JPS632925A - Ｃキナ−ゼ阻害剤および抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はフラボン及びカルコン誘導体を有効成分とする
Ｃキナーゼ阻害剤および抗腫瘍剤に関する。

〔従来の技術〕

現在、癌患者に対する治療には、放射線、外科療法、化
学療法、免疫療法等が施行されて各々で効果を発揮して
いるが、尚十分でない。

本発明の化合物は薬理７１　ｐ　ｉ　１　ｓ　３　（１
９５１）ｓジャーナルオプアメリカンケミカルソサエテ
イ（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、）６８Ｆ６９．７（１９４６）に
記載の公知化合物であるが、上記の薬理活性は知られて
いない。

〔発明が解決すべき問題点〕

近年、癌の発症に関する研究が進むにつれて細胞膜受容
応答に関与するＣキナーゼが、正常細胞の癌化に寄与す
ることが解明されつつある。

（＄　イテヤ−（Ｎａｔｕｒｅ）　５０８　Ｐ６９Ｓ−
６９８（１９８４）、）。

このＣキナーゼによる癌の発症を、予防または治療する
薬剤が望まれる。

〔間１１解決するだめの手段〕 本発明者らは、上記Ｃキナーゼを阻害する事によって癌
の発症が抑制され、これに起因する癌の治療が可能であ
るとの着想にいたった。

本発明者らは、Ｃキナーゼの阻害剤を見い出すへく鋭意
研究の結果、フラボン及びカルコン誘導体が、Ｃキナー
ゼを阻害するとともに、癌の発生を抑制することを見い
出し１本発明に到達したものである。

本発明は一般式（Ｉ） （式中、又は水素まだは水酸基１ｍおよびｎはそれぞれ
０〜３の整数を示す）で示されるフラボン誘導体または
その塩または一般式〔■〕（式中ｍおよびｎは前記と同
じ意味を示す。）で示されるカルコン誘導体またはその
塩を有効成分とするＣキナーゼ阻害剤およ・び抗腫瘍剤
である。

本発明で使用する化合物は例えば日本化学会編実験化学
講座２１有機化合物の合成（１）下１３０頁の実験例の
ごとく公知の方法で合成できる。

一般式〔Ｉ〕で示されるフラボン誘導体としてはケルセ
チン（３，３ｚＣ５，７−ペンタヒドロキシフラボン）
、ケルセタゲテン（３，３Ｈ４；　ｓ、　６．７−ヘキ
サヒドロキシフラボン）などがあげられる。また一般式
〔■〕で示されるカルコン誘導体としては４−ヒドロキ
シカルコン３．４−ジヒドロキシカルコン２’、３．４
−　トリヒドロキシカルコン、　　４；３，４−トリヒ
ドロキシカルコンおよび２：　４ｚ５．４−テトラヒド
ロキシカルコンなどがあげられ、これらは例えばジャー
ナルオプアメリカンケミカルンサエテイ（Ｊ、Ａ、Ｃ，
日、）６８Ｐ６９７（１９４６）に記載の方法で合成で
きる。

本発明のＣキナーゼ阻害剤および抗腫瘍剤の製剤化およ
び投与方法は従来公知の種々の方法が適用できるが、癌
の発生を予防するという観点から投与方法としては経口
、製剤形態としては粉末剤、顆粒剤１錠剤などの形態が
望ましい。

製剤化の際には上記阻害剤に悪影響を与えない限り、医
薬用に用いられる種々の安定化剤、防腐剤、乳化剤等が
必要に応じて使用されうる。

本発明の製剤において一般式ＣＩ）または（Ｉｆ）の化
合物の含量は製剤形態等により広範囲に変えることが可
能である。−般には一般式ＣＩ）または〔■〕の化合物
は製剤全体に対して０．１〜９５チ（重量：以下同じ）
、好ましくは約１〜６０％程度であり、残部９９．９〜
５チ好ましくは９９〜４０チは担体、助剤等である。

投与量は病状、性別、大人、子供などにより変るが、−
般的には約０．０１〜５００■／人／日好ましくは約０
．０５〜１００■／人／日更に好ましくは０．１〜１０
■／に／である。

本発明の化合物の毒性は例えば化合物ＴＨＣの場合、　
ＬＤ５Ｑは２００　’ｆ／ＫＰ（ｉ、ｐ、　）　以下−
？ｌ’アル。

〔作　用〕

本発明で使用するフラボン誘導体及びカルコン誘導体の
Ｃキナーゼ活性に対する阻害作用を実験Ｃキナーゼ活性
阻害 〔試　料〕 （１）　　ケルセチｙ　（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）（２）
　　２’、４’、３．４−　テ）　５　ヒドロキシカル
コン（２：４’、　３．４−　ＴｅｔｒａｈｙｄｒＯｘ
ｙ　ｃｈａｌｃｏｎｅ）　（ＴＨＣ）〔実験方法〕 Ｃキナーゼの活性測定：Ｃキナーゼはワイズ（Ｗｉｓｅ
）らの方法ジャーナルズオプバイオロジカｋ　　ケ　ミ
　ス　）　　！Ｊ　　−（Ｊ、　　Ｂ１１１．　　Ｃｈ
ｅｍ）　　２　５　７　　（１４）。

８４８９（１９８２）に準じてウシ心臓より調製した。

そ、の活性測定は、　（ｒ−３２Ｐ〕Ａ　Ｔ　ＰＯ３２
Ｆがリジｙ　−！Ｊ　７　ｆ　ヒストｙ　（ｌｙｓｉｎ
ｅ−ｒｉｃｈ　ｈｉｓｔｏｎｅ）へ転移する量を測定し
て求めた。以下の条件は予備検討より至適と考えられた
ものを用いた。

酵素反応は１ｍＭＣａｃ１２．４　ｍＭＭ７（ＣＨ３Ｃ
ＯＯ）２．４０ｐｆリジン−リッチヒストｙ　（ｌｙｓ
ｉｎｅ−ｒｉｃｈ　ｈｉｓｔｏｎｅ）。

４０１ｔｆ７ｙＦスフ７ｆジルセリｙ　（Ｐｈｏｅｐｈ
ａｔｊ４ｙｌ　−ｓｅ　ｒｉｎｅ　）、　ｏ、　８μｆ
１２−０−テトラデカノイル−フォルボール−アセテー
ト（１２−０−ｔｅｔｒａｄｅ−ｃａｎｏｙｌ−ｐｈｏ
ｒｂｏｌ−ａｃｅｔａｔｅ）（Ｔ　Ｐ　Ａ　）、　　３
ｎｍｏｌ（ｒ−３２Ｐ）Ａ　Ｔ　Ｐ　（７，５ｘ　１０
　　Ｃｐｍ／ｎｍｏ：Ｌ）　オヨヒ酵素標品を含む２０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（Ｔｒｉｅ−ＨＣＩ）ｐＨ７，
５（反応液量２００μｔ）中で行なった。反応は（ｒ−
３２Ｐ〕Ａ　Ｔ　Ｐを加えて開始し、３０℃で１０分間
インキュベートし、水冷により停止させた。反応ｉ５０
μｔをフオスフオセルロースペーパ−（Ｐｈｏｅｐｈｏ
　　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　　ｐａｐｅｒ）（Ｐ８１　ｗ
ｈａｔｍａｎ　　４．５鋸２日ｑｕａｒｅ）に吸着させ
たあと、ペーパー（ｐａｐｅｒ）を水で３回洗浄した。

ペーパー（ｐａｐｅｒ）を水１　＃Ｉｔを含むバイアル
に移し、その３２ｐ量をシンチレータ−なしで３２ｐの
チェレンコフ光を液体シンナレーションカウンターで測
定して求めた。活性測定はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行ない
、平均値を求めた。

結果を表−１に示す。

表−１ 表−１から明らかな様に、上起化合物はＣキナーゼを阻
害することが明らかにｋつだ。

ＴＨＣＫよるペンツピレン肺癌に対する発癌抑制 〔実験方法〕 生後２４時間以内の工ＣＲ７ウスにペンツピレン（Ｂ（
α）Ｐ）０・２μｍｏｌｅを腹腔内投与した。さらに１
．２週目に各々０．４，０゜８μｍｏｌｅを投与した。

ＴＨＣは　ｓ　ｏ　ｍｇ／　Ｋ、を５０％ＤＭＳＯに懸
濁化させ、経口投与した。マウスは２０週齢で層殺し、
肺を摘出した。

肺に発生したアデノーマ（ａｄθｎｏｍａ）の有無およ
び数を測定し１発癌率を求めた。

結果を表−２に示す。

表−２ 発症を抑制した。

次に本発明の製剤例を示す。

製剤例１ 下記の成分からなる組成物を用い、ロータリー打錠機に
より、（Ａ）−錠当り１００■のケルセチンを含有する
錠剤およびＣＢ）−錠轟り１００■のＴＨＣを含有する
錠剤を得た。

（Ａ）ケルセチン　　　　　　　　１００２乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　２００１コーン−ス
ターチ　　　　　１θ０２ ポリビニルピロリドン　　　　１０１ ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　ａｏｆｆマグ
ネシウムステアレート　　　　　　　１０２（Ｂ）　Ｔ
　Ｈｃ　　　　　　　　　　　　　　　１ｏ　　ｏ　ｆ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　２００　
ｖコーン・スターチ　　　　　１００ｙ ポリビニルピロリドン　゛　　　　　　　　１０７ヒド
ロキシプロビルセルロース　　　　　８０ｙマグネシウ
ムステアレート　　　　　　　１０２〔効　果〕 以上の記載から明らかな様に、本発明の一般式ＣＩ）及
び（ｎ）の化合物はＣ−キナーゼを阻害し。

更にＴＨＣｌｌ−１，Ｂ（α）Ｐ　による肺癌の誘発を
抑制し。

癌の発症抑制ならびに治療剤として期待される。

特許出願人　　日本化薬株式会社 一１０完−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素または水酸基、ｍおよびｎはそれぞれ
   ０〜３の整数を示す）で示されるフラボン誘導体または
   その塩、または 一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍおよびｎは前記と同じ意味を示す）で示され
   るカルコン誘導体またはその塩を有効成分とするＣキナ
   ーゼ阻害剤および抗腫瘍剤。