JPS59106419A - 消化器の炎症および潰瘍の治療剤 - Google Patents
消化器の炎症および潰瘍の治療剤Info
- Publication number
- JPS59106419A JPS59106419A JP21686882A JP21686882A JPS59106419A JP S59106419 A JPS59106419 A JP S59106419A JP 21686882 A JP21686882 A JP 21686882A JP 21686882 A JP21686882 A JP 21686882A JP S59106419 A JPS59106419 A JP S59106419A
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- Japan
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- dihydroergotamine
- remedy
- salt
- ulcer
- inflammation
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はジヒドロエルゴタミンまたはその塩を有効成分
として含有する消化器の炎症および潰瘍の治療剤に関す
る。
として含有する消化器の炎症および潰瘍の治療剤に関す
る。
ジヒドロエルゴタミン(殊にそのメシレート)は片頭痛
治療薬ないし起立性低血圧治療薬として使用されている
が、消化器疾患の治療薬としては何ら知られていない。
治療薬ないし起立性低血圧治療薬として使用されている
が、消化器疾患の治療薬としては何ら知られていない。
今日有力な消化性潰瘍治療剤として種々の薬物が知られ
ている。それらのなかでシメチジンに代表されるヒスタ
ミンH2受容体拮抗剤は酸およびペプシン分泌が病的に
高まった疾患、たとえば十二指腸潰瘍の治療に臨床上使
用されている。しかしながら、現在頻繁に見られるスト
レス、薬剤、あるいは毒物による消化器粘膜の損傷は酸
分泌のみの抑制では十分に防止・治療することができな
い。この事実により、シメチジンのような酸分泌の抑制
とは異なる作用機構と治療目的を有する薬剤の出現が望
まれていた。
ている。それらのなかでシメチジンに代表されるヒスタ
ミンH2受容体拮抗剤は酸およびペプシン分泌が病的に
高まった疾患、たとえば十二指腸潰瘍の治療に臨床上使
用されている。しかしながら、現在頻繁に見られるスト
レス、薬剤、あるいは毒物による消化器粘膜の損傷は酸
分泌のみの抑制では十分に防止・治療することができな
い。この事実により、シメチジンのような酸分泌の抑制
とは異なる作用機構と治療目的を有する薬剤の出現が望
まれていた。
従来、生体内成分であるプロスタグランジン類を動物に
投与した実験において、グロスタグランジン類は種々の
薬剤および毒素による粘膜損傷に対して粘膜保護作用を
示すことが知られている。しかしながらグロスタグラン
ジン類の作用は一過性であり、投与の中断によって病状
の再発が見られ、かつ多種多様な作用を有し、その全身
投与では腹部痙牽、下痢、嘔吐、降圧等の望ましくない
副作用の発現が認められる場合が多い。
投与した実験において、グロスタグランジン類は種々の
薬剤および毒素による粘膜損傷に対して粘膜保護作用を
示すことが知られている。しかしながらグロスタグラン
ジン類の作用は一過性であり、投与の中断によって病状
の再発が見られ、かつ多種多様な作用を有し、その全身
投与では腹部痙牽、下痢、嘔吐、降圧等の望ましくない
副作用の発現が認められる場合が多い。
このたび本発明者らは、上記の様な外因性に投与したプ
ロスタグランジン類よりもむしろ何らかの手段によって
内因性のプロスタグランジン類の産生を促進し、しかも
その作用は部位別特異性がある薬物の方が消化器の炎症
及び潰瘍の治療剤として、望ましいものと考え、種々の
検討の結果、ジヒドロエルゴタミン(dihydro
−ergotamine )およびその塩が、この様な
特異的作用を有することを見い出し、本発明を完成させ
るに到った。
ロスタグランジン類よりもむしろ何らかの手段によって
内因性のプロスタグランジン類の産生を促進し、しかも
その作用は部位別特異性がある薬物の方が消化器の炎症
及び潰瘍の治療剤として、望ましいものと考え、種々の
検討の結果、ジヒドロエルゴタミン(dihydro
−ergotamine )およびその塩が、この様な
特異的作用を有することを見い出し、本発明を完成させ
るに到った。
すなわち、本発明はジヒドロエルゴタミンまたはその塩
を有効成分として含有することを特徴とする消化器の炎
症及び潰瘍の治療剤に関する。本発明の目的はこの様な
医療上の価値を有する治療剤を提供することにある。
を有効成分として含有することを特徴とする消化器の炎
症及び潰瘍の治療剤に関する。本発明の目的はこの様な
医療上の価値を有する治療剤を提供することにある。
本発明治療剤において使用されるジヒドロエルゴタミン
として、遊離塩基のみならず、その塩も包含され、むし
ろ塩として使用される場合が多い。該塩は有機酸ないし
無機酸との酸性塩であり、例えば酢酸、乳酸、酪酸、酒
石酸、フマール酸、マンデル酸、メタンスルホン酸ナト
の有機酸との塩、あるいは塩酸、硫酸、硝酸。
として、遊離塩基のみならず、その塩も包含され、むし
ろ塩として使用される場合が多い。該塩は有機酸ないし
無機酸との酸性塩であり、例えば酢酸、乳酸、酪酸、酒
石酸、フマール酸、マンデル酸、メタンスルホン酸ナト
の有機酸との塩、あるいは塩酸、硫酸、硝酸。
リン酸、臭化水素酸などの無機酸との塩が挙げられるが
、通常はメタンスルホン酸塩すなわちジヒドロエルゴタ
ミン・メシレート(以下DEMと略すこともある)が好
ましいものと1〜て使用される。本発明治療剤はジヒド
ロエルゴタミンまたは上記塩と他の製剤成分から成り、
該製剤成分の例として希釈剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤
、崩壊剤などの公知の製剤成分が挙げられる。
、通常はメタンスルホン酸塩すなわちジヒドロエルゴタ
ミン・メシレート(以下DEMと略すこともある)が好
ましいものと1〜て使用される。本発明治療剤はジヒド
ロエルゴタミンまたは上記塩と他の製剤成分から成り、
該製剤成分の例として希釈剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤
、崩壊剤などの公知の製剤成分が挙げられる。
また有効成分であるジヒドロエルゴタミンまたはその塩
に加えて、公知の他の消化器の炎症ないし潰瘍の治療剤
を添加することは本発明の目的にかなうものである。
に加えて、公知の他の消化器の炎症ないし潰瘍の治療剤
を添加することは本発明の目的にかなうものである。
本発明治療剤の投与はヒトにおける消化器の炎症及び潰
瘍などの疾患に対して行なわれ、具体的には、本発明治
療剤は胃、十二指腸、小腸、大腸などの消化器各部にお
ける炎症および潰瘍の治療ないし、これらの予防目的に
使用することができる。
瘍などの疾患に対して行なわれ、具体的には、本発明治
療剤は胃、十二指腸、小腸、大腸などの消化器各部にお
ける炎症および潰瘍の治療ないし、これらの予防目的に
使用することができる。
本発明治療剤は上記消化器疾患に対して、主として錠剤
、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などの剤形で
経口的に投与され、この場合の投与量は有効成分である
ジヒドロエルゴタミンの量に換算して、成人1日当り通
常1〜60Qf程度であり、好ましくは3〜20■程度
であるが、治療目的1年令、症状などに応じて適宜増減
される。
、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などの剤形で
経口的に投与され、この場合の投与量は有効成分である
ジヒドロエルゴタミンの量に換算して、成人1日当り通
常1〜60Qf程度であり、好ましくは3〜20■程度
であるが、治療目的1年令、症状などに応じて適宜増減
される。
本発明治療剤を製造する場合、例えば上記の経口剤を得
るには、有効成分であるジヒドロエルゴタミンまたはそ
の塩と共に他の製剤成分(賦形剤、結合剤、崩壊剤、希
釈剤、滑沢剤。
るには、有効成分であるジヒドロエルゴタミンまたはそ
の塩と共に他の製剤成分(賦形剤、結合剤、崩壊剤、希
釈剤、滑沢剤。
コーティング剤など)を用い、錠剤、顆粒剤などの。経
口剤の公知の製造法〔例えば1、日局十(第十改正日本
薬局方)記載の方法〕に従って製造してもよい。ここで
使用されるジヒドロエルゴタミンは通常製剤全体量のO
1〜40重景%程度、好ましくば0,5〜20重量%程
度含有される。
口剤の公知の製造法〔例えば1、日局十(第十改正日本
薬局方)記載の方法〕に従って製造してもよい。ここで
使用されるジヒドロエルゴタミンは通常製剤全体量のO
1〜40重景%程度、好ましくば0,5〜20重量%程
度含有される。
このように得られた本発明治療剤は特異な作用機構によ
って優れた治療効果を発揮する。
って優れた治療効果を発揮する。
次に本発明治療剤の消化器障害に対する効果を詳しく説
明するため、その代表的な有効成分であるDEMの薬理
作用及び毒性などに関する動物実験の内容と結果につい
て以下に述べる。
明するため、その代表的な有効成分であるDEMの薬理
作用及び毒性などに関する動物実験の内容と結果につい
て以下に述べる。
試験例1
アルコール胃粘膜障害に対するDEMの効果(方法)
l)使用動物=SD系雄性ラット、7週令1体重200
〜230gを用いた。
〜230gを用いた。
2)被検薬:DEM、プロスタグランジンE2(PGE
z)及びシメチジンはそれぞれ1.0%アラビアゴム溶
液に懸濁し、投与容量が動物体重100gあたり05m
1となるように調製した。
z)及びシメチジンはそれぞれ1.0%アラビアゴム溶
液に懸濁し、投与容量が動物体重100gあたり05m
1となるように調製した。
3)アルコール胃粘膜障害作製法二A、ロバート(Ro
bert )らの方法〔ガストロエンテロロジ−(Ga
stroenterology ) 、 77巻、43
3ページ。
bert )らの方法〔ガストロエンテロロジ−(Ga
stroenterology ) 、 77巻、43
3ページ。
1979年〕に従い、被験薬投与後30分に無水エタノ
ールを動物体重100gあたり0.5 ml経口投与し
、60分後にエーテル麻酔下に放血致死せしめた。回復
して胃をとり出し、ノギスで胃粘膜障害の長さくim)
を測定し、その和を障害係数(UI)とした。また、障
害抑制率は下記の式(1)により求めた。
ールを動物体重100gあたり0.5 ml経口投与し
、60分後にエーテル麻酔下に放血致死せしめた。回復
して胃をとり出し、ノギスで胃粘膜障害の長さくim)
を測定し、その和を障害係数(UI)とした。また、障
害抑制率は下記の式(1)により求めた。
(成績)
表1に被検薬D E M 、 P Of E 2及びシ
メチジンの効果を示した。
メチジンの効果を示した。
表1 アルコール胃粘膜障害に対する効果**は1%の
危険率で対照群と有意差のあることを示す。
危険率で対照群と有意差のあることを示す。
本発明治療剤の有効成分であるDEMはこのように優れ
た消化管細胞保護作用を有することが明らかとなり、本
発明治療剤は消化器の炎症および潰瘍に対して優れた効
果を有する。
た消化管細胞保護作用を有することが明らかとなり、本
発明治療剤は消化器の炎症および潰瘍に対して優れた効
果を有する。
試験例?
胃粘膜中のプロスタグランジン類に及ぼすDEMの効果
(方法)
前記方法にてUIを測定後、部用ら(日消誌。
77巻、1652ページ、1980年)の方法に従い、
ドライアイス・アセトン中、ヘキザン内で凍結した後、
粘膜と前層を分離した。B、 V、コールドウェル(C
oldwell )らの方法〔クリニカル・ケミストリ
ー (C1inical cbemistry) 、
20巻、1580ページ。
ドライアイス・アセトン中、ヘキザン内で凍結した後、
粘膜と前層を分離した。B、 V、コールドウェル(C
oldwell )らの方法〔クリニカル・ケミストリ
ー (C1inical cbemistry) 、
20巻、1580ページ。
1974年〕の方法に従い、グロスタグランジンE (
PGE)及びプロスタサイクリンを推定できる6−ケド
プロスタグランジンF1α(6−ケトPGF工α)を抽
出分離し、それぞれラジオイムノアッセイ・キット(ク
リニカル・アッセイ社製またはニー−イングランド・ニ
ューフレア社製)で定量した。
PGE)及びプロスタサイクリンを推定できる6−ケド
プロスタグランジンF1α(6−ケトPGF工α)を抽
出分離し、それぞれラジオイムノアッセイ・キット(ク
リニカル・アッセイ社製またはニー−イングランド・ニ
ューフレア社製)で定量した。
(成績)
表2に被検薬DEM及びPGE2の効果を示した。
表2 胃粘膜中のグロスタグランジン類に及ぼすDEM
の効果 *および**はそれぞれ5%及び1%の危険率で対照群
と有意差のあることを示す。
の効果 *および**はそれぞれ5%及び1%の危険率で対照群
と有意差のあることを示す。
以上のようにDEMはプロスタグランジン類の産生を促
進することが明らかとなった。
進することが明らかとなった。
従って、本発明の治療剤は、従来の抗消化性潰瘍剤など
とは異なる作用機構を有することが理解される。
とは異なる作用機構を有することが理解される。
なお、上記試験以外にインドメタシン、アスピリンなど
による薬物潰瘍モデル、幽門結紮潰瘍モデル、拘束水浸
モデルなどのストレス潰瘍などを用いて本発明治療剤の
効果を説明できる。
による薬物潰瘍モデル、幽門結紮潰瘍モデル、拘束水浸
モデルなどのストレス潰瘍などを用いて本発明治療剤の
効果を説明できる。
試験例3
DEMの毒性試験
(方法)
1)使用動物:急性毒性試験には4〜5週令のddY系
マウスと6週令のSD系ラットを、また亜急性毒性試験
には6週令のSD系ラットを使用した。
マウスと6週令のSD系ラットを、また亜急性毒性試験
には6週令のSD系ラットを使用した。
2)被検薬:DEMは0.3%CMC溶液に懸濁し、投
与容量が動物体重100gあたり1mlとなるように調
製した。
与容量が動物体重100gあたり1mlとなるように調
製した。
3)急性毒性試験:観察期間は7日間とし、投与直後か
ら一般症状や死亡の状況を観察した。
ら一般症状や死亡の状況を観察した。
4)亜急性毒性試験: DEM2,20,200及び2
000 mg/kgを1日1回30日間経口投与した。
000 mg/kgを1日1回30日間経口投与した。
5)観察および検査
投与期間中毎日、−膜状態の観察と体重測定を行なった
。また投与完了時に採尿し、川、蛋白、糖、ケトン体等
を検査した。血液検査としては赤血球数9白血球数、ヘ
マトクリット値、ヘモグロビン量、 () OT ;
G P T等を測定した。
。また投与完了時に採尿し、川、蛋白、糖、ケトン体等
を検査した。血液検査としては赤血球数9白血球数、ヘ
マトクリット値、ヘモグロビン量、 () OT ;
G P T等を測定した。
(成績)
1)急性毒性試験の成績を表3に示した。
表3 DEMの急性毒性(mg/kg)経口投与、静
脈内投与ともに投与可能限界用量を投与しても死亡例は
認められなかった。
脈内投与ともに投与可能限界用量を投与しても死亡例は
認められなかった。
2)亜急性毒性試験においては、DEM20mg/kg
以上投与群において、摂餌量の減少を伴った体重の増加
抑制がみられた。血液化学的検査では、血糖、総蛋白、
総コレステロール量の軽度の減少傾向が認められたが、
これらの変化は体薬により完全に消失し、良好な回復性
が認められた。
以上投与群において、摂餌量の減少を伴った体重の増加
抑制がみられた。血液化学的検査では、血糖、総蛋白、
総コレステロール量の軽度の減少傾向が認められたが、
これらの変化は体薬により完全に消失し、良好な回復性
が認められた。
従がって、本発明治療剤の有効成分であるDEMは極め
て低毒性であり、安全に使用できることが明らかになっ
た。
て低毒性であり、安全に使用できることが明らかになっ
た。
以上に記載したことがらDEMは消化管粘膜中のプロス
タグランジン類の産生を促進し、胃粘膜障害などに対し
て優れた効果を示すことが明らかとなった。従って本発
明治療剤は消化器の炎症、潰瘍などの消化器疾患の治療
に用いることができ、その優れた効果が期待される。
タグランジン類の産生を促進し、胃粘膜障害などに対し
て優れた効果を示すことが明らかとなった。従って本発
明治療剤は消化器の炎症、潰瘍などの消化器疾患の治療
に用いることができ、その優れた効果が期待される。
次に本発明治療剤の製造例を示すことによってさらに詳
細に本発明を説明する。
細に本発明を説明する。
実施例1 (錠剤)
(イ)錠剤1錠(90mg)の処方例
ジヒドロエルゴタミン 1.0mg乳 糖
50.0■デングン
26.5■結晶セルロース
1o、○■ヒドロキシプロピルセルロース
0.9■ステアリン酸マグネシウム
0.6Tr@(ロ)錠剤1錠(100mg)の処方
例DEM
2.Orr@メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
50.0■トウモロコアデンプン 41.0
■デキストリン 5.0■ステアリ
ン酸マグネシウム 2.0mg上記(イ)または(
ロ)の成分をその割合になるように量り混合し、1日局
士」製剤総則記載の方法に準じて錠剤を製した。
50.0■デングン
26.5■結晶セルロース
1o、○■ヒドロキシプロピルセルロース
0.9■ステアリン酸マグネシウム
0.6Tr@(ロ)錠剤1錠(100mg)の処方
例DEM
2.Orr@メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
50.0■トウモロコアデンプン 41.0
■デキストリン 5.0■ステアリ
ン酸マグネシウム 2.0mg上記(イ)または(
ロ)の成分をその割合になるように量り混合し、1日局
士」製剤総則記載の方法に準じて錠剤を製した。
実施例2 (顆粒剤)
(イ)顆粒剤20 Of’@の処方例
D E M
2.O+!+g乳 糖
150.0■ヒドロキシプロピルセルロ
ース 1.5+11inデンプン
46.5■(ロ)顆粒剤400■の処方例 DEM
4.0■乳 糖 1
70.Ona結晶セルロース 2αO■ト
ウモロコシデンプン 170.0Ingデキス
トリン 21.Off1gカルボキ
シメチルセルロースカルシウム 15.0■上記(イ
)または(ロ)の成分をその割合になるように量り混和
し、「日局士」製剤総則記載の方法に準じて顆粒剤を製
した。
2.O+!+g乳 糖
150.0■ヒドロキシプロピルセルロ
ース 1.5+11inデンプン
46.5■(ロ)顆粒剤400■の処方例 DEM
4.0■乳 糖 1
70.Ona結晶セルロース 2αO■ト
ウモロコシデンプン 170.0Ingデキス
トリン 21.Off1gカルボキ
シメチルセルロースカルシウム 15.0■上記(イ
)または(ロ)の成分をその割合になるように量り混和
し、「日局士」製剤総則記載の方法に準じて顆粒剤を製
した。
特許出願人 グレラン製薬株式会社
代理人柊木峯治
Claims (1)
- ジヒドロエルゴタミンまたはその塩を有効成分として含
有することを特徴とする消化器の炎症および潰瘍の治療
剤
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21686882A JPS59106419A (ja) | 1982-12-13 | 1982-12-13 | 消化器の炎症および潰瘍の治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP21686882A JPS59106419A (ja) | 1982-12-13 | 1982-12-13 | 消化器の炎症および潰瘍の治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59106419A true JPS59106419A (ja) | 1984-06-20 |
Family
ID=16695164
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP21686882A Pending JPS59106419A (ja) | 1982-12-13 | 1982-12-13 | 消化器の炎症および潰瘍の治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59106419A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5069911A (en) * | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
-
1982
- 1982-12-13 JP JP21686882A patent/JPS59106419A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5069911A (en) * | 1985-02-05 | 1991-12-03 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical 9,10-dihydrogenated ergot alkaloid containing compositions |
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