JPH04210633A - 止血剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（０００１］

【産業上の利用分野】本発明は止血剤に関する。とくに
出血を伴う疾患の治療に有用な止血剤に関する。 ［０００２］

【従来の技術】ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛は化学
構造式：　　（ＣＨ３Ｃ０ＮＨ（ＣＨ２）　５ＣＯＯ）
２２ｎで表わされる既知の化合物であり、ε−アミノカ
プロン酸の誘導体である。 ［０００３］　ε−アミノカプロン酸は従来より止血剤
として使用されている。しかしε−アミノカプロン酸の
止血作用はそれほど強くなく、その適用範囲も限られて
いる。一方、ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛について
は抗潰瘍作用、抗炎症作用および抗リウマチ作用が報告
されており、その作用機序としてはヒスタミンＨ２受容
体拮抗作用、抗浮腫作用があげられている（ベルギー特
許第８７３．６８８号明細書参照）。しかし、ε−アセ
トアミノカプロン酸亜鉛については止血作用はまったく
知られていない。 ［０００４３

【発明が解決しようとする課題］本発明はε−アミノカ
プロン酸よりも強力な止血作用を有し、出血を伴う疾患
の治療に有用な止血剤を提供せんとするものである。 ［０００５］ 【課題を解決するための手段】本発明はε−アセトアミ
ノカプロン酸亜鉛を有効成分とする止血剤に関する。 ［０００６］

【実施例】本発明はε−アセトアミノカプロン酸亜鉛が
当該化合物について従来知られていなかった新たな薬理
作用であるところの止血作用を有するというまったく新
たな事実を見出し、完成されたものである。 ［０００７］本発明の止血剤の有効成分であるε−アセ
トアミノカプロン酸亜鉛は強力な止血作用を示し、止血
治療および出血を伴うため治癒しにくい疾患の治療に有
用である。たとえば、消化管内出血を伴う疾患（出血性
の胃潰瘍、出血性の十二指腸潰瘍などの潰瘍、痔など）
、全身性線溶亢進が関与すると考えられている出血（白
血病、再生不良性貧血、紫斑病など、さらに肺出直、鼻
出血、性器出血、腎出血など）、手術中および術後の異
常出血などに適用できる。 ［０００８］とくに出血性の潰瘍に対して有効である。 出血を伴う潰瘍のはあい一般的な抗潰瘍剤では出血を防
止しえず治癒しにくいが、本発明の止血剤を投与すると
出血を止めることができるため治癒が早く、しかも血が
失われないので貧血症や体力の消耗を防ぐことができる
。 ［０００９１本に明の止血剤の投与経路はとくに制限さ
れず治療目的に応じて適宜選択すればよく、経口投与ま
たは非経口投与（たとえば静脈内投与、皮下投与、筋肉
的投与、あるいは座剤などによる直腸投与、貼付剤など
による経皮投与などの局所投与）が可能である。 ［００１０１本発明の止血剤は各種剤形で使用すること
ができ、剤形としてはたとえば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、輸液、
坐剤、貼付剤、軟膏剤、点眼剤などがあげられる。これ
ら各種剤形の製剤は常法に従い治療目的に応じて、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解剤、溶解補助剤、乳
化剤、懸濁化剤などの製剤技術分野において通常使用す
ることができる担体を用いて調製することができる。 ［００１１］このような担体としては、たとえば乳糖、
白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、アラビアゴム、ゼラチン、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化チ
タン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシ
ウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エ
ステル、ポリビニルピロリドン、植物油（落下主油、オ
リーブ油など）、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水などがあげられる。 ［００１２１本発明の止血剤にはε−アセトアミノカプ
ロン酸亜鉛以外の薬剤を配合してもよく、このような他
の薬剤としてはたとえば局所麻酔剤、抗炎症剤、健胃消
化剤、化学療法剤、抗生物質などがあげられる。 ［００１３］本発明の止血剤の投与量（有効成分換算）
は対象疾患、症状、年齢、投与方法などによって異なる
が、通常成人１人当り１日約３００〜６００■程度であ
る。 ［００１４］つぎに試験例および処方例をあげて本発明
を説明する。 ［００１５］試験例１ ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛について抗プラスミン
作用を調べた。なお比較のために止血剤であるε−アミ
ノカプロン酸および抗潰瘍剤であるアズレン（グアレネ
ートナトリウム）についても抗プラスミン作用を調べた
。 ［００１６］プラスミンフリーのウシフィブリン３．７
■を４５℃に加温した２％アガロース溶液２ｍｌに懸濁
して深さ１ｍｍのシャーレ−に注いで固めた。ついで２
５単位／ｍｌのトロンビン液を平板寒天表面に注いで覆
い、室温に３０分間放置後寒天表面を洗い、直径２．５
ｍｕ＋の検体孔を１ｃｍ間隔で形成し、試験に供した。 ［００１７］精製ブタプラスミン液（０，０１〜１．０
単位、′ｍｌ）を検体孔に注ぎ、３７℃で４時間放置し
、溶解窓の直径を計測して検量線を作成した。 ［００１８］被検薬剤液と精製プラスミン液を等量混合
して検体孔に注ぎ、同様にしてプラスミン活性を求めた
。なお、薬剤無添加液を対照して、そのプラスミン活性
から抑制率をも求めた。結果を表１に示す。 ［００１９］

【表１】 表１ （抗ブラスミン作用） 薬剤 濃度（Ｍ） 溶解窓直径（酎） プラスミン活性（Ｕ／釦１） 抑制亭（％） 対照 ９．５９ ０Ｊ３ Ｌ．Ｏｘｔｏ’ ９，３８ ０，５２ １７．５ ε−アセト ３．ＯＸ１０ ９．０２ ０．４０ ８６．５ アミノカブ ８．３８ ０．２４ ６１．９ １．ＯＸＩＯ ロン酸亜鉛 ６．７３ ０．０６ 引Ｌ５ ３．０ＸＩＯ １，ＯＸＩＯ” ５．５９ ０，Ｏ３ ９５．２ 一２ １．（ＩＸＩＯ ９．７８ −１７．５ ３．ＯＸＩＯ” ９．５９ ０．６３ ε−７ミノ 一１ １．ＯＸＩＯ ９．４８ カプロン酸 ０．５８ １，９ ３．（）刈０−１ Ｌ８５ ０．３５ ４４，４ ｌ．Ｏ ６．３５ ０．２３ ８８．５ ３．ＯＸＩＧ’ ９．８７ ０．７９ −２６．４ ｔ．ｏｘｉｏ ８．８９ ０．３Ｂ ４２．９ アズレン ３．ＯＸＩＯ ８．３５ ０．２３ ８Ｓ．５ １．ＯＸＩＯ−２ ６．７３ ０．ＯＢ ９０．５ ＬＯＸＩＯ”２ ５．６５ ３．０３ ９５．２ ［０　０　２　Ｏｌ本発明の止血剤について消化管内出
血の抑制作用を実験潰瘍モデルを用いて調べた（試験例
２〜４）。 ［０　０　２　１１試験例２ ラットにおける出血を伴うストレス胃潰瘍で潰瘍抑制作
用と共に出血抑制作用を調べた。 ［０　０　２　２］出血を伴うストレス胃潰瘍は、ＳＤ
系雄性ラット（体重約２００〜２２０ｇ、１群５匹）を
金網ゲージに入れ、２３℃の水槽に７時間浸すことによ
って作製した。絶食および非絶食の動物について実験を
行なったが、絶食のぱあいはストレス負荷２４時間前か
ら飼料を与えなかった。 ［０　０　２　３］　ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛
（０．５％カルポキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶
液に溶解ないし懸濁して用いた、以下同様）はストレス
負荷３０分前に経口投与した。対照群には０．５％ＣＭ
Ｃ水溶液のみを投与した（以下、同様）。 ［０　０　２　４］潰瘍の発生程度（潰瘍係数）の判定
は出血を伴なった潰瘍のみを対象としてアダミの判定法
に従って行ない、併せて胃内出血の程度を肉眼観察した
。また統計学的有意差検定はスチウデントのｔ一検定に
従って行なった。結果を表２　（非絶食群）および表３
　（絶食群）に示す。 ［０　０　２　５］

【表２】 表２ （ストレス漬塙非絶食群） 投与量 抑制率 胃内出血 薬剤 潰瘍係数 有意差 （ｗｇ／Ｋｇ） （％） の程度 対照 ４．０土０．４５ 著しい ε−アセト ２．８±０．５１ ８５．０ Ｎ．Ｓ． 多い ロン酸亜鉛 ３Ｃｏ １．０±０．０ ７５．０ ：：［：１ 僅か１ アミノカブ １０Ｇ ２．３±０．４８ ４４．０ νない ［０　０　２　６］

【表３】 表３ （ストレス潰瘍絶食群） 投与量 抑刺率 薬剤 潰瘍係数 有意差 （ｍｇ／Ｋｇ） （％） 対照 ４．０±０．８２ 昔しい ε−アセト ２．８±０．２５ ３０．０ （０．０５ 多い アミノカブ ２．８±０．５９ ３０．０ Ｎ．Ｓ． 少ない １１１（１．０Ｉ ロン酸亜鉛 ３（ｔｏ １．６±０．９８ （（ＬＯ５ 僅か ［０　０　２　７］試験例３ ラットにおける出血を伴う幽門結紮漬瘍で潰瘍抑制作用
と共に出血抑制作用を調べた。 ［０　０　２　８］出血を伴なう幽門結紮潰瘍は、ＳＤ
系雄性ラット（体重約２００〜２２０ｇ、１群５匹）を
４８時間絶食後、Ｓｈａｙの方法に従ってエーテル麻酔
下に幽門を結紮することによって作製した。結紮時間は
１４時間とした。 ［０　０　２　９］　ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛
は幽門結紮直後に経口的な胃内投与または十二指腸投与
した。 ［０　０　３　０１出血を伴なった潰瘍のみを対象とし
て、試験例２と同様にして判定および検定を行なった。 結果を表４（経口胃内投与群）および表５（−二指腸投
与群）に示す。 ［００３１３なお比較のために、アズレンについても前
記と同様な実験を行なった。ただし、動物は１群１０匹
を用い、経口胃内投与のみについて行なった。結果を表
６に示す。 ［０　０　３　２］

【表４】 表４ （一門結紮潰瘍経口胃内投与群） 投与量 薬剤 潰瘍係数 抑利率 有意差 胃内出血 （Ｉｌｇ／Ｋｇ） （％） の程度 対照 ４，８±０．２０ 著しい ξ−アセト ｌ，８±０６６８ ８２．５ （０．０１ 多い アミノカプ １，Ｓ±０，８Ｂ ７２．９ （０．０１ 少ない ロン酸亜鉛 ０．８±０．８３ ９８．１ （０．ｆ）Ｌ 僅か ［０　０　３　３］ 表５ ※　※

【表５】 （幽門結紮潰馬十二指膓投与群） 投与鳳 薬剤 潰瘍係数 抑制率 有意差 胃内出血 （ｍｇ／Ｋｇ） （％） の程度 対照 ４．５±０．５０ 著しい ε−アセト ３Ｇ ４．８±０．４８ ４．４ Ｎ．Ｓ． 多い アミノカプ ３．８±０．６８ １５．１３ Ｎ．Ｓ． 少ない ロン酸亜鉛 ８ＣＯ ■，８±Ｃ，６７ ６０．０ （０．０５ 僅か 一 ［０　０　３　４］

【表６】 表６ （幽門結紮潰瘍経口胃内投与群） 投与量 薬剤 潰瘍係数 抑制率 胃内出血 （１ｇ／Ｋｇ） （％） の程度 対照 ５．０±０．０ 瞥しい ４，２士０．６ １Ｂ 多い アズレン ３．８±０，５ 多い ■ ４．０±０．８ 多い ［０　０　３　５］試験例４ ラットにおける出血を伴なうエタノール胃潰瘍で潰瘍抑
制作用と共に出血抑制作用を調べた。 ［０　０　３　６］出血を伴なうエタノール胃漬瘍は、
ＳＤ系雄性ラット（体重約２００〜２２０ｇ、１群５匹
）に１００％エタノールを５ｍｌ／Ｋｇの割合で経口投
与することによって作製した。絶食および非絶食の動物
について試験を行なったが、絶食のぱあいはエタノール
投与２４時間前から飼料を与えなかった。 ［０　０　３　７］　ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛
はエタノ一ル投与３０分前に経口投与した。 ［０　０　３　８］エタノール投与２時間後に出血を伴
なった潰瘍のみを対象として、試験例２と同様にして判
定および検定を行なった。結果を表７　（絶食群）およ
び表８（非絶食群）に示す。 ［０　０　３　９］なお比較のために、アズレンについ
ても酊記と同様な実験を行なった。ただし、絶食のぱあ
いに℃いてのみ行なった。結果を第９表に示す。 ［０　０　４　０ｌ

【表７】 表７ （エタノール潰瘍絶食群） ■ 投与量 薬綱 潰瘍係数 抑制率 有意差 胃内出血 （＊ｇ／Ｋｇ） （％） の程度 対照 ４．８±３．２６ 著しい ε−アセト １．２±０．２８ １５．０ （０．０１ 僅か アミノカプ １．２±０．２６ ７５．０ （０．０１ 僅か ロン酸亜船 １．０土０６０ ＜０．０１ 痕跡 ７９・２Ｉ ［０　０　４　１３ 表８ ※　※

【表８】 （エタノール潰瘍非絶食１！ｆ） 投与量 抑制率 薬剤 潰瘍係数 有意差 胃内出血 （■ｇ／Ｋｇ） （％） の程度 対照 ４．０±０．８９ 著しい ｔ−アセト ２．６±ｏ．ａｅ ８δ．Ｏ Ｎ．Ｓ． 多い アミノカプ １．０±（１．０ ７５．０ ＜０．０１ 僅か ロン酸亜鉛 １．０±０．０ ７５，Ｃ ＜０．０１ 痕跡 ［０　０　４　２］

【表９】 ｆｉ９ （エタノール４／ｌｌｌ１！艮群］ 投与量 抑制率 胃内出血 薬剤 潰瘍係数 （Ｉｇ／Ｋｇ） （％） の程度 対照 ３．８±０．４９ 著しい ８、ｚ±０．４８ １５．８ 多い アズレン ８．１土０，５０ １８．４ 多い ２．６±０．３７ ８［，６、 多い ［００４３］処方例１ 下記処方の錠剤を調製した。 ［００４４１ ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛 トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５．０　■結晶セルロース カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩ステアリン
酸マグネシウム １００．０■ １０．０■ ４．０■ −」」口に− １２０、０■ 処方例２ 下記処方のカプセル剤を調製した。 ※［００４５］ ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛 乳糖 トウモロコシデンプン ステアリン酸マグネシウム １００、０■ ４６．７■ ３１．５■ １．８■ １８０、０■ 処方例３ 下記処方の顆粒剤を調製した。 ［００４６１ ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛 乳糖 トウモロコシデンプン ヒドロキシプロピルセルロース １００、０■ ２３７、４■ ５８．２ｍｇ −」監１１− ４００．０ｍｇ ［００４７］

【発明の効果】本発明の止血剤は強力な止血作用を苓し
、出血を伴う疾患の治療および止血治療に有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ε−アセトアミノカプロン酸亜鉛を有効成
   分とする止血剤。