KR960007751B1 - 신장 질환 치료제 - Google Patents

신장 질환 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR960007751B1
KR960007751B1 KR1019880006895A KR880006895A KR960007751B1 KR 960007751 B1 KR960007751 B1 KR 960007751B1 KR 1019880006895 A KR1019880006895 A KR 1019880006895A KR 880006895 A KR880006895 A KR 880006895A KR 960007751 B1 KR960007751 B1 KR 960007751B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
acid
kidney disease
renal diseases
test
Prior art date
Application number
KR1019880006895A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890000089A (ko
Inventor
히데미 마수무라
기요시 이리에
시니찌로 아시다
Original Assignee
다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤
수즈끼 다다시
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤, 수즈끼 다다시 filed Critical 다이이찌 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR890000089A publication Critical patent/KR890000089A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960007751B1 publication Critical patent/KR960007751B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

신장 질환 치료제
본 발명은 활성 성분으로 6-(1-이미다졸릴메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산(본 명세서에서 화합물 A로 언급) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 신장 질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
화합물 A는 트롬복산 A2의 합성을 억제하며 허혈성 심장 질환에 치료적으로 유효한 것으로 공지되어 있다[참조 : 미합중국 특허 제4,665,188호]. 그러나, 이의 신장 질환에 대한 치료학적 유효성은 보고되어 있지 않다.
(E)-3-(4-(1-이미다졸릴메틸)페닐)프로페노산 하이드로클로라이드는 트롬복산 A2의 합성을 억제한다고 알려져 있다. 이 화합물은 당뇨병성 신장 질환 또는 사구체 신염에 적용되었지만[참조 : Abstract of Japanese Society of Nephrology 196(1984) 및 Japanese Journal of Nephrology 24, 6, 655-665(1987)], 얻어진 효과는 신장 질환 치료에 있어서 만족스럽지 못하였다.
본 발명의 발명자들은 화합물 A의 약리학적 활성에 있어서 광범위한 연구를 수행하였다. 그 결과, 화합물 A는 신장 질환에 있어서 탁월한 예방 및 치료효과가 있음이 발견됨으로써 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 활성 성분으로서 화합물 A또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는 신장 질환의 예방 및 치료제에 관한 것이다.
화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염은 무기산(예 ; 염산, 황산, 질산 등) 또는 유기산(예 ; 푸마르산, 타타르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤젠설폰산 등)으로 형성된 산 부가염 ; 및 카복실 그룹 및 알칼리 금속(예 ; 나트륨, 칼륨 등), 또는 알칼리 토금속(예 ; 칼슘, 마그네슘 등)으로부터 형성되는 염을 포함한다.
화합물 A 및 이의 염은 각종 신장 질환에 유효하다. 특히, 이들은 당뇨병성 신장 질환, 폐쇄성 신장 질환[본 명세서에서는 수신증(hydronephrosis)으로 언급], 허혈성 신부전증, 신염, 사구체 신염등과 같은 신장 장애로 인한 질환, 바람직하게는 당뇨병성 신장 질환, 신염 및 사구체신염의 치료에 적합하게 적용시킬 수 있다.
수컷 래트에 있어서 화합물 A의 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트의 급성 독성(LD50)은 2438mg/kg(경구투여) 및 807mg/kg(정맥주사)이다. 따라서, 화합물 A의 안전성은 매우 높다.
화합물 A는 공지된 약제학적 기술에 따라, 정제, 산제, 캡슐제, 및 주사용 액제등 다양한 용량 형태로 제형화할 수 있고, 보통은 경구, 피하 또는 정맥내로 투여한다.
화합물 A를 함유하는 제제의 예를 하기에 나타내었다.
Figure kpo00001
화합물 A의 투여량 수준은 일반적으로 성인(체중 : 약 50 내지 60kg)에 대한 경구투여로서 30 내지 1,000mg/일의 범위이다.
화합물 A는 실험적으로 당뇨병성 신장 질환 모델 및 허혈성 신부전증 모델에 있어서 신장 질환에 탁월한 치료 효과를 나타내며 또한 이러한 질환에 대해 탁월한 예방 및 치료효과가 있다. 따라서 화합물 A는 신장 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.
다음의 시험 실시예에서 참고 문헌과 함께 본 발명에 대해서 더 상세히 설명하였다.
시험 실시예 1
당뇨병성 신장 질환 모델에서의 효능
시험 동물 :
5주된 수컷 자발성 고혈압 래트(SHR) 및 정상 혈압의 위스터 코토 래트(WKY)[둘다 일본 찰스 리버(Nippon Charles River)로부터 구입가능하다]를 사용한다. 스트랩토조토신(STZ)을 0.1M 시트레이트 완충액(pH 4.5)중에 용해시키고 50mg/kg의 투여량으로 래트의 꼬리 정맥에 주사하여 당뇨병 래트로 만든다. 대조군 래트에게는 꼬리 정맥에 시트레이트 완충액 1ml/kg을 단독으로 투여한다. STZ 투여 1주일 후, 마취시키지 않은 래트의 꼬리 정맥에서 혈액을 채취한 다음, 혈당도를 측정한다. 300mg/kg 또는 그 이상의 혈당도를 갖는 래트를 당뇨병 래트로 사용한다.
약물 투여 :
화합물 A의 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 증류수에 용해시키고 STZ 또는 시트레이트 완충액의 투여 후 1주일부터 계속해서 5개월 동안 100mg/kg/일의 투여량으로 시험 동물에게 경구 투여한다.
뇨중 단백질, γ-글루타밀 트랜스펩티다제(γ-GTP) 활성 및 N-아세틸-β-글루코스아미다제(NAβG)
활성의 측정 :
화합물 A의 투여 개시로부터 4개월 후, 24시간 동안 뇨를 모으고, 뇨중 단백질, γ-GTP 활성 및 NAβG활성을 각각 킨스버리(Kinsbury)등의 방법, 시판되는 키트[γ-GTP 시험 팩(제조원 : Sankyo co., Ltd.)]를 사용하는 방법, 및 해스브(Hasebe)등의 방법으로 측정한다.
혈청화학적 검정 :
화합물 A의 최종 투여 다음날, 혈액 샘플을 펜토바비탈로 마취시킨 상태를 경동맥으로부터 채취하고, 자동 분석 기구[제조원 : Hitachi, Ltd, Hitachi Model 736]로 혈액을 분석한다.
시험결과 :
Figure kpo00002
주 : p0.05, p0.01(대조군과 비교) B.W.=체중
표 1에서 명백한 바와 같이, 화합물 A는 신장 장애에 의해 나타나는 수치인 뇨중 단백질, γ-GTP 및 NAβG의 분비에 있어서의 증가를 확실히 억제시킨다.
Figure kpo00003
주 :p0.05, p0.01(약물을 투여하지 않은 대조군과 비교)
n=시험동물의 수
S.E.=표준오차
표 2에서 명백한 바와 같이, 화합물 A는 SHR에서 신장 장애로 인한 체중 증가에 대한 억제를 완화시킨다.
이 결과로부터 화합물 A는 당뇨병성 신장 질환 및 이 질환에 의해 야기되는 신장 장애에 있어 치료 효과를 가지고 있음을 알 수 있다.
시험 실시예 2
수신중에서의 효능
시험 동물 :
디에틸 에테르로 마취시킨 300 내지 400g 체중의 수컷 SD 래트를 광선하에서 복부 절개한다. 좌측 요로를 방광 및 신장 사이의 중간에서 결찰시킨 후, 절개 부위를 봉합하고 동물에게 먹이와 수도물을 무제한 공급한다.
청정(Clearance) 시험 :
요로의 결찰로부터 18시간 후, 양쪽 요로에(혈액 샘플을 채취하기 위해 우측 대퇴 동맥 및 우측 대퇴 정맥에도 캐눌러 삽입) 캐눌러를 삽입하고 이낙틴 마취하에서 각각 이눌린 p-아미노히푸르산을 주입한다. 이눌린 20mg/ml을 함유하는 생리학적 염수 및 p-아미노히푸르산 4mg/ml를 함유하는 생리학적 염수를 체중에 대해서 1/20 양으로 0.4ml/분의 속도로써 계속 주입한다. 주입개시로부터 50분 후, 뇨 배출이 일정하게 되었음을 확인한 다음, 우측 및 좌측 요로로부터 나누어서 20분 간격으로 뇨를 수집하고, 뇨를 수집하는 중간에 혈액 샘플을 채취한다. 즉시 상술한 뇨 수집을 개시하고, 좌측 대퇴 동맥속으로 생리학적 염수를 251μl/분 속도로 계속해서 40분 동안 주입한다. 이후 생리학적 염수중 화합물 A의 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트 용액을 0.3μg/25μl/분/래트의 투여량으로 계속해서 40분동안 좌측 대퇴동맥으로부터 삽입된 역행 캐눌러를 통해 신동맥 입구속으로 주입한다. 뇨 및 혈액중 이눌린 수지는 앤트론(anthrone)방법[참조 : H.H. Hilger et al., Pflugers Arch Physiol., Vol. 267, 218(1958)]에 따라 측정하고, 뇨 및 혈액중 p-아미노히푸르산 수치는 스미스등의 방법[참조 : H.W. Smith et al., J. Clin. Invest., Vol. 24, 388(1945)]에 따라 결정하여, 이눌린 및 p-아미노히푸르산의 청정도를 계산한다.
시험 결과 :
Figure kpo00004
주 : 각 수치는 5회 평균±표준오차이다.
p0.05(대조군 수신증 신장과 비교)
표 3에서 명백한 바와 같이, 수신증 신장은 정상 신장과 비교할때 이눌린 및 p-아미노히푸르산 청정 수치가 상당히 감소되어 있지만, 이러한 감소는 화합물 A를 투여함으로서 증진시킬 수 있다. 따라서, 화합물 A는 이들 질환에 의해 야기되는 수신증 및 신장 장애를 탁월한 치료 효과가 있음이 입증되었다.
시험 실시예 3
허혈성 신부전증 모델에서의 효능
시험 동물 :
페노바비탈 마취시킨 300 내지 450g 체중의 수컷 SD 래트의 복부를 절개하고, 양쪽 신동맥을 클램프로 40분 동안 결찰시킨 다음 다시 절개하여 동물이 허혈성 신부전증에 걸리도록 한다.
약물 투여 :
화합물 A의 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 생리학적 염수증에 용해시키고, 신동맥의 결찰 30분전에 10mg/2ml/kg의 용량으로 시험동물에 복강내 투여한다. 대조군에는 동량의 생리학적 염수를 투여한다.
신장 기능의 결정 :
신동맥의 혈류를 재저장시킨 후, 동물에게 24시간 동안 먹이와 수도물을 무제한 공급한다. 이눌린 및 p-아미노히푸르산의 청정도는 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 측정한다.
시험 결과 :
Figure kpo00005
주 : 각 수치는 5회 평균±표준오차
p0.05(대조군 신장과 비교)
표 4에서 명백한 바와 같이, 화합물 A는 허혈성 신부전증 모델에 있어서의 신장 장애를 개선하고, 허혈성 신부전증 및 이로인해 야기되는 신장 장애의 예방 및 치료에 유용하게 제공된다.
시험 실시예 4
화합물 A의 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 래트에 경구 투여 또는 정맥 주사로 투여한 경우 급성 독성은 다음과 같다.
Figure kpo00006
본 발명을 특이적 실시양태를 참조로 상세하게 설명하였지만, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 목적 및 범위에 벗어나지 않고 다양한 변화 및 수정을 가할 수 있다.

Claims (1)

  1. 활성 성분으로서 6-(1-이미다졸릴메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 하는, 신장 질환의 예방 및 치료제.
KR1019880006895A 1987-06-10 1988-06-09 신장 질환 치료제 KR960007751B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14477987 1987-06-10
JP62-144779 1987-06-10
JP144779/87 1987-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890000089A KR890000089A (ko) 1989-03-11
KR960007751B1 true KR960007751B1 (ko) 1996-06-12

Family

ID=15370238

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880006895A KR960007751B1 (ko) 1987-06-10 1988-06-09 신장 질환 치료제

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0294814B1 (ko)
KR (1) KR960007751B1 (ko)
AT (1) ATE99933T1 (ko)
AU (1) AU609141B2 (ko)
CA (1) CA1310908C (ko)
DE (1) DE3887005T2 (ko)
DK (1) DK312888A (ko)
ES (1) ES2061563T3 (ko)
IL (1) IL86647A (ko)
PH (1) PH25092A (ko)
ZA (1) ZA884053B (ko)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative

Also Published As

Publication number Publication date
CA1310908C (en) 1992-12-01
IL86647A (en) 1992-02-16
DE3887005D1 (de) 1994-02-24
AU1753188A (en) 1988-12-15
EP0294814B1 (en) 1994-01-12
PH25092A (en) 1991-02-19
ATE99933T1 (de) 1994-01-15
KR890000089A (ko) 1989-03-11
ES2061563T3 (es) 1994-12-16
AU609141B2 (en) 1991-04-26
EP0294814A2 (en) 1988-12-14
DK312888A (da) 1988-12-11
DE3887005T2 (de) 1994-05-11
DK312888D0 (da) 1988-06-09
ZA884053B (en) 1989-02-22
IL86647A0 (en) 1988-11-30
EP0294814A3 (en) 1990-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Guevara et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressin and plasma volume expansion
JP5609643B2 (ja) 慢性腎不全処置剤
JP2002537258A (ja) 高血圧の治療のための医薬
KR940011244B1 (ko) 신장 질환 치료제
JP2720348B2 (ja) 脳細胞機能障害改善剤
WO2010034269A1 (zh) 2,5-二羟基甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制药中的应用
US4389415A (en) Method of treating hypertension
KR960007751B1 (ko) 신장 질환 치료제
JP2003503457A (ja) 心臓血管合併症の治療用薬剤の製造におけるアンギオテンシンｉｉ１型受容体アンタゴニストの使用
US5145851A (en) Method for treating urinary obstruction
JPWO2005089743A1 (ja) 腎性貧血治療剤
TWI391131B (zh) ３－（２，２，２－三甲基肼）丙酸鹽的新用途
US4163054A (en) Anti-hypertensive compositions
EP0612523B1 (en) Vascular hypertrophy suppressor
JPH0119A (ja) 腎機能改善剤
JP2001507006A (ja) 糖尿病性血管機能不全の予防のための薬剤の製造へのｃｏｍｔ阻害剤の使用
JPH0737388B2 (ja) 腎機能改善剤
JPH0952831A (ja) 急性腎不全治療・予防剤
US4016288A (en) Compositions and method of treating hypertension
US4942171A (en) The compound, 6-(1-imidazolyl methyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid and salts thereof having antidiabetic activity
US4957923A (en) Diuretic or antihypertensive composition
JP2002506463A (ja) 利尿機能および腎機能を回復するためのアデノシンａ１レセプターアンタゴニスト含有組成物および方法
JP2532918B2 (ja) グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤
Moore et al. Effects of zomepirac and indomethacin on renal blood flow and electrolyte excretion in anesthetized monkeys
US5824675A (en) Preventive and therapeutic agent for kidney diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee