JPH11507921A - 新規な医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ある種のアンギオテンシンII受容体１型アンタゴニストおよびこれらの化合物からなる医薬製剤を使用する消化不良症状の予防および処置方法。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な医薬用途発明の分野 本発明は、消化不良症状の予防および／または処置のためのアンギオテンシン II受容体１型のアンタゴニストの使用、ならびに消化不良症状に対して効果を有 する医薬製剤の製造に関する。発明の背景 本発明によって新規な医薬用途が見出されたアンギオテンシンII受容体１型の アンタゴニストは本技術分野において周知である。しかしながら、消化不良症状 に対する効果に関連するこれらの化合物の薬理学的および／または治療的性質に ついては従来まったく報告はなく、一般的に知られていない。 本発明の関連では、一般式ＩのアンギオテンシンII受容体１型のアンタゴニス トが用いられる。 式中、Ａは以下の基である。 上に掲げた化合物は、ラセミ型または実質的に純粋なエナンチオマーの形態で 使用することができる。それらは中性型または塩の形態で、好ましくは生理学的 に許容される塩、たとえばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムま たはマグネシウムの塩として使用できる。上掲の化合物は、該当する場合には、 加水分解可能なエステル型として投与することもできる。 ＡがＩ：１の残基である式Ｉの化合物は、一般名がロサルタン(losartan)で欧 州特許第253310号により公知である。 ＡがＩ：５の残基である式Ｉの化合物は、一般名カンデサルタン・シレキセチ ル(candesartan cilexetil)、コード番号：TCV−116で、欧州特許第459136号に より公知である。 ＡがＩ：９の残基である式Ｉの化合物は、一般名イルベサルタン（irbesartan ）である。 ＡがＩ：13の残基である式Ｉの化合物は、一般名カンデサルタン（candesarta n）で、欧州特許第459136号により公知である。 胃腸管の機能性障害は一般的で、医師の受診数のきわめて大きな割合を占めて いる。年間ベースで西洋人の人口の30％が、軽度の消化不良から重篤な痛みまで 様々な程度の消化不良症を経験している。症状は器質性疾患（たとえば、消化性 潰瘍性疾患）による場合も考えられるが、より一般的にはその起源は不明である （すなわち、様々な診断操作によっても、上部胃腸管に器質性の病因は認められ ない）。日常の臨床では、後者の症状ないしは症候群は一般に「非潰瘍性消化不 良」、「機能性消化不良」、「非臓器的消化不良」等と呼ばれている。起源不明 の消化不良症の処置には多様な薬理学的原理が導入される（すなわち、胃の酸性 の中和、消化管壁の運動に影響する薬物等）が、それらの一部の有効性について は疑問であり、重篤な副作用を生じることがある。 消化性潰瘍による消化不良は、制酸剤および胃液分泌阻害剤の摂取により治癒 させることができる。粘膜病変のない潰瘍様消化不良も通常、同様の処置に感受 性を示す。したがって、消化不良症状のこの亜集団（酸関連性消化不良）は中和 剤の摂取またはプロトンポンプインヒビターもしくはヒスタミン２型受容体アン タゴニストの使用による胃酸産生の阻害に伴う症状の寛解によって確認される。 しかしながら、前者の原理は長続きせず、したがってって中和剤は１日に繰り返 し投与されなければならない。後者の薬物は高価であり、消化管の生理に大きな インパクトを与え、胃酸が抑制された状態は腸管および／または全身性の感染の 危険を増大させる。消化不良症状に用いられる他の薬理学的原理には、プロキネ ティック な薬物（たとえば、シサプリド等）または抗コリン作動性化合物があるが、通常 、効果に変動があり高頻度の副作用が認められる。消化不良症の処置に現在使用 されている薬物投与基準では重大な不利益を蒙る可能性がある。 レニン−アンギオテンシン系（RAS）に影響する化合物は本技術分野におて周 知であり、心脈管系疾患とくに動脈性高血圧および心不全の処置に使用されてい る。原理的に、ＲＡＳはアンギオテンシンを合成する酵素の阻害または受容体の エフェクター部位における遮断によって妨害することができる。現在利用できる のはレニンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤およびア ンギオテンシンII受容体（ＡII−受容体）アンタゴニストである。心脈管系作用 に加えて、これらの化合物の一部には特定されない「胃腸障害」に対して作用を 発揮することが述べられている。発明の開示 上部胃腸管からの胃酸関連不快感の背後にある正確な機構は現在のところ不明 である。しかしながら、前提要件は管腔内の酸が表面の粘膜細胞に接近すること である。これは、連続的な液体の輸送と重炭酸塩が粘膜表面に中性のコンパート メントを与えることから、正常状態ではないことである。この重要な酸中和過程 は様々な調節機構の複雑なネットワークによって支配されている。 本発明は、ＲＡＳとの薬理学的干渉によって胃十二指腸粘膜表面の中和能力を 修飾することによる消化不良症の新規な処置方法を提供する。 レニン−アンギオテンシン系（RAS）： ＲＡＳは、交感神経系と協調して胃十二指腸の酸中和能力を低下させることが 知られている。上記から明らかなように、ＲＡＳに影響を与えるた めには数種の異なる方法を使用することができる。 驚くべきことに、特異的なＡII受容体１型のアンギオテンシンII型受容体アン タゴニストによる薬理学的遮断は、ＡIIの阻害作用を胃十二指腸酸中和能の増強 に逆転させることが見いだされたのである。すなわち、アンギオテンシンII受容 体１型遮断の存在下における血漿ＡII濃度の上昇は表面中和能を強化し、続いて 管腔内の酸による症状誘発の前提要件の１つを消失させる。 本発明は、特異的ＡII受容体１型の遮断剤の投与が胃十二指腸粘膜の酸中和能 の改善を介して、消化不良症の処置に有用であることを開示する。 したがって、本発明は、上記一般式Ｉの既知化合物を用いるレニン−アンギオ テンシン系の薬理学的干渉による消化不良症の新規な処置方法に関する。 すなわち、一般式Ｉ （式中、Ａは である）の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩および／もしくは立体 化学的異性体が、消化不良症状の予防および／または処置に有効であることが全 く予期せずに見出されたのである。 胃十二指腸の酸中和能は動物において静脈経路で確立されたが、この作用は使 用された投与様式に依存しない全身作用と考えられることから、この作用は経直 腸または経口投与のような他の投与経路によっても認められるものである。 消化不良症状の予防および／または処置に際し投与される式Ｉの化合物の用量 は疾患の重篤度および患者の状態のような因子によって変動する。経口、経直腸 および静脈内投与における投与量範囲は１日１〜500mgの間である。 本発明の好ましい態様は、式ＩにおいてＡがＩ：１（ロサルタン）またはＩ： ５（TCV−116）の化合物の使用である。科学的試験 胃十二指腸の酸中和能を試験するためには、麻酔ラットにおいて以下の実験を 実施した非処置動物に対するＡIIの静脈内投与に続いて酸の中和能にわずかな低 下が認められた。ＡII受容体遮断剤、ロサルタンで前処置した動物では、同用量 のＡIIに応答して酸中和能の上昇が見いだされた。 データは平均±ＳＥＭ、ｎ＝６＋６として示す。有意な群間差(Studentのｔ検 定、対応のないサンプル)は星印で指示する。アンギオテンシンII受容体遮断剤 のロサルタンで前処置された動物では、同用量のＡIIが十二指腸粘膜の酸中和能 を有意に上昇させる。医薬製剤 慣用の医薬製剤が使用できる。医薬製剤は注射用溶液の形態とすることが好ま しいが、他の種類の製剤、たとえば経口投与用溶液もしくは懸濁液、錠剤または カプセル剤を使用することもできる。他の投与経路による製剤としては、舌下錠 もしくは溶液、経直腸用溶液、懸濁液または坐剤がある。 医薬製剤は活性成分１mg〜500mg、好ましくは10mg〜250mgを含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ ２３９ ２３９ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 （式中、Ａは である）の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩および／または立体化 学的異性体の、消化不良症状に対する作用を有する医薬の製造のための使用。 ２．ＡがＩ：１である式Ｉの化合物の請求項１記載の使用。 ３．ＡがＩ：５である式Ｉの化合物の請求項１記載の使用。 ４．活性成分が請求項１に定義された化合物である消化不良症状の予防および／ または処置に使用するための医薬製剤。 ５．投与量単位形態である請求項４記載の医薬製剤。 ６．活性成分が、医薬的に許容される担体と配合されてなる請求項４または５記 載の医薬製剤。 ７．活性成分としてＡがＩ：１の式Ｉの化合物からなる請求項４〜６のいずれか に記載の医薬製剤。 ８．活性成分としてＡがＩ：５の式Ｉの化合物からなる請求項４〜６のいずれか に記載の医薬製剤。 ９．ヒトを含む哺乳動物における消化不良症の予防および処置方法において、こ のような予防および処置を必要とする宿主に請求項１に定義された化合物の有効 量を投与する方法。 10．ＡがＩ：１またはＩ：５である式Ｉの化合物を投与することを特徴とする請 求項９記載の方法。