RO122246B1 - Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare - Google Patents

Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare Download PDF

Info

Publication number
RO122246B1
RO122246B1 ROA200101210A RO200101210A RO122246B1 RO 122246 B1 RO122246 B1 RO 122246B1 RO A200101210 A ROA200101210 A RO A200101210A RO 200101210 A RO200101210 A RO 200101210A RO 122246 B1 RO122246 B1 RO 122246B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
ROA200101210A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of RO122246B1 publication Critical patent/RO122246B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinei alfa4beta1 de receptorii acesteia, de exemplu VCAM-1 (moleculă tip 1, de adeziune celulară vasculară) şi fibronectină. De asemenea, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care cuprind derivaţii menţionaţi şi la utilizarea acestor derivaţi ca medicament sau pentru fabricarea unui medicament.

Description

Invenția se referă la derivați de acid propionic care inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, la o compoziție farmaceutică care îi conține, precum și la utilizarea acestor derivați. Această invenție se referă în general la inhibarea legării integrinei α4β., de receptorii acesteia, de exemplu VCAM-1 (moleculă tip 1 de adeziune celulară vasculară) și fibronectină. De asemenea, invenția se referă la compuși care inhibă această legare, la compoziții active farmaceutic care cuprind asemenea compuși, și la utilizarea unor asemenea compuși fie ca mai sus, fie în formulări pentru controlul și prevenirea stărilor de boală în care este implicată α4β1.
Atunci când un țesut a fost invadat de către un microorganism sau a fost lezat, leucocitele, numite de asemenea globule albe, joacă un rol major în răspunsul inflamator. Unul dintre cele mai importante aspecte ale răspunsului inflamator implică evenimentul adeziunii celulare. în general, leucocitele se găsesc circulând prin fluxul sanguin. Cu toate acestea, atunci când un țesut se infectează sau este lezat, leucocitele recunosc țesutul invadat sau lezat, se fixează de peretele capilarelor și migrează prin capilare în țesutul afectat. Aceste evenimente sunt mediate de o familie de proteine numite molecule de adeziune celulară.
Există trei tipuri principale de leucocite: granulocite, monocite și limfocite. Integrina α4β1, (numită de asemenea VLA-4 de la antigen 4 de fază târzie) este o proteină heterodimerică exprimată pe suprafața monocitelor, limfocitelorși a două subclase de granulocite: eozinofileși bazofile. Această proteină joacă un rol cheie în adeziunea celulară prin abilitatea ei de a recunoaște și fixa VCAM-1 și fibronectină, proteine asociate cu celulele endoteliale care căptușesc peretele interior al capilarelor.
După infectarea sau lezarea țesutului care înconjoară un capilar, celulele endoteliale exprimă o serie de molecule de adeziune, inclusiv VCAM-1, care sunt critice pentru legarea leucocitelor care sunt necesare pentru lupta împotriva infecției. Anterior legării la VCAM-1 sau fibronectină, leucocitele se leagă inițial la anumite molecule de adeziune, pentru a încetini curgerea acestora și a permite celulelor să ruleze de-a lungul endoteliului activat. Monocitele, limfocitele, bazofilele și eozinofilele sunt apoi capabile să se lege ferm de VCAM1 sau fibronectină pe peretele vasului sanguin prin intermediul integrinei α4β1. Există dovezi că astfel de interacțiuni sunt de asemenea implicate în transmiterea acestor leucocite în țesutul lezat, cât și a evenimentului inițial de rulare însuși.
Deși migrația leucocitelor către zona leziunii ajută în lupta împotriva infecției și distruge materialul străin, în multe situații, această migrație poate deveni necontrolată, cu leucocite inundând zona, provocând leziuni extinse ale țesutului. Prin urmare, compușii care sunt capabili să blocheze acest proces pot fi foarte utili ca agenți terapeutici. Astfel, ar fi util să se dezvolte inhibitori care să prevină legarea leucocitelor de VCAM-1 și fibronectină.
Unele dintre bolile care potfî tratate prin inhibarea legării α4β., includ, nefiind limitate la acestea, ateroscleroză, artrită reumatoidă, astm, alergie, scleroză multiplă, lupus, boli inflamatorii ale intestinelor, respingere de grefe, hipersensibilitate de contact, și diabet de tip I. De asemenea, α4β, se găsește pe diverse celule canceroase, incluzând celulele canceroase de tip leucemie, melanom, limfom, sarcom. S-a sugerat că adeziunea celulară care implică ouPi poate fi implicată în metastaza anumitor cancere. Prin urmare, inhibitorii legării α4β! pot fi utili și în tratamentul anumitor forme de cancer.
Izolarea și purificarea unei peptide care inhibă legarea α4β·, la o proteină este descrisă în brevetul US 5510332. Peptide care inhibă legarea sunt descrise în WO 9515973, EP 0341915, 0422938 A1, brevetele US 5192746 și WO 9606108. Noi compuși care sunt utili pentru inhibarea și prevenirea adeziunii celulare și patologiilor mediate de adeziunea celulară sunt descriși în WO 9622966, 9804247 și 9804913.
Prin urmare, un obiect al invenției este de a furniza compuși noi, care sunt inhibitori ai legării ο^β, și compoziții farmaceutice care includ asemenea compuși noi.
RO 122246 Β1
Invenția se referă la derivați de acid propionic, având structura reprezentată prin 1 formula generală I:
o 3
Formula I
Formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în care 13
Y la fiecare ocurență este selectat independent din grupul alcătuit din C(O), N, CR1, C(R2)(R3), și CH; și nucleul care conține Y poate fi opțional un nucleu biciclic; 15 q este un număr întreg de la 2 la 5;
B și R6 sunt selectați independent din grupul alcătuit din hidrogen și alchil; 17
R1 la fiecare ocurență este selectat independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hidroxialchil, 19 alchil-C(O)-, alchenil-C(O)-, alchinil-C(O)-, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -N(C1-C3 alchil)C(O)(C,-C3 alchil), -ΝΗ0(Ο)Ν(0,-03 alchilXXOjNH^-Cg alchil), -NHCCOjNH^-Cg alchil), 21 alchilamino, alchenilamino, di(C1-C3)amino, -CțOJO-țC^Ca) alchil, -CiOjNH-țC^CJ alchil, C(O)N(C1-C3 alchil)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, 23 carboxamidă, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alch ilarii, aralchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, 25 sulfonil, -SO^C^-Cg alchil), -SO^C^-C^ alchil), sulfonamido, carbamat, ariloxialchil, carboxil și -C(O)NH(benzil); în care 27 fiecare R1 poate fi nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul alcătuit din arii, alcoxi, alcoxialcoxi și alchil; și 29 în care cel puțin unul dintre Y este CR1, R1 și R6 luați împreună pot forma un nucleu;
R2 și R3 atunci când sunt prezenți sunt hidrogen; 31
R4 este selectat din grupul alcătuit din alchil și arii;
R5 este selectat din grupul alcătuit din aralchil, ariloxialchil și cicloalchilalchil; 33
R7 este hidrogen;
R9 și R10 sunt selectați din grupul alcătuit din hidrogen și halogen; și în care, dacă nu 35 s-a indicat altfel, alchil, singur sau în combinație, se referă la radicali cu catenă saturată liniară 37 sau ramificată derivați din hidrocarburi saturate prin eliminarea unui atom de hidrogen;
alchenil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchenil cu catenă liniară 39 sau catenă ramificată conținând de la 2 până la 10 atomi de carbon;
alchinil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchinil cu catenă liniară sau 41 ramificată conținând de la 2 până la 10 atomi de carbon;
cicloalchil se referă la un sistem ciclic alifatic având 3 până la 10 atomi de carbon și 43 1 până la 3 nuclee, care poate fi substituit opțional cu unul, doi sau trei substituenți selectați independent dintre alchil Ο,-Οθ, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, 45 hidroxi, halogen, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă;
cicloalchenil, singur sau în combinație, se referă la un carbociclu ciclic conținând de 47 la 4 până la 8 atomi de carbon și una sau mai multe duble legături;
RO 122246 Β1 cicloalchilalchil se referă la o grupare cicloalchil anexată la un radical alchil C^-Cg, haloalchil se referă la un radical alchil C.,-C6, la care este anexat cel puțin un substituent halogen;
alcoxi, singur sau în combinație, se referă la un radical eter alchilic, în care alchil este definit ca mai sus;
alchenoxi se referă la un radical cu formula alchenil-O, cu condiția ca radicalul să nu fie un eter enolic, în care alchenil este definit ca mai sus;
alchinoxi se referă la un radical cu formula alchinil-O, cu condiția ca radicalul să nu fie un eter inolic, tioalcoxi se referă la un radical tioeter cu formula alchil-S-, în care alchil este definit ca mai sus;
alcoxialcoxi se referă la Rg-RhO, în care Rg este un alchil CJCgȘi Rh este-(CH2)n-în care n'este un număr întreg de la 1 la 6;
alchilamino se referă la RjNH- în care R, este o grupare alchil C^-Cg, cu condiția ca radicalul să nu fie o enamină;
alchenilamino se referă la un radical cu formula alchenil-NH- sau (alchenil)2N-, în care alchenil este definit ca mai sus, cu condiția ca radicalul să nu fie o enamină;
dialchilamino se referă la RjRkN- în care R, și Rk sunt selectați independent dintre alchil C-i-Cg!
arii, singur sau în combinație, se referă la o grupare aromatică carbociclică având 6 până la 12 atomi de carbon sau o grupare aromatică heterociclică conținând cel puțin un atom endociclic N, O sau S, arilul menționat fiind substituit opțional cu cel puțin o grupăre selectată din grupul alcătuit din alcooli, eteri, esteri, amide, sulfone, sulfuri, hidroxil, nitro, cian, carboxi, amine, heteroatomi, alchil C.,-C6, alcoxi CJCg, alcoxi-CțOj-C^Cg, alcoxialcoxi, aciloxi, halogeni, trifluormetoxi, trifluormetil, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, heterociclil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil, în care substituenții menționați sunt atașați opțional prin intermediul unei legături selectate dintre o catenă cu 1 -3 atomi conținând orice combinație de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- sau -S(O)O-;
tioaril se referă la un radical cu formula aril-S-, în care arii este definit ca mai sus; heterociclil, singur sau în combinație, se referă la un nucleu nearomatic cu 3 până la 10 membri, conținând cel puțin un atom endociclic N, O, sau S, heterociclilul menționat fiind opțional aril-condensat și substituit opțional cu cel puțin un substituent selectat independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil.
în formula III, porțiunea de moleculă o
poate fi
RO 122246 Β1 în care R18, R19, R20 și R21, la fiecare ocurență, sunt selectați independent din grupul 1 alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, alchil, alchenil, aichinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hid roxialchi I, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -N(C.,-C3 alchil)-C(O)(C1- 3
C3alchil), -NHCCOJNțC.-^alchiOCCOJNHiC.-Ca alchil), NHCiOJNHțC^CJalchil), alchilamino, alchenilamino, dițC^C^amino, -CțOjO-țC^C^alchil, -C(O)NH-(C1-C3)alchil, -C(O)N(C1-C3 5 alchil)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, cicioalchil, cicloalchenil, cicloalchinil, cicloalchilaichil, arii, aroil, ariloxi. arilamino, biaril, tioaril, 7 diarilamino, heterociclil, alchilaril, arilalchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, sulfonil, -SO^C^Ca alchil), -SO3-(C.,-C3 alchil), sulfonamido, carbamat, a riloxialch il, carboxil 9 și -C(O)NH(benzil);
c este un număr întreg, zero până la doi; 11 d este un număr întreg, zero până la trei;
e este un număr întreg, zero până la patru; și feste un număr întreg, zero sau unu. 13 într-o variantă de realizare, R5 este alchilaril; R4 este arii; B și R6 sunt fiecare independent hidrogen. într-o altă variantă de realizare a invenției, derivatul cu formula I sau sarea 15 acceptabilă farmaceutic a acestuia este un compus în care două grupări independente R1,
R2, R3sau R5, luate împreună, pot fi legate pentru a forma un nucleu. 17
Compușii preferați includ:
acid (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil] amino} 19 carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1-(fenilmetil)-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil] 21 amino}carbonil)amino]propionic, acid (3S )-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil]amino}-3- 23 (4-metilfenil)propionic, acid(3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}- 25
3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil]amino}- 27
3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1 -(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3-piridinil) amino) 29 carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinil) amino) carbonil] 31 amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorfenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil) amino) 33 carbonil]amino)-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil]amino}- 35
3-[4-(metiloxi)fenil]propionic, acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil]amino}- 37
3-(3,4-dimetilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil) amino) carbonil] 39 amino)-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino) carbonil] 41 amino)-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S )-3-[({[ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dih id ro-3-piridi nil] amino) 43 carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-[({[1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil] amino) 45 carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-bromfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino) carbonil] 47 amino)-3-(4-metilfenil)propionic,
RO 122246 Β1 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridinil}amino)carbonil]amino}3-[3-metil-4-(metiloxi)fenil]propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-fenil propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1 (2H)-pirazinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil] amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil] amino}-3-(3-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil] amino}-3-[3-(metiloxi)fenil]propionic, acid (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-chinolinil} amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-[3-(trifluormetil)fenil]propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil) propionic, acid (3S)-3-{[({4-(1 -azetanil)-1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dih idro-3-pi rid i nil} amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-[({[1-[(2-clorfenil)metil]-4-({2-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil}oxi)-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil) propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-fluorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clor-6-fluorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-((((2-oxo-1 -((4-(trifluormeti l)fen i I )meti I)-1,2-d ih id ro-3piridinil)amino)carbonil)amino)propionic, acid (3S)-3-((((1-((2-clorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4metilfenil) propionic, acid (3S)-3-((((1-((2-fIuorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4metilfenil)propionic, acid (3S)-3-((((1-((2-bromfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4metilfenil) propionic,
RO 122246 Β1 acid (3S)-3-((((1 -((2,4-diclorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3- 1 (4-metilfenil) propionic, acid(3S)-3-((((1-((2-clor-6-fluorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)- 3
3-(4-metilfenil) propionic, acid (3S)-3-((((1-((2-clorfenil)metil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil) amino) carbonil) 5 amino)-3-(4-(trifluormetil)oxifenil) propionic și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. 7
Derivații precum esteri, carbamați, aminali, amide, izomeri optici și precursori de substanțe medicamentoase sunt de asemenea avuți în vedere. 9
Prezenta invenție se referă de asemenea la compoziții farmaceutice care cuprind un diluant acceptabil fiziologic și cel puțin un compus al prezentei invenții. 11 în mod specific, invenția se referă la o compoziție farmaceutică care cuprinde un derivat cu formula I sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia într-un purtător acceptabil 13 farmaceutic.
Invenția se mai referă la utilizarea unui derivat cu formula I sau a unei sări accep- 15 tabile farmaceutic a acestuia pentru fabricarea unui medicament pentru inhibarea selectivă a legării integrinei α4βή la un mamifer, o cantitate terapeutică din acest medicament urmând 17 a fi administrată mamiferului menționat. α4β., se poate afla pe o celulă albă a sângelui, cum ar fi un monocit, un limfocit, un granulocit, o celulă stern; sau pe orice altă celulă care 19 exprimă în mod natural α4βή
Suplimetar, invenția se mai referă la un derivat cu formula I sau la o sare acceptabilă 21 farmaceutic a acestuia pentru utilizare ca medicament.
Termenul alchil așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la 23 radicali cu catene Ο,-C^ saturate liniare sau ramificate substituite sau nesubstituite, derivate din hidrocarburi saturate, prin îndepărtarea unui atom de hidrogen, dacă termenul alchil nu 25 este precedat de o desemnare Cx-Cy. Exemple reprezentative de grupări alchil includ printre altele metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil și terțbutil. 27
Termenul alchenil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical alchenil cu catenă liniară substituită sau nesubstituită sau cu catenă ramificată 29 substituită sau nesubstituită, care conține de la 2 până la 10 atomi de carbon. Exemple de asemenea radicali includ, nefiind limitate la acestea, etenil, E- și Z-pentenil, decenii alții 31 asemenea.
Termenul alchinil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la 33 un radical alchinil cu catenă liniară substituită sau nesubstituită sau cu catenă ramificată substituită sau nesubstituită, care conține de la 2 până la 10 atomi de carbon. Exemple de 35 asemenea radicali includ, nefiind limitate la acestea, etinil, propinil, propargil, butinil, hexinil, decinil și alții asemenea. 37
Termenul inferior, în legătură cu alchil, alchenil, alchinil sau alcoxi, se referă la o unitate CJ-Cg pentru o funcționalitate particulară. De exemplu, alchil inferior înseamnă 39 alchil C.,-C6.
Termenul acil alifatic, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă 41 la radicali cu formula alchil-C(O)-, alchenil-C(O)- și alchinil-C(O)- derivați din alean-, alchenăsau acid alchincarboxilic, unde termenii alchil, alchenil și alchinil sunt definiți ca mai 43 înainte. Exemple de asemenea radicali acil alifatic includ, nefiind limitate la acestea, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, acriloil, crotil, propiolil și metilpropiolil, printre alții. 45
Termenul cicloalchil, așa cum este utilizat aici, se referă la un sistem ciclic alifatic, care are 3 până la 10 atomi de carbon și 1 până la 3 cicluri, incluzând, fără să fie limitați la 47 aceștia, ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, norbornil și adamantil, printre alții. Grupările cicloalchil pot fi nesubstituite sau substituite cu unul, doi sau trei substituenți selectați indepen- 49 dent dintre alchil inferior, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. 51
RO 122246 Β1
Cicloachil include formele cis sau trans. Mai mult, substituenții pot fi atât în poziții endo, cât și în poziții exo, în sistemele biciclice legate.
Termenul cicloalchenil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un carbociclu ciclic care conține 4 până la 8 atomi de carbon și una sau mai multe duble legături. Exemple de asemenea radicali cicloalchenil includ, nefiind limitate la aceștia, ciclopentenil, ciclohexenil, ciclopentandienil și alții asemenea.
Termenul cicloalchilalchil așa cum este utilizat aici se referă la o grupare cicloalchil anexată la un radical alchil inferior, incluzând, fără a fi limitat la acesta, ciclohexilmetil.
Termenul halo sau halogen, așa cum este utilizat aici, se referă la I, Br, CI sau F.
Termenul haloalchil, așa cum este utilizat aici, se referă la un radical alchil inferior, la care este anexat cel puțin un substituent halogen, de exemplu clormetil, fluoretil, trifluormetil și pentafluormetil printre alții.
Termenul alcoxi, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical eter alchil, în care termenul alchil este definit ca mai înainte. Exemple de radicali eter alchil adecvați includ, nefiind limitate la acestea, metoxi, etoxi, n-propoxi, /zo-propoxi, n-butoxi, /zo-butoxi, sec-butoxi, ferf-butoxi și alții asemenea.
Termenul alchenoxi, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchenil-O, cu condiția ca radicalul să nu fie eter enol, în care termenul alchenil este definit ca mai înainte. Exemple de radicali alchenoxi adecvați includ, nefiind limitați la aceștia, aliloxi, E- și Z-3-metil-2-propenoxi și alții asemenea.
Termenul alchinoxi, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchinil-O-, cu condiția ca radicalul să nu fie un inol eter. Exemple de radicali alchinoxi adecvați includ, dar nu sunt limitați la aceștia, propargiloxi, 2-butiniloxi și alții asemenea.
Termenul carboxil, așa cum este utilizat aici, se referă la un radical acid carboxilic, -C(O)OH.
Termenul carboxi, așa cum este utilizat aici, se referă la -C(O)O-.
Termenul tioalcoxi se referă la un radical tioetercu formula alchil-S-, în care alchil este definit ca mai înainte.
Termenul carboxaldehidă, așa cum este utilizat aici, se referă la -C(O)R în care R este hidrogen.
Termenii carboxamidă sau amidă, așa cum sunt utilizați aici, se referă la -C(O) NRaRb, în care Ra și Rb sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau orice alt substituent adecvat.
Termenul alcoxialcoxi, așa cum este utilizat aici, se referă la RcO-RdO- în care Rc este alchil inferior definit ca mai sus, iar Ra este alchilen în care alchilen este -(CH2)n-, în care n' este un număr întreg de la 1 până la 6. Exemple reprezentative de grupări alcoxialcoxi includ, printre altele, metoximetoxi, etoximetoxi, f-butoximetoxi.
Termenul alchilamino, așa cum este utilizat aici, se referă la ReNH-, în care Re este o grupare alchil inferior, de exemplu, etilamino, butilamino, printre altele.
Termenul alchenilamino, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchenil-NH- sau (alchenil)2N-, în care termenul alchenil este definit ca mai sus, cu condiția ca radicalul să nu fie o enamină. Un exemplu de asemenea radical alchenilamino este radicalul alilamino.
Termenul alchinilamino, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical cu formula alchinil-NH- sau (alchinil)2N-, în care termenul alchinil este definit ca mai sus, cu condiția ca radicalul să nu fie o amină. Un exemplu de asemenea radicali alchinilamino este radicalul propargil amino.
RO 122246 Β1
Termenul dialchilamino, așa cum e utilizat aici, se referă la RfRgN-, în care R,și Rg 1 sunt selectați independent dintre alchil inferior, de exemplu dietilamino și metilpropilamino, printre altele. 3
Termenul amino, așa cum este utilizat aici, se referă la H2N-,
Termenul alcoxicarbonil, așa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alcoxil 5 definită anterior, anexată la nucleul molecular de bază, prin intermediul unei grupări carbonil. Exemple de alcoxicarbonil includ metoxicarbonil, etoxicarbonil și izopropoxicarbonil printre 7 altele.
Termenii arii sau aromatic, așa cum sunt folosiți aici, singuri sau în combinație, 9 se referă la grupări aromatice carbociclice, substituite sau nesubstituite, care au aproximativ 6 până la 12 atomi de carbon, cum ar fi fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil și antra- 11 cenil; sau o grupare aromatică heterociclică care este un ciclu aromatic ce conține cel puțin un atom endociclic N, O sau S cum ar fi furii, tienil, piridil, pirolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, 13 pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoxazolil, izotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, 15 izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1Hindazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-chinolizinil, izochinolinil, cinolinil, ftalazinil, 17 chinazolinil, chinoxalinil, 1,8-naftiridinii, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxiazinil, pirazolo[1,5-c]triazinil și alții asemenea. Aralchil” și alchilaril utilizează ter- 19 menul alchil definit mai sus. Ciclurile pot fi multiplu substituite.
Termenul aralchil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la 21 un radical alchil arii substituit, în care termenii alchil și arii sunt definiți mai sus. Exemple de radicali aralchil adecvați includ, nefiind limitate la acestea, fenilmetil, fenetil, fenilhexil, 23 difenilmetil, piridilmetil, tetrazolilmetil, furilmetil, imidazolilmetil, indolilmetil, tienilpropil și alții asemenea. 25
Termenul aralchenil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un radical alchenil arii substituit, în care termenii arii și alchenil sunt definiți mai sus. 27 Termenul arilamino, așa cum este utilizat aici, singursau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-NH-, unde arii este definit ca mai înainte. Exemple radicali 29 arilamino includ, nefiind limitate la acestea, fenilamino(anilido), naftilamino, 2-, 3- și 4piridilamino și alții asemenea. 31
Termenul biaril, așa cum este utilizat aici, singursau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-aril, în care termenul arii este definit ca mai înainte. 33
Termenul tioaril, așa cum este utilizat aici, singursau în combinație, se referă la un radical cu formula aril-S-, în care termenul arii este definit ca mai înainte. Un exemplu de 35 radical tioaril este radicalul tiofenil.
Termenul aroil, așa cum este utilizat aici, singur sau în combinație, se referă la un 37 radical cu formula aril-CO-, în care termenul arii este definit ca mai înainte. Exemple de radicali acil aromatici adecvați includ, nefiind limitați la aceștia, benzoil, 4-halobenzoil, 4- 39 carboxibenzoil, naftoil, piridilcarbonii și alții asemenea.
Termenul heterociclil, așa cum este utilizat aici, singursau în combinație, se referă 41 la un ciclu nearomatic cu 3 până la 10 membri, conținând cel puțin un atom endociclic N, O sau S. Heterociclul poate fi opțional arii fuzionat. Heterociclul poate fi de asemenea opțional 43 substituit cu cel puțin un substituent care este selectat independent din grupul care constă din hidrogen, halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchil, aralchil, alche- 45 nil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil printre alții. 47
RO 122246 Β1
Termenul alchilheterociclil, așa cum este utilizat aici, se referă la o grupare alchil definită ca mai înainte, anexată la nucleul molecular de bază, prin intermediul unei grupări heterociclil, incluzând dar nefiind limitat la aceștia, 2-metil-5-tiazolil, 2-metil-1 -pirolil și 5-etil-2tienil.
Termenul heterociclilalchil, așa cum este utilizat aici, se referă la o grupare heterociclil definită ca mai înainte, anexată la nucleul molecular de bază, prin intermediul unei grupări alchil, incluzând dar nefiind limitate la acestea, 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil și 2-(1 piperidinil)etil.
Termenul aminal, așa cum este utilizat aici, se referă la un semiacetal cu structura RhCȚNRjRjXNRKRi)- în care Rh, Rj, R? Rk și R, sunt fiecare independent hidrogen, alchil sau oricare alt substituent adecvat.
Termenul ester, așa cum este utilizat aici, se referă la -C(O)Rm, în care Rm este hidrogen, alchil sau oricare alt substituent adecvat.
Termenul carbamat, așa cum este utilizat aici, se referă la compuși pe bază de acid carbamic NH2C(O)OH.
Utilizarea termenilor de mai sus intenționează să cuprindă nuclee substituite sau nesubstituite. Substituirea poate fi cu una sau mai multe grupări cum arfi alcooli, eteri, esteri, amide, sulfone, sulfuri, hidroxil, nitro, cian, carboxi, amine, heteroatomi, alchil inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonil inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halogeni, trifluormetoxi, trifluormetil, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, heterociclil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil sau oricare dintre substituenții din paragrafele anterioare sau oricare dintre acei substituenți fie atașați direct, fie prin liganzi adecvați. Liganzii sunt în mod caracteristic catene scurte de 1-3 atomi, conținând orice combinație de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- sau S(O)O-. Ciclurile pot fi substituite de mai multe ori.
Termenii acceptorde electron sau donorde electroni se referă la capacitatea unui substituent de a accepta sau dona electroni față de aceea a hidrogenului, dacă hidrogenul ocupă aceeași poziție în moleculă. Acești termeni sunt bine înțeleși de către un specialist din domeniu și sunt discutați în Advanced Organic Chemistry de J. March, 1985, pag. 16-18, încorporate aici prin referință. Grupările acceptoare de electroni includ, printre altele, halo, nitro, carboxil, alchenil inferior, alchinil inferior, carboxaldehidă, carboxamido, arii, amoniu cuaternar, trifluormetil și alcanoil arii inferior. Grupările donoare de electroni includ, printre altele, grupări cum ar fi hidroxi, alchil inferior, amino, alchilamino inferior, di(alchil inferior) amino, ariloxi, mercapto, tioalchil inferior, alchilmercapto inferior și disulfură. Un specialist din domeniu va aprecia că substituenții de mai sus pot avea proprietăți de acceptare sau donare de electroni în diferite condiții chimice. Mai mult, prezenta invenție are în vedere orice combinație de substituenți selectați dintre grupările identificate mai sus.
Cei mai preferați substituenți donori sau acceptori de electroni sunt halo, nitro, alcanoil, carboxaldehidă, arilalcanoil, ariloxi, carboxil, carboxamidă, cian, sulfonil, sulfoxid, heterociclil, guanidină, amoniu cuaternar, alchenil inferior, alchinil inferior, săruri de sulfoniu, hidroxi, alcoxi inferior, alchil inferior, amino, alchilamino inferior, di(alchil inferior)amino, amină alchil inferior, mercapto, mercaptoalchil, tioalchil și ditioalchil.
Așa cum este utilizat aici, termenul compoziție intenționează să înglobeze un produs care cuprinde ingredientele specificate în cantitățile specificate, cât și orice alt produs care rezultă, direct sau indirect, dintr-o combinație a ingredientelor specificate în cantitățile specificate.
Ciclul definit de Y în formula III poate fi un heterociclu monociclic sau un nucleu aromatic, sau poate fi un inel biciclic.
RO 122246 Β1
Liniile punctate utilizate în formula III indică faptul că legătura dintre atomii Y și atomul 1 de carbon adiacent grupării carbonil amidice, de exemplu, poate fi o legătură simplă sau dublă, dacă Y este un substituent cum ar fi N, C sau CH. Prin urmare, ciclul definit de Y în 3 formule poate fi saturat ori nesaturat, depinzând care Y este selectat.
Două grupări independente R1, R2, R3 sau R5, luate împreună, pot fi legate pentru a 5 forma un ciclu.
Prescurtările care au fost utilizate în continuare în scheme și exemplele ce urmează 7 sunt: BOC pentru f-butiloxicarbonil; DMF pentru dimetilformamidă; THF pentru tetrahidrofuran; DME pentru dimetoxietan; DMSO pentru dimetilsulfoxid; NMM pentru N-metilmorfolină; 9 DIPEA pentru diizopropiletilamină; CDI pentru 1,1-carbonildiimidazol; TBS pentru soluție salină TRIS tamponată; Ms pentru metansulfonil; TMEDA pentru Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametiletilen- 11 diamină; DCE pentru 1,2-dicloretan; NCS pentru N-clorsuccinimidă; NBS pentru N-bromsuccinimidă; DPPA pentru difenilfosforilazidă; DEAD pentru azodicarboxilat de dietil; TFAA 13 pentru anhidridă trifluoracetică, DCM pentru diclormetan, LHMDS pentru litiu bis (trimetilsilil) amidă și Cbz pentru benziloxicarbonil. Aminoacizii sunt abreviați după cum urmează: C 15 pentru L-cisteină, D pentru acid L-aspartic; E pentru acid L-glutamic; G pentru glicină; H pentru L-histidină; I pentru L-izoleucină; L pentru L-leucină; N pentru L-asparagină; P pentru 17 L-prolină; Q pentru L-glutamină; S pentru L-serină; T pentru L-treonină; V pentru L-valină și W pentru L-triptofan. 19
Exemplele procedurilor care pot fi utilizate pentru sinteza compușilor cu formulele de mai sus sunt prezentate în schemele următoare. O descriere detaliată a compușilor 21 reprezentativi ai prezentei invenții este prezentată în exemplele de mai jos.
RO 122246 Β1
Schema 1
Q02 fX MeOH
Clorură de trimetilacetil
NElj, DCM
a) NaOH, THF, H2O, MeOH
b) HCI
Ύ
CI
Schema 1 de mai sus ilustrează procedura descrisă în exemplul 1. Schema 2, prezentată mai jos, ilustrează procedura din exemplul 2.
RO 122246 Β1
Zn, sat.NH4CI
MeOH, 70 ’C
Schema 2
Xj
OH
K2CO3, BnBr o
no2 , reflux
O
RO 122246 Β1
Schema 3 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 3.
Schema 3
Schema 4, prezentată mai jos, ilustrează procedura din exemplul 4.
Schema 4
RO 122246 Β1
Schema 5 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 5
Schema 6 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 6
Schema 6
a) n-BuLi, TMEOA,
THF__
b) NCS
Schema 7 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 7.
Schema 8 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 8.
Schema 8
CDI, DMF 70 °C
RO 122246 Β1
Schema 9 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 9.
Schema 10 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 10.
Schema 10
MeOH, 50’C
IH
MeO
WOMe
38, MeOH, reflux
O O 37 Η-χγ o 1
EtOH, piridină piperidină, reflnx
Schema 11 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 11.
Schema 11
EtO.
MeCk
OMe
EtOH, piridină piperidină, reflux
RO 122246 Β1
Schema 12 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 12. 1
Schema 13 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 13
Schema 13
Schema 14 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 14
Schema 14
oet o o 51
BDCl, DMF
VY
Ott
CHO o o 52
AcOH, EtOH Reflux
RO 122246 Β1
Schema 15 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 15.
Schema 15
a) NaOH.THF, H^O, MeOH
b) HCI
Schema 16 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 16.
Schema 16 „Mei n a) H2. Pd/C. MeOH V b)
CbzHN
OH NHBoc
CbzHN
HCL Dtoxan
NHBoc
a) CE». CH,CI2 H2N QMe NaBH(OAc),. CICH„CH„CI NHBoc
b) 66 .COOEt
-COOEt
O f a)NaOH,THF, o
A.
ΓίΥΊΜ
N Λ Λ Λ zv o HjO.MeOH ff
Ό XX> mhc1 °>
RO 122246 Β1
Schema 17 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 17. Schema 17
a) i-BuOCOCL NMM.DME
b) NaBH4,HjO H0—-Λομ,
NHBoc
a)DMSO,(COCI>2
CHjClț o
O NHBoc
b) 69
c) NEtj
•ICPtCHaCla
Schema 18 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 18.
Schema 18
Schema 19 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 19.
Schema 19
RO 122246 Β1
Schema 20 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 20. Schema 20
OH CHjC12 O
103
Schema 21 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 21. Schema 21
Schema 22 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 22.
Schema 22
110
RO 122246 Β1
Schema 23 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 23.
Schema 23 n-BuLi. TMEDA. THF t-BuLi
Schema 24 prezentată mai jos ilustrează procedura din exemplul 24. 11
Schema 24
Compușii prezentei invenții pot fi utilizați sub formă de săruri acceptabile farmaceutic derivate din acizi organici sau anorganici. Fraza sare acceptabilă farmaceutic înseamnă 21 acele săruri care, în cadrul cunoștințelor medicale bine fundamentate, sunt adecvate pentru utilizarea în contact cu țesuturile umane și ale animalelor inferioare, fără a avea o toxicitate 23 în afara limitelor normale, fără a determina iritare, răspuns alergic și altele asemenea, și corespund unui raport rezonabil avantaj/risc. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt bine- 25 cunoscute în domeniu. De exemplu, S. M Berge și colab. descriu săruri acceptabile farmaceutic în J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Sărurile pot fi preparate in situ în 27 timpul izolării finale și purificării compușilor invenției sau separat prin reacția unei funcții bază liberă cu un acid organic adecvat. Săruri de adiție acidă reprezentative includ, nefiind limitate 29 la acestea, acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, camforat, sulfonat de camfor, digluconat, glicerofosfat, semisulfat heptanoat, hexanoat, 31 fumarat, clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, 2-hidroxietansulfonat (izotionat), lactat, maleat, metansulfonat, nicotinat, 2-naftalensulfonat, oxalat, palmitoat, pectinat, persulfat, 3-fenil- 33 propionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocianat, fosfat, glutamat, bicarbonat, p-toluensulfonat și undecanoat. De asemenea, grupările care conțin azot bazic pot fi cuater- 35 nizate cu asemenea agenți cum ar fi halogenuri, bromuri și ioduri de alchil inferior, ca de exemplu clorură de metil, etil, propil și butii; dialchilsulfați cum arfi dimetil, dietil, dibutil și 37 diamil sulfați; halogenuri cu catenă lungă cum arfi cloruri, bromuri și ioduri de decil, laurii, miriștii și stearil; halogenuri arilalchil cum arfi bromuri de benzii și fenetil, și altele. Produsele 39 solubile sau dispersabile în ulei sau apă sunt produse astfel. Exemple de acizi care pot fi utilizați pentru a forma săruri de adiție acidă acceptabile farmaceutic includ acizi anorganici 41 cum arfi acid clorhidric, acid bromhidric, acid sulfuric și acid fosforic sau acizi organici cum ar fi acid oxalic, acid maleic, acid succinic și acid citric. 43
Sărurile de adiție bazică pot fi preparate in situ în timpul izolării finale și purificării compușilor acestei invenții prin reacția dintre un nucleu ce conține acid carboxilic și o bază 45 adecvată cum ar fi hidroxid, carbonat sau bicarbonat al unui cation de metal acceptabil farmaceutic sau cu amoniac sau o amină primară, secundară sau terțiară. Săruri acceptabile 47
RO 122246 Β1 farmaceutic includ, nefiind limitate la acestea, cationi bazați pe metale alcaline sau alcalinopământoase cum ar fi săruri de litiu, sodiu, potasiu, calciu, magneziu și aluminiu și altele asemenea și amoniu cuaternar netoxic și cationi de amină incluzând, printre alții, amoniu, tetrametilamoniu, tetraetilamoniu, metilamoniu, dimetilamoniu, trimetilamoniu, trietilamoniu, dietilamoniu și etilamoniu. Alte amine organice reprezentative, utile pentru formarea de săruri de adiție bazică includ etilendiamină, etanolamină, dietanolamină, piperidină, piperazină și altele asemenea.
Formele de dozare pentru administrarea topică a compusului acestei invenții includ pudre, spray-uri, unguente și inhalanți. Compusul activ este amestecat în condiții sterile cu un purtător acceptabil farmaceutic și orice conservant necesar, soluții tampon sau agent de propulsie care pot fi necesare. Formulările oftalmice, unguentele oftalmice, prafuri și soluții sunt de asemenea avute în vedere ca fiind cuprinse în întinderea acestei invenții.
Nivelurile concrete de dozare ale ingredientului activ din compozițiile farmaceutice ale acestei invenții pot fi variate astfel încât să se obțină o cantitate din compusul(compușii) activ(i) care este eficientă pentru a realiza un răspuns terapeutic pentru un pacient anume, compoziții și mod de administrare. Nivelul de dozare selectat va depinde de activitatea unui compus particular, calea de administrare, severitatea stării de tratat și starea și istoricul medical anterior al pacientului de tratat. Cu toate acestea, specialiștii din domeniu pot începe dozele de compus la niveluri mai reduse decât cele necesare pentru realizarea efectului terapeutic dorit și să crească gradat dozarea până la atingerea efectului dorit.
Atunci când este folosit în tratamentele de mai sus sau în alte tratamente, o cantitate eficientă terapeutic a unuia dintre compușii prezentei invenții poate fi folosită în formă pură, sau, unde asemenea forme există, sub formă de săruri acceptabile farmaceutic, ester sau precursori de substanțe medicamentoase. Alternativ, compusul poate fi administrat ca o compoziție farmaceutică ce conține compusul de interes în combinație cu unul sau mai mulți excipienți acceptabili farmaceutic. Fraza cantitate eficientă terapeutic a compusului invenției înseamnă o cantitate suficientă a compusului pentru a trata tulburări, la un raport rezonabil avantaj/risc aplicabil oricărui tratament medical. Se va înțelege totuși, că utilizarea totală zilnică a compușilor și compozițiilor prezentei invenții va fi decisă de medicul curant în cadrul cunoștințelor medicale bine fundamentate. Nivelul de dozare eficient terapeutic specific pentru orice pacient particular va depinde de o varietate de factori care includ tulburarea ce se tratează și severitatea acesteia; activitatea compusului specific utilizat; compoziția specifică utilizată; vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul și regimul pacientului, timpul de administrare, calea de administrare și rata de excreție a compusului specific utilizat; durata tratamentului; medicamentele utilizate în combinație sau care se suprapun cu compusul specific utilizat; și alți factori asemenea binecunoscuți în domeniile medicale. De exemplu, este cunoscută în domeniu administrarea de început a dozelor de compus la niveluri mai reduse decât cele necesare pentru realizarea efectului terapeutic dorit și creșterea gradată a dozării până la atingerea efectului dorit.
Doza totală zilnică a compușilor acestei invenții administrată unui om sau unui animal inferior poate varia de la aproximativ 0,0001 până la aproximativ 1000 mg/kg/zi. în scopuri de administrare orală, dozele mai preferate pot fi în domeniul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 5 mg/kg/zi. Dacă se dorește, doza zilnică eficientă poate fi divizată în doze multiple de administrare; prin urmare, compozițiile pentru doză singulară pot conține asemenea cantități sau submultiplii ai acestora pentru a alcătui doza zilnică.
Prezenta invenție furnizează de asemenea compoziții farmaceutice care cuprind compuși ai prezentei invenții formulați împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic netoxici. Compozițiile farmaceutice pot fi formulate special pentru administrare orală în formă lichidă sau solidă, pentru injectare parenterală sau administrare rectală.
RO 122246 Β1
Compozițiile farmaceutice ale acestei invenții pot fi administrate la oameni și alte 1 mamifere oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topic (sub formă de pudre, unguente sau dropsuri), bucal sau ca spray oral sau nazal. Termenul parenteral, 3 așa cum este utilizat aici, se referă la moduri de administrare care includ injectare intravenoasă, intramusculară, intraperitoneală, intrasternală, subcutanată și intraarticulară și infuzie. 5 în alt aspect, prezenta invenție furnizează o compoziție farmaceutică care cuprinde un component al prezentei invenții și un diluant tolerabil fiziologic. Prezenta invenție include 7 unul sau mai mulți compuși ca cei descriși mai sus, formulați în compoziții împreună cu unul sau mai mulți diluanți netoxici acceptabili sau tolerabili fiziologic, purtători, adjuvanți sau vehi- 9 cule, referite colectiv aici ca diluanți, pentru injectare parenterală, administrare intranazală, administrare orală în formă solidă sau lichidă, pentru administrare rectală sau topică, printre 11 altele.
Compozițiile pot fi de asemenea administrate printr-un cateter pentru administrarea 13 locală într-o zonă vizată, prin intermediul unui dispozitiv intracoronarian (un dispozitiv tubular compus dintr-o plasă din fire fine) sau prin intermediul unui polimer biodegradabil. Compușii 15 pot de asemenea să fie complexați la liganzi, cum ar fi anticorpi, pentru administrare focalizată. 17
Compoziții adecvate pentru administrare parenterală pot cuprinde soluții apoase sau neapoase sterile, acceptabile fiziologic, dispersii, suspensii sau emulsii și pudre sterile pentru 19 reconstituirea în soluții sau dispersii sterile injectabile. Exemple de purtători apoși sau neapoși adecvați, diluanți, solvenți sau vehicule includ apă, etanol, polioli (propilenglicol, poli- 21 etilenglicol, glicerol și alții asemenea), uleiuri vegetale (cum ar fi uleiul de măsline), esteri organici injectabili cum ar fi oleatul de etil, și amestecuri adecvate ale acestora. 23
Aceste compoziții pot de asemenea să conțină adjuvanți cum ar fi agenți de conservare, umectare, emulsifiere sau distribuire. Prevenirea acțiunii microorganismelor poate fi 25 asigurată de diverși agenți antibacterieni și antifungici, de exemplu parabenz, clorbutanol, fenol, acid sorbic și alții asemenea. Poate fi de asemenea de dorit să se includă agenți 27 izotonici, de exemplu zaharuri, clorură de sodiu sau alții asemenea. Absorbția prelungită a formei farmaceutice injectabile poate fi produsă prin utilizarea agenților de întârziere a 29 absorbției, de exemplu, monostearat de aluminiu și gelatină. Suspensiile, în plus față de compușii activi, pot conține agenți de suspendare, cum ar fi de exemplu, alcooli izostearil 31 etoxilați, polioxietilen sorbitol și esteri sorbitan, celuloză microcristalină, metahidroxid de aluminiu, bentonită, agar-agar și gumă tragantă, sau amestecuri ale acestor substanțe, și 33 altele asemenea.
în anumite cazuri, cu scopul de a prelungi efectul medicamentului, este de dorit să 35 se încetinească absorbția medicamentului la injecțiile subcutanate sau intramusculare. Aceasta poate fi însoțită de utilizarea unei suspensii lichide a unui material cristalin sau 37 amorf cu solubilitate în apă redusă. Rata de absorbție a medicamentului depinde apoi de rata acestuia de dizolvare, care, la rândul ei, poate depinde de mărimea cristalului și forma crista- 39 lină. Alternativ, absorbția întârziată a medicamentului administrat parenteral este realizată de dizolvarea sau suspendarea medicamentului într-un vehicul uleios. 41
Formele de depozite injectabile pot fi realizate prin formarea de matrice de microcapsule de medicament în polimeri biodegradabili cum ar fi poliactid-poliglicolid. Depinzând 43 de raportul medicamentului față de polimer și de natura polimerului particular utilizat, poate fi controlată rata de eliberare a medicamentului. Exemple de alți polimeri biodegradabili 45 includ poli(ortoesteri) și pol i(anhidride). Formulările de depozite injectabile sunt de asemenea preparate prin încapsularea medicamentului în lipozomi sau microemulsii care sunt corn- 47 patibile cu țesuturile corpului.
RO 122246 Β1
Formulările injectabile pot fi sterilizate, de exemplu, prin filtrarea printr-un filtru care reține bacteriile sau prin încorporarea de agenți sterilizanți sub formă de compoziții solide sterile care pot fi dizolvate sau dispersate în apă sterilă sau alt mediu injectabil steril, anterior utilizării.
Formele de dozare solidă pentru administrarea orală includ capsule, tablete, pilule, pudre și granule. în asemenea forme de dozare solidă, compusul activ poate fi amestecat cu cel puțin un excipient sau purtător acceptabil farmaceutic inert, cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat dicalcic și/sau a) agenți de umplere sau extindere cum ar fi amidonuri, lactoză, sucroză, glucoza, manitol și acid silicic; b) lianți cum ar fi carboximetilceluloză, alginați, gelatină, polivinilpirolidonă, sucroză și acacia; c) agenți de umectare cum ar fi glicerol; d) agenți de dezintegrare cum arfi agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof sau tapioca, acid alginic, anumiți silicați și carbonat de sodiu; e) agenți de întârziere a soluției cum ar fi parafină; f) acceleratori de absorbție cum ar fi compuși de amoniu cuaternar; g) agenți de umectare cum ar fi alcool cetilic și glicerol monostearat; h) absorbanți cum ar fi caolin și argilă bentonitică și i) lubrifianți cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicoli solizi, laurii sulfat de sodiu și amestecuri ale acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, forma de dozare poate de asemenea să cuprindă agenți detamponare.
Compozițiile solide de tip similar pot fi de asemenea utilizate drept agenți de umplere la capsulele umplute cu gelatină, moi sau tari, care folosesc excipienți cum ar fi lactobioza sau lactoza, cât și polietilenglicoli cu greutate moleculară mare și alții asemenea.
Formele de dozare solidă, ca tabletele, drajeurile, capsulele, pilulele și granulele, pot fi preparate cu acoperiri și cruste cum ar fi acoperiri enterosolubile și alte acoperiri binecunoscute în domeniul formulărilor farmaceutice. Acestea pot conține opțional agenți de opacifiere și pot fi de asemenea compoziții astfel încât să elibereze doar ingredientul (ingredientele) activ(e), sau preferențial, într-o anumită parte a tractului intestinal, opțional, într-o manieră întârziată. Exemplu de compoziții de înglobare care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri.
Compușii activi pot fi de asemenea sub formă microcapsulată, dacă este adecvat, cu unul sau mai mulți dintre excipienții menționați mai sus.
Formele de dozare lichidă pentru administrarea orală includ emulsii, soluții, suspensii, siropuri și elixire acceptabile farmaceutic. în plus, față de compușii activi, formele de dozare lichidă pot conține diluanți inerți utilizați în mod obișnuit în domeniu, cum arfi, de exemplu, apă sau alți solvenți, agenți de solubilizare și emulsifianți cum ar fi alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzii, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamidă, uleiuri (în particular, uleiuri de bumbac, de arahide, de germen, de porumb, măsline, ricin și susan), glicerol, tetrahidrofurfuril alcool, polietilenglicoli și esteri de acizi grași de sorbitan și amestecuri ale acestora.
în afară de diluanții inerți, compozițiile orale pot include de asemenea adjuvanți cum arfi agenți de umezire, agenți de emulsifiere și suspendare, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare.
Compozițiile pentru administrare rectală sau vaginală sunt de preferință supozitoare care pot fi preparate prin amestecarea compușilor acestei invenții cu excipienți neiritabili adecvați sau purtători cum arfi unt de cacao, polietilenglicol sau ceară de supozitoare, care sunt solide la temperatura camerei, dar lichide la temperatura corpului, și prin urmare se topesc în rect sau în cavitatea vaginală și eliberează compusul activ.
RO 122246 Β1
Compușii prezentei invenții pot fi de asemenea administrați sub formă de lipozomi. 1 Așa cum se cunoaște în domeniu, lipozomii sunt în general derivați din fosfolipide sau alte substanțe lipidice. Lipozomii sunt formați din cristale lichide mono-sau multilamelare hidra- 3 tate, care sunt dispersate într-un mediu apos. Poate fi folosită orice lipidă netoxică, acceptabilă fiziologic și metabolizabilă, capabilă să formeze lipozomi. Compozițiile prezente sub 5 formă de lipozomi pot conține, în plus față de compusul prezentei invenții, stabilizatori, conservanți, excipienți și alții asemenea. Lipidele preferate sunt fosfolipide naturale și sintetice 7 și fosfatidilcoline (lecitine) folosite separat sau împreună.
Metodele de formare a lipozomilor sunt cunoscute în domeniu. A se vedea de 9 exemplu, Prescott, Ed., Methods in Cei! Biology, voi. XIV, Academic Press, New York, N.Y.
(1976), pag. 33 et seq. 11
Termenul precursori de substanțe medicamentoase acceptabili farmaceutic, așa cum este utilizat aici, reprezintă acei precursori de substanțe medicamentoase ai compușilor 13 prezentei invenții care sunt în cadrul cunoștințelor medicale bine fundamentate adecvați pentru utilizarea în contact cu țesuturile umane și ale animalelor inferioare, fără toxicitate 15 nepotrivită, iritare, răspuns alergic și altele asemenea, proporțional cu un raport rezonabil avantaj/risc și eficient pentru utilizarea intenționată, cât și forme zwitterionice, acolo unde 17 este posibil, ale compușilor invenției. Precursorii de substanțe medicamentoase ai prezentei invenții pot fi rapid transformați in vivo în compusul de bază al formulei de mai sus, de 19 exemplu, prin hidroliză în sânge. O discuție mai aprofundată este furnizată în T. Higuchi și V. Stella, Pro-drugs as Novei Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, și 21
Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), încorporate aici prin referință. 23
Se intenționează ca, compușii prezentei invenții care sunt formați prin conversie in vivo a unui compus diferit care a fost administrat la un mamifer să fie incluși în întinderea 25 prezentei invenții.
Compușii prezentei invenții pot exista ca stereoizomeri acolo unde sunt prezenți 27 centrii asimetrici sau chirali. Acești stereoizomeri sunt R sau S, depinzând de configurația substituenților în jurul atomului de carbon chiral. Prezenta invenție are în vedere diverși 29 stereoizomeri și amestecuri ale acestora. Stereoizomerii includ enantiomeri și diastereomeri, și amestecuri ale enantiomerilor și diastereomerilor. Stereoizomerii individuali ai compușilor 31 prezentei invenții pot fi preparați sintetic din materii prime existente în comerț, care conțin centri asimetrici sau chirali sau prin prepararea de amestecuri racemice, urmată de analize 33 binecunoscute celor cu pregătire medie din domeniu. Aceste metode de analize sunt exemplificate prin (1) atașarea unui amestec de enantiomeri la un auxiliar chiral, separarea 35 amestecului rezultat de diastereomeri prin recristalizare sau cromatografie și eliberarea produsului pur optic din auxiliar sau (2) separare directă a amestecului de enantiomeri optici pe 37 coloane cromatografice chirale.
Compușii invenției pot exista atât în forme nesolvatate, cât și solvatate, incluzând 39 forme hidratate, cum ar fi semihidrați. în general, formele solvatate, cu solvenți acceptabili farmaceutic cum ar fi apa și etanolul printre altele, sunt echivalente cu formele nesolvatate 41 pentru scopurile invenției.
într-un alt aspect, prezenta invenție are în vedere utilizarea compușilor cu formula I 43 sau a sărurilor acceptabile farmaceutic a acestora, pentru prepararea unui medicament pentru inhibarea selectivă a legării integrinei α4β1 la VCAM-1. Inhibarea legării poate fi 45 realizată fie in vitro, fie in vivo. în conformitate cu un procedeu al prezentei invenții, o celulă care exprimă integrina α4βή este expusă la o celulă care exprimă VCAM-1 în prezența unei 47 cantități eficiente inhibitoare a unui compus al prezentei invenții.
RO 122246 Β1
O celulă care exprimă integrina α4β1 poate fi un leucocit cu ocurență naturală, celulă mastocitară sau alt tip de celulă care exprimă în mod natural α4β! pe suprafața celulei, sau o celulă transfectată cu un vector de expresie care conține o polinucleotidă (de exemplu ADN genomic sau cADN) care codifică integrina α4β1. într-o variantă de realizare preferată în mod special, integrina α4β., este prezentă pe suprafață unui leucocit cum ar fi un monocit, un limfocit sau un granulocit (de exemplu o eozinofilă sau o bazofilă).
O celulă care exprimă VCAM-1 poate fi o celulă cu ocurență naturală (de exemplu o celulă endotelială) sau o celulă transfectată cu un vector de expresie care conține o polinucleotidă care codifică VCAM-1. Metodele de producere a celulelor transfectate care exprimă VCAM-1 sunt binecunoscute în domeniu.
Acolo unde există VCAM-1 pe suprafața celulei, expresia acelei VCAM-1 este de preferință indusă prin citokine inflamatorii, cum arfi factorul de necroză tumoral a interleukin -4 și interleukin -1β.
în cazul în care celulele care exprimă integrina α4β, și VCAM-1 există în organisme vii, un compus al prezentei invenții este administrat într-o cantitate eficientă organismului viu. De preferință, compusul este într-o compoziție farmaceutică a acestei invenții. Un procedeu al prezentei invenții este în special util în tratarea bolilor asociate cu o migrație necontrolată a leucocitelor către țesutul lezat. Asemenea boli includ, nefiind limitate la acestea, astm, ateroscleroză, artrită reumatoidă, alergie, scleroză multiplă, lupus, boli inflamatorii ale intestinelor, respingere de grefe, hipersensibilitate de contact, diabet de tip I, leucemie și cancer cerebral. Administrarea este realizată de preferință intramuscular, subcutanat, intranazal, transdermic sau oral.
Prezenta invenție prevede de asemenea utilizarea compușilor cu formula I sau a sărurilor acestora acceptabile farmaceutic, pentru fabricarea unui medicament pentru inhibarea selectivă a legării integrinei la o proteină, care cuprinde expunerea integrinei la proteină în prezența unei cantități inhibitoare eficiente a unui compus al prezentei invenții. într-o variantă preferată de realizare, integrina α4β1 este exprimată pe suprafața unei celule, fie cu ocurență naturală fie o celulă transformată pentru a exprima integrina α4β1.
Proteina la care se leagă integrina α4β., poate fi exprimată atât pe suprafața unei celule, cât și să fie parte a unei matrice extracelulare. Proteine preferate în mod special sunt fibronectină și invazina.
Capacitatea compușilor prezentei invenții de a inhiba legarea este descrisă în detaliu în exemple. Aceste exemple sunt prezentate pentru a descrie variantele de realizare preferate și utilitățile invenției și nu sunt menite a limita invenția altfel decât cum se declară în revendicările anexate.
Exemplul 1. Sinteza acidului (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic (10).
Etapa 1: Compusul 1 (20,8 g, 135 mmoli) a fost dizolvat în metanol (270 ml) și s-a adăugat paladiu pe carbon (10% Pd raportat la greutatea uscată, tip Degussa E101 NE/W, -50% conținut de apă, 5,75 g, 2,7 mmoli Pd). Atmosfera a fost înlocuită cu hidrogen (comutare între vacuum și hidrogen dintr-un balon, de cinci ori), amestecul a fost agitat peste noapte și apoi filtrat. Filtratul a fost concentrat sub vacuum, iar reziduul a fost preluat în amestec 1:1 hexani:acetat de etil și spălat cu un amestec 4:1 de apă și NaHCO3 saturat, NaHCO3 saturat și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 2 (12,43 g, 74%) sub forma unui solid alb. Acest material a fost utilizat fără purificare.
RO 122246 Β1
Etapa 2: Compusul 2 (2,64 g, 21,3 mmoli) a fost dizolvat în diclormetan (50 ml) și 1 răcit la 0°C. Soluția rece a fost tratată secvențial cu trietilamină (3,6 ml, 25,6 mmoli) și clorură de trimetilacetil (2,90 ml, 23,4 mmoli). Soluția a fost agitată la temperatura camerei, timp de 3 6 h, apoi refluxată peste noapte. Soluția a fost partiționată între diclormetan și NaOH apos (2N). Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost 5 concentrat pentru a se obține compusul 3 (3,33 g, 75%).
Etapa 3: Compusul 3 (0,50 g, 2,4 mmoli) a fost dizolvat în THF anhidru (9,6 I) și 7 TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmoli) sub o atmosferă uscată de azot. Soluția rezultată a fost răcită între -20 și -10°C și tratată secvențial cu n-butil-litiu (1,6M în hexani, 2,25 ml) și f-butil-litiu 9 (1,7M în pentan, 2,1 ml) prin picurare prin intermediul unei seringi. După 30 min, temperatura băii a fost lăsată să ajungă la -5 până la 0°C și a fost tratată cu iodură de etil prin intermediul 11 unei seringi (0,77 ml, 9,6 mmoli). Soluția a fost agitată la 0°C timp de 2 h, apoi la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost stins cu metanol și concentrat până la uscare. 13
Reziduul a fost purificat prin filtrare prin silicagel, eluând cu 3:1 hexani:acetat de etil și apoi recristalizare din hexani, pentru a produce compusul 4 (0,32 g, 56%). 15
Etapa 4: Compusul 4 (0,32 g, 1,3 mmoli) a fost dizolvat în acid acetic glacial (4,5 ml) și tratat cu iodură de potasiu (0,65 g, 3,9 mmoli). Amestecul rezultat a fost încălzit într-o baie 17 de ulei reglată la 115°C, timp de o oră. Amestecul a fost răcit, diluat cu apă și ajustat la pH 6, folosind NaOH 2N și HCI 2N. Amestecul a fost extras cu cloroform (de 4 ori). Extractele 19 combinate au fost spălate cu tiosulfat de sodiu apos, uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 5 (0,25 g, 86%) sub forma 21 unui solid alb. Acest material a fost utilizat fără purificare suplimentară.
Etapa 5: Compusul 5 (0,25 g, 1,1 mmoli) a fost dizolvat în THF (45 ml) și tratat prin 23 picurare cu o soluție de bis(trimetilsilil)amidă de potasiu (0,5M în toluen, 2,7 ml) la 0°C.
Soluția rezultată a fost tratată cu 2-clorbenzilbromură (0,16 ml, 1,2 mmoli) și soluția a fost 25 lăsată să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost partiționat între HCI 2N și acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4 și 27 filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie (SiO2, gradient de eluare 4:1, schimbând cu 2:1 hexani:acetat de etil), pentru 29 a se obține compusul 6 (0,16 g, 41%).
Etapa 6: Compusul 6 (0.16 q. 0.46 mmoli) a fost suspendat în 1:1 apă:HCI concentrat 31 (4,6 ml). Suspensia a fost adusă la reflux timp de 4 h, timp în care compusul s-a dizolvat. Amestecul a fost răcit, diluat cu apă și extras cu eter etilic. Stratul apos a fost ajustat și făcut 33 bazic cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu în exces, iar amestecul a fost extras cu acetat de etil. Extractele au fost combinate, spălate cu saramură, uscate pe MgSO4și filtrate. 35 Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 7 (0,081 g,
67%). 37
Etapa 7: Compusul 7 (0,080 g, 0,30 mmoli) a fost dizolvat în 1,2-dicloretan (1,2 ml) și DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmoli) și răcit la 0°C. Soluția rece a fost tratată rapid cu o soluție 39 de fosgen (1,93 M în toluen, 0,170 ml, 0,33 mmoli). După 30 min, s-a adăugat rapid, prin intermediul unei seringi, o soluție din compusul 8 (0,068 g, 0,33 mmoli) în 1,2-dicloretan (0,5 41 ml). Amestecul rezultat a fost încălzit la 55°C, timp de o oră. Amestecul a fost partiționat între diclormetan și HCI 2N. Stratul organic a fost spălat cu NaHCO3 apos saturat și saramură, 43 uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a se obține compusul 9 (0,110 g,
74%). 45
RO 122246 Β1
Etapa 8: Compusul 9 (0,11 g, 0,22 mmoli) a fost dizolvat în 2:1 THF:H2O (0,88 ml) și tratat cu o soluție de NaOH 2N (0,33 ml). S-a adăugat metanol prin picurare până când s-a obținut o soluție omogenă. Amestecul a fost agitat timp de 20 min, diluat cu apă și spălat cu etil eter. Stratul apos a fost acidifiat cu HCI 2N și extras cu acetat de etil. Stratul cu acetat de etil a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat pentru a se obține acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic (10, 0,095 g, 92%).
Exemplul 2. Sinteza acidului (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)oxi]-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic (15).
Etapa 1: La o suspensie de compus 11 (1,0 g, 5,9 mmoli) și K2CO3 (2,40 g, 17,6 mmoli) în acetonă (50 ml), s-a adăugat bromură de benzii (1,31 g, 13,5 mmoli). După refluxarea peste noapte, reacția a fost răcită, iar amestecul a fost partiționat între acetat de etil și NaHCO3 saturat. Stratul organic a fost spălat cu HCI diluat și saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat, pentru a se obține compusul 12(1,60 g, 80%).
Etapa 2: Compusul 12 (0,30 g, 0,86 mmoli), pudră de zinc (0,30 g, 4,6 mmoli) și NH4CI apos saturat (0,30 ml) au fost amestecate în MeOH (18 ml). Acest amestec a fost lăsat să se agite la temperatura camerei timp de o oră, înainte să se adauge zinc suplimentar (0,30 g, 4,6 mmoli). Amestecul eterogen rezultat a fost refluxat peste noapte. După filtrarea amestecului fierbinte și concentrarea filtratului sub presiune redusă, reziduul a fost dizolvat în acetat de etil și spălat cu NaHCO3 apos saturat și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 13 (0,18 g, 66%).
Etapa 3: Compusul 13 (0,30 g, 0,94 mmoli) și DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmoli) au fost dizolvate în CH2CI2, iar amestecul a fost răcit la 0°C. La soluție s-a adăugat prin picurare fosgen (1,9M în toluen, 0,55 ml, 1,0 mmoli). Amestecul reactant a fost agitat la 0°C timp de 15 min, înainte de adăugarea compusului 8 (0,19 g, 0,94 mmoli) în CH2CI2 (2 ml). Soluția rezultată a fost agitată la temperatura camerei peste noapte, apoi turnată în acetat de etil și spălată cu NaHCO3 apos saturat, HC11N și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash pe silicagel, eluând cu 1:1 și crescând la 2:1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține compusul 14 (0,33 g, 64%).
Etapa 4: O soluție din compusul 14 (0,33 g, 0,6 mmoli) în THF (6 ml) a fost tratată cu NaOH 2N (2 ml). S-a adăugat MeOH până când s-a realizat o soluție omogenă. Amestecul reactant a fost agitat la temperatura camerei, timp de 30 min și turnat în H2O (50 ml). Stratul apos a fost spălat cu eter etilic (de două ori) și apoi acidifiat cu HCI (1N). Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (de două ori). Extractele combinate cu acetat de etil au fost spălate cu saramură (de două ori), uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține acidul (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)oxi]-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic (15,0,26 g, 90%) sub forma unui solid alb-neuniform. Punct de topire: 124-126°C.
Exemplul 3. Sinteza acidului (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorfenil)metil]-6-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic (22).
Etapa 1: La o soluție din compusul 11 (10,00 g, 58,8 mmoli) în DMF anhidră (120 ml) la 0°C, s-a adăugat NaH (60% dispersie în ulei mineral, 5,40 g, 135 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0°C, timp de 15 min, înainte de adiția de 2-clorbenzilclorură (12,3 g, 76,4 mmoli). După agitarea la 55°C peste noapte, amestecul a fost turnat în apă cu gheață și spălat de două ori cu Et2O. Stratul apos a fost acidifiat, iar filtrarea precipitatului rezultat a dus la obținerea compusului 16 (14,7 g, 85%).
RO 122246 Β1
Etapa 2: La un balon ce conținea compusul 16 (8,00 g, 28,6 mmoli), etanșat cu o 1 șicană de cauciuc și balon la temperatura camerei sub atmosferă uscată de azot, s-a adăugat prin intermediul seringii POCI3 (30,0 ml, 322 mmoli). Linia de azot a fost înlăturată, 3 iar amestecul reactant a fost agitat peste noapte la 70°C, apoi turnat peste gheață (300 ml) și agitat timp de 30 min. Amestecul rezultat a fost extras cu diclormetan (300 ml) și faza 5 organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 17 (7,3 g, 86%) sub forma unui solid maro închis. 7
Etapa 3: La un balon de 250 ml, echipat cu condensator și o șicană de cauciuc echipată cu un balon, s-a adăugat o soluție din compusul 17 (2,1 g, 7,05 mmoli), metanol (55 9 ml) și hidroxid de amoniu apos (28-30%, 70,0 ml, 1,14 moli), la temperatura camerei. Amestecul reactant a fost încălzit la 65’C, timp de 60 h, deschis doar spre balon. Amestecul 11 a fost filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 18 (1,5 g, 76%) sub forma unui solid maro. 13
Etapa 4: La o soluție din compusul 18 (0,3 g, 1,02 mmoli) în metanol (50 ml) la temperatura camerei, s-au adăugat secvențial clorură de amoniu apoasă saturată (2 ml), și 15 praf de zinc (0,30 g, 4,6 mmoli). După agitarea timp de 30 min la temperatura camerei, s-a adăugat zinc suplimentar (0,30 g, 4,6 mmoli), iar amestecul reactant a fost refluxat peste 17 noapte. Amestecul reactant a fost filtrat fierbinte, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost partiționat între acetat de etil și NaOH 1N. Soluția a fost filtrată și faza 19 apoasă a fost extrasă cu acetat de etil. Fazele organice combinate au fost uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a produce compusul 19 (0,21 21 g, 78%) sub forma unui solid maro.
Etapa 5:0 soluție din compusul 19 (0,10 g, 0,38 mmoli), NMM (0,040 ml, 0,38 mmoli) 23 și compusul 20 (0,14 g, 0,38 mmoli) în DMF anhidră (5 ml) a fost încălzită la 50’C peste noapte. Amestecul a fost răcit și diluat cu acetat de etil (60 ml). Stratul organic a fost spălat 25 cu NaOH 0,5N (3x30 ml) și saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie flash pe silicagel, eluând cu 27 9:1 și crescând la 17:3 CHCI3:MeOH, pentru a se obține compusul 21 (0,120 g, 65%) sub forma unei spume galbene. 29
Etapa 6: O soluție din compusul 21 (0,120 g, 0,25 mmoli) în THF (6 ml) a fost tratată cu NaOH 2N (2 ml). S-a adăugat metanol până când s-a realizat o soluție omogenă. 31 Amestecul reactant a fost agitat le temperatura camerei timp de 30 min și turnat în H2O (50 ml). Stratul apos a fost spălat cu dietileter (de două ori) și apoi acidifiat cu HCI 1N. Stratul 33 apos a fost extras cu acetat de etil (de două ori). Extractele combinate cu acetat de etil au fost spălate cu saramură (de două ori), uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat 35 sub presiune redusă, pentru a se obține acidul (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorfenil)metil]-6metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic (22,0,100 37 g, 89%) sub forma unui solid alb-neuniform. Punct de topire: 145-147°C.
Exemplul 4. Sinteza acidului (3S)-3-[({[1-[(2-clorfenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2- 39 dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic
Etapa 1: La o soluție din compusul 23 (10,00 g, 64,0 mmoli) în DMF anhidră (130 ml) 41 la O’C, s-a adăugat NaH (60% dispersie în ulei mineral, 5,90 g, 147 mmoli). Amestecul a fost agitat la O’C, timp de 15 min, înainte de adiția de 2-clorbenzilclorură (13,4 g, 83,3 mmoli). 43 După agitarea la 55°C peste noapte, amestecul a fost turnat în apă cu gheață și spălat cu Et2O (de două ori). Stratul apos a fost acidifiat, iar filtrarea precipitatului rezultat a condus la 45 compusul 24 (13,5 g, 75%).
RO 122246 Β1
Etapa 2: O suspensie din compusul 24 (1,0 g, 3,6 mmoli), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmoli) și Mei (1,18 g, 8,3 mmoli) în acetonă (20 ml) a fost refluxată peste noapte. Amestecul reactant a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu NaHCO3 apos saturat, HC11N și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 25 (0,74 g, 70%).
Acidul (3S)-3-[({[1 -[(2-clorfenil)metil]-4-(metiloxi)-2-oxo-1,2-d i h i d ro-3-ρ i rid i n i I] amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 25 conform procedurilor descrise în exemplul 3. MS: calculat: (M+H)+=469,93; găsit (M+H)+=470,01.
Exemplul 5. Sinteza acidului (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic.
Etapa 1: Compusul 3 (0,65 g, 3,1 mmoli) a fost dizolvat în THF anhidru (12,4 ml) și TMEDA (0,90 ml, 6 mmoli) sub o atmosferă uscată de azot. Soluția rezultată a fost răcită între -15 și -10°C și s-a adăugat prin picurare prin intermediul unei seringi n-butil-litiu (1,6M în hexani, 7,75 ml, 12,4 mmoli). După 1,5 h, la soluția rece s-a adăugat rapid prin intermediul unei seringi o soluție de N-fluorbenzensulfonimidă (1,07 g, 3,4 mmoli) în THF (5 ml). Soluția a fost agitată la 0°C, timp de o oră, apoi la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul a fost stins cu apă și extras cu cloroform (de 4 ori). Extractele organice combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie, (SiO2, gel tampon, folosind 4:1 și schimbând cu 3:1 hexani:acetat de etil), pentru a se obține compusul 26 (0,177 g, 25%). Acidul (3S)-3-{[({1 [(2-clorfenil)metil]-4-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 26 conform procedurilor descrise în exemplul 1. MS: calculat: (M+H)+=458,12; găsit: (M+H)+=458,01.
Exemplul 6. Sinteza acidului (3S)-4-clor-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic
Etapa 1: Compusul 3 (0,65 g, 3,1 mmoli) a fost dizolvat în THF (21 ml) și TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmoli) și răcit la -15°C. Soluția a fost tratată cu n-butil-litiu (1,6M în hexani, 4,8 ml, 7,8 mmoli). Amestecul a fost menținut între -20 și -10°C timp de o oră, apoi răcit la -78°C. S-a adăugat N-clorsuccinimidă solidă (0,45 g, 3,4 mmoli) în timp ce aparatul era sub un flux pozitiv de azot. Reacția a fost lăsată să se încălzească gradat la temperatura camerei, apoi a fost agitată peste noapte. Amestecul a fost stins cu apă și extras cu cloroform (de 4 ori). Straturile organice au fost combinate, uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost recristalizat din hexani, pentru a produce compusul 27 (0,25 g, 33%).
Acidul (3S)-4-clor-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 27 conform procedurilor descrise în exemplul 1.
Exemplul 7. Sinteza acidului (3S)-4-brom-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic
Etapa 1: Compusul 3 (2,00 g, 9,6 mmoli) a fost dizolvat în THF anhidru și TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmoli) sub o atmosferă uscată de azot. Soluția rezultată a fost răcită între -20 și -10°C și s-a adăugat prin picurare prin intermediul unei seringi n-butil-litiu (1,60M în hexani, 18,0 ml, 28,8 mmoli). La încheierea adăugării, soluția a fost răcită la -78°C și s-a adăugat brom (0,49 g, 10,5 mmoli) prin picurare prin intermediul unei seringi. Soluția a fost lăsată să se încălzească încet la temperatura camerei peste noapte, apoi a fost stinsă cu apă și extrasă cu cloroform. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost recristalizat din hexani, pentru a se obține compusul 28 (1,32 g, 48%) sub forma unui solid alb-maroniu.
RO 122246 Β1
Acidul (3S)-4-brom-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) car- 1 bonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 28 conform procedurilor descrise în exemplul 1. 3
Exemplul 8. Sinteza acidului (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 5
Etapa 1: La o soluție din compusul 24 (1,5 g, 5,3 mmoli) în metanol (50 ml) la temperatura camerei, s-au adăugat secvențial clorură de amoniu saturată (1,5 ml) și praf de zinc 7 (1,5 g, 23 mmoli). După agitarea timp de 30 min la temperatura camerei, s-a adăugat praf de zinc suplimentar (1,5 g, 23 mmoli), iar amestecul reactant a fost refluxat peste noapte. 9 Amestecul reactant a fost filtrat cât era fierbinte, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. La reziduul rezultat s-a adăugat HCI (1N) până când pH-ul a fost aproximativ 4 și 11 precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare, pentru a se obține compusul 29 (0,80 g, 57%) sub forma unui solid maro. 13
Etapa 2: O soluție din compusul 29 (0,26 g, 1,0 mmoli) și CDI (0,25 g, 1,6 mmoli) în DMF (10 ml) a fost încălzită la 70°C peste noapte. După răcirea la temperatura camerei, 15 amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 1N (de 3 ori) și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, 17 pentru a se obține compusul 30 (0,14 g, 50%) sub forma unui solid maro.
Etapa 3: O soluție din compusul 30 (0,1 g, 0,36 mmoli) și compusul 8 (0,082 g, 0,40 19 mmoli) în DMF anhidră (5 ml) a fost încălzită la 70°C peste noapte. Amestecul a fost răcit, diluat cu acetat de etil și spălat cu HC11N (de 3 ori) și saramură. Stratul organic a fost uscat 21 pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (SiO2), eluând cu 9:1 CHCI3:MeOH, pentru a se obține compusul 31 23 (0,17 g, 97%).
Etapa 4: O soluție din compusul 31 (0,170 g, 0,35 mmoli) în THF (3 ml) a fost tratată 25 cu NaOH 2N (1 ml). S-a adăugat metanol până când s-a realizat o soluție omogenă. Amestecul reactant a fost agitat la temperatura camerei timp de 30 min și turnat în H2O 27 (50 ml). Stratul apos a fost spălat cu dietileter (de două ori) și apoi acidifiat cu HC11N. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil (de două ori). Extractele combinate cu acetat de etil au 29 fost spălate cu saramură (de două ori), uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține acidul (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 31
1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic sub forma unui solid albneuniform. Punct de topire: 113-115°C. 33
Exemplul 9. Sinteza acidului (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 35
Etapa 1: Compusul 33 (preparat din compusul 28 conform procedurilor descrise în exemplul 1, (0,20 g, 0,50 mmoli) a fost dizolvat în DMF (1,8 ml) și apă (0,7 ml) și tratat cu 37
K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmoli) și acid fenil boric (0,113 g, 0,93 mmoli). Amestecul rezultat a fost deoxigenat (schimbând între vacuum și azot, de cinci ori), apoi s-a adăugat tetrakis (trifenil- 39 fosfină)paladiu(O) (8,7 mg, 0,050 mmoli). Amestecul a fost deoxigenat ca mai înainte și încălzit la 90°C peste noapte. Amestecul a fost răcit, diluat cu apă și extras cu acetat de etil 41 (de 2 ori). Extractele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe MgSO4 și filtrate prin silicagel și concentrate sub presiune redusă. Reziduul a fost suspendat în 1:1 apă:HCI 43 concentrat (2 ml) și acetonitril (0,5 ml). Suspensia a fost adusă la reflux timp de o oră, apoi răcită și partiționată între acetat de etil și NaHCO3 apos saturat. Stratul cu acetat de etil a fost 45 spălat cu saramură, uscat pe MgSO4, filtrat și concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash (SiO2, 3:1 hexani/acetat de etil), pentru a se obține 47 compusul 34 (0,115 g, 94%). Acest material a fost utilizat fără purificare.
RO 122246 Β1
Acidul (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 34 conform procedurilor descrise în exemplul 1. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD); δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,0 (d, J =8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).
Exemplul 10. Sinteza acidului (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic (43).
Etapa 1: Compusul 35 (2,00 g, 18,2 mmoli) a fost dizolvat în 30 ml de metanol anhidru. La acesta s-a adăugat benzilamină (1,97 g, 18,2 mmoli) și trietilamină (2,0 g, 20,0 mmoli). Amestecul reactant a fost agitat la 50°C timp de 3 h, și apoi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost partiționat între H2O și CH2CI2. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 36 (2,3 g, 82%).
Etapa 2: La o soluție din compusul 37 (3,50 g, 26,5 mmoli) în etanol (10 ml) și piridină (5 ml) s-a adăugat izovaleraldehidă (2,8 ml, 27 mmoli) și piperidină (1 ml). Amestecul reactant a fost încălzit la reflux timp de 3 h și concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost partiționat între HCI 2N (15 ml) și acetat de etil (30 ml). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 2:1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține compusul 38 (3,6 g, 67%).
Etapa 3: O soluție din compusul 38 (2,5 g, 12,48 mmoli) și compusul 36 (2,52, 13,7 mmoli) în metanol anhidru (25 ml) a fost încălzită la reflux puternic timp de 3 h, răcită și concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel eluând cu 2:1 hexani :acetat de etil, pentru a se obține compusul 39 (2,75 g, 69%).
Etapa 4: La o soluție din compusul 39 (2,5 g, 7,9 mmoli) în CCI4 (15 ml) s-a adăugat NBS (1,4 g, 8,0 mmoli), K2CO3 (11,0 g, 80,0 mmoli) și peroxid de benzoii (50 g, 0,20 mmoli). Amestecul reactant a fost încălzit la reflux timp de o oră, răcit la temperatura camerei, diluat cu H2O și extras cu CH2CI2. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluând cu 3:1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține compusul 40 (0,62 g, 25%).
Etapa 5: Compusul 40 (0,60 g, 1,9 mmoli) a fost tratat cu NaOH 2N (5 ml) și THF (3 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 h, acidifiat cu HCI 2N și extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 41 (560 mg, 98%).
Etapa 6: La o soluție din compusul 41 (0,56 g, 1,86 mmoli) în benzen anhidru (10 ml), s-au adăugat difenilfosforilazidă (0,56 g, 2,0 mmoli) și trietilamină (2,02 g, 2,0 mmoli). Amestecul reactant a fost încălzit la 90°C timp de o oră, apoi s-a adăugat o soluție din compusul 8 (0,39 g, 1,9 mmoli) în benzen (2 ml). Reacția a fost agitată la 90°C timp de încă o oră, răcită la temperatura camerei, diluată cu clorură de amoniu apoasă 10% și extrasă cu acetat de etil. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluând cu 7:3 acetat de etikhexan, pentru a se obține compusul 42 (0,38 g, 40%).
Etapa 7: La o soluție din compusul 42 (0,35 g, 0,7 mmoli) într-un amestec 1 : 1 THF:MeOH (8 ml), s-a adăugat NaOH 2N (8 ml). Reacția a fost agitată la temperatura camerei timp de 3 h, acidifiată cu HCI 2N (10 ml) și extrasă cu acetat de etil (20 ml). Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține acidul (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic (43, 250 mg, 75%). MS: calculat (M+H)+=477,25 m/z; găsit: (M+H)+=477,17 m/z.
RO 122246 Β1
Exemplul 11. Sinteza acidului (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6-dihidro-5- 1 pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic
Etapa 1: O soluție din compusul 36 (2,3 g, 15,5 mmoli) și compusul 44 (3,36 g, 3 15,5 mmoli) în etanol absolut (35 ml) a fost refluxată timp de 3 h și concentrată. Reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluând cu 1 :1 acetat de etikhexan, pentru a se obține corn- 5 pusul 45 (1,87 g, randament 55%).
Acidul (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1 -(fen ilmeti I)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino} carbonil) 7 amino]-3-(4-metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 45 conform procedurilor descrise în exemplul 10. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 9
2H), 5,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, 1H).
Exemplul 12. Sinteza acidului (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-[({etil[(etilamino) car- 11 bonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil) propionic 13
Etapa 1: La o soluție din compusul 46 (preparat conform procedurilor descrise în exemplul 3,0,50 g, 1,8 mmoli) în THF (10 ml) la 0°C, s-a adăugat NaH (60% dispersie în ulei 15 mineral 0,23 g, 5,1 mmoli). Amestecul a fost agitat timp de 10 min la 0°C, apoi s-a adăugat izocianat de etil (0,65 g, 9,15 mmoli). Amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste 17 weekend, a fost stins cu HCI 1N și extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 19 compusul 47 (0,60 g). Acest material a fost folosit fără purificare.
Acidul (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino} carbonil) 21 mino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 47 conform procedurilor descrise în exemplul 3. Punct de topire: 128- 23
130 °C.
Exemplul 13. Sinteza acidului (3S)-3-{[({ 1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2- 25 dihidro-3-chinolinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic
Etapa 1: La o soluție din compusul 48 (2,00 g, 9,70 mmoli) în DMF anhidră (25 ml) 27 la 0°C, s-a adăugat NaH (60% dispersie în ulei mineral, 0,89 g, 22 mmoli). Amestecul a fost agitat la 0°C, timp de 15 min, înainte de adaosul de 2-clorbenzilclorură (2,03 g, 12,6 mmoli). 29 După agitarea la 55°C peste noapte, amestecul a fost turnat în apă cu gheață și spălat cu Et2O (de două ori). Stratul apos a fost acidifiat și filtrarea precipitatului rezultat a dus la 31 obținerea compusului 49 (3,45 g). Acest material a fost utilizat fără purificare.
Acidul (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-chinolinil} amino) 33 carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic a fost preparat din compusul 49 conform procedurilor descrise în exemplul 8. Punct de topire: 134-136°C. 35
Exemplul 14. Sinteza acidului (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic (56) 37
Etapa 1: La o suspensie din compusul 51 (1,67 g, 9,81 mmoli) în DMF (33 ml) la temperatura camerei, sub o atmosferă uscată de azot, s-au adăugat secvențial 2- 39 clorbenzilamină (1,30 ml, 10,8 mmoli) și EDCI (2,35 g, 12,3 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat puternic la temperatura camerei timp de 5 h, diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 41 2N (de 3 ori), NaHCO3 apos saturat și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 52 (2,55 43 g, 100%) sub forma unui solid galben pal.
Etapa 2:0 soluție din compusul 52 (555 mg, 2,17 mmoli) și 3-dimetilamino-2-metilpropenal 45 (738 g, 6,5 mmoli) în etanol absolut (4,3 ml) și acid acetic glacial (0,22 ml) a fost încălzită la reflux peste noapte. Amestecul rezultat a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu acetat 47 de etil și spălat cu HCI 2N (de două ori), H2O și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4
RO 122246 Β1 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie flash pe silicagel, eluândcu 7:3, crescând la 1:1 hexani:acetatdeetilșiînfinal 19:19:2 hexani:acetat de etiLmetanol, pentru a produce compusul 53 (182 mg, 27%) sub forma unui ulei galben.
Etapa 3: La o soluție din compusul 53 (167 mg, 0,55 mmoli) în THF (3 ml), s-au adăugat NaOH 2N (1 ml) și metanol (2 ml). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 15 min, diluat cu H2O și extras cu etil eter. Stratul apos a fost acidifiat cu HCI 2N și extras cu acetat de etil. Stratul cu acetat de etil a fost spălat cu H2O și saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 54 (139 mg, 91%) sub forma unui solid alb.
Etapa 4: La o suspensie din compusul 54 (175 mg, 0,63 mmoli) în THF (6,7 ml) și DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmoli) la temperatura camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat prin intermediul unei seringi DPPA (0,29 ml, 1,34 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 15 min, apoi încălzit la reflux timp de 3,5 h. Amestecul a fost lăsat să se răcească la temperatura camerei și s-a adăugat o soluție din compusul 8 (278 mg, 1,34 mmoli) în THF (6,0 ml), prin intermediul unei canule împreună cu o clătire de THF (0,7 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte, diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 2N (de două ori), NaHCO3 apos saturat și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 7 : 3, apoi cu 3 : 2 și în final 1 :1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține compusul 55 (60 mg, 20%) sub forma unui ulei incolor.
Etapa 5: La o soluție din compusul 55 (60 mg, 0,12 mmoli) în THF (3 ml), s-au adăugat NaOH 0,192N (0,65 ml, 0,12 mmoli) și metanol (2 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 24 h, apoi a fost diluat cu H2O. Solvenții organici au fost îndepărtați sub presiune redusă, iar amestecul apos rezultat a fost extras cu etil eter. Faza apoasă a fost liofilizată, pentru a se obține sarea de sodiu a acidului (3S)-3-{[({1-[(2clorfenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic (56,56 mg, 95%) sub forma unui solid alb-neuniform. MS: calculat pentru (C24H23CIN3O4): 452,14 m/z; găsit 451,99 m/z.
Exemplul 15. Sinteza acidului (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1 -(2tienilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propionic (62).
Etapa 1: La o soluție de 2-tiofenmetanol (1,015 g, 8,89 mmoli) în CH2CI2 (17,8 ml) răcită la 0°C sub o atmosferă uscată de azot, s-au adăugat secvențial trietilamină (2,98 ml, 21,4 mmoli) și clorură de metansulfonil (0,69 ml, 8,9 mmoli), prin intermediul unei seringi. Amestecul rezultat a fost agitat la 0°C, timp de 15 min, apoi s-a adăugat 2-hidroxi-3-nitropiridină (1,496 g, 10,7 mmoli) și 4-dimetilaminopiridină (catalitic). Amestecul a fost lăsat să se încălzească gradat la temperatura camerei și apoi a fost agitat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 2N, H2O, NaHCO3 saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 58 (395 mg) sub forma unui solid ca o ceară. Acest material a fost utilizat fără purificare.
Etapa 2: La o soluție din 58 (330 mg, 1,40 mmoli) în acid acetic glacial (6,6 ml) la temperatura camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat praf de fier (154 mg, 2,8 mmoli, -325 mesh). Soluția rezultată a fost încălzită la 60°C într-o baie de ulei sub agitare puternică timp de 20 min. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, diluat cu acetat de
RO 122246 Β1 etil și filtrat prin Celite. Filtratul a fost spălat cu H2O, NaHCO3 saturat și saramură. Faza orga- 1 nică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost filtrat prin silicagel, eluând cu 1 : 1 hexani:acetat de etil, crescând la 1 : 3 3 hexani: acetat de etil, pentru a se obține 59 (188 mg, 12% pentru două etape) sub forma unui solid verzui. 5
Etapa 3: La o soluție de 59 (111 mg, 0,54 mmoli) în CH2CI2 (2,7 ml) răcită la 0°C sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat secvențial prin intermediul unei seringi N,N-diizo- 7 propiletilamină (0,23 ml, 1,30 mmoli) și fosgen (0,31 ml, 1,9M în toluen, 0,59 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la O’C, timp de 15 min, apoi s-a adăugat o soluție de β-amino 9 ester 60 (167 mg, 0,70 mmoli) în CH2CI2 (2,7 ml), prin intermediul unei canule împreună cu o clătire de CH2CI2 (1,0 ml). Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura 11 camerei, a fost agitat timp de 2 h, a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 2N, H2O, NaHCO3 saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a 13 fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 1 : 1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține 61 (231 mg, 91%) sub forma unei 15 spume violet.
Etapa 4: La o soluție de ester 61 (227 mg, 0,48 mmoli) în THF (6 ml) la temperatura 17 camerei, s-au adăugat NaOH (2 ml, 2N, în H2O, 4 mmoli) și metanol (suficient pentru a se obține o soluție limpede, aproximativ 2 ml). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 15 min, 19 apoi a fost diluat cu apă și extras cu eter. Faza apoasă a fost acidifiată cu HCI (2N) și extrasă cu acetat de etil. Faza organică a fost spălată cu saramură, uscată pe MgSO4 și filtrată, iar 21 filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 62 (191 mg, 90%) sub forma unui solid alb. 1H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J 23 = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1,
1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 25
7,17 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H),
7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H). 27
Exemplul 16. Sinteza acidului (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2tienilmetil)hexahidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino] propionic (68). 29
Etapa 1: La o soluție de N-a-ferf-butoxicarbonil-N-a-benziloxicarbonil-L-omitină 63 (1,00 g, 2,73 mmoli) și carbonat de cesiu (1,33 g, 4,1 mmoli) în DMF (10 ml) la temperatura 31 camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat iodmetan (0,22 ml, 3,3 mmoli) prin intermediul unei seringi. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei, timp de 18 33 h, apoi a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu H2O, 10% Na2S2O5, NaHCO3 saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a fost concentrat sub 35 presiune redusă, pentru a se obține esterul 64 (1,21 g) sub forma unui ulei galben pal. Acest material a conținut DMF, dar a fost folosit fără purificare. 37
Etapa 2: La o soluție din 64 (0,86 g de material brut preparat în procedura anterioară,
1,94 mmoli teoretic) în metanol (10 ml) la O’C sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat 39 paladiu pe carbon (300 mg, 10% Pd, tip Degussa E101 NE/W, ud, 50% apă în greutate). Atmosfera de azot a fost înlocuită cu hidrogen (cinci ori alternativ între vacuum și hidrogenul 41 furnizat din balon), iar amestecul a fost agitat la O’C, timp de 30 min, apoi filtrat direct într-un balon care conținea 2-tiofencarboxaldehidă (177 mg, 1,58 mmoli). Amestecul a fost con- 43 centrat (baie de apă la temperatura camerei), iar reziduul a fost preluat în diclormetan (6 ml).
La această soluție, s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (479 mg, 2,26 mmoli), iar 45 amestecul a fost agitat timp de 2 h, diluat cu acetat de etil și spălat cu NaHCO3 saturat (de 2 ori) și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a fost concen- 47 trat sub presiune redusă. Reziduul a fost filtrat prin silicagel, eluând cu 7:3 hexani:acetat de etil, pentru a produce lactam 65 (75 mg, 12% pentru două etape) sub forma unui ulei incolor. 49
RO 122246 Β1
Etapa 3: La un balon ce conține 65 (89 mg, 0,29 mmoli), etanșat cu o șicană de cauciuc, la temperatura camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat prin intermediul unei seringi HCI (7,2 ml, 4,OM în dioxan, 28,8 mmoli). Acul pentru azot a fost înlăturat și amestecul din balonul capsulat a fost amestecat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu CH2CI2 și spălat cu NaHCO3 saturat. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține amina 66 (60 mg, 100%) sub forma unui ulei galben deschis. Acest material a fost utilizat fără purificare.
Etapa 4: La o soluție de β-amino ester 60 (75 mg, 0,32 mmoli) în CH2CI2(0,6 ml) la temperatura camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat carbonildiimidazol (51 mg, 0,32 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 min și s-a adăugat o soluție de amină 66 (60 mg, 0,29 mmoli) în CH2CI2 (0,6 ml) printr-o canulă, împreună cu o clătire de CH2CI2 (0,2 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 zile, apoi a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 2N (de 2 ori), H2O, NaHCO3 saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost filtrat prin silicagel, eluând cu 1 : 1 hexani:acetat de etil, crescând la 2:3 hexani:acetat de etil, pentru a se obține ureea 67 (110 mg, 80%).
Etapa 5: La o soluție de uree 67 (108 mg, 0,23 mmoli) în THF (3 ml) la temperatura camerei, s-au adăugat NaOH (1 ml, 2N, în H2O, 2 mmoli) și metanol (suficient pentru a se obține o soluție limpede, aproximativ 2 ml). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 15 min, apoi a fost diluat cu apă și extras cu eter. Faza apoasă a fost acidifiată cu HCI (2N) și extrasă cu acetat de etil. Stratul cu acetat de etil a fost spălat cu saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 68 (92 mg, 90%) sub forma unei spume albe. 1H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,45 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m suprapus H2O, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1 H), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1,3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 12,06 (br, s, 1H).
Exemplul 17. Sinteza acidului (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-tienil metil)tetrahidro-1 H-pirol-3-il]amino}carbonil)amino]propionic (74).
Etapa 1: La o soluție de α-benzilester al acidului N-a-fert-butoxicarbonil-L-aspartic (2,10 g, 6,5 mmoli) în dimetoxietan (15 ml) răcită la -15°C (temperatura băii) sub o atmosferă uscată de azot, s-au adăugat secvențial prin intermediul unei seringi 4-metilmorfolină (0,71 ml, 6,5 mmoli) și cloroformiat de izobutil (0,84 ml, 6,5 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 2 min, apoi a fost filtrat, spălând turta solidă cu dimetoxietan (10 ml). Filtratul a fost răcit din nou la -15°C (temperatura băii) și s-a adăugat o soluție de borohidrură de sodiu (370 mg, 9,7 mmoli) în H20 (3 ml), urmată imediat de adiția de H2O (100 ml). Amestecul a fost extras cu acetat de etil (de 3 ori), iar straturile organice combinate au fost spălate cu HCI (0,2N) rece (0°C), H2O, NaHCO3 saturat și saramură. Stratul organic rezultat a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 69 (2,50 g) sub forma unui ulei incolor. Acest material a conținut o parte din anhidrida mixtă neredusă, dar a fost utilizat fără purificare.
Etapa 2: La o soluție de clorură de oxalil (2,4 ml, 2,OM în CH2CI2,4,8 mmoli) în CH2CI2 (30 ml) răcită la -65°C sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat o soluție de metilsulfoxid (0,55 ml, 7,8 mmoli) în CH2CI2 (8 ml), prin intermediul unei seringi. Amestecul rezultat a fost agitat la -65°C, timp de 15 min, apoi s-a adăugat o soluție de alcool 69 (1,00 g, 3,2 mmoli)
RO 122246 Β1 în CH2CI2 (29 ml) printr-o canulă, împreună cu o clătire de CH2CI2 (3 ml). Amestecul a fost 1 agitat la -65°C timp de 3 h, apoi a fost lăsat să se încălzească la -20’C (temperatura băii).
S-a adăugat trietilamină (0,96 ml, 6,9 mmoli), urmată de H2O (20 ml). Stratul apos a fost 3 extras cu CH2CI2, iar fazele organice combinate au fost uscate pe MgSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține aldehida 70 sub forma unui solid 5 alb. Acest material a fost utilizat imediat fără purificare.
Etapa 3: La o soluție de aldehida 70 brută (3,2 mmoli teoretic) și 2-aminometiltiofen 7 (402 mg, 3,55 mmoli) în dicloretan (13 ml) la temperatura camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat triacetoxiborohidrură de sodiu (959 mg, 4,5 mmoli). Amestecul rezultat 9 a fost agitat peste noapte la temperatura camerei, apoi a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu NaHCO3 saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul 11 a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 1 : 1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține lactam 71 (220 mg, 23%, 13 pentru 3 etape) sub forma unui solid alb.
Etapa 4: La o soluție de lactam 71 (220 mg, 0,74 mmoli) în dioxan (1,5 ml) etanșat 15 cu o șicană de cauciuc, la temperatura camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat prin intermediul unei seringi HCI (1,50 ml, 4,OM în dioxan, 6,0 mmoli). Acul pentru azot a fost 17 îndepărtat, iar amestecul din balonul capsulat a fost agitat timp de 5 h. Amestecul a fost diluat cu CH2CI2 și spălat cu NaHCO3 saturat. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și 19 filtrată, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține amina 72 (129 mg, 89%) sub forma unui ulei galben deschis. Acest material a fost utilizat fără purificare. 21
Etapa 5: La o soluție de amină 72 (123 mg, 0,63 mmoli) în CH2CI2 (1,5 ml) la temperatura camerei sub o atmosferă uscată de azot, s-a adăugat carbonildiimidazol (112 mg, 23 0,69 mmoli). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 min și s-a adăugat o soluție de β-aminoester 60 (164 mg, 0,69 mmoli) în CH2CI2 (0,8 ml), printr-o 25 canulă, împreună cu o clătire de CH2CI2 (0,2 ml). Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura camerei peste noapte, apoi a fost diluat cu acetat de etil și spălat cu HCI 2N (de 27 2 ori), H2O, NaHCO3 saturat și saramură. Faza organică a fost uscată pe MgSO4 și filtrată, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost filtrat prin silicagel, eluând 29 cu 49:1 cloroform:metanol, pentru a se obține ureea 73 (230 mg, 80%) sub forma unui ulei incolor care s-a solidificat încet la repaus. 31
Etapa 6: La o soluție de uree 73 (230 mg, 0,50 mmoli) în THF (3 ml) la temperatura camerei, s-au adăugat NaOH (1 ml, 2N, în H20, 2 mmoli) și metanol (1 ml). Amestecul 33 rezultat a fost agitat timp de o oră, apoi diluat cu apă și extras cu eter. Faza apoasă a fost acidifiată cu HCI (2N) și extrasă cu acetat de etil. Stratul cu acetat de etil a fost spălat cu 35 saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 74 (181 mg, 84%) sub forma unei spume albe. 1H RMN (400 MHz, CD3SOCD3) 37 δ 1,64 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (m, 39
1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 12,10 (br, s, 1H).
Exemplul 18. Sinteza acidului (3S)-3-[({[5-clor-2-hidroxi-3-(fenilmetil)fenil]amino} car- 41 bonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic
Etapa 1: La un amestec de 2-fenilmetil-3-clorfenol (5,00 g, 22,9 mmoli) în Et2O (20 43 ml) și HCI 6N (50 ml), s-au adăugat secvențial KNO3 (2,30 g, 22,9 mmoli) și NaNO2 (20 mg, catalitic). Amestecul rezultat a fost agitat timp de 2 h, diluat cu apă și extras cu acetat de etil. 45 Stratul organic a fost spălat cu apă și saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 99 (6,0 g, 100%). 47
RO 122246 Β1
Etapa 2: La o soluție de 99 (6,0 g, 22,8 mmoli) în metanol (360 ml), s-a adăugat pudră de zinc (6,0 g, 92 mmoli) și NH4CI apos saturat (6 ml). Amestecul eterogen rezultat a fost refluxat peste noapte. După filtrarea amestecului fierbinte și concentrarea filtratului sub presiune redusă, reziduul a fost dizolvat în acetat de etil și spălat cu NaHCO3 apos saturat și saramură. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține compusul 100 (2,93 g, 55%).
Etapa 3: La o soluție de 25 (0,20 g, 0,96 mmoli) în CH2CI2 la 0°C, s-au adăugat secvențial DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmoli) și fosgen (1,93 M, în toluen, 0,60 ml, 1,2 mmoli). Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei, agitat timp de 20 min și răcit din nou la 0°C. La acest amestec, s-a adăugat prin picurare o soluție de 100 (0,25 g, 1,1 mmoli) în CH2CI2. Amestecul rezultat a fost lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte, a fost diluat cu apă și a fost extras cu CH2CI2. Stratul organic a fost spălat cu apă și saramură, uscat pe MgSO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 9:1 și crescând la 5 : 1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține 101 (60 mg, 12%).
Acidul (3S)-3-[({[5-clor-2-hidroxi-3(fenilmetii)fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil) propionic a fost preparat din 101 prin procedurile descrise în exemplul 1. 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (br, s, 1H).
Exemplul 19. Sinteza acidului (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2,5-dioxo-1(fenilmetil)tetrahidro-1H-pirol-3-il]amino}carbonil)amino]propionic
Etapa 1: O soluție de N-benzilmaleimidă (2,60 g, 13,9 mmoli) și n-butilamină (1,00 g, 13,7 mmoli) în THF (15 ml) a fost agitată la temperatura camerei peste noapte și concentrată sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 4:1 și crescând la 2:1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține 102 (3,25 g, 90%).
Acidul (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({butil [2,5-dioxo-1-(fenilmetil)tetrahidro-1 Hpirol-3-il)amino}carbonil)amino]propionic a fost preparat din 102, conform procedurilor descrise în exemplul 1. Punct de topire 80-85’C.
Exemplul 20. Sinteza acidului (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[ 1-(ciclopentilmetil)-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propionic
Etapa 1: La o soluție de 2-hidroxi-3-nitropiridină (200 mg, 1,4 mmoli) în CH2CI2 (14 ml) la 0°C sub o atmosferă de azot, s-a adăugat ciclopentanmetanol (178 mg, 1,78 mmoli) urmată de trifenilfosfină (551 mg, 2,1 mmoli). Soluția a fost agitată la 0°C timp de 15 min și s-a adăugat prin picurare prin intermediul unei seringi azodicarboxilat de dietil (366 mg, 2,1 mmoli). Reacția a fost lăsată să se agite la 0°C timp de o oră și apoi la temperatura camerei peste noapte. Amestecul a fost stins cu metanol (20 ml) și spălat cu apă (de două ori). Stratul apos a fost extras cu diclormetan, iar straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de magneziu și filtrate. Filtratul a fost concentrat, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 1:1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține 103 (299 mg, randament 96%) sub forma unui solid galben.
Acidul (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[1-(ciclopentilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]propionic a fost preparat din 103, conform procedurilor descrise în exemplul 1.1H RMN (400 MHz, CDCI3: δ 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, 1H), 2,81 (dd, J =, 1H), 2,95 (dd, J =, 1H), 3,92 (d, J-7,7 Hz, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
RO 122246 Β1
Exemplul 21. Sinteza acidului (3S)-3-(!3-benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil) 1 amino]fenil}amino)carbonil]amino}propionic
Etapa 1: La o soluție de 2-tiofencarboxaldehidă (0,48 g, 4,0 mmoli) în diclormetan s-a 3 adăugat 3-nitroanilină (0,51 g, 3,7 mmoli). Soluția a fost concentrată până la uscare și preluată în 1,2-diclormetan (16 ml). S-au adăugat site moleculare (3, 1,1 g) urmate de 5 NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmoli). Soluția a fost agitată peste noapte la temperatura camerei, diluată cu cloroform și spălată cu apă. Stratul organic a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar 7 filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 104 (0,72 g, 84%).
Etapa 2: La o soluție de 104 (0,30 g, 1,3 mmoli) în CH2CI2 (5,2 ml) și trietilamină 9 (0,215 ml, 1,5 mmoli) la 0°C s-a adăugat anhidridă trifluoracetică (0,193 ml, 1,4 mmoli).
Soluția a fost agitată timp de 15 min la 0°C, baia de gheață a fost îndepărtată și amestecul 11 a fost agitat suplimentar încă 15 min. Amestecul a fost diluat cu CH2CI2, spălat cu HCI 2N, apă și saramură. Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat 13 sub presiune redusă, pentru a se obține 105 (0,38 g, 100%) sub forma unui solid galben.
Etapa 3: La o soluție de 105 (0,38 g, 6,5 mmoli) în etanol (2,6 ml) și acid acetic 15 (2,6 ml) la temperatura camerei, s-a adăugat pudră de fier (0,36 g, 6,5 mmoli) și suspensia a fost agitată puternic la 40°C, până când TLC a indicat consumarea completă a 105. Ames- 17 tecul a fost filtrat prin Celite, spălând cu cloroform. Filtratul a fost diluat cu bicarbonat de sodiu saturat, iar stratul cu cloroform a fost uscat pe Na2SO4 și filtrat. Filtratul a fost concen- 19 trat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient de eluare 6:1 până la 4:1 hexani acetat de etil), pentru a se obține compusul 106 (0,102 g, 21 25%).
Acidul (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino]fenil}amino) 23 carbonil] amino}propionic a fost preparat din 106, conform procedurilor descrise în exemplul 1. 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,50 (m, 2H suprapus DMSO), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 25
4,94 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1H), 7,00 27 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H).
Exemplul 22. Sinteza acidului 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluor-3-[({[2-oxo-1-(2- 29 tiofenilmetil)1,2-dihidro-3-piridinH]amino}carbonil)amino)propionic
Etapa 1: La o soluție de (1S,2R,5S)-(+)-mentil (R)-p-toluensulfinat (3,00 g, 10,2 31 mmoli) în THF (25,5 ml) răcită la -78°C, s-a adăugat prin picurare bis(trimetilsilil)amidă de litiu (1,0M în THF, 15,3 ml), timp de 15 min. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatura 33 camerei timp de 6 h, apoi răcit la 0°C. S-au adăugat rapid piperonal (3,06 g, 20,4 mmoli) și CsF (3,10 g, 20,4 mmoli), iar suspensia a fost agitată timp de 36 h la temperatura camerei, 35 reacția a fost stinsă cu NH4CI saturat și extrasă cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu saramură, uscat pe Na2SO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă. 37 Reziduul a fost recristalizat din hexani și diclormetan, pentru a se obține compusul 108 (1,36 g, 46%). 39
Etapa 2: La o suspensie de praf de Zn (2,00 g, 30,5 mmoli) în THF (20,2 ml) s-a adăugat bromdifluoracetat de etil (0,78 ml, 6,1 mmoli) și s-a refluxat timp de 15 min. 41 Suspensia a fost răcită la 0°C și s-a adăugat 108 (0,87 g, 3,0 mmoli). Suspensia a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei și agitată peste noapte. Amestecul a fost stins cu 43 o cantitate minimă de NH4CI saturat și extras cu acetat de etil. Stratul organic a fost spălat cu NaHCO3 saturat apos și saramură, uscat pe Na2SO4 și filtrat. Filtratul a fost concentrat 45 sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel (gradient de eluare 6:1 până la 4:1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține 109 (0,607 g, 61% la 80% 47 conversie).
RO 122246 Β1
Etapa 3: La o soluție de 109 (0,700 g, 1,70 mmoli) în metanol (4,3 ml) la 0°C, s-a adăugat acid trifluoracetic (0,26 ml, 3,4 mmoli). Soluția a fost agitată la 0°C timp de 2 h, apoi concentrată până la uscare sub presiune redusă, în timp ce temperatura externă a fost menținută sub 30°C. Reziduul a fost preluat în eter etilic și spălat cu HCI 2N (de 2 ori). Straturile apoase combinate au fost aduse cu grijă la pH bazic, cu exces de NaHCO3 saturat, și extrase cu eter etilic. Stratul eteric a fost uscat pe MgSO4 și filtrat, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a se obține 110 (0,326 g, 80%).
Acidul 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluor-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino)propionic a fost preparat din 110 conform procedurilor descrise în exemplul 1. MS: calculat (M-H)-476,07; găsit (M-H)-476,00.
Exemplul 23. Sinteza acidului (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)2,3,4,5,8,9-hexahidro-1 H-pirido[3,4-b]azepin-1 -iljcarbonil amino)propionic
Etapa 1: La o soluție de 3 (0,74 g, 3,6 mmoli) în THF (14,4 ml) și TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmoli) la -20°C, s-au adăugat secvențial n-butil-litiu (1,6M în hexani, 3,4 ml, 5,4 mmoli) și terf-butil-litiu (1,7M în pentan, 2,5 ml, 4,3 mmoli), prin picurare prin intermediul unei seringi. Temperatura a fost lăsată să ajungă între -10 și 0°C și menținută acolo timp de 2 h. La amestecul rezultat, s-a adăugat rapid 1,4-dibrombutan (1,75 m, 14,7 mmoli), iar soluția a fost lăsată să se încălzească la temperatura camerei și agitată timp de 4 zile. Reacția a fost stinsă cu apă și extrasă cu CHCI3 (de 3 ori). Extractele combinate au fost spălate cu saramură, uscate pe NaSO4 și filtrate. Filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, iar reziduul a fost purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 4:1 hexani:acetat de etil, pentru a se obține 111 (0,41 g, 44%).
Acidul (3S )-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8-(fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-1 Hpirido[3,4-b]azepin-1-il]carbonil}amino)propionic a fost preparat din 111, conform procedurilor descrise în exemplul 4. MS: calculat (M-H)=488,18; găsit (M-H)=488,21.
Exemplul 24. Sinteza acidului (3S)-3-{[({ 1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propionic
Etapa 1: La o soluție de 112 (preparată conform procedurilor descrise în exemplul 15, 0,19 g, 0,39 mmoli) în CH2CI2 la 0°C sub azot, s-a adăugat BBr3(1,0M în CH2CI2,1,2 ml, 1,2 mmoli) prin intermediul unei seringi. Amestecul a fost lăsat să se încălzească gradat la temperatura camerei, și apoi agitat peste noapte. Amestecul a fost diluat cu apă și agitat timp de 30 min și apoi diluat suplimentar cu NaHCO3 apos saturat. Stratul organic a fost spălat cu apă, iar straturile apoase au fost combinate și acidifiate cu HCI 2N și extrase cu acetat de etil (de 3 ori). Straturile combinate cu acetat de etil au fost uscate pe MgSO4 și filtrate, iar filtratul a fost concentrat sub presiune redusă, pentru a produce acidul (3S)-3-{[({1-[(2clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)propionic (113, 120 mg, 70%). 1H RMN (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J 9,2, 4,8, 4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H, 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Proceduri similare celor descrise anterior pot fi utilizate pentru a obține compușii din tabelele 1,2 și 3.
Exemplul 25.Pentru a se determina eficiența compușilor sintetizați, s-a utilizat o procedură în care o peptidă de 26 aminoacizi care conține secvența CS1 a fibronectinei cu un Cys N-terminal (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) a fost cuplată la ovalbumina activată cu maleimidă. Albumină bovină serică (BSA) și ovalbumina conjugată CS1 au fost acoperite pe plăci cu 96 tuburi de polistiren la 0,5 pg/ml în TBS (50 mM tris, pH 7,5; 150 mM NaCI) la 4°C, timp de 16 h. Plăcile au fost spălate de trei ori cu TBS și blocate cu TBS care conține 3% BSA la temperatura camerei, timp de 4 h. Plăcile blocate au fost spălate de trei ori în soluție tampon
RO 122246 Β1 de legare (TBS; 1 mMMgCI2;1 mMCaCI2;1 mM MnCI2) anterior evaluării. Celule Ramos marcate fluorescent cu calceină AM au fost resuspendate în soluție tampon de legare (107 celule/ml) și diluate 1:2 cu aceeași soluție tampon cu sau fără compus. S-a adăugat 100 pM de compus. Celulele au fost adăugate imediat în tuburi (2,5 x 105 celule/tub) și incubate timp de 30 min la 37°C. După trei spălări cu soluție tampon de legare, celulele aderente au fost lizate și determinate cantitativ, folosind un fluorometru. Rezultatele sunt arătate în tabelele 1-3. CI50 este definit ca doza necesară pentru a da 50% inhibare, măsurată în μΜ pentru tabelele 1 și 3. Cu cât valoarea CI50 este mai mică și procentul de inhibare este mai mare, cu atât mai eficace este compusul pentru prevenirea adeziunii celulare.
Tabelul 1
Nume CI50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2- oxo-1-(2-tienilmetil)hexahidro-3- piridinil]amino}carbonil)amino]propionic 0,2 Calculat (Μ- H)-444,12; Găsit (M-H)'=444,08
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2oxo-1 -(2-tienilmetil)tetrahidro-1 H-pirol-3-il] amino}carbonil)amino]propionic 15 Calculat M-H)=430,11; Găsit (M-H)'=430,06.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3R)-2oxo-1-(2-tienilmetil)hexahidro-3-piridinil] amino}carbonil)amino]propionic 2 Calculat (M-H) -444,12; Găsit (M-H) =444,05.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1(2-tienilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 0,9 Calculat (M-H) =440,09; Găsit (M-H)-439,98.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((3S)-2oxo-1-(4-[(2-toluidinocarbonil)amino]benzil} hexahidro-3-piridinil)amino]carbonil)amino) propionic 0,0003 Calculat (M-H) =586,23; Găsit (M-H)'=586,17.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1{4-[(2-toluidinocarbonil)amino]benzil}-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino] propionic 0,001 Calculat (M-H)-582,20; Găsit (M-H)'=582,20
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((3S)-1-{4[(2-metilbenzil)amino]benzil}-2-oxohexahidropiridinil)amino]carbonil}amino) propionic nd nd
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2oxo-1 -(2-tien ilmetiI )-1,2-d ihidro-3-piridin il] amino}carbonil)amino]propionic 20 Calculat (M-H)=496,15; Găsit (M-H)=496,10.
acid (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(3S)-2oxo-1-(2-tienilmetil)azepanil]amino}carbonil) amino]propionic 0,015 Calculat (M-H)-458,13; Găsit (M-H)=458,09.
RO 122246 Β1
Tabelul 2
Compus CI50 (nM) Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1(fenilmetil)-l ,6-dihidro-5-pirimidinil]amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil) propionic 10 Calculat (M-H)=475,23; Găsit (M-H)=475,02.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1(fenilmetil)-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 10 Calculat (M-H)-476,18; Găsit (M-H) =475,99.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[9-oxo-8- (fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-hexahidro-1H-pirido[3,4- b]azepin-1-il]carbonil}amino)propionic 4000 Calculat (M-H)'=488,18; Găsit (M-H)=488,19.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino)-3-(4- metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H)=466,15; Găsit (M-H)'=465,95.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-propil1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4metilfenil)propionic 4 Calculat (M-H) =480,17; Găsit (M-H)=480,00.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino)-3-(4metilfenil)propionic 5 Calculat M+H)+=454,15; Găsit (M+H)+=454,09.
acid (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1 -(fenilmetil)-4[(fenilmetil)oxi]-1 ^-dihidro-S-piridiniljamino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 5 Calculat (M-H) =524,22; Găsit (M-H)=524,02.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-2,4-dimetil-6oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H) =467,15; Găsit (M-H)'=467,00.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2,4-diclorfenil)metil]-4-metil-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4metilfenil)propionic 30 Calculat (M-H) =486,10; Găsit (M-H)=485,95.
acid (3S)-3-{[({4-amino-1 -[(2-clorfenil)metil]-6-metil- 2- oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carboniljamino}- 3- (4-metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H)=467,15; Găsit (M-H) =467,14.
acid (3S)-3-[({[1 -[(2-clorfenil)metil]-4-(metiloxi)-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}carbonil) amino]-3(4-metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H)=468,13; Găsit (M-H)'=467,97.
acid (3S)-3-{[({4-clor-1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H) =472,08; Găsit (M-H)'=471,91.
RO 122246 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Compus θ'50 (nM) Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-[3metil-4-(metiloxi)fenil]propionic 15 Calculat (M-H)=482,15; Găsit (M-H)=481,93.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-[4(metiloxi)fenil]propionic 3 Calculat (M-H)=470,15; Găsit (M-H)=470,01.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3(3,4-dimetilfenil)propionic 10 Calculat (M-H)=468,17; Găsit (M-H)'=468,05.
acid (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H)=453,13; Găsit (M-H)=453,01.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-fluor-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 15 Calculat (M-H)=456,12; Găsit (M-H)=455,94.
acid (3S)-3-[({[1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4- (fenilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H)-529,16; Găsit (M-H)=529,02.
acid (3S)-3-[({[1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-(2piridinilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil)amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic 15 Calculat (M-H)=530,16; Găsit (M-H)=529,99.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H)=454,11; Găsit (M-H) =454,05.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-[(2- piridinilmetil)amino]-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 15 Calculat (M-H)-544,17; Găsit (M-H)'=544,03.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-[(3piridinilmetil)amino]-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H) =544,17; Găsit (M-H) =544,02.
acid (3S)-3-[({[1-[(2-clorfenil)metil]-4-(1,4-oxazinan- 4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino) carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propionic 1 Calculat (M-H) =523,17; Găsit (M-H)=523,02.
acid (3S)-3-[({[1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4- (propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H) =495,18; Găsit (M-H) =495,04.
acid (3S)-3-{[({1 -[(3-fluorfenil)metil)-4-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H)=436,17; Găsit (M-H) =435,99.
RO 122246 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Compus ci50 (nM) Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2,6-diclorfenil)metil]-4-metil-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino)-3(4-metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H) =486,10; Găsit (M-H)'=485,95.
acid (3R)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino} butanoic acid 30 Calculat (M-H)=376,11; Găsit (M-H) =376,00.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-bromfenil)metil]-4-metil-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H)=496,09; Găsit (M-H)=495,87.
acid (3S)-3-[({[4-metil-2-oxo-1-(fenilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4metilfenil)propionic 30 Calculat (M-H)=418,17; Găsit (M-H)'=417,96.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil] amino}-3-[3metil-4-(metiloxi)fenil]propionic 8 Calculat (M-H)=484,12; Găsit (M-H)'=484,03.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-fenil- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H)'=514,15; Găsit (M-H)=514,00.
acid (3S)-3-{[({4-brom-1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H)=516,03; Găsit (M-H) =515,90.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(2clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}propionic 20 Calculat (M-H) =484,09; Găsit (M-H) =484,03.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-[(2-{[2(meti loxi )eti I] oxijet i I )oxi]-2-oxo-1,2-d i h id ro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic 2 Calculat (M-H)=556,18; Găsit (M-H)=556,03.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-6- metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 15 Calculat (M-H) -468,13; Găsit (M-H) =468,05.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-[(1,1- dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 3 Calculat (M-H) =509,20; Găsit (M-H)=509,06.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- fenilpropionic 10 Calculat (M-H) =440,10; Găsit (M-H)-440,04.
RO 122246 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Compus ci50 (nM) Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-[4metiltetrahidro-1 (2H)-pirazinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil) propionic 3 Calculat (M-H)=536,20; Găsit (M-H)'=536,12.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4- (metiloxi)fenil]propionic 5 Calculat (M-H)=470,11; Găsit (M-H)=470,05.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- [3,4,5-tris(metiloxi)fenil]propionic 20 Calculat (M-H)=530,13; Găsit (M-H)=530,05.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propionic 15 Calculat (M-H)=468,13; Găsit (M-H)=468,08.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-[(3-metil-5- izoxazolil)amino)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 15 Calculat (M-H)=534,15; Găsit (M-H)=534,01.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3- metilfenil)propionic 20 Calculat (M-H)=454,17; Găsit (M-H)'=454,04.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3- (metiloxi)fenil]propionic 5 Calculat (M-H)=470,11; Găsit (M-H)=470,03.
acid (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 3 Calculat (M-H)=500,12; Găsit (M-H)'=500,07.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo1,2-dihidro-3-chinolinil}amino)carbonil] amino}-3-(4metilfenil)propionic 8 Calculat (M-H)=504,13; Găsit (M-H)=504,06.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3- (trifluormetil)fenil]propionic 20 Calculat (M-H)=508,04; Găsit (M-H)=508,09.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-[({etil [(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil) amino}-3-(4-metilfenil)propionic 2 Calculat (M-H)=595,21; Găsit (M-H)-594,97.
acid(3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorfenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 5 Calculat (M-H)=493,16; Găsit (M-H) =493,05.
RO 122246 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Compus CI50 (nM) Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- fluorfenil)propionic 30 Calculat (M-H)=458,09; Găsit (M-H) =458,03.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3- fluorfenil)propionic 40 Calculat (M-H)-458,09; Găsit (M-H) =458,06.
acid (3S)-3-[({[1 -[(2-clorfenil)metil]-4-({2-[(2-{[2(meti loxi )eti I] oxi Jet i I )ox i ]et i IJ oxi )-2-oxo-1,2-d i h id ro-3piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4- metilfenil)propionic 2 Calculat (M-H)-600,21; Găsit (M-H)-600,10.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-[4(trifluormetil)fenil]propionic 25 Calculat (M-H) =508,09; Găsit (M-H) =508,02.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-fluorfenil)metil]-4-hid roxi-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4metilfenil)propionic 30 Calculat (M-H) =438,15; Găsit (M-H)'=438,07.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clor-6-fluorfenil)metil]-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}-3(4-metilfenil)propionic 10 Calculat (M-H) =472,11; Găsit (M-H) =472,06.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4(1,1 -di metileti I )feni I] p ropion ic 400 Calculat (M-H)--496,16; Găsit (M-H)'=496,11.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-5-metil-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic 70 Calculat (M-H)=452,14; Găsit (M-H)'=451,99.
acid 3-(4-clorfenil)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}propionic 30 Calculat (M-H) =474,06; Găsit (M-H) =474,07.
acid (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1 -(fenilmetil)-4-(2piridinil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino} 25 Calculat(M+H)+=498,22; Găsit (M+H)+=498,10.
acid 3-(3-clorfenil)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}propionic 30 Calculat (M-H) =474,06; Găsit (M-H) =474,03.
acid 3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4- diclorfenil)propionic 40 Calculat (M-H) =508,02; Găsit (M-H) =507,97.
RO 122246 Β1
Tabelul 3
Nume θ'50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1- (fenilmetil)-3-azepanil]amino)carbonil) amino]propionic 0,015 Calculat (M-HH)=452,18; Găsit (M-HH) -452,10
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3- cianofenil)metil]-2-oxo-3-azepanil}amino) carbonil]amino}propionic 0,04 Calculat (M-HH)=477,18; Găsit (M-HH)=477,14.
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-[({[2-oxo-1-(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 0,6 Calculat (M-HH)-410,11; Găsit (M-HH) =410,00.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1(fenilmetil)-l ,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 0,5 Calculat (M-HH)=434,13; Găsit (M-HH)'=434,05.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(4metilfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 1 Calculat (M-HH)=448,14; Găsit (M-HH)=448,02.
acid (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(1 -{[4- (metiloxi)fenil]metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridinil)amino]carbonil}amino)propionic 3 Calculat (M-HH)=464,14; Găsit (M-HH)'=464,03.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3metilfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 1,5 Calculat (M-HH)=448,15; Găsit (M-HH)=448,04.
acid (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-[({[2-oxo-1(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 0,7 Calculat (M-H)=456,12; Găsit (M-H)=456,00.
acid (3S)-3-[4-(metiloxi)fenil]-3-[({[2-oxo-1 -(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 0,8 Calculat (M-HH)-426,11; Găsit (M-HH)=426,00.
acid (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2- dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-[3- (trifluormetil)fenil]propionic 2,5 Calculat (M-HH) =464,09; Găsit (M-HH)=463,99.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[3(feniloxi)fenil]amino}carbonil)amino]propionic 50 Calculat (M-HH)=419,12; Găsit (M-HH)'=418,97.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({3-[(2- tiofenilmetil)amino]fenil}amino)carbonil]amino} propionic 5 Calculat (M-HH) =438,11; Găsit (M-HH)'=438,00
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3- clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 0,8 Calculat (M-HH)=468,09; Găsit (M-HH)=468,01.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume θ'50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(2-oxo-1- {[3-(trifluormetil)fenil]metil)-1,2-dihidro-3- piridinil)amino]carbonil}amino)propionic 0,8 Calculat (M-HH)=502,12; Găsit (M-HH)'=502,03.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(2-oxo-1- {[4-(trifluormetil)fenil]metil)-1,2-dihidro-3- piridinil)amino]carbonil}amino)propionic 1,6 Calculat (M-HH) =502,12; Găsit (M-HH)‘=502,01.
acid (3S)-3-(4-fluorfenil)-3-[({[2-oxo-1 -(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 1,6 Calculat (M-HH)-414,09; Găsit (M-HH)'=414,01.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(4- clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 3 Calculat (M-HH)=468,09; Găsit (M-HH)=467,99.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(1-{[2- (metiloxi)fenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3- piridinil)amino]carbonil}amino)propionic 0,5 Calculat (M-HH) =464,14; Găsit (M-HH)=464,04.
acid (3S)-3-[3-(metiloxi)fenil]-3-[({[2-oxo-1 -(2- tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridiniljamino} carbonil)amino]propionic 1,4 Calculat (M-HH) =426,11; Găsit (M-HH)'=426,02.
acid (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3fenilpropionic 1 Calculat (M-HH)=396,10; Găsit (M-HH)'=396,01.
acid (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino)carbonil)amino]-3[3,4,5-tris(metiloxi)fenil]propionic 0,3 Calculat (M-HH)=486,13; Găsit (M-HH)'=485,98.
acid (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(2- clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinill} amino)carbornil]amino}propionic 0,3 Calculat (M-HH) =468,08; Găsit (M-HH) =468,03.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(4- fluorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 2 Calculat (M-HH) =452,12; Găsit (M-HH)=452,00.
acid 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,2-difluor-3-[({[2oxo-1 -(2-tiofenilmeti I)-1,2-dihidro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propionic >100 Calculat (M-HH) =476,07; Găsit (M-HH)=476,00.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({2-oxo-1- [3-(feniloxi)propil]-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 14 Calculat (M-HH)'=478,16; Găsit (M-HH) =478,09.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3,4- diclorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil) amino)carbonil]amino}propionic 4 Calculat (M-HH) =502,05; Găsit (M-HH)'=501,98.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume θ'50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(3,5diclorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 5 Calculat (M-HH)'=502,05; Găsit (M-HH)'=501,94.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[1- (ciclopentilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil] amino}carbonil)amino]propionic 6 Calculat (M-HH)-426,16; Găsit (M-HH)'=426,09.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({2-oxo-1[2-(2-tiofenil)etil]-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 15 Calculat (M-HH)'=454,09; Găsit (M-HH)'=453,99.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic 0,1 Calculat (M+H)+=440,14; Găsit (M+H)+=440,09.
acid (3S)-3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il)-3- [({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3- piridinil]amino}carbonil)amino]propionic 0,14 Calculat (M-HH)'=438,11; Găsit (M-HH)'=437,99.
acid (3S)-3-(3-fluorfenil)-3-[({[2-oxo-1-(2tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 3 Calculat (M-HH)'=414,09; Găsit (M-HH)'=413,99.
acid (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-tiofenilmetil)-1,2- dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-[4- (trifluormetil)fenil]propionic 1,5 Calculat (M-HH)'=464,09; Găsit (M-HH)'=463,99.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[6-oxo-1- (fenilmetil)-1,6-dihidro-3-piridiniljamino} carbonil)amino]propionic 0,5 Calculat (M-HH)'=434,13; Găsit (M-HH)'=434,02.
acid (3S)-3-[4-fluor-3-(trifluormetil)fenil]-3-[({[2oxo-1 -(2-tiofenil metil)-1,2-d i h id ro-3piridinil]amino}carbonil)amino]propionic 0,35 Calculat (M-HH)'=482,08; Găsit (M-HH)'=481,97.
acid (3S)-3-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-3-[({[2-oxo-1(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]propionic 2 Calculat (M-HH)'=452,16; Găsit (M-HH)'=452,02.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({butil[2,5dioxo-1 -(fenilmetil)tetrahidro-l H-pirol-3il]amino}carbonil)amino]propionic 70 Calculat (M-HH)=494,19; Găsit (M-HH)'=494,12.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- [3,4,5-tris(metiloxi)fenil]propionic 0,04 Calculat (M+H)+=516,16; Găsit (M+H)+=516,02.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2,6-diclorfenil)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil)amino}-3- (4-metilfenil)propionic 0,2 Calculat (M+H)+=474,10; Găsit (M+H)+=474,04.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume ci50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil)amino}-3-(4fluor-3-(trifluormetil)fenil)propionic 0,2 Calculat (M+H)+=512,10; Găsit (M+H)+=512,04.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-fluorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihÎdro-3-piridinil}amino)carbonÎI]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 0,1 Calculat (M-HH) =422,15; Găsit (M-HH)'=422,01.
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({1 -[(2-metiIfeniI) metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinii}amino) carbonil]amino}propionic 0,1 Calculat (M-HH)=418,18; Găsit (M-HH) =418,02.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-bromfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 0,05 Calculat (M+H)+=484,09; Găsit (M+H)+=484,03.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2,4-diclorfenil)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (4-metilfenil)propionic 0,4 Calculat (M+H)+=474,10; Găsit (M+H)+=474,05.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2,3- dihidro-1-benzofuran-5-il)propionic 0,04 Calculat (M-HH) =466,11; Găsit (M-HH)=466,00.
acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({1-[(2clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 2 Calculat (M-HH)=468,09; Găsit (M-HH)'=467,97.
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-({[(2-oxo-1 -{[2(trifluormetil)fenii]metil}-1,2-dihidro-3-piridinil) amino]carbonil}amino)propionic 1 Calculat (M+H)+=474,10; Găsit (M+H)+=474,09.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2,5-diclorfenil)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (4-metilfenil)propionic 0,15 Calculat (M+H)+=474,10; Găsit (M+H)+=474,04.
acid (2R)-2-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- fenilpropionic 50 Calculat (M-HH) =424,10; Găsit (M-HH) =423,99.
acid (2R)-2-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil)amino)carbonil]amino}-2- feniletanoic 80 Calculat (M-HH) =410,08; Găsit (M-HH)'=409,95.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil)amino}-3-(3,5- dimetilfenil)propionic 0,1 Calculat (M-HH)-452,14; Găsit (M-HH)=451,96.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- fenilpropionic 0,1 Calculat (M-HH)-424,10; Găsit (M-HH) =424,07.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume θ'50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[4(metiloxi)fenil]propionic 0,1 Calculat (M-HH) =454,11; Găsit (M-HH)'=454,01.
acid (3S)-3-}[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4hidroxifenil)propionic 0,1 Calculat (M-HH)=440,10; Găsit (M-HH)'=440,00.
acid (3S)-3-({[(1 -{[3-(metiloxi)fenil]metil}-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil)amino]carbonil} amino)-3(4-metilfenil)propionic 0,2 Calculat (M-HH) =434,17; Găsit (M-HH)'=434,01.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-bromfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- [3,4,5-tris(metiloxi)fenil]propionic 0,08 Calculat (M-HH) =558,09; Găsit (M-HH) =557,87.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4- dimetilfenil)propionic 0,09 Calculat (M+H)+=454,15; Găsit (M+H)+=454,07.
acid (3S)-3-[({[5-clor-2-hidroxi-3-(fenilmetil) fenil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil) propionic 0,8 Calculat (M-HH) =437,12; Găsit (M-HH)'=437,06.
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-[({3-(fenilmetil) fenil]amino}carbonil)amino]propionic 10 Calculat (M-HH) =387,17; Găsit (M-HH) =387,00.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil)-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3metil-4-(metiloxi)fenil]propionic 0,04 Calculat (M-HH) =468,13; Găsit (M-HH) =468,01.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4hidroxi-3-metilfenil)propionic 0,07 Calculat (M-HH) =454,11; Găsit (M-HH) =454,00.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2,3-diclorfenil)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (4-metilfenil)propionic 0,35 Calculat (M-HH) =472,08; Găsit (M-HH)'=471,94.
acid (3S)-3-[({[1 -([1,1 ’-bifenil]-2-ilmetil)-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil)amino}carbonil)amino]-3- (4-metilfenil)propionic 2,5 Calculat (M-HH)=480,19; Găsit (M-HH) =480,05.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3metilfenil)propionic 0,2 Calculat (M-HH)=438,12; Găsit (M-HH) =438,00.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2metilfenil)propionic 3 Calculat (M-HH) =438,12; Găsit (M-HH)'=437,99.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume CI50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil)-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2,3dihidro-1 H-inden-5-il)propionic 0,3 Calculat (M-HH) =464,13; Găsit (M-HH)=464,03.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-cianofenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 0,1 Calculat (M+H)+=431,18; Găsit (M+H)+=431,09.
acid (3S)-3-[2,6-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1 -[(2clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil)amino}propionic 6 Calculat (M-HH) =484,14; Găsit (M-HH) =483,96.
acid (3S)-3-{[({1-[(3-hidroxifenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propionic 0,2 Calculat (M+H)+=420,18; Găsit (M+H)+=422,05.
acid (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1-(fenilmetil)-1,6- dihidro-5-pirimidinil]amino}carbonil)amino]-3-(4- metilfenil)propionic 0,1 Calculat (M-HH) =419,17; Găsit(M-HH)'=419,03.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-oxo-1,4dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic 0,1 Calculat (M-HH) =438,12; Găsit(M-HH)'=438,10.
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({1 -[(2-nitrofenil) metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}propionic 1 Calculat (M+H)+=451,17; Găsit (M+H)+=451,07.
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({1 -[(4-nitrofenil) metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}propionic 1 Calculat (M+H)+=451,17; Găsit (M+H)+=451,09.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(2,6- dihidroxifenil)propionic 3 Calculat (M-HH) =456,10; Găsit (M-HH)-456,04.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2,6-difluorfenil)metil)-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3(4-metilfenil)propionic 0,3 Calculat (M-HH) =440,14; Găsit (M-HH)'=440,00.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2,4-difluorfenil)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (4-metilfenil)propionic 1,3 Calculat (M-HH) =440,014 Găsit (M-HH)=439,96.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2,5-difluorfenil)metil]-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (4-metilfenil)propionic 0,8 Calculat (M-HH) =440,14; Găsit (M-HH)=439,96.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-2-metil-6oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic 0,09 Calculat (M-HH)-453,13; Găsit (M-HH) =453,00.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume ci50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clor-6-fluorfenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3(4-metilfenil)propionic 0,1 Calculat (M-HH)-456,11; Găsit (M-HH)'=455,94.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-brom-5-fluorfenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic 0,5 Calculat (M-HH) =500,06; Găsit (M-HH) =499,91.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clor-4-fluorfenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3(4-metilfenil)propionic 0,35 Calculat (M-HH)-456,11; Găsit (M-HH)-455,93.
acid (3S)-3-{[({1-[(2-bromfenil)metil]-2-oxo-1,2- dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-[3- metil-4-(metiloxi)fenil]propionic 0,2 Calculat (M-HH) =512,08; Găsit (M-HH)-=511,96.
acid (3S)-3-{[({1-[(3,5-dimetil-4-izoxazolil) metil]- 2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic 3 Calculat (M-HH) =423,17; Găsit (M-HH)=423,02.
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({2-oxo-1-[(2,4,6trimetilfenil)metil]-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}propionic 2,5 Calculat (M-HH) =446,21; Găsit (M-HH)'=446,08
acid (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({1-[(2-metil-1,3tiazol-4-il)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}propionic 1 Calculat (M-HH) =425,13; Găsit (M-HH)-424,99.
acid (3S)-3-({[(1 -{[4-( 1,1 -dimetiletiI)feniI]metil}-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino]carbonil} amino)-3-(4-metilfenil)propionic 6 Calculat (M-HH) =460,22; Găsit (M-HH)=460,07.
acid (3S)-3-[({[1-(1,3-benzoxazol-2-ilmetil)-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino}carbonil) amino]-3-(4-metilfenil)propionic >10 Calculat (M-HH)=445,15; Găsit (M-HH)=445,01.
acid (3S)-3-({[(1 -{2-[(2-hidroxifenil)amino]-2- oxoetil}-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino] carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propionic >10 Calculat (M-HH)-463,16; Găsit (M-HH) =463,06.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clor-6-nitrofenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3(4-metilfenil)propionic 4 Calculat (M-HH) =483,11; Găsit (M-HH) =483,01.
acid (3S)-3-{[({1 -[(5-clor-2-fluorfenil)metil)-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3(4-metilfenil)propionic 2,5 Calculat (M-HH) =456,11; Găsit (M-HH)'=456,00.
acid (3S)-3-{[((1 -[(2-amino-6-clorfenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil) amino}-3-(4-metilfenil)propionic 2 Calculat (M-HH)=453,13; Găsit (M-HH)'=453,02.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume θΙδΟ Datele spectrului de masă (m/z)
acid (3S)-3-({[( 1 -{[2-fl uor-4-(trifIuormetil )fenil] metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino] carbonil}amino)-3-(4-metilfenil)propionic 3 Calculat (M-HH)-490,14; Găsit (M-HH)'=489,99.
acid (3S)-3-{[({1-[(5-clor-2-tiofenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3(4-metilfenil)propionic 1,3 Calculat (M-HH)-444,08; Găsit (M-HH) =443,97.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-brom-5-nitrofenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic 2 Calculat (M-HH)=527,06; Găsit (M-HH) =526,95.
acid 3-(4-clorfeniI)-3-{[({ 1 -[(2-clorfeniI)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}propionic 0,03 Calculat (M-HH) =474,06; Găsit (M-HH) =474,07.
acid (3S)-3-[({[2-metil-6-oxo-1 -(fenilmetil)-4-(2piridinil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino} carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propionic 0,025 Calculat (M+H)+=498,22; Găsit (M+H)+=498,10.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(5-amino-2-bromfenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic 0,08 Calculat (M-HH)-497,08; Găsit (M-HH)'=497,02.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2,5-dimetilfenil)metil]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3(4-metilfenil)propionic 0,15 Calculat (M-HH) =432,19; Găsit (M-HH)'=432,04.
acid 3-(3-clorfeniI)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4- hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}propionic 0,03 Calculat (M-HH)=474,06; Găsit (M-HH)'=474,03.
acid 3-([({ 1 -((2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo- 1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3- (3,4-diclorfenil)propionic 0,04 Calculat (M-HH) =508,02; Găsit (M-HH)=507,97.
acid (3S)-3-({[( 1 -{[5-(acetilamino)-2-bromfenil] metil}-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino] carbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propionic 0,2 Calculat (M-HH) =539,09; Găsit (M-HH)'=539,02.
acid (3S)-3-[({[1 -({2-brom-5-[(metilsulfonil) amino]fenil}metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil] amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil) propionic 0,25 Calculat (M-HH) =575,06; Găsit (M-HH)=575,01.
acid 3-(4-clorfeniI)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}propionic 0,4 Calculat (M-HH) =458,07; Găsit (M-HH)'=457,96.
acid 3-(3-clorfenil)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] aminojpropionic 1 Calculat (M-HH) =458,07; Găsit (M-HH)'=457,93.
RO 122246 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Nume CI50 Datele spectrului de masă (m/z)
acid 3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro- 3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,4- diclorfeni1)propionic 1 Calculat (M-HH)=492,03; Găsit (M-HH)'=491,85.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-brom-4-clorfenil)metil]-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4- metilfenil)propionic 1 Calculat (M-HH)=516,03; Găsit (M-HH) =515,91.
acid (3S)-3-{[({1-[(4-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4metilfenil)propionic 2 Calculat (M-HH) =438,12; Găsit (M-HH)-437,88.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-[2,3-dimetil-4-(metiloxi)fenil] propionic 0,035 Calculat (M-HH) =498,14; Găsit (M-HH)=498,05.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-{4-[(trifluormetil)oxi]fenil}propionic 0,015 Calculat (M-HH) =524,08; Găsit (M-HH)=524,03.
acid (3R)-3-[({[1-[(2-clorfenil)metil]-4-(1,4oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil] amino}carbonil)amino]-5-metilhexanoic acid 0,1 Calculat (M-HH) =489,19; Găsit (M-HH) =489,13.
acid (3S)-3-[({[4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1 (fenilmetil)-l ,2-dihidro-3-piridinil]amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic 0,1 Calculat (M-HH) =434,17; Găsit (M-HH) =434,08.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4[(propilsulfonil)amino]-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil) propionic 0,030 Calculat (M-HH) -559,14; Găsit (M-HH)=559,04.
acid (3S)-3-{[({ 1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-etilfenil)propionic 0,025 Calculat (M-HH)-468,13; Găsit (M-HH)'=468,06.
acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-[4-(etiloxi)fenil]propionic 0,02 Calculat (M-HH)-484,13; Găsit (M-HH)=484,06.
acid (3S)-3-[({[4-hidroxi-2-oxo-1-(fenilmetil)-1,2- dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4- metilfenil)propionic 0,030 Calculat (M-HH) =420,16; Găsit (M-HH) =420,08.
LISTA DE SECVENȚE (1) INFORMAȚII GENERALE:
(i) SOLICITANT: Biediger, Ronald, J; Chen, Qi; Holland, George W; Kassir, Jamal M; Li, Wen; Market, Robert V; Scott, lan L și Wu, Chengde (ii) TITLUL INVENȚIEI: Derivați de acid carboxilic care inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora
RO 122246 Β1 (iii) NUMĂR DE SECVENȚE: 1 (iv) ADRESA PENTRU CORESPONDENȚĂ:
(A) DESTINATAR: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
(B) STRADA: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Piaza, Suite 47 (C) ORAȘ: Chicago (D) STAT: Illinois (E) ȚARA: U.S.A (F) ZIP: 60601 (v) FORMA DE CITIRE PE CALCULATOR:
(A) TIPUL MEDIULUI: Floppy disk (B) CALCULATOR: compatibil IBM PC (C) SISTEM DE OPERARE: PC-DOS/MS-DOS (D) SOFTWARE: Patentln Release #1.0, Version #1.30 (vi) DATELE CERERII CURENTE:
(A) NUMĂRUL CERERII:
(B) DATA ÎNREGISTRĂRII:
(C) CLASIFICARE (viii) INFORMAȚII CONSILIER/AGENT:
(A) NUME: Katz, Martin L.
(B) NUMĂR DE ÎNREGISTRARE: 25.011 (C) REFERINȚĂ/NUMĂR DE REGISTRU: TEX4542P0400US (ix) INFORMAȚII TELECOMUNICAȚII:
(A) TELEFON: 312-616-5400 (B) FAX: 312-616-5460 (2) INFORMAȚII PENTRU SECV ID NR. 1:
(i) CARACTERISTICILE SECVENȚEI:
(A) LUNGIME: 26 aminoacizi (B) TIP: aminoacid (C) ÎMPLETIRE: simplă (D) TOPOLOGIE: liniară (ii) TIP MOLECULĂ: proteină (xi) DESCRIEREA SECVENȚEI: SECV ID NR:1:
Cys Asp du Leu Pro Gta Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 15 10 15
Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25

Claims (8)

  1. Revendicări
    1. Derivat de acid propionic, având structura reprezentată prin formula generală
    RO 122246 Β1 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, 1 în care
    Y la fiecare ocurență este selectat independent din grupul alcătuit din C(O), N, CR1, 3 C(R2)(R3), și CH; și nucleul care conține Y poate fi opțional un nucleu biciclic;
    q este un număr întreg de la 2 la 5; 5
    B și R6 sunt selectați independent din grupul alcătuit din hidrogen și alchil;
    R1 la fiecare ocurență este selectat independent din grupul alcătuit din hidrogen, 7 halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hidroxialchil, alchil-C(O)-, alchenil-C(O)-, alchinil-C(O)-, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -N(C1-C3 alchil)- 9 ¢(0)(^-^ alchil), -NHC(O)N(C1-C3 alchiOCiOJNHCCpCg alchil),
    -NHCțOjNHțC^Cg alchil), alchilamino, alchenilamino, di(C1-C3)amino, -C(O)O-{C^-C3) alchil, 11 -CțOJNH-țC^Ca) alchil, -CțOJNțC^^ alchi I )2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchilalchil, arii, aroil, 13 ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, aralchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, sulfonil, -SO^C^Ca alchil), -SOXC^Cg alchil), sulfonamido, 15 carbamat, ariloxialchil, carboxil și -C(O)NH(benzil); în care fiecare R1 poate fi nesubstituit sau substituit cu unul sau mai mulți substituenți 17 selectați din grupul alcătuit din arii, alcoxi, alcoxialcoxi și alchil; și în care cel puțin unul dintre Y este CR1, R1 și R6 luați împreună pot forma un nucleu; 19 R2 și R3 atunci când sunt prezenți sunt hidrogen;
    R4 este selectat din grupul alcătuit din alchil și arii; 21
    R5 este selectat din grupul alcătuit din aralchil, ariloxialchil și cicloalchilalchil;
    R7 este hidrogen; 23
    R9 și R10 sunt selectați din grupul alcătuit din hidrogen și halogen; și în care, dacă nu s-a indicat altfel, 25 alchil, singur sau în combinație, se referă la radicali C1-C12 cu catenă saturată liniară sau ramificată, derivați din hidrocarburi saturate prin eliminarea unui atom de hidrogen; 27 alchenil, singur sau în combinație, se referă la un radical alchenil cu catenă liniară sau catenă ramificată, conținând de la 2 până la 10 atomi de carbon; 29 alchinil, singursau în combinație, se referă la un radical alchinil cu catenă liniară sau ramificată, conținând de la 2 până la 10 atomi de carbon; 31 cicloalchil se referă la un sistem ciclic alifatic având 3 până la 10 atomi de carbon și 1 până la 3 nuclee, care poate fi substituit opțional cu unul, doi sau trei substituenți selectați 33 independent dintre alchil C^Cg, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, hidroxi, halogen, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă; 35 cicloalchenil, singursau în combinație, se referă la un carbociclu ciclic, conținând de la 4 până la 8 atomi de carbon și una sau mai multe duble legături; 37 cicloalchilalchil se referă la o grupare cicloalchil anexată la un radical alchil C.,-C6, haloalchil se referă la un radical alchil C^Cg, la care este anexat cel puțin un substituent 39 halogen;
    alcoxi, singur sau în combinație, se referă la un radical eter alchilic, în care alchil este 41 definit ca mai sus;
    alchenoxi se referă la un radical cu formula alchenil-O, cu condiția ca radicalul să nu 43 fie un eter enolic, în care alchenil este definit ca mai sus;
    alchinoxi se referă la un radical cu formula alchinil-O, cu condiția ca radicalul să nu 45 fie un eter inolic, tioalcoxi se referă la un radical tioeter cu formula alchil-S-, în care alchil este definit 47 ca mai sus;
    RO 122246 Β1 alcoxialcoxi se referă la RgO-RhO, în care Rg este un alchil C^Cg și Rh este -(CH2)n., -în care n'este un număr întreg de la 1 la 6;
    alchilamino se referă la RjNH- în care Rjeste o grupare alchil C^-Cg, cu condiția ca radicalul să nu fie o enamină;
    alchenilamino se referă la un radical cu formula alchenil-NH-sau (alchenil)2N- în care alchenil este definit ca mai sus, cu condiția ca radicalul să nu fie o enamină;
    dialchilamino se referă la RjRkN- în care Rj și Rk sunt selectați independent dintre alchil C^Cg!
    arii, singur sau în combinație, se referă la o grupare aromatică carbociclică având 6 până la 12 atomi de carbon sau o grupare aromatică heterociclică conținând cel puțin un atom endociclic N, O sau S, arilul menționat fiind substituit opțional cu cel puțin o grupare selectată din grupul alcătuit din alcooli, eteri, esteri, amide, sulfone, sulfuri, hidroxil, nitro, cian, carboxi, amine, heteroatomi, alchil C^-Cg, alcoxi C^Cg, alcoxi-CfOJ-Cj-Cg, alcoxialcoxi, aciloxi, halogeni, trifluormetoxi, trifluormetil, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, heterociclil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil, în care substituenții menționați sunt atașați opțional prin intermediul unei legături selectate dintre o catenă cu 1-3 atomi, conținând orice combinație de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- sau -S(O)O-;
    tioaril se referă la un radical cu formula aril-S- în care arii este definit ca mai sus; heterociclil, singur sau în combinație, se referă la un nucleu nearomatic cu 3 până la 10 membri, conținând cel puțin un atom endociclic N, O, sau S, heterociclilul menționat fiind opțional aril-condensat și substituit opțional cu cel puțin un substituent selectat independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, amino, nitro, trifluormetil, trifluormetoxi, alchil, aralchil, alchenil, alchinil, arii, cian, carboxi, carboalcoxi, carboxialchil, oxo, arilsulfonil și aralchilaminocarbonil.
  2. 2. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din grupul alcătuit din în care R18, R19, R20 și R21 la fiecare ocurență sunt selectați independent din grupul alcătuit din hidrogen, halogen, hidroxil, alchil, alchenil, alchinil, alcoxi, alchenoxi, alchinoxi, tioalcoxi, hidroxialchil, acil alifatic, -CF3, nitro, amino, cian, carboxi, -N(C1-C3alchil)-C(O)(C1-C3alchil), -NHCțOJNțC^Cg alchil)C(O)NH(C.,-C3 alchil), NHCțOJNH^-CJalchil), alchilamino, alchenilamino, di(C1-C3)amino, -C(O)O-(C1-C3)alchil, -CțOJNH-țC^-CJalchil, -CțOJNțC^C58
    RO 122246 Β1 alchil)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalchil, alcoxialcoxi, carboxaldehidă, carboxamidă, 1 cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil, cicloalchilalchil, arii, aroil, ariloxi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociclil, alchilaril, arilalchenil, aralchil, alchilheterociclil, heterociclilalchil, 3 sulfonil, -SO2-(C.,-C3 alchil), -SO3-(C·,-^ alchil), sulfonamido, carbamat, ariloxialchil, carboxil și -C(O)NH(benzil); 5 c este un număr întreg, zero până la doi;
    d este un număr întreg, zero până la trei; 7 e este un număr întreg, zero până la patru; și feste un număr întreg, zero sau unu.
  3. 3. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că R5 este arilalchil; 9
    R4 este arii; și
    B și R6 sunt fiecare independent hidrogen. 11
  4. 4. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că două grupe independente R1, R2, R3sau R5, luate împreună, pot fi legate pentru a forma un nucleu. 13
  5. 5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat din grupul alcătuit din: 15 acid (3S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-oxo-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil] amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic, 17 acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[2-oxo-1 -(fenil meti I )-4-p ropi I-1,2-d ih id ro-3-pi rid i n il] amino}carbonil)amino]propionic, 19 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-etil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3(4-metilfenil)propionic, 21 acid(3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propionic, 23 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propionic, 25 acid (3S)-3-{[({6-metil-2-oxo-1 -(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oxi]-1,2-d i hidro-3-piridini I} amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, 27 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2,4-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-5-pirimidinil} amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, 29 acid (3S)-3-{[({4-amino-1 -[(2-clorfenil)metil]-6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, 31 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-[4-(metiloxi)fenil]propionic, 33 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(3,4-dimetilfenil)propionic, 35 acid (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic, 37 acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic, 39 acid (3S )-3-[({[1 -[(2-clorfenil)metil]-4-(1,4-oxazinan-4-il)-2-oxo-1,2-dih idro-3-pi rid in i I] amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic, 41 acid (3S)-3-[({[1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3-piridinil] amino} carbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propionic, 43 acid (3S)-3-{[({1-[(2-bromfenil)metil]-4-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic, 45 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridinil}amino)carbonil]amino}3-[3-metil-4-(metiloxi)fenil]propionic, 47
    RO 122246 Β1 acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-6-metil-2-oxo-1,2-di hid ro-3-pi ridini I} amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenÎI)metil]-4-[(1,1-dimetiletil)amino]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil]amino}-3-fenil propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clorfenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1 (2H)-pirazinil]-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-[4-(metiloxi)fenil]propionic, acid (3S)-3-{[({1 - [(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil] amino}-3-(3-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1 - [(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-d ihidro-3-pi rid inii} amino)carbonil]amino}-3-[3-(metiloxi)fenil]propionic, acid (3S)-3-[3,5-bis(metiloxi)fenil]-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-chinolinil }amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-[3-(trifluormetil)fenil]propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-4-[({etil[(etilamino)carbonil]amino}carbonil)amino]-2-oxo1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-{[({4-(1-azetanil)-1-[(2-clorfenil)metil]-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-[({[1-[(2-clorfenil)metil]-4-({2-[(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)oxi]etil}oxi)-2-oxo-1,2dihidro-3-piridinil]amino}carbonil)amino]-3-(4-metilfenil) propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-fluorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) carbonil] amino}-3-(4-metilfenil) propionic, acid (3S)-3-{[({1 -[(2-clor-6-fluorfenil)metil]-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3-pi rid i nil }amino) carbonil]amino}-3-(4-metilfenil) propionic, acid (3S)-3-{[({1-[(2-clorfenil)metil]-5-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)carbonil]amino}3-(4-metilfenil)propionic, acid (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((((2-oxo-1-((4-(trifluormetil)fenil)metil)-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino) propionic, acid (3S)-3-((((1-((2-clorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4metilfenil) propionic, acid (3S)-3-((((1-((2-fluorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4metilfenil)propionic, acid (3S)-3-((((1-((2-bromfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4metilfenil) propionic, acid (3S)-3-((((1-((2,4-diclorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)-3(4-metilfenil) propionic,
    RO 122246 Β1 acid(3S)-3-((((1-((2-clor-6-fluorfenil)metil)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinil)amino)carbonil)amino)- 1
    3-(4-metilfenil) propionic, acid (3S)-3-((((1 - ((2-clorfenil)metil)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidro-3- 3 piridinil)amino)carbonil)amino)-3-(4-(trifluormetil)oxifenil) propionic și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora. 5
  6. 6. Compoziție farmaceutică care cuprinde un derivat definit în revendicarea 1 într-un purtător acceptabil farmaceutic. 7
  7. 7. Utilizarea unui derivat definit în revendicarea 1, pentru fabricarea unui medicament pentru inhibarea selectivă a legării integrinei α4β, la un mamifer, o cantitate terapeutică din 9 acesta urmând a fi administrată mamiferului menționat.
  8. 8. Derivat conform revendicării 1, pentru utilizare ca medicament. 11
ROA200101210A 1999-05-07 2000-05-05 Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare RO122246B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07
PCT/US2000/012303 WO2000067746A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO122246B1 true RO122246B1 (ro) 2009-03-30

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101210A RO122246B1 (ro) 1999-05-07 2000-05-05 Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (ro)
JP (1) JP5132855B2 (ro)
AT (1) ATE383153T1 (ro)
AU (1) AU5267900A (ro)
CA (1) CA2373360C (ro)
CY (1) CY1107438T1 (ro)
CZ (1) CZ303312B6 (ro)
DE (1) DE60037726T2 (ro)
DK (1) DK1176956T3 (ro)
ES (1) ES2296625T3 (ro)
HK (1) HK1045805A1 (ro)
IL (2) IL146311A0 (ro)
IN (1) IN2001KN01110A (ro)
MX (1) MXPA01011340A (ro)
NO (1) NO324421B1 (ro)
NZ (1) NZ515248A (ro)
PL (1) PL205322B1 (ro)
RO (1) RO122246B1 (ro)
RU (1) RU2263109C2 (ro)
SI (1) SI20744B (ro)
SK (1) SK286696B6 (ro)
TR (2) TR200201920T2 (ro)
WO (1) WO2000067746A1 (ro)
ZA (1) ZA200108774B (ro)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) * 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
RS52392B (en) * 2002-02-14 2013-02-28 Pharmacia Corporation SUBSTITUTED PYRIDINONES AS P38 MAP KINASE MODULATORS
MXPA05000069A (es) 2002-06-28 2005-04-11 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y uso de los mismos.
EP1546089A2 (en) 2002-08-09 2005-06-29 TransTech Pharma Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
AU2003291362B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-15 Schering Corporation Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
JP4675628B2 (ja) 2002-12-20 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
CA2680366C (en) * 2007-03-09 2016-06-21 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009015485A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
SG10201401836RA (en) * 2009-04-27 2014-10-30 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
CA2771588C (en) * 2009-09-09 2018-07-31 E I Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrimidone derivatives
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
LT2810937T (lt) * 2012-01-31 2017-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Piridono darinys
CN105745206B (zh) 2013-09-20 2019-08-13 生物马林药物股份有限公司 用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂
JP2017510627A (ja) 2014-03-13 2017-04-13 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド 多発性硬化症の併用治療
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
KR20200018407A (ko) * 2017-04-28 2020-02-19 텍사스 칠드런스 하스피탈 표적화 나노입자
SI3746441T1 (sl) * 2018-02-02 2023-08-31 Genentech Inc. Farmacevtska spojina, njene soli, njene formulacije ter postopki izdelave in uporabe le-teh
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
KR102630416B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2024-05-28 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド α４β７インテグリンの阻害のための化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
EP0691953B1 (en) * 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
JP2000510700A (ja) * 1996-05-15 2000-08-22 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 抗血小板化合物の血中レベルを追跡するための方法と試薬
JP2001500875A (ja) * 1996-09-18 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
AU5991699A (en) * 1998-09-21 2000-04-10 Biochem Pharma Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200108774B (en) 2003-01-24
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
AU5267900A (en) 2000-11-21
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
IL146311A0 (en) 2002-07-25
PL205322B1 (pl) 2010-04-30
MXPA01011340A (es) 2003-08-01
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
NO20015418L (no) 2001-12-21
NO324421B1 (no) 2007-10-08
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
SI20744A (sl) 2002-06-30
CZ303312B6 (cs) 2012-07-25
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
SI20744B (sl) 2009-08-31
CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
IL146311A (en) 2011-10-31
SK286696B6 (sk) 2009-03-05
PL351396A1 (en) 2003-04-07
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
IN2001KN01110A (ro) 2015-06-05
NZ515248A (en) 2004-01-30
CA2373360C (en) 2011-09-06
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
DK1176956T3 (da) 2008-05-26
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
EP1176956A1 (en) 2002-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO122246B1 (ro) Derivaţi de acid propionic ce inhibă legarea integrinelor de receptorii acestora, compoziţie farmaceutică ce îi conţine şi utilizare
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100851766B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 카복실산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP1071680B1 (en) N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
RU2255933C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
AU6660200A (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors