば、２才～１８才未満の間の年齢、特に２才～１２才未満の間の年齢の者）、高齢患者（例えば、７０才以上の年齢の者）、多くの場合、喉頭部の発作であるブラジキニン媒介性発作を患う患者、又は経口用剤形の飲込みを助ける液体（例えば水）が通常容易に利用可能でない患者が含まれる。

定義
本明細書で使用される場合、及び他に明示的に特定されない限り、「化合物」又は「式Ａの化合物」という用語は、「式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）」に対する省略表現である。式Ａの化合物は、以下に示されており、以下の名称である：Ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミド。

「その薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物」は、「その薬学的に許容される塩」、「その薬学的に許容される溶媒和物」、及び「その塩の薬学的に許容される溶媒和物」を意味することを理解されたい。式Ａの化合物の好ましい形態は遊離塩基形態であり、具体的には無水遊離塩基形態である（遊離塩基を無水に保つことが可能な場合）。

「薬学的に許容される塩」という用語は、生理学的又は毒物学的に許容される塩を意味し、この塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩であることができる。例えば、式Ａの化合物が、塩基性基、例えば、塩基性窒素を含有する場合、形成することができる薬学的に許容される酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン二スルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、カンファー酸塩、キシナホ酸塩、アセトアミド安息香酸塩（ｐａｃｅｔａｍｉｄｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩などが挙げられる。化合物の好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

酸のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩も形成することができる。

適切な塩の概説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）を参照されたい。

「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノール又は水を含む分子複合体を記述するために本明細書で使用されている。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に利用され、あらゆる疑念を回避するため、「水和物」という用語は「溶媒和物」という用語に包含される。

式Ａの化合物は、１個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含むことができる。例えば、水素が重水素若しくはトリチウムで置き換えられている化合物、又は炭素が^１３Ｃ若しくは^１４Ｃで置き換えられている化合物は本発明の範囲内である。

「ブラジキニン媒介性血管性浮腫の急性発作」、「急性ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作」、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作」、又は「ブラジキニン媒介性血管性浮腫の発作」という用語は本明細書で交換可能なように使用される。「ブラジキニン媒介性血管性浮腫」はＨＡＥ又はＢＫ－ＡＥｎＨであってもよい。好ましくは、ブラジキニン媒介性血管性浮腫はＨＡＥであり、このブラジキニン媒介性血管性浮腫がＨＡＥである場合、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫の急性発作」は「ＨＡＥの急性発作」であり、これらは「急性ＨＡＥ発作」、「ＨＡＥ発作」、又は「ＨＡＥの発作」と交換可能なように使用することができる。

「遺伝性血管性浮腫」（ＨＡＥに短縮）という用語は、遺伝性遺伝的機能障害、欠陥、又は変異により引き起こされる任意のブラジキニン媒介性血管性浮腫を意味する。その結果、「ＨＡＥ」という用語は、少なくともＨＡＥ１型、ＨＡＥ２型、及び正常Ｃ１インヒビターＨＡＥ（正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥ）を含む。

「非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫」又は「ＢＫ－ＡＥｎＨ」という用語は、遺伝性の遺伝的機能障害／欠陥／変異に起因するものではないブラジキニン媒介性血管性浮腫であり、すなわちこれは遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）ではない。ＢＫ－ＡＥｎＨの根本原因は未知であり、及び／又は未定義であり得るが、ＢＫ－ＡＥｎＨの兆し及び症状はＨＡＥの兆し及び症状と類似しており、理論に拘束されることなく、ＨＡＥとＢＫ－ＡＥｎＨとの間で共有されているブラジキニン媒介性経路によるものであると考えられる。本発明に従い処置することができる特定のＢＫ－ＡＥｎＨは以下から選択される：正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫、この非遺伝性血管性浮腫は環境、ホルモン、又は薬物誘発性であることができる；後天性血管性浮腫；アナフィラキシーに伴う血管性浮腫；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ又はａｃｅ）インヒビター誘発性血管性浮腫；ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫；及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノゲン活性因子誘発性血管性浮腫）。

当業者であれば、「オンデマンド」処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ又は好ましくはＨＡＥ）との関連で、ある特定のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）と関係した治療の必要時に式Ａの化合物が投与されることを意味することを理解している。本明細書に記載されているように、このある特定のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）は、進行中であっても（例えば、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識された際に処置が開始される）又は生じる可能性が高い場合でもよい（例えば、患者が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作が誘発され得る又は引き起こされ得ることを予期した時点）。複数の投薬量の式Ａの化合物がオンデマンド処置の一部として投与されてもよいが、これら複数の用量は同じ単一のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）と関係して投与される。言い換えると、「オンデマンド」では、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）の事例に関係なく、連続的に、定期的な間隔をおいて（例えば、週１回、週２回など）式Ａの化合物を投与する必要はない。本発明の処置において、式Ａの化合物は、患者が即効性の治療効果を必要とする場合に摂取される。本発明の特定の「オンデマンド」処置は以下を含む：（ｉ）ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に化合物Ａが投与される場合、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）をオンデマンドで処置する、及び（ｉｉ）例えば、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）が誘発され得る（又は引き起こされ得る）と予測される場合、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）の可能性をオンデマンドで予防的に減少させる。これらは以下により詳細に論じられている。

本明細書に記載されている本発明の処置のいずれにおいても、患者は好ましくはヒトである。ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ又は好ましくはＨＡＥ）は、全ての年齢の患者に影響を与えることができる。したがって、ヒト患者は子供（年齢０才～１８才未満）又は成人（１８才以上）であることができる。本明細書に記載されている処置のいずれにおいても、患者は血管性浮腫に対する素因を有することができる。具体的には、患者は１２才以上の年齢であることができる。患者はまた２才以上であることもできる。

ヒト患者は、２才～１８才未満の間の年齢であることができる。ヒト患者は２才～１２才未満の間の年齢であることができる。ヒト患者は１２才～１８才未満の間の年齢であることができる。患者は少なくとも７０才であることができる。

実施例で実証されたように、式Ａの化合物は血漿カリクレインの強力なインヒビターである。既に説明されたように、血漿カリクレインの阻害は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（ＢＫ－ＡＥｎＨ発作又は好ましくはＨＡＥ発作）の原因となる高分子量のキニノーゲンの切断を阻害する。さらに、及び実施例４で実証されているように、式Ａの化合物はまた、血漿プレカリクレインの切断及び接触系の活性化に続くファクターＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）の産生を減少させることも可能である。これらの有利な追加の作用は、本発明の処置が極めて効果的であることを支持し、式Ａの化合物の濃度が血漿の少なくとも５００ｎｇ／ｍＬである場合、特に実証される。少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの血漿中濃度は、式Ａの化合物の少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０又は約８０ｍｇ）の投薬量の投与後に観察することができる。

したがって、本明細書で開示されている本発明の処置のいずれかにおいて、特に式Ａの化合物の少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の投薬量の後、血漿カリクレインを阻害することに加えて、処置はまた、投与後、血漿カリクレインを産生する血漿プレカリクレインの切断を減少させ、及び／又はファクターＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）の産生を減少させることができる。よって、一部の実施形態では、特に式Ａの化合物の少なくとも約６０ｍｇ（より多く具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば、約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の投薬量の後、処置は、血漿カリクレインを産生する血漿プレカリクレインの切断を遮断し、及び／又はＦＸＩＩａを産生するＦＸＩＩの切断を遮断することができる。

ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）発作のオンデマンド処置
上述のように、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫」は、ＨＡＥ及びＢＫ－ＡＥｎＨから選択されることができる。ブラジキニン媒介性血管性浮腫は、ＢＫ－ＡＥｎＨであり得る。好ましくは、ブラジキニン媒介性血管性浮腫はＨＡＥである。

本発明は、現在利用可能な任意のブラジキニン媒介性血管性浮腫処置と比較して改善された、ブラジキニン媒介性血管性浮腫の処置を提供する。本発明は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作のオンデマンド処置として及び／又はブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の可能性を減少させるためのオンデマンド処置として特に有用な、ＨＡＥの経口処置を提供する。具体的には、本明細書において記載されているように、本発明による処置は、（ｉ）急速な作用の開始を有し、（ｉｉ）強力であり、（ｉｉｉ）良好な安全性プロファイルを有し、（ｉｖ）持続的な薬力学的効果を有する。

よって、本発明により、ブラジキニン媒介性血管性浮腫をオンデマンドで処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、方法が提供される。

ブラジキニン媒介性血管性浮腫のオンデマンド処置における使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が提供される。

本発明の一態様により、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作をオンデマンドで処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識された際に、式Ａの化合物がオンデマンドで経口投与され、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、方法が提供される。

よって、本発明の一態様は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫の急性発作のオンデマンド処置における使用のための式Ａの化合物であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識された際に、オンデマンドで経口投与され、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、式Ａの化合物を提供する。

ブラジキニン媒介性血管性浮腫がＨＡＥであるとき、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作」は「ＨＡＥ発作」である。ブラジキニン媒介性血管性浮腫がＢＫ－ＡＥｎＨであるとき、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作」は「ＢＫ－ＡＥｎＨ発作」である。上述のように、ブラジキニン媒介性血管性浮腫は、好ましくはＨＡＥである。

各ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）は、重症度並びに罹患領域、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）を患う患者、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の知識を有する医療従事者及びブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の介護者に関して異なることがあるが、患者はブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状の特定に鋭敏である。これらの症状には、限定されるものではないが、組織、例えば手、足、肢、顔、腸管及び／若しくは気道の腫脹；疲労；頭痛；筋肉痛；皮膚のうずき；腹痛；悪心；嘔吐；下痢；嚥下困難；嗄声；息切れ；並びに／又は情緒の変化が挙げられる。よって、一部の実施形態では、式Ａの化合物の投与は、上記の症状の少なくとも１つの認識の際に行うことができる。

本発明の処置は、喉頭部の発作を患う患者を処置することができる。

当業者は、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、投与される」は、投与が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された後に実行可能な限り速やかに行われることを意味することも理解するであろう。例えば、患者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、処置を確実に行うことができるように、いつでも容易かつすぐに利用可能である式Ａの化合物（薬学的に許容される組成物の形態である可能性が高い）を有すると予測される。換言すると、処置はオンデマンドで行う。例えば、一部の実施形態では、式Ａの化合物は、認識されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状の１時間以内、好ましくは認識されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状の３０分以内、２０分以内、１０分以内又は５分以内に投与されることができる。

ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が前駆期に認識される場合、本発明の一実施形態は、式Ａの化合物が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の前駆期に投与されることができることである。これらの状況において、認識される症状は、わずかな腫脹、特に顔及び首を冒すわずかな腫脹であり得る。加えて又は代わりに、症状は、腹痛であり得、特に、腹痛は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の特徴であると考えられる。加えて又は代わりに、症状は、皮膚の赤らみ、例えば多型紅斑であり得る。

本発明による処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が増大するのを予防することができる。一部の状況において、処置は、発作の持続期間を短縮することができ、時には発作全体を停止させることさえできる。例えば、処置は、末梢ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）又は腹部ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の進行を停止させることができる。一部の実施形態では、本発明による処置は、その後の腫脹の開始を、時には完全に、特に処置が前駆期に開始されたときに、抑制することができる。特に一部の実施形態では、処置が前駆期に開始されるとき、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）は腫脹ステージへの進行を妨げられることができる。

式Ａの化合物は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を、単独で、すなわち患者が式Ａの化合物以外のいかなる医薬品有効成分も投与されることなく、処置するのに十分であり得る。よって、本発明の一部の実施形態では、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するために、式Ａの化合物以外の医薬品有効成分は患者に投与されない。特に、一部の実施形態では、本発明の処置は、式Ａの化合物以外のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するためのいかなる医薬品有効成分の投与も必要としない（例えば、救急薬、例えばｐｄＣ１ＩＮＨ、ｒｈＣ１ＩＮＨ又はイカチバントは必要とされない）。より具体的には、一部の実施形態では、式Ａの化合物以外のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するための医薬品有効成分は、患者に投与されない（例えば、救急薬、例えばｐｄＣ１ＩＮＨ、ｒｈＣ１ＩＮＨ又はイカチバントは必要とされない）。

代わりに、一部の実施形態では、本発明の処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の他の処置と組み合わせて使用されることができる。例えば、一部の実施形態では、本明細書において記載されているオンデマンド救急治療は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の別の処置の「補充」として使用されることができる。一部の実施形態では、患者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の予防処置を受けていてもよく、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の他の予防処置により予防されなかったブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するために、本明細書において記載されているオンデマンド処置を使用するであろう。

例えば、一部の実施形態では、Ｃ１インヒビター（例えばＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）、Ｈａｅｇａｒｄａ（登録商標）、Ｂｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標））を予防のために既に服用している患者におけるブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）を処置するための方法であって、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、患者に式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、ラナデルマブを予防のために既に服用している患者におけるブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）を処置するための方法であって、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、患者に式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与することを含む、方法が提供される。別の実施形態では、ベロトラルスタットを予防のために既に服用している患者におけるブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）を処置するための方法であって、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、患者に式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与することを含む、方法が提供される。

上記の処置のいずれかにおいて、症状は、患者により認識されることができる。上記の処置のいずれかにおいて、症状は、医療従事者、例えばブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の知識を有する医療従事者により認識されることができる。上記の処置のいずれかにおいて、症状は、患者の介護者により認識されることができる。

本発明による処置は、５ポイントのリッカート尺度（５ＬＳ）で１レベル以上進行するブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の割合を減少させることができる。本発明による処置は、化合物の投与の１２時間以内に５ＬＳで１レベル以上進行するブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の割合を減少させることができる。本発明による処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の回復時間を、５ＬＳの「なし」へと改善することができる。５ＬＳは、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度を報告するために使用されることができ、例えば発作を「なし」、「軽度」、「中等度」、「重度」又は「非常に重度」として報告するために使用されることができる、当該技術分野において公知の尺度である（例えばＡｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｐｒｏｃ．２０１８年１月１日；３９巻（１号）：７４～８０頁 ｄｏｉ：１０．２５００／ａａｐ．２０１８．３９．４０９５を参照されたい）。

本発明による処置は、７ポイントの移行質問（７ＴＱ）で「悪化」又は「非常に悪化」と等級付けされたブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の割合を減少させることができる。本発明による処置は、「好転」又は「非常に好転」と等級付けされたブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の割合を増大させることができる。７ＴＱは、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の進行をスコア付けするため、及び発作を「非常に好転」、「好転」、「わずかに好転」、「変化なし」、「わずかに悪化」、「悪化」又は「非常に悪化」として報告するために使用されることができる、当該技術分野において公知の指標である。

本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するために、単一投薬量の式Ａの化合物を投与されることができる。本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかの一部の他の実施形態では、患者は、急性ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するために、複数回投薬量の式Ａの化合物を投与されることができる。例えば、オンデマンド処置は、２回の投薬量の式Ａの化合物を、第１の投薬量の服用の時間から開始する２４時間の期間内に投与することを含むことができる。代わりに、オンデマンド処置は、３回の投薬量の式Ａの化合物を、第１の投薬量の服用の時間から開始する２４時間の期間内に投与することを含むことができる。代わりに、オンデマンド処置は、４回の投薬量の式Ａの化合物を、第１の投薬量の服用の時間から開始する２４時間の期間内に投与することを含むことができる。複数回投薬量が服用されるとき、投薬量は、各投薬量の間におよそ等しい期間が存在するように、等間隔であることができ、例えばその後の投薬量を、第１の投薬量に続けて８時間、１６時間及び２４時間に服用することができる。

本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかの一部の実施形態では、患者は、１日投薬量を１日当たり２つの投薬量で投与されることができる。これらの２つの投薬量は、同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。一部の実施形態では、２つの投薬量は、１日内の任意の時間に投与されることができ、２つの投薬量の間の間隔は患者及びブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度に特異的である。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１～２時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約１～約４時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１～３時間、約２～３時間又は３時間～約４時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約４～約１２時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約４～約８時間に又は約６時間で）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２～約６時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約３～約６時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約８時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約４～約８時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約１２時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約８～約１２時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約１６時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１２～約１６時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２０時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１６～約２０時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２４時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約２０～約２４時間に）投与されることができる。これらの実施形態では、２つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。

本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかでは、患者は、１日投薬量を１日当たり２つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の少なくとも約６時間後に投与されることができる。患者は、１日投薬量を１日当たり２つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約５～約７時間後に投与されることができる。より具体的には、患者は、１日投薬量を１日当たり２つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約６時間後に投与されることができる。これらの実施形態では、２つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。これらの６００ｍｇの投薬量の各々は、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２つの錠剤であることができる。

本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかの一部の実施形態では、患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができる。これらの３つの投薬量は、同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。一部の実施形態では、３つの投薬量は、１日内の任意の時間に投与されることができ、３つの投薬量の間の間隔は、患者及びブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度に特異的である。一部の実施形態では、第２及び第３の投薬量は、両方とも、第１の投薬量の約４時間以内に投与されることができる。より具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約１～３時間に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約３～約４時間に投与されることができる。第２の投薬量は、第１の投薬量の約４～約１２時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約４～約８時間又は約６時間で）投与されることができ、第３の投薬量は、第２の投薬量の約４～約１２時間に（より具体的には、第２の投薬量に続けて約４～約８時間又は約６時間で）投与されることができる。なおより具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約２時間で投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約４時間で投与されることができる。一部の実施形態では、第２及び第３の投薬量は、両方とも、第１の投薬量の約８時間以内に投与されることができる。より具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量の約３～５時間に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約７～約８時間に投与されることができる。なおより具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約４時間で投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約８時間で投与されることができる。一部の実施形態では、第２及び第３の投薬量は、両方とも、第１の投薬量の約１６時間以内に投与されることができる。より具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量の約７～９時間に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約１５～約１６時間に投与されることができる。なおより具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約８時間で投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約１６時間で投与されることができる。これらの実施形態では、３つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。

本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかでは、患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができ、第２及び第３の投薬量は、先行する投薬量の少なくとも約６時間後に投与されることができる。患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約５～約７時間後に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量の約１１～約１３時間後に投与されることができる。より具体的には、患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約６時間後に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量の約１２時間後に投与されることができる。これらの実施形態では、３つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。これらの６００ｍｇの投薬量の各々は、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２つの錠剤であることができる。

複数回投薬量は、例えばブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が第１の投薬量の投与後に持続する場合に、投与されることができる。この文脈で使用されるとき、「持続する」は、例えば、第１の投薬量がブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が増大するのを予防しないこと、又は第１の投薬量がブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）全体を停止させないこと、又は第１の投薬量がブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度を減少させないことを意味することができる。したがって、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、第１の投薬量を投与すること、及びブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が第１の投薬量の投与後に持続する場合、次に第２の投薬量を投与することを含むことができる。本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、第１の投薬量を投与すること、及びブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が第１の投薬量の投与後に持続する場合、次に第２の投薬量を投与すること、及びブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が第２の投薬量の投与後に持続する場合、次に第３の投薬量を投与することを含むこともできる。各事例では、その後の各投薬量は、同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。各事例では、その後の各投薬量は、先行する投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。各事例では、各投薬量は、例えば３００ｍｇを含む２つの錠剤として投与される、６００ｍｇの化合物を含むことができる。

具体的には、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、６００ｍｇの化合物を（例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第１の投薬量を投与すること、及びブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が第１の投薬量の投与後に持続する場合、次に６００ｍｇの化合物を（例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第２の投薬量を投与することを含むことができる。第２の投薬量は、第１の投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が第２の投薬量の後に持続する場合、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、６００ｍｇの化合物を（例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第３の投薬量を投与することを含むことができる。第３の投薬量は、第２の投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。

複数回投薬量は、第１の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が減少した（又はさらにその全体が停止した）ように見える場合にさえ、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が再び増大するのを予防するために投与されることができる。例えば、複数回投薬量は、患者の安心のために、例えば患者の不安をやわらげるために、使用されることができる。したがって、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、第１の投薬量を投与すること、及び第１の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が減少した（又はさらにその全体が停止した）ように見える場合にさえ、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が再び増大するのを予防するために、次に第２の投薬量を投与することを含むことができる。第１及び／又は第２の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が減少した（又はさらにその全体が停止した）ように見える場合にさえ、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が再び増大するのを予防するために、第３の投薬量を投与することを含むこともできる。各事例では、その後の各投薬量は、同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。各事例では、その後の各投薬量は、先行する投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。各事例では、各投薬量は、例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として投与される、６００ｍｇの化合物を含むことができる。

具体的には、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、６００ｍｇの化合物を（例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第１の投薬量を投与すること、及び第１の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が減少した（又はさらにその全体が停止した）ように見える場合にさえ、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が再び増大するのを予防するために、次に６００ｍｇの化合物を（例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第２の投薬量を投与することを含むことができる。第２の投薬量は、第１の投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。第１及び／又は第２の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が減少した（又はさらにその全体が停止した）ように見える場合にさえ、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度が再び増大するのを予防するために、６００ｍｇの化合物を（例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第３の投薬量を投与することを含むことができる。第３の投薬量は、第２の投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。

本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、２４時間の期間内に３つを超える投薬量（例えば、６００ｍｇの化合物を、任意選択的に各々が３００ｍｇの化合物を含む６つの錠剤として含む、３つの投薬量）を投与しないことを含むことができる。
ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置
本発明の一態様により、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）をオンデマンドで処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させるために式Ａの化合物がオンデマンドで経口投与され、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、方法が提供される。

よって、本発明の一態様は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の処置における使用のための式Ａの化合物であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させるためにオンデマンドで経口投与され、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、式Ａの化合物を提供する。

一部の実施形態では、式Ａの化合物は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を予防するために投与されることができる。上述のように、好ましくは、ブラジキニン媒介性血管性浮腫はＨＡＥである。

上記で議論されたように、本発明による処置は、予防的治療を提供するために式Ａの化合物の定期的な間隔での投与を必要としない。実際、一部の実施形態では、式Ａの化合物は、オンデマンドで投与されることができる。例えば、式Ａの化合物は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が誘発（又は誘起）されると予測されるとき、すなわち患者がブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を患うと予測されるときに、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を減少させるため、例えばブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を予防するために、オンデマンドで投与されることができる。一部の実施形態では、患者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が誘発（又は誘起）されると予測することができる。一部の実施形態では、医療従事者、例えばブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の知識を有する医療従事者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が誘発（又は誘起）されると予測することができる。一部の実施形態では、患者の介護者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が誘発（又は誘起）されると予測することができる。例えば、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）は、様々な刺激、例えば身体的外傷（例えば、内科、歯科又は外科の処置）及び／又はストレス（例えば高いストレス状況、例えば一部の事例では試験を受けることに伴い得る精神的ストレス、又は内科、歯科若しくは外科の処置に伴う精神的ストレス）により誘発（又は誘起）されることがある。例えば、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）は、患者がブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を有すると予測するであろうときに、患者のストレス／不安レベルの上昇により誘発（又は誘起）されることがある。加えて、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）事例の頻度は、同じ患者において時間の経過とともに変動することがある。患者は、多くの場合、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の事例の頻度が通常よりも大きい期間患うことがある。そのため、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）は、患者が通常と比較してより頻度の高いブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の事例を患う期間中に予測されることがある。ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）に精通している者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）がこのようにして誘発（又は誘起）されることがあることを認識する。患者、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の知識を有する医療従事者及び患者の介護者も、そのような誘因の予測に鋭敏であることができる。よって、本発明によると、処置は、患者がこれらの刺激又は状況の１つ以上を受けると予測されるときに、オンデマンドで投与されることができる。

上記で議論されたように、患者は、式Ａの化合物をブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置の一部として投与されることができる。上記で議論されたように、この処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を減少させる。しかし、一部の状況では、患者はブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）をなお患うことがある。よって、本発明の一実施形態は、上記で議論されたように、患者は、式Ａの化合物をブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置の一部として投与されることができるということであり、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が起こった場合に処置するために、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、式Ａの化合物のオンデマンドの投薬量を服用することをさらに含む。これらのブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、上記で議論されている。

よって、一部の実施形態では、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）をオンデマンドで処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させるために式Ａの化合物がオンデマンドで経口投与され、急性ＨＡＥ発作の症状が認識された際に、式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与することをさらに含み、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、方法が提供される。

本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかの一部の実施形態では、患者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するために単一投薬量の式Ａの化合物を投与されることができる。本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置のいずれかの一部の他の実施形態では、患者は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を処置するために複数回投薬量の式Ａの化合物を投与されることができる。例えば、オンデマンド処置は、２回の投薬量の式Ａの化合物を、第１の投薬量の服用の時間から開始する２４時間の期間内に投与することを含むことができる。代わりに、オンデマンド処置は、３回の投薬量の式Ａの化合物を、第１の投薬量の服用の時間から開始する２４時間の期間内に投与することを含むことができる。代わりに、オンデマンド処置は、４回の投薬量の式Ａの化合物を、第１の投薬量の服用の時間から開始する２４時間の期間内に投与することを含むことができる。複数回投薬量が服用されるとき、投薬量は、各投薬量の間におよそ等しい期間が存在するように、等間隔であることができ、例えばその後の投薬量を、最初の投薬量に続けて８時間、１６時間及び２４時間に服用することができる。

本明細書において記載されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置のいずれかの一部の実施形態では、患者は、１日当たり２つの投薬量を投与されることができる。これらの２つの投薬量は、同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。一部の実施形態では、２つの投薬量は、１日内の任意の時間に投与されることができ、２つの投薬量の間の間隔は患者特異的である。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１～２時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約１～約４時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１～３時間、約２～３時間又は３時間～約４時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約４～約１２時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約４～約８時間に又は約６時間で）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２～約６時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約３～約６時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約８時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約４～約８時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約１２時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約８～約１２時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約１６時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１２～約１６時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２０時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約１６～約２０時間に）投与されることができる。一部の実施形態では、第２の投薬量は、第１の投薬量の約２４時間以内に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約２０～約２４時間に）投与されることができる。これらの実施形態では、２つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。

本明細書において記載されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置のいずれかでは、患者は、１日投薬量を１日当たり２つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の少なくとも約６時間後に投与されることができる。患者は、１日投薬量を１日当たり２つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約５～約７時間後に投与されることができる。より具体的には、患者は、１日投薬量を１日当たり２つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約６時間後に投与されることができる。これらの実施形態では、２つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。これらの６００ｍｇの投薬量の各々は、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２つの錠剤であることができる。

本明細書において記載されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置のいずれかの一部の実施形態では、患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができる。これらの３つの投薬量は、同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。一部の実施形態では、３つの投薬量は、１日内の任意の時間に投与されることができ、３つの投薬量の間の間隔は患者特異的である。一部の実施形態では、第２及び第３の投薬量は、両方とも、第１の投薬量の約４時間以内に投与されることができる。より具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約１～３時間に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約３～約４時間に投与されることができる。第２の投薬量は、第１の投薬量の約４～約１２時間に（より具体的には、第１の投薬量に続けて約４～約８時間に又は約６時間で）投与されることができ、第３の投薬量は、第２の投薬量の約４～約１２時間に（より具体的には、第２の投薬量に続けて約４～約８時間に又は約６時間で）投与されることができる。なおより具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約２時間で投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約４時間で投与されることができる。一部の実施形態では、第２及び第３の投薬量は、両方とも、第１の投薬量の約８時間以内に投与されることができる。より具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量の約３～５時間に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約７～約８時間に投与されることができる。なおより具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約４時間で投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約８時間で投与されることができる。一部の実施形態では、第２及び第３の投薬量は、両方とも、第１の投薬量の約１６時間以内に投与されることができる。より具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量の約７～９時間に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約１５～約１６時間に投与されることができる。なおより具体的には、第２の投薬量は、第１の投薬量に続けて約８時間で投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量に続けて約１６時間で投与されることができる。これらの実施形態では、３つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。

本明細書において記載されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置のいずれかでは、患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができ、第２及び第３の投薬量は、先行する投薬量の少なくとも約６時間後に投与されることができる。患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約５～約７時間後に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量の約１１～約１３時間後に投与されることができる。より具体的には、患者は、１日投薬量を１日当たり３つの投薬量で投与されることができ、第２の投薬量は、第１の投薬量の約６時間後に投与されることができ、第３の投薬量は、第１の投薬量の約１２時間後に投与されることができる。これらの実施形態では、３つの投薬量の各々は、６００ｍｇの式Ａの化合物であることができる。これらの６００ｍｇの投薬量の各々は、３００ｍｇの式Ａの化合物を含む２つの錠剤であることができる。

複数回投薬量は、上記で議論されたように、例えば、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させる継続的な必要性が存在する場合、例えば患者がブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が誘発されるであろうと予測し続ける場合、投与されることができる。したがって、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、第１の投薬量を投与すること、及び第１の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させる継続的な必要性が存在する場合、次に第２の投薬量を投与することを含むことができる。本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、第１の投薬量を投与すること、及び第１の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させる継続的な必要性が存在する場合、次に第２の投薬量を投与すること、及び第２の投薬量の投与後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させる継続的な必要性が存在する場合、次に第３の投薬量を投与することを含むこともできる。各事例では、その後の各投薬量は、同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。各事例では、その後の各投薬量は、先行する投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。各事例では、各投薬量は、例えば３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として投与される、６００ｍｇの化合物を含むことができる。

具体的には、本明細書において記載されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置は、６００ｍｇの化合物を（例えば各々が３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第１の投薬量を投与すること、及び第１の投薬量の投与後に急性ＨＡＥ発作の可能性を予防的に減少させる継続的な必要性が存在する場合、次に６００ｍｇの化合物を（例えば各々が３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第２の投薬量を投与することを含むことができる。第２の投薬量は、第１の投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。第２の投薬量後にブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させる継続的な必要性が存在する場合、本発明のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、６００ｍｇの化合物を（例えば各々が３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤として）含む第３の投薬量を投与することを含むことができる。第３の投薬量は、第２の投薬量の少なくとも約６時間後に（例えば約６時間で）投与されることができる。

本明細書において記載されているブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド予防処置は、２４時間の期間内に３つを超える投薬量（例えば、６００ｍｇの化合物を、任意選択的に各々が３００ｍｇの化合物を含む６つの錠剤として含む、３つの投薬量）を投与しないことを含むことができる。

ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の継続的かつ定期的な予防処置
本発明の一態様により、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させるために式Ａの化合物が経口投与され、式Ａの化合物が定期的に患者に投与され、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、方法が提供される。

よって、本発明の一態様は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の処置における使用のための式Ａの化合物であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を減少させるために経口投与され、定期的に患者に投与され、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、式Ａの化合物を提供する。

「定期的に投与される」という用語は、有効な処置を提供するために、式Ａの化合物を、継続的に定期的な間隔（例えば、週１回、週２回等）で投与することを意味すると意図される。医療専門家は、定期的な（又は継続的な）投与が意味すると意図されるものを容易に理解するであろう。

一部の実施形態では、式Ａの化合物は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を予防するために投与されることができる。

一部の実施形態では、式Ａの化合物は、１日１回経口投与されることができる。別の実施形態では、式Ａの化合物は、１日２回投与されることができる。別の実施形態では、式Ａの化合物は、１日３回投与されることができる。別の実施形態では、式Ａの化合物は、隔日投与されることができる。

上記で議論されたように、患者は、式Ａの化合物を、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の継続的かつ定期的な予防処置の一部として投与されることができる。上記で議論されたように、この処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を減少させる。しかし、一部の状況では、患者はブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）をなお患うことがある。よって、本発明の一実施形態は、上記で議論されたように、患者は、式Ａの化合物を、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の継続的かつ定期的な予防処置の一部として投与されることができるということであり、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が起こった場合に処置するために、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、式Ａの化合物のオンデマンドの投薬量を服用することをさらに含む。これらのブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）のオンデマンド処置は、上記で議論されている。

よって、一部の実施形態では、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物を経口投与することを含み、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の可能性を予防的に減少させるために式Ａの化合物が経口投与され、式Ａの化合物が定期的に患者に投与され、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の症状が認識された際に、式Ａの化合物をオンデマンドで経口投与することをさらに含み、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与される、方法が提供される。

ＢＫ－ＡＥｎＨ
上述のように、ブラジキニン媒介性血管性浮腫は、ＢＫ－ＡＥｎＨであり得る。

ＢＫ－ＡＥｎＨがジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫である場合、ＢＫ－ＡＥｎＨは、ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビターの抗糖尿病薬としての使用により誘発されることがある。ＢＫ－ＡＥｎＨは、シタグリプチン、メトホルミン、サキサグリプチン、リナグリプチン、エンパグリフロジン、アログリプチン又はピオグリタゾンによるジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性であり得る。

ＢＫ－ＡＥｎＨがａｃｅインヒビター誘発性血管性浮腫である場合、ＢＫ－ＡＥｎＨは、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル又はトランドラプリルによるａｃｅインヒビター誘発性であり得る。

ＢＫ－ＡＥｎＨがｔＰＡ誘発性血管性浮腫である場合、ＢＫ－ＡＥｎＨは、組織プラスミノゲン活性因子を使用する血栓溶解療法により誘発されることがある。患者は、例えば、急性脳卒中、例えば虚血性脳卒中を処置するために、組織プラスミノゲン活性因子を使用する血栓溶解療法を受けていることがある。

ＢＫ－ＡＥｎＨが正常なＣ１インヒビターを伴う非遺伝性血管性浮腫（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）であり、薬物誘発性（すなわち、薬物誘発性ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）である場合、ＢＫ－ＡＥｎＨは、非ステロイド性抗炎症剤、β－ラクタム系抗生物質及び非β－ラクタム系抗生物質の少なくとも１つによる薬物誘発性であり得る。非ステロイド性抗炎症剤は、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク及びトルメチンの少なくとも１つであることができる。

ＢＫ－ＡＥｎＨが正常なＣ１インヒビターを伴う非遺伝性血管性浮腫（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）であり、薬物誘発性（すなわち、薬物誘発性ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）である場合、ＢＫ－ＡＥｎＨは、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）により誘発されることがある。例えば、ＢＫ－ＡＥｎＨは、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン又はバルサルタンにより誘発されることがある。

ＢＫ－ＡＥｎＨが薬物誘発性ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈである場合、ＢＫ－ＡＥｎＨは、ベータ遮断薬による薬物誘発性であり得る。

ＢＫ－ＡＥｎＨが正常なＣ１インヒビターを伴う非遺伝性血管性浮腫（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）であり、ホルモン誘発性である場合、ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈは、ホルモン避妊薬によるホルモン誘発性であり得る。一部の実施形態では、ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈは、エストロゲンによるホルモン誘発性であり得る。例えば、患者は女性であり、例えば避妊薬としてエストロゲンを服用していることがある。

投与
本明細書において記載されている本発明の処置のいずれかでは、式Ａの化合物は治療有効量で経口投与される。

一部の実施形態では、式Ａの化合物は、１日当たり約５ｍｇ～約２０００ｍｇの間の１日投薬量で投与されることができる。「１日投薬量」は、１日に投与される総量を意味する。より具体的には、式Ａの化合物は、１日当たり、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（より具体的には６００ｍｇ）、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１４００ｍｇ（より具体的には１２００ｍｇ）又は約９００ｍｇ～約１２００ｍｇの間の１日投薬量で投与されることができる。特定の一実施形態では、１日投薬量は３００ｍｇである。別の特定の実施形態では、１日投薬量は６００ｍｇである。別の特定の実施形態では、１日投薬量は９００ｍｇである。別の特定の実施形態では、１日投薬量は１２００ｍｇである。別の特定の実施形態では、１日投薬量は１８００ｍｇである。

１日投薬量は、１つの単一投薬量として投与されることができ、又は１日の間の周期的な投与のための複数回投薬量に細分されることができる。同様に、各投薬量は、単一剤形として投与されることができ、又は複数の剤形に細分されることができる。例えば、１２００ｍｇの１日投薬量は、２つに細分された６００ｍｇの投薬量として投与されることができ、これらの細分された投薬量の各々は、２つの細分された３００ｍｇの剤形として投与されることができる。複数回投薬量及び複数の剤形が使用される場合、これらは同時に、別々に又は逐次的に投与されることができる。

一部の実施形態では、式Ａの化合物を含む各単一の単位剤形は、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ又は約５００ｍｇ～約７００ｍｇの間の式Ａの化合物を含む。一部の実施形態では、式Ａの化合物を含む各単一の単位剤形は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６００ｍｇを含む。

患者に投与される各投薬量は、３００ｍｇの化合物を含む２つの錠剤に細分され得る６００ｍｇの化合物を含むことができる。

代わりに、各投薬量は、３００ｍｇの化合物を含む１つの錠剤であり得る３００ｍｇの化合物を含むことができる。

特定の一実施形態では、患者は、１つの投薬量として投与される６００ｍｇの１日投薬量を投与される。

別の特定の実施形態では、患者は、特に第２の投薬量が第１の投薬量の２～６時間、好ましくは第１の投薬量の約３～６時間に投与されるときに、２つの投薬量として投与される１２００ｍｇの１日投薬量を投与される。

別の特定の実施形態では、患者は、特に第２の投薬量が第１の投薬量の２～８時間（例えば、約２時間、約４時間、約６時間又は約８時間）に投与され、第３の投薬量が第１の投薬量の約４～１６時間（例えば約４時間、約６時間、約８時間、約１２時間又は約１６時間）に投与されるときに、３つの投薬量として投与される１８００ｍｇの１日投薬量を投与される。

本発明の処置は、経口投与を伴う。本発明の処置のいずれかでは、式Ａの化合物は、式Ａの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む経口用剤形として投与されることができる。経口用剤形は、錠剤又はカプセル剤の形態であることができる。一実施形態では、経口用剤形は錠剤である。別の実施形態では、経口用剤形はカプセル剤である。

本発明の処置は、２４時間の期間内に３つを超える投薬量を投与しないことを含むことができる。具体的には、各投薬量が６００ｍｇの化合物を含む場合、このことは、本発明の処置が、２４時間の期間内に１８００ｍｇを超える化合物を投与しないことを含むことができることを意味する。６００ｍｇの化合物を含む各投薬量が３００ｍｇの化合物を含む２つの投薬量（例えば錠剤）に細分される場合、本発明の処置は、２４時間の期間内に各々が３００ｍｇの化合物を含む６つ以下の投薬量を投与することを含むことができ、各投薬量は錠剤であることができる。

上記のように、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、咀嚼錠若しくは軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤及び口内分散性錠剤又は口内分散性フィルムから選択される経口用剤形として投与される。

本発明の処置において使用される経口用剤形は、口内分散性錠剤、口内分散性フィルム、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、液剤及び咀嚼錠又は軟質ゲルから選択されることができ、これらは投与が飲料（例えば水）のない場合に行われると予測されるときに有用であり得る。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、分散性錠剤又は口内分散性錠剤として投与されることができ、これは特に２才～１８才未満の間、より具体的には２才～１２才未満の間の患者に好適である。

分散性錠剤は、投与前に、水（又は別の飲料）中に均一に分散又は溶解されることが意図される。本発明の処置では、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、分散性錠剤（例えば分散小型錠剤）として投与されることができ、患者は２才～１８才未満の間である。より具体的には、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、分散性錠剤として投与されることができ、患者は２才～１２才未満の間である。

口内分散性錠剤（例えば口内分散性小型錠剤）は、口腔中に直接置かれることを意図され、これらは唾液中で急速に崩壊する。口内分散性錠剤は、したがって、患者又は彼らの保護者／介護者が、飲込みを助ける又は剤形を飲用に再構成するいずれかのための一杯の水を見つける必要なしに、処置を投与することを可能とすることができる。口内分散性錠剤（例えば口内分散性小型錠剤）は、特に患者が通常の錠剤を飲み込むことが困難であり得るとき、例えばブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）が喉頭部の発作である場合；患者が錠剤を飲み込むことが困難である高齢患者（例えば７０才を超える患者）である場合、又は患者が２才～１８才未満の間、より具体的には２才～１２才未満の間の若年患者である場合に、本発明の処置において特に好ましい。口内分散性錠剤（及び実際は口内分散性フィルム）は、投与が飲料（例えば水）のない場合に行われると予測されるときに有用である。

よって、本発明の処置では、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、口内分散性錠剤（例えば口内分散性小型錠剤）として投与されることができる。より具体的には、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、口内分散性錠剤（例えば口内分散性小型錠剤）として投与されることができ、患者は２才～１８才未満の間、より具体的には、２才～１２才未満の間である。代わりに又は加えて、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、口内分散性錠剤（例えば口内分散性小型錠剤）として投与されることができ、患者は喉頭部の発作を患っている。

代わりに、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、口内分散性錠剤として投与されることができ、患者は錠剤を飲み込むことが困難である高齢患者（例えば７０才を超える患者）である。代わりに又は加えて、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、口内分散性錠剤として投与されることができ、患者は喉頭部の発作を患っている。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤又は分散性錠剤（好ましくは口内分散性錠剤）として投与されるとき、崩壊の仕様は、約１０分未満で８０％超であることができる。ここで使用される場合、崩壊の仕様は、ＵＳＰ＜７０１＞及びＰｈ Ｅｕｒ ２．９．１中の標準手順（脱イオン水中で測定）に従って得られる。より具体的には、崩壊の仕様は、約５分未満で８０％超であることができる。より具体的には、崩壊の仕様は、約２分未満で８０％超であることができる。より具体的には及び好ましくは、崩壊の仕様は、約１分未満で８０％超であることができる。

加えて又は代わりに、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤又は分散性錠剤（好ましくは口内分散性錠剤）として投与されるとき、溶出の仕様は、約４５分未満で８０％以上であることができる。本明細書で使用される場合、溶出の仕様は、以下に概説する方法により決定されることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約３０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約２０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約１０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約５分未満で８０％以上であることができる。

具体的には、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤又は分散性錠剤（好ましくは口内分散性錠剤）として投与されるとき、崩壊の仕様は、約１０分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約４５分未満で８０％以上であることができる。崩壊の仕様は、約１０分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約３０分未満で８０％以上であることができる。崩壊の仕様は、約１０分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約２０分未満で８０％以上であることができる。崩壊の仕様は、約５分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約２０分未満で８０％以上であることができる。崩壊の仕様は、約５分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約１０分未満で８０％以上であることができる。崩壊の仕様は、約２分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約１０分未満で８０％以上であることができる。崩壊の仕様は、約２分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約５分未満で８０％以上であることができる。崩壊の仕様は、約１分未満で８０％超であることができ、溶出の仕様は、約５分未満で８０％以上であることができる。

咀嚼錠又は軟質ゲルは、飲み込まれる前に咀嚼されることが意図される。式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、咀嚼錠又は軟質ゲルとして投与されることができる。式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、咀嚼錠として投与されることができる。式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、咀嚼軟質ゲルとして投与されることができる。咀嚼錠又は軟質ゲルとして投与されるとき、溶出の仕様は、約４５分未満で８０％以上であることができる。溶出の仕様は、以下に概説される方法により決定されることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約３０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約２０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約１０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約５分未満で８０％以上であることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、小型錠剤として投与されることができる。小型錠剤は、２～３ｍｍの範囲の直径を有することができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、散剤として投与されることができる。散剤として投与されるとき、溶出の仕様は、約４５分未満で８０％以上であることができる。溶出の仕様は、以下に概説される方法により決定されることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約３０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約２０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約１０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約５分未満で８０％以上であることができる。加えて又は代わりに、崩壊の仕様は、約１０分未満で８０％超であることができる。より具体的には、崩壊の仕様は、約５分未満で８０％超であることができる。より具体的には、崩壊の仕様は、約２分未満で８０％超であることができる。より具体的には及び好ましくは、崩壊の仕様は、約１分未満で８０％超であることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、粒剤として投与されることができる。粒剤として投与されるとき、溶出の仕様は、約４５分未満で８０％以上であることができる。溶出の仕様は、以下に概説される方法により決定されることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約３０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約２０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約１０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約５分未満で８０％以上であることができる。加えて又は代わりに、崩壊の仕様は、約１０分未満で８０％超であることができる。より具体的には、崩壊の仕様は、約５分未満で８０％超であることができる。より具体的には、崩壊の仕様は、約２分未満で８０％超であることができる。より具体的には及び好ましくは、崩壊の仕様は、約１分未満で８０％超であることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、液剤として投与されることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、乳剤として投与されることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、懸濁剤として投与されることができる。懸濁剤として投与されるとき、溶出の仕様は、約４５分未満で８０％以上であることができる。溶出の仕様は、以下に概説される方法により決定されることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約３０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約２０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約１０分未満で８０％以上であることができる。より具体的には、溶出の仕様は、約５分未満で８０％以上であることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、シロップ剤として投与されることができる。

経口用剤形は、希釈剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤のうちの１つ以上を含むことができる。特に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、口内分散性錠剤、分散性錠剤又は咀嚼錠若しくは軟質ゲルとして投与されることができ、希釈剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤のうちの１つ以上を含むことができる。

式Ａの化合物は、総剤形の約１０～約７０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約２０～約６０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約３０～約７０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約２０～約５０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約２０～約４０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約３０～約４０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約４０～約７０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約５０～約７０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。式Ａの化合物は、総剤形の約５０～約６０ｗｔ％の間で剤形中に存在することができる。

希釈剤は、ラクトース（例えばラクトース一水和物、噴霧乾燥されたラクトース、無水ラクトース）、ソルビトール、マンニトール、スクロース、デンプン及びアルファ化デンプン、セルロース（例えば粉末状セルロース、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、リン酸カルシウム（例えば無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム）、クエン酸三カルシウム並びにそれらの混合物から選択されることができる。

希釈剤は、総剤形の約２０～約８０ｗｔ％の間で存在することができる。希釈剤は、総剤形の約３０～約８０ｗｔ％の間で存在することができる。希釈剤は、総剤形の約４０～約８０ｗｔ％の間で存在することができる。希釈剤は、総剤形の約４０～約７０ｗｔ％の間で存在することができる。希釈剤は、総剤形の約５０～約７０ｗｔ％の間で存在することができる。希釈剤は、総剤形の約６０～約８０ｗｔ％の間で存在することができる。

崩壊剤は、多糖類（例えばデンプン、デンプン１５００、アルギン酸及び塩、グアーガム、大豆多糖類）、様々なグレードの微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、架橋セルロース（例えばＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍｃｅ ＺＳＸ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標））、合成ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン（例えばクロスポビドン、Ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎ Ｍ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、無機化合物（例えばケイ酸カルシウム）、デンプングリコール酸ナトリウム並びにそれらの混合物から選択される。より具体的には、崩壊剤は、デンプンＵＳＰ、デンプン１５００、微結晶性セルロース（又はその様々なグレード、例えばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、セルロース誘導体（例えば．メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、グアーガム、アルギン酸及び塩、デンプングリコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｙｌｃｏｌａｔｅ）、架橋セルロース（例えばクロスカルメロースナトリウム、例えばＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍｃｅ ＺＳＸ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）の名の下で売買されているもの）、架橋ポリビニルピロリドン（例えばクロスポビドン、Ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎ Ｍ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、大豆多糖類、ケイ酸カルシウム、ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（共処理されたマンニトール／トウモロコシデンプン）並びにそれらの混合物であることができる。

崩壊剤は、総剤形の約１～約５０ｗｔ％の間で存在することができる。崩壊剤は、総剤形の約２～約４５ｗｔ％の間で存在することができる。崩壊剤は、総剤形の約３～約３０ｗｔ％の間で存在することができる。崩壊剤は、総剤形の約３～約２０ｗｔ％の間で存在することができる。崩壊剤は、総剤形の約３～約１５ｗｔ％の間で存在することができる。崩壊剤は、総剤形の約５～約１５ｗｔ％の間で存在することができる。

結合剤は、糖類（例えばグルコース、スクロース、フルクトース、デキストロース、ラクトース）、糖アルコール（例えばマンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール）、多糖類（例えば結晶セルロース、微結晶性セルロース、粉末状セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、トウモロコシデンプン（ｃｏｒｎ ｓｔａｒｃｈ）、デンプン１５００、アカシア、他の天然ポリマー（例えばゼラチン）、合成ポリマー（例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン））、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｙｌｃｏｌ）、架橋アクリル酸及びアクリル酸コポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））、無機化合物（例えば炭酸カルシウム）並びにそれらの混合物から選択されることができる。より具体的には、結合剤は、グルコース、ラクトース、トウモロコシデンプン（ｃｏｒｎ ｓｔａｒｃｈ）、デンプン１５００、ゼラチン、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン並びにそれらの混合物から選択されることができる。

結合剤は、総剤形の約２０～約５０ｗｔ％の間で存在することができる。結合剤は、総剤形の約３０～約５０ｗｔ％の間で存在することができる。結合剤は、総剤形の約３５～約５０ｗｔ％の間で存在することができる。

滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水添植物油、鉱物油、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ラウリル硫酸、タルク、パラフィン、ステアリルフマル酸ナトリウム及びそれらの混合物から選択されることができる。

滑沢剤は、総剤形の約０．１～１５ｗｔ％の間で存在することができる。滑沢剤は、総剤形の約０．１～１０ｗｔ％の間で存在することができる。滑沢剤は、総剤形の約０．５～１０ｗｔ％の間で存在することができる。滑沢剤は、総剤形の約１～１０ｗｔ％の間で存在することができる。滑沢剤は、総剤形の約２～８ｗｔ％の間で存在することができる。滑沢剤は、総剤形の約３～８ｗｔ％の間で存在することができる。滑沢剤は、総剤形の約４～６ｗｔ％の間で存在することができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤として投与されるとき、口内分散性錠剤は、希釈剤としての微結晶性セルロース；結合剤としてのマンニトール；ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸から選択される滑沢剤；並びにポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋セルロース（例えばＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍｃｅ ＺＳＸ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、特にＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））から選択される崩壊剤のうちの１つ以上を含むことができる。

より具体的には、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤として投与されるとき、口内分散性錠剤は、希釈剤としての微結晶性セルロース；結合剤としてのマンニトール；ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸から選択される滑沢剤；並びにポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋セルロース（例えばＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍｃｅ ＺＳＸ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、特にＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））から選択される崩壊剤の２つ以上を含むことができる。

より具体的には、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤として投与されるとき、口内分散性錠剤は、希釈剤としての微結晶性セルロース；結合剤としてのマンニトール；ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸から選択される滑沢剤；並びにポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋セルロース（例えばＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍｃｅ ＺＳＸ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、特にＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））から選択される崩壊剤の３つ以上を含むことができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤として投与されるとき、口内分散性錠剤は、希釈剤としての微結晶性セルロース；結合剤としてのマンニトール；ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸から選択される滑沢剤；並びにポリビニルポリピロリドン（クロスポビドン）、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋セルロース（例えばＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標）、Ｎｙｍｃｅ ＺＳＸ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）、Ｖｉｖａｓｏｌ（登録商標）、特にＣｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））から選択される崩壊剤を含むことができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤として投与されるとき、口内分散性錠剤は、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カンファー、サッカリンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含むことができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤として投与されるとき、口内分散性錠剤は、ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（共処理されたマンニトール／トウモロコシデンプン）、スクラロース及びステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上を含むことができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が咀嚼錠として投与されるとき、咀嚼錠は、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、イチゴ香味料、スクラロース及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含むことができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が小型錠剤として投与されるとき、小型錠剤は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含むことができる。小型錠剤は、ＰＶＡ／酸化チタン、ＰＥＧ、タルクベースコーティングでコーティングされることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）がコーティングされた粒剤として投与されるとき、コーティングされた粒剤は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含むことができる。粒剤は、ＰＶＡ／酸化チタン、ＰＥＧ、タルクベースコーティングでコーティングされることができる。

式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が経口懸濁剤として投与されるとき、経口懸濁剤は、ソルビトール溶剤（７０％）、グリセロール、分散性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、メチルヒドロキシベンゾエート、安息香酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、エタノール及びバニラ香味料のうちの１つ以上を含むことができる。

本明細書において記載されている経口用剤形のいずれかは、甘味料、例えばスクラロース、キシリトール、フルクトース、スクロース及びサッカリンナトリウム（並びにそれらの混合物）から選択される甘味料も含むことができる。

本明細書において記載されている経口用剤形のいずれかは、香味料、例えばイチゴ香味料、ラズベリー香味料、サクランボ香味料及びバニラ香味料（並びにそれらの混合物）から選択される香味料も含むことができる。

本明細書において記載されている経口用剤形のいずれかは、コーティングされることができる（そうすることが適切であるとき）。コーティングは、ＰＶＡ、酸化チタン、ＰＥＧ又はタルクベースコーティングのうちの１つ以上を含むことができる。

溶出試験
溶出試験は、以下のプロトコール、ＵＳＰ ＜７１１＞及びＰｈ Ｅｕｒ ２．９．３に従って実行されることができる。
設備：ＨＰＬＣ－ＵＶを伴う溶出槽
試薬の調製：
試薬：
・水、分析グレード
・アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード
・ギ酸、ＨＰＬＣグレード
・濃（３７％）塩酸（ＡＲグレード）
溶出媒体（１０Ｌ）：
０．１Ｍ ＨＣｌ緩衝液
８６ｍＬの濃（３７％）塩酸（ＡＲグレード）を移し、９．８９Ｌの分析グレード水に添加し、溶解するまで混合する

試料溶媒
０．１Ｍ ＨＣｌ緩衝液
移動相Ａ（２Ｌ）
分析グレード水中の０．０５％ギ酸
２Ｌを調製するために、１ｍＬのギ酸を２Ｌの分析グレード水に添加し、十分に混合する。１０分間超音波処理し、脱気する
移動相Ｂ（２Ｌ）
アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード中の０．０５％ギ酸
２Ｌを調製するために、１ｍＬのギ酸を２Ｌのアセトニトリル、ＨＰＬＣグレードに添加し、十分に混合する。１０分間超音波処理し、脱気する

ニードル洗浄（１Ｌ）
分析グレード水中の９０％アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード
１Ｌを調製するために、９００ｍＬのアセトニトリル、ＨＰＬＣグレードを、１００ｍＬの分析グレード水に添加し、十分に混合する。１０分間超音波処理し、脱気する

分析溶液の調製
標準（１００μｇ／ｍＬ）の調製
標準は、アンバーガラス中に２連で調製されることができ、５日間、２～８℃で、アンバーガラス中で安定である。
標準（１００μｇ／ｍＬ）の調製
・およそ２０ｍｇ±１ｍｇの式Ａの化合物（遊離塩基）を、２００ｍＬのメスフラスコ中へと正確に秤量する。
・およそ１００ｍＬの試料溶媒を添加し、超音波処理／旋回し、溶解する。
・試料溶媒を用いて、体積まで希釈する。

これが作業標準溶液（１００μｇ／ｍＬ）である。
試料（１００μｇ／ｍＬ）の調製－表Ａに溶出パラメーターを示す。

手順
・容器の各々に、１０００ｍＬの脱気した溶出媒体を入れ、３７℃±０．５℃に平衡化する。

・槽を用意し、カニューレフィルターを取り付ける。

・試験の開始前及び終了時に、各容器の温度を記録する。

・適切な数の剤形を秤量及び記録し、それらを適切な容器中にパドルを避けて落とし入れる。

・特定のパラメーターを使用して溶出試験を開始する。

・特定のサンプリング点で、手動で、各カニューレ及びシリンジを、試料を取り出す直前に２回プライムする。

・０．２μｍ ＰＶＤＦ又は０．２２μｍ ＰＴＦＥ膜フィルターを通して、容器のフィルターから５ｍＬの試料を取り出し、濾液の最初の１ｍＬを捨てる。

分析
クロマトグラフの詳細－カラム Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１×７５ｍｍ、１．７μｍ ０．２μｍ直列カラムフィルター、詳細は表Ｂを参照されたい。

単一のバイアルから複数回の注射、例えば標準Ａを取得されることができる。１２回以下の試料の注射が、標準の注射の間で実行される。分析を援助するため、シーケンスを一連のより小さな試料のセットとして実行されることができる。この手法がシステムに適用されるとき、適性基準は、全ての試料のセットにわたり適用されなければならない。連続する試料のセットは、器具条件が変更された場合にのみ実行されることができ、例えば新鮮な移動相の導入は、システム適性シーケンスの反復を必要とする。

本発明の処置のさらなる詳細
本明細書において示すように、式Ａの化合物は、急速な作用の開始を有する。具体的には、式Ａの化合物は、血漿カリクレイン活性の強力なインヒビターであり、接触活性化系の血漿カリクレイン、プレカリクレイン、ファクターＸＩＩ（ＦＸＩＩ）及びファクターＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）の間の正のフィードバックループの阻止に非常に有効である。本明細書において提供される薬物動態学的及び薬力学的データは、これらの効果が式Ａの化合物の経口投与の後、速やかに示されることを実証する。したがって、本発明の処置は速効性であり、よって、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）をオンデマンドで処置するのに特に好適である。

上記で議論されたように、本発明の処置は、式Ａの化合物の濃度が血漿中で少なくとも５００ｎｇ／ｍＬであるときに、特に有利である。少なくとも５００ｎｇ／ｍＬの血漿濃度は、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ）の式Ａの化合物の投薬量の投与に続けて観察されることができる。

本発明による処置は、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の機会を予防的に減少させるのに、及び／又は進行中のブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の重症度を下げる（若しくはさらに停止させる）のに特に好適である、ＨＫ（高分子量キニノーゲン）切断からの急速な保護を提供する。本明細書において記載されているように、本発明による処置は、持続的な薬力学的効果も有する。ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の処置に関連する式Ａの化合物の薬力学的効果には、上記で議論されたように、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）を引き起こすことのあるＨＫ切断からの保護の提供が挙げられる。例えば、式Ａの化合物は、少なくとも（ｉ）血漿カリクレインの阻害、（ｉｉ）血漿プレカリクレインの切断の減少及び／又は（ｉｉｉ）ファクターＸＩＩからのファクターＸＩＩａの生成の減少による、ＨＫ切断からの保護を提供することができる。

一部の実施形態では、本発明による処置は、投薬量後１時間以内に、特に式Ａの化合物の投薬量が少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）であるとき、ＨＫ（高分子量キニノーゲン）切断からの保護を提供することができる。一部の実施形態では、本発明による処置は、投薬量後４５分以内に又は投薬量後３０分以内に、ＨＫ（高分子量キニノーゲン）切断からの保護を提供することができる。これらの実施形態では、ＨＫ（高分子量キニノーゲン）切断からの保護は、未処置の血漿中のＨＫレベルと、処置された血漿、すなわち式Ａの化合物の投薬量を投与され、次にデキストラン硫酸を用いて血漿を活性化しＨＫ切断を誘導する接触系を活性化した、対象からの血漿中のＨＫレベルとを比較することにより、決定される。処置された血漿中のＨＫレベルが未処置の血漿中のＨＫレベルを上回る場合、ＨＫは、活性化した血漿中でＨＫ切断から保護されている。

本発明の一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）であるとき、投薬量後３０分以内に血漿カリクレイン活性の少なくとも８０％を阻害することができる。本発明の一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）であるとき、投薬量後３０分以内に血漿カリクレイン活性の少なくとも９０％を阻害することができる。本発明の一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の投薬量が少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）であるとき、投薬量後３０分以内に血漿カリクレイン活性の少なくとも９５％を阻害することができる。血漿カリクレイン活性の阻害が言及される実施形態では、血漿カリクレイン活性の阻害は、当該技術分野において公知の手順による蛍光発生基質（例えばＨ－Ｄ－Ｐｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＦＣ；Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の時間依存性の加水分解により決定される。これらの実施形態では、血漿カリクレイン活性の阻害は、式Ａの化合物の投薬量を服用した対象から得られ、その後ＨＡＥ状況を模倣するためにデキストラン硫酸を用いて活性化された血漿中で決定される。

本発明の一部の実施形態では、式Ａの化合物の治療有効濃度は、投薬量後２０分以内に達成されることができる。

本発明の一部の実施形態では、式Ａの化合物のＴ_ｍａｘは、投薬量後３０分～３時間、好ましくは投薬量後３０分～２時間であることができる。

本発明の一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が１００ｍｇ～２００ｍｇの間（好ましくは１６０ｍｇ）であるときに、少なくとも９０％の血漿カリクレイン活性を、投薬量後少なくとも４５分～２時間の期間、阻害することができる。一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が１００ｍｇ～２００ｍｇの間（好ましくは１６０ｍｇ）であるときに、少なくとも９０％の血漿カリクレイン活性を、投薬量後少なくとも２０分～４時間の期間、阻害することができる。一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が３００ｍｇ～８００ｍｇの間（好ましくは６００ｍｇ）であるときに、少なくとも９０％の血漿カリクレイン活性を、投薬量後少なくとも３０分～１０時間の期間、阻害することができる。一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が３００ｍｇ～８００ｍｇの間（好ましくは６００ｍｇ）であるときに、少なくとも９５％の血漿カリクレイン活性を、投薬量後少なくとも２０分～６時間の期間、阻害することができる。一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が３００ｍｇ～８００ｍｇの間（好ましくは６００ｍｇ）であるときに、少なくとも９９％の血漿カリクレイン活性を、投薬量後少なくとも２０分～６時間の期間、阻害することができる。再び、これらの実施形態では、血漿カリクレイン活性の阻害は、式Ａの化合物の投薬量を服用した対象から得られ、その後ＨＡＥ状況を模倣するためにデキストラン硫酸を用いて活性化された血漿中で決定される。

一部の実施形態では、特に式Ａの化合物の投薬量が３００ｍｇ～８００ｍｇの間（好ましくは６００ｍｇ）であるときに、ブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ、好ましくはＨＡＥ）の処置に関連する式Ａの化合物の薬力学的効果は、投薬量後少なくとも１２時間維持されることができる。一部の実施形態では、処置は、特に式Ａの化合物の投薬量が１００ｍｇ～２００ｍｇの間（好ましくは１６０ｍｇ）であるときに、少なくとも５０％の血漿カリクレイン活性を、投薬量後少なくとも１０時間阻害することができる。これらの実施形態では、薬力学的効果は、少なくとも（ｉ）血漿カリクレインの阻害、（ｉｉ）ＨＫ切断からの保護／ＨＫ切断の減少、（ｉｉｉ）ファクターＸＩＩａを生成するためのファクターＸＩＩ切断からの保護（若しくは減少）及び／又は（ｉｖ）血漿カリクレインを生成するための血漿プレカリクレイン切断からの保護（若しくは減少）を意味する。本発明による処置は、したがって、速効性かつ十分に長い期間にわたり強力（例えば阻害性）であるため、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作（例えばＢＫ－ＡＥｎＨ発作、好ましくはＨＡＥ発作）の有利に有効な処置の好適な候補である。

上記で議論されたように、本発明の処置のいずれかでは、式Ａの化合物は血漿カリクレインを阻害することができる。

本発明の処置のいずれかでは、特に少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投薬量に続けて、式Ａの化合物は、ファクターＸＩＩａを生成するためのファクターＸＩＩ切断を阻害することができる。本発明の処置のいずれかでは、特に少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投薬量に続けて、式Ａの化合物は、血漿カリクレインへの血漿プレカリクレイン切断を阻害することができる。本発明の処置のいずれかでは、特に少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の式Ａの化合物の投薬量に続けて、式Ａの化合物は、投薬量後最大６時間、接触系活性化の阻害（例えば遮断）をもたらすことができる。一部の実施形態では、少なくとも約６０ｍｇ（より具体的には、少なくとも約７０ｍｇ又は約８０ｍｇ、例えば約８０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ又は約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、具体的には６００ｍｇ）の投薬量が投与される場合、接触系活性化は、投薬量後少なくとも６時間、例えば６時間～１２又は１８時間、阻害（遮断）されることができる。

図面中、「化合物」という用語は式Ａの化合物を意味する。

実施例１で生成される場合の、式Ａの化合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。 デキストラン硫酸（ＤＸＳ）で活性化された希釈血漿中の、式Ａの化合物及びＣ１インヒビターＣ１－ＩＮＨの血漿カリクレイン阻害活性を示すアッセイの結果の図である。 ＤＸＳで活性化された非希釈血漿中の、式Ａの化合物及びＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）の血漿カリクレイン阻害活性を示すアッセイの結果の図である。 ＤＸＳで活性化された希釈血漿中の、式Ａの化合物及びＣ１－ＩＮＨの血漿カリクレイン阻害活性を比較するアッセイの結果の図である。 活性化前の非希釈ヒト血漿への添加に続けた、式Ａの化合物及びＣ１－ＩＮＨの阻害活性を比較するアッセイの結果の図である。データは、ｎ＝３の実験の経時的な全蛍光（蛍光ユニット）平均±ＳＥＭとして表される。 ８回の単一漸増用量コホートからの絶食した対象における、投与後０～２４時間の式Ａの化合物の血漿濃度を示すアッセイ（生物分析）の結果の図である。 図４Ａに示すアッセイ（生物分析）の結果から決定されたＣ_ｍａｘ値の表である。 コホート６～８（１６０ｍｇ、３００ｍｇ及び６００ｍｇ）についての、ＤＸＳで活性化された非希釈血漿中の血漿カリクレイン活性を示すアッセイの結果の図である。 コホート８（６００ｍｇの用量）からの対象における非希釈血漿中の平均血漿カリクレイン活性及び式Ａの化合物の平均血漿濃度を示すアッセイの結果の図である。 ６００ｍｇの用量の式Ａの化合物を投与された対象のＤＸＳで活性化された非希釈血漿中の、接触系活性化中の触媒活性における遅延時間を示す、平均蛍光動力学測定値を示すアッセイの結果の図である。 触媒活性化に続けた０～５分の間の、図６Ａの拡大図である。 コホート６～８（１６０ｍｇ、３００ｍｇ及び６００ｍｇ）についての、ＤＸＳで活性化された非希釈血漿中の、投薬後の選択された際のＨＫ保護の平均パーセントを示すアッセイの結果及び代表的な免疫ブロットデータのＷＥＳゲル画像の図である。 コホート８（６００ｍｇ）における投薬後の選択された際の、ＤＸＳで活性化されたＨＫ切断に対する式Ａの化合物の効果を示すアッセイの結果及び代表的な免疫ブロットデータのＷＥＳゲル画像の図である。 コホート８（６００ｍｇ）における投薬後の選択された際の、ＤＸＳで活性化された血漿プレカリクレイン（ＰＰＫ）切断に対する式Ａの化合物の効果を示すアッセイの結果及び代表的な免疫ブロットデータのＷＥＳゲル画像の図である。 コホート８（６００ｍｇ）における投薬後の選択された際の、ＦＸＩＩａのＤＸＳで活性化された生成に対する式Ａの化合物の効果を示すアッセイの結果及び代表的な免疫ブロットデータのＷＥＳゲル画像の図である。 コホート８（６００ｍｇ）における、ＨＫ、ＦＸＩＩａ、ＰＰＫ分析について選択された際の、投与後の様々な段階での式Ａの化合物の血漿濃度の効果を示すアッセイ（生物分析）の結果の図である。 ＤＸＳで活性化された非希釈血漿中の式Ａの化合物の血漿カリクレイン阻害活性に対する有意な食物作用がないことを示す、アッセイの結果の図である。 ウエスタンブロッティングを使用して決定された、ＨＡＥ全非希釈血漿中のデキストラン硫酸で活性化されたＨＫの切断の時間経過を示すアッセイの結果及び代表的なブロット画像の図である。 ウエスタンブロッティングを使用して決定された、ＨＡＥ全非希釈血漿中のデキストラン硫酸で活性化されたＨＫの切断の時間経過を示すアッセイの結果及び代表的なブロット画像の図である。 デキストラン硫酸で活性化された健康な対照血漿及びＨＡＥ血漿中の、全長ＨＫレベルに対する式Ａの化合物の用量反応を示すアッセイの結果及び代表的なＷＥＳシステムゲル画像の図である。 デキストラン硫酸で活性化された健康な対照血漿及びＨＡＥ血漿中の、全長ＨＫレベルに対する式Ａの化合物の用量反応を示すアッセイの結果及び代表的なＷＥＳシステムゲル画像の図である。 第２相試験からの予備的な薬物動態学的データを示す図である。 健康な志願者からのＰＫデータの上に重ねた、第２相試験の第１部からのＨＡＥ患者のＰＫプロファイルを示す図である。 化合物を投与された１２時間以内に救急薬を使用した患者の累積％を示すグラフである。 化合物を投与された１２時間以内に症状が緩和した（７ＴＱ法を使用して評価した場合）患者の累積％を示すグラフである。 化合物についての症状が緩和するまでの時間のデータと、承認された注射可能な製品であるＲｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標）についての公知の臨床データの比較を示すグラフである。 化合物を投与された１２時間以内に症状が緩和した（複合ＶＡＳスコアを使用して評価された場合）患者の累積％を示すグラフである。 化合物を投与された１２時間以内の平均複合ＶＡＳスコアを示すグラフである。 化合物を用いて処置された患者についての平均複合ＶＡＳスコアと、承認された注射可能な製品であるＦｉｒａｚｙｒ（登録商標）（有効成分、イカチバント）についての公知の臨床データの比較を示すグラフである。 化合物を投与された１２時間以内に悪化しなかった（５ＬＳ法を使用して評価された場合）ＨＡＥ発作の％を示すグラフである。 第１相複数回用量試験における４つのコホートの、経時的な平均血漿濃度を示す図である。 第１相複数回用量試験における４つのコホートの、経時的な平均血漿濃度（片対数目盛）を示す図である。

本明細書において提供されている実施形態は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されることができる。これらの実施例は、本明細書において提供されている処置の例示であることが意味されるが、決して限定的なものではない。実際、本発明の範囲は、特許請求の範囲により定義される。

ある特定の実施形態の実施例が本明細書において提供されるが、様々な変更及び修正が行われることができることが、当業者に明らかとなる。そのような修正は、添付の特許請求の範囲に属することも意図されている。
全般的な実験の詳細
以下の実施例では、以下の略語及び定義が使用される：

特に指定がない限り、全ての反応は窒素雰囲気下で実施された。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素溶媒に関して及び室温で、Ｂｒｕｋｅｒ（４００ＭＨｚ）又はＪＥＯＬ（４００ＭＨｚ）分光計上で記録された。

Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄｒｏｄ ＲＰ－１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍを使用し、１３分にわたる０．１％ ＨＣＯ_２Ｈ／ＭｅＣＮの０．１％ ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏへの１０％～９０％の直線勾配、流速１．５ｍＬ／分で実施した、又は４分にわたるＡｇｉｌｅｎｔ、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、酸性、５～９５％ ＭｅＣＮ／水を使用して実施した、ＬＣＭＳを使用して分子イオンを得た。データを、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＬＣシステムと合わせてエレクトロスプレーイオン化を伴うＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱ質量分析計を使用して収集した。

代わりに、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８（２．７μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを使用し、水中０．１％ｖ／ｖギ酸［溶離液Ａ］；ＭｅＣＮ［溶離液Ｂ］；流速０．８ｍＬ／分及び試料間の平衡化時間１．５分、下記の勾配で実施したＬＣＭＳを使用して、分子イオンを得た。質量検出を、ＡＰＩ ２０００質量分析計（エレクトロスプレー）を用いて得た。
勾配：

生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した場合、「シリカ」は、クロマトグラフィー用の０．０３５～０．０７０ｍｍ（２２０～４４０メッシュ）のシリカゲル（例えばＭｅｒｃｋシリカゲル６０）を表し、最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素圧を適用し、カラム溶離を加速させた。逆相分取ＨＰＬＣ精製を、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５バイナリ勾配ポンプシステムを典型的に２０ｍＬ／分の流速で使用し、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を使用して、実施した。

全ての溶媒及び市販の試薬を、そのまま使用した。

化学名を、自動のソフトウェア、例えばＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ＳｙｓｔｅｍｓからのＩＳＩＳ Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されるＡｕｔｏｎｏｍソフトウェア又はＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈの構成要素として若しくはＩＤＢＳ Ｅ－ＷｏｒｋＢｏｏｋの構成要素として提供されるＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアを使用して、生成した。

粉末Ｘ線回折パターンを、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｘ－Ｐｅｒｔ ＭＰＤ回折計上で収集し、特に指定がない限り、以下の実験条件（方法Ａ）を使用して分析した：
管アノード：Ｃｕ
発生装置電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
波長アルファ１：１．５４０６Å
波長アルファ２：１．５４４４Å
開始角度［２θ］：４
終了角度［２θ］：４０

連続走査
分析中のおよそ２ｍｇの試料を、ＸＲＰＤゼロバックグラウンドの単一の斜めに切断したシリカ試料ホルダーで穏やかに圧縮した。試料を、次に分析のために回折計中へと装填した。

実施例１－式Ａの化合物の調製
Ａ．１－（４－ヒドロキシメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
４－（クロロメチル）ベンジルアルコール（５．０ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５０ｍＬ）中に溶解した。２－ヒドロキシピリジン（３．６４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．２４ｇ、９５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去し、残渣をクロロホルム中（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ）、溶離液３％ ＭｅＯＨ／９７％ ＣＨＣｌ_３により精製し、１－（４－ヒドロキシメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンとして特定された白色の固体を得た（５．３０ｇ、２４．６２ｍｍｏｌ、収率７７％）。
［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝２３８

Ｂ．１－（４－クロロメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン
１－（４－ヒドロキシメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（８．４５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．６６ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（３．９５ｍｌ、５１．０ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で１５分撹拌した。氷浴を除去し、撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）との間に分配した。水性層を、さらなるＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、１－（４－クロロメチル－ベンジル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンを淡黄色の固体として得た（８．６５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、収率９３％）。
［ＭＨ］^＋＝２３４．１

Ｃ．メチル３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
炭酸カリウム（５１９ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、メチル３－（メトキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ；ＣＡＳ番号３１８４９６－６６－１（ＷＯ２０１２／００９００９に記載されている方法に従って合成した））及び１－（４－（クロロメチル）ベンジル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（５２７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、終夜６０℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で還元させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、イソヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、２種の位置異性体を得た。カラムから離れた第２の異性体を収集し、メチル３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを、無色のガムとして得た（３７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率５３．７％）。
［ＭＨ］^＋＝３６８．２

Ｄ．３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３．７７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５．３９ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で還元させ、３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を白色の粉末として得た（１．２２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率３３．６％）。
［ＭＨ］^＋＝３５４．２

Ｅ．３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－カルボニトリル
大きなマイクロ波バイアルで、シアン化銅（Ｉ）（１．３０４ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－３－フルオロ－４－メトキシピリジン（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応バイアルを密封し、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。濃厚懸濁液を超音波処理し、沈殿した固体を崩壊させるために、追加の水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を超音波処理に伴い必要とした。合わせた層を、セライトのプラグを通して濾過し、有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、所望の化合物である３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－カルボニトリルと特定される薄緑色の固体を得た（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、収率１２％）。

Ｆ．（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）中に溶解し、塩化ニッケル六水和物（１４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加し、続けて二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２５５ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた薄緑色の溶液を、氷塩浴中で－５℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を、反応温度を約０℃に維持しながら少しずつ添加した。黒茶色の溶液を０℃で撹拌放置し、ゆっくりと室温に加温し、次に室温で３時間撹拌放置した。反応混合物を４０℃で蒸発乾固し、黒色の残渣を得て、それをＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。エマルションが形成されたため、有機物を、相分離カートリッジを介して分離し、濃縮した。粗製の液体を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物である（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを、透明な黄色の油状物として得た（１０８ｍｇ、収率６２％）。
［ＭＨ］^＋＝２５７

Ｇ．Ｃ－（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イル）－メチルアミン塩酸塩
（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）中に溶解し、次に、ＨＣｌ（イソプロピルアルコール中、６Ｎ）（１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４０℃で２時間撹拌放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にエーテルで粉砕し、超音波処理し、次にデカンテーションし、Ｃ－（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イル）－メチルアミン塩酸塩として特定される黄味がかった固体を得た（７５ｍｇ、収率５５％）。
［ＭＨ］^＋＝１５７

実施例１ａ－Ｎ－［（３－フルオロ－４－メトキシピリジン－２－イル）メチル］－３－（メトキシメチル）－１－（｛４－［（２－オキソピリジン－１－イル）メチル］フェニル｝メチル）ピラゾール－４－カルボキサミド（式Ａの化合物）
３－（メトキシメチル）－１－（４－（（２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（８２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＣ－（３－フルオロ－４－メトキシ－ピリジン－２－イル）－メチルアミン塩酸塩（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却しながらＤＣＭ中に溶解した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２７．０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７８．８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１８２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加し、混合物を室温に加温し、２０時間撹拌を続けた。クロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）で洗浄し、真空下で還元させた。粗製物を、メタノール／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空中で除去し、結果として生じた固体をジエチルエーテルで粉砕した。結果として生じた固体を濾取し、式Ａの化合物を得た。
［ＭＨ］^＋＝４９２．０
NMR (CD₃OD) δ: 3.41 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.65 (2H, s), 4.72 (2H, d, J=2.3Hz), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, td, J = 1.4, 6.8Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31-7.38 (4H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.9, 7.1Hz), 8.18 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.6Hz) ppm.

上記の手順から生じた式Ａの化合物のＸＲＰＤディフラクトグラムを、図１に示す。
ピーク位置表：

実施例２－式Ａの化合物を含む剤形の調製
調合及びローラー圧縮
設備：Ｆｒｅｕｎｄ Ｖｅｃｔｏｒ ＴＦＣ Ｌａｂマイクロローラー圧縮機及び造粒機（ローラー圧縮機及び造粒機は別々の存在である）。設備のパラメーターは、以下のとおりである：

方法
２つの錠剤製剤（錠剤Ａ及びＢ）を、以下の方法に従って、３０ｇのブレンドスケールで調製し、以下に示す量の構成成分を有する錠剤を製造した。

錠剤の各々について、ブレンドを、ガラス容器中、ローラー圧縮機の範囲についての好適なスケールで、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを３４ｒｐｍで使用して、顆粒内構成成分を３５５μｍの篩いを通過させることにより調製した。ブレンドを、次に、上記のパラメーターを使用して、ローラー圧縮機にかけた。製造されたリボンを、好適なサイズの容器中に収集した。収集したリボンを、次に、１ｍｍのスクリーンを取り付けた造粒機に供し、結果として生じた顆粒を、さらなる下流処理のために収集した。

打錠
設備：ＲＩＶＡ Ｍｉｎｉシングルステーション打錠機。設備のパラメーターを以下に示す：

顆粒を、その後、これらの顆粒外の賦形剤とそれぞれブレンドした。顆粒外の賦形剤を、ガラス容器中、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダーを３４ｒｐｍで使用して、３５５μｍの篩いを通して篩い分けることにより調製した。標的の錠剤重量を、次に分配し、手動で錠剤へと圧縮成形した。錠剤Ａを、７．２～８．８ｋＮの圧縮力で圧縮した。錠剤Ｂを、６．９～７．７ｋＮの圧縮力で圧縮した。

錠剤は、ロバストであることが判明した。錠剤Ａ及びＢを、その後、長期の安定性試験に提出した。

上記の方法による錠剤の製造は、およそ６０分のローラー圧縮時間を伴う１８０ｇに調整した。

実施例３－式Ａの化合物とＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）との比較
目的：式Ａの化合物の、血漿中のカリクレインキニン系の調節におけるその最適な有効性に寄与する生化学的及び生物物理学的特性を特定すること。これらの特性は、次に、ＨＡＥの治療の基準としてのＣ１－ＩＮＨと比較される。

方法：
インビトロの血漿カリクレイン阻害活性を、標準的な公開されている方法（例えばＪｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｔｉｓｓ． Ｒｅａｃ．１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｈｏｐｐｅ－Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい）を使用して、決定した。ヒト血漿カリクレイン（プロトゲン）を、２５℃で、蛍光発生基質Ｈ－ＤＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＦＣ及び様々な濃度の試験化合物とともにインキュベートした。残存酵素活性（最初の反応速度）を、４１０ｎｍでの吸光度の変化を測定することにより決定し、試験化合物のＩＣ_５０値を決定した。

酵素－インヒビター複合体（Ｋ_ｏｎ）の形成速度を、蛍光発生基質及び濃度範囲のインヒビターを含有する溶液と急速に混合された精製ＰＫａを使用して決定した。阻害の時間依存性の確立を、次に、各濃度のインヒビターについての酵素－インヒビター複合体の形成速度を計算するために使用した。Ｋ_ｏｎを、阻害速度をインヒビター濃度に対してプロッティングすることにより計算した。表１のデータを、μＭ^－１秒^－１単位で示す。

デキストラン硫酸（ＤＸＳ、Ｓｉｇｍａ；１０μｇ／ｍｌ）で活性化された血漿（１：４希釈又は非希釈、ＶｉｓｕＣｏｎ－Ｆ対照血漿、Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）中のＰＫａの触媒活性を、蛍光発生基質の時間依存性の加水分解により決定した。ＩＣ_５０及び有効性の決定のために、式Ａの化合物又はＣ１－ＩＮＨ（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｅ０５１８）を、ＤＸＳの血漿中への添加の前（図２Ａ及び２Ｂ）又は後（図３Ａ）のいずれかに添加した。

非希釈血漿中のＤＸＳで活性化されたＨＫの切断を、３００ｎＭのＰＫａインヒビターの不在下又は存在下で実施し、７．５％のＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸプレキャストゲル（Ｂｉｏｒａｄ）を使用したＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル電気泳動により定量化した。Ｉｍｍｕｎｏｂｉｌｏｎ－ＦＬ ＰＶＤＦ膜上へと移動を行った。画像分析を、ＬＩＣＯＲイメージングシステムを使用して行った。マウスモノクローナル抗ＨＫ抗体（ＭＡＢ１５６９２、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を、慣習的な免疫ブロット法のために使用した。データを、非活性化血漿中のＨＫレベルと比較した、ＤＸＳを伴う２０分のインキュベーション後に残存したＨＫの％として示す（表１）。

血漿遊離画分を、「迅速平衡透析」システム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して決定し、試験化合物を５μＭでヒト血漿原液中に調製し、リン酸緩衝剤に対して５時間、３７℃で透析した。透析デバイスの２つのチャンバーに分配された化合物の定量化を、ＬＣＭＳ／ＭＳを介して実施した。血漿タンバク質に未結合の化合物の画分を、全体の％として示した。

化合物の予備活性化血漿の酵素活性を阻害する能力を、ＤＸＳ刺激後の化合物の添加により評価した。血漿のアリコート（２０μＬ）を、１，３００ｍｍの蛍光発生基質（Ｈ－ＤＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＦＣ）を含有する２．５μＬの溶液及び血漿カリクレイン－キニン経路の活性因子として作用するデキストラン硫酸（ＤＸＳ；１００μｇ／ｍＬ）の２．５μＬの溶液と混合した。酵素活性を、１６分の基質の切断により基質から遊離した蛍光の蓄積をモニタリングすることにより、直後に測定した。ＤＸＳ添加の３．５分後、５μｌのインヒビター又は水対照を、各ウェル中へと添加した。化合物を、３００、１０００及び３０００ｎＭの濃度で試験した。３０００ｎＭの濃度でのＣ１－ＩＮＨ及びビヒクル対照も含んだ。データを、図３Ｂに示す。

結果：
図２に示すように、蛍光発生基質を使用したアッセイにおいて、式Ａの化合物は、希釈血漿（図２Ａ）中及び非希釈血漿（図２Ｂ）中で、それぞれ、外因的に添加されたＣ１－ＩＮＨに対して１７倍及び２０倍の効力を有する、非常に強力なＰＫａのインヒビターであるようである。

表１は、この実施例において試験された治療法の生化学的プロファイルを示す。

図３Ａは、２つのインヒビター：式Ａの化合物及びＣ１－ＩＮＨの、ＤＸＳで活性化された血漿（１：４希釈）中の血漿カリクレイン活性に対する効果の比較を示す。両方のインヒビターを、これらのＩＣ_５０の１０倍の濃度で、血漿に、ＤＸＳの添加後およそ１００秒添加した。

図３Ｂは、血漿の活性化後の式Ａの化合物の添加が、Ｃ１－ＩＮＨのより遅い作用と比較して、酵素活性の急速かつ用量依存的な阻害を引き起こすことを示す。

表２は、上記のインビトロの血漿カリクレインアッセイに関する文献の方法を使用した、式Ａの化合物のヒト単離酵素に対する生化学的効力及び選択性を示す。

実施例４－健康な男性における第Ｉ相単一漸増用量試験及び化合物の食物作用
目的：健康な成人男性における第１相単一漸増用量試験からの試料中の、エクスビボの全血漿アッセイを使用して経口投与されたときの、血漿カリクレイン触媒活性及びＨＫ切断についての式Ａの化合物の薬力学的（ＰＤ）効果を評価すること。また、目的は、経口投与されたときの式Ａの化合物の安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）効果を調査することであった。

方法：
この試験は、食物作用及びカプセル製剤／錠剤製剤についての、無作為化二重盲検プラセボ対照単一漸増用量（ＳＡＤ）クロスオーバー試験であった。

６４例の健康な男性の参加者（コホート毎にｎ＝６例の実薬、２例のプラセボ、８つのＳＡＤコホート）に、単一漸増用量の式Ａの化合物：カプセル剤中、５、１０、２０、４０、８０、１６０、３００又は６００ｍｇを投与した。

カプセル製剤及び錠剤製剤のクロスオーバー試験において、８例の参加者に、１００ｍｇの式Ａの化合物を投与した。

食物作用のクロスオーバー試験において、１２例の参加者に、６００ｍｇの式Ａの化合物を投与した。

薬物動態学（ＰＫ）及びＰＤ評価のための試料を、４８時間にわたる反復間隔で得た。

ＰＫ評価のために使用される血漿試料を、有効な液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）法を使用して分析した。

ＰＤ測定を、デキストラン硫酸（ＤＸＳ）で刺激された非希釈血漿中、蛍光発生酵素アッセイ及びキャピラリーベースのＨＫ切断イムノアッセイを使用して、決定した。

式Ａの化合物の第１相試験からのＤＸＳで刺激された（Ｓｉｇｍａ；１０μｇ／ｍＬ）血漿試料中のＰＫａの触媒活性を、試験の全ての部分からの全ての試料中の蛍光発生基質の時間依存性の加水分解により決定した。

ＤＸＳで刺激された血漿中の検出可能なアミド分解性酵素活性の出現までの時間（遅延時間）を、触媒活性アッセイから計算した。Ｓｐａｒｋ（Ｔｅｃａｎ）蛍光光度計の使用に基づく血漿中の触媒活性の速度の検出感度は、１ΔＦ単位／秒に達するまでの蛍光の増大である。

非希釈血漿中のＤＸＳで刺激されたＨＫの切断を、Ｗｅｓシステム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）で、モノクローナル抗ＨＫ抗体及び化学発光法ベースの検出を使用して、キャピラリーベースイムノアッセイにより定量化した。非希釈クエン酸化ヒト血漿中の血漿カリクレイン媒介性ＨＫ切断を、ＳＡＤ相からの選択された試料において、ＤＸＳ（６．２５μｇ／ｍｌ）を用いた４℃での接触系活性化により誘導した。

ＤＸＳで刺激された血漿プレカリクレイン及びファクターＸＩＩ（ＦＸＩＩ）の切断を、同様に、Ｗｅｓシステム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）上で、キャピラリーベースイムノアッセイにより定量化した。

結果：
図４Ａは、投与後０～２４時間の、式Ａの化合物の血漿濃度を示す。示されているように、経口投与されたとき、式Ａの化合物は、５ｍｇ～６００ｍｇで試験された用量の範囲にわたり、急速かつ用量依存的な血漿曝露を達成する。図４Ａは、濃度曲線を示し、図４Ｂは、各ＳＡＤコホートについてのＣ_ｍａｘを示す。式Ａの化合物を、カプセル製剤として投与し、対象を絶食状態にした。

図５Ａは、コホート６、７及び８からの試料に対して実施された、活性化された非希釈血漿における酵素アッセイを示す。１６０ｍｇ以上の用量は、コホート６については４５分～２時間で、コホート７については２０分～４時間で、９０％超の平均の血漿カリクレイン触媒活性の阻害を実証した。６００ｍｇの用量（コホート８）は、投与後３０分～６時間で９０％超の血漿カリクレイン触媒活性の阻害、及び１０時間にわたる５０％超の阻害をもたらした（図５Ｂ）。

非希釈血漿酵素アッセイからの動力学的蛍光測定は、アッセイ進行曲線としてプロットすることができる（図６Ａ及び６Ｂ）。これらの曲線は、式Ａの化合物が、酵素活性に対する阻害効果を有するだけでなく、接触系活性化中の触媒活性の出現までの時間（遅延時間）を増大させることも強調する。用量投与後の早期の時点では、血漿試料は、強力な活性因子であるＤＸＳを用いた持続的活性化後でさえも、検出可能な触媒活性を示さなかった。この試験では、対象に、錠剤製剤中の６００ｍｇの用量を投与した。

図７は、ＤＸＳで活性化された非希釈血漿（ＳＡＤコホート６（１６０ｍｇ）、７（３００ｍｇ）及び８（６００ｍｇ））における、ＨＫ保護の平均パーセントを示す。示されているように、式Ａの化合物の全ての３つの用量は、血漿カリクレイン触媒活性を、一定期間９０％を超えて阻害することが可能であった。これらのＰＤ効果の持続期間は、用量に比例した。式Ａの化合物は、非希釈血漿中、単一の６００ｍｇの用量に続けて少なくとも１０時間、ＤＸＳで活性化された切断からＨＫを保護することが示されている。

図７では、代表的なＷＥＳシステムゲル画像を、６００ｍｇの式Ａの化合物を投与されたコホート８中の単一の対象からの２連の非希釈血漿試料±ＤＸＳ活性化において、投与前（Ｐ－Ｄ）と比較して、生成した。

図７では、ＨＫ切断を、非希釈血漿試料のＤＸＳ活性化に続けて、コホート６～８からの選択された時点で評価した。データを、平均±ＳＥＭ、ｎ＝６として表した。

式Ａの化合物が血漿カリクレイン及びファクターＸＩＩａの生成も減少させるか否かを評価するために、イムノアッセイを使用して、ＤＸＳで活性化された血漿中、投与前及びカプセル剤で経口投与された６００ｍｇの投与後最大１２時間での、接触系タンバク質のレベルを定量化した。これらのアッセイからの結果は、図８～１１に示され、式Ａの化合物が、ＨＫ切断を減少させるだけでなく、ＰＰＫ切断も減少させ、ＦＸＩＩａの生成も減少させることを示す。これらの結果は、式Ａの化合物が、ＰＫａで刺激されたＦＸＩＩの活性化により媒介される正のフィードバックループの阻止を介する接触活性化系を阻害することを示唆する。

図１２は、食事供給状態及び絶食状態において提供された６００ｍｇの錠剤の薬力学的（ＰＤ）プロファイルに対して、有意な食物作用が観察されなかったことを示す。示されているように、ＰＤ効果は、食事供給状態及び絶食状態において急速に観察され、９０％超の血漿カリクレイン阻害が、両方の状態において３０分までに達成された。

重篤な有害事象は、第Ｉ相試験において報告されなかった。忍容性シグナルも存在しなかった。試験を中止した対象もいなかった。

これらのデータは、式Ａの化合物が、ブラジキニン及び接触活性化系に対する阻害効果を有することを実証する。上記で議論されたように、これらの薬力学的効果は、障害、例えばＨＡＥに関係する。これらのデータは、式Ａの化合物が、経口投与に好適である薬物動態プロファイルを有することも示す。

実施例５－ＨＡＥ及び対照血漿中の、高分子量キニノーゲン（ＨＫ）のＰＫａ媒介性切断からの保護における式Ａの化合物を調査するイムノアッセイ

方法：
非希釈クエン酸化ヒト血漿中の高分子量キニノーゲン（ＨＫ）切断を、湿った氷上でデキストラン硫酸（ＤＸＳ、Ｓｉｇｍａ ＃３１３９５－１０Ｇ；６．２５μｇ／ｍｌ）を用いた接触系活性化により誘導した。プールされた正常（対照）ヒト血漿（ＶｉｓｕＣｏｎ－Ｆ凍結正常対照血漿）を、Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から購入した。１０ｍＭの式Ａの化合物（「化合物」）のＤＭＳＯ中の作業ストックを調製し、１×ＰＢＳ中、記載されているそれぞれの最終濃度まで希釈した。ＨＡＥ血漿を、ＨＡＥ対象（ｎ＝６）から得て、Ｃ１インヒビターの欠損をウエスタンブロッティングにより確認した。ＤＸＳで刺激された全非希釈血漿中の、ＰＫａ媒介性切断からのＨＫの保護を、次に、慣習的なウエスタンブロッティング及び半自動化キャピラリーベースイムノアッセイの２つの方法により決定した。

ウエスタンブロッティング：ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル電気泳動を、７．５％ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ＴＧＸプレキャストゲル（Ｂｉｏ－ｒａｄ）を使用して行った。Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ－ＦＬ ＰＶＤＦ膜上へと移動を行った。画像分析を、ＬＩＣＯＲイメージングシステムを使用して実施した。マウスモノクローナル抗ヒトＨＫ抗体（ＭＡＢ１５６９２、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を、慣習的な免疫ブロット法のために使用した。

ＷＥＳシステム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）上の、キャピラリーベースイムノアッセイ：
試料の調製：１部の５×蛍光マスターミックスを、４部の１：２００血漿試料と合わせる。ボルテックスして混合する。試料＋蛍光マスターミックス及びビオチン化ラダーを９５℃で５分加熱し、ボルテックスし、ＷＥＳプレート上に載せる。モノクローナル抗ヒトＨＫ抗体を、Ｗｅｓシステム（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用して、この化学発光ベースの検出方法のために使用した。

分析：Ｃｏｍｐａｓｓソフトウェア（ｃｂｚファイル）において得られた、ＤＸＳ誘導性活性化を伴うそれぞれの時点の試料の全長ＨＫ分子量のピーク面積測定を収集する。ピーク面積を、ＨＫについてのスペクトルピークプロファイルについて計算された面積として定義する。化合物による血漿カリクレイン阻害を測定するために、検出された全長ＨＫのパーセントを計算した。

結果：
図１３Ａ及び１３Ｂは、ウエスタンブロッティングを使用して決定された、ＨＡＥ全非希釈血漿中のデキストラン硫酸で活性化されたＨＫの切断の時間経過及び代表的なブロットを示す。

図１４Ａ及び１４Ｂは、代表的なＷＥＳシステムゲル画像を示し、式Ａの化合物が、ＨＡＥ及びデキストラン硫酸で刺激された健康な対照血漿の両方において、ＷＥＳシステムを使用したキャピラリーベースイムノアッセイにより決定された、ＨＫ切断に対する用量依存的な保護を提供することを示す。

実施例６－式Ａの化合物の第２相試験
目的：遺伝性血管性浮腫Ｉ型又はＩＩ型を有する成人対象における血管性浮腫発作のオンデマンド処置における、式Ａの化合物の有効性及び安全性を評価すること。

方法：
試験は、遺伝性血管性浮腫Ｉ型又はＩＩ型を有する成人対象における血管性浮腫発作のオンデマンド処置における、経口血漿カリクレインインヒビターである式Ａの化合物（「化合物」）の有効性及び安全性を評価する、無作為化二重盲検プラセボ対照第２相クロスオーバー臨床試験であった（ＥｕｄｒａＣＴ番号：２０１８－００４４８９－３２）。

目的：
主目的：
・遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の末梢発作又は腹部の発作の進行の停止における、プラセボと比較した化合物の有効性を調査すること。
副次的目的：
・化合物の安全性及び忍容性を調査すること。

・ＨＡＥ発作の間の発作間期間中に得られたときの化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルを調査すること。

・ＨＡＥ発作間の発作間期間中の、残存する切断された高分子量キニノーゲン（ＨＫ）の濃度の減少における化合物の薬力学的（ＰＤ）プロファイルを調査すること。

・ＨＡＥ発作間の発作間期間中の、活性化した血漿酵素活性の減少における、化合物のＰＤプロファイルを調査すること。

準備：
これは、第２相、２部、２順序、２期（２×２）クロスオーバー臨床試験であった。ＨＡＥＩ型又はＩＩ型を有する対象を、欧州及び米国中のＨＡＥ処置施設を通して募集した。

第１部では、対象に単一経口用量の６００ｍｇの化合物を投与し、ＨＡＥ発作間の発作間期間中の、化合物の安全性、ＰＫ及びＰＤを調査した。

適格な１８才以上の成人対象に、試験組み入れのためのスクリーニング評価を行い、試験薬を投与し、続けて４時間、診療所内で、安全性及びＰＫ／ＰＤ評価を行った。

第２部では、対象を、１：１で２つの処置順序へと無作為化した。試験のこの部は、診療所又は病院外で実行した。順序１（試験群１）の対象に、単一用量の６００ｍｇの化合物を投与し、最初の適格なＨＡＥ発作を処置した。この発作の回復に続けて、対象に単一用量のプラセボを投与し、第２の適格なＨＡＥ発作を処置した。

順序２（試験群２）の対象に、単一用量のプラセボを投与し、最初の適格なＨＡＥ発作を処置した。この発作の回復に続けて、対象に単一用量の６００ｍｇの化合物を投与し、第２の適格なＨＡＥ発作を処置した。

試験薬の各用量間に、最短で４８時間の休薬期間を必要とした。

喉頭部の発作又は顔面発作は、処置に適格としなかった。ＨＡＥ発作は、開始の１時間以内、かつ包括的発作重症度尺度上で重症に達する前に処置しなければならなかった。対象はまた、ＨＡＥ発作の開始を特定することが可能でなければならなかった。適格なＨＡＥ発作が開始した時点で、対象は従事する試験担当医師又は資格を有する被指名人に、ＨＡＥ発作を説明して通知した。従事する試験担当医師又は資格を有する被指名人は、ＨＡＥ発作の適格性を確認し、試験薬を投与することに同意した。ＨＡＥ発作は、対象の日誌上に、発作の位置、発作の症状、開始時間、発作の重症度及び投薬前の最後の充分な食事の時間の記録を必要とした。対象に、試験薬を指示通りに服用させ、以下の表３に記述するように、対象のＨＡＥ発作症状の４８時間の期間にわたる定期的評価を完了した。従事する試験担当医師又は資格を有する被指名人は、適格なＨＡＥ発作の２４時間以内に対象と連絡をとり、対象の安全性及び健康状態を確認した。対象に、何らかの安全性の懸念がある場合には、従事する試験担当医師又は資格を有する被指名人に連絡するように指示した。過敏症反応の事例では、対象は従事する試験担当医師又は資格を有する被指名人に連絡をとった、又は最も近い救急サービスに連絡をとった。従事する試験担当医師又は資格を有する被指名人は、１日２４時間週７日、対象の通話を受けることが可能であった。

対象は、第１のＨＡＥ発作に続けて、第２のＨＡＥ発作の前に診療所へと戻り、有害事象（ＡＥ）の報告、バイタルサインの記録及び対象の日誌の検討を含め、安全性の確認を受けた。

２回のＨＡＥ発作が第２部において処置されると、対象は診療所へと戻り、ＡＥの報告、バイタルサインの記録及び実験室での安全性測定のための採血を含め、最終の安全性の確認を受けた。

ＨＡＥ発作症状が、対象の通常の処置レジメン通りの処置を必要とするのに十分なほど重度であると対象により判断されること、又は試験薬の処置に不適格であるとみなされること、又は喉頭部の症状若しくは顔面症状を伴うことを条件として、従来の発作処置を、試験薬の服用に続けて４時間後、又は是認された場合より早く許可した。従来の発作処置の使用の前に、対象は、プロトコール及び対象の症状の重症度の報告に従って従来の処置が適切かを確認する従事する試験担当医師又は資格を有する被指名人に通知した。対象に、彼らのＨＡＥ発作を、彼らの従来の発作処置（ｐｄＣ１ＩＮＨ若しくはｒｈＣ１ＩＮＨの静注［ｉｖ］又はイカチバント）を用いて処置することを許可した。

調査される医薬品：
式Ａの化合物－１００ｍｇのフィルムコーティング錠。これらは、以下の賦形剤：微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウムを含有し、審美的コーティングは、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、二酸化チタン及びトリアセチンを含有する。

１００ｍｇの化合物をフィルムコーティング錠に対するプラセボ。これらは、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムを含有し、フィルムコーティングされ、審美的コーティングは、ヒプロメロース、ラクトース一水和物、二酸化チタン及びトリアセチンを含有する。

この試験において、試験薬の用量修正は許可されなかった。

対象数：
５０例の対象が試験を確実に完了するために、６８例の対象を試験に登録した。５３例の対象が、第２部を完了した。

集団：
試験集団には、１８才以上で、ＨＡＥＩ型又はＩＩ型を有する、男女の対象を含めた。
組み入れ基準：
１．１８才以上の男女の成人の対象。

２．病歴中の任意の時点での、ＨＡＥＩ型又はＩＩ型の確定診断：
ａ．ＨＡＥと一致する臨床歴の記録（蕁麻疹を伴わない、皮下又は粘膜の非掻痒性の腫脹エピソード）、かつ
ｂ．正常のレベルの＜４０％である、Ｃ１－エステラーゼインヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）抗原レベル又は機能レベル。正常のレベルの４０～５０％である抗原又は機能性Ｃ１－ＩＮＨレベルを有する対象を、彼らが正常範囲を下回るＣ４レベルも有し、ＨＡＥＩ型又はＩＩ型に一致する家族歴も有する場合、登録した。

３．病歴により裏付けられるような、過去９３日における少なくとも３回のＨＡＥ発作の記録。

４．ＨＡＥの発作に対する従来の発作処置の使用へのアクセス及び能力。

５．以下に定義されるような十分な臓器機能：
ａ．正常範囲内のヘモグロビン；
ｂ．国際標準化比（ＩＮＲ）＜１．２；
ｃ．活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦正常値上限（ＵＬＮ）；
ｄ．クレアチニン＜１×ＵＬＮ；
ｅ．クレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）≧６０ｍＬ／分；
ｆ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２×ＵＬＮ；
ｇ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２×ＵＬＮ；
ｈ．総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ；
ｉ．白血球≦１．５×ＵＬＮ；
ｊ．血小板≦１．５×ＵＬＮ。

６．妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング来院から試験追跡調査手順の終了まで、非常に有効な避妊を使用することに同意しなければならなかった。

避妊の非常に有効な方法には、以下が挙げられる：
ａ．排卵阻害を伴うプロゲストーゲンのみのホルモン避妊薬：経口／注射／埋込型。
（エストロゲンを含有するホルモン避妊薬は、除外基準３により除外した）。
ｂ．子宮内避妊器具（ＩＵＤ）。
ｃ．子宮内ホルモン放出システム（ＩＵＳ）。
ｄ．両側性卵管閉塞。
ｅ．精管切除術を受けたパートナー（パートナーが、妊娠の可能性がある女性対象の唯一の性的パートナーであること、及び精管切除術を受けたパートナーが手術成功の医学的評価を受けていることを条件とする）。
ｆ．禁欲（この方法は、スイスでは承認されていない）。
注釈：禁欲が異性間性交を控えることとして定義される場合、禁欲のみが、非常に有効な方法として考えられた。禁欲の信頼性は、臨床試験の期間に関連して、並びに対象の好ましい及び通常の生活習慣に関連して、評価する必要があった。

７．外科的に不妊である（子宮摘出術、両側卵巣摘出術又は両側卵管結紮術後の状態）又は閉経後少なくとも１２ヶ月として定義される妊娠の可能性のない女性は、試験中の避妊を必要としなかった。

８．妊娠の可能性のある女性のパートナーがいる男性は、スクリーニング来院から試験追跡調査手順の終了まで、禁欲又は他には、組み入れ基準６において定義されるような非常に有効な避妊の方法の使用に同意しなければならなかった。

９．署名されたインフォームド・コンセントの提供並びに試験の要件及び手順を遵守する意思及び能力がある。

除外基準：
１．別の型の慢性血管性浮腫、例えば後天性Ｃ１インヒビター欠損症、正常なＣ１－ＩＮＨを有するＨＡＥ（ＨＡＥＩＩＩ型としても公知）、特発性血管性浮腫又は蕁麻疹を伴う血管性浮腫の何らかの同時の診断。

２．ＨＡＥ予防のための、Ｃ１ＩＮＨ、アンドロゲン、ラナデルマブ又はトラネキサム酸の現行の使用。

３．最初の試験処置前の９３日以内の、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター又は全身性吸収を伴う何らかのエストロゲン含有薬物（例えば経口避妊薬若しくはホルモン代替療法）の使用。

４．最初の試験処置前の３０日以内の、アンドロゲン（例えば、スタノゾロール、ダナゾール、オキサンドロロン、メチルテストステロン、テストステロン）又は抗線維素溶解薬の使用。

５．最初の試験処置前の１０週以内の、ラナデルマブの使用。

６．試験への参加中の、強力なＣＹＰ３Ａ４／ＣＹＰ２Ｃ９インヒビター及び誘導物質の使用。

注釈：これらの薬物には、限定されるものではないが、以下：コビシスタット、コニバプタン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、リトナビル、ボセプレビル、テラプレビル、トロレアンドマイシン、クラリスロマイシン、カルバマゼピン、エンザルタミド、ミトタン、フェニトイン、フェノバルビタール、フルコナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール、パロキセチン、スルファメトキサゾール、リファンピシン、セイヨウオトギリソウ、ジルチアゼム、イデラリシブ、ネファゾドン及びネルフィナビルが挙げられる。

７．来院１での及び来院２での投与前での、臨床的に有意な異常な心電図（ＥＣＧ）。これには、限定されるものではないが、ＱＴｃＦ４７０ミリ超秒（女性について）又は４５０ミリ超秒（男性について）、ＰＲ２２０ミリ超秒、又は一時的よりも高頻度な及び／若しくはグループにおいて２連発以上として発生する心室期外収縮及び／若しくは心房期外収縮が挙げられる。

８．扁桃炎、心筋梗塞、意識消失、臨床的に有意な心不整脈、左室肥大、心筋症又は何らかの他の心血管系の異常の、何らかの有意な臨床歴。

９．治験責任医師の意見において、試験に参加することにより対象の安全性を危険にさらすであろう、何らかの他の全身性の不全（例えば、胃腸、腎臓、呼吸器、心血管系）又は有意な疾患若しくは障害。

１０．治験責任医師により決定されるような、試験の完了を妨げるであろう物質乱用歴又は依存歴。

１１．既知のラクトースアレルギー又は不耐性。

１２．化合物若しくはプラセボ又は賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症反応。

１３．最初の試験処置前の９３日以内又は最後の治験薬投薬の５半減期以内（どちらか長い方）の、介入探索的臨床試験への参加。

１４．何らかの妊娠又は授乳中の対象。

評価：
第１部：ＰＫ及びＰＤ測定のための血液試料を、以下の時点で収集した：投与前（０時間）、投与後１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間及び４時間。バイタルサイン（収縮期血圧［ＳＢＰ］、拡張期血圧［ＤＢＰ］、脈拍数［ＰＲ］、呼吸数［ＲＲ］及び体温）を、投与前（０時間）、投与後１時間及び４時間で測定した。処置後の安全性の実験室での評価のための試料を、４時間のＰＫ／ＰＤ試料とともに得た。

第２部：上記の表３に記述するように、試験薬摂取に続けて、全体のＨＡＥ発作の重症度及びＨＡＥ発作の重症度における変化の対象の評価を、４８時間の期間行った。

有効性の項目：
従来の発作処置の使用までの時間を評価した。対象の日誌から、従来の発作処置の使用までの時間及びＨＡＥ発作の重症度を含む有効性エンドポイントを入手した。

全体のＨＡＥ発作の重症度を、５ポイントのリッカート尺度（５ＬＳ）上で評価し、なし、軽度、中等度、重度及び非常に重度としてスコア付けした。

ＨＡＥ発作の重症度における変化を、７ポイントの移行質問（７ＴＱ）を使用して評価し、非常に好転／好転／わずかに好転／変化なし／わずかに悪化／悪化／非常に悪化としてスコア付けした。

ＨＡＥ発作の症状の種類（腹痛、皮膚疼痛及び皮膚腫脹）を、各々、０（なし）及び１００（非常に重度）で固定した１００ｍｍのビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）で評価した。

安全性の項目：
・重篤な有害事象（ＳＡＥ）を含むＡＥ。

・実験室での試験結果（臨床化学、血液学、凝析及び尿分析）。

・バイタルサイン（ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＰＲ、ＲＲ、体温）。

・理学的検査の所見。

・ＥＣＧの結果。

・妊娠検査（妊娠の可能性のある女性の対象）。

有効性の評価の基準
主要有効性エンドポイント：
・従来の発作処置の使用までの時間
副次的有効性エンドポイント：
・５ＬＳで１レベル以上進行するＨＡＥ発作又は試験薬の１２時間以内に従来の発作処置を必要とする、ＨＡＥ発作の割合。

・処置と、（１）５ＬＳで１レベル以上の包括的発作重症度の進行又は（２）従来の発作処置の使用のいずれか１２時間以内に先に起こった方との間の時間。
探索的エンドポイント：
・６００ｍｇの化合物対プラセボについての曲線下面積（ＡＵＣ）として表される、試験薬に続けた５ＬＳでの累積的な包括的発作重症度。

・従来の発作処置を必要とする、ＨＡＥ発作の割合。

・７ＴＱで「悪化」又は「非常に悪化」と等級付けされる、ＨＡＥ発作の割合。

・７ＴＱで「好転」又は「非常に好転」と等級付けされる、ＨＡＥ発作の割合。

・包括的発作重症度尺度（５ＬＳ）上での、試験薬投与からＨＡＥ発作回復の完了（なしと等級付けする）までの時間。

・ＨＡＥ発作が７ＴＱで悪化又は非常に悪化と等級付けされるまでの時間。

・ＨＡＥ発作が７ＴＱで好転又は非常に好転と等級付けされるまでの時間。

全般的な統計学的方法及び分析の種類
分析セット：
・安全性セット（ＳＡＦ）：少なくとも１つの用量の試験薬（第１部における試験薬用量を含む）を服用した対象。

・完全分析セット（有効性について）（ＦＡＳ）：第２部において両方の用量の試験薬を投与された、全ての無作為化された対象。

・パープロトコールセット（有効性について）（ＰＰＳ）：第２部において両方の用量の試験薬（化合物）を投与され、主要なプロトコールの逸脱を有しない、第２部において無作為化された対象。

・ＰＫ／ＰＤ分析セット：第１部においてＰＫ／ＰＤ試料を得た全ての対象

サンプルサイズ：
５０例の対象（１順序当たり２５例）のサンプルサイズを、従来の発作処置の使用までの時間の主要エンドポイントについて、５％アルファレベル（両側）での試験のために９０％のパワーを提供するように提案した。このサンプルサイズは、対照群では対象の４０％が従来の発作処置を使用し、一方で実験群では１０％が従来の発作処置を使用するという仮定、及び対象内でデータが最小の相関を有するという仮定に基づき、導き出した。最小の相関の仮定は、サンプルサイズに対する控えめな仮定であるべきである。５０例の対象が試験を確実に完了するために、６８例の対象を登録した。５３例の対象が第２部を完了した。

２０％（１０例の対象）のオーバーサンプリングを、希発の若しくは不適格なＨＡＥ発作により両方の処置期間を完了し得ない対象又はいかなる理由であれ試験を早期に中止する対象を考慮して、提案した。よって、試験の登録は、５０例の対象が両方の処置期間を完了した後の主要な有効性仮説に対応するのに十分と考えられた。さらなる探索が必要とされず、不要と考えられ得るため、両方の期間を完了していない進行中の対象に、試験施設に戻り来院４（早期中止時来院）を完了するように求めた。全ての対象からの、完了及び未完了のデータを、安全性セットにおいて分析した。

全般的な考察：
個々の対象データを、対象データ一覧表に提示した。適切な記述統計を、連続データ及びカテゴリーデータについて計算し、表形式で要約した。

試料分析：
ＡＥを、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）辞書（ｖ２１．０以上）を使用してコード化し、基本語及び器官別大分類（ＳＯＣ）により分類した。処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤なＴＥＡＥ及び早期の中止を引き起こすＴＥＡＥの一覧を、系列群により提供し、ＴＥＡＥの重症度及び試験薬との関係によりさらに分類した。

有効性分析：
主要エンドポイント
主要エンドポイントである、従来の発作処置の使用までの時間を、各対象に対する反復測定を反映するために、Ｆｅｉｎｇｏｌｄ及びＧｉｌｌｅｓｐｉｅ（１９９６年）（Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｒｉａｌｓ ｗｉｔｈ ｃｅｎｓｏｒｅｄ ｄａｔａ． Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９６年；１５巻（１０号）：９５３～９６７頁）により提唱されたＧｅｈａｎの検定の概念を使用して分析した。試験薬の１２時間以内に悪化が発生しない場合、対象を打ち切り扱いとした。

副次的エンドポイント
５ＬＳで１レベル以上悪化したＨＡＥ発作又は試験薬の１２時間以内に従来の発作処置を必要とする、ＨＡＥ発作の割合を、処置群と比較するために、Ｐｒｅｓｃｏｔｔの検定（１９８１年）（Ｔｈｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｕｃｃｅｓｓ ｒａｔｅｓ ｉｎ ｃｒｏｓｓ－ｏｖｅｒ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ａｎ ｏｒｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔ． Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ １９８１年；３０巻：９～１５頁）を使用して分析した。

主要エンドポイントのために使用されたものと類似の手法を、試験薬と、５ＬＳで１レベル以上のＨＡＥ発作の悪化又は従来の発作処置の使用のいずれか１２時間以内に先に起こった方との間の時間の分析のために続けた。上記の試験に加えて、記述統計を、主要、副次的及び探索的エンドポイントについて示し、各事例で、化合物とプラセボを、例えば以下のように比較した：
・６００ｍｇの化合物対プラセボについてのＡＵＣとして表される、試験薬に続けた５ＬＳでの累積的な包括的発作重症度。

・従来の発作処置を必要とした、ＨＡＥ発作の割合。

・７ＴＱで「悪化」又は「非常に悪化」と等級付けされた、ＨＡＥ発作の割合。

・７ＴＱで「好転」又は「非常に好転」と等級付けされた、ＨＡＥ発作の割合。

・包括的発作重症度尺度（５ＬＳ）上での、試験薬投与からＨＡＥ発作回復の完了（なしと等級付けする）までの時間。

・ＨＡＥ発作が７ＴＱで悪化又は非常に悪化と等級付けされるまでの時間。

・ＨＡＥ発作が７ＴＱで好転又は非常に好転と等級付けされるまでの時間。

ＰＫ分析：
非コンパートメントＰＫパラメーターには、血漿中最大濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中のＣｍａｘに達するまでの時間（ｔｍａｘ）及び時間０～最後の試料までの曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）を含めた。コンパートメントＰＫモデリングは、化合物のＰＫを説明し、根底にあるＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ、見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）、見かけの分布体積（Ｖｄ／Ｆ）及び推定される終末相消失半減期（ｔ１／２）を生成する。

化合物のＰＫパラメーターを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して、個々の濃度対時間データから決定した。理論的な時間からの逸脱の事例では、血液試料の実際の時間を、導き出されたＰＫパラメーターの計算において使用した。化合物の血漿中の個々の濃度及び導き出されたＰＫパラメーターを、各処置について列挙し、要約した。個々の及び幾何平均濃度－時間データを、線形及び片対数目盛上にプロットした。

ＰＤ分析：
化合物の血漿カリクレイン（ＰＫａ）活性に対する効果を、血漿中のＰＫａ酵素活性の２つの探索的測定を使用して分析した：
・化合物を投与する前及び後に得られた血漿試料からの、外因的に活性化した血漿カリクレイン酵素活性の阻害を決定するためのアッセイ
・血漿カリクレイン酵素活性からの高分子量キニノーゲン（ＨＫ）基質（全血漿中に含有されている）の切断の保護のレベルを測定するためのアッセイ
各処置について、ＰＤを要約した。個々の及び平均データを、最終臨床試験総括報告書の補遺に位置する追加報告として示した。

試験の第１部からの予備的ＰＫデータ：
２７例のＨＡＥ患者からの予備的ＰＫデータを収集し、分析し、表４及び図１５ａに示す。

よって、これらの予備的結果は、式Ａの化合物が、ＨＡＥ患者におけるオンデマンド経口投与に好適である薬物動態プロファイルを表すことを示す。

図１５ｂは、健康な志願者からのＰＫデータの上に重ねた、第１部からのＨＡＥ患者の完全なＰＫプロファイルを示す。

試験の第２部からの有効性の結果
主要エンドポイント
化合物を用いて処置された発作は、救助の使用が有意に減少し（ｐ＝０．００１０）、１２時間で、プラセボでの３０．２％と比較して、化合物で処置された発作の１５．１％が救助されていた。化合物のこの有効性の利益は、２４時間維持された（ｐ＝０．０００５）。２４時間の時点で、救急薬の使用（ｐ＝０．０００５）は、化合物では２０．８％であり、対してプラセボでは３９．６％であった。

図１５ｃは、化合物を投与された１２時間以内に救急薬を使用した患者の累積％を示す。

副次的エンドポイント
化合物は、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅスケール（ＰＧＩ－Ｃ）（７ＴＱとしても公知）上で、プラセボを用いて処置した発作について９時間であったのに対して、１．６時間の中位時間で、症状の緩和の開始までの時間を有意に減少させた（ｐ＝＜０．０００１）。これは、化合物を用いた処置が、プラセボよりも速やかに症状の緩和を達成することを実証する。

図１５ｄは、化合物を投与された１２時間以内に症状が緩和した（７ＴＱ法を使用して評価した場合）患者の累積％を示す。図１５ｅは、化合物についての症状が緩和するまでの時間のデータと、承認された注射可能な製品であるＲｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標）についての公知の臨床データ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ． Ｍａｐｌｅｔｈｏｒｐｅ， ＭＤ， ＰｈＤ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｅｒ． Ｓｕｍｍａｒｙ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｐｐｒｏｖａｌ， Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｃ１ Ｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＳＴＮ：１２５４９５／０を参照されたい）を比較する。

化合物を用いて処置された発作は、複合ビジュアルアナログスケール（ＶＡＳ）スコア（腹痛、皮膚疼痛及び皮膚腫脹）を使用して評価したとき、プラセボで処置された発作よりも速やかに症状の緩和を達成し（ｐ＜０．０００１）、症状の緩和までの中位時間は、プラセボで１２時間超であったのに対して、６時間であった。再び、これは、化合物を用いた処置が、プラセボよりも速やかに症状の緩和を達成することを実証した。

図１５ｆは、化合物を投与された１２時間以内に症状が緩和した（複合ＶＡＳスコアを使用して評価した場合）患者の累積％を示す。

化合物を用いて処置された発作は、１２時間にわたり（ｐ＝０．０００８）及び２４時間にわたり（ｐ＝０．０００５）、ＨＡＥ発作の重症度が減少した（複合ＶＡＳスコアを使用して評価した場合）。試験薬の１２時間以内に、プラセボを用いて処置された発作の５４．７％と比較して、化合物を用いて処置された発作の７９．２％は悪化しない。

図１５ｇは、化合物を投与された１２時間以内の平均複合ＶＡＳスコアを示す。図１５ｇは、時間及びベースラインで調整したＡＵＣであり、救急薬後の評価を除外している。図１５ｈは、化合物を用いて処置された患者についての平均複合ＶＡＳスコアと、承認された注射可能な製品であるＦｉｒａｚｙｒ（登録商標）（有効成分、イカチバント）についての公知の臨床データ（Ｌｕｍｒｙら、Ａｎｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１年；１０７巻：５２９～５３７頁を参照されたい）を比較する。

Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙスケール（ＰＧＩ－Ｓ）（５ＬＳとしても公知）又は救助の使用により評価したとき、経口投与の１２時間以内に、化合物は、安定化された又は改善された発作の数を有意に増大させた（ｐ＜０．０００１）。

図１５ｉは、化合物を投与された１２時間以内に悪化しなかった（５ＬＳ法を使用して評価した場合）ＨＡＥ発作の％を示す。

安全性
試験中に重篤な有害事象は報告されず、有害事象のために中止した患者も存在しなかった。非盲検相（第１部）では、８件の処置中の薬物に関連した処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を５例の患者が経験した。試験のクロスオーバー相（第２部）では、化合物の投与に続けて、３件の処置中の薬物に関連したＴＥＡＥを３例の患者（５．２％）が経験し、プラセボの投与に続けて、２件の処置中の薬物に関連したＴＥＡＥを２例の患者（３．６％）が経験した。これらのデータを以下に示す。

実施例７－健康な成人対象における第１相複数回用量試験
目的：健康な成人対象における、安全性、忍容性、薬物動態及び１００ｍｇのフィルムコーティング錠として製剤化された化合物の投与に続けたＱＴｃのベースラインからの変化を評価すること。

主目的：
・複数回用量の化合物の安全性及び忍容性を調査すること。

副次的目的：
・複数回用量の化合物の薬物動態（ＰＫ）を調査すること。
・健康な成人対象への１００ｍｇフィルムコーティング錠の化合物（ＫａｌＶｉｓｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の投与に続けた、化合物の、濃度－ＱＴｃ関係を含むＥＣＧパラメーターに対する効果を評価すること。

探索的目的：
・複数回用量の化合物の薬力学（ＰＤ）を調査すること。

方法：
これは、健康な成人男女の対象における、化合物の安全性及び忍容性並びに１００ｍｇフィルムコーティング錠として製剤化された化合物のＥＣＧ効果を評価するための、第１相二重盲検プラセボ対照複数回用量多コホート試験である。

評価について、４つのコホートを計画する。コホート１、２及び３は、各々８例の対象を含む。コホート４は、１８例の対象を含む。各コホート中に等しい数の男女の対象を含めるために、あらゆる努力を行う。

試験中、フィルムコーティング錠（６つの１００ｍｇの錠剤）としての６００ｍｇの経口用量の化合物又は６つの対応するプラセボ錠剤を、８時間毎に１回（コホート１）、４時間毎に１回（コホート２）又は２時間毎に１回（コホート３及び４）、健康な成人男女の対象に、最大１８００ｍｇの総用量で投与する。コホート１、２及び３では、１コホート当たり合計８例の対象について、６例の対象に化合物を１００ｍｇのフィルムコーティング錠として投与し、２例の対象にプラセボを投与する。コホート４では、合計１８例の対象について、１２例の対象に化合物を１００ｍｇのフィルムコーティング錠として投与し、６例の対象にプラセボを投与する。

コホート１からコホート２及びコホート２からコホート３への進行を、コホート１及びコホート２の実行中に入手した安全性データ（実験室、バイタルサイン、安全性ＥＣＧ及び有害事象）の検討後に行う。コホート４への進行を、コホート３からの安全性データ及び薬物動態データの検討後に行う。第３の用量のＣｍａｘを、ＱＴｃ間隔のベースラインからの変化の評価を支援するのに確実に十分高くするために、コホート３からの薬物動態データを検討する。

ＥＣＧを継続的に記録するために、ホルターモニターを各対象に取り付ける。モニターを、第１の用量の１時間前に取り付け、最終の血液試料の収集後まで取り付けたままとする。ホルターモニターの電極を、それらが確実に取り付けられるように、診療所スタッフのメンバーにより適切な間隔で確認する。

血液試料を、各コホートにおいて、投与前、第１の用量の後の間隔及び最終の（第３の）用量後２４時間にわたる間隔（コホート１では最初の用量から４０時間、コホート２では最初の用量から３２時間、コホート３及び４では最初の用量から２８時間）に収集する。各試験コホートにおいて、対象を、少なくとも投薬の１０時間前から最終の血液試料収集後まで臨床施設に拘束し、最終用量の５～７日後に、安全性評価のために診療所へと戻した。

化合物の薬物動態を、十分に有効な分析手順により測定し、血漿カリクレイン阻害酵素活性に対する薬物動態効果を、探索的な薬力学的評価により評価する。

試験製剤の血漿薬物濃度とＥＣＧ効果のベースラインからの変化との間の関係を評価するために、統計分析を実施する。

処置投与
コホート１
対象に、試験処置又はプラセボ処置を、２処置無作為化スケジュールに従って、直接観察下で、１６時間の期間にわたり８時間毎に投与する（０、８及び１６時間での、１００ｍｇのフィルムコーティング錠としての６×１００ｍｇの化合物用量投与又はプラセボ用量投与の３回の投与、１８００ｍｇの総用量の化合物又はプラセボ）。各用量を、２４０ｍＬの室温の水とともに投与する。対象に、錠剤を、咀嚼することも噛むこともせずにそのまま飲み込むように指示する。錠剤を噛む又は咀嚼するいかなる対象も、試験から脱落させる。投薬の直後に、口腔の確認を実施する。

コホート２
対象に、試験処置又はプラセボ処置を、２処置無作為化スケジュールに従って、直接観察下で、８時間の期間にわたり４時間毎に投与する（０、４及び８時間での、１００ｍｇのフィルムコーティング錠としての６×１００ｍｇの化合物用量投与又はプラセボ用量投与の３回の投与、１８００ｍｇの総用量の化合物又はプラセボ）。各用量を、２４０ｍＬの室温の水とともに投与する。対象に、錠剤を、咀嚼することも噛むこともせずにそのまま飲み込むように指示する。錠剤を噛む又は咀嚼するいかなる対象も、試験から脱落させる。錠剤が噛まれる又は咀嚼されることもなく確実にそのまま飲み込まれるように、投薬の直後に、口腔の確認を実施する。

コホート３及び４
対象に、試験処置又はプラセボ処置を、２処置無作為化スケジュールに従って、直接観察下で、４時間の期間にわたり２時間毎に投与する（０、２及び４時間での、１００ｍｇのフィルムコーティング錠としての６×１００ｍｇの化合物用量投与又はプラセボ用量投与の３回の投与、１８００ｍｇの総用量の化合物又はプラセボ）。各用量を、２４０ｍＬの室温の水とともに投与する。対象に、錠剤を、咀嚼することも噛むこともせずにそのまま飲み込むように指示する。錠剤を噛む又は咀嚼するいかなる対象も、試験から脱落させる。錠剤が噛まれる又は咀嚼されることもなく確実にそのまま飲み込まれるように、投薬の直後に、口腔の確認を実施する。

全ての対象を、第１の投薬の少なくとも８時間前に、絶食させる（水を除く）。最初の投薬後、対象に、第１の用量の少なくとも６時間後まで、絶食を継続させる。
対象の処置群への割り付けの方法：

コホート１、２及び３
対象を、６例の対象に試験製品を投与し２例の対象にプラセボを投与するように、無作為化する。安全性の測定として、センチネル投薬スキームを各コホートに組み入れ、１例の対象に試験製品を投与し、１例の対象にプラセボ製品を投与し、コホートの残りを続ける。

コホート４
対象を、１２例の対象に試験製品を投与し６例の対象にプラセボを投与するように、無作為化する。

無作為化スケジュールを、第１の投薬コホート前に、ＳＡＳ（登録商標）、バージョン９．４以上を使用して生成する。

結果：
試験中に重篤な有害事象は報告されず、ＡＥのために中止した患者も存在しなかった。全ての報告された有害事象は、重症度において「軽度」と考えられ、試験の終了時に「回復／消散」の転帰を有した。

試験されたＥＣＧパラメーターに対する臨床的に関連する効果は特定されなかった。

図１６Ａは、各コホートについて最初の用量後の、式Ａの化合物の平均血漿濃度を示す。

図１６Ｂは、各コホートについての、式Ａの化合物の平均血漿濃度（片対数目盛）を示す。

これらのデータは、式Ａの化合物が、複数回投薬量で投与されるとき、経口投与に好適である薬物動態プロファイルを有することを実証する。結果は、式Ａの化合物を安全に定期的な間隔で投与することができることを、さらに示唆する。

［実施例８］ 経口用剤形の調製
口内分散性錠剤
４０，０００×２５ｍｇの口内分散性錠剤（４ｋｇ）のための組成物

ステアリルフマル酸ナトリウム以外の成分を、最初に８５０μｍメッシュに強制的に通過させ、その後、配合により緊密に混合する。次に、ステアリルフマル酸ナトリウム（同じメッシュを通して事前に篩い分ける）を添加し、短時間でタンブリングして粉末混合物とする。ブレンドを、次に、錠剤へと直接圧縮成形する。

咀嚼錠
１２，０００×１００ｍｇの咀嚼錠（４ｋｇ）のための組成物

ステアリン酸マグネシウム以外の成分を、最初に８５０μｍメッシュに強制的に通過させ、その後、配合により緊密に混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、短時間でタンブリングして粉末混合物とする。ブレンドを、次に、錠剤へと直接圧縮成形する。

小型錠剤製剤
２２３，６００×１０ｍｇの小型錠剤（４ｋｇの錠剤コア）のための組成物

ステアリン酸マグネシウム（及びコーティング）以外の成分を、最初に８５０μｍメッシュに強制的に通過させ、その後、配合により緊密に混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムの半量を添加し、短時間でタンブリングして粉末混合物とする。ブレンドを、次にローラー圧縮により顆粒化し、続けて摩砕し、その後ステアリン酸マグネシウムの残りをさらなる配合により添加する。滑沢された顆粒を、次に小型錠剤へと圧縮成形し、その後、さらなる４％の重量増加を達成するまでＰＶＡベースのコーティング製剤でフィルムコーティングする。

コーティングされた顆粒
コーティング前の４ｋｇの顆粒のための組成物

ステアリン酸マグネシウム以外の成分を、最初に８５０μｍメッシュに強制的に通過させ、その後、配合により緊密に混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、短時間でタンブリングして粉末混合物とする。ブレンドを、次にローラー圧縮により顆粒化し、続けて摩砕する。顆粒を、次に、流体ベッドプロセッサー中で、さらなる４％の重量増加を達成するまでＰＶＡベースのコーティング製剤でフィルムコーティングする。

代替的な口内分散性錠剤
４０，０００×２５ｍｇの口内分散性錠剤（乾燥前に４ｋｇ）のための組成物

ステアリン酸マグネシウム以外の成分を、最初に８５０μｍメッシュに強制的に通過させ、その後、配合により緊密に混合する。次に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、短時間でタンブリングして粉末混合物とする。このブレンドを、次に、錠剤へと直接圧縮成形し、その後、真空乾燥機中、６０℃で１２時間保持する。これは、カンファーを昇華させ、錠剤中に多孔質構造を残す。

経口懸濁剤
２，０００×２００ｍｇの用量の経口懸濁剤（１０ｋｇ）のための組成物

分散性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリソルベートを、およそ８００ｍＬの精製水に溶解し、その後、ソルビトール液、グリセロール、エタノール、保存剤、甘味料及び香味料を、一定の撹拌下で添加する。１００μｍメッシュで事前に篩い分けられた有効成分を、一定の撹拌下で添加する。均質となったら、標的重量を達成するまで、懸濁剤を精製水で希釈する。懸濁剤を、次に、ビン詰めし、キャッピングする。

番号付き実施形態
１．ブラジキニン媒介性血管性浮腫をオンデマンドで処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、前記式Ａの化合物が、

である、方法。
２．ブラジキニン媒介性血管性浮腫のオンデマンド処置における使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）であって、それを必要とする患者に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、

である、化合物。
３．ブラジキニン媒介性血管性浮腫のオンデマンド処置のための医薬の製造における式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、前記式Ａの化合物が、

である、使用。
４．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である、又は前記ブラジキニン媒介性血管性浮腫が非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ ＡＥｎＨ）である、番号付けされた実施形態１に記載の方法、番号付けされた実施形態２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３に記載の使用。
５．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である、番号付けされた実施形態４に記載の方法、番号付けされた実施形態４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４に記載の使用。
６．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）である、番号付けされた実施形態４に記載の方法、番号付けされた実施形態４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４に記載の使用。
７．非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）が、遺伝性遺伝的機能障害、欠陥、又は変異に起因するものではない、番号付けされた実施形態６に記載の方法、番号付けされた実施形態６に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
８．ＢＫ－ＡＥｎＨが、環境、ホルモン、又は薬物誘発性であることができる、正常Ｃ１インヒビター（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）を伴う非遺伝性血管性浮腫；後天性血管性浮腫；アナフィラキシーに伴う血管性浮腫；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター誘発性血管性浮腫；ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫；及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノゲン活性因子誘発性血管性浮腫）から選択される、番号付けされた実施形態７に記載の方法、番号付けされた実施形態７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
９．ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈが空気汚染及び／又は銀ナノ粒子により環境的に誘発される、番号付けされた実施形態７に記載の方法、番号付けされた実施形態７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１０．患者が２才～１８才未満の間の年齢である、番号付けされた実施形態１若しくは４～９のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２若しくは４～９のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３若しくは４～９のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１１．患者が２才～１２才未満の間の年齢である、番号付けされた実施形態１０に記載の方法、番号付けされた実施形態１０に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１０に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１２．患者が７０才以上の年齢である、番号付けされた実施形態１若しくは４～９のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２若しくは４～９のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３若しくは４～９のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１３．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫の発作のオンデマンド処置における使用のためのものであり、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識された際に、オンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態１若しくは４～１２のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２若しくは４～１２のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３若しくは４～１２のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１４．患者が喉頭部の発作を患っている、番号付けされた実施形態１３に記載の方法、番号付けされた実施形態１３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１５．認識された急性ＨＡＥ発作の症状が、組織の腫脹；疲労；頭痛；筋肉痛；皮膚のうずき；腹痛；悪心；嘔吐；下痢；嚥下困難；嗄声；息切れ；及び／又は情緒の変化のうちの少なくとも１つである、番号付けされた実施形態１３若しくは１４のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１３若しくは１４のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１３若しくは１４のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１６．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識されてから１時間以内にオンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態１３～１５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１３～１５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１３～１５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１７．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識されてから３０分以内、２０分以内、１０分以内、又は５分以内にオンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態１３～１６のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１３～１６のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１３～１６のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１８．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の前駆期にオンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態１３～１７のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１３～１７のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１３～１７のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
１９．認識された症状が、わずかな腫脹、腹痛又は皮膚の発赤のうちの少なくとも１つである、番号付けされた実施形態１８に記載の方法、番号付けされた実施形態１８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２０．認識された症状が多型紅斑である、番号付けされた実施形態１９に記載の方法、番号付けされた実施形態１９に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１９に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２１．処置が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の持続期間を短縮する、番号付けされた実施形態１及び４～２０のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２及び４～２０のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３～２０のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２２．処置が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の腫脹ステージへの進行を妨げる、番号付けされた実施形態１８に記載の方法、番号付けされた実施形態１８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２３．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の可能性を予防的に減少させるためにオンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態１若しくは４～１２のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２若しくは４～１２のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３若しくは４～１２のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２４．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作が誘発されると予測される場合、オンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態２３に記載の方法、番号付けされた実施形態２３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態２３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２５．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作を予防するためにオンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態２３若しくは２４のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２３若しくは２４のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態２３若しくは２４のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２６．ＢＫ－ＡＥｎＨがｔＰＡ誘発性血管性浮腫であり、
患者が組織プラスミノゲン活性因子の投与も受けており、
式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、前記患者への前記組織プラスミノゲン活性因子の投与前、投与中、又は投与後に投与される、番号付けされた実施形態２３～２５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２３～２５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態２３～２５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２７．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作が物理的外傷及び／又はストレスにより誘発されると予測される場合、オンデマンドで経口投与される、番号付けされた実施形態２４若しくは２５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２４若しくは２５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態２４若しくは２５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２８．ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作が、歯の手術の物理的外傷及び／又は歯の手術に伴う精神的ストレスにより誘発されると予測される、番号付けされた実施形態２７に記載の方法、番号付けされた実施形態２７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態２７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
２９．ブラジキニン媒介性血管性浮腫を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の可能性を減少させるために予防的に経口投与され、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が前記患者に定期的に投与され、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、前記式Ａの化合物が、

である、方法。
３０．ブラジキニン媒介性血管性浮腫の処置における使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）であって、それを必要とする患者に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の可能性を減少させるために予防的に経口投与され、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が前記患者に定期的に投与され、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、前記式Ａの化合物が、

である、化合物。
３１．ブラジキニン媒介性血管性浮腫の処置のための医薬の製造における式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用であって、それを必要とする患者に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の可能性を減少させるために予防的に経口投与され、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が前記患者に定期的に投与され、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、前記式Ａの化合物が

である、使用。
３２．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である、又は前記ブラジキニン媒介性血管性浮腫が非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ ＡＥｎＨ）である、番号付けされた実施形態２９に記載の方法、番号付けされた実施形態３０に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３１に記載の使用。
３３．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である、番号付けされた実施形態３２に記載の方法、番号付けされた実施形態３２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３２に記載の使用。
３４．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）である、番号付けされた実施形態３２に記載の方法、番号付けされた実施形態３２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３２に記載の使用。
３５．非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）が、遺伝性遺伝的機能障害、欠陥、又は変異に起因するものではない、番号付けされた実施形態３４に記載の方法、番号付けされた実施形態３４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３４に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
３６．ＢＫ－ＡＥｎＨが、環境、ホルモン、又は薬物誘発性であることができる、正常Ｃ１インヒビターを伴う非遺伝性血管性浮腫（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）；後天性血管性浮腫；アナフィラキシーに伴う血管性浮腫；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター誘発性血管性浮腫；ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビター誘発性血管性浮腫；及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノゲン活性因子誘発性血管性浮腫）から選択される、番号付けされた実施形態３４に記載の方法、番号付けされた実施形態３４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３４に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
３７．ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈが空気汚染及び／又は銀ナノ粒子により環境的に誘発される、番号付けされた実施形態３４に記載の方法、番号付けされた実施形態３４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３４に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
３８．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作を予防するために投与される、番号付けされた実施形態２９若しくは３２～３７のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態３０若しくは３２～３７のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３１若しくは３２～３７のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
３９．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が１日１回経口投与される、番号付けされた実施形態２９若しくは３２～３８のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態３０若しくは３２～３８のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３１～３８のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４０．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が１日２回経口投与される、番号付けされた実施形態２９若しくは３２～３８のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態３０若しくは３２～３８のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３１～３８のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４１．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が１日３回経口投与される、番号付けされた実施形態２９若しくは３２～３８のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態３０若しくは３２～３８のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３１～３８のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４２．化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、（ｉ）血漿カリクレインを阻害する、（ｉｉ）血漿プレカリクレインの切断を減少させる、及び／又は（ｉｉｉ）ファクターＸＩＩからのファクターＸＩＩａの産生を減少させる、いずれかの番号付けされた実施形態１～４１に記載の方法、いずれかの番号付けされた実施形態１～４１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又はいずれかの番号付けされた実施形態１～４１に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４３．患者が、患者の血漿の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の濃度が少なくとも５００ｎｇ／ｍＬとなるような用量の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の投与を受ける、番号付けされた実施形態４２に記載の方法、番号付けされた実施形態４２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４２に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４４．患者が、少なくとも６０ｍｇの式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の投与を受ける、番号付けされた実施形態４３に記載の方法、番号付けされた実施形態４３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４５．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、６時間まで接触系の活性化を遮断する、いずれかの番号付けされた実施形態１～４４に記載の方法、いずれかの番号付けされた実施形態１～４４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又はいずれかの番号付けされた実施形態１～４４に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４６．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、５ｍｇ～２０００ｍｇの間の１日投与量で投与される、いずれかの番号付けされた実施形態１～４５に記載の方法、いずれかの番号付けされた実施形態１～４５に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又はいずれかの番号付けされた実施形態１～４５に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４７．式Ａの化合物が、１日当たり１００ｍｇ～１５００ｍｇの間、３００ｍｇ～１８００ｍｇの間、１００ｍｇ～１４００ｍｇの間、２００ｍｇ～１２００ｍｇの間、３００ｍｇ～１２００ｍｇの間、６００ｍｇ～１２００ｍｇの間、４５０ｍｇ～９００ｍｇの間、５００ｍｇ～１０００ｍｇの間、４５０ｍｇ～６００ｍｇの間、５００ｍｇ～７００ｍｇの間、８００ｍｇ～１０００ｍｇの間、９００ｍｇ～１４００ｍｇの間、又は９００ｍｇ～１２００ｍｇの間の１日投与量で投与されるいずれかの番号付けされた実施形態１～４６に記載の方法、いずれかの番号付けされた実施形態１～４６に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又はいずれかの番号付けされた実施形態１～４６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４８．患者が、第１の投薬量の摂取時から２４時間以内に１日投与量の投与を、２つの投薬量で受ける、いずれかの番号付けされた実施形態１～４７に記載の方法、いずれかの番号付けされた実施形態１～４７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又はいずれかの番号付けされた実施形態１～４７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
４９．２つの投薬量が同時に、別々に又は逐次的に投与される、番号付けされた実施形態４８に記載の方法、番号付けされた実施形態４８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５０．第２の投薬量が、第１の投薬量の２～６時間の間、好ましくは前記第１の投薬量の約３～６時間の間に投与される、番号付けされた実施形態４８若しくは４９のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態４８若しくは４９のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４８若しくは４９のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５１．第２の投薬量が、第１の投薬量の少なくとも約６時間後に投与され得る、番号付けされた実施形態４８若しくは４９のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態４８若しくは４９のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４８若しくは４９のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５２．患者が、１日当たり３つの投薬量として式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の投与を受ける、番号付けされた実施形態１、４～２９、若しくは３２～４７のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態２、４～２９、３０、若しくは３２～４７のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態３～２９、若しくは３１～４７のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５３．３つの投薬量が、同時に、別々に又は逐次的に投与される、番号付けされた実施形態５２に記載の方法、番号付けされた実施形態５２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５２に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５４．第２の及び第３の投薬量が、先行する投薬量の少なくとも約６時間後に投与され得る、番号付けされた実施形態５２若しくは５３のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態５２若しくは５３のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５２若しくは５３のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５５．各投薬量が、約６００ｍｇの式Ａの化合物を含む、番号付けされた実施形態４５～５４のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態４５～５４のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態４５～５４のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５６．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が分散性錠剤又は口内分散性錠剤として投与される、いずれかの番号付けされた実施形態１～５５に記載の方法、いずれかの番号付けされた実施形態１～５５に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又はいずれかの番号付けされた実施形態１～５５に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５７．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が分散性錠剤として投与される、番号付けされた実施形態５６に記載の方法、番号付けされた実施形態５６に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５８．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性錠剤として投与される、番号付けされた実施形態５６に記載の方法、番号付けされた実施形態５６に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
５９．口内分散性剤形が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カンファー、サッカリンナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含む、番号付けされた実施形態５８に記載の方法、番号付けされた実施形態５８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６０．口内分散性剤形が、ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（共処理されたマンニトール／トウモロコシデンプン）、スクラロース、及びステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上を含む、番号付けされた実施形態５８に記載の方法、番号付けされた実施形態５８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６１．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が小型錠剤として投与される、番号付けされた実施形態１～６１のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～６１のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～６１のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６２．小型錠剤が、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含む、番号付けされた実施形態６１に記載の方法、番号付けされた実施形態６１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態６１に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６３．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が口内分散性フィルムとして投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６４．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が散剤として投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６５．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が粒剤として投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６６．粒剤が、ＰＶＡ／酸化チタン、ＰＥＧ、又はタルクベースコーティングのうちの１つ以上で任意選択的にコーティングされた微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含む、番号付けされた実施形態６５に記載の方法、番号付けされた実施形態６５に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態６５に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６７．崩壊の仕様が、約１０分間未満で８０％超であることができる、番号付けされた実施形態５６～６６のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態５６～６６のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５６～６６のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６８．崩壊の仕様が、約１分間未満で８０％超であることができる、番号付けされた実施形態６７に記載の方法、番号付けされた実施形態６７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態６７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
６９．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が懸濁剤として投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７０．経口用剤形が、ソルビトール液剤（７０％）、グリセロール、分散性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、メチルヒドロキシベンゾエート、安息香酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、エタノール、及びバニラ香味料のうちの１つ以上を含む、番号付けされた実施形態６９に記載の方法、番号付けされた実施形態６９に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態６９に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７１．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が咀嚼錠又は軟質ゲルとして投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７２．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、イチゴ香味料、スクラロース、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含む咀嚼錠として投与される、番号付けされた実施形態７１に記載の方法、番号付けされた実施形態７１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態７１のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７３．溶解の仕様が、約４５分間未満で８０％以上であることができる、番号付けされた実施形態５６～７２のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態５６～７２のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態５６～７２のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７４．溶解の仕様が、約５分間未満で８０％超であることができる、番号付けされた実施形態７３に記載の方法、番号付けされた実施形態７３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態７３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７５．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が液剤として投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７６．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が乳剤として投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
７７．式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）がシロップ剤として投与される、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の方法、番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は番号付けされた実施形態１～５５のいずれかに記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。

Claims (40)

1. ブラジキニン媒介性血管性浮腫をオンデマンドで処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され，前記式Ａの化合物が、
   

   

   である、方法。
2. ブラジキニン媒介性血管性浮腫のオンデマンド処置における使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）であって、それを必要とする患者に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、前記式Ａの化合物が、
   

   

   である、化合物。
3. ブラジキニン媒介性血管性浮腫のオンデマンド処置のための医薬の製造における式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用であって、それを必要とする患者に、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）をオンデマンドで経口投与することを含み、前記式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、咀嚼錠又は軟質ゲル、小型錠剤、散剤、粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、分散性錠剤、及び口内分散性錠剤から選択される経口用剤形として投与され、前記式Ａの化合物が、
   

   

   である、使用。
4. ブラジキニン媒介性血管性浮腫が、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）であるか、又はブラジキニン媒介性血管性浮腫が、非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ ＡＥｎＨ）である、請求項１に記載の方法、請求項２に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３に記載の使用。
5. ブラジキニン媒介性血管性浮腫が、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である、請求項４に記載の方法、請求項４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４に記載の使用。
6. ブラジキニン媒介性血管性浮腫が、非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）である、請求項４に記載の方法、請求項４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項４に記載の使用。
7. 非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）が、遺伝性遺伝的機能障害、欠陥、又は変異に起因するものではない、請求項６に記載の方法、請求項６に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項６に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
8. ＢＫ－ＡＥｎＨが、環境誘発性、ホルモン誘発性、又は薬物誘発性であることができる正常Ｃ１インヒビターを伴う伴う非遺伝性血管性浮腫（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）；後天性血管性浮腫；アナフィラキシーに伴う血管性浮腫；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターインヒビター誘発性血管性浮腫；ジペプチジルペプチダーゼ－４インヒビターインヒビター誘発性血管性浮腫；及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノゲン活性因子誘発性血管性浮腫）から選択される、請求項７に記載の方法、請求項７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
9. ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈが、空気汚染及び／又は銀ナノ粒子により環境的に誘発される、請求項７に記載の方法、請求項７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
10. 患者が、２才～１８才未満の年齢である、請求項１若しくは４～９のいずれか一項に記載の方法、請求項２若しくは４～９のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３若しくは４～９のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
11. 患者が、２才～１２才未満の年齢である、請求項１０に記載の方法、請求項１０に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１０に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
12. 患者が、７０才以上の年齢である、請求項１若しくは４～９のいずれか一項に記載の方法、請求項２若しくは４～９のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３若しくは４～９のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
13. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫の発作のオンデマンド処置における使用のためのものであり、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識された際にオンデマンドで経口投与される、請求項１若しくは４～１２のいずれか一項に記載の方法、請求項２若しくは４～１２のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３若しくは４～１２のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
14. 患者が、喉頭部の発作を患っている、請求項１３に記載の方法、請求項１３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
15. 認識された急性ＨＡＥ発作の症状が、組織の腫脹、疲労、頭痛、筋肉痛、皮膚のうずき、腹痛、悪心、嘔吐、下痢、嚥下困難、嗄声、息切れ、及び／又は情緒の変化のうちの少なくとも１つである、請求項１３若しくは１４のいずれか一項に記載の方法、請求項１３若しくは１４のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３若しくは１４のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
16. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識されてから１時間以内にオンデマンドで経口投与される、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の方法、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３～１５のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
17. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の症状が認識されてから３０分以内、２０分以内、１０分以内、又は５分以内にオンデマンドで経口投与される、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の方法、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３～１６のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
18. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の前駆期にオンデマンドで経口投与される、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の方法、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１３～１７のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
19. 認識された症状が、わずかな腫脹、腹痛又は皮膚の発赤のうちの少なくとも１つである、請求項１８に記載の方法、請求項１８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
20. 認識された症状が、多型紅斑である、請求項１９に記載の方法、請求項１９に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１９に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
21. 処置が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の持続期間を短縮する、請求項１及び４～２０のいずれか一項に記載の方法、請求項２及び４～２０のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３～２０のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
22. 処置が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の腫脹ステージへの進行を妨げる、請求項１８に記載の方法、請求項１８に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項１８に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
23. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作の可能性を予防的に減少させるためにオンデマンドで経口投与される、請求項１若しくは４～１２のいずれか一項に記載の方法、請求項２若しくは４～１２のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３若しくは４～１２のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
24. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作が誘発されると予測される場合、オンデマンドで経口投与される、請求項２３に記載の方法、請求項２３に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２３に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
25. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作を予防するためにオンデマンドで経口投与される、請求項２３若しくは２４のいずれか一項に記載の方法、請求項２３若しくは２４のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２３若しくは２４のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
26. ＢＫ－ＡＥｎＨが、ｔＰＡ誘発性血管性浮腫であり、患者が、組織プラスミノゲン活性因子の投与も受けており、式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、前記患者への前記組織プラスミノゲン活性因子の投与前、投与中、又は投与後に投与される、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２３～２５のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
27. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作が物理的外傷及び／又はストレスにより誘発されると予測される場合、オンデマンドで経口投与される、請求項２４若しくは２５のいずれか一項に記載の方法、請求項２４若しくは２５のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２４若しくは２５のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
28. ブラジキニン媒介性血管性浮腫発作が、歯の手術の物理的外傷及び／又は歯の手術に伴う精神的ストレスにより誘発されると予測される、請求項２７に記載の方法、請求項２７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
29. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、分散性錠剤又は口内分散性錠剤として投与される、請求項１若しくは４～２８のいずれか一項に記載の方法、請求項２若しくは４～２８のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３～２８のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
30. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、分散性錠剤として投与される、請求項２９に記載の方法、請求項２９に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２９に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
31. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、口内分散性錠剤として投与される、請求項３０に記載の方法、請求項３０に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３０に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
32. 口内分散性剤形が、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カンファー、サッカリンナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含む、請求項３１に記載の方法、請求項３１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３１に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
33. 口内分散性剤形が、ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ（共処理されたマンニトール／トウモロコシデンプン）、スクラロース、及びステアリルフマル酸ナトリウムのうちの１つ以上を含む、請求項３１に記載の方法、請求項３１に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３１に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
34. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、小型錠剤として投与される、請求項１若しくは４～３３のいずれか一項に記載の方法、請求項２若しくは４～３３のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３～３３のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
35. 小型錠剤が、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、及びステアリン酸マグネシウムのうちの１つ以上を含む、請求項３４に記載の方法、請求項３４に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３４に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
36. 式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が、口内分散性フィルムとして投与される、請求項１若しくは４～２８のいずれか一項に記載の方法、請求項２若しくは４～２８のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３～２８のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
37. 崩壊の仕様が、約１０分間未満で８０％超超であることができる、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の方法、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２９～３６のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
38. 崩壊の仕様が、約１分間未満で８０％超超であることができる、請求項３７に記載の方法、請求項３７に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３７に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
39. 溶解の仕様が、約４５分間未満で８０％以上以上であることができる、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の方法、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項２９～３８のいずれか一項に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。
40. 溶解の仕様が、約５分間未満で８０％超超であることができる、請求項３９に記載の方法、請求項３９に記載の使用のための式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）、又は請求項３９に記載の式Ａの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）の使用。

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