JP2002544161A - インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体 - Google Patents
インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体Info
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Abstract
Description
(血管細胞接着分子−1)およびフィブロネクチンへの結合の阻害に関する。本
発明は、この結合を阻害する化合物;そのような化合物を含む製薬活性組成物;
α4β1が関与する疾病状態の制御または予防のために、上記のように、あるい
は調合物内でのそのような化合物を使用することにも関する。
も呼ばれる白血球(White blood cell)が、炎症反応で重要な
役割を果たす。炎症反応の最も重要な面の1つとして、細胞接着現象が挙げられ
る。一般に白血球は血流中を循環していると考えられている。しかし、組織が感
染したり、損傷したりすると、白血球は侵入または損傷された組織を認識し、毛
細血管壁に結合し、毛細血管を通じて影響を受けた組織内に移動する。これらの
現象は、細胞接着分子と呼ばれる一群のタンパク質が仲介する。
ンテグリン(非常に遅い抗原−4という意味でVLA−4とも呼ばれる)は、単
球、リンパ球および2種類の下位クラスの顆粒球:好酸球および好塩基球の表面
で発現されるヘテロ二量体タンパク質である。このタンパク質は、VCAM−1
およびフィブロネクチン、すなわち毛細血管の内壁上に並ぶ内皮細胞に結合する
タンパク質を認識および結合する能力により、細胞接着において重要な役割を果
たす。
に必要な白血球を結合するのに不可欠な、VCAM−1を含む一連の接着細胞を
発現する。VCAM−1またはフィブロネクチンに結合する前に、白血球は最初
にある接着細胞に結合し、その流れを遅くして、細胞が活性化された内皮細胞に
沿って「回転する」ようにする。単球、リンパ球、好塩基球および好酸球は次に
、α4β1インテグリンによって、血管壁上のVCAM−1およびフィブロネク
チンに堅く結合することができる。このような相互作用が、初期の回転現象その
ものだけではなく、これらの白血球が損傷した組織内に移動することにも関与し
ているという証拠がある。
、この移動が制御できなくなる多くの例では、白血球がその部位に殺到し、組織
の損傷を広範囲に及ばせる。したがって、このプロセスを阻害できる化合物が治
療剤として有用である。それゆえ、白血球のVCAM−1およびフィブロネクチ
ンへの結合を防止する阻害剤を開発することが有用である。
ではないが、アテローム性動脈硬化、リウマチ様関節炎、喘息アレルギー、多発
性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過敏症、タイプI糖尿病が挙
げられる。α4β1を含む細胞接着がある種の癌の転移に関与することも示唆さ
れている。したがって、α4β1の阻害剤は、一部の形態の癌にも有用である。
特許第5,510,332号に開示されている。結合を阻害するペプチドはWO
95/15973、EP 0 341 915、EP 0 422 938
A1、米国特許第5,192,746号およびWO 96/06108に開示さ
れている。細胞接着と細胞接着仲介病理の阻害と予防に有用な新規化合物は、W
O 96/22966、WO 98/04247、WO 98/04913に開
示されている。
物を含む製薬組成物を提供することが目的である。
、NR5、CH、OおよびSより成る群から独立に選択され; qは3〜10の整数であり; AはO、S、C(R16)(R17)およびNR6より成る群から選択され; EはCH2、O、SおよびNR7より成る群から選択され; JはO、SおよびNR8より成る群から選択され; TはC(O)および(CH2)bより成る群から選択され、ここでbは0〜3
の整数であり; MはC(R9)(R10)および(CH2)uより成る群から選択され、ここ
でuは0〜3の整数であり; LはO、NR11、Sおよび(CH2)nより成る群から選択され、ここでn
は0または1の整数であり; XはCO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12 、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、ヒ
ドロキシル、テトラゾリルおよび水素より成る群から選択され; WはC、CR15およびNより成る群から選択され;そして B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1 1 、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、登場するたびに
、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂
肪族アシル、−CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N(C1−C 3 アルキル)−C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N(C1−C 3 アルキル)C(O)−NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)NH(C 1 −C6アルキル)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−C3)ア
ミノ、−C(O)O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C1−C3 )アルキル、−C(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH、−PO 3 H2、−OPO3H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
クリルアルキル、スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、−SO3 −(C1−C3アルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
ルキル、カルボキシルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群から独立
に選択され; ここでB、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、置換され
ていないか、1個以上の電子供与または電子求引基によって置換されており; ここでLがNR11である場合、R4およびR11は一緒に環を形成すること
ができ; ここでR9およびR10は一緒に環を形成することができ; ここでAがNR6であり、1個以上のYがCR1である場合、R1およびR6 は一緒に環を形成することができ; 但し、AがC(R16)(R17)である場合は、EがNR7ではない。] で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩に関する。
てO;MとしてC(R9)(R10);qとして4または5;Tとして(CH2 )b、ここでbは0である;Lとして(CH2)n、ここでnは0である;Xと
してCO2B;WとしてCまたはCR15;R4としてアリール、アルキルアリ
ール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリルまたはヘテロシク
リルアルキル;およびR6、R7、R9、R10およびR15として独立に、水
素または低級アルキルを有する。
NR5、CH、OおよびSより成る群から選択され; qは3〜7の整数であり; TはC(O)および(CH2)bより成る群から選択され、ここでbは0〜3
の整数であり; LはO、NR11、Sおよび(CH2)nより成る群から選択され、ここでn
は0または1の整数であり; WはC、CR15およびNより成る群から選択され; B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11およ
びR15は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、脂肪族アシル、−CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N
(C1−C3アルキル)−C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N
(C1−C3アルキル)C(O)NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)
NH(C1−C6アルキル)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−
C3)アミノ、−C(O)O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C 1 −C3)アルキル、−C(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH
、−PO3H2、−OPO3H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カル
ボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、
アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリ
ル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、
−SO3−(C1−C3アルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリール
オキシアルキル、カルボキシルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群
から独立に選択され; ここでB、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R1 1 およびR15は、置換されていないか、1個以上の電子供与または電子球引基
によって置換されており; ここでLがNR11である場合、R4およびR11は一緒に環を形成すること
ができ; ここでR9およびR10は一緒に環を形成することができ; ここでAがNR6であり、1個以上のYがCR1である場合、R1およびR6 は一緒に環を形成することができる。] で表すことができるか、または製薬的に許容可能なその塩である。
CR15;Tとして(CH2)b、ここでbは0である;Lとして(CH2)n 、ここでnは0である;R4としてアリール、アルキルアリール、アラルキル、
ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル;およ
びR6、R7、R9、R10およびR15として独立に、水素または低級アルキ
ルを有する。
、NR5、CH、OおよびSより成る群から選択され; qは2〜5の整数であり; TはC(O)および(CH2)bより成る群から選択され、ここでbは0〜3
の整数であり; LはO、NR11、Sおよび(CH2)nより成る群から選択され、ここでn
は0または1の整数であり; B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10およびR11 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
脂肪族アシル、−CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N(C1−
C3アルキル)−C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N(C1−
C3アルキル)C(O)NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)NH(C 1 −C6アルキル)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−C3)ア
ミノ、−C(O)O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C1−C3 )アルキル、−C(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH、−PO 3 H2、−OPO3H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
クリルアルキル、スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、−SO3 −(C1−C3アルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
ルキル、カルボキシルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群から独立
に選択され; ここでB、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10および
R11は、置換されていないか、1個以上の電子供与または電子球引基によって
置換されており; ここでLがNR11である場合、R4およびR11は一緒に環を形成すること
ができ; ここでR9およびR10は一緒に環を形成することができ; ここでAがNR6であり、1個以上のYがCR1である場合、R1およびR6 は一緒に環を形成することができる。] で表すことができるか、または製薬的に許容可能なその塩である。 式IIIでは、現在好ましい化合物は、R5として水素、アルキル、アリール、
シクロアルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテ
ロシクリル;Tとして(CH2)b、ここでbは0である;Lとして(CH2) n 、ここでnは0である;YとしてCR1およびC(R2)(R3)、そしてq
として2または3を有する。
ン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ
キシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−
CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N(C1−C3アルキル)−
C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N(C1−C3アルキル)C
(O)NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル
)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−C3)アミノ、−C(O)
O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C1−C3)アルキル、−C
(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH、−PO3H2、−OPO 3 H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキ
サミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリー
ル、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ア
ラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、−SO3−(C1−C3ア
ルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキ
シルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群から独立に選択され; cは0〜2の整数であり; dは0〜3の整数であり; eは0〜4の整数であり;そして fは0または1の整数である。
あり;Tは(CH2)bであり、ここでbは0であり;Lは(CH2)nであり
、ここでnは0であり;B、R6、R7、R9およびR10はそれぞれ独立に水
素である。 現在好ましい化合物としては: (3S)−3−[({[2−メチル−4−(2−メチルプロピル)−6−オキ
ソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−5−ピリミジニル]アミノ}
カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−3−[({[2−
オキソ−1−(フェニルメチル)−4−プロピル−1,2−ジヒドロ−3−ピリ
ジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[[(2−クロロフェニル)メチル]−4−エチ
ル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]ア
ミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−オキソ
−4−プロピル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]ア
ミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({6−メチル−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−
4−[(フェニルメチル)オキシ]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミ
ノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2,4−ジ
メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリミジニル}アミノ)カルボニ
ル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({4−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]
−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カル
ボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(3,4−ジメチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({4−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)
アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(1,
4−オキサジナン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニ
ル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−オキソ
−4−(プロピルアミノ)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カル
ボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−オキソ
−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]ア
ミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[(2
−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)オキシ]−2−オキソ−
1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4
−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)
カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[(1
,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジ
ニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸
、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−フェニルプロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[4−
メチルテトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニ
ル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(3,5−ジメチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(3−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸 (3S)−3−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−3−{[({1
−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−
ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[({
エチル[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−オ
キソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3
−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({4−(1−アゼタニル)−1−[(2−クロロフェニ
ル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カル
ボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−({2
−[(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)オキシ]エチル
}オキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボ
ニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル
]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル
]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ
)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−3−((((2−
オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−1,2−ジ
ヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−クロロフェニル)メチル)−2−オキソ
−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(
4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−
(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−ブロモフェニル)メチル)−2−オキソ
−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(
4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2,4−ジクロロフェニル)メチル)−2−
オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−
3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル
)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)ア
ミノ)−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)
アミノ)−3−(4−トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)プロパン酸、 および製薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
などの誘導体も考えられる。
薬組成物にも関する。
効な量の化合物の存在下でVCAM−1を発現する細胞に曝露することを含む、
α4β1インテグリンのVCAM−1への結合を阻害する方法にも関する。VC
AM−1は血管内皮細胞の表面に存在する、抗原表示細胞または他の細胞種であ
る。α4β1は、単球、リンパ球、顆粒球などの白血球細胞、幹細胞、または天
然にα4β1を発現するその他の細胞上にある。
、アルキルという語の頭にCx−Cyという名称が付いていなければ、飽和炭化
水素から水素原子1個を除去することによって誘導される、C1−C12直鎖ま
たは分岐、置換または未置換の飽和鎖ラジカルを指す。代表的なアルキル基の例
は特に、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−
ブチル、イソブチル、tert−ブチルである。
に、2〜10個の炭素分子を含む、置換または未置換の不飽和分岐鎖アルケニル
ラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、これに限定されるわけでは
ないが、エテニル、E−およびZ−ペンテニル、デセニルなどが挙げられる。
に、2〜10個の炭素分子を含む、置換または未置換の直鎖あるいは置換または
未置換の分岐鎖アルキニルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、
これに限定されるわけではないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチ
ニル、ヘキシニル、デシニルなどが挙げられる。
キシ」という語は、特定の官能基のC1−C6単位を指す。たとえば、低級アル
キルはC1−C6アルキルを意味する。
うに、アルカン−、アルケン−またはアルキンカルボキシル酸から誘導される式 アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−およびアルキニル−C(O)
−のラジカルを指す。ここで「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル
」という語は、は上で定義したとおりである。このような脂肪族アシルラジカル
の例としては、これに限定されるわけではないが特に、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、バレリル、4−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピ
オリル、およびメチルプロピオリルが挙げられる。
脂肪族環系を指し、これに限定されるわけではないが、特に、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれ
る。シクロアルキル基は、未置換または、低級アルキル、ハロアルキル、アルコ
キシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキ
シ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキアルデヒド、カルボキシ、アルコキシ
カルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される1、2または3個の置換
基によって置換することができる。
環系においてendoまたはexo位置のどちらでもよい。
るように、4〜8個の炭素原子と1個以上の二重結合を含む環状炭素環を指す。
このようなシクロアルケニルラジカルには、これに限定されるわけではないが、
シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロペンタジエニルなどが含まれる。
ルキルラジカルに付加されたシクロアルキル基を指し、これに限定されるわけで
はないが、シクロヘキシルメチルを含む。
r、ClまたはFを指す。
ロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどの
ように、1個以上のハロゲン置換基が付加した低級アルキルを指す。
に、アルキルエーテルラジカルを指す。ここで「アルキル」という語は上で定義
したとおりである。適切な置換アルキルエーテルラジカルの例としては、これに
限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポ
キシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられる。
うに、ラジカルがエノールエーテルでないとう条件で、式アルケニル−Oのラジ
カルを指す。ここで「アルケニル」という語は上で定義したとおりである。適切
なアルケノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、アリ
ルオキシ、E−およびZ−3−メチル−2−プロペノキシなどが挙げられる。
うに、ラジカルが−イノールでないとう条件で、式アルキニル−Oのラジカルを
指す。適切なアルキノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではな
いが、プロパギロキシ、2−ブチニロキシなどが挙げられる。
ル、−C(O)OHを指す。
指す。
を指し、ここで「アルキル」は上で定義したとおりである。
Rを指し、ここでRは水素である。
C(O)NRaRbを指し、ここでRaおよびRbはそれぞれ独立に、水素、ア
ルキルまたはその他の適切な置換基である。
RdO−を指し、ここでRcは上で定義した低級アルキルであり、Rdはアルキ
レンである。ここでアルキレンは−((CH2)n’−であり、n’−は1〜6
の整数である。アルコキシアルコキシ基の代表例としては特に、メトキシメトキ
シ、エトキシメトキシ、t−ブトキシメトキシが挙げられる。
エチルアミノ、ブチルアミノなどのRcNH−を指し、ここでRcは低級アルキ
ル基である。
るように、ラジカルがエナミンでないという条件で、式 アルケニル−NH−o
r(アルケニル)2N−を指し、ここで「アルケニル」という語は上で定義した
とおりである。このようなアルケニルアミノラジカルの例は、アリルアミノラジ
カルである。
るように、ラジカルがアミンでないという条件で、式 アルキニル−NH−また
は(アルキニル)2N−を指し、ここで「アルキニル」という語は上で定義した
とおりである。このようなアルキニルアミノラジカルの例は、プロパルギルアミ
ノラジカルである。
を指し、ここでRfおよびRgは、たとえば特にジエチルアミノ、メチルプロピ
ルアミノなどの低級アルキルから独立に選択される。
ル基によって親分子部分に付加した、以前定義したようなアルコキシ基を指す。
アルコキシカルボニル基の例としては特に、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。
〜12個の炭素原子を持つ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ア
ズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルなどの置換または未置換炭素環芳
香基;またはフリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、2−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキザ
ゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,3−トリア
ゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、1,3,5−トリアジニル、1,3,5−トリチアニル、インドリジニル、
インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]
フラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、1H
−インダゾリル、ベンジミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、4H−キノ
リジニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニ
ル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ[1,5
−c]トリアジニルなどの、少なくとも1個以上の環内N、OまたはS原子を含
むヘテロ環または芳香基を指す。「アラルキル」および「アルキルアリール」は
、上で定義した「アルキル」という語を採用する。環は複数置換されていてもよ
い。
に、アリール置換アルキルラジカルを指し、ここで「アルキル」および「アリー
ル」という語は上で定義したとおりである。適切なアラルキルラジカルの例とし
ては、これに限定されるわけではないが、フェニルメチル、フェネチル、フェニ
ルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリル
メチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げ
られる。
うに、アリール置換アルケニルラジカルを指し、ここで「アリール」および「ア
ルケニル」という語は上で定義したとおりである。
ように、式 アリールNH−のラジカルを指し、ここで「アリール」は上で定義
したとおりである。アリールアミノラジカルの例は、これに限定されるわけでは
ないが、フェニルアミノ(アニリド)、ナフチルアミノ、2−,3−および4−
ピリジルアミノなどが挙げられる。
に、式 アリールアリールのラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上
で定義したとおりである。
うに、式 アリールS−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で
定義したとおりである。チオアリールラジカルの例は、チオフェニルラジカルで
ある。
、式 アリールCO−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定
義したとおりである。適切な芳香族アシルラジカルの例としては、これに限定さ
れるわけではないが、ベンゾイル、4−ハロベンゾイル、4−カルボキシベンゾ
イル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げられる。
ように、1個以上の環内N、OまたはS原子を含む非芳香族の3〜10員環を指
す。ヘテロシクリルは随意にアリールを融合させてもよい。複素環は、特に水素
、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シア
ノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールス
ルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルより成る群から独立に選択された1
個以上の置換基と随意に置換してもよい。
シクリル基によって親分子部分に付加される、以前定義されたようなアルキル基
を指し、これに限定されるわけでないが、2−メチル−5−チアゾリル、2−メ
チル−1−ピロリルおよび5−エチル−2−チエニルを含む。
キル基によって親分子部分に付加される、以前定義されたようなヘテロシクリル
基を指し、これに限定されるわけでないが、2−チエニルメチル、2−ピリジニ
ルメチルおよび2−(1−ピペリジニル)エチルを含む。
(NRkRl)−という構造のヘミアセタールを指し、ここでRh、Ri、Rj 、RkおよびRlはそれぞれ独立に水素、アルキルまたは他の適切な置換基であ
る。
、ここでRmは水素、アルキルまたは他の適切な置換基である。
ール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニ
トロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシルオキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カル
ボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、
アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニ
ル、アラルキルアミノカルボニル、または前の段落のいずれかの置換基、あるい
は直接または適切なリンカーによって付加されたこれらのいずれかの置換基など
の1個以上の基による。リンカーは通常、−C−、−C(O)、−NH−、−S
−、−S(O)−、−O−、−C(O)O−または−S(O)O−のいずれかの
組合せを含む1〜3個の原子の短鎖である。環は複数回置換されていてもよい。
じ位置を占有している場合の水素に対する、その置換基の電子を求引または供与
する能力を指す。これらの語は当業者にはよく理解されており、引用することに
よって本明細書に含まれるAdvanced Organic Chemist
ry、J. March著、1985年、pp.16〜18で述べられている。
電子求引基としては特に、ハロ、ニトロ、カルボキシ、低級アルケニル、カルボ
キサルデヒド、カルボキシアミド、アリール、四級アンモニウム、トリフルオロ
メチル、アリール低級アルカノイルが挙げられる。電子供与基としては特に、ヒ
ドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)ア
ミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルメルカプ
ト、ジスルフィドなどの基が挙げられる。当業者は、上述の置換基が各種化学条
件下で電子供与または電子求引特性を持つことを認識するであろう。さらに本発
明は、上で認識した基から選択される置換基の任意の組合せも検討する。
デヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミ
ド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、四級ア
ンモニウム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキ
ル)アミノ、アミン低級アルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチ
オ、アルキルジチオである。
む生成物はもちろん、規定量の規定された成分の組合せから直接または間接的に
生じる任意の生成物も含むものとする。
芳香環か、ニ環である。
が、Yおよび/またはWがN、CまたはCHなどの置換基である場合に単結合ま
たは二重結合である。したがって、式中のYによって定義された環は、Wおよび
/またはYのどちらが選択されるかによって、飽和または不飽和となる。
は上述したように式IおよびIIにおいてYおよびWで定義される環は、存在す
る場合、直接、または適切なリンカーによって付加されたアルコール、アミン、
ヘテロ原子、またはアリール、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、
シクロアルキルまたはへテロシクリル基の組合せを含む。リンカーは通常、C、
C=O、CO2、O、N、S、S=O、SO2の任意の組合せを含む1〜3個の
原子の短鎖であり、たとえば特に、エーテル、アミド、アミン、尿素、スルファ
ミド、スルホンアミドなどである。
ルキル、フェニル、チエニルメチル、イソブチル、n−ブチル、2−チエニルメ
チル、1,3−チアゾール−2−イル−メチル、ベンゾイル、チエニル、3−ピ
リジニルメチル、3−メチル−1−ベンゾチオフェン−2−イル、アリル、3−
メトキシベンジル、プロピル、2−エトキシエチル、シクロプロピルメチル、ベ
ンジルスルファニルメチル、ベンジルスルフォニルメチル、フェニルスルファニ
ルメチル、フェネチルスルファニルメチル、3−フェニルプロピルスルファニル
メチル、4−((2−トルイジノカルボニル)アミノ)ベンジル、2−ピリジニ
ルエチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチル、1H−ベンジミダゾー
ル−2−イル、4−ピペリジニルメチル、3−ヒドロキシ−4−メトキシベンジ
ル、4−ヒドロキシフェネチル、4−アミノベンジル、フェニルスルホニルメチ
ル、4−(アセチルアミノ)フェニル、4−メトキシフェニル、4−アミノフェ
ニル、4−クロロフェニル、(4−(ベンジルスルホニル)アミノ)フェニル、
(4−(メチルスルホニル)アミノ)フェニル、2−アミノフェニル、2−メチ
ルフェニル、イソプロピル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3−(メチルスル
ファニル)プロピル、(プロピルスルファニル)メチル、オクチルスルファニル
メチル、3−アミノフェニル、4−((2−トルイジノカルボニル)アミノ)フ
ェニル、2−((メチルベンジル)アミノ)ベンジル、メチルスルファニルエチ
ル、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ウレイド、アミノ、メタンスルホ
ニルアミノ、アセチルアミノ、またはエチルスルファニルメチルである。
はないが、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1−ナフチル、チエニル、
4−イソブトキシフェニル、2,6−ジメチルフェニル、アリルオキシフェニル
、3−ブロモ−4−メトキシフェニル、4−ブトキシフェニル、1−ベンゾフラ
ン−2−イル、2−チエニルメチル、フェニル、メチルスルファニル、フェニル
スルファニル、フェネチルスルファニル、4−ブロモ−2−チエニル、3−メチ
ル−2−チエニル、4−メチルフェニル、3,5−ビス(メチルオキシ)フェニ
ル、4−(メチルオキシ)フェニル、4−フルオロフェニル、3−(メチルオキ
シ)フェニル、3,4,5−トリス(メチルオキシ)フェニル、2,3−ジヒド
ロ−1−ベンゾフラン−5−イル、3−フルオロフェニル、4−(トリフルオロ
メチル)フェニル、4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、4−
(1,1−ジメチルエチル)フェニル、3,5−ジメチルフェニル、4−ヒドロ
キシフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3−メチル−4−(メチルオキシ)
フェニル、4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル、3−メチルフェニル、2,3
−ジヒドロ−インデン−5−イル、2−メチルフェニル、2,6−ビス(メチル
オキシ)フェニル、2,6−ジヒドロキシフェニル、4−クロロフェニル、3−
クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−((トリフルオロメチル)オ
キシ)フェニル、4−エチルフェニル、4−(エチロキシ)フェニル、メチル、
2−プロピル、または4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−2−イルであ
る。
ることがある。
チル−1−ピペラジノ、4−アセチル−1−ピペラジノ、4−モルホリノなどの
環を形成することがある。
ンチル、シクロヘキシルなどの環を形成することがある。
t−ブチルオキシカルボニル;DMF ジメチルホルムアミド;THF テトラ
ヒドロフラン;DME ジメトキシエタン;DMSO ジメチスルホキシド;N
MM N−メチルモルフォリン;DIPEA ジイソプロピルエチルアミン;C
DI 1,1’−カルボニルジイミダゾール;TBS TRIS緩衝生理的食塩
水;Ms メタンスルホニル、TMEDA N,N,N’N’−テトラメチルエ
チレンジアミン、DCE 1,2−ジクロロエタン、NCS N−クロロスクシ
ンイミド、NBS N−ブロモスクシンイミド、DPPA ジフェニルホスホリ
ルアジド、DEAD ジエチルアゾジカルボン酸、TFAA チリフルオロ酢酸
無水物、DCM ジクロロメタン、LHMDS リチウムビス(チリメチルシリ
ル)アミド、Cbz ベンジロキシカルボニル。アミノ酸は以下のように省略す
る:C L−システイン;D アスパラギン酸;E L−グルタミン酸;G グ
リシン;H L−ヒスチジン;I L−イソロイシン;L L−ロイシン;N
L−アスパラギン;P L−プロリン;Q L−グルタミン;S L−セリン;
T L−トレオニン;V L−バリン;W L−トリプトファン。
。本発明の代表的な化合物の詳細な説明は、以下の実施例で述べる。
形で使用できる。「製薬的に許容可能な塩」という表現は、正常な医学的判定の
範囲内で、ヒトやそれより下等な動物の組織に接触させて使用するのに適し、過
度の毒性、炎症反応、アレルギー反応などがなく、恩恵/リスク比が適正に釣り
合っている塩を意味する。製薬的に許容可能な塩は当業者に既知である。たとえ
ば、S. M. Berge et al., は製薬的に許容可能な塩につい
て、J. Pharmaceutical Sciences、1977、66
:1以下参照で詳細に述べている。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および
精製の間に原位置で、あるいは遊離塩基性官能基を適切な有機酸と独立に反応さ
せることによって調製できる。代表的な酸付加塩としては、これに限定されるわ
けではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、アスパラ酸塩、安息香酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスル
ホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘ
キサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロ
キシエタンスルホン酸(イソチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチ
ン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リ
ン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸が
挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、および塩
化、臭化ならびにヨウ化ブチルなどのハロゲン化低級アルキル;硫酸ジメチル、
ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル;塩化、臭化およびヨ
ウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、ステアリールなどの長鎖ハロゲン化物;ハ
ロゲン化アリールアルキルおよびその他などの薬剤によって四級化できる。それ
により、水溶性または油溶性または分散性生成物が得られる。製薬的に許容可能
な酸付加塩を生成するのに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、スクシン酸およびクエン酸な
どの有機酸が挙げられる。
ルボン酸含有部分に、製薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩また
は重炭酸塩などの適切な塩基、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級、また
は三級アミンを反応させることによって調製できる。製薬的に許容可能な塩とし
ては、これに限定されるわけではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土
類金属に基づくカチオン、および特にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム
、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、ト
リメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチ
ルアンモニウムなどの非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられる
。塩基付加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙
げられる。
剤が挙げられる。活性化合物は滅菌条件下で、必要とされる製薬的に許容可能な
担体と必要なすべての防腐剤、緩衝液または推進薬と混合する。眼用調合物、眼
用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内と考えられる。
望ましい治療反応を達成するために有効な活性化合物の量、組成および投与方法
を得るために変更できる。選択した用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経
路、治療する症状の重症度、治療を受ける患者の医療前歴によって変化する。し
かし、化合物の用量を望ましい治療効果を達成するために必要な用量より低いレ
ベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当
業技術の範囲である。
量は純粋な形でも、存在する場合には、製薬的に許容可能な塩、エステルまたは
プロドラッグの形でも使用できる。あるいは、化合物は、1個以上の製薬的に許
容可能な賦形剤と組合わせた、興味のある化合物を含む製薬組成物としても投与
できる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という表現は、任意の医療処置に
適用可能である適正な恩恵/リスク比で、障害を治療するのに十分な量を意味す
る。しかし、本発明の化合物および組成物の全体的な日常の用法は、健全な医療
判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。特定の患者に対して治療上
有効な具体的用量レベルは、治療する障害および障害の重症度;使用する特定の
化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、身体全体の健康、性
別、食餌;投与時間、投与経路および使用する特定の化合物の排泄;治療期間;
使用する特定の化合物と組合わせて、または同時に使用する薬剤;および医療技
術において周知の要因を含む、各種の要因によって変化する。たとえば、望まし
い治療効果を達成するのに必要な量よりも低いレベルで化合物の用量を開始し、
望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当業技術の十分範
囲内である。
は、約0.0001〜約1000mg/kg/日である。経口投与の場合、さら
に好ましい用量は、約0.001〜約5mg/kg/日の範囲となる。望ましい
場合、有効な1日分の用量を複数回の用量に分けて投与することもできる;結果
として、1回の用量の組成物は、1日の用量となる量、またはそれを分けた量が
含まれる。
発明の化合物を含む、製薬組成物も提供する。製薬組成物は、経口投与用に固体
または液体形で、非経口注射用または直腸投与用に特別に調合できる。
口的に、くも膜下内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(粉末、軟膏または点滴に
よって)投与できる。「非経口的に」という語は本明細書で使用されるように、
静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、関節内を含む投与様式を指す。
含む製薬組成物を提供する。本発明は特に、非経口注射用、鼻腔内送達用、固体
または液体形の経口投与用、直腸または局所投与用の、本明細書では集合的に希
釈剤と呼ばれる1個以上の非毒性の生理学的に耐用可能または許容可能な希釈剤
、担体、アジュバントまたはビヒクルと組合わせた組成物に上述したように調合
された、1個以上の化合物を含む。
性ポリマーを経由して標的部位に局所送達するためにカテーテルを通じて送達す
ることもできる。化合物は、標的送達のために抗体などのリガンドに錯化させて
もよい。
液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび滅菌の注射可能溶液または分散液
中で復元可能な滅菌粉末を含む。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒ま
たはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、植物油(オリーブ油など)、オ
レイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、およびその適切な混合物が挙げ
られる。
も含むことができる。微生物の作用は、たとえばパラベン、クロロブタノール、
フェノール、ソルビン酸などの抗生剤および抗菌剤によって防止できる。注射可
能な製薬形の長期吸収は、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチ
ンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によって行える。
、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエーテル、微結晶セルロー
ス、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、または
これらの物質の混合物などの懸濁剤を含むことがある。
る薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または
アモルファス材料の液体懸濁液を使用して行える。ここで薬剤の吸収速度はその
溶解速度に依存し、溶解速度は次に結晶の大きさや結晶形によって変わることが
ある。あるいは、非経口投与された薬剤形の遅延吸収は、薬剤を油性ビヒクルに
溶解または懸濁させることによって行う。
ー中で薬剤のマイクロカプセル化マトリクスを生成することによって作成する。
薬剤のポリマーに対する割合、使用する特定のポリマーの性質によって、薬剤放
出速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステ
ル)およびポリ(無水物)である。デポー剤用注射可能調合物は、薬剤を、身体
組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション内に閉じ込めること
によっても調製できる。
は使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能溶媒中に溶解または分散可能な滅菌
固体組成物の形で滅菌剤を含ませることによって、滅菌できる。
げられる。このような固体剤形において活性化合物を、1個以上の不活性で、製
薬的に許容可能なクエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの賦形剤ま
たは担体および/またはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、
マンニトール、ケイ酸などの充填剤または増量剤;b)カルボキシメチルセルロ
ース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラ
ビアゴムなどの結合剤;c)グリセロールなどの湿潤剤;d)寒天、炭酸カルシ
ウム、ジャガイモまたはタピオカデンプンなどの崩壊剤;e)パラフィンなどの
溶解遅延剤;f)四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤;g)セチルアルコ
ールおよびモノステアリール酸グリセロールなどの濡れ剤;h)カオリンおよび
ベントナイト粘土などの吸収剤;i)タルク、ステアリール酸カルシウム、ステ
アリール酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびその混合物などの潤滑剤と混合してもよい。
リエチレングリコールなどのこのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼ
ラチンカプセルの充填剤として使用できる。
グおよび製薬調合技術で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシ
ェルを用いて調製できる。これらは随意に乳白剤を含み、これらは活性成分のみ
を、あるいは好ましくは腸管のある部分において、随意に遅延させる方法で放出
する。使用可能な埋め込み組成物は、ポリマー物質とワックスを含む。
セル化形でも使用できる。
濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。液体剤形は活性成分に加えて、
たとえばエチルアルコール,イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル
、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、コーン油、胚芽油
、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリ
ル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合
物などの、水または溶媒、可溶化剤および乳化剤、当業界で一般に使用される不
活性希釈剤を含むことがある。
調味料、香料などのアジュバントを含むこともある。
は液体となるため、直腸または膣孔で溶け、活性化合物を放出する、ココアバタ
ー、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非炎症性賦形剤
または担体と混合することによって調製できる、坐薬であることが好ましい。
、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソー
ムは、水性溶媒中に分散した単層または複数層の水和液晶から生成される。非毒
性の生理学的に許容可能および代謝可能なであり、リポソームを生成できる脂質
が使用できる。リポソーム形の本発明の化合物は、本発明の化合物に加えて、安
定剤、保存剤、賦形剤などを含むことがかのうである。好ましい脂質は、独立に
または一緒に使用する、天然ならびに合成リン脂質およびホスファチジルコリン
(レシチン)である。
、Methods in Cell Biology, Volume XIV
、Academic Press、New York、N.Y.(1976)、
p.33以下を参照。
、本発明の化合物の、可能な場合は両性イオン形と同様に、健全な医療上の判断
の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを与えずに、ヒトおよびそ
れより下等な動物の組織で使用するのに適し、恩恵/リスク比のバランスが取れ
ており、所期の目的に効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本
発明のプロドラッグは生体内で、たとえば血液中での加水分解によって、上の式
の親化合物に変換される。完全な説明は、T. Higuchi and V.
Stella、Pro−drugs as Novel Delivery
Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposi
um Series、およびEdward B. Roche編、Biorev
ersible Carriers in Drug Design、Amer
ican Pharmaceutical Association and
Pergamon Press(1987)に与えられており、これらは引用す
ることによって本明細書の一部となっている。
は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
して存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基
の立体構図によって、「R」または「S」である。本発明は、各種の立体異性体
とその混合物も検討する。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマー、
光学異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の各立体異
性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の開始物質から合成して調製する
か、ラセミ混合物を調製した後に、当業者に周知の分解を行って調製できる。分
解方法の例としては、(1)鏡像異性体混合物のキラル助剤への付加、ジアステ
レオマーの生じた混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および
光学的純粋な生成物を助剤から遊離、あるいは(2)キラルクロマトグラフィー
カラム上の光学鏡像異性体の混合物の直接分離がある。
和形でも存在可能である。一般に、特に水やエタノールなどの製薬的に許容可能
な溶媒を用いた溶媒和形は、本発明の目的のためには非溶媒形と同等である。
を阻害するプロセスを検討する。本発明のプロセスは、生体外または生体内のど
ちらでも使用できる。本発明のプロセスに従って、α4β1インテグリンを発現
する細胞は、有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、VCAM−1を発現する
細胞にさらされる。
、細胞表面でα4β1を発現する他の細胞種、あるいはα4β1インテグリンを
コード化するポリヌクレオチド(たとえばゲノムDNAまたはcDNA)を含む
発現ベクターによって形質移入された細胞が考えられる。特に好ましい実施形態
において、α4β1インテグリンは、単球、リンパ球または顆粒球(たとえば好
酸球または好塩基球)などの白血球の表面に存在する。
AM−1をコード化するポリヌクレオチドを含む発現ベクトルによって形質移入
された細胞が考えられる。VCAM−1を発現する形質移入細胞を生成する方法
は、当業者に既知である。
死因子−α、インターロイキン−4およびインターロイキン−1βなどの炎症性
サイトカインによって誘起されることが好ましい。
、本発明の化合物の有効量を生物に投与する。化合物は本発明の製薬組成物であ
ることが好ましい。本発明のプロセスは、白血球細胞の損傷組織への制御不能な
移動に関係する疾病を治療する場合に特に有用である。このような疾病としては
、これに限定されるわけではないが、喘息、アテローム性動脈硬化、リウマチ様
関節炎、アレルギー、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過
敏症、タイプI糖尿病、白血病、脳腫瘍が挙げられる。投与は静脈内、皮下、鼻
腔内、経皮または経口送達によって実施することが好ましい。
ロセスであって、インテグリンを有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、タン
パク質に曝露することを含むプロセスも提供する。好ましい実施形態において、
α4β1インテグリンは、天然型かα4β1インテグリンを発現するよう形質移
入された細胞のどちらでも、その細胞表面上で発現される。
または細胞外マトリクスの一部として発現させることができる。特に好ましいタ
ンパク質はフィブロネクチンまたはインバシンである。
れらの実施例は本発明の好ましい実施形態および効用について説明するために示
すもので、これについて添付された請求項に別途明記しない限り、本発明を制限
するものではない。
れらの実施例は本発明の好ましい実施形態および効用について説明するために示
すもので、これについて添付された請求項に別途明記しない限り、本発明を制限
するものではない。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸(10)の合成 ステップ1:化合物1(20.8g、135mmol)をメタノール(270
mL)に溶解し、炭素上のパラジウム(10%Pd乾燥重量ベース、デグッサ型
E101 NE/W、含水率〜50%、5.75g、2.7mmol Pd)を
加えた。雰囲気を水素と置換し(真空とバルーンからの水素を5回切換)、混合
物を一晩撹拌してから濾過した。濾液は真空下で濃縮し、残留物を1:1のヘキ
サン:酢酸エチル混合物中に取り、4:1の水と飽和NaHCO3の混合物、飽
和NaHCO3および塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥した後に濾過
し、濾液を減圧下で濃縮して化合物2(12.43g、74%)を白色固体とし
て得た。この物質は生成せずに用いた。
50mL)中で溶解させ、0℃まで冷却した。冷却溶液を引き続きトリエチルア
ミン(3.6mL、25.6mmol)およびトリメチルアセチルクロライド(
2.9mL、23.4mmol)によって処理した。溶液を室温で6時間撹拌し
、次いで一晩還流させた。混合物はジクロロメタンとNaOH水溶液(2N)で
分配した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させてから濾過し、濾液
を濃縮して化合物3(3.3g、75%)を得た。
THF(9.6mL)およびTMEDA(1.1mL、7.2mmol)に溶解
させた。生じた溶液を−20〜−10℃まで冷却し、引き続きn−ブチルリチウ
ム(ヘキサン2.25mL中の1.6M)およびt−ブチルリチウム(ヘキサン
2.1mL中の1.7M)を注射器で滴下して処理した。30分後、浴の温度を
−5〜0℃に上昇させ、注射器によってヨウ化エチル(0.77mL、9.6m
mol)を用いて処理した。溶液は0℃で2時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌し
た。混合物をメタノールでクエンチし、濃縮して乾燥させた。残留物は3:1の
ヘキサン:酢酸エチルに溶解させてシリカゲル濾過によって生成し、次にヘキサ
ンから再結晶させて、化合物4(0.32g、56%)を得た。
)に溶解させ、ヨウ化カリウム(0.65g、3.9mmol)によって処理し
た。得られた混合物を115℃に調節した油浴で1時間加熱した。混合物を冷却
し、水で希釈して、2N NaOHおよび2N HClを用いてpH6に調整し
た。混合物をクロロホルムで抽出した(4回)。合わせた抽出物はチオ硫酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した。濾液は減圧下で濃縮し
て、化合物5(0.25g、86%)を白色固体として得た。この物質はさらに
精製せずに用いた。
に溶解させ、0℃でビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(トルエン中0.
5M、2.7mL)の溶液を滴下して処理した。生じた溶液を2−クロロベンジ
ルブロミド(0.16mL、1.2mmol)によって処理し、溶液を室温まで
加温して一晩放置した。混合物を2N HClおよび酢酸エチルで分配した。有
機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後に濾過した。濾液を減圧下で濃縮
して、残留物をクロマトグラフィー(SiO2、勾配溶離、ヘキサン:酢酸エチ
ルを4:1と2:1で切換)によって精製し、化合物6(0.16g、41%)
を得た。
酸(4.6mL)中に懸濁させた。懸濁液を4時間還流させ、その間に化合物が
溶解した。混合物を冷却し、水で希釈してから、ジエチルエーテルで抽出した。
水相を過剰な重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性に調整し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過した
。濾液は減圧下で濃縮して、化合物7(0.081g、67%)を得た。
ロエタン(1.2mL)およびDIPEA(0.115mL、0.66mmol
)に溶解させ、0℃まで冷却した。冷却溶液をホスゲン溶液(トルエン中に1.
93M、0.17mL、0.33mol)によって迅速に処理した。30分後、
化合物8(0.068g、0.33mol)の1,2−ジクロロエタン溶液(0
.5mL)を注射器によって迅速に加えた。生じた液体を55℃まで1時間加熱
した。混合物はジクロロメタンと2N HClで分配した。有機相を飽和NaH
CO3および塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し
て、化合物9(0.110g、74%)を得た。
H2O(0.88mL)に溶解して、2N NaOH(0.33mL)の溶液で
処理した。均質な溶液が得られるまで、メタノールを滴下して加えた。混合物を
20分間撹拌し、水で希釈し、エチルエーテルで洗浄した。水相を2N HCl
で酸性化して、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、M
gSO4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して(3S)−3−{[({1−[(
2−クロロフェニル)メチル]−4−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−
3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)
プロパン酸(10、0.095g、92%)を得た。
−[(フェニルメチル)オキシ]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ
)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸(15)の合
成 ステップ1:化合物11(1.0g、5.9mmol)とK2CO3(2.4
0g、17.6mmol)のアセトン(50mL)懸濁液に、臭化ベンジル(2
.31g、13.5mmol)を加えた。一晩還流した後、反応を冷却し、混合
物を酢酸エチルと飽和NaHCO3によって分配した。有機相を希塩酸、塩水で
洗浄し、MgSO4で乾燥して濾過し、濾液を濃縮して化合物12(1.60g
、80%)を得た。
30g、4.6mmol)および飽和NH4Cl水溶液(0.30mL)をMe
OH(18mL)中で混合した。この混合物を室温で1時間撹拌した後に、さら
に亜鉛(0.30g、4.6mmol)を加えた。生じた均質な混合物を一晩還
流した。熱い混合物を濾過した後、減圧下で濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチル
に溶解して、飽和NaHCO3と食塩で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥
させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して化合物13(0.18g、66%)を得
た。
(0.40mL、2.3mmol)をCH2Cl2に溶解し、混合物を0℃まで
冷却した。ホスゲン(1.9M トルエン溶液、0.55mL、1.0mmol
)を溶液に滴下して加えた。反応溶液を0℃で15分間撹拌し、CH2Cl2中
の化合物8(0.19g、0.94mmol)を加えた。生じた溶液を室温で一
晩撹拌してから、酢酸エチル中に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液、1N HCl
、塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を
濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1
:1から1:2まで増加させたヘキサン:酢酸エチルによって溶出させて、化合
物14(0.33g、64%)を得た。
溶液を2N NaOH(2mL)で処理した。均質な溶液が得られるまで、Me
OHを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、H2O(50mL)に注い
だ。水相をジエチルエーテルで洗浄し(2回)、1N HClで酸性化した。水
相を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し
(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホ
ワイト固体として、(3S)−3−{[({6−メチル2−オキソ−1−(フェ
ニルメチル)−4−[(フェニルメチル)オキシ]−1,2−ジヒドロ−3−ピ
リジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパ
ン酸(15、0.26g、90%)を得た。融点:124−126℃。
−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カル
ボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸(22)の合成 ステップ1:0℃の化合物11(10.00g、58.8mmol)の無水D
MF溶液に、NaH(鉱物油中の60%懸濁液、5.40g、135mmol)
。混合物を0℃で15分間撹拌し、2−クロロベンジルクロライド(12.3g
、76.4mmol)を添加した。55℃で一晩放置した後、混合物を氷水に注
ぎ、Et2Oで2回洗浄した。水相を酸性化し、生じた沈殿を濾過して化合物1
6(14.7g、85%)を得た。
とバルーンによって室温にて密閉したフラスコに、注射器によってPOCl3(
30.0ml、322mmol)を加えた。窒素ラインを除去し、反応混合物を
70℃で一晩撹拌し、氷(300ml)上に注いで、30分間撹拌した。生じた
混合物をジクロロメタン(300ml)で抽出し、有機相をMgSO4上で乾燥
させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、暗褐色固体として化合物17(7.
3g、86%)を得た。
、化合物17(2.1g、7.05mmol)、メタノール(55ml)および
水酸化アンモニウム水溶液(28〜30%、70.0ml、1.14mol)の
溶液を室温で加えた。反応溶液を65℃まで60時間、バルーン方向だけ開いて
加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、褐色固体として化合物1
8(1.5g、76%)を得た。
ル(50ml)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(2ml)、亜鉛粉(0.
30g、4.6mmol)を引き続き加え、反応混合物を一晩還流した。反応混
合物は熱いまま濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルと1N
NaOHで分配した。溶液を濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体と
して化合物19(0.21g、78%)を得た。
40mL、0.38mmol)および化合物20(0.14g、0.38mmo
lの無水DMF(5mL)溶液を50℃まで一晩加熱した。混合物を冷却し、酢
酸エチル(60mL)で希釈した。有機相を0.5N NaOH(3×30mL
)と塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し
、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、9:1から1
7:3まで増加させたCHCl3:MeOHで溶離させ、黄色の泡として化合物
21(0.120g、65%)を得た。
L)溶液を、2N NaOH(2mL)によって処理した。均質溶液が得られる
までメタノールを加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、H2O(50m
L)に注いだ。水相をジエチルエーテルで洗浄し(2回)、1N HClで酸性
化した。水相を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた酢酸エチル抽出物を塩
水で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、オフホワイト固体として、(3S)−3−{[({4−アミノ−1−[(2
−クロロフェニル)メチル]−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3
−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プ
ロパン酸(22、0.100g、89%)を得た。融点:145〜147℃。
ルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボ
ニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:0℃の化合物23(10.00g、64.0mmol)の無水D
MF(130mL)溶液に、NaH(鉱物油中の60%懸濁液、5.90g、1
47mmol)。混合物を0℃で15分間撹拌し、2−クロロベンジルクロライ
ド(13.4g、83.3mmol)を添加した。55℃で一晩放置した後、混
合物を氷水に注ぎ、Et2Oで2回洗浄した。水相を酸性化し、生じた沈殿を濾
過して化合物24(13.5g、75%)を得た。
5g、6.2mmol)およびMeI(1.18g、8.3mmol)のアセト
ン(20mL)懸濁液を一晩還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽
和NaHCO3水溶液、1N HClおよび塩水で洗浄する。有機相をMgSO 4 上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、化合物25(0.74g、
70%)を得た。
ルオキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボ
ニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸は、実施例3で述べた
手順に従って、化合物25から調製した。MS:計算:(M+H)+=469.
93;検出:(M+H)+=470.01。
ロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)ア
ミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:化合物3(0.65g、3.1mmol)を、乾燥窒素雰囲気下
で無水THF(12.4mL)およびTMEDA(0.90mL、6mmol)
中に溶解した。得られた溶液は−15〜−10℃に冷却し、n−ブチルリチウム
(1.6Mヘキサン溶液、7.75mL、12.4mmol)を注射器で滴下し
て加えた。1.5時間後、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(1.07g、
3.4mmol)のTHF(5mL)溶液を、注射器で冷却溶液に迅速に加えた
。溶液を0℃で1時間、その後室温で3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし
、クロロホルムで抽出した(4回)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Mg
SO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮して、残留物をクロマトグ
ラフィー(SiO2、プラグゲル、4:1〜3.1のヘキサン:酢酸エチルを切
換えて使用)によって精製し、化合物26(0.177g、25%)を得た。
ロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)ア
ミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸は、化合物26から実施例1で
述べた手順に従って調製した。MS計算:(M+H)+=458.12;検出:
(M+H)+=458.01。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミ
ノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:化合物3(0.65g、3.1mmol)を、乾燥窒素雰囲気下
で無水THF(21mL)およびTMEDA(1.20mL、7.75mmol
)中に溶解し、−15℃に冷却した。混合物をn−ブチルリチウム(1.6Mヘ
キサン溶液、4.8mL、7.8mmol)で処理した。混合物を−20〜−1
0℃で1時間維持し、−78℃まで冷却した。装置に正の窒素流を流しながら、
固体N−クロロスクシンイミド(0.45g、3.4mmol)を加えた。反応
物は徐々に室温になるまで加温し、その後一晩撹拌した。混合物を水でクエンチ
し、クロロホルムで抽出した(4回)。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥さ
せ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残留物をヘキサンから再結晶させて、化
合物27(0.25g、33%)を得た。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミ
ノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸は、化合物27から実施例1で述
べた手順に従って調製した。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミ
ノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:化合物3(2.00g、9.6mmol)を、乾燥窒素雰囲気下
で無水THF(32mL)およびTMEDA(2.20mL、14.4mmol
)中に溶解した。得られた溶液は−20〜−10℃に冷却し、n−ブチルリチウ
ム(1.6Mヘキサン溶液、18.0mL、28.8mmol)を注射器で滴下
して加えた。添加が完了したら溶液を−78℃まで冷却し、臭素(0.49ml
、10.5mmol)を注射器で滴下した。反応物は徐々に室温になるまで一晩
加温し、次に水でクエンチして、クロロホルムで抽出した。有機相をMgSO4 上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物をヘキサンから再結
晶させて、黄褐色がかった白色固体として化合物28(1.32g、48%)を
得た。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミ
ノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸は、化合物28から実施例1で述
べた手順に従って調製した。
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)
アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成(32) ステップ1:室温にて化合物24(1.5g、5.3mmol)のメタノール
(50ml)溶液に、塩化アンモニウム(1.5mL)と亜鉛粉末(1.5g、
23mmol)を引き続き添加した。室温で30分間撹拌した後、追加の亜鉛粉
末(1.5g、23mmol)を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物
を熱いうちに濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。pHが約4になるまで、生じた
溶液にHCl(1N)を加え、生じた沈殿を濾過によって収集して、褐色固体と
して化合物29(0.80g、57%)を得た。
g、1.6mmol)のDMF(10mL)溶液を70℃まで一晩加熱した。室
温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl(3回)と塩水
で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮
し、褐色固体として化合物30(0.14g、50%)を得た。
82g、0.40mmol)の無水DMF(5mL)溶液を70℃まで一晩加熱
した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl(3回)
と塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液
を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、9
:1のCHCl3:MeOHを用いて溶出させて、化合物31(0.17g、9
7%)を得た。
L)溶液を2N NaOH(1mL)で処理した。均質な溶液になるまでメタノ
ールを加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、H2O(50mL)に注い
だ。水相をジエチルエーテルで洗浄して(2回)、次に1N HClで酸性化し
た。水相は酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた酢酸エチル抽出物を塩水で
洗浄して(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し
、オフホワイトの白色として(3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニ
ル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニ
ル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸(
32、0.150g、94%)を得た。融点:113〜115℃。
−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)ア
ミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:化合物33(実施例1で述べた手順に従って、化合物28より調
製、0.20g、0.50mol)をDMF(1.8mL)と水(0.7mL)
に溶解させ、K3PO4(0.39g、1.86mmol)とフェニルボロン酸
(0.113g、0.93mmol)で処理した。生じた混合物から酸素を除去
し(真空と窒素を5回切換)、次にテトラキス(トリフェニルホシン)パラジウ
ム(0)(8.7mg、0.050mmol)を加えた。前と同様に混合物から
酸素を除去し、90℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した
(2回)。合わせた抽出物を塩水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、シリカ
ゲルで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物は1:1の水:濃HCl(2mL)と
アセトニトリル(0.5mL)で懸濁させた。懸濁液を1時間還流させてから冷
却し、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液で分配した。酢酸エチル相を塩水で
洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、3:1 ヘキサン/酢酸エチル)
で精製し、化合物34(0.115g、94%)を得た。この物質は精製せずに
用いた。
−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)ア
ミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸は、実施例1で述べた手順に従
って、化合物34より調製した。
ソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カ
ルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成(43) ステップ1:化合物35(2.00g、18.2mmol)を30mLの無水
メタノールに溶解させた。これにベンジルアミン(1.97g、18.2mmo
l)とトリエチルアミン(2.0g、20.0mmol)を加えた。反応混合物
を50℃で3時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残留物をH2OとCH2C
l2で分配した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を
濃縮し、化合物36(2.3g、82%)を得た。
0mL)およびピリジン(5mL)溶液に、イソバレルアルデヒド(2.8mL
、27mmol)とピペリジン(1mL)を添加した。反応混合物を3時間還流
し、減圧下で濃縮した。残留物を2N HCl(15mL)と酢酸エチル(30
mL)で分配した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液
を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2:1のヘキサ
ン:酢酸エチルで溶出させて、化合物38(3.6g、67%)を得た。
2.52g、13.7mmol)の無水メタノール(25mL)溶液を加熱して
3時間勢いよく還流させた後、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル
によってクロマトグラフィーにかけ、2:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出させ
て、化合物39(2.5g、69%)を得た。
)溶液に、NBS(1.4g、8.0mmoL)、K2CO3(11.0g、8
0.0mmol)、過酸化ベンゾイル(50mg、0.20mmol)を添加し
た。反応混合物を加熱して1時間還流させ、室温まで冷却し、H2Oで希釈して
、CH2Cl2で抽出した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧
下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、
3:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出させて、化合物40(0.62g、25%
)を得た。
5mL)とTHF(3mL)で処理した。得られた混合物は室温で2時間撹拌し
、2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相はMgSO4上で乾
燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、化合物41(560mg、98%)
を得た。
10mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.56g、2.0mmol
)とトリエチルアミン(2.02g、2.0mmol)を添加した。反応混合物
を90℃まで1時間加熱した後、化合物8(0.39g、1.9mmol)のベ
ンゼン(2mL)溶液を添加した。反応物を90℃でさらに1時間撹拌し、室温
まで冷却し、10%塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した。残留物
はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、7:3の酢酸エチル:ヘキサ
ンで溶出させて、化合物42(0.38g、40%)を得た。
MeOH混合物(8mL)の溶液に、2N NaOH(8mL)を添加した。反
応物を室温で3時間撹拌し、2N HCl(10mL)で酸性化し、酢酸エチル
(20mL)で抽出した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下
で濾液を濃縮し、(3S)−3−[({[2−メチル−4−(2−メチルプロピ
ル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−3−ピリジニ
ル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸(
43、250mg、75%)を得た。MS計算:(M+H)+=477.25m
/z;検出:(M+H)+=477.17m/z。
1,6−ジヒドロ−5−ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4
−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:化合物36(2.3g、15.5mmol)と化合物44(3.
36g、15.5mol)の無水アルコール(35mL)溶液を3時間還流させ
、濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、7:3の
酢酸エチル:ヘキサンで溶出させて、化合物45(1.87g、収率55%)を
得た。
1,6−ジヒドロ−5−ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4
−メチルフェニル)プロパン酸は、実施例10で述べた手順に従って化合物45
から調製した。
[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3
−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:0℃で化合物46(実施例3で述べた手順に従って調製、0.5
0g、1.8mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaH(鉱油中の60%
分散液、0.23g、5.1mmol)に添加した。混合物を0℃で10分間撹
拌し、エチルイソシアネート(0.65g、9.15mmol)を添加した。混
合物を室温で週末にわたって撹拌した後、1N HClでクエンチし、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃
縮し、化合物47(0.60g)を得た。この物質はさらに精製せずに使用した
。
[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3
−(4−メチルフェニル)プロパン酸は、実施例3で述べた手順に従って化合物
47から調製した。融点:128〜130℃。
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸の合成 ステップ1:0℃にて化合物48(2.00g、9.70mmol)の無水D
MF(25mL)溶液に、NaH(鉱油中の60%分散液、0.89g、22m
mol)に添加した。混合物を0℃で15分間撹拌した後、2−塩化クロロベン
ジル(2.03g、12.6mmol)を添加した。55℃で一晩撹拌した後、
混合物を氷水に注ぎ、Et2Oで洗浄した(2回)。水相を酸性化し、生じた沈
殿を濾過して、化合物49(3.45g)を得た。この物質はさらに精製せずに
使用した。
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸は、実施例8で述べた手順に
従って化合物49から調製した。融点:134〜136℃。
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸(56)の合成 ステップ1:室温の乾燥窒素雰囲気下で、化合物51(1.67g、9.81
mmol)のDMF(33mL)懸濁液に2−クロロベンジルアミン(1.30
mL、10.8mmol)とEDCI(2.35g、12.3mmol)を引き
続き添加した。生じた混合物を室温にて勢いよく、5時間撹拌し、酢酸エチルで
希釈して、2N HCl、H2O(3回)、飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗
浄した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮し、
淡黄色固体として化合物52(2.55g、100%)を得た。
ミノ−2−メチルプロペナル(738mg、6.5mmol)の無水エタノール
(4.3mL)および氷酢酸(0.22mL)溶液を加熱して、一晩還流させた
。生じた混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、2N HCl(2回)
、H2Oおよび塩水で洗浄した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、
減圧下で濾液を濃縮した。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにか
け、7:3〜1:1まで増加させたヘキサン:酢酸エチルおよび最終的には19
:19:2のヘキサン:酢酸エチル:メタノールで溶出させて、黄色油として化
合物53(182mg、27%)を得た。
液に、2N NaOH(1mL)とメタノール(2mL)を添加した。生じた混
合物を15分間撹拌し、H2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を2N
HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をH2Oと塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、白色固体とし
て化合物54(139mg、91%)を得た。
3mmol)のTHF(6.7mL)およびDIPEA(0.23mL、1.3
4mmol)懸濁液に、DPPA(0.29mL、1.34mmol)を注射器
で添加した。生じた混合物を室温で15分間撹拌し、化合物8(278mg、1
.34mmol)のTHF(6.0mL)溶液をカニューレで添加するとともに
、THF(0.7mL)ですすいだ。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エ
チルで希釈し、2N HCl(2回)、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗
浄した。有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濾液を濃縮した
。残留物はシリカゲルによってクロマトグラフィーにかけ、7:3、次いで3:
2、最後に1:1のヘキサン:酢酸エチルで溶出させ、無色油として化合物55
(60mg、20%)を得た。
溶液に、0.192N NaOH(0.65mL、0.12mmol)およびメ
タノール(2mL)を添加した。生じた混合物を室温で24時間撹拌し、H2O
で希釈した。減圧下で有機溶媒を除去し、生じた水性混合物を酢酸エチルで抽出
した。水相を凍結乾燥して、オフホワイト固体として(3S)−3−{[({1
−[2−(クロロフェニル)メチル]−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒ
ドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェ
ニル)プロパン酸、ナトリウム塩(56、56mg、95%)を得た。MS:(
C24H23CIN3O4)−について計算:452.14m/z;検出:45
1.99m/z。
−オキソ−1−(2−チエニルメチル)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]
アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸(62)の合成 ステップ1:乾燥窒素大気下で、℃まで冷却したCH2Cl2(17.8ml
)中の2−チオフェンメタノール(1.015g、8.89mmol)の溶液に
、トリエチルアミン(2.98ml、21.4mmol)および塩化メタンスル
ホニル(0.69ml、8.9mmol)をシリンジにて連続的に加えた。得ら
れた混合液を0℃にて15分間攪拌し、次いで2−ヒドロキシ−3−ニトロピリ
ジン(1.496g、10.7mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(
触媒)を添加した。混合液をゆっくりと室温まであたため、次いで一晩攪拌した
。この混合液を酢酸エチルで希釈し、2N HCl、H2O、飽和NaHCO3 および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減
圧下濃縮して58(395mg)を黄色蝋状固体として得た。この物質を精製せ
ずに使用した。
0mg、1.40mmol)の溶液に、鉄粉末(154mg、2.8mmol、
−325メッシュ)を加えた。得られた溶液を激しく攪拌しながら20分間、油
浴中で60℃まで熱した。この混合液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、
セライト(Celite)を通して濾過した。濾液をH2O、飽和NaHCO3 および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残余物をシリカゲルを通して濾過し、1:1 ヘキサン:酢酸エ
チル〜1:3 ヘキサン:酢酸エチルで溶出し、緑がかった固体として59(1
88mg、2つのステップに関して12%)を得た。
の59(111mg、0.54mmol)の溶液に、N、N−ジイソプロピルエ
チルアミン(0.23ml、1.30mmol)およびホスフォゲン(0.31
ml、トルエン中1.9M、0.59mmol)をシリンジにて連続的に加えた
。得られた混合液を15分間、0℃にて攪拌し、次いでCH2Cl2(2.7m
l)中のβ−アミノエステル60(167mg、0.70mmol)を、CH2 Cl2リンス(1.0ml)と共に、カニューレによって添加した。得られた混
合液を室温まで暖め、2時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、2N HCl、H2 O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィー
にて精製し、1:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、紫色泡として61(2
31mg、91%)を得た。
48mmol)の溶液に、NaOH(2ml、H2O中2N、4mmol)およ
びメタノール(透明な溶液を得るのに十分な量、およそ2ml)を加えた。得ら
れた混合液を15分間攪拌し、水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をHCl
(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、MgS
O4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として62(1
91mg、90%)を得た。
3S)−2−オキソ−1−(2−チエニルメチル)ヘキサヒドロ−3−ピリジニ
ル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸(68)の合成 ステップ1:乾燥窒素大気下、室温でのDMF(10ml)中のN−α−te
rt−ブトキシカルボニル−N−δ−ベンジルオキシカルボニル−L−オルニチ
ン63(1.00g、2.73mmol)および炭酸セシウム(1.33g、4
.1mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.22ml、3.3mmol)をシ
リンジにて添加した。得られた混合液を室温で18時間攪拌し、次いで酢酸エチ
ルで希釈し、H2O、10% Na2S2O5、飽和NaHCO3および食塩水
で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
て、淡黄色油としてエステル64(1.21g)を得た。DMFを含むこの物質
を精製なしで使用した。
の手順で調製した未精製物質0.86g、理論的に1.94mmol)の溶液に
、木炭上のパラジウム(300mg、10%Pd、Degussa E101
NE/W型、湿潤、50重量%水)を添加した。窒素大気をハロゲンで置換し(
吸引と風船により供給したハロゲンを5回交換)、混合液を0℃にて30分間攪
拌し、次いで2−チオフェンカルボキシアルデヒド(177mg、1.58mm
ol)を含むフラスコ内に直接濾過した。混合液を濃縮し(室温にて水浴)、残
余物をジクロロエタン(6ml)中に溶解した。この溶液に、トリアセトキシボ
ロハイドライド(479mg、2.26mmol)を添加し、混合液を2時間攪
拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3(2回)および食塩水で洗浄した
。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物
をシリカゲルで濾過し、7:3 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、無色油とし
てラクタム65(75mg、2つのステップで12%)を得た。
、0.29mmol)を含むフラスコに、HCl(7.2ml、ジオキサン中4
.0M、28.8mmol)をシリンジにて添加した。窒素ニードルを取り除き
、密封したフラスコ中の混合液を一晩攪拌した。この混合液をCH2Cl2で希
釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し
、濾液を減圧下で濃縮して、明黄色油として66(60mg、100%)を得た
。この物質を精製せずに使用した。
−アミノエステル60(75mg、0.32mmol)の溶液に、カルボニルジ
イミダゾール(51mg、0.32mmol)を添加した。得られた混合液を室
温にて5分間攪拌し、CH2Cl2(0.6ml)中のアミン66(60mg、
0.29mmol)の溶液をCH2Cl2(0.2ml)リンスと共にカニュー
レにて添加した。得られた混合液を室温にて3日間攪拌し、次いで酢酸エチルで
希釈し、2N HCl(2回)、H2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄
した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残
余物をシリカゲルを介して濾過し、1:1 ヘキサン:酢酸エチル〜2:3 ヘ
キサン:酢酸エチルで溶出して、尿素67(110mg、80%)を得た。
mmol)の溶液に、NaOH(1ml、H2O中2N、2mmol)およびメ
タノール(透明な溶液を得るのに十分な量、およそ2ml)を添加した。得られ
た混合液を15分間攪拌し、次いで水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をH
Cl(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色泡として
68(92mg、90%)を得た。
3S)−2−オキソ−1−(2−チエニルメチル)テトラヒドロ−1H−ピロー
ル−3−イル}アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸(74)の合成 ステップ1:乾燥窒素大気下、−15℃(溶液器温度)まで冷却したジメトキ
シエタン(15ml)中のN−tert−ブトキシカルボニル−L−アスパラギ
ン酸 α−ベンジルエステル(2.10g、6.5mmol)の溶液に、4−メ
チルモルホリン(0.71ml、6.5mmol)およびイソブチルクロロホル
メート(0.84ml、6.5mmol)をシリンジにて連続的に添加した。得
られた混合液を2分間攪拌し、次いで濾過し、固体ケーキをジメトキシエタン(
10ml)で洗浄した。濾液を−15℃(溶液器温度)まで再冷却し、H2O(
3ml)中のホウ化水素ナトリウム(370mg、9.7mmol)の溶液を添
加し、すぐにH2O(100ml)を添加した。混合液を酢酸エチルで(3回)
溶出し、有機相を合わせ、冷(0℃)HCl(0.2N)、H2O、飽和NaH
CO3および食塩水で洗浄した。得られた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾
過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色油として69(2.50g)を得た。この
物質は、いくつかの未還元混合無水物を含むが、精製せずに使用した。
)中の塩化オキサリル(2.4ml、CH2Cl2中2.0M、4.8mmol
)の溶液に、CH2Cl2(8ml)中のメチルスルフォキシド(0.55ml
、7.8mmol)の溶液をシリンジにて添加した。得られた混合液を−65℃
にて3分間攪拌し、次いで−20℃(溶液器温度)まで暖めた。トリエチルアミ
ン(0.96ml、6.9mmol)を添加し、続いてH2O(20ml)を添
加した。水層をCH2Cl2で抽出し、有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥
させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として無水物70を得た。こ
の物質を精製せずにすぐに使用した。
製無水物70(理論値、3.2mmol)および2−アミノメチルチオフェン(
402mg、3.55mmol)の溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリ
ウム(959mg、4.5mmol)を添加した。得られた混合液を室温にて一
晩攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄し
た。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余
物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、1:1 ヘキサン:酢酸エチル
で溶出して、白色固体としてラクタム71(220mg、3ステップで23%)
を得た。
1.5ml)中の71(220mg、0.74mmol)の溶液に、HCl(1
.50ml、ジオキサン中4.0M、6.0mmol)をシリンジにて添加した
。窒素ニードルを取り除き、密封フラスコ内の混合液を5時間攪拌した。この混
合液をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をMgSO 4 上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して明黄色油としてアミン72(
129mg、89%)を得た。この物質を精製せずに使用した。
ン72(123mg、0.63mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール
(112mg、0.69mmol)を添加した。得られた溶液を室温にて5分間
攪拌し、CH2Cl2(0.8ml)中のβ−アミノエステル60(164mg
、0.69mmol)の溶液を、CH2Cl2(0.2ml)リンスと共にカニ
ューレにて添加した。得られた混合液を室温にて一晩攪拌し、次いで酢酸エチル
で希釈し、2N HCl(2回)、H2O、飽和NaHCO3および食塩水で洗
浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。
残余物をシリカゲルを介して濾過し、49:1 クロロホルム:メタノールで溶
出して、放置しておくとゆっくり固体化する無色油として尿素73(230mg
、80%)を得た。
mmol)の溶液に、NaOH(1ml、H2O中2N、2mmol)およびメ
タノール(1ml)を添加した。得られた混合液を1時間攪拌し、次いで水で希
釈し、エーテルで抽出した。水相をHCl(2N)で酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾
液を減圧下で濃縮して白色泡として74(181mg、84%)を得た。
)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロ
ピオン酸の合成 ステップ1:Et2O(20mL)および6N HCl(50mL)中の2−
フェニルメチル−3−クロロフェニル(5.00g、22.9mmol)の混合
液に、KNO3(2.30g、22.9mmol)およびNaNO2(20mg
、触媒)を連続的に添加した。得られた混合液を2時間攪拌し、水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥さ
せ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、99(6.0g、100%)を得た。
l)の溶液に、亜鉛粉末(6.0g、92mmol)および飽和水和NH4Cl
(6mL)を添加した。得られた不均一混合液を一晩還流した。高温混合液を濾
過し、減圧下で濾液を濃縮した後、残余物を酢酸エチル中に再溶解し、飽和水和
NaHCO3および食塩水中で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾
過し、濾液を減圧下濃縮して、化合物100(2.93g、55%)を得た。
)の溶液に、DIPEA(0.40mL、2.4mmol)およびホスフォゲン
(トルエン中1.93M、0.60mL、1.2mmol)を連続的に添加した
。得られた混合液を室温まで暖め、20分間攪拌し、次いで0℃まで再冷却した
。この溶液に、CH2Cl2中の100(0.25g、1.1mmol)の溶液
を滴下して加えた。得られた混合液を一晩、室温まで暖め、水で希釈し、CH2 Cl2で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ
、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、9:1〜5:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、101(60mg
、12%)を得た。
)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロ
ピオン酸を、実施例1で記述した手順にて、101より調製した。
ル[2,5−ジオキソ−1−(フェニルメチル)テトラヒドロ−1H−ピローロ
−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸の合成 ステップ1:THF(15mL)中のN−ベンジルマレイミド(2.60g、
13.9mmol)およびn−ブチルアミン(1.00g、13.7mmol)
の溶液を、室温にて一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残余物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにて精製し、4:1〜2:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、
102(3.25g、90%)を得た。
ル[2,5−ジオキソ−1−(フェニルメチル)テトラヒドロ−1H−ピローロ
−3−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸を、実施例1で記述し
た手順に従って102から調製した。MP:80〜85℃。
(シクロペンチルメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]
アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸の合成 ステップ1:窒素大気下、0℃でのCH2Cl2(14mL)中の2−ヒドロ
キシ−3−ニトロピリジン(200mg、1.4mmol)の溶液に、シクロペ
ンタンメタノール(178mg、1.78mmol)を加え、続いてトリフェニ
ルホスフィン(551mg、2.1mmol)を添加した。この溶液を0℃にて
15分間攪拌し、ジエチルアゾジカルボキシレート(366mg、2.1mmo
l)をシリンジを通して滴下して加えた。反応を1時間、0℃にて攪拌し、次い
で一晩室温にて攪拌した。混合液をメタノール(20mL)でクエンチし、水で
洗浄した(2回)。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を集め、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、1:1 ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、黄色固体として
103(299mg、96%収率)を産出した。
(シクロペンチルメチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]
アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸を、実施例1で記述した手順に従っ
て103より調製した。
−[(2−チオフェニルメチル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}プロピオン酸の合成 ステップ1:ジクロロメタン中の2−チオフェンカルボキシアルデヒド(0.
48g、4.0mmol)の溶液に、3−ニトロアニリン(0.51g、3.7
mmol)を添加した。この溶液を濃縮して乾燥させ、1,2−ジクロロエタン
(16mL)中に溶解した。モレキュラーシーブス(3Å、1.1g)を添加し
、続いてNaBH(OAc)3(1.01g、4.8mmol)を添加した。溶
液を一晩室温にて攪拌し、クロロホルムで希釈し、水で洗浄した。有機層をMg
SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して104(0.72g、8
4%)を得た。
0.215mL、1.5mmol)中の104(0.30g、1.3mmol)
の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(0.193mL、1.4mmol)を添加
した。この溶液を0℃にて15分間攪拌し、氷浴を取り除き、混合液をさらに1
5分間攪拌した。この混合液をCH2Cl2で希釈し、2N HCl、水および
食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下
で濃縮して黄色固体として105(0.38g、100%)を得た。
の105(0.38g、1.4mmol)の溶液に、Fe粉末(0.36g、6
.5mmol)を添加し、懸濁液を、TLCが105の完全な消費を示すまで、
40℃にて激しく攪拌した。この混合液をセライト(Celite)を介して濾
過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、クロロ
ホルム層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余
物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(6:1〜4:1 ヘキサン:酢酸エチ
ルの勾配溶出)にて精製して、化合物106(0.102g、25%)を得た。
3−[(2−チオフェニルメチル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]ア
ミノ}プロピオン酸を、実施例1で記述した手順に従って、106より調製した
。
[({[2−オキソ−1−(2−チオフェニルメチル)1,2−ジヒドロ−3−
ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸の合成 ステップ1:−78℃まで冷却した、THF(25.5mL)中の(1S,2
R,5S)−(+)−エチル(R)−p−トルエンスリフィン酸塩(3.00g
、10.2mmol)の溶液に、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム(T
HF中1.0M、15.3mL)を15分間かけて滴下して加えた。得られた混
合液を室温にて6時間攪拌し、次いで0℃まで冷却した。ピペラナル(3.06
g、20.4mmol)およびCsF(3.10g、20.4mmol)をすぐ
に加え、懸濁液を室温にて36℃で攪拌した。反応を飽和NH4Clでクエンチ
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残余物をヘキサンおよびジクロロメタン
から再結晶し、化合物108(1.36g、46%)を得た。
を、THF(20.2mL)中のZn粉末(2.00g、30.5mmol)の
懸濁液に加え、15分間還流した。懸濁液を0℃まで冷却し、108(0.87
g、3.0mmol)を添加した。この懸濁液を室温まで暖め、一晩攪拌した。
この混合液を最小量の飽和NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和水和NaHCO3および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー(6:1〜4:1 ヘキサン:酢酸エチルの勾配溶出)にて精製し、109(
0.607g、80%転化において61%)を得た。
1.70mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.26mL、3.4mmo
l)を加えた。この溶液を0℃にて2時間攪拌し、ついで外部温度を30℃以下
に保持しながら、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残余物をジエチルエーテル中
に溶解し、2N HCl(2回)で洗浄した。水層を合わせ、過剰の飽和NaH
CO3で注意深く塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をMg
SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して110(0.326g、
80%)を得た。
[({[2−オキソ−1−(2−チオフェニルメチル)1,2−ジヒドロ−3−
ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピオン酸を、実施例1で記述し
た手順にしたがって、110より調製した。MS:計算値(M−H)−=476
.07、取得物(M−H)−=476.00。
オキソ−8−(フェニルメチル)−2,3,4,5,8,9−ヘキサヒドロ−1
H−ピリド[3,4−b]アゼピン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピオ
ン酸の合成 ステップ1:−20℃でのTHF(14.4mL)およびTMEDA(1.6
0mL、10.8mmol)中の3(0.74g、3.6mmol)の溶液に、
n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、3.4mL、5.4mmol)とt
ert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、2.5mL、4.3mmol)
をシリンジにて連続的に滴下して加えた。温度を−10と0℃の間まで暖め、2
時間保持した。得られた溶液に、1,4−ジブロモブタン(1.75mL、14
.7mmol)を素早く加え、この溶液を室温まで暖め、4日間攪拌した。この
反応を水でクエンチし、CHCl3で抽出した(3回)。集めた抽出物を食塩水
で洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残余物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、4:1 ヘキサン;酢酸
エチルで溶出して、111(0.41g、44%)を得た。
オキソ−8−(フェニルメチル)−2,3,4,5,8,9−ヘキサヒドロ−1
H−ピリド[3,4−b]アゼピン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピオ
ン酸を、実施例4で記述した手順に従って、111より調製した。MS:計算値
(M−H)−=488.18。取得物(M−H)−=488.21。
1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4
−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸の合成 ステップ1:窒素下0℃でのCH2Cl2中の112(実施例15に記述した
手順に従って調製、0.19g、0.39mmol)の溶液に、BBr3(CH 2 Cl2中1.0M、1.2mL、1.2mmol)をシリンジにて加えた。こ
の混応液をゆっくりと室温まで暖め、次いで一晩攪拌した。この混合液を水で希
釈し、30分間攪拌し、さらに飽和水和NaHCO3で希釈した。有機層を水で
洗浄し、水層を合わせ、2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した(3回
)。酢酸エチル層を集め、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮
して、(3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−オ
キソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3
−(4−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(113、120mg、70%)を
得た。
めに使用してよい。
PHPNLHGPEILDVPST)を含む26アミノ酸ペプチドが、マレイミ
ド活性化オバルブミンと結合する手順を、合成した化合物の抗力を決定するため
に使用した。ウシ血清アルブミン(BSA)およびCS1共役オブアルブミンを
、4℃にて16時間、TBS(50mM TRIS,pH7.5、150mM
NaCl)中、0.5g/mlにて、96ウェルポリスチレンプレート上にコ
ートした。このプレートをTBSで3回洗浄し、3%BSA含有TBSにて室温
で4時間、ブロッキングした。ブロッキングしたプレートを、アッセイの前に、
結合干渉液(TBS;1mM MgCl2、1mM CaCl2、1mM Mn
Cl2)中で3回洗浄した。カルセインAMにて蛍光的に標識化したRamos
細胞を結合緩衝液中に懸濁し(107細胞/ml)、化合物ありまたはなしで同
一の乾燥液で1:2に希釈した。100Mの化合物を加えた。細胞をウェルに
素早く加え(2.5×105細胞/ウェル)、37℃にて30分間インキュベー
トした。結合緩衝液での3回の洗浄の後、接着細胞を溶解し、蛍光計を用いて定
量した。結果を表1〜3に示す。IC50は、50%阻害を与えるのに必要な用
量と定義し、図1および3に関してμMで測定した。IC50値が小さく、阻害
のパーセンテージが大きければ大きいほど、細胞接着の防止において、化合物は
より効果的である。
れを考慮することで当業者に理解されるようになる可能性があるので、以上の記
述は非限定的な例示として意図されている。付随される請求項の範囲および意図
の範囲内でのすべてのそのような変化は本明細書に含まれることが意図されてい
る。
なしに、本明細書で記述された本発明の方法の組成物、操作、および手配で変更
を行うことができる。
Claims (15)
- 【請求項1】 構造式: 【化1】 [式中、Yは、登場するたびに、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)
、NR5、CH、OおよびSより成る群から独立に選択され; qは3〜10の整数であり; AはO、S、C(R16)(R17)およびNR6より成る群から選択され; EはCH2、O、SおよびNR7より成る群から選択され; JはO、SおよびNR8より成る群から選択され; TはC(O)および(CH2)bより成る群から選択され、ここでbは0〜3
の整数であり; MはC(R9)(R10)および(CH2)uより成る群から選択され、ここ
でuは0〜3の整数であり; LはO、NR11、Sおよび(CH2)nより成る群から選択され、ここでn
は0または1の整数であり; XはCO2B、PO3H2、SO3H、SO2NH2、SO2NHCOR12 、OPO3H2、C(O)NHC(O)R13、C(O)NHSO2R14、ヒ
ドロキシル、テトラゾリルおよび水素より成る群から選択され; WはC、CR15およびNより成る群から選択され;そして B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1 1 、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、登場するたびに
、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコ
キシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂
肪族アシル、−CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N(C1−C 3 アルキル)−C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N(C1−C 3 アルキル)C(O)−NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)NH(C 1 −C6アルキル)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−C3)ア
ミノ、−C(O)O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C1−C3 )アルキル、−C(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH、−PO 3 H2、−OPO3H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
クリルアルキル、スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、−SO3 −(C1−C3アルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
ルキル、カルボキシルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群から独立
に選択され; ここでB、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、置換され
ていないか、1個以上の電子供与または電子求引基によって置換されており; ここでLがNR11である場合、R4およびR11は一緒に環を形成すること
ができ; ここでR9およびR10は一緒に環を形成することができ; ここでAがNR6であり、1個以上のYがCR1である場合、R1およびR6 は一緒に環を形成することができ; 但し、AがC(R16)(R17)である場合は、EはNR7ではない。] で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩。 - 【請求項2】 AはNR6であり; EはNR7であり; JはOであり; MはC(R9)(R10)であり; qは4または5であり; Tは(CH2)bであり、ここでbは0であり; Lは(CH2)nであり、ここでnは0であり; XはCO2Bであり; WはCまたはCR15であり; R4は、アリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキ
ルへテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルより成る群から選択され; R6、R7、R9、R10およびR15は水素および低級アルキルより成る群
から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミドお
よびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項4】 構造式: 【化2】 [式中、Yは登場するたびに、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)、
NR5、CH、OおよびSより成る群から選択され; qは3〜7の整数であり; TはC(O)および(CH2)bより成る群から選択され、ここでbは0〜3
の整数であり; LはO、NR11、Sおよび(CH2)nより成る群から選択され、ここでn
は0または1の整数であり; WはC、CR15およびNより成る群から選択され; B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11およ
びR15は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、脂肪族アシル、−CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N
(C1−C3アルキル)−C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N
(C1−C3アルキル)C(O)NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)
NH(C1−C6アルキル)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−
C3)アミノ、−C(O)O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C 1 −C3)アルキル、−C(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH
、−PO3H2、−OPO3H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カル
ボキサルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、
アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリ
ル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、
ヘテロシクリルアルキル、スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、
−SO3−(C1−C3アルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリール
オキシアルキル、カルボキシルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群
から独立に選択され; ここでB、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R1 1 およびR15は、置換されていないか、1個以上の電子供与または電子球引基
によって置換されており; ここでLがNR11である場合、R4およびR11は一緒に環を形成すること
ができ; ここでR9およびR10は一緒に環を形成することができ; ここでAがNR6であり、1個以上のYがCR1である場合、R1およびR6 は一緒に環を形成することができる。] で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩。 - 【請求項5】 qは4または5であり; WはCまたはCR15であり; Tは(CH2)bであり、ここでbは0であり; Lは(CH2)nであり、ここでnは0であり; R4はアリール、アルキルアリール、アラルキル、ヘテロシクリル、アルキル
へテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルより成る群から選択され; R6、R7、R9、R10およびR15は水素および低級アルキルより成る群
から独立に選択される、請求項4に記載の化合物。 - 【請求項6】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミドお
よびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求項4に記載の化
合物。 - 【請求項7】 構造式: 【化3】 [式中、Yは、登場するたびに、C(O)、N、CR1、C(R2)(R3)
、NR5、CH、OおよびSより成る群から選択され; qは2〜5の整数であり; TはC(O)および(CH2)bより成る群から選択され、ここでbは0〜3
の整数であり; LはO、NR11、Sおよび(CH2)nより成る群から選択され、ここでn
は0または1の整数であり; B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10およびR11 は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、
脂肪族アシル、−CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N(C1−
C3アルキル)−C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N(C1−
C3アルキル)C(O)NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)NH(C 1 −C6アルキル)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−C3)ア
ミノ、−C(O)O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C1−C3 )アルキル、−C(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH、−PO 3 H2、−OPO3H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサル
デヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニ
ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリール
アミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アル
キルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシ
クリルアルキル、スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、−SO3 −(C1−C3アルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシア
ルキル、カルボキシルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群から独立
に選択され; ここでB、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10および
R11は、置換されていないか、1個以上の電子供与または電子球引基によって
置換されており; ここでLがNR11である場合、R4およびR11は一緒に環を形成すること
ができ; ここでR9およびR10は一緒に環を形成することができ; ここでAがNR6であり、1個以上のYがCR1である場合、R1およびR6 は一緒に環を形成することができる。] で表される化合物、または製薬的に許容可能なその塩。 - 【請求項8】 R5は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルキ
ルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロシクリルより成る群か
ら選択され; Tは(CH2)bであり、ここでbは0であり; Lは(CH2)nであり、ここでnは0であり; YはCR1およびC(R2)(R3)より成る群から選択され; qは2または3である、請求項7に記載の化合物。 - 【請求項9】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミド、
光学異性体およびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求項
7に記載の化合物。 - 【請求項10】 【化4】 は、 【化5】 および 【化6】 より成る群から選択され、 ここでR18、R19、R20およびR21は登場するたびに、水素、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノ
キシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル、脂肪族アシル、−
CF3、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−N(C1−C3アルキル)−
C(O)(C1−C3アルキル)、−NHC(O)N(C1−C3アルキル)C
(O)NH(C1−C3アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル
)、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ジ(C1−C3)アミノ、−C(O)
O−(C1−C3)アルキル、−C(O)NH−(C1−C3)アルキル、−C
(O)N(C1−C3アルキル)2、−CH=NOH、−PO3H2、−OPO 3 H2、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキサルデヒド、カルボキ
サミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキ
ルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリー
ル、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ア
ラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
スルフォニル、−SO2−(C1−C3アルキル)、−SO3−(C1−C3ア
ルキル)、スルホンアミド、カルバメート、アリールオキシアルキル、カルボキ
シルおよび−C(O)NH(ベンジル)基より成る群から独立に選択され; cは0〜2の整数であり; dは0〜3の整数であり; eは0〜4の整数であり; fは0または1の整数である、請求項7に記載の化合物。 - 【請求項11】 R5はアルキルアリールであり; R4はアリールであり; Tは(CH2)bであり、ここでbは0であり; Lは(CH2)nであり、ここでnは0であり; B、R6、R7、R9およびR10はそれぞれ独立に水素である、請求項7に
記載の化合物。 - 【請求項12】 (3S)−3−[({[2−メチル−4−(2−メチルプ
ロピル)−6−オキソ−1−(フェニルメチル)−1,6−ジヒドロ−5−ピリ
ミジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパ
ン酸、 (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−3−[({[2−
オキソ−1−(フェニルメチル)−4−プロピル−1,2−ジヒドロ−3−ピリ
ジニル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−エチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−オキソ
−4−プロピル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]ア
ミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({6−メチル−2−オキソ−1−(フェニルメチル)−
4−[(フェニルメチル)オキシ]−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミ
ノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2,4−ジ
メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−5−ピリミジニル}アミノ)カルボニ
ル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({4−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]
−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カル
ボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(3,4−ジメチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({4−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−(1,
4−オキサジナン−4−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニ
ル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−オキソ
−4−(プロピルアミノ)−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カル
ボニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミ
ノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[3−メチル−4−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−2−オキソ
−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]ア
ミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[(2
−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)オキシ]−2−オキソ−
1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4
−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)
カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[(1
,1−ジメチルエチル)アミノ]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジ
ニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸
、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−フェニルプロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[4−
メチルテトラヒドロ−1(2H)−ピラジニル]−2−オキソ−1,2−ジヒド
ロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニ
ル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(3,5−ジメチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(3−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロパン酸 (3S)−3−[3,5−ビス(メチルオキシ)フェニル]−3−{[({1
−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−
ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]
アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−[({
エチル[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−オ
キソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル]アミノ}−3
−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({4−(1−アゼタニル)−1−[(2−クロロフェニ
ル)メチル]−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カル
ボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−4−({2
−[(2−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}エチル)オキシ]エチル
}オキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボ
ニル)アミノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−4−ヒド
ロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ)カルボニル
]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−{[({1−[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル
]−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル}アミノ
)カルボニル]アミノ}−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−[({[1−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−メチル
−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル]アミノ}カルボニル)アミ
ノ]−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−3−((((2−
オキソ−1−((4−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル)−1,2−ジ
ヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−クロロフェニル)メチル)−2−オキソ
−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(
4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−フルオロフェニル)メチル)−2−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−
(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−ブロモフェニル)メチル)−2−オキソ
−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−3−(
4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2,4−ジクロロフェニル)メチル)−2−
オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)アミノ)−
3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−クロロ−6−フルオロフェニル)メチル
)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)ア
ミノ)−3−(4−メチルフェニル)プロパン酸、 (3S)−3−((((1−((2−クロロフェニル)メチル)−4−ヒドロ
キシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ)カルボニル)
アミノ)−3−(4−トリフルオロメチル)オキシ)フェニル)プロパン酸 より成る群から選択される化合物または製薬的に許容可能なその塩。 - 【請求項13】 前記化合物のエステル、カルバメート、アミナル、アミド
、光学異性体およびプロドラッグより成る群から選択される誘導体である、請求
項11に記載の化合物。 - 【請求項14】 製薬的に許容可能な担体中に請求項1の化合物を含む、医
薬組成物。 - 【請求項15】 哺乳類におけるα4β1インテグリン結合を選択的に阻害
する方法であって、前記哺乳類に請求項1に記載の化合物の治療量を投与するこ
とを含む方法。
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