KR940011244B1

KR940011244B1 - 신장 질환 치료제

Info

Publication number: KR940011244B1
Application number: KR1019900701603A
Authority: KR
Inventors: 도시오 사또오; 히또시 마쓰모또; 히사오 가께가와
Original assignee: 다이닛뽕잉끼 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤; 가와무라 시게 꾸니; 가부시끼가이샤 닛뽕하이폭스; 미끼 도꾸따로오
Priority date: 1988-11-25
Filing date: 1989-11-24
Publication date: 1994-12-03
Also published as: CA2003856C; EP0399051B1; EP0399051A4; KR900701259A; DE68915269T2; AU4632089A; US5109025A; DE68915269D1; WO1990006108A1; AU634189B2; EP0399051A1; CA2003856A1

Abstract

내용 없음.

Description

신장 질환 치료제

[도면의 간단한 설명]

본 도면은 본 발명에서 사용되는 유효 성분인 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘의 칼라게닌 유발 발바닥 부종에 대한 억제 작용을 표시하는 그래프이다. 도면중, “THC”는 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘 투여군을 나타내고, “C”는 대조군(용매 투여군)을 나타낸다.

[발명의 상세한 설명]

[기술 분야]

본 발명은 신장 질환 치료제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 일반적인 소염 작용과 함께 신장 질환의 치료 작용, 항알레르기 작용, 항궤양 작용도 겸비한 신장 질환 치료제에 관한 것이다.

[배경 기술]

이제까지 수많은 비(非)스테로이드성 소염제(NSAID)가 개발되어, 각종 염증성 질환에 대해서 임상적으로 널리 사용되고 있다. 그렇지만, 이들 NSAID는 급성 염증에 대해서는 강력한 소염 작용을 갖는 반면에, 위궤양 등의 위중한 부작용을 야기하고, 장기간 연속 사용에 난점이 있다는 결점이 있으며, 만성 염증, 장기 염증에는 거의 무효했다. 종래, 신장 질환에 대해서는 소염제를 포함한 약물이 없고, 이뇨제, 부신피질스테로이드 등이 사용되어져 왔으나, 이들중 어느 것도 부작용이 큰 만큼 치료 효과가 결핍되어, 유효한 약제의 개발이 촉망되어 왔다.

본 발명자들은 먼저, 칼콘 유도체의 일종인 이소리퀴리티게닌(isoliquiritigenin)이 항알레르기제로서 유용한 것을 발견하고(일본국 특허 제1,570,239호 ; 일본국 특허 출원 공고(평) 제1-52,363호), 또다시 이소리퀴리티게닌이 신장 질환, 간 질환의 치료·예방제로 유효함을 발견하여, 그 용도에 대해서 제안했다(일본국 특허 출원 공개(평) 제1-104,010).

또한, 최근 들어 이소리퀴리티게닌과 유사한 화학 구조를 갖는 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘(부테인(butein)으로 알려져 있음) 유도체가 항알레르기 작용(일본국 특허 출원 공개(소) 제63-10,720호), 항궤양작용(일본국 특허 출원 공개(소) 제63-150,241호) ; 일본국 특허 출원 공개(소) 제64-42,422호) 및 일반적인 소염 작용을 갖는 것이 명백해졌다. 그러나, 이 화합물이 신장 질환에 대하여 치료 작용을 나타내는 지는 입증되어 있지 않다.

[발명에 대한 설명]

본 발명자들은 이소리퀴리티게닌보다도 더욱 우수한 신장 질환 치료 작용을 갖고, 일반적인 소염 작용, 항알레르기 작용을 겸비하며, 소화기 장해를 일으키지 않는 저독성의 신규 신장 질환 치료제를 개발할 목적으로 예의 연구한 결과, 식(I)로 표시되며, 부테인(butein)으로도 불리는 상기 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘(이하, “THC”로 약칭함) 및 그의 염이 이소리퀴리티게닌보다도 우수한 신장 질환 치료 작용을 갖고, 동시에 일반적인 소염 작용 및 항알레르기 작용도 가지면서, 소화기 장해를 야기하지 않을 뿐만 아니라, 항궤양 작용도 공유한, 임상 치료상 매우 바람직한 약제임을 새로이 발견하고, 이를 기초로 하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 식(I)

로 표시되는 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 함을 특징으로 하는 신장 질환 치료제를 제공한다.

또한, 본 발명은 유효 성분으로서 하기 식(I)

로 표시되는 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 신장 질환 치료 유효량으로 투여하는 것을 특징으로 하는 신장 질환의 치료 방법을 제공한다.

[발명을 실시하기 위한 바람직한 실시태양]

종래의 일반적인 소염제는 신장 질환의 치료에 사용하면 기대한 바와는 반대로 신장 질환을 악화시킬 경우가 많음이 알려져 있다. 따라서, 일반적인 소염제는 이들 신장 질환의 치료에는 거의 무효하다. 여기에서 말하는 “신장 질환”이란, a) 물질 대사 기능의 이상에 기인하는 신장 기능 장해, 예를 들면 약물 등에 의하여 생기는 급성 신염, 이러한 급성 신염이 만성화된 만성 신염, b) 면역 메카니즘을 매개함에 의한 급성신염, 이러한 급성 신염이 만성화된 만성 신염, c) 세균 및 바이러스 감염에 의하여 생기는 급성 신염 및 이러한 신염이 만성화된 만성 신염 등, 사구체, 세뇨관, 루프스 등의 신장 부위에 기능 장해를 나타내는 질환을 말한다.

2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘의 약학적으로 허용되는 염으로는, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염과 같은 무독성의 염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등이 있고, 또한 암모늄염 등의 무독성 아민염 등이 있다.

본 발명은 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 신장 질환 치료제로서 제공하고, 이 화합물은 신장 질환 치료 외에 전신 염증을 수반하는 신장 질환 및(또는) 소화기 질환 및(또는) 알레르기 질환의 치료에 유용하고, 또한 급성 염증, 일반적으로 위궤양 질환 및 알레르기 질환을 치료하는데에도 유용하다.

본 발명에서 유효 성분으로서 사용되는 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘 및(또는) 약물학적으로 허용되는 그의 염은 공지의 제조방법(D.R. Nadkarni, T.S. Wheeler : J. CHEM, SOC. 1320-1321(1938))과 유사한 방법으로 합성할 수 있거나, 상업적으로 입수할 수도 있다. 또한, 유효 성분으로서 사용되는 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘의 염은 이 화합물로부터 공지의 방법에 따라 용이하게 얻을 수 있다.

본 발명의 신장 질환 치료제는 경구 또는 비경구 투여(예를 들면, 정맥 주사, 피하 투여, 직장 투여 등)할수 있고, 투여시에 각각 투여 방법에 적합한 제형으로 조제할 수 있다.

이러한 약제는 그 용도에 따라서 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로키제, 설하정, 좌제, 연고, 주사제, 유제, 현탁제 또는 시럽 등 임의의 제제 형태로 조제할 수 있고, 이들 제제의 조제에는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 방부제, 등장화제, 안정화제, 분산제, 산화방지제, 착색제, 향미제, 완충제등의 무독성 첨가제를 사용해서 공지의 방법에 의하여 제제화할 수 있다. 본 발명의 신장 질환 치료제에 사용할 수 있는 무독성 첨가제로는, 예를 들면 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토스, 탄산 마그네슘, 활석, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 와셀린, 글리세롤, 에탄올, 단(單)시럽, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산, 폴리비닐 피롤리돈 및 물 등이 있다.

또 이러한 약물에 1종 이상의 유용한 다른 약제를 함유시킬 수도 있다.

약물중의 본 발명 화합물의 함유량은 그 제형에 따라서 다르지만, 대체로 0.1-100중량%의 농도로 함유함이 바람직하다. 활성 성분의 측면에서의 약물의 투여량은 투여 대상으로 하는 사람을 비롯한 온혈 동물의 종류, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 의하여 광범위하게 변화할 수 있으나, 대체로 하루에 0.01-300㎎/㎏이다. 그러나, 환자 증상의 경중, 의사의 진단에 따라서 투약 범이를 변화시킬 수도 있다. 또 상기 투여량을 1일 1회 또는 수회로 나눠서 투여할 수 있다.

[실시예]

다음의 실시예를 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이들 실시예에 하등 한정되는 것은 아니다.

실시예중에서 사용한 THC는 공지의 합성법(상기한 J. CHEM. SOC, 1320-1321(1938))과 유사한 방법으로 프로토카테큐 알데히드(protocatechu aldehyde)와 레스아세토페논(resacetophenone)로부터 합성된 것이다.

[실시예 1]

[독성 시험]

본 시험은 본 발명 약물의 활성 성분인 THC의 안장성을 확인하기 위해 행한 것이다.생후 5주된 ddY 웅성 마우스 5마리에 THC를 경구 및 복강 내로 투여하였다.

그 결과, 최소 치사량은 3,000㎎/㎏ 이상(경구 투여시) 및 1,000㎎/㎏ 이상(복강 내 투여시)이었다.

[실시예 2]

[소염 작용]

일반적 소염제(NSAID)의 유효성 평가에 널리 사용되고 있는 카라게닌 유발 발바닥 부종법을 사용해서 THC의 소염 작용을 시험하였다.

[실험 방법]

1%λ-케라케닌 생리 식염 용액 0.1ml를 체중 200-250g의 쥐(SD계 웅성)의 오른쪽 발바닥 피하 내에 주사하고, 그후 30분, 60분, 90분, 120분, 180분 및 300분 후에 발바닥의 용적을 측정하였다. 피검 약물(THC)는 카라케닌 투여 60부 전에 1.0ml/200g의 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는 용매만을 동량으로 경구 투여했다. 부종률은 다음 식에 의하여 산출했다.

부종률(%)=[(Ps-P₀)/P₀]×100

Ps : 각 경과 시간에서의 측정치.

P₀: 투여 0분 후의 측정치.

그 결과를 도면에 표시한다.

도면에서 명백히 나타난 바와 같이, THC는 카라게닌 유발 발바닥 부종에 대해서, 300㎎/㎏의 경구 투여시에 현저한 억제 효과를 나타냈으며, 소염제로서의 유효성이 확인되었다.

[실시예 3]

[신장 질환치료 작용, 시스-플라티늄 유발]

[신장 장해 모델]

신장 장해 야기 작용이 매우 강한 것으로 알려진 항암제 시스플라티늄(cis-DDP)에 의하여 야기된 신장 장해에 대하여 THC의 치료 효과를 시험하였다.

[실험 방법]

10마리로 이루어진 1군의 ddY 웅성 마우스(각각 20-25g)에 5일간 THC 또는 이소리퀴리티게닌(양상 대조 화합물)을 하루에 100㎎/㎏ 비율로 경구 투여하고, 5일째에 시스-플라티늄 17㎎/㎏을 1회 피하 투여하고, 다시금 5일 동안 연속하고 THC 또는 이소리퀴리티게닌을 동일하게 경구 투여한 다음 채혈해서, 혈청중의 혈중 요소 질소(BUN)를 측정했다.

상기 실험에서, 10마리로 된 1군의 비처리 ddY 웅성 마우스(20-25g)에는 시스-폴리티늄만을 17㎎/㎏ 1회 피하 투여하고, 이를 대조군으로 하였다.

혈중 요소 질소의 측정에는 urea-NB-Test Wako(와꼬 퓨어 케미칼 인더스트리 코.엘티디.(Wako Pure Chemical Industry Co., Ltd.)제품)를 사용했다. 이들 시험 결과를 표-1에 표시한다.

[표-1]

시스-플라티늄군에 대한 유의차(* * : P＜0.01, * : P＜0.05)

표-1에서 나타내어진 바와 같이, THC는 시스-플라티늄 유발 신장 장해에 의한 혈중 요소 질소의 증가를 이소리퀴티키게닌보다도 더욱 강력하게 억제하고 있으므로, 신장 질환 치료제로서의 유효성이 확인된다.

[실시예 4]

[항궤양 작용 : 염산-에탄올 궤양 모델 시험]

항궤양제의 유효성 평가에 널리 사용되고 있는 염산-에탄올 궤양 유발 모델 시험을 이용해서 항궤양 작용 시험을 행하였다.

[시험 방법]

5마리로 된 1군의 SD계 웅성 쥐(체중 200-250g)를 24시간 동안 절식시킨 다음, 150mM 염산-60% 에탄올을 1.0ml/200g 용량으로 경구 투여했다. 1시간 후, 에테르를 사용해서 치사시킨 다음, 위를 적출하였다. 위 내에 생리 식염수 10ml를 주입한 다음, 1% 포르말린액중에 10분간 침지하여 고정했다. 위를 대만곡(대만)을 따라서 절개한 다음, 현미경 하(×10)에서 선 위부에 발생한 점막 궤양의 길이(㎜)를 측정하여, 1마리당 점막 궤양의 길이 합계를 궤양계수(ulcer index)로 했다. 피검 약물은 스트레스 야기 10분 후에 1.0ml/200g 용량으로 경구 투여했다. 양성 대조 화합물로서 항궤양제 염산 세트랙세이트를 사용했다. 그 결과를 다음 표-2에 표시한다.

[표-2]

표-2에서 명백해진 바와 같이, 본 화합물은 염산-에탄올 유발 궤양에 대해서 현저한 억제 작용을 나타내므로, 항궤양제로서의 유효성이 확인되었다.

[실시예 5]

[항알레르기 작용 : 마스트 셀(mast cell)로부터의 히스타민 유리 억제 시험]

[실험 방법]

(1) 쥐의 복강 침출 세포액의 조제

소의 혈청 알부민 0.1중량%를 함유한 로크액(Lock's solution) 10ml를 방혈(放血) 치사시킨 쥐의 복강내에 주사하고, 가볍게 맛사지한 다음, 개복하여 복강액을 채취하였다. 또한 동 액 5ml로 복강 내를 세정한 다음, 이 액을 채취하여, 먼저의 복강액과 혼합했다. 이 복강액을 500rpm으로 5분간 원심 분리하여, 침전물에 냉각 로크액 5ml를 가해서 세정한 다음, 재차 냉각 로크에 3ml에 가해서 이를 쥐의 복강 침출 세포액으로 했다.

화합물 48/80에 의한 히스타민 유리에 미치는 THC의 억제 효과

상기 쥐의 복강 침출 세포액 0.3ml에 로크액 0.5ml 및 0.03mM의 THC 또는 이소리퀴리티게닌의 용액(THC 또는 이소리퀴리티게닌을 1% 탄산수소나트륨 함유 생리 식염수에 용해시킨 후, 로크액으로 희석한 것) 1.0ml를 가하고, 37℃에서 5분간 배양하였다. 이어서, 화합물 48/80의 로크액(1㎎/100ml)을 0.2ml씩가하고, 이 혼합물을 37℃에서 10분간 배양하였다. 이를 냉각함으로써 반응을 정지시킨 다음, 2500rpm으로 10분간 원심 분리하여, 1.7ml의 상등부와 0.3ml의 침전부로 분리했다. 상등부에는 물 0.1ml와 100% 트리클로로아세트산 0.2ml를 첨가하고, 침전부에는 로크액 1.5ml와 100% 트리클로로아세트산을 첨가해서, 실온에서 30분간 방치한 다음, 3000rpm으로 15분간 원심 분리하였다. 상등부 및 침전부의 각 상등액을 0.35ml씩 취하여, 각각에 물 1.65ml와 1N 수산화나트륨 0.4ml를 차례로 첨가하고, 다시 0.5% OPT(오르토프탈알데히드)메탄올 용액 0.1ml를 첨가해서, 4분간 실온에서 반응시켰다. 이어서, 2M 시트르산 0.2ml를 첨가해서 반응을 정지시킨 다음, 각각의 반응 용액을 형광 광도계에 의하여 측정했다. 또한 대조용으로서 THC 용액 대신에 로크액을, 그리고 블랭크에는 THC 및 화합물 48/80 대신에 로크액을 첨가하는 이외에는 상기와 동일하게 제조했다.

Ps : 유리 히스타민량(상등부)

Pr : 잔존 히스타민량(침전부)

I : THC 또는 이소리퀴리티게닌의 A값

C : 대조용의 A값

B : 블랭크의 A값

그 결과를 표-3에 표시한다.

[표-3]

표-3에서 명백해진 바와 같이, THC는 화합물 48/80에 의한 쥐마스크 셀로부터의 히스타민 유리에 대해서 이소리퀴리티게닌 보다도 우수한 억제 효과를 나타내므로, 항알레르기제로서의 유효성이 확인되었다.

다음으로 THC를 유효 성분으로서 함유하는 제제예를 표시한다.

[실시예 6]

5㎎ 정제

THC 5㎎

유당 137㎎

전분 45㎎

카르복시메틸셀룰로스 칼슘염 10㎎

활석 2㎎

스테아르산마그네슘 1㎎

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200㎎/정

THC의 결정을 분쇄하고, 여기에 유당 및 전분을 첨가해서 혼합하였다. 10%의 전분풀을 상기의 혼합물에 첨가하고, 진탕하여 입상을 제조하였다. 건조 후, 입자 지름을 약 850미크론이 되도록 하고, 이에 활석 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 이 혼합물을 타정하였다.

[실시예 7]

25㎎ 정제

THC 25㎎

유당 120㎎

전분 42㎎

카르복시메틸셀룰로스 칼슘염 10㎎

활석 2㎎

스테아르산마그네슘 1㎎

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200㎎/정

THC의 결정을 분쇄하고, 여기에 유당 및 전분을 첨가해서 혼합하였다. 10%의 전분 풀을 상기의 혼합물에 첨가하고, 진탕하여 입상을 제조하였다. 건조 후, 입자 지름이 약 850미크론이 되도록 한 후, 여기에 활석 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 이 혼합물을 타정했다.

[실시예 8]

20㎎ 캡슐제

THC 20㎎

유당 53㎎

전분 25㎎

스테아르산마그네슘 2㎎

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100㎎/캡슐

THC 결정을 잘 분쇄하여, 여기에 전분, 유당 및 스테아르산 마그네슘을 첨가해서 충분히 혼합한 다음, 캡슐에 충전하였다.

[실시예 9]

주사제

THC 100㎎

니콜(Nikkol) HCO60 500㎎

염화나트륨 90㎎

주사용 증류수 10ml

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690㎎/10ml

THC, 니콜 및 염화나트륨 처방량을 주사용 증류수에 용해시켜서, pH를 7.0으로 조정하여 얻어진 용액을 1ml씩 앰플에 충전하였다.

본 발명은 신장 질환 이외에 전신 염증, 위궤양 질환 및 알레르기성 질환에 대해서도 활성을 갖는 신장질환 치료제를 제공한다.

Claims

식 (I)

로 표시되는 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 치료제.
제 1 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염이 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 및 암모늄염 중에서 선택되는 염인 것을 특징으로 하는 신장 질환 치료제.
제 1 항에 있어서, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 방부제, 등장화제, 안정화제, 분산제, 산화 방지제, 착색제, 향미제, 완충제중에서 선택되는 적어도 1종의 무독성 첨가제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 치료제.
제 3 항에 있어서, 상기 첨가제가 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토스, 탄산마그네슘, 활석, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 와셀린, 글리세롤, 에탄올, 단(單)시럽, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산 나트륨, 시트르산, 폴리비닐 피롤리돈 및 물중에서 선택되는 적어도 1종의 물질인 것을 특징으로 하는 신장 질환 치료제.
제 1 항에 있어서, 2',3,4,4'-테트라히드록시칼콘을 0.1-100중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 치료제.