DE60037726T2 - Carbonsäurederivate die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren hemmen - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist allgemein auf die Inhibition der Bindung von α4β1-Integrin an seine Rezeptoren, beispielsweise VCAM-1 (vaskuläres Zelladhäsionsmolekül-1) und Fibronectin, gerichtet. Die Erfindung betrifft auch Verbindungen, die diese Bindung inhibieren, pharmazeutisch aktive Zusammensetzungen oder Arzneimittel, welche solche Verbindungen umfassen, und solche Verbindungen entweder wie oben oder in Formulierungen zur Verwendung zur Steuerung oder Prävention von Krankheitszuständen, an welchen α4β1 beteiligt ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Wenn in ein Gewebe ein Mikroorganismus eingedrungen oder ein Gewebe durch einen Mikroorganismus geschädigt worden ist, spielen weiße Blutzellen, die auch als Leukozyten bezeichnet werden, eine Hauptrolle bei der Entzündungsantwort. Einer der wichtigsten Aspekte der Entzündungsantwort umfasst das Zelladhäsionsereignis. Im Allgemeinen werden weiße Blutzellen zirkulierend durch den Blutstrom gefunden. Wenn jedoch ein Gewebe infiziert ist oder geschädigt wird, erkennen die weißen Blutzellen das Gewebe, in welchem die Invasion stattgefunden hat, oder das geschädigte Gewebe, binden an die Wand der Kapillare und wandern durch die Kapillare in das befallene Gewebe hinein. Diese Ereignisse werden durch eine Familie von Proteinen, welche Zelladhäsions-Moleküle bezeichnet werden, vermittelt.
  • Es gibt drei hauptsächliche Arten von weißen Blutzellen: Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten. Das Integrin α4β1 (das auch als VLA-4 für „very late antigen-4" (sehr spätes Antigen 4) bezeichnet wird) ist ein heterodimeres Protein, das auf der Oberfläche von Monozyten, Lymphozyten und zwei Unterklassen von Granulozyten, Eosinophilen und Basophilen, exprimiert wird. Dieses Protein spielt eine Schlüsselrolle bei der Zelladhäsion durch seine Fähigkeit VCAM-1 und Fibronectin, Proteine, die mit den Endothelzellen, die die Innenwand von Kapillaren auskleiden, assoziiert sind, zu erkennen und zu binden.
  • Nach Infektion oder Schädigung von Gewebe, das eine Kapillare umgibt, exprimieren Endothelzellen eine Reihe von Adhäsionsmolekülen, einschließlich VCAM-1, die für die Bindung der weißen Blutzellen, die für das Bekämpfen einer Infektion notwendig sind, kritisch sind. Vor dem Binden an VCAM-1 oder Fibronectin binden die weißen Blutzellen anfänglich an bestimmte Adhäsionsmoleküle, um ihren Fluss zu verlangsamen, und es den Zellen zu ermöglichen, entlang des aktivierten Endothels zu „rollen". Monozyten, Lymphozyten, Basophile und Eosinophile sind dann in der Lage, fest an VCAM-1 oder Fibronectin an der Blutgefäßwand über das α4β1-Integrin zu binden. Es gibt Hinweise darauf, dass solche Wechselwirkungen auch an dem Hineinwandern (Transmigraton) von diesen weißen Blutzellen in das geschädigte Gewebe wie auch an dem anfänglichen Roll-Ereignis selbst beteiligt sind.
  • Obwohl die Wanderung von weißen Blutzellen an den Schädigungsort dazu beiträgt, Infektionen zu bekämpfen und fremdes Material zu zerstören, kann diese Wanderung in vielen Fällen unkontrolliert werden, wobei weiße Blutzellen sich flutartig zu der Szene hinbewegen, was eine ausgedehnte Gewebeschädigung bewirkt. Verbindungen, die in der Lage sind, diesen Prozess zu blockieren, könnten dementsprechend als therapeutische Mittel nützlich sein. Dementsprechend wäre es nützlich, Inhibitoren zu entwickeln, die das Binden von weißen Blutzellen an VCAM-1 und Fibronectin verhindern würden.
  • Einige von diesen Erkrankungen, die durch die Inhibition von α4β1-Bindung behandelt werden könnten, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergie, multiple Sklerose, Lupus, entzündliche Darmerkrankung, Transplantatabstoßung, Kontaktallergie und Typ I-Diabetes. Zusätzlich dazu, dass α4β1 auf einigen weißen Blutzellen gefunden wird, wird es auch auf verschiedenen Krebszellen, einschließlich Leukämie-, Melanom-, Lymphom- und Sarkomzellen, gefunden. Es ist vermutet worden, dass die Zelladhäsion, an welcher α4β1 beteiligt ist, an der Metastasierung von bestimmten Krebsarten beteiligt sein könnte. Inhibitoren der α4β1-Bindung können dementsprechend auch bei der Behandlung von einigen Formen von Krebs nützlich sein.
  • Die Isolierung und Reinigung eines Peptids, welches die Bindung von α4β1 an ein Protein inhibiert, wird in dem U.S.-Patent 5,510,332 offenbart. Peptide, die Bindung inhibieren, werden in WO 95/15973 , EP 0 341 915 , EP 0 422 938 A1 , dem U.S.-Patent Nr. 5,192,746 und WO 96/06108 offenbart. Neue Verbindungen, die für eine Inhibition und Prävention von Zelladhäsion und durch Zelladhäsion vermittelten Pathologien nützlich sind, werden in WO 96/22966 , WO 98/04247 und WO 98/04913 offenbart. Das intermediäre Dokument WO 00/17197 offenbart Chinolizinone, die als Integrin-Inhibitoren nützlich sind.
  • Es ist dementsprechend ein Gegenstand der Erfindung, neue Verbindungen, die Inhibitoren der α4β1-Bindung sind, und Arzneimittel, welche solche neuen Verbindungen umfassen, bereitzustellen.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung ist auf Verbindungen der Formel III
    Figure 00030001
    Formel III oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gerichtet,
    worin Y bei jedem Auftreten unabhängig aus C(O), N, CR1, C(R2)(R3) und CH ausgewählt ist; und der Y enthaltende Ring gegebenenfalls ein bicyclischer Ring sein kann;
    q eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;
    B und R6 unabhängig aus Wasserstoff und Alkyl ausgewählt sind;
    R1 bei jedem Auftreten unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenoxy-, Alkinoxy-, Thioalkoxy-, Hydroxyalkyl-, Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, Alkinyl-C(O)-, -CF3, Nitro-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, -N(C1-C3-Alkyl)-C(O)(C1-C3-alkyl)-, -NHC(O)N(C1-C3)-Alkyl)C(O)NH(C1-C3-alkyl)-, -NHC(O)NH(C1-C6-Alkyl)-, Alkylamino-, Alkenylamino-, Di-(C1-C3-)amino-, -C(O)O-(C1-C3)-alkyl-, -C(O)NH-(C1-C3)alkyl-, -C(O)N(C1-C3-Alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, Halogenalkyl-, Alkoxyalkoxy-, Carboxaldehyd-, Carboxamid-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aroyl-, Aryloxy-, Arylamino-, Biaryl-, Thioaryl-, Diarylamino-, Heterocyclyl-, Alkylaryl-, Arylalkenyl-, Arylalkyl-, Alkylheterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Sulfonyl-, -SO2-(C1-C3-Alkyl)-, -SO2-(C1-C3-Alkyl)-, Sulfonamido-, Carbamat-, Aryloxyalkyl-, Carboxyl- und -C(O)NH(Benzyl)-Gruppen ausgewählt ist; wobei jedes R1 unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Aryl, C1-C6-Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Alkyl, substituiert sein kann;
    und wobei, wenn mindestens ein Y CR1 ist, R1 und R6 zusammen genommen einen Ring bilden können;
    R2 und R3, sofern vorhanden, Wasserstoff sind;
    R4 aus Alkyl und Aryl ausgewählt ist;
    R5 aus Arylalkyl, Aryloxyalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt ist;
    R7 Wasserstoff ist;
    R9 und R10 aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind;
    und wobei, soweit nicht anders angegeben,
    Alkyl, allein oder in Kombination, sich auf Radikale von geradkettigen oder verzweigten gesättigten C1-C12-Ketten, welche von gesättigten Kohlenwasserstoffen durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom abgeleitet sind, bezieht;
    Alkenyl, allein oder in Kombination, sich auf ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkenylradikal, welches 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, bezieht;
    Alkinyl, allein oder in Kombination, sich auf ein gerad- oder verzweigtkettiges Alkinylradikal, welches 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, bezieht;
    Cycloalkyl sich auf ein aliphatisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Ringen, das gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten, welche unabhängig aus C1-C6-Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid ausgewählt sind, substituiert sein kann, bezieht;
    Cycloalkenyl, allein oder in Kombination, sich auf einen cyclischen Carbocyclus, welcher 4 bis 8 Kohlenstoffatome und eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, bezieht;
    Cycloalkylalkyl sich auf eine Cycloalkylgruppe, welche an ein C1-C6-Alkylradikal angefügt ist, bezieht; Halogenalkyl sich auf ein C1-C6-Alkylradikal, an welches mindestens ein Halogensubstituent angefügt ist, bezieht;
    Alkoxy, allein oder in Kombination, sich auf ein Alkyletherradikal bezieht, wobei Alkyl wie oben definiert ist;
    Alkenoxy sich auf ein Radikal der Formel Alkenyl-O bezieht mit der Maßgabe, dass das Radikal kein Enolether ist, wobei Alkenyl wie oben definiert ist;
    Alkinoxy sich auf ein Radikal der Formel Alkinyl-O bezieht mit der Maßgabe, dass das Radikal kein -inolether ist;
    Thioalkoxy sich auf ein Thioetherradikal der Formel Alkyl-S- bezieht, worin Alkyl wie oben definiert ist;
    Alkoxyalkoxy sich auf RgO-RhO bezieht, worin Rg ein C1-C6-Alkyl ist und Rh -(CH2)n'-, worin n' eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, ist;
    Alkylamino sich auf RiNH- bezieht, worin Ri eine C1-C6-Alkylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass das Radikal kein Enamin ist;
    Alkenylamino sich auf ein Radikal der Formel Alkenyl-NH- oder (Alkenyl)2N- bezieht, wobei Alkenyl wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, dass das Radikal kein Enamin ist;
    Dialkylamino sich auf RjRkN- bezieht, worin Rj und Rk unabhängig aus C1-C6-Alkyl ausgewählt sind;
    Aryl, allein oder in Kombination, sich auf eine carbocyclische aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische aromatische Gruppe, welche mindestens ein endocyclisches N-, O- oder S-Atom enthält, bezieht, wobei das Aryl gegebenenfalls mit mindestens einer Gruppe, welche aus Alkoholen, Ethern, Estern, Amiden, Sulfonen, Sulfiden, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Aminen, Heteroatomen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C(O)-, Alkoxyalkoxy, Acyloxy, Halogenen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Arylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Arylalkylaminocarbonyl ausgewählt ist, substituiert ist, wobei die Substituenten gegebenenfalls mittels einer Verbindungsstruktur (Linker), welche aus eine Kette von 1-3 Atomen, welche eine jegliche Kombination von -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- oder -S(O)O- enthält, ausgewählt ist, angefügt sind;
    Thioaryl sich auf ein Radikal der Formel Aryl-S- bezieht, wobei Aryl wie oben definiert ist; Heterocyclyl, allein oder in Kombination, sich auf einen nicht-aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Ring, welcher mindestens ein endocyclisches N-, O- oder S-Atom enthält, bezieht, wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls aryl-kondensiert und gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, welcher unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Arylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Arylalkylaminocarbonyl ausgewählt ist, substituiert ist.
  • In Formel III kann der Abschnitt des Moleküls
    Figure 00050001
    sein, wobei R18, R19, R20 und R21 bei jedem Vorkommen unabhängig aus Wasserstoff-, Halogen-, Hydroxyl-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Alkenoxy-, Alkinoxy-, Thioalkoxy-, Hydroxy alkyl-, aliphatischen Acyl-, -CF3, Nitro-, Amino-, Cyano-, Carboxy-, -N(C1-C3-Alkyl)-C(O)(C1-C3-alkyl), -NHC(O)N(C1-C3-Alkyl)C(O)NH(C1-C3-alkyl), -NHC(O)NH-(C1-C6-Alkyl), Alkylamino-, Alkenylamino-, Di(C1-C3)-amino-, -C(O)O-(C1-C3)-Alkyl-, -C(O)NH-(C1-C3)-Alkyl-, -C(O)N(C1-C3-Alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, Halogenalkyl-, Alkoxyalkoxy-, Carboxyaldehyd-, Carboxamid-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkinyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aroyl-, Aryloxy-, Arylamino-, Biaryl-, Thioaryl-, Diarylamino-, Heterocyclyl-, Alkylaryl-, Arylalkenyl-, Arylalkyl-, Alkylheterocyclyl-, Heterocyclylalkyl-, Sulfonyl-, -SO2-(C1-C3-Alkyl), -SO3-(C1-C3-Alkyl), Sulfonamido-, Carbamat-, Aryloxyalkyl-, Carboxyl- und -C(O)NH(Benzyl)-Gruppen ausgewählt sind;
    c eine ganze Zahl von Null bis zwei ist;
    d eine ganze Zahl von Null bis drei ist;
    e eine ganze Zahl von Null bis vier ist; und
    f eine ganze Zahl von Null oder eins ist.
  • In einer Ausführungsform ist R5 Alkylaryl; ist R4 Aryl und sind B und R6 sind jeweils unabhängig Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung der Formel III oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon eine Verbindung, in welcher zwei unabhängige R1-, R2-, R3- oder R5-Gruppen zusammen genommen verknüpft werden können, um einen Ring zu bilden.
  • Gegenwärtig bevorzugte Verbindungen umfassen:
    (3S)-3-[({[2-Methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-6-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxo-5-yl]-3-[({[2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({6-Methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-[(phenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1‚2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)phenyl]propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-dimethylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-(1,4-oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-(propylamino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Bromphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-methyl-4-(methyloxy)phenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-phenyl-1‚2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-phenylpropansäure,
    (3S)-3-([({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[4-methyltetrahydro-1(2H)-pyrazinyl]-2-oxo-1‚2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-([({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)phenyl]propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-(methyloxy)phenyl]propansäure,
    (3S)-3-[3,5-Bis(methyloxy)phenyl]-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[({ethyl[(ethylamino)carbonyl]amino}carbonyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({4-(1-Azetanyl)-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-({2-[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]ethyl}oxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Fluorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure,
    (3S)-3-(1‚3-Benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-1-((4-(trifluormethyl)phenyl)methyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)propansäure, (3S)-3-((((1-(2-Chlorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Fluorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Bromphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-(2,4-Dichlorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3 -((((1-((2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-trifluormethyl)oxy)phenyl)propansäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Derivate, wie Ester, Carbamate, Aminale, Amide, optische Isomere und Prodrugs werden ebenfalls mit ins Auge gefasst.
  • Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche ein physiologisch verträgliches Verdünnungsmittel und mindestens eine Verbindung der Erfindung umfassen.
  • Speziell betrifft die Erfindung ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel III oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels, um selektiv die Bindung von α4β1-Integrin in einem Säugetier durch Verabreichen einer therapeutischen Menge davon an das Säugetier zu inhibieren. Das α4β1 kann sich auf einer weißen Blutzelle, wie einem Monozyten, Lymphozyten, Granulozyten; einer Stammzelle; oder einer jeglichen anderen Zelle, die von Natur aus α4β1 exprimiert, befinden.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen von Begriffen
  • Der Begriff „Alkyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf Radikale von geradkettigen oder verzweigten, substituierten oder unsubstituierten gesättigten C1-C12-Ketten, welche von gesättigten Kohlenwasserstoffen durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom abgeleitet sind, sofern nicht dem Begriff eine Cx-Cy-Bezeichnung vorangeht. Repräsentative Beispiele von Alkylgruppen umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl und tert.-Butyl.
  • Der Begriff „Alkenyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein substituiertes oder unsubstituiertes geradkettiges oder substituiertes oder unsubstituiertes verzweigtkettiges Alkenylradikal, welches 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von solchen Radikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ethenyl, E- und Z-Pentenyl, Decenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkinyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein substituiertes oder unsubstituiertes geradkettiges oder substituiertes oder unsubstituiertes verzweigtkettiges Alkinylradikal, welches 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von solchen Radikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Ethinyl, Propinyl, Propargyl, Butinyl, Hexinyl, Decinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Nieder", welcher „Alkyl", „Alkenyl", „Alkinyl" oder „Alkoxy" modifiziert, bezieht sich auf eine C1-C6-Einheit für eine bestimmte Funktionalität. Beispielsweise bedeutet Niederalkyl C1-C6-Alkyl.
  • Der Begriff „aliphatisches Acyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf Radikale der Formel Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)- und Alkinyl-C(O)-, die von einer Alkan-, Alken- oder Alkincarbonsäure abgeleitet sind, wobei die Begriffe „Alkyl", „Alkenyl" und „Alkinyl" wie oben definiert sind. Beispiele von solchen aliphatischen Acylradikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf unter anderem Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl, Acryloyl, Crotyl, Propiolyl und Methylpropiolyl.
  • Der Begriff „Cycloalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein aliphatisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Ringen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unter anderem Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl und Adamantyl. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder mit einem, zwei oder drei Substituenten, welche unabhängig aus Niederalkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid ausgewählt sind, substituiert sein.
  • „Cycloalkyl" umfasst cis- oder trans-Formen. Darüber hinaus können die Substituenten in den verbrückten bicyclischen Systemen entweder in endo- oder exo-Positionen vorliegen.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf einen cyclischen Carbocyclus, welcher 4 bis 8 Kohlenstoffatome und eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele von solchen Cycloalkenylradikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkylalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe, welche an ein Niederalkylradikal angefügt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclohexylmethyl.
  • Der Begriff „Halo" oder „Halogen", wie hier verwendet, bezieht sich auf I, Br, Cl oder F.
  • Der Begriff „Halogenalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Niederalkylradikal, an welches mindestens ein Halogensubstituent angefügt ist, beispielsweise unter anderem Chlormethyl, Fluorethyl, Trifluormethyl und Pentafluorethyl.
  • Der Begriff „Alkoxy", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Alkyletherradikal, wobei der Begriff „Alkyl" wie oben definiert ist. Beispiele von geeigneten Alkyletherradikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenoxy", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Alkenyl-O mit der Maßgabe, dass das Radikal kein Enolether ist, wobei der Begriff „Alkenyl" wie oben definiert ist. Beispiele von geeigneten Alkenoxyradikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Allyloxy, E- und Z-3-Methyl-2-propenoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkinoxy", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Alkinyl-O mit der Maßgabe, dass das Radikal kein -inolether ist. Beispiele von geeigneten Alkinoxy-Radikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Propargyloxy, 2-Butinyloxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Carboxyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Carbonsäureradikal, -C(O)OH.
  • Der Begriff „Carboxy", wie hier verwendet, bezieht sich auf -C(O)O-. Der Begriff „Thioalkoxy" bezieht sich auf ein Thioether-Radikal der Formel Alkyl-S-, worin „Alkyl" wie oben definiert ist.
  • Der Begriff „Carboxaldehyd", wie hier verwendet, bezieht sich auf -C(O)R, worin R Wasserstoff ist.
  • Die Begriffe „Carboxamid" oder „Amid", wie hier verwendet, beziehen sich auf -C(O)NRaRb, worin Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder ein jeglicher anderer geeigneter Substituent sind.
  • Der Begriff „Alkoxyalkoxy", wie hier verwendet, bezieht sich auf RcO-RdO, worin Rc Niederalkyl, wie oben definiert, ist und Rd Alkylen ist, wobei Alkylen -(CH2)-, worin n' eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, ist. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxygruppen umfassen unter anderem Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, tert.-Butoxymethoxy.
  • Der Begriff „Alkylamino", wie hier verwendet, bezieht sich auf RcNH-, worin Rc eine Niederalkylgruppe ist, beispielsweise unter anderem Ethylamino, Butylamino.
  • Der Begriff „Alkenylamino", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Alkenyl-NH- oder (Alkenyl)2N-, wobei der Begriff „Alkenyl" wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, dass das Radikal kein Enamin ist. Ein Beispiel eines solchen Alkenylamino-Radikals ist das Allylamino-Radikal.
  • Der Begriff „Alkinylamino", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Alkinyl-NH- oder (Alkinyl)2N-, wobei der Begriff „Alkinyl" wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, dass das Radikal kein Amin ist. Ein Beispiel eines solchen Alkinylamino-Radikals ist das Propargylamino-Radikal.
  • Der Begriff „Dialkylamino", wie hier verwendet, bezieht sich auf RfRgN-, worin Rf und Rg unabhängig aus Niederalkyl ausgewählt sind, beispielsweise unter anderem Diethylamino und Methylpropylamino.
  • Der Begriff „Amin", wie hier verwendet, bezieht sich auf H2N-.
  • Der Begriff „Alkoxycarbonyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Alkoxylgruppe, wie zuvor definiert, welche an die molekulare Grundeinheit durch eine Carbonylgruppe angefügt ist. Beispiele von Alkoxycarbonyl umfassen unter anderem Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl.
  • Der Begriff „Aryl" oder „aromatisch", wie hier allein oder in Kombination verwendet, bezieht sich auf eine substituierte oder unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppe mit etwa 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl und Anthracenyl; oder eine heterocyclische aromatische Gruppe, welche mindestens ein endocyclisches N-, O- oder S-Atom enthält, wie Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolinyl, Benzo[b]furanyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxyazinyl, Pyrazolo[1,5-c]triazinyl und dergleichen. „Arylalkyl" und „Alkylaryl" setzen den Begriff „Alkyl", wie oben definiert, ein. Ringe können mehrfach substituiert sein.
  • Der Begriff „Arylalkyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein arylsubstituiertes Alkylradikal, wobei die Begriffe „Alkyl" und „Aryl" wie oben definiert sind. Beispiele von geeigneten Arylalkyl-Radikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenylmethyl, Phenethyl, Phenylhexyl, Diphenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrazolylmethyl, Furylmethyl, Imidazolylmethyl, Indolylmethyl, Thienylpropyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Arylalkenyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein arylsubstituiertes Alkenylradikal, wobei die Begriffe „Aryl" und „Alkenyl" wie oben definiert sind.
  • Der Begriff „Arylamino", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Aryl-NH, wobei „Aryl" wie oben definiert ist. Beispiele von Arylamino-Radikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenylamino(anilido), Naphthylamino, 2-, 3- und 4-Pyridylamino und dergleichen.
  • Der Begriff „Biaryl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Aryl-aryl, wobei der Begriff „Aryl" wie oben definiert ist.
  • Der Begriff „Thioaryl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Aryl-S-, wobei der Begriff „Aryl" wie oben definiert ist. Ein Beispiel eines Thioaryl-Radikals ist das Thiophenyl-Radikal.
  • Der Begriff „Aroyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Aryl-CO-, wobei der Begriff „Aryl" wie oben definiert ist. Beispiele von geeigneten aromatischen Acylradikalen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Benzoyl, 4-Halogenbenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, Naphthoyl, Pyridylcarbonyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heterocyclyl", wie hier verwendet, allein oder in Kombination, bezieht sich auf einen nicht-aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Ring, welcher mindestens ein endocyclisches N-, O- oder S-Atom enthält. Der Heterocyclus kann gegebenenfalls aryl-kondensiert sein. Der Heterocyclus kann auch gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten, welcher unabhängig unter anderem aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Arylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Arylalkylaminocarbonyl ausgewählt ist, substituiert sein.
  • Der Begriff „Alkylheterocyclyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie zuvor definiert, die an die molekulare Grundeinheit durch eine Heterocyclylgruppe angefügt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf 2-Methyl-5-thiazolyl, 2-Methyl-1-pyrrolyl und 5-Ethyl-2-thienyl.
  • Der Begriff „Heterocyclylalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Heterocyclylgruppe, wie zuvor definiert, welche an die molekulare Grundstruktur durch eine Alkylgruppe angefügt ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf 2-Thienylmethyl, 2-Pyridinylmethyl und 2-(1-Piperidinyl)ethyl.
  • Der Begriff „Aminal", wie hier verwendet, bezieht sich auf ein Halbacetal der Struktur RhC(NRiRj)(NRkRl)-, worin Rh, Ri, Rj, Rk und Rl jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder ein jeglicher anderer geeigneter Substituent sind.
  • Der Begriff „Ester", wie hier verwendet, bezieht sich auf -C(O)Rm, worin Rm Wasserstoff, Alkyl oder ein jeglicher anderer geeigneter Substituent ist.
  • Der Begriff „Carbamat", wie hier verwendet, bezieht sich auf Verbindungen, die auf Carbaminsäure NH2C(O)OH basieren.
  • Die Verwendung der obigen Begriffe soll substituierte und unsubstituierte Einheiten umfassen. Eine Substitution kann durch eine oder mehrere Gruppen, wie Alkohole, Ether, Ester, Amide, Sulfone, Sulfide, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Amine, Heteroatome, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Alkoxyalkoxy, Acloxy, Halogene, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Arylalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Arylalkylaminocarbonyl oder einen jeglichen der Substituenten der vorangegangenen Abschnitte erfolgt sein oder einen jeglichen von jenen Substituenten, der entweder direkt oder durch geeignete Verbindungsstrukturen (Linker) angefügt ist. Die Linker sind typischerweise kurze Ketten von 1-3 Atomen, welche eine jegliche Kombination von -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- oder -S(O)O- enthalten. Ringe können mehrfach substituiert sein.
  • Die Begriffe „elektronenabziehend" oder „elektronenspendend" beziehen sich auf die Fähigkeit eines Substituenten, Elektronen abzuziehen oder zu spenden, bezogen auf jene von Wasserstoff, wenn Wasserstoff die gleiche Position in dem Molekül einnähme. Diese Begriffe werden von einem Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres verstanden und werden in Advanced Organic Chemistry von J. March, 1985, S. 16–18, welches in diese Unterlagen durch Bezugnahme aufgenommen wird, diskutiert. Elektronenabziehende Gruppen umfassen unter anderem Halogen, Nitro, Carboxyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carboxaldehyd, Carboxyamido, Aryl, quartäres Ammonium, Trifluormethyl und Aryl-niederalkanoyl. Elektronenspendende Gruppen umfassen solche Gruppen, wie unter anderem Hydroxy, Niederalkyl, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Aryloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylmercapto und Disulfid. Ein Fachmann auf diesem Gebiet wird verstehen, dass die vorerwähnten Substituenten unter unterschiedlichen chemischen Bedingungen elektronenspendende oder elektronenabziehende Eigenschaften aufweisen können. Darüber hinaus zieht die Erfindung eine jegliche Kombination von Substituenten, die aus den oben identifizierten Gruppen ausgewählt sind, mit in Betracht.
  • Die am meisten bevorzugten elektronenspendenden oder elektronenabziehenden Substituenten sind Halogen, Nitro, Alkanoyl, Carboxaldehyd, Arylalkanoyl, Aryloxy, Carboxyl, Carboxamid, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, Heterocyclyl, Guanidin, quartäres Ammonium, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Sulfoniumsalze, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Amino, Niederalkylamino, Di(niederalkyl)amino, Amin-niederalkyl-mercapto, Mercaptoalkyl, Alkylthio und Alkyldithio.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, welches die spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen umfasst, wie auch ein jegliches Produkt, das direkt oder indirekt aus einer Kombination der spezifizierten Bestandteile in den spezifizierten Mengen hervorgeht.
  • Der in Formel III durch Y definierte Ring kann ein monocyclischer Heterocyclus oder aromatischer Ring sein oder kann ein bicyclischer Ring sein.
  • Die in Formel III verwendeten gestrichelten Linien zeigen an, dass die Bindung beispielsweise zwischen den Atomen Y und W eine Einzel- oder Doppelbindung sein kann, wenn Y ein Substituent, wie N, C oder CH, ist. Dementsprechend kann der in den Formeln durch Y definierte Ring abhängig davon, welches Y ausgewählt ist, entweder gesättigt oder ungesättigt sein.
  • Zwei unabhängige Gruppen R1, R2, R3 oder R5 können zusammen genommen verknüpft werden, um einen Ring zu bilden.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den Schemata und den Beispielen, die folgen, verwendet worden sind, sind: BOC für tert.-Butoxycarbonyl; DMF für Dimethylformamid; THF für Tetrahydrofuran; DME für Dimethoxyethan; DMSO für Dimethylsulfoxid; NMM für N-Methylmorpholin; DIPEA für Diisopropylethylamin; CDI für 1,1'-Carbonyldiimidazol; TBS für IRIS-gepufferte Kochsalzlösung; Ms für Methansulfonyl; TMEDA für N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, DCE für 1,2-Dichlorethan, NCS für N-Chlorsuccinimid, NBS für N-Bromsuccinimid, DPPA für Diphenylphosphorylazid, DEAD für Diethylazodicarboxylat, TFAA für Trifluoressigsäureanhydrid, DCM für Dichlormethan; LHMDS für Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und Cbz für Benzyloxycarbonyl. Aminosäuren werden abgekürzt, wie folgt: C für L-Cystein; D für L-Asparaginsäure; E für L-Glutaminsäure; G für Glycin; H für L-Histidin; I für L-Isoleucin; L für L-Leucin; N für L-Asparagin; P für L-Prolin; Q für L-Glutamin; S für L-Serin; T für L-Threonin; V für L-Valin und W für L-Tryptophan.
  • Beispiele der Vorgehensweisen, die verwendet werden können, um Verbindungen der oben beschriebenen Formeln zu synthetisieren, sind in den Schemata, die folgen, gezeigt. Eine detaillierte Beschreibung der repräsentativen Verbindungen der Erfindung erfolgt in den nachfolgenden Beispielen.
  • Figure 00160001
    Schema 1
  • Schema 1 oben veranschaulicht die in Beispiel 1 beschriebene Vorgehensweise.
  • Schema 2, welches die Vorgehensweise von Beispiel 2 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00170001
    Schema 2
  • Schema 3, welches die Vorgehensweise von Beispiel 3 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00180001
    Schema 3
  • Schema 4, welches die Vorgehensweise von Beispiel 4 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00180002
    Schema 4
  • Schema 5, welches die Vorgehensweise von Beispiel 5 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00190001
    Schema 5
  • Schema 6, welches die Vorgehensweise von Beispiel 6 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00190002
    Schema 6
  • Schema 7, welches die Vorgehensweise von Beispiel 7 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00190003
    Schema 7
  • Schema 8, welches die Vorgehensweise von Beispiel 8 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00200001
    Schema 8
  • Schema 9, welches die Vorgehensweise von Beispiel 9 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00200002
    Schema 9
  • Schema 10, welches die Vorgehensweise von Beispiel 10 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00210001
    Schema 10
  • Schema 11, welches die Vorgehensweise von Beispiel 11 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00220001
    Schema 11
  • Schema 12, welches die Vorgehensweise von Beispiel 12 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00220002
    Schema 12
  • Schema 13, welches die Vorgehensweise von Beispiel 13 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00220003
    Schema 13
  • Schema 14, welches die Vorgehensweise von Beispiel 14 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00230001
    Schema 14
  • Schema 15, welches die Vorgehensweise von Beispiel 15 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00240001
    Schema 15
  • Schema 16, welches die Vorgehensweise von Beispiel 16 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00250001
    Schema 16
  • Schema 17, welches die Vorgehensweise von Beispiel 17 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00260001
    Schema 17
  • Schema 18, welches die Vorgehensweise von Beispiel 18 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00260002
    Schema 18
  • Schema 19, welches die Vorgehensweise von Beispiel 19 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00270001
    Schema 19
  • Schema 20, welches die Vorgehensweise von Beispiel 20 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00270002
    Schema 20
  • Schema 21, welches die Vorgehensweise von Beispiel 21 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00270003
    Schema 21
  • Schema 22, welches die Vorgehensweise von Beispiel 22 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00280001
    Schema 22
  • Schema 23, welches die Vorgehensweise von Beispiel 23 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00280002
    Schema 23
  • Schema 24, welches die Vorgehensweise von Beispiel 24 veranschaulicht, ist nachfolgend gezeigt.
  • Figure 00280003
    Schema 24
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, verwendet werden. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet jene Salze, die innerhalb des Umfangs der fundierten medizinischen Beurteilung für eine Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unangemessene Toxizität, Reizung, allergische Reaktionen und dergleichen geeignet sind und mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis übereinstimmen. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind in diesem Fachgebiet wohlbekannt. Beispielsweise beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze detailliert in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1ff. Die Salze können in situ während der abschließenden Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder separat, indem eine freie Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure umgesetzt wird, hergestellt werden. Repräsentative Säureadditionssalze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Eisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphersulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isothionat), Lactat, Malest, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalinsulfonat, Oxalat, Palmitoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluolsulfonat und Undecanoat. Auch die basischen Stickstoff enthaltenden Gruppen können mit solchen Mitteln, wie Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden; Arylalkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen, quatemisiert werden. Dadurch werden Wasser- oder öllösliche oder in Wasser oder Öl dispergierbare Produkte erhalten. Beispiele von Säuren, die eingesetzt werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, umfassen solche anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solche organischen Säuren, wie Oxasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure.
  • Basische Additionssalze können in situ während der abschließenden Isolierung und Reinigung von Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, indem eine Carbonsäure enthaltende Einheit mit einer geeigneten Base, wie dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen Primaren, sekundären oder tertiären Amin, umgesetzt wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kationen, die auf Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen basieren, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze und der gleichen, und nicht-toxische quartemäre Ammonium- und Amin-Kationen, einschließlich unter anderem Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylammonium, Dimethylammonium, Trimethylammonium, Triethylammonium, Diethylammonium und Ethylammonium. Andere repräsentative organische Amine, die für die Bildung von Basenadditionssalzen nützlich sind, umfassen Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen.
  • Dosierungsformen für eine topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Pulver, Sprays, Salben und Inhalationsmittel. Der Wirkstoff wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln, Puffer oder Treibmitteln, die benötigt werden können, gemischt. Ophthalmische Formulierungen, Augensalben, -Pulver und -lösungen werden auch als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung angesehen.
  • Aktuelle Dosierungskonzentrationen von Wirkstoffen in den Arzneimitteln dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge des oder der Wirkstoff(e) zu erhalten, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen bestimmten Patienten, bestimmte Zusammensetzungen und eine bestimmte Verabreichungsweise zu erzielen. Die ausgewählte Dosierungskonzentration wird von der Aktivität der jeweiligen Verbindung, der Verabreichungsroute, der Schwere des Zustands, der behandelt wird, und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des Patienten, der behandelt wird, abhängen. Jedoch liegt es im Rahmen der Fachkenntnisse auf diesem Gebiet, mit Dosen der Verbindung mit geringerer Konzentration, als sie benötigt wird, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, zu beginnen und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird.
  • Wenn sie in den obigen oder anderen Behandlungen verwendet wird, kann eine therapeutisch wirksame Menge von einer der Verbindungen der Erfindung in reiner Form oder, wenn solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz-, Ester- oder Prodrug-Form eingesetzt werden. Alternativ kann die Verbindung als ein Arzneimittel (pharmazeutische Zusammensetzung), welches die Verbindung von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff(en) enthält, verabreicht werden. Der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung, um Störungen oder Erkrankungen mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, das auf eine jegliche medizinische Behandlung anwendbar ist, zu behandeln. Es wird sich jedoch verstehen, dass die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung durch den behandelnden Arzt innerhalb des Umfangs von fundierter medizinischer Beurteilung entschieden werden wird. Die spezielle therapeutisch wirksame Dosismenge für einen jeglichen besonderen Patienten wird von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Störung oder Erkrankung, die behandelt wird, und der Schwere der Störung oder Erkrankung; der Aktivität der speziellen eingesetzten Verbindung; der speziellen Zusammensetzung, die eingesetzt wird; dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht und der Diät des Patienten; dem Verabreichungszeitpunkt, der Verabreichungsroute und der Ausscheidungsrate der speziellen eingesetzten Verbindung; der Dauer der Behandlung; Arzneimitteln, die in Kombination oder zeitlich zusammenfallend mit der speziellen eingesetzten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohlbekannt sind, abhängen. Beispielsweise liegt es ohne weiteres innerhalb des Vermögens dieses Fachgebiets, mit Dosen der Verbindung mit Konzentrationen, die geringer sind, als sie benötigt werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, zu beginnen und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder niederen Tier verabreicht wird, kann von etwa 0,0001 bis etwa 1000 mg/kg/Tag reichen. Für Zwecke einer oralen Verabreichung können mehr bevorzugte Dosen im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 5 mg/kg/Tag liegen. Sofern gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosis für Verabreichungszwecke in eine Mehrzahl von Dosen aufgeteilt werden; folglich können Einzeldosis-Zusammensetzungen solche Mengen oder Teilmengen davon, um die tägliche Dosis zu bilden, enthalten.
  • Die Erfindung stellt auch Arzneimittel bereit, die Verbindungen der Erfindung, die zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern) formuliert sind, umfassen. Die Arzneimittel können speziell für eine orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für eine parenterale Injektion oder zur rektalen Verabreichung formuliert sein.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung können an Menschen oder andere Säugetiere oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein Mund- oder Nasenspray verabreicht werden. Der Begriff „parenteral", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verabreichungsweisen, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, intrasternale, subkutane und intraartikuläre Injektion und Infusion umfassen.
  • Unter einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, welches eine Komponente der Erfindung und ein physiologisch tolerierbares Verdünnungsmittel umfasst. Die Erfindung umfasst eine oder mehrere Verbindungen, wie oben beschrieben, die zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch tolerierbaren oder verträglichen Verdün nungsmitteln, Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, die hier kollektiv als Verdünnungsmittel bezeichnet werden, zu Zusammensetzungen formuliert sind unter anderem für eine parenterale Injektion, zur intranasalen Abgabe, für eine orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur rektalen oder topischen Verabreichung.
  • Die Zusammensetzungen können auch durch einen Katheter für eine lokale Abgabe an einen Zielort, über einen intrakoronaren Stent (eine röhrenförmige Vorrichtung, welche aus einem feinen Maschendraht besteht) oder über ein biologisch abbaubares Polymer abgegeben werden. Die Verbindungen können auch in Form von Komplexen an Liganden, wie Antikörper, für eine zielgerichtete Abgabe gebunden werden.
  • Zusammensetzungen, die für eine parenterale Injektion geeignet sind, können physiologisch verträgliche, sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele von geeigneten wässrigen und nicht-wässrigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösemitteln oder Vehikeln umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerol und dergleichen), pflanzliche Öle (wie Olivenöl), injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, und geeignete Mischungen davon.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Benetzungs-, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Die Verhütung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen, sichergestellt werden. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dergleichen, mit aufzunehmen. Eine länger andauernde Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann ermöglicht werden durch die Verwendung von Mitteln, welche die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den Wirkstoffen Suspensionsmittel, wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth, oder Mischungen von diesen Substanzen und dergleichen umfassen.
  • In einigen Fällen ist es, um die Wirkung des Arzneimittels zu verlängern, wünschenswert, die Absorption des Arzneimittels ausgehend von einer subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann bewerkstelligt werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit schlechter Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsrate des Arzneimittels hängt dann von dessen Auflösungsrate ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Ab sorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform bewerkstelligt, indem das Arzneimittel in einem Öl-Vehikel gelöst oder suspendiert wird.
  • Injizierbare Depot-Formen werden hergestellt, indem Mikroverkapelungsmatrices des Arzneimittels in biologisch abbaubaren Polymeren, wie Polylactid-Polyglycolid, gebildet werden. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer und der Natur des jeweiligen eingesetzten Polymers kann die Rate der Arzneimittelfreisetzung gesteuert werden. Beispiele von anderen biologisch abbaubaren Polymeren umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Injizierbare Depot-Formulierungen werden auch hergestellt, indem das Arzneimittel in Liposome oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben verträglich sind, eingeschlossen wird.
  • Die injizierbaren Formulierungen können beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter oder durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor einer Verwendung gelöst oder dispergiert werden können, sterilisiert werden.
  • Feste Dosierungsformen für eine orale Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen/Granulate. In solchen festen Dosierungsformen kann der Wirkstoff mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff oder Träger, wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie Stärken, Lactose, Sucrose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Sucrose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln, wie Glycerol; d) Aufschlussmitteln, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, Alginsäure, bestimmten Silicaten und Natriumcarbonat; e) die Auflösung verzögernden Mitteln, wie Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie quartären Ammoniumverbindungen; g) Benetzungsmitteln, wie Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; h) Absorbentien, wie Kaolin und Bentonit-Ton, und i) Gleitmitteln, wie Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon, gemischt werden. Im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform auch Pufferungsmittel umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von solchen Arzneimittelträgern oder Hilfsstoffen, wie Lactose oder Milchzucker wie auch Polyethylenglycolen mit hohem Molekulargewicht und dergleichen, eingesetzt werden.
  • Die festen Dosierungsformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Körnchen/Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Umhüllungen, wie enterischen Überzügen und anderen Beschichtungen/Überzügen, die in dem Fachgebiet der pharmazeuti schen Formulierung wohlbekannt sind. Sie können gegebenenfalls Lichtundurchlässigkeit verleihende Mittel enthalten und können auch eine solche Zusammensetzung aufweisen, dass sie den oder die Wirkstoff(e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Darmtrakts, gegebenenfalls in einer verzögerten Weise, freisetzen. Beispiele von Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, umfassen polymere Substanzen und Wachse.
  • Die Wirkstoffe können auch in mikroverkapselter Form, sofern geeignet, mit einem oder mehreren der oben erwähnten Arzneimittelträger oder Hilfsstoffe vorliegen.
  • Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixire. Zusätzlich zu den Wirkstoffen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die in dem Fachgebiet üblicherweise verwendet werden, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulgiermittel, wie Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Maisöl, Keimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmack verleihende und Parfümierungsmittel, umfassen.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die hergestellt werden können, indem die Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht-reizenden Hilfsstoffen oder Trägern gemischt werden, wie Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Zäpfchenwachs, die bei Raumtemperatur fest, aber bei Körpertemperatur flüssig sind und dementsprechend im Rektum oder in der Vaginalhöhle schmelzen und den Wirkstoff freisetzen.
  • Verbindungen der Erfindung können auch in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie in diesem Fachgebiet bekannt ist, werden Liposome im Allgemeinen ausgehend von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen hergestellt. Liposome werden durch mono- oder multilamellare hydratisierte flüssige Kristalle, die in einem wässrigen Medium dispergiert sind, gebildet. Es kann ein jegliches nicht-toxisches, physiologisch verträgliches und metabolisierbares Lipid, welches in der Lage ist, Liposome zu bilden, verwendet werden. Die Zusammensetzungen in Liposom-Form können zusätzlich zu einer Verbindung der Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Arzneimittelträger bzw. Hilfsstoffe und dergleichen enthalten. Die bevor zugten Lipide sind natürliche und synthetische Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), die separat oder zusammen verwendet werden.
  • Verfahren zur Herstellung von Liposomen sind in diesem Fachgebiet bekannt. Siehe beispielsweise Prescott, Hrsg., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), S. 33ff.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hier verwendet, steht für jene Prodrugs der Verbindungen der Erfindung, die innerhalb des Umfangs einer fundierten medizinischen Beurteilung für eine Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unangemessene Toxizität, Reizung, allergische Reaktionen und dergleichen geeignet sind, mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis in Einklang stehen und für ihre beabsichtigte Verwendung wirksam sind, wie auch die zwitterionischen Formen, wo möglich, der Verbindungen der Erfindung. Prodrugs der Verbindungen der Erfindung können in vivo schnell in die Ausgangsverbindung der obigen Formel, beispielsweise durch Hydrolyse im Blut, umgewandelt werden. Eine gründliche Diskussion findet sich in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association und Pergamon Press (1987), die hierdurch durch Bezugnahme aufgenommen werden.
  • Verbindungen der Erfindung können als Stereoisomere, in welchen asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind, existieren. Diese Stereoisomere sind „R" oder „S" abhängig von der Konfiguration von Substituenten um das chirale Kohlenstoffatom herum. Die Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon mit in Betracht. Stereoisomere umfassen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen von Enantiomeren und Diastereomeren. Individuelle Stereoisomere von Verbindungen der Erfindung können synthetisch ausgehend von kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien, die asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, hergestellt werden oder durch Herstellung von racemischen Mischungen, gefolgt von einer Auftrennung, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt ist. Diese Auftrennungsverfahren werden exemplifiziert durch (1) Anheftung einer Mischung von Enantiomeren an ein chirales Hilfsmaterial, Auftrennung der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Umkristallisation oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts von dem Hilfsmaterial oder (2) direkte Auftrennung der Mischung von optischen Enantiomeren an chiralen Chromatographiesäulen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in unsolvatisierten wie auch solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, wie Halbhydraten, existieren. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösemitteln, wie unter anderem Wasser und Ethanol, den unsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung äquivalent.
  • Unter einem anderen Aspekt fasst die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel III oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon für die Herstellung eines Arzneimittels zum selektiven Inhibieren der Bindung von α4β1-Integrin an VCAM-1 ins Auge. Die Inhibition der Bindung kann entweder in vitro oder in vivo erfolgen. Gemäß einem Verfahren der Erfindung wird eine α4β1-Integrin exprimierende Zelle gegenüber einer Zelle, welche VCAM-1 exprimiert, in Gegenwart einer wirksamen inhibierenden Menge einer Verbindung der Erfindung exponiert.
  • Eine α4β1-Integrin exprimierende Zelle kann eine natürlich vorkommende weiße Blutzelle, Mastzelle oder andere Zellart, die von Natur aus α4β1 auf der Zelloberfläche exprimiert, oder eine Zelle, die mit einem Expressionsvektor transfiziert ist, der ein Polynukleotid (z. B. genomische DNA oder cDNA), welche α4β1-Integrin kodiert, enthält, sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist α4β1-Integrin auf der Oberfläche einer weißen Blutzelle, wie eines Monozyten, eines Lymphozyten oder eines Granulozyten (z. B. eines Eosinophilen oder eines Basophilen) vorhanden.
  • Eine Zelle, welche VCAM-1 exprimiert, kann eine in der Natur vorkommende Zelle (z. B. eine Endothelzelle) oder eine Zelle, die mit einem Expressionsvektor transfiziert ist, welcher ein Polynukleotid, welches VCAM-1 kodiert, enthält, sein. Verfahren zum Herstellen von transfizierten Zellen, die VCAM-1 exprimieren, sind in diesem Fachgebiet wohlbekannt.
  • Wenn VCAM-1 auf der Oberfläche einer Zelle vorkommt, wird die Expression von jefern VCAM-1 vorzugsweise durch inflammatorische Zytokine, wie Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-4 und Interleukin-1β, induziert.
  • Wenn die α4β1-Integrin und VCAM-1 exprimierenden Zellen sich in einem lebenden Organismus befinden, wird eine Verbindung der Erfindung in einer wirksamen Menge an den lebenden Organismus verabreicht. Die Verbindung ist vorzugsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung/ein Arzneimittel dieser Erfindung. Ein Verfahren der Erfindung ist besonders nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer unkontrollierten Migration/Wanderung von weißen Blutzellen zu geschädigtem Gewebe in Zusammenhang stehen. Solche Krankheiten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Asthma, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Allergie, multiple Sklerose, Lupus, entzündliche Darmerkrankung, Transplantatabstoßung, Kontaktallergie, Typ I-Diabetes, Leukämie und Hirnkrebs. Die Verabreichung wird vorzugsweise über eine intravaskuläre, subkutane, intranasale, transdermale oder orale Abgabe bewerkstelligt.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung der Verbindungen der Formel III oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon für die Herstellung eines Arzneimittels für das selektive Inhibieren der Bindung von α4β1-Integrin an ein Protein bereit, welches umfasst, das Integrin gegenüber dem Protein in Gegenwart einer wirksamen inhibierenden Menge einer Verbindung der Erfindung zu exponieren. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das α4β1-Integrin auf der Oberfläche einer entweder in der Natur vorkommenden Zelle oder einer Zelle, die transformiert worden ist, so dass sie α4β1-Integrin exprimiert, exprimiert.
  • Das Protein, an welches das α4β1-Integrin bindet, kann entweder auf einer Zelloberfläche exprimiert werden oder Teil der extrazellulären Matrix sein. Besonders bevorzugte Proteine sind Fibronectin oder Invasin.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung, die Bindung zu inhibieren, wird detailliert hier nachfolgend in den Beispielen beschrieben. Diese Beispiele werden aufgeführt, um bevorzugte Ausführungsformen und Nützlichkeiten der Erfindung zu beschreiben, und sollen die Erfindung nicht einschränken, sofern nicht anders in den beigefügten Ansprüchen angegeben.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der Erfindung, die Bindung zu inhibieren, wird detailliert hier nachfolgend in den Beispielen beschrieben. Diese Beispiele werden aufgeführt, um bevorzugte Ausführungsformen und Nützlichkeiten der Erfindung zu beschreiben, und sollen die Erfindung nicht einschränken, sofern nicht anders in den beigefügten Ansprüchen angegeben.
  • Beispiel 1
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (10).
    • Schritt eins: Verbindung 1 (20,8 g, 135 mmol) wurde in Methanol (270 ml) gelöst und es wurde Palladium auf Kohlenstoff (10% Pd auf Trockengewichtsbasis, Degussa Typ E101 NE/W, –50% Wassergehalt, 5,75 g, 2,7 mmol Pd) zugesetzt. Die Atmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt (fünfmaliger Wechsel zwischen Vakuum und Wasserstoff aus einem Ballon), die Mischung wurde über Nacht gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde in einer 1:1-Mischung von Hexanen und Ethylacetat aufgenommen und mit einer 4:1-Mischung von Wasser und gesättigtem NaHCO3, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, um die Verbindung 2 (12,43 g, 74%) als einen weißen Feststoff zu erhalten. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt zwei: Verbindung 2 (2,64 g, 21,3 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die kalte Lösung wurde nacheinander mit Triethylamin (3,6 ml, 25,6 mmol) und Trimethylacetylchlorid (2,90 ml, 23,4 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt, dann über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und wässriger NaOH (2 N) verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, um Verbindung 3 (3,33 g, 75%) zu erhalten.
    • Schritt drei: Verbindung 3 (0,50 g, 2,4 mmol) wurde in trockenem THF (9,6 ml) und TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmol) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf zwischen –20 und –10°C gekühlt und nacheinander mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 2,25 ml) und tert.-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 2,1 ml) tropfenweise über eine Spritze behandelt. Nach 30 min ließ man die Badtemperatur auf –5 bis 0°C kommen und es wurde mit Ethyliodid über eine Spritze (0,77 ml, 9,6 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 0°C 2 h, dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Methanol gequencht und bis zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Filtrieren durch Kieselgel, Eluieren mit 3:1 Hexane:Ethylacetat und dann Umkristallisieren in Hexanen gereinigt, wodurch Verbindung 4 (0,32 g, 56%) erhalten wurde.
    • Schritt vier: Verbindung 4 (0,32 g, 1,3 mmol) wurde in Eisessig (4,5 ml) gelöst und mit Kaliumiodid (0,65 g, 3,9 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde in einem Ölbad, das auf 115°C reguliert war, 1,0 h erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und unter Verwendung von 2 N NaOH und 2 N HCl auf pH 6 eingestellt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert (viermal). Die vereinigten Extrakte wurden mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 5 (0,25 g, 86%) als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Schritt fünf: Verbindung 5 (0,25 g, 1,1 mmol) wurde in THF (45 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluol, 2,7 ml) bei 0°C behandelt. Die resultierende Lösung wurde mit 2-Chlorbenzylbromid (0,16 ml, 1,2 mmol) behandelt und man ließ die Lösung über Nacht sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Mischung wurde zwischen 2 N HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Gradientenelution 4:1, übergehend auf 2:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch Verbindung 6 (0,16 g, 41%) erhalten wurde.
    • Schritt sechs: Verbindung 6 (0,16 g, 0,46 mmol) wurde in 1:1 Wasserkonzentrierte HCl (4,6 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 4 h bis zum Rückfluss erwärmt, während welcher Zeit sich die Verbindung auflöste. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einem Überschuss von gesättigter Natriumbicarbonatlösung basisch eingestellt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 7 (0,081 g, 67%) erhalten wurde.
    • Schritt sieben: Verbindung 7 (0,080 g, 0,30 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (1,2 ml) und DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) gelöst und auf 0°C gekühlt. Die kalte Lösung wurde schnell mit einer Lösung von Phosgen (1,93 M in Toluol, 0,170 ml, 0,33 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde eine Lösung von Verbindung 8 (0,068 g, 0,33 mmol) in 1,2-Dichlorethan (0,5 ml) schnell über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 h auf 55°C erwärmt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan und 2 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, wodurch Verbindung 9 (0,110 g, 74%) erhalten wurde.
    • Schritt acht: Verbindung 9 (0,11 g, 0,22 mmol) wurde in 2:1 THF:H2O (0,88 ml) gelöst und mit einer Lösung von 2 N NaOH (0,33 ml) behandelt. Methanol wurde tropfenweise zugegeben, bis eine homogene Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde 20 min gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, wodurch (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (10, 0,095 g, 92%) erhalten wurde.
  • Beispiel 2
  • Synthese von (3S)-3-{[({6-Methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-[(phenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (15).
    • Schritt eins: Zu einer Suspension von Verbindung 11 (1,0 g, 5,9 mmol) und K2CO3 (2,40 g, 17,6 mmol) in Aceton (50 ml) wurde Benzylbromid (2,31 g, 13,5 mmol) zugegeben. Nach Erwärmen unter Rückfluss über Nacht wurde die Reaktion abgekühlt und die Mischung zwischen Ethylacetat und gesättigtem NaHCO3 verteilt. Die organische Phase wurde mit verdünnter HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert, wodurch die Verbindung 12 (1,60 g, 80%) erhalten wurde.
    • Schritt zwei: Verbindung 12 (0,30 g, 0,86 mmol), Zinkpulver (0,30 g, 4,6 mmol) und gesättigtes wässriges NH4Cl (0,30 ml) wurden in MeOH (18 ml) gemischt. Man ließ diese Mi schung bei Raumtemperatur 1 h rühren, bevor zusätzliches Zink (0,30 g, 4,6 mmol) zugegeben wurde. Die resultierende heterogene Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach Filtration der heißen Mischung und Aufkonzentrieren des Filtrats unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter wässriger NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 13 (0,18 g, 66%) erhalten wurde.
    • Schritt drei: Verbindung 13 (0,30 g, 0,94 mmol) und DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol) wurden in CH2Cl2 gelöst und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Zu der Lösung wurde tropfenweise Phosgen (1,9 M in Toluol, 0,55 ml, 1,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 15 min gerührt, bevor Verbindung 8 (0,19 g, 0,94 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann in Ethylacetat gegossen und mit gesättigter wässriger NaHCO3, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 1:1, dann erhöht auf 1:2 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde, wodurch Verbindung 14 (0,33 g, 64%) erhalten wurde.
    • Schritt vier: Eine Lösung von Verbindung 14 (0,33 g, 0,6 mmol) in THF (6 ml) wurde mit 2 N NaOH (2 ml) behandelt. MeOH wurde zugegeben, bis eine homogene Lösung erzielt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether (zweimal) gewaschen und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (zweimal), über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch (3S)-3-{[({6-Methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-[(phenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (15, 0,26 g, 90%) als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 124–126°C.
  • Beispiel 3
  • Synthese von (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (22).
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von Verbindung 11 (10,00 g, 58,8 mmol) in wasserfreiem DMF (120 ml) bei 0°C wurde NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 5,40 g, 135 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 15 min vor der Zugabe von 2-Chlorbenzylchlorid (12,3 g, 76,4 mmol) gerührt. Nach Rühren bei 55°C über Nacht wurde die Mischung in Eiswasser gegos sen und zweimal mit Et2O gewaschen. Die wässrige Phase wurde angesäuert und die Filtration des resultierenden Präzipitats ergab Verbindung 16 (14,7 g, 85%).
    • Schritt zwei: Zu einem Kolben, welcher Verbindung 16 (8,00 g, 28,6 mmol) enthielt, versiegelt mit einem Gummiseptum und Ballon, bei Raumtemperatur unter trockener Stickstoffatmosphäre wurde POCl3 (30,0 ml, 322 mmol) über eine Spritze zugegeben. Die Stickstoffleitung wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 70°C gerührt, dann über Eis (300 ml) gegossen und 30 min gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Dichlormethan (300 ml) extrahiert und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 17 (7,3 g, 86%) als ein dunkelbrauner Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt drei: Zu einem 250 ml-Kolben, der mit einem Kühler und einem mit einem Ballon ausgestatteten Gummiseptum ausgerüstet war, wurde eine Lösung von Verbindung 17 (2,1 g, 7,05 mmol), Methanol (55 ml) und wässrigem Ammoniumhydroxid (28–30%, 70,0 ml, 1,14 mol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 60 h auf 65°C erwärmt, wobei eine Öffnung nur zu dem Ballon bestand. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 18 (1,5 g, 76%) als ein brauner Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt vier: Zu einer Lösung von Verbindung 18 (0,3 g, 1,02 mmol) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur wurden nacheinander gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid (2 ml) und Zinkstaub (0,30 g, 4,6 mmol) zugegeben. Nach Rühren fair 30 min bei Raumtemperatur wurde zusätzliches Zink zugegeben (0,30 g, 4,6 mmol) und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 N NaOH verteilt. Die Lösung wurde filtriert und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 19 (0,21 g, 78%) als einer brauner Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt fünf: Eine Lösung von Verbindung 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) und Verbindung 20 (0,14 g, 0,38 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde über Nacht auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Ethylacetat (60 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit 0,5 N NaOH (3 × 30 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 9:1, erhöht auf 17:3 CHCl3:MeOH gereinigt, wodurch Verbindung 21 (0,120 g, 65%) als ein gelber Schaum erhalten wurde.
    • Schritt sechs: Eine Lösung von Verbindung 21 (0,120 g, 0,25 mmol) in THF (6 ml) wurde mit 2 N NaOH (2 ml) behandelt. Methanol wurde zugegeben, bis eine homogene Lösung erzielt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen (zweimal) und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Diethylacetat extrahiert (zweimal). Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (zweimal), über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (22, 0,100 g, 89%) als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 145–147°C.
  • Beispiel 4
  • Synthese von (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-(methyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von Verbindung 23 (10,00 g, 64,0 mmol) in wasserfreiem DMF (130 ml) bei 0°C wurde NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 5,90 g, 147 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 15 min vor der Zugabe von 2-Chlorbenzylchlorid (13,4 g, 83,3 mmol) gerührt. Nach Rühren bei 55°C über Nacht wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Et2O gewaschen (zweimal). Die wässrige Phase wurde angesäuert und eine Abfiltration des resultierenden Präzipitats ergab Verbindung 24 (13,5 g, 75%).
    • Schritt zwei: Eine Suspension von Verbindung 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) und MeI (1,18 g, 8,3 mmol) in Aceton (20 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 25 (0,74 g, 70%) erhalten wurde.
  • (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-(methyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde aus Verbindung 25 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 3 beschrieben worden sind, hergestellt. MS: berechnet: (M+H)+ = 469,93; Gefunden: (M+H)+ = 470,01.
  • Beispiel 5
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Verbindung 3 (0,65 g, 3,1 mmol) wurde in trockenem THF (12,4 ml) und TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf zwischen –15 und –10°C gekühlt und n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 7,75 ml, 12,4 mmol) wurde tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Nach 1,5 h wurde eine Lösung von N-Fluorbenzolsulfonimid (1,07 g, 3,4 mmol) in THF (5 ml) zu der kalten Lösung schnell über eine Spritze zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C 1 h, dann bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht und mit Chloroform extrahiert (viermal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (SiO2, pfropfenartiges Gel, unter Verwendung von 4:1, Wechsel auf 3:1 Hexane:Ethylacetat), wodurch Verbindung 26 (0,177 g, 25%) erhalten wurde.
  • (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde aus Verbindung 26 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt. MS: berechnet: (M+H)+ = 458,12; Gefunden: (M+H)+ = 458,01.
  • Beispiel 6
  • Synthese von (3S)-4-Chlor-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Verbindung 3 (0,65 g, 3,1 mmol) wurde in THF (21 ml) und TMEDA (1,20 ml; 7,75 mmol) gelöst und auf –15°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 4,8 ml, 7,8 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 1 h zwischen –20 und –10°C gehalten, dann auf –78°C abgekühlt. Festes N-Chlorsuccinimid (0,45 g, 3,4 mmol) wurde zugegeben, während die Apparatur unter einem positiven Stickstoffstrom stand. Man ließ die Reaktionsmischung sich nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gequencht und mit Choroform extrahiert (viermal). Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde in Hexanen umkristallisiert, wodurch Verbindung 27 (0,25 g, 33%) erhalten wurde.
  • (3S)-4-Chlor-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde aus Verbindung 27 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt.
  • Beispiel 7
  • Synthese von (3S)-4-Brom-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure
    • Schritt eins: Verbindung 3 (2,00 g, 9,6 mmol) wurde in trockenem THF (32 ml) und TMEDA (2,20 ml; 14,4 mmol) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf zwischen –20 und –10°C abgekühlt und es wurde n-Butyllithium (1,60 M in Hexanen, 18,0 ml, 28,8 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung auf –78°C abgekühlt und es wurde Brom (0,49 ml, 10,5 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Man ließ die Lösung sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen, wurde mit Wasser gequencht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Hexanen umkristallisiert, wodurch Verbindung 28 (1,32 g, 48%) als ein gelbbraun-weißlicher Feststoff erhalten wurde.
  • (3S)-4-Brom-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde aus Verbindung 28 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt.
  • Beispiel 8
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (32).
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von Verbindung 24 (1,5 g, 5,3 mmol) in Methanol (50 ml) bei Raumtemperatur wurden nacheinander gesättigtes Ammoniumchlorid (1,5 ml) und Zinkstaub (1,5 g, 23 mmol) zugegeben. Nach Rühren für 30 min bei Raumtemperatur wurde zusätzlicher Zinkstaub (1,5 g, 23 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, während sie noch heiß war, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. HCl (1 N) wurde zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, bis der pH etwa 4 betrug, und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, wodurch Verbindung 29 (0,80 g, 57%) als ein brauner Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt zwei: Eine Lösung von Verbindung 29 (0,26 g, 1,0 mmol) und CDI (0,25 g, 1,6 mmol) in DMF (10 ml) wurde über Nacht auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl (dreimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch die Verbindung 30 (0,14 g, 50%) als ein brauner Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt drei: Eine Lösung von Verbindung 30 (0,1 g, 0,36 mmol) und Verbindung 8 (0,082 g, 0,40 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde über Nacht auf 70°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl (dreimal) und Kochsalzlösung geaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2) gereinigt, wobei mit 9:1 CHCl3:MeOH eluiert wurde, wodurch Verbindung 31 (0,17 g, 97%) erhalten wurde.
    • Schritt vier: Eine Lösung von Verbindung 31 (0,170 g, 0,35 mmol) in THF (3 ml) wurde mit 2 N NaOH (1 ml) behandelt. Methanol wurde zugesetzt, bis eine homogene Lösung erzielt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und in H2O (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Diethylether gewaschen (zweimal) und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert (zweimal). Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen (zweimal), über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (32, 0,150 g, 94%) als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 113–115°C.
  • Beispiel 9
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Verbindung 33 (hergestellt aus Verbindung 28 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind; 0,20 g, 0,50 mmol) wurde in DMF (1,8 ml) und Wasser (0,7 ml) gelöst und mit K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) und Phenylboronsäure (0,113 g, 0,93 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde desoxygeniert (fünfmaliger Wechsel zwischen Vakuum und Stickstoff), dann wurde Tetrakis(triphenylphosphin)-Palladium(0) (8,7 mg, 0,050 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde desoxygeniert, wie zuvor, und über Nacht bei 90°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert (zweimal). Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und durch Kieselgel filtriert und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1:1 Wasserkonzentrierte HCl (2 ml) und Acetonitril (0,5 ml) suspendiert. Die Suspension wurde 1 h bis zum Rückfluss erwärmt, dann abgekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger NaHCO3 verteilt. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewa schen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, 3:1 Hexane/Ethylacetat) gereinigt, wodurch Verbindung 34 (0,115 g, 94%) erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
  • (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-phenyl-1‚2-dihydro-3-pyridinyl}-amino)carbonyl]amino}-3-(4-methyLphenyl)propansäure wurde aus Verbindung 34 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):
    Figure 00460001
    2.25 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.49 (m, 3H).
  • Beispiel 10
  • Synthese von (3S)-3-[({[2-Methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure (43).
    • Schritt eins: Verbindung 35 (2,00 g, 18,2 mmol) wurde in 30 ml trockenem Methanol gelöst. Dazu wurden Benzylamin (1,97 g, 18,2 mmol) und Triethylamin (2,0 g, 20,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C 3 h gerührt und dann unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen H2O und CH2Cl2 verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 36 (2,3 g, 82%) erhalten wurde.
    • Schritt zwei: Zu einer Lösung von Verbindung 37 (3,50 g, 26,5 mmol) in Ethanol (10 ml) und Pyridin (5 ml) wurden Isovaleraldehyd (2,8 ml, 27 mmol) und Piperidin (1 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bis zum Rückfluss erwärmt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 2 N HCl (15 ml) und Ethylacetat (30 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt, wobei mit 2:1 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde, wodurch Verbindung 38 (3,6 g, 67%) erhalten wurde.
    • Schritt drei: Eine Lösung von Verbindung 38 (2,5 g, 12,48 mmol) und Verbindung 36 (2,52 g, 13,7 mmol) in trockenem Methanol (25 ml) wurde 3 h bis zum kräftigen Rückfluss erwärmt, abgekühlt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 2:1 Hexane:Ethylacetat unterzogen, wodurch Verbindung 39 (2,75 g, 69%) erhalten wurde.
    • Schritt vier: Zu einer Lösung von Verbindung 39 (2,5 g, 7,9 mmol) in CCl4 (15 ml) wurden NBS (1,4 g, 8,0 mmol), K2CO3 (11,0 g, 80,0 mmol) und Benzoylperoxid (50 mg, 0,20 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bis zum Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 3:1 Hexanen:Ethylacetat unterzogen, wodurch Verbindung 40 (0,62 g, 25%) erhalten wurde.
    • Schritt fünf: Verbindung 40 (0,60 g, 1,9 mmol) wurde mit 2 N NaOH (5 ml) und THF (3 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 41 (560 mg, 98%) erhalten wurde.
    • Schritt sechs: Zu einer Lösung von Verbindung 41 (0,56 g, 1,86 mmol) in trockenem Benzol (10 ml) wurden Diphenylphosphorylazid (0,56 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (2,02 g, 2,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h auf 90°C erwärmt, dann wurde eine Lösung von Verbindung 8 (0,39 g, 1,9 mmol) in Benzol (2 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C eine zusätzliche Stunde gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10%-igem wässrigem Ammoniumchlorid verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 7:3 Ethylacetat:Hexan unterzogen, wodurch Verbindung 42 (0,38 g, 40%) erhalten wurde.
    • Schritt sieben: Zu einer Lösung von Verbindung 42 (0,35 g, 0,7 mmol) in einer 1:1-Mischung von THF:MeOH (8 ml) wurde 2 N NaOH (8 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, mit 2 N HCl (10 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch (3S)-3-[({[2-Methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure (43, 250 mg, 75%) erhalten wurde. MS: berechnet: (M+H)+ = 477,25 m/z; Gefunden: (M+H)+ = 477,17 m/z.
  • Beispiel 11
  • Synthese von (3S)-3-[({[2-Methyl-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure
    • Schritt eins: Eine Lösung von Verbindung 36 (2,3 g, 15,5 mmol) und Verbindung 44 (3,36 g, 15,5 mmol) in absolutem Ethanol (35 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erwärmt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 1:1 Ethylacetat:Hexan unterzogen, wodurch Verbindung 45 (1,87 g, 55% Ausbeute) erhalten wurde.
  • (3S)-3-[({[2-Methyl-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde aus Verbindung 45 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 10 beschrieben worden sind, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)
    Figure 00480001
    2.28 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.13 (m, 4H), 7.30 (m, 5H), 8.50 (s, 1H).
  • Beispiel 12
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[({ethyl[(ethylamino)carbonyl]amino}carbonyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von Verbindung 46 (hergestellt gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 3 beschrieben worden sind, 0,50 g, 1,8 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C wurde NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,23 g, 5,1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 10 min bei 0°C gerührt, dann wurde Ethylisocyanat (0,65 g, 9,15 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt, wurde mit 1 N HCl gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 47 (0,60 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
  • (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[({ethyl[(ethylamino)carbonyl]amino}carbonyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde ausgehend von Verbindung 47 gemäß Vorgehensweise, die in Beispiel 3 beschrieben worden sind, hergestellt. Schmelzpunkt: 128–130°C.
  • Beispiel 13
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von Verbindung 48 (2,00 g, 9,70 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) bei 0°C wurde NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,89 g, 22 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 15 min vor der Zugabe von 2-Chlorbenzylchlorid (2,03 g, 12,6 mmol) gerührt. Nach Rühren bei 55°C über Nacht wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Et2O (zweimal) gewaschen. Die wässrige Phase wurde angesäuert und eine Abfiltration des resultierenden Präzipitats ergab Verbindung 49 (3,45 g). Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
  • (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde ausgehend von Verbindung 49 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 8 beschrieben worden sind, hergestellt. Schmelzpunkt: 134–136°C.
  • Beispiel 14
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure (56).
    • Schritt eins: Zu einer Suspension von Verbindung 51 (1,67 g, 9,81 mmol) in DMF (33 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden 2-Chlorbenzylamin (1,30 ml, 10,8 mmol) und EDCI (2,35 g, 12,3 mmol) nacheinander zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 h kräftig gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl, H2O (dreimal), gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 52 (2,55 g, 100%) als ein blassgelber Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt zwei: Eine Lösung von Verbindung 52 (555 mg, 2,17 mmol) und 3-Dimethylamino-2-methylpropenal (738 mg, 6,5 mmol) in absolutem Ethanol (4,3 ml) und Eisessig (0,22 ml) wurde über Nacht bis zum Rückfluss erwärmt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl (zweimal), H2O und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Druck wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 7:3 und Erhöhung auf 1:1 Hexane:Ethylacetat und schließlich 19:19:2 Hexane:Ethylacetat:Methanol gereinigt, wodurch Verbindung 53 (182 mg, 27%) als ein gelbes Öl erhalten wurde.
    • Schritt drei: Zu einer Lösung von Verbindung 53 (167 mg, 0,55 mmol) in THF (3 ml) wurden 2 N NaOH (1 ml) und Methanol (2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 15 min gerührt, mit H2O verdünnt und mit Ethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Verbindung 54 (139 mg, 91%) als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt vier: Zu einer Suspension von Verbindung 54 (175 mg, 0,63 mmol) in THF (6,7 ml) und DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol) über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt, dann 3,5 h bis zum Rückfluss erwärmt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und eine Lösung von Verbindung 8 (278 mg, 1,34 mmol) in THF (6,0 ml) wurde über eine Kanüle zusammen mit einer THF (0,7 ml)-Spülung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl (zweimal), gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Flution mit 7:3, dann 3:2 und schließlich 1:1 Hexane:Ethylacetat gereinigt, wodurch Verbindung 55 (60 mg, 20%) als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    • Schritt fünf: Zu einer Lösung von Verbindung 55 (60 mg, 0,12 mmol) in THF (3 ml) wurden 0,192 N NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) und Methanol (2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde mit H2O verdünnt. Die organischen Lösemittel wurden unter verringertem Druck entfernt und die resultierende wässrige Mischung wurde mit Ethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde lyophilisiert, wodurch (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, Natriumsalz (56, 56 mg, 95%) als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. MS: berechnet für (C24H23ClN3O4)– = 452,14 m/z; Gefunden: 451,99 m/z.
  • Beispiel 15
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl]-3-[({[2-oxo-1-(2-thienylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure (62).
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von 2-Thiophenmethanol (1,015 g, 8,89 mmol) in CH2Cl2 (17,8 ml), abgekühlt auf 0°C, unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander Triethylamin (2,98 ml, 21,4 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,69 ml, 8,9 mmol) über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 15 min gerührt, dann wurden 2-Hydroxy-3-nitropyridin (1,496 g, 10,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytisch) zugegeben. Man ließ die Mischung nach und nach sich auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl, H2O, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 58 (395 mg) als ein gelber wachsartiger Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt zwei: Zu einer Lösung von 58 (330 mg, 1,40 mmol) in Eisessig (6,6 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde Eisenpulver (154 mg, 2,8 mmol, –325 Mesh) zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde in einem Ölbad mit kräftigem Rühren 20 min auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit H2O, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel filtriert, wobei mit 1:1 Hexane:Ethylacetat und Erhöhung auf 1:3 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde, wodurch 59 (188 mg, 12% für zwei Schritte) als ein grünlicher Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt drei: Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 59 (111 mg, 0,54 mmol) in CH2Cl2 (2,7 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden nacheinander N,N-Diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,30 mmol) und Phosgen (0,31 ml, 1,9 M in Toluol, 0,59 mmol) über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0°C 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von β-Aminoester 60 (167 mg, 0,70 mmol) in CH2Cl2 (2,7 ml) über eine Kanüle zusammen mit einer CH2Cl2-Spülung (1,0 ml) zugegeben Die resultierende Mischung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, sie wurde 2 h gerührt, wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl, H2O, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Flution mit 1:1 Hexane:Ethylacetat gereinigt, wodurch 61 (231 mg, 91%) als ein purpurner Schaum erhalten wurde.
    • Schritt vier: Zu einer Lösung von Ester 61 (227 mg, 0,48 mmol) in THF (6 ml) bei Raumtemperatur wurden NaOH (2 ml, 2 N H2O, 4 mmol) und Methanol (genug, um eine klare Lösung zu ergeben, ungefähr 2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 15 min gerührt, dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit HCl (2 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 62 (191 mg, 90%) als weißer Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2.63 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.99 (dt, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.98 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 3.5, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
  • Beispiel 16
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)hexahydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure (68).
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von N-α-tert.-Butoxycarbonyl-N-δ-benzyloxycarbonyl-L-ornithin 63 (1,00 g, 2,73 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,33 g, 4,1 mmol) in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde Iodmethan (0,22 ml, 3,3 mmol) durch eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt, dann wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit H2O, 10%-iger Na2S2O5-Lösung, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch der Ester 64 (1,21 g) als ein blassgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Material enthielt DMF, wurde aber ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt zwei: Zu einer Lösung von 64 (0,86 g Rohmaterial, hergestellt in dem vorherigen Verfahrensschritt, 1,94 mmol theoretisch) in Methanol (10 ml) bei 0°C unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde Palladium auf Kohle (300 mg, 10% Pd, Degussa Typ E101 NE/W, nass, 50 Gew.-% Wasser) hinzugegeben. Die Stickstoffatmosphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt (fünfmaliges Wechseln zwischen Vakuum und durch einen Ballon zugeführtem Wasserstoff) und die Mischung wurde bei 0°C 30 min gerührt, dann direkt in einen Kolben, welcher 2-Thiophencarboxaldehyd (177 mg, 1,58 mmol) enthielt, filtriert. Die Mischung wurde aufkonzentriert (Wasserbad bei Raumtemperatur) und der Rückstand wurde in Dichlorethan (6 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (479 mg, 2,26 mmol) zugegeben und die Mischung wurde 2 h gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel filtriert unter Flution mit 7:3 Hexane:Ethylacetat, wodurch Lactam 65 (75 mg, 12% für zwei Schritte) als ein farbloses Öl erhalten wurde.
    • Schritt drei: Zu einem mit einem Gummiseptum versiegelten Kolben, welcher 65 (89 mg, 0,29 mmol) enthielt, bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde HCl (7,2 ml, 4,0 M in Dioxan, 28,8 mmol) durch eine Spritze zugegeben. Die Stickstoffnadel wurde entfernt und die Mischung in dem versiegelten Kolben wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch das Amin 66 (60 mg, 100%) als ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt vier: Zu einer Lösung von β-Aminoester 60 (75 mg, 0,32 mmol) in CH2Cl2 (0,6 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde Carbonyldiimidazol (51 mg, 0,32 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 min gerührt und eine Lösung von Amin 66 (60 mg, 0,29 mmol) in CH2Cl2 (0,6 ml) wurde durch eine Kanüle zusammen mit einer CH2Cl2-Spülung (0,2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, dann wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl (zweimal), H2O, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel filtriert, wobei mit 1:1 Hexane:Ethylacetat und Erhöhung auf 2:3 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde, wodurch der Harnstoff 67 (110 mg, 80%) erhalten wurde.
    • Schritt fünf: Zu einer Lösung von Harnstoff 67 (108 mg, 0,23 mmol) in THF (3 ml) bei Raumtemperatur wurden NaOH (1 ml, 2 N in H2O, 2 mmol) und Methanol (genug, um eine klare Lösung zu ergeben, ungefähr 2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 15 min gerührt, dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit HCl (2 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 68 (92 mg, 90%) als ein weißer Schaum erhalten wurde. 1H-NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,45 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m überlappend H2O, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.59 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 3.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 12.06 (br. s, 1H).
  • Beispiel 17
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)tetrahydro-1H-pyrrol-3-yl]amino}carbonyl)amino]propansäure (74).
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von N-tert.-Butoxycarbonyl-L-asparaginsäure-α-benzylester (2,10 g, 6,5 mmol) in Dimethoxyethan (15 ml), abgekühlt auf –15°C (Badtemperatur), unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurden 4-Methylmorpholin (0,71 ml, 6,5 mmol) und Isobutylchlorformiat (0,84 ml, 6,5 mmol) nacheinander über eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 min gerührt, dann wurde filtriert, wobei der feste Kuchen mit Dimethoxyethan (10 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat wurde erneut auf –15°C (Badtemperatur) abgekühlt und eine Lösung von Natriumborhydrid (370 mg, 9,7 mmol) in H2O (3 ml) wurde zugegeben, unverzüglich gefolgt von der Zugabe von H2O (100 ml). Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (dreimal) und die organischen Phasen wurden vereinigt und mit kalter (0°C) HCl (0,2 N), H2O, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die resultierende orga nische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 69 (2,50 g) als ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses Material enthält etwas von dem unreduzierten gemischten Anhydrid, wurde aber ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt zwei: Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (2,4 ml, 2,0 M in CH2Cl2, 4,8 mmol) in CH2Cl2 (30 ml), abgekühlt auf –65°C, unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung von Methylsulfoxid (0,55 ml, 7,8 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) durch eine Spritze zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei –65°C 15 min gerührt, dann wurde eine Lösung von Alkohol 69 (1,00 g, 3,2 mmol) in CH2Cl2 (29 ml) durch eine Kanüle zusammen mit einer CH2Cl2-Spülung (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei –65°C 3 h gerührt, dann ließ man sie auf –20°C (Badtemperatur) erwärmen. Triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von H2O (20 ml). Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch Aldehyd 70 als ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde unverzüglich ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt drei: Zu einer Lösung des rohen Aldehyds 70 (3,2 mmol theoretisch) und 2-Aminomethylthiophen (402 mg, 3,55 mmol) in Dichlorethan (13 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (959 mg, 4,5 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt, wobei mit 1:1 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde, wodurch Lactam 71 (220 mg, 23% für 3 Schritte) als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt vier: Zu einer Lösung von 71 (220 mg, 0,74 mmol) in Dioxan (1,5 ml), versiegelt mit einem Gummiseptum, bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde HCl (1,50 ml, 4,0 M in Dioxan, 6,0 mmol) durch eine Spritze zugegeben. Die Stickstoffnadel wurde entfernt und die Mischung in dem versiegelten Kolben wurde 5 h gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch das Amin 72 (129 mg, 89%) als ein hellgelbes Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
    • Schritt fünf: Zu einer Lösung von Amin 72 (123 mg, 0,63 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) bei Raumtemperatur unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre wurde Carbonyldiimidazol (112 mg, 0,69 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 min gerührt und eine Lösung von β-Aminoester 60 (164 mg, 0,69 mmol) in CH2Cl2 (0,8 ml) wurde durch eine Kanüle zusammen mit einer CH2Cl2-Spülung (0,2 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 2 N HCl (zweimal), H2O, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel filtriert, wobei mit 49:1 Chloroform:Methanol eluiert wurde, wodurch Harnstoff 73 (230 mg, 80%) als ein farbloses Öl, das sich beim Stehen langsam verfestigte, erhalten wurde.
    • Schritt sechs: Zu einer Lösung von Harnstoff 73 (230 mg, 0,50 mmol) in THF (3 ml) bei Raumtemperatur wurden NaOH (1 ml, 2 N in H2O, 2 mmol) und Methanol (1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 h gerührt, dann wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit HCl (2 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 74 (181 mg, 84%) als ein weißer Schaum erhalten wurde.
    • 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1.64 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 8.8, 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 6.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
  • Beispiel 18
  • Synthese von (3S)-3-[({[5-Chlor-2-hydroxy-3-(phenylmethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Zu einer Mischung von 2-Phenylmethyl-3-chlorphenol (5,00 g, 22,9 mmol) in Et2O (20 ml) und 6 N HCl (50 ml) wurden nacheinander KNO3 (2,30 g, 22,9 mmol) und Na-NO2 (20 mg, katalytisch) zugesetzt. Die resultierende Mischung wurde 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 99 (6,0 g, 100%) erhalten wurde.
    • Schritt zwei: Zu einer Lösung von 99 (6,0 g, 22,8 mmol) in Methanol (360 ml) wurden Zinkpulver (6,0 g, 92 mmol) und gesättigtes wässriges NH4Cl (6 ml) zugegeben. Die resultierende heterogene Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Nach Filtration der heißen Mischung und Aufkonzentrieren des Filtrats unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch die Verbindung 100 (2,93 g, 55%) erhalten wurde.
    • Schritt drei: Zu einer Lösung von 25 (0,20 g, 0,96 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C wurden DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) und Phosgen (1,93 M in Toluol, 0,60 ml, 1,2 mmol) nacheinander zugesetzt. Man ließ die resultierende Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde 20 min gerührt, dann erneut auf 0°C abgekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 100 (0,25 g, 1,1 mmol) in CH2Cl2 tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung ließ man über Nacht sich auf Raumtemperatur erwärmen, sie wurde mit Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Flution mit 9:1 und Erhöhung auf 5:1 Hexane:Ethylacetat gereinigt, wodurch 101 (60 mg, 12%) erhalten wurde.
  • (3S)-3-[({[5-Chlor-2-hydroxy-3-(phenylmethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure wurde ausgehend von 101 durch Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, erhalten.
    1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3)
    Figure 00560001
    2.26 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 15.8, 8.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.00-7.70 (m, 13H), 11.95 (br. s, 1H).
  • Beispiel 19
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-1-(phenylmethyl)tetrahydro-1H-pyrrol-3-yl]amino}carbonyl)amino]propansäure
    • Schritt eins: Eine Lösung von N-Benzylmaleimid (2,60 g, 13,9 mmol) und n-Butylamin (1,00 g, 13,7 mmol) in THF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt, wobei mit 4:1 und Erhöhung auf 2:1 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde, wodurch 102 (3,25 g, 90%) erhalten wurde.
  • (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-1-(phenylmethyl)tetrahydro-1H-pyrrol-3-yl]amino}carbonyl)amino]propansäure wurde ausgehend von 102 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt. Schmp.: 80–85°C.
  • Beispiel 20
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[1-(cyclopentylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-3-nitropyridin (200 mg, 1,4 mmol) in CH2Cl2 (14 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Cyclopentanmethanol (178 mg, 1,78 mmol) zugegeben, gefolgt von Triphenylphosphin (551 mg, 2,1 mmol). Die Lösung wurde bei 0°C 15 min gerührt und es wurde tropfenweise über eine Spritze Diethylazodicarboxylat (366 mg, 2,1 mmol) zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung bei 0°C eine Stunde und dann bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Mischung wurde mit Methanol (20 ml) gequencht und mit Wasser gewaschen (zweimal). Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei mit 1:1 Hexane:Ethylacetat eluiert wurde, wodurch 103 (299 mg, 96% Ausbeute) als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
  • (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[1-(cyclopentylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure wurde ausgehend von 103 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
    Figure 00570001
    1.2-1.7 (m, 8H), 2.34 (m, 1H), 2.81 (dd, J = , 1H), 2.95 (dd, J = , 1H), 3.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 6.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.68-7.00 (m, 5H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).
  • Beispiel 21
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-thiophenylmethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]amino}propansäure.
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von 2-Thiophencarboxaldehyd (0,48 g, 4,0 mmol) in Dichlormethan wurde 3-Nitroanilin (0,51 g, 3,7 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bis zur Trockene aufkonzentriert und in 1,2-Dichlorethan (16 ml) aufgenommen. Molekularsiebe (3 Å, 1,1 g) wurden zugegeben, gefolgt von NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Chloroform verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 104 (0,72 g, 84%) erhalten wurde.
    • Schritt zwei: Zu einer Lösung von 104 (0,30 g, 1,3 mmol) in CH2Cl2 (5,2 ml) und Triethylamin (0,215 ml, 1,5 mmol) bei 0°C wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,193 ml, 1,4 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 15 min bei 0°C gerührt, das Eisbad wurde entfernt und die Mischung wurde weitere 15 min gerührt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit 2 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 105 (0,38 g, 100%) als ein gelber Feststoff erhalten wurde.
    • Schritt drei: Zu einer Lösung von 105 (0,38 g, 1,4 mmol) in Ethanol (2,6 ml) und Essigsäure (2,6 ml) bei Raumtemperatur wurde Fe-Pulver (0,36 g, 6,5 mmol) zugegeben und die Suspension wurde bei 40°C kräftig gerührt, bis die DSC einen vollständigen Verbrauch von 105 anzeigte. Die Mischung wurde durch Celite filtriert, wobei mit Chloroform gewaschen wurde. Das Filtrat wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und die Chloroformphase wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution 6:1 bis 4:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch Verbindung 106 (0,102 g, 25%) erhalten wurde.
  • (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-thiophenylmethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]amino}propansäure wurde aus 106 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,50 (m, 2H überlappend DMSO), 4.37 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.94 (m, 2H), 6.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H). 6.16 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 5.2, 3.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H).
  • Beispiel 22
  • Synthese von 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure
    • Schritt eins: Zu einer auf –78°C abgekühlten Lösung von (1S,2R,5S)-(+)-Menthyl-(R)-p-toluolsulfinat (3,00 g, 10,2 mmol) in THF (25,5 ml) wurde tropfenweise Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M in THF, 15,3 ml) über 15 min zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) und CsF (3,10 g, 20,4 mmol) wurden schnell zugegeben und die Suspension 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Hexanen und Dichlormethan umkristallisiert, wodurch Verbindung 108 (1,36 g, 46%) erhalten wurde.
    • Schritt zwei: Ethylbromdifluoracetat (0,78 ml, 6,1 mmol) wurde zu einer Suspension von Zn-Staub (2,00 g, 30,5 mmol) in THF (20,2 ml) zugegeben und 15 min unter Rückfluss erwärmt. Die Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und 108 (0,87 g, 3,0 mmol) wurde zugegeben. Man ließ die Suspension sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit einer minimalen Menge von gesättigtem NH4Cl gequencht und mit Ethyl acetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Gradientenelution 6:1 bis 4:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 109 (0,607 g, 61% bei 80%-iger Umwandlung) erhalten wurde.
    • Schritt drei: Zu einer Lösung von 109 (0,700 g, 1,70 mmol) in Methanol (4,3 ml) bei 0°C wurde Trifluoressigsäure (0,26 ml, 3,4 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C 2 h gerührt, dann unter verringertem Druck bis zur Trockene aufkonzentriert, während die Außentemperatur unter 30°C gehalten wurde. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und mit 2 N HCl gewaschen (zweimal). Die vereinigten wässrigen Phasen wurden vorsichtig mit einem Überschuss gesättigtem NaHCO3 basisch gemacht und mit Diethylether extrahiert. Die Ether-Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch 110 (0,326 g, 80%) erhalten wurde.
  • 3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure wurde ausgehend von 110 gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 1 beschrieben worden sind, hergestellt. MS: berechnet: (M–H)– = 476,07; Gefunden: (M–H)– = 476,00.
  • Beispiel 23
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[9-oxo-8-(phenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-1H-pyrido[3,4-b]azepin-1-yl]carbonyl}amino)propansäure.
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von 3 (0,74 g, 3,6 mmol) in THF (14,4 ml) und TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) bei –20°C wurden nacheinander n-Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 3,4 ml, 5,4 mmol) und tert.-Butyllithium (1,7 M in Pentan, 2,5 ml, 4,3 mmol) tropfenweise über eine Spritze zugegeben. Man ließ die Temperatur sich auf zwischen –10 und 0°C erwärmen und man hielt sie dort für 2 h. Zu der resultierenden Mischung wurde schnell 1,4-Dibrombutan (1,75 ml, 14,7 mmol) zugegeben und man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und sie wurde 4 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht und mit CHCl3 extrahiert (dreimal). Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über NaSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Flution mit 4:1 Hexanen:Ethylaceat gereinigt, wodurch 111 (0,41 g, 44%) erhalten wurde.
  • (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[9-oxo-8-(phenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-1H-pyrido[3,4-b]azepin-1-yl]carbonyl}amino)propansäure wurde ausgehend von 111 gemäß Vorge hensweisen, die in Beispiel 4 beschrieben worden sind, hergestellt. MS: berechnet: (M–H)– = 488,18; Gefunden: (M–H)– = 488,21.
  • Beispiel 24
  • Synthese von (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure.
    • Schritt eins: Zu einer Lösung von 112 (hergestellt gemäß Vorgehensweisen, die in Beispiel 15 beschrieben worden sind; 0,19 g, 0,39 mmol) in CH2Cl2 bei 0°C unter Stickstoff wurde BBr3 (1,0 M in CH2Cl2, 1,2 ml, 1,2 mmol) über eine Spritze zugegeben. Man ließ die Mischung sich nach und nach auf Raumtemperatur erwärmen und dann wurde sie über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und 30 min gerührt und mit gesättigtem wässrigem NaH-CO3 weiter verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit 2 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck aufkonzentriert, wodurch (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure (113, 120 mg, 70%) erhalten wurde.
    • 1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.35 (ddd, J = 9.2, 4.8, 4.4 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (m, 5H), 7.22 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H).
  • Syntheseverfahrensschritte ähnlich zu jenen, die oben beschrieben worden sind, können eingesetzt werden, um die Verbindungen der Tabellen 1, 2 und 3 zu erhalten.
  • Beispiel 25
  • Eine Vorgehensweise, in welcher ein 26 Aminosäuren-Peptid, welches die CS1-Sequenz von Fibronectin mit einem N-terminalen Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) enthält, an mittels Maleimid aktiviertes Ovalbumin gekoppelt wurde, wurde verwendet, um die Wirksamkeit der synthetisierten Verbindungen zu bestimmen. Rinderserumalbumin (BSA) und mit CS1 konjugiertes Ovalbumin wurden als Beschichtung auf Polystyrolplatten mit 96 Vertiefungen in einer Konzentration von 0,5 ➂g/ml in TBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl) bei 4°C 16 h aufgebracht. Die Platten wurden dreimal mit TBS gewaschen und mit TBS, enthaltend 3% BSA, bei Raumtemperatur 4 h blockiert. Blockierte Platten wurden dreimal in Bindungspuffer (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) vor dem Assay gewaschen. Fluoreszierend mit Calcein AM markierte Ramos-Zellen wurden in Bindungspuffer resuspendiert (107 Zellen/ml) und 1:2 mit dem gleichen Puffer mit oder ohne Verbindung verdünnt. 100 ➂M von Verbindung wurden zugesetzt. Die Zellen wurden unverzüglich zu den Vertiefungen hinzugesetzt (2,5 × 105 Zellen/Vertiefung) und 30 min bei 37°C inkubiert. Nach drei Wäschen mit Bindungspuffer wurden anhaftende Zellen lysiert und unter Verwendung eines Fluorometers quantifiziert. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1–3 gezeigt. Die IC50 ist als die Dosis, die benötigt wird, um eine 50%-ige Inhibition zu ergeben, gemessen in μM für die Tabellen 1 und 3, definiert. Je niedriger der IC50-Wert und je höher der Prozentsatz von Inhibition ist, umso effizienter ist die Verbindung bei der Verhinderung von Zellanheftung bzw. -adhäsion. Tabelle 1
    Name IC50 Massenspektrale Daten (m/z)
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)hexahydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,2 Berechn. (M–H)– = 444,12; Gefunden (M–H)– = 444,08
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)tetrahydro-1H-pyrrol-3-yl]amino}carbonyl)amino]propansäure 15 Berechn. (M–H)– = 430,11; Gefunden (M–H)– = 430,06
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3R)-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)hexahydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 2 Berechn. (M–H)– = 444,12; Gefunden (M–H)– = 444,05
    (3S)-3-(1‚3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-1-(2-thienylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,9 Berechn. (M–H)– = 440,09; Gefunden (M–H)– = 439,98
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[((3S)-2-oxo-1-{4-[(2-toluidinocarbonyl)amino]benzyl}hexahydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)propansäure 0,0003 Berechn. (M–H)– = 586,23; Gefunden (M–H)– = 586,17
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-1-{4-{(2-toluidinocarbonyl)amino]benzyl}-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,001 Berechn. (M–H)– = 582,20; Gefunden (M–H)– = 582,20
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[((3S)-1-{4-[(2-methylbenzyl)amino]benzyl}-2-oxohexahydropyridinyl)amino]carbonyl}amino)propansäure n.b. n..b
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2-oxo-1-(2-thienylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 496,15; Gefunden (M–H)– = 496,10
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-1-(2-thienylmethyl)azepanyl]amino}carbonyl)amino]-propansäure 0,15 Berechnet (M–H)– = 458,13; Gefunden (M–H)– = 458,09
    Tabelle 2
    Verbindung IC50 (nM) Massenspektrale Daten
    (3S)-3-[({[2-Methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl]amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 475,23 m/z; Gefunden (M–H)– = 475,02 m/z
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 476,18 m/z; Gefunden (M–H)– = 475,99 m/z
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[9-oxo-8-(phenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-1H-pyrido[3,4-b]azepin-1-yl]carbonyl}amino)propansäure 4000 Berechnet (M–H)– = 488,18 m/z; Gefunden (M–H)– = 488,19 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 466,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 465,95 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}3-(4-methylphenyl)propansäure 4 Berechnet (M–H)– = 480,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 480,00 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 5 Berechnet (M+H)+ = 454,15 m/z; Gefunden (M+H)+ = 454,09 m/z
    (3S)-3-{[({6-Methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-[(phenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 5 Berechnet (M–H)– = 524,22 m/z; Gefunden (M–H)– = 524,02 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 467,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 467,00 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 30 Berechnet (M–H)– = 486,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 485,95 m/z
    (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 467,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 467,14 m/z
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-(methoxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 468,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 467,97 m/z
    (3S)-3-{[({4-Chlor-1-[(2-chlorphenyl)methyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 472,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 471,91 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-methyl-4-(methyloxy)phenyl]propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 482,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 481,93 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)phenyl]propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 470,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 470,01 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,4-dimethylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 468,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 468,05 m/z
    (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 453,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 453,01 m/z
    (3S)-3-{[([1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 456,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 455,94 m/z
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-(phenylamino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 529,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 529,02 m/z
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-(2-pyridinylamino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 530,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 529,99 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 454,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 454,05 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-[(2-pyridinylmethyl)amino]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 544,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 544,03 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-[(3-pyridinylmethyl)amino]-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 544,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 544,02 m/z
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-(1,4-oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 1 Berechnet (M–H)– = 523,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 523,02 m/z
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-(propylamino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 495,18 m/z; Gefunden (M–H)– = 495,04 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Fluorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 436,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 435,99 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 486,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 485,95 m/z
    (3R)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}butansäure 30 Berechnet (M–H)– = 376,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 376,00 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Bromphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 496,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 495,87 m/z
    (3S)-3-[({[4-Methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino)carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 30 Berechnet (M–H)– = 418,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 417,96 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-methyl-4-(methyloxy)phenyl]propansäure 8 Berechnet (M–H)– = 484,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 484,03 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 514,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 514,00 m/z
    (3S)-3-{[({4-Brom-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 516,03 m/z; Gefunden (M–H)– = 515,90 m/z
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 484,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 484,03 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 556,18 m/z; Gefunden (M–H)– = 556,03 m/z
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 468,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 468,05 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 509,20 m/z; Gefunden (M–H)– = 509,06 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-phenylpropansäure 10 Berechnet (M–H)– = 440,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 440,04 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[4-methyltetrahydro-1(2H)-pyrazinyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 536,20 m/z; Gefunden (M–H)– = 536,12 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)phenyl]propansäure 5 Berechnet (M–H)– = 470,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 470,05 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3,4,5-tris(methyloxy)phenyl]propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 530,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 530,05 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylphenyl)propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 468,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 468,08 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[(3-methyl-5-isoxazolyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 534,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 534,01 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3-methylphenyl)propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 454,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 454,04 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-(methyloxy)phenyl]propansäure 5 Berechnet (M–H)– = 470,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 470,03 m/z.
    (3S)-3-[3,5-Bis(methyloxy)phenyl]-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 500,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 500,07 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 8 Berechnet (M–H)– = 504,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 504,06 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäure 20 Berechnet (M–H)– = 508,04 m/z; Gefunden (M–H)– = 508,09 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[({ethyl-[(ethylamino)carbonyl]amino)carbonyl)]amino-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 595,21 m/z; Gefunden (M–H)– = 594,97 m/z.
    (3S)-3-{[({4-(1-Azetanyl)-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 5 Berechnet (M–H)– = 493,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 493,05 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-fluorphenyl)propansäure 30 Berechnet (M–H)– = 458,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 458,03 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3-fluorphenyl)propansäure 40 Berechnet (M–H)– = 458,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 458,06 m/z.
    (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-({2-[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]ethyl}oxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 600,21 m/z; Gefunden (M–H)– = 600,10 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäure 25 Berechnet (M–H)– = 508,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 08,02 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Fluorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 30 Berechnet (M–H)– = 438.15 m/z; Gefunden (M–H)– = 438,07 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 472,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 472,06 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-[(4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]propansäure 400 Berechnet (M–H)– = 496,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 496,11 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 70 Berechnet (M–H)– = 452,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 451,99 m/z.
    3-(4-Chlorphenyl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)-carbonyl]amino}propansäure 30 Berechnet (M–H)– = 474,06 m/z; Gefunden (M–H)– = 474,07 m/z.
    (3S)-3-[({[2-Methyl-6-oxo-1-(phenylmethyl)-4-(2-pyridinyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 25 Berechnet (M+H)+ = 498,22 m/z; Gefunden (M+H)+ = 498,10 m/z.
    3-(3-Chlorphenyl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)-carbonyl]amino}propansäure 30 Berechnet (M–H)– = 474,06 m/z; Gefunden (M–H)– = 474,03 m/z.
    3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,4-dichlorphenyl)propansäure 40 Berechnet (M–H)– = 508,02 m/z; Gefunden (M–H)– = 507,97 m/z.
    Tabelle 3
    Name IC50 Massenspektrale Daten
    (3S)-3-(1,3-Benzoodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-1-(phenylmethyl)-3-azepanyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,015 Berechnet (M–H)– = 452,18 m/z; Gefunden (M–H)– = 452,10 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(3-cyanophenyl)methyl]-2-oxo-3-azepanyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 0,04 Berechnet (M–H)– = 477,18 m/z; Gefunden (M–H)– = 477,14 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,6 Berechnet (M–H)– = 410,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 410,00 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-1-(2-phenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,5 Berechnet (M–H)– = 434,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 434,05 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(4-methylphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 1 Berechnet (M–H)– = 448,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 448,02 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[(1-{[4-methyloxy)phenyl]methyl)-2-oxo-1‚2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 464,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 464,03 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(3-methylphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 1,5 Berechnet (M–H)– = 448,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 448,04 m/z.
    (3S)-3-[3,5-Bis(methyloxy)phenyl]-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,7 Berechnet (M–H)– = 456,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 456,00 m/z.
    (3S)-3-[4-(Methyloxy)phenyl]-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,8 Berechnet (M–H)– = 426,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 426,00 m/z.
    (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäure 2,5 Berechnet (M–H)– = 464,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 463,99 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[3-(phenyloxy)phenyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 50 Berechnet (M–H)– = 419,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 418,97 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-thiophenylmethyl)amino]phenyl}amino)carbonyl]-amino}propansäure 5 Berechnet (M–H)– = 438,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 438,00 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(3-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 0,8 Berechnet (M–H)– = 468,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 468,01 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[(2-oxo-1-{[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)propansäure 0,8 Berechnet (M–H)– = 502,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 502,03 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[(2-oxo-1-{[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)propansäure 1,6 Berechnet (M–H)– = 502,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 502,01 m/z.
    (3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 1,6 Berechnet (M–H)– = 414,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 414,01 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amin}propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 468,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 467,99 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-([(1-{[2-(methyloxy)phenyl}methyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)propansäure 0,5 Berechnet (M–H)– = 464,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 464,04 m/z.
    (3S)-3-[3-(Methyloxy)phenynyl]-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 1,4 Berechnet (M–H)– = 426,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 426,02 m/z.
    (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-phenylpropansäure 1 Berechnet (M–H)– = 396,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 396,01 m/z.
    (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-[3,4,5-tris(methyloxy)phenyl]propansäure 0,3 Berechnet (M–H)– = 486,13 m/z, Gefunden (M–H)– = 485,98 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 0,3 Berechnet (M–H)– = 468,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 468,03 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(4-fluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 452,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 452,00 m/z.
    3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure > 100 Berechnet (M–H)– = 476,07 m/z; Gefunden (M–H)– = 476,00 m/z.
    (3S)-3-(1‚3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-oxo-1-[3-(phenyloxy)propyl]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 14 Berechnet (M–H)– = 478,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 478,09 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[3,4-dichlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 4 Berechnet (M–H)– = 502,05 m/z; Gefunden (M–H)– = 501,98 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[3,5-dichlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 5 Berechnet (M–H)– = 502,05 m/z; Gefunden (M–H)– = 501,94 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[1-(cyclopentylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 6 Berechnet (M–H)– = 426,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 426,09 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-oxo-1-[2-(2-thiophenyl)ethyl]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 15 Berechnet (M–H)– = 454,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 453,99 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M+H)+ = 440,14 m/z; Gefunden (M+H)+ = 440,09 m/z.
    (3S)-3-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,14 Berechnet (M–H)– = 438,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 437,99 m/z.
    (3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 414,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 413,99 m/z.
    (3S)-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäure 1,5 Berechnet (M–H)– = 464,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 463,99 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,5 Berechnet (M–H)– = 434,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 434,02 m/z.
    (3S)-3-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 0,35 Berechnet (M–H)– = 482,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 481,97 m/z.
    (3S)-3 -[4-(1‚1-Dimethylethyl)phenyl]-3-[({[2-oxo-1-(2-thiophenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 452,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 452,02 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-1-(phenylmethyl)tetrahydro-1H-pyrrol-3 yl]amino}carbonyl)amino]propansäure 70 Berechnet (M–H)– = 494,19 m/z; Gefunden (M–H)– = 494,12 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3,4,5-tris(methyloxy)phenyl]propansäure 0,04 Berechnet (M+H)+ = 516,16 m/z; Gefunden (M+H)+ = 516,02 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,6-Dichlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,2 Berechnet (M+H)+ = 474,10 m/z; Gefunden (M+H)+ = 474,04 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]propansäure 0,2 Berechnet (M+H)+ = 512,10 m/z; Gefunden (M+H)+ = 512,04 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Fluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 422,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 422,01 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-{[({1-[(2-methylphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 418,18 m/z; Gefunden (M–H)– = 418,02 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Bromphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,05 Berechnet (M+H)+ = 484,09 m/z; Gefunden (M+H)+ = 484,03 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,4-Dichlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,4 Berechnet (M+H)+ = 474,10 m/z; Gefunden (M+H)+ = 474,05 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)propansäure 0,04 Berechnet (M–H)– = 466,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 466,00 m/z.
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 468,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 467,97 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-({[(2-oxo-1-{[2-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)propansäure 1 Berechnet (M+H)+ = 474,10 m/z; Gefunden (M+H)+ = 474,09 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,5-Dichlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,15 Berechnet (M+H)+ = 474,10 m/z; Gefunden (M+H)+ = 474,04 m/z.
    (2R)-2-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-phenylpropansäure 50 Berechnet (M–H)– = 424,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 423,99 m/z.
    (2R)-2-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-2-phenylethansäure 80 Berechnet (M–H)– = 410,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 409,95 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 452,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 451,96 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-phenylpropansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 424,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 424,07 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)phenyl]propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 454,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 454,01 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-hydroxyphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 440,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 440,00 m/z.
    (3S)-3-({[(1-{[3-(Methyloxy)phenyl]methyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,2 Berechnet (M–H)– = 434,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 434,01 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Bromphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3,4,5-tris(methyloxy)phenyl]propansäure 0,08 Berechnet (M–H)– = 558,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 557,87 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,4-dimethylphenyl)propansäure 0,09 Berechnet (M+H)+ = 454,15 m/z; Gefunden (M+H)+ = 454,07 m/z.
    (3S)-3-[({[5-Chloro-2-hydroxy-3-(phenylmethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,8 Berechnet (M–H)– = 437,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 437,06 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-[({[3-(phenylmethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]-propansäure 10 Berechnet (M–H)– = 387,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 387,00 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-methyl-4-(methyloxy)phenyl]propansäure 0,04 Berechnet (M–H)– = 468,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 468,01 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)propansäure 0,07 Berechnet (M–H)– = 454,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 454,00 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,3-Dichlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,35 Berechnet (M–H)– = 472,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 471,94 m/z.
    (3S)-3-[({[1-([1,1'-Biphenyl]-2-ylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 2,5 Berechnet (M–H)– = 480,19 m/z; Gefunden (M–H)– = 480,05 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo- 1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3-methylphenyl)propansäure 0,2 Berechnet (M–H)– = 438,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 438,00 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(2-methylphenyl)propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 438,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 437,99 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)propansäure 0,3 Berechnet (M–H)– = 464,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 464,03 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Cyanophenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M+H)+ = 431,18 m/z; Gefunden (M+H)+ = 431,09 m/z.
    (3S)-3-[2,6-Bis(methyloxy)phenyl]-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 6 Berechnet (M–H)– = 484,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 483,96 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(3-Hydroxyphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,2 Berechnet (M+H)+ = 420,18 m/z; Gefunden (M+H)+ = 422,05 m/z.
    (3S)-3-[({[2-Methyl-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 419,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 419,03 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-oxo-1,4-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 438,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 438,10 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-{[({1-[(2-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 1 Berechnet (M+H)+ = 451,17 m/z; Gefunden (M+H)+ = 451,07 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-{[({1-[(4-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 1 Berechnet (M+H)+ = 451,17 m/z; Gefunden (M+H)+ = 451,09 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(2,6-dihydroxyphenyl)propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 456,10 m/z; Gefunden (M–H)– = 456,04 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,3 Berechnet (M–H)– = 440,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 440,00 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,4-Difluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 1,3 Berechnet (M–H)– = 440,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 439,96 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,5-Difluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,8 Berechnet (M–H)– = 440,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 439,96 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,09 Berechnet (M–H)– = 453,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 453,00 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 456,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 455,94 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Brom-5-fluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,5 Berechnet (M–H)– = 500,06 m/z; Gefunden (M–H)– = 499,91 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlor-4-fluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,35 Berechnet (M–H)– = 456,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 455,93 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Bromphenyl)methylj-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-methyl-4-(methyloxy)phenyl]propansäure 0,2 Berechnet (M–H)– = 512,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 511,96 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 423,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 423,02 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-{[({2-oxo-1-[(2,4,6-trimethylphenyl)methyl]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 2,5 Berechnet (M–H)– = 446,21 m/z; Gefunden (M–H)– = 446,08 m/z.
    (3S)-3-(4-Methylphenyl)-3-{[({1-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 1 Berechnet (M–H)– = 425,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 424,99 m/z.
    (3S)-3-({[(1-{[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]methyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure 6 Berechnet (M–H)– = 460,22 m/z; Gefunden (M–H)– = 460,07 m/z.
    (3S)-3-[({[1-(1,3-Benzooxazol-2-ylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure > 10 Berechnet (M–H)– = 445,15 m/z; Gefunden (M–H)– = 445,01 m/z.
    (3S)-3-({[(1-{2-[(2-Hydroxyphenyl)amino]-2-oxoethyl}-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure > 10 Berechnet (M–H)– = 463,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 463,06 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlor-6-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 4 Berechnet (M–H)– = 483,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 483,01 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(5-Chlor-2-fluorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 2,5 Berechnet (M–H)– = 456,11 m/z; Gefunden (M–H)– = 456,00 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Amino-6-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 453,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 453,02 m/z.
    (3S)-3-({[(1-{[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]-carbonyl}amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure 3 Berechnet (M–H)– = 490,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 489,99 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(5-Chlor-2-thiophenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 1,3 Berechnet (M–H)– = 444,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 443,97 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Brom-5-nitrophenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 527,06 m/z; Gefunden (M–H)– = 526,95 m/z.
    3-(4-Chlorphenyl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)-carbonyl]amino}propansäure 0,03 Berechnet (M–H)– = 474,06 m/z; Gefunden (M–H)– = 474,07 m/z.
    (3S)-3-[({[2-Methyl-6-oxo-1-(phenylmethyl)-4-(2-pyridinyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,025 Berechnet (M+H)+ = 498,22 m/z; Gefunden (M+H)+ = 498,10 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(5-Amino-2-bromphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,08 Berechnet (M–H)– = 497,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 497,02 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2,5-Dimethylphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,15 Berechnet (M–H)– = 432,19 m/z; Gefunden (M–H)– = 432,04 m/z.
    3-(3-Chlorphenyl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)-carbonyl]amino}propansäure 0,03 Berechnet (M–H)– = 474,06 m/z; Gefunden (M–H)– = 474,03 m/z.
    3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,4-dichlorphenyl)propansäure 0,04 Berechnet (M–H)– = 508,02 m/z; Gefunden (M–H)– = 507,97 m/z.
    (3S)-3-({[(1-{[5-(Acetylamino)-2-bromphenyl]methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]carbonyl}amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,2 Berechnet (M–H)– = 539,09 m/z; Gefunden (M–H)– = 539,02 m/z.
    (3S)-3-[({[1-({2-Brom-5-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,25 Berechnet (M–H)– = 575,06 m/z; Gefunden (M–H)– = 575,01 m/z.
    3-(4-Chlorphenyl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 0,4 Berechnet (M–H)– = 458,07 m/z; Gefunden (M–H)– = 457,96 m/z.
    3-(3-Chlorphenyl)-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure 1 Berechnet (M–H)– = 458,07 m/z; Gefunden (M–H)– = 457,93 m/z.
    3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,4-dichlorphenyl)propansäure 1 Berechnet (M–H)– = 492,03 m/z; Gefunden (M–H)– = 491,85 m/z.
    (3S)-3-{[({1-{(2-Brom-4-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 1 Berechnet (M–H)– = 516,03 m/z; Gefunden (M–H)– = 515,91 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(4-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 2 Berechnet (M–H)– = 438,12 m/z; Gefunden (M–H)– = 437,88 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[2,3-dimethyl-4-(methyloxy)phenyl]propansäure 0,035 Berechnet (M–H)– = 498,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 498,05 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-{4-[(trifluormethyl)oxy]phenyl}propansäure 0,015 Berechnet (M–H)– = 524,08 m/z; Gefunden (M–H)– = 524,03 m/z.
    (3R)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-(1,4-oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}-carbonyl)amino]-5-methylhexansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 489,19 m/z; Gefunden (M–H)– = 489,13 m/z.
    (3S)-3-{({[4-Hydroxy-6-methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,1 Berechnet (M–H)– = 434,17 m/z; Gefunden (M–H)– = 434,08 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,030 Berechnet (M–H)– = 559,14 m/z; Gefunden (M–H)– = 559,04 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-ethylphenyl)propansäure 0,025 Berechnet (M–H)– = 468,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 468,06 m/z.
    (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-[4-(ethyloxy)phenyl]propansäure 0,02 Berechnet (M–H)– = 484,13 m/z; Gefunden (M–H)– = 484,06 m/z.
    (3S)-3-[({[4-Hydroxy-2-oxo-1-(phenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure 0,030 Berechnet (M–H)– = 420,16 m/z; Gefunden (M–H)– = 420,08 m/z.
  • Die Erfindung wird durch die vorangegangene(n) Beschreibung und Beispiele veranschaulicht. Die vorangegangene Beschreibung ist als eine nicht-einschränkende Veranschaulichung gedacht, da den Fachleuten auf diesem Gebiet angesichts von dieser viele Variationen ersichtlich werden. Es ist beabsichtigt, dass alle derartigen Variationen innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche dadurch umfasst werden.
  • SEQUENZPROTOKOLL
    Figure 00830001
  • Figure 00840001

Claims (8)

  1. Verbindung mit der Struktur
    Figure 00850001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin Y bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C(O), N, CR1, C(R2)(R3) und CH, und der Ring mit Y wahlweise ein bizyklischer Ring sein kann, q eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, B und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, R1 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)-, Alkinyl-C(O)-, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3-Alkyl)-C(O)(C1-C3-Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3-Alkyl)C(O)NH(C1-C3-Alkyl), NHC(O)NH(C1-C6-Alkyl), Alkylamino, Alkenylamino, Di(C1-C3)amino, -C(O)O-(C1-C3)alkyl, -C(O)NH-(C1-C3)alkyl, -C(O)N-(C1-C3-Alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, Halogenalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3-Alkyl), -SO3-(C1-C3-Alkyl), Sulfonamido, Carbamat, Aryloxyalkyl, Carboxyl und -C(O)NH(Benzyl)-Gruppen, worin jedes R1 nicht substituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, C1-C6-Alkoxy, Alkoxyalkoxy und Alkyl, substituiert sein kann und worin, wenn mindestens ein Y CR1 ist, R1 und R6 zusammen einen Ring bilden können, R2 und R3, falls vorhanden, Wasserstoff sind, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Aryl, R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aralkyl, Aryloxyalkyl und Cycloalkylalkyl, R7 Wasserstoff ist, R9 und R10 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen, und worin, solange nichts anderes angegeben ist, Alkyl, alleine oder in Kombination, gerade oder verzweigte gesättigte C1-C12-Kettenreste bezeichnet, die von gesättigten Kohlenwasserstoffen durch Entfernung eines Wasserstoffatoms abgeleitet sind, Alkenyl, alleine oder in Kombination, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Alkinyl, alleine oder in Kombination, einen geraden verzweigtkettigen Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, Cycloalkyl ein aliphatisches Ringsystem mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Ringen bedeutet, das wahlweise mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein kann, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid, Cycloalkenyl alleine oder in Kombination, einen zyklischen Carbozyklus mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Doppelbindungen bedeutet, Cycloalkylalkyl eine Cycloalkylgruppe bedeutet, die an einen C1-C6-Alkylrest angefügt ist, Halogenalkyl einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, an den mindestens ein Halogensubstituent angefügt ist, Alkoxy, alleine oder in Kombination, einen Alkyletherrest bedeutet, worin Alkyl wie oben definiert ist, Alkenoxy einen Rest mit der Formel Alkenyl-O bedeutet, mit der Maßgabe, dass der Rest kein Enolether ist, worin Alkenyl wie oben definiert ist, Alkinoxy einen Rest mit der Formel Alkinyl-O bedeutet, mit der Maßgabe, dass der Rest kein -Inolether ist, Thioalkoxy einen Thioetherrest mit der Formel Alkyl-S- bedeutet, worin Alkyl wie oben definiert ist, Alkoxyalkoxy RgO-RhO- bedeutet, worin Rg ein C1-C6-Alkyl ist und Rh-(CH2)n' ist, worin n' eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, Alkylamino RiNH- bedeutet, worin Ri eine C1-C6-Alkylgruppe ist, mit der Maßgabe, dass der Rest kein Enamin ist, Alkenylamino einen Rest mit der Formel Alkenyl-NH- oder (Alkenyl)2N- bedeutet, worin Alkenyl wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, dass der Rest kein Enamin ist, Dialkylamino RjRkN- bedeutet, worin Rj und Rk jeweils unabhängig ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, Aryl, alleine oder in Kombination, eine carbozyklische aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine heterozyklische aromatische Gruppe mit mindestens einem N-, 0- oder S-Atom im Ring bedeutet, wobei das Aryl wahlweise mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, Ethern, Ester, Amiden, Sulfonen, Sulfiden, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Aminen, Heteroatomen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkoxy-C(O)-, Alkoxyalkoxy, Acyolxy, Halogenen, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Aralkylaminocarbonyl, worin die Substituenten wahlweise durch einen Linker angefügt sind, der ausgewählt ist aus einer Ketter mit 1-3 Atomen, die eine beliebige Kombination von -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- oder -S(O)O- enthält, Thioaryl einen Rest mit der Formel Aryl-S- bedeutet, worin Aryl wie oben definiert ist, Heterocyclyl, alleine oder in Kombination, einen nicht-aromatischen 3–10-gliedrigen Ring mit mindestens einem N-, O- oder S-Atom im Ring bedeutet, wobei das Heterocyclyl wahlweise mit Aryl fusioniert und wahlweise mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Grupp bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Aralkylaminocarbonyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
    Figure 00880001
    ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00880002
    worin R18, R19, R20 und R21 bei jedem Vorkommen jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, aliphatischem Acyl, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3-Alkyl)-C(O)(C1-C3-Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3-Alkyl)C(O)NH(C1-C3-Alkyl), -NHC(O)NH(C1-C6-Alkyl), Alkylamino, Alkenylamino, Di(C1-C3)amino, -C(O)O(C1-C3)Alkyl, -C(O)NH(C1-C3-Alkyl), -C(O)N(C1-C3-Alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, Halogenalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Haterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3-Alkyl), -SO3-(C1-C3-Alkyl), Sulfonamido, Carbamat, Aryloxyalkyl, Carboxyl und -C(O)NH(Benzyl)-Gruppen, c eine ganze Zahl von Null bis Zwei ist, d eine ganze Zahl von Null bis Drei ist, e eine ganze Zahl von Null bis Vier ist und f eine ganze Zahl von Null bis Eins ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R5 Arylalkyl ist, R4 Aryl ist und B und R6 jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin zwei unabhängige R1-, R2-, R3- oder R5-Gruppen zusammen unter Ringbildung verbunden sein können.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (3S)-3-[({[2-Methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1-(phenylmethyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({6-Methyl-2-oxo-1-(phenylmethyl)-4-[(phenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2,4-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyidinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)phenyl]propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,4-dimethylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({4-Amino-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3–{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1‚2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-(oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-(propylamino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Bromphenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1‚2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-methyl-4-(methyloxy)phenyl]propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-oxo-4-phenyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[(1,1-dimethylethyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{([({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-phenylpropansäure, (3S)-3-([({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[4-methyltetrahydro-1(2H)-pyrazinyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)phenyl]propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(3-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-(methyloxy)phenyl]propansäure, (3S)-3-[3,5-Bis(methyloxy)phenyl]-3-{[({1-[(2-chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(-Chlorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyidinyl}amino)carbonyl]amino}-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-[({ethyl[(ethylamino)carbonyl]amino}carbonyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({4-(1-Azetanyl)-1-[(2-chlorphenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-[({[1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-({2-[(2-{[2-methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]ethyl}oxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}carbonyl)amino]-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Fluorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-{[({1-[(2-Chlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)carbonyl]amino}-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-1-((4-(trifluormethyl)phenyl)methyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Chlorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Fluorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Bromphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2,4-Dichlorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Chlor-6-fluorphenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-methylphenyl)propansäure, (3S)-3-((((1-((2-Chlorphenyl)methyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)carbonyl)amino)-3-(4-trifluormethyl)oxy)phenyl)propansäure, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der α4β1-Integrin-Bindung bei einem Säuger, worin dem Säuger eine therapeutische Menge davon zu verabreichen ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
OA12771A (en) * 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AU2003248758A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
CA2513493A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Schering Corporation Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
MX2011011326A (es) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
EP2475654B1 (de) 2009-09-09 2016-12-28 E. I. du Pont de Nemours and Company Herbizide pyrimidonderivate
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
HUE031624T2 (en) * 2012-01-31 2017-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridone derivative
AU2014321397C1 (en) 2013-09-20 2019-08-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
KR102373700B1 (ko) * 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
KR20200018407A (ko) 2017-04-28 2020-02-19 텍사스 칠드런스 하스피탈 표적화 나노입자
CA3090270A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Genentech, Inc. Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
EP0691953B1 (de) * 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amdinophenyl-pyrrolidone/piperidinone als blutblättchen-aggregations inhibitoren
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE208505T1 (de) * 1996-05-15 2001-11-15 Searle & Co Verfahren und reagenz zur überwachung des blutspiegels von antiplättchen-verbindungen
JP2001500875A (ja) * 1996-09-18 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
EP1115724A1 (de) * 1998-09-21 2001-07-18 Shire Biochem Inc. Chinolizinone als integrinhemmer

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