SI20744A - Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje - Google Patents

Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje Download PDF

Info

Publication number
SI20744A
SI20744A SI200020021A SI200020021A SI20744A SI 20744 A SI20744 A SI 20744A SI 200020021 A SI200020021 A SI 200020021A SI 200020021 A SI200020021 A SI 200020021A SI 20744 A SI20744 A SI 20744A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
SI200020021A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20744B (sl
Inventor
Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of SI20744A publication Critical patent/SI20744A/sl
Publication of SI20744B publication Critical patent/SI20744B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Postopek za inhibiranje vezave alfa4beta1 integrira na njegove receptorje, npr. VCAM-1 (vaskularna celična adhezijska molekula-1) in fibronektin; spojine, ki inhibirajo to vezavo; farmacevtsko aktivni sestavki, ki obsegajo take spojine, in uporaba takih spojin bodisi kot zgoraj ali v pripravkih za kontrolo ali preprečevanje bolezenskih stanj, v katera je vpleten alfa4beta1.ŕ

Description

TEXAS BIOTECHNOLOGY CORPORATION
Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
Področje izuma
Predloženi izum je usmerjen na splošno na inhibicijo vezave α4β! integrina na njegove receptorje, npr. VCAM-1 (vaskulama celična adhezijska molekula-1) in fibronektin. Izum se tudi nanaša na spojine, ki inhibirajo to vezavo; na farmacevtsko aktivne sestavke, ki obsegajo take spojine; in na uporabo takih spojin bodisi kot zgoraj ali v pripravkih za kontrolo ali preprečevanje bolezenskih stanj, v katere je vpleten α4βι.
Ozadje izuma
Kadar tkivo napadejo mikroorganizmi ali kadar je poškodovano, igrajo glavno vlogo pri vnetnem odzivu bele krvničke, imenovane tudi levkociti. Eden od najbolj pomembnih vidikov vnetnega odziva vključuje celični adhezijski dogodek. Običajno najdemo bele krvničke, ko krožijo skozi krvni pretok. Vendar, kadar je tkivo inficirano ali postane poškodovano, bele krvničke prepoznajo napadeno ali poškodovano tkivo, se vežejo na steno kapilare in migrirajo skozi kapilaro v prizadeto tkivo. Te dogodke mediira družina proteinov, ki jih imenujemo celične adhezijske molekule.
So trije glavni tipi belih krvničk: granulociti, monociti in limfociti. Integrin α4βι (imenovan tudi VLA-4 za zelo pozen antigen-4) je heterodimeren protein, eksprimiran na površini monocitov, limfocitov in dveh podrazredov granulocitov: eozinofilci in bazofilci. Ta protein igra ključno vlogo v celični adheziji zaradi svoje sposobnosti, da prepozna in veže VCAM-1 in fibronektin, proteine, ki so v povezavi z endotelnimi celicami, s katerimi je obložena notranja stena kapilar.
Po infekciji ali poškodbi tkiva, ki obdaja kapilaro, endotelne celice eksprimirajo vrsto adhezijskih molekul, vključno VCAM-1, ki so kritične za vezavo belih krvničk, ki so potrebne za borbo proti infekciji. Pred vezavo na VCAM-1 ali fibronektin se bele krvničke v začetku vežejo na določene adhezijske molekule, da upočasnijo njihov tok, in dopustijo, da se celice kotalijo vzdolž aktiviranega endotelija. Monociti, limfociti, bazofilci in eozinofilci so potem sposobni, da se trdno vežejo na VCAM-1 ali fibronektin na steni krvne žile preko α4βι integrina. Obstaja dokaz, da so take interakcije tudi vključene v transmigracijo teh belih krvničk v poškodovano tkivo kot tudi v sam začetni kotalilni dogodek.
Čeprav migracija belih krvničk na mesto poškodbe pomaga pri obrambi pred infekcijo in uniči tuj material, lahko v mnogih primerih ta migracija postane nekontrolirana, z belimi krvničkami, ki navalijo na sceno, pri čemer povzročijo zelo razširjeno poškodbo tkiva. Zato so lahko spojine, ki so sposobne blokirati ta proces, koristne kot terapevtska sredstva. Tako bi bilo koristno, da razvijemo inhibitorje, ki bi preprečili vezavo belih krvničk na VCAM-1 in fibronektin.
Nekatere od bolezni, kijih lahko zdravimo z inhibicijo α4βι vezave, so, vendar niso na to omejene, ateroskleroza, revmatoidni artritis, astma, alergija, multipla skleroza, lupus, vnetna črevesna bolezen, zavrnitev presadka, kontaktna hipersenzibilnost in diabetes tipa I. Poleg tega, da ga najdemo na nekaterih belih krvničkah, najdemo α4β] tudi na različnih rakavih celicah, vključno kot so celice levkemije, melanoma, limfoma in sarkoma. Domnevalo seje, daje lahko celična adhezija, ki vključuje α4β1? vključena v metastaze določenih karcinomov. Inhibitorji α4βι vezave so lahko zato tudi koristni pri zdravljenju nekaterih oblik raka.
Izolacija in čiščenje peptida, ki inhibira vezavo α4βι na protein, je opisana v US patentu 5,510,332. Peptidi, ki inhibirajo vezavo, so opisani v WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, US patentu 5,192,746 in WO 96/06108. Nove spojine, ki so koristne za inhibiranje in preprečevanje celične adhezije in s celično adhezijo mediiranih patologij, so opisane v WO 96/22966, WO 98/04247 in WO 98/04913.
Zato je predmet izuma, da zagotovimo nove spojine, ki so inhibitorji α4β! vezave, in farmacevtske sestavke, ki vključujejo take nove spojine.
Kratek povzetek izuma
Predloženi izum je usmerjen na spojine s formulo I x
Formula I
R4 kjer Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S;
q je celo število od 3 do 10;
A izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, S, C(R16)(R17) in NR6;
E izberemo iz skupine, ki obstoji iz CH2, O, S in NR7;
J izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, S in NR8;
T izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število od 0 do 3;
M izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(R9)(R10) in (CH2)U, kjer je u celo število od 0 do 3;
L izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, NR11, S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1; X izberemo iz skupine, ki obstoji iz CO2B, PO3H2;
SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C(O)NHC(O)R13, C(O)NHSO2R14, hidroksila, tetrazolila in vodika;
W izberemo iz skupine, ki obstoji iz C, CR15 in N; in
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 in R17 pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so: vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -NCr C3-alkil)-C(O)(CrC3-alkilna),-NHC(O)N(C1-C3-alkil)C(O)-NH(CrC3-alkilna), -NHC(O)NH(Ci-C6-alkilna), alkilamino, alkenilamino, (di(Ci-C3-)amino, -C(O)O(Ci-C3)-alkilna, -C(O)NH-(Ci-C3)-alkilna, -C(O)N(C,-C3-alkilna)2, -CH-NOH, PO3H2, -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(C!-C3 alkilna), -SO3-(Ci-C3 alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina;
kjer so B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 in R17 nesubstituirani ali substituirani z vsaj eno skupino, ki daje elektrone ali ki odtegne elektrone;
kjer, kadar je L NR11, lahko R4 in R11 skupaj tvorita obroč;
in kjer R9 in R10 lahko skupaj tvorita obroč;
in kjer, kadar je A NR6 in vsaj en Y CR1, lahko R1 in R6 skupaj, tvorita obroč; ali na njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol; pod pogojem, da kadar je A C(R16)(R17), E ni NR7.
Za formulo I imajo lahko sedaj prednostne spojine A kot NR6; E kot NR7; J kot O; M kot C(R9)(R10); q kot 4 ali 5; T kot (CH2)b, kjer je b 0; L kot (CH2)n, kjer je n 0; X kot CO2B; W kot C ali CR15; R4 kot aril, alkilaril, aralkil, heterociklil, alkilheterociklil ali heterociklilalkil; ter R6, R7, R9, R10 in R15 neodvisno kot vodik ali nižji alkil.
Natančneje lahko spojine v smislu predloženega izuma opišemo s formulo II
Formula II kjer Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S; q je celo število od 3 do 7;
T izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število 0 do 3;
L izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, NR11, S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1; W izberemo iz skupine, ki obstoji iz C, CR15 in N;
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 in R15 neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(Ci~C3 alkil)-C(O)(Ci-C3 alkilna),
-NHC(O)N(C1-C3alkil)C(O)NH(C1-C3alkilna),
-NHC(O)NH(Ci-C6 alkilna), alkilamino, alkenilamino, di(CrC3)amino,
-C(O)O-(C i-C3)alkilna, -C(O)NH-(C, -C3)alkilna,
-C(O)N(Ci-C3alkilna)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(CrC3-alkilna), -SO3-(CrC3alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina; kjer so B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 in R15 nesubstituirani ali substituirani z vsaj eno skupino, ki daje elektrone ali odtegne elektrone;
kjer, kadar je L NR11, lahko R4 in R11 tvorita skupaj obroč;
in kjer lahko R9 in R10 skupaj tvorita obroč;
in kjer, kadar je A NR6 in vsaj en Y CR1, lahko R1 in R6 skupaj tvorita obroč, ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Za formulo II imajo lahko sedaj prednostno spojine q kot 4 ali 5; W kot C ali CR15;
T kot (CH2)b, kjer je b 0; L kot (CH2)„, kjer je n 0; R4 kot aril, alkilaril, aralkil, heterociklil, alkilheterociklil ali heterociklilalkil; ter R6, R7, R9, R10 in R15 kot neodvisno vodik ali nižji alkil.
Natančneje lahko spojine v smislu predloženega izuma opišemo s formulo III
Formula III kjer Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S; q je celo število od 2 do 5;
T izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število od 0 do 3;
L izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, NR11, S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1; in
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 in R11 neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna,
-CF3-, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(CrC3alkil)-C(O)(Ci-C3alkilna), -NHC(O)N(Ci-C3alkil)C(O)NH(CrC3alkilna), -NHC(O)NH(CrC6alkilna), alkilamino, alkenilamino, di(Ci-C3)amino, -C(O)O-(CrC3)alkilna, -C(O)NH-7Ί (Ci-C3)alkilna, -C(O)N(CrC3 alkilna)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(Ci-C3alkilna), -SO3-(CrC3-alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina; kjer so B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 in R11 nesubstituirani ali substituirani z vsaj eno skupino, ki daje elektrone ali ki odtegne elektrone;
kjer, kadar je L NR11, lahko R4 in R11 skupaj tvorita obroč;
in kjer R9 in R10 skupaj lahko tvorita obroč;
in kjer, kadar je A NR6 in vsaj en Y CR1, lahko R1 in R6 skupaj tvorita obroč, ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Za formulo III imajo lahko sedaj prednostne spojine R5 kot vodik, alkil, aril, cikloalkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil ali heterociklil; T kot (CH2)b, kjer je b 0; L kot (CH2)n, kjer je n 0; Y kot CR1 in C(R2)(R3) in q kot 2 ali 3.
V formuli III je lahko del molekule
19 20 21 kjer so R , R , R in R pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so: vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(Ci-C3 alkil)-C(O)(Ci-C3 alkilna),
-NHC(O)N(C1-C3 alkil)C(O)NH(C,-C3 alkilna), -NHC(O)NH(CrC6alkilna), alkilamino, alkenilamino, di(Ci-C3)amino, -C(O)O-(Ci-C3)alkilna, -C(O)NH-(Ci-C3)alkilna, -C(O)N(CrC3 alkilna)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(Ci-C3 alkilna), -SO3-(Ci-C3 alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina;
c je celo število ničla do dvojka;
d je celo število ničla do trojka;
e je celo število ničla do štirka; in f je celo število ničla ali enojka.
V eni izvedbi je R5 alkilaril, R4 je aril; T je (CH2)b, kjer je b ničla; L je (CH2)n, kjer je n ničla; ter so B, R6, R7, R9 in R10 vsak neodvisno vodik.
Sedaj prednostne spojine so:
(3 S)-3 - [({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro-5 pirimidinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({[2-okso-l-(fenilmetil)-4-propil-l,2-dihidro-3piridinil]amino}karbonil)amino]propanojska kislina;
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-etil-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]arnino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso-4-propil-1,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[( {1 - [(2-klorofenil)metil]-4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3S)-3-{[({6-metil-2-okso-l-(fenilmetil)-4-[(fenilmetil)oksi]-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2,4-dimetil-6-okso-l,6-dihidro-5pirimidinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S) - 3 - {[( {4-amino-1 - [(2-klorofenil)metil]-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
-1010 (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metiloksi)fenil]propanoj ska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil] amino }-3 -(3,4-dimetilfenil)propanoj ska kislina;
(3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-klorofenil)metil]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3 - [({[ 1 -[(2-klorofenil)metil] -4-( 1,4-oksazinan-4-il)-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3 - [({[ 1 - [(2-klorofenil)metil] - 2-okso-4-(propilamino)-1,2-dihidro-3 piridinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3S)-3-{[({l - [(2-bromofenil)metil]-4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonilamino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3S)-3-{[({l - [(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-[3-metil-4-(metiloksi)fenil]propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil] -2-okso-4-fenil-1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -4- [(2- {[2-metiloksi)etil] oksi} etil)oks i] -2-okso1,2-dihidro-3 -piridinil} aminokarbonil] amino} -3 -(4-metilfenil)propanj ska kislina;
(3S)-3-{[({l - [(2-klorofenil)metil] -4-hidroksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 -1111 piridinil }amino)karbonil] amino}-3-[4-metilfenil)piOpanoj ska kislina;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-(l,l-dimetiletil)amino]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-fenilpropanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-[4-metiltetrahidro-1 (2H)-pirazinil]-2-okso-1,2dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metiloksi)fenil]propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil]amino} -3 -(3,5-dimetilfenil]propanoj ska kislina;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(3-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-[3-(metiloksi)fenil]propanojska kislina;
(3S)-3-[3,5-bis(metiloksi)fenil]-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-l,2dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 ~[(2-klorofenil)metil] -4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 kinolinil}amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil]propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[( {1 - [(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil]propanojska kislina;
-1212 (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -4-( {etil[etilamino)karbonil]amino } karbonil)amino] 2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino } -3 - [4-metilfenil]propanoj ska kislina;
(3 S)-3 - {[({4-( 1 -azetanil)-1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil]amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
(3S)-3-[({[l-[(2-klorofenil)metil]-4-({2-[(2-{[2(metiloksi)etil] oksi} etil)oks i] eti 1} oksi)-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil] amino} karbonil)amino]-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-fluorofenil)metil] -4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-kloro-6-fluorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-5-metil-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
(3 S)-3-( 1,3 -benzodioksol-5-il)-3 -((((2-okso-1 -((4-trifluorometil)fenil)metil)-1,2dihidro-3 -piridinil)amino)karbonil)amino)propanoj ska kislina, (3S)-3-((((l-((2-klorofenil)metil)-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3 S)-3-(((( 1 -((2-fluorofenil)metil)-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina,
-1313 (3S)-3-((((l-((2-bromofenil)metil)-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil)amino)karbonil)amino)-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina, (3 S)-3-(((( 1 -((2,4-diklorofenil)metil)-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3S)-3-((((l-((2-kloro-6-fluorofenil)metil)-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina, (3 S)-3 -((((1 -((2-klorofenil)metil)-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-trifluorometil)oksi)fenil)propanojska kislina in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
Zamišljeni so tudi derivati, kot estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
Predloženi izum se tudi nanaša na farmacevtske sestavke, ki obsegajo fiziološko sprejemljivo razredčilo in vsaj eno spojino v smislu predloženega izuma.
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za inhibiranje vezave α4βι integrina na VCAM-1, ki obsega izpostavljanje celice, ki eksprimira α4βι integrin, na celico, ki eksprimira VCAM-1, v prisotnosti učinkovite inhibitome količine spojine v smislu predloženega izuma. VCAM-1 je lahko na površini vaskulame endotelne celice, antigen prikazujoče celice ali drugega celičnega tipa. α4β! je lahko na beli krvnički, kot je monocit, limfocit, granulocit; korenska celica; ali katerakoli druga celica, ki naravno eksprimira α4βρ
Podroben opis izuma
Definicije izrazov
-1414
Izraz alkil, kot se tukaj uporablja sam ali v kombinaciji, se nanaša na CrC12 ravne ali razvejene, substituirane ali nesubstituirane nasičene verižne ostanke, izvedene iz nasičenih ogljikovodikov z odstranitvijo enega atoma vodika, razen če je pred izrazom alkil Cx-Cy oznaka. Reprezentativni primeri alkilnih skupin so med drugim metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek.butil, izobutil in terc.butil.
Izraz alkenil, kot se tukaj uporablja, se sam ali v kombinaciji nanaša na nesubstituiran raven ali substituiran ali nesubstituiran razvejen alkenilni ostanek z 2 do 10 atomi ogljika. Primeri takih ostankov so, vendar nanje niso omejeni, etenil, E- in Zpentenil, decenil ipd.
Izraz alkinil, kot se tukaj uporablja, se sam ali v kombinaciji nanaša na substituiran ali nesubstituiran raven ali substituiran ali nesubstituiran razvejen alkinilni ostanek z 2 do 10 atomi ogljika. Primeri takih ostankov so, vendar nanje niso omejeni, etinil, propinil, propargil, butinil, heksinil, decinil ipd.
Izraz nižji, ki modificira alkil, alkenil, alkinil ali alkoksi, se nanaša na C]-C6 enoto za posamezno funkcionalnost. Npr. nižji alkil pomeni Cj-Cealkil.
Izraz alifatski acil, kot se tukaj uporablja, se sam ali v kombinaciji nanaša na ostanke s formulo alkil-C(O)-, alkenil-C(O)- in alkinil-C(O)-, izvedene iz alkan-, alken- ali alkinkarboksilne kisline, kjer so izrazi alkil, alkenil in alkinil, kot je definirano zgoraj. Primeri takih alifatskih acilnih ostankov so, vendar niso nanje omejeni, med drugim acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, akriloil, krotil, propiolil in metilpropiolil.
Izraz cikloalkil, kot se tukaj uporablja, se nanaša na alifatski obročni sistem s 3 do 10 atomi ogljika in 1 do 3 obroči, ki vključuje, vendar nanje ni omejen, med drugim ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, norbomil in adamantil. Cikloalkilne skupine so lahko nesubstituirane ali substituirane z enim, dvema ali tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed nižjega alkila, haloalkila, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino,
-1515 dialkilamino, hidroksi, halo, merkapto, nitro, karboksaldehida, karboksi, alkoksikarbonila in karboksamida.
Cikloalkil vključuje cis ali trans oblike. Nadalje so lahko substituenti bodisi v endo bodisi v ekso legah pri premoščenih bicikličnih sistemih.
Izraz cikloalkenil, kot se tukaj uporablja sam ali v kombinaciji, se nanaša na cikličen karbocikel s 4 do 8 atomi ogljika in eno ali več dvojnimi vezmi. Primeri takih cikloalkenilnih ostankov so, vendar niso omejeni nanje, ciklopentenil, cikloheksenil, ciklopentadienil ipd.
Izraz cikloalkilalkil, kot se tukaj uporablja, se nanaša na cikloalkilno skupino, pripeto na nižji alkilni ostanek, ki vključuje, vendar ni omejen na cikloheksilmetil.
Izraz halo ali halogen, kot se tukaj uporablja, se nanaša na I, Br, Cl ali F.
Izraz haloalkil, kot se tukaj uporablja, se nanaša na nižji alkilni ostanek, na katerega je pripet vsaj en halogenski substituent, med drugim npr. klorometil, fluoroetil, trifluorometil in pentafluoroetil.
Izraz alkoksi, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na alkil etrski ostanek, kjer je izraz alkil, kot je definiran zgoraj. Primeri primernih alkil etrskih ostankov so, vendar nanje niso omejeni, metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, nbutoksi, izo-butoksi, sek.butoksi, terc.butoksi ipd.
Izraz alkenoksi, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo alkenil-O, pod pogojem, da ostanek ni enolni eter, kjer je izraz alkenil, kot je definirano zgoraj. Primeri primernih alkenoksi ostankov vključujejo, vendar niso nanje omejeni, aliloksi, E- in Z- 3-metil-2-propenoksi ipd.
-1616
Izraz alkinoksi, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo alkinil-O, pod pogojem, da ostanek ni -inol eter. Primeri primernih alkinoksi ostankov vključujejo, vendar nanje niso omejeni, propargiloksi, 2-butiniloksi ipd.
Izraz karboksil, kot se tukaj uporablja, se nanaša na ostanek karboksilne kisline, -C(O)OH.
Izraz karboksi, kot se tukaj uporablja, se nanaša na -C(O)O-.
Izraz tioalkoksi se nanaša na tioetrski ostanek s formulo alkil-S-, kjer je alkil, kot je definirano zgoraj.
Izraz karboksaldehid, kot se tukaj uporablja, se nanaša na -C(O)R, kjer je R vodik.
Izrazi karboksamid ali amid, kot se tukaj uporablja, se nanaša na -C(O)NRaRb, kjer sta Ra in Rb vsak neodvisno vodik, alkil ali katerikoli drugiprimemi substituent.
Izraz alkoksialkoksi, kot se tukaj uporablja, se nanaša na R^O-R^O-, kjer je R<. nižji alkil, kot je definiran zgoraj, in je Rj alkilen, kjer je alkilen -(CH2)n-, kjer je ri celo število od 1 do 6. Reprezentativni primeri alkoksialkoksi skupin vključujejo med drugim metoksimetoksi, etoksimetoksi, t-butoksimetoksi.
Izraz alkilamino, kot se tukaj uporablja, se nanaša na R^NH-, kjer je R^ nižja alkilna skupina, npr. med drugim etilamino, butilamino.
Izraz alkenilamino, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo alkenil-NH- ali (alkenil)2N-, kjer je izraz alkenil, kot je definirano zgoraj, pod pogojem, da ostanek ni enamin. Primer takega alkenilamino ostanka je alilamino ostanek.
-1717
Izraz alkinilamino, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo alkinil-NH- ali (alkiml^N-, kjer je izraz alkinil, kot je definirano zgoraj, pod pogojem, da ostanek ni amin. Primer takega alkinilamino ostanka je propargil amino ostanek.
Izraz dialkilamino, kot se tukaj uporablja, se nanaša na RfRgN-, kjer Rf in Rg neodvisno izberemo izmed nižjega alkila, npr. med drugim dietilamino in metil propilamino.
Izraz amino, kot se tukaj uporablja, se nanaša na H2N-.
Izraz alkoksikarbonil, kot se tukaj uporablja, se nanaša na alkoksilno skupino, kot je preje definirana, pripeto na starševski molekulski del preko karbonilne skupine. Primeri alkoksikarbonila vključujejo med drugim metoksikarbonil, etoksikarbonil in izopropoksikarbonil.
Izraz aril ali aromatski, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na substituirano ali nesubstituirano karbociklično aromatsko skupino z okoli 6 do 12 atomi ogljika, kot fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil in antracenil; ali heterociklično aromatsko skupino z vsaj enim endocikličnim atomom N, O ali S, kot furil, tienil, piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, lH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-kinolizinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naftridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksiazinil, pirazolo[l,5-c]triazinil ipd. Aralkil in alkilaril uporabljata izraz alkil, kot je definirano zgoraj. Obroči so lahko večkratno substituirani.
-1818
Izraz aralkil, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na arilno substituiran alkilni ostanek, kjer sta izraza alkil in aril, kot je definirano zgoraj. Primeri primernih aralkilnih ostankov vključujejo, vendar nanje niso omejeni, fenilmetil, fenetil, fenilheksil, difenilmetil, piridilmetil, tetrazolil metil, furilmetil, imidazolil metil, indolilmetil, tienilpropil ipd.
Izraz aralkenil, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na arilno substituiran alkenilni ostanek, kjer sta izraza aril in alkenil, kot je definirano zgoraj.
Izraz arilamino, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo aril-ΝΗ-, kjer je aril, kot je definirano zgoraj. Primeri arilamino ostankov so, vendar niso omejeni nanje, fenilamino(anilido), naftilamino, 2-, 3- in 4piridilamino ipd.
Izraz biaril, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo aril-aril, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj.
Izraz tioaril, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo aril-S-, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj. Primer tioarilnega ostanka je tiofenilni ostanek.
Izraz aroil, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na ostanek s formulo aril-CO-, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj. Primeri primernih aromatskih acilnih ostankov vključujejo, vendar niso omejeni nanje, benzoil, 4halobenzoil, 4-karboksibenzoil, naftoil, piridilkarbonil ipd.
Izraz heterociklil, kot se tukaj uporablja, sam ali v kombinaciji, se nanaša na nearomatski 3- do 10-členski obroč z vsaj enim endocikličnim atomom N, O ali S. Heterocikel je lahko po izbiri arilno kondenziran. Heterocikel je lahko tudi po izbiri substituiran z vsaj enim substituentom, ki ga neodvisno izberemo iz skupine, v kateri
-1919 so med drugim vodik, halogen, hidroksil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, aril, ciano, karboksi, karboalkoksi, karboksialkil, okso, arilsulfonil in aralkilaminokarbonil.
Izraz alkilheterociklil, kot se tukaj uporablja, se nanaša na alkilno skupino, kot je preje definirana, pripeto na starševski molekulski del preko heterociklilne skupine, ki vključuje, vendar ni omejena na 2-metil-5-tiazolil, 2-metil-l-pirolil in 5-etil-2-tienil.
Izraz heterociklilalkil, kot se tukaj uporablja, se nanaša na heterociklilno skupino, kot je preje definirana, pripeto na starševski molekulski del preko alkilne skupine, ki vključuje, vendar ni omejena na 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil in 2-(l-piperidinil) etil.
Izraz aminal, kot se tukaj uporablja, se nanaša na hemi-acetal s strukturo RhCCNRjRjjCNRfcRi)-, kjer so Rh, R,, Rj, Rr in Rj vsak neodvisno vodik, alkil ali katerikoli drugi primeren substituent.
Izraz ester, kot se tukaj uporablja, se nanaša na -C(O)Rni. kjer je Rm vodik, alkil ali katerikoli drugi primeren substituent.
Izraz karbamat, kot se tukaj uporablja, se nanaša na spojine na osnovi karbaminske kisline NH2C(O)OH.
Uporaba gornjih izrazov je mišljena, da zajema substituirane in nesubstituirane dele. Substitucija je lahko z eno ali več skupinami, kot so alkoholi, etri, estri, amidi, sulfoni, sulfidi, hidroksil, nitro, ciano, karboksi, amini, heteroatomi, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkoksikarbonil, alkoksialkoksi, aciloksi, halogeni, trifluorometoksi, trifluorometil, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, aril, ciano, karboksi, karboalkoksi, karboksialkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, okso, arilsulfonil in aralkilaminokarbonil ali katerikoli od substituentov prejšnjih odstavkov ali katerikoli od teh substituentov je bodisi pripet direktno ali s primernimi povezovalci. Povezovalci so tipično kratke verige z 1 do 3 atomi, ki vsebujejo
-2020 katerokoli kombinacijo -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -0-, -C(O)O- ali -S(O)O-. Obroči so lahko večkratno substituirani.
Izraza ki odtegne elektrone ali ki daje elektrone se nanašata na sposobnost substituenta, da odtegne ali daje elektrone glede na tisto vodika, če vodik zaseda isti položaj v molekuli. Strokovnjak dobro razume te izraze in se obravnavajo v Advanced Organic Chemistrv J. March. 1985, str. 16-18, ki je vključena tukaj kot referenca. Skupine, ki odtegnejo elektrone, so med drugim halo, nitro, karboksil, nižji alkenil, nižji alkinil, karboksaldehid, karboksiamido, aril, kvartemi amonij, trifluorometil in aril nižji alkanoil. Skupine, ki dajejo elektrone, vključujejo take skupine, kot hidroksi, nižji alkil, amino, nižji alkilamino, di(nižjialkil)amino, ariloksi, merkapto, nižji alkiltio, nižji alkilmerkapto in disulfid. Strokovnjak bo upošteval, da imajo lahko zgornji substituenti ob različnih kemičnih pogojih lastnosti dajanja elektronov ali odtegovanja elektronov. Nadalje predloženi izum predvideva katerokoli kombinacijo substituentov, izbrano izmed zgoraj navedenih skupin.
Najbolj prednostni substituenti, ki dajejo elektrone ali odtegnejo elektrone, so halo, nitro, alkanoil, karboksaldehid, arilalkanoil, ariloksi, karboksil, karboksamid, ciano, sulfonil, sulfoksid, heterociklil, gvanidin, kvatemami amonij, nižji alkenil, nižji alkinil, sulfonijeve soli, hidroksi, nižji alkoksi, nižji alkil, amino, nižji alkilamino, di(nižji alkil)amino, amin nižji alkil merkapto, merkaptoalkil, alkiltio in alkilditio.
Kot se tukaj uporablja, je izraz sestavek namenjen temu, da obsega produkt, ki zajema specificirane sestavine v specificiranih količinah, kot tudi katerikoli produkt, ki izhaja direktno ali indirektno iz kombinacije specificiranih sestavin v specificiranih količinah.
Obroč, ki ga definira Y v formulah I, II in III, je lahko monocikličen heterocikel ali aromatski obroč ali je lahko bicikličen obroč.
-2121
Črtkane črte, uporabljene v formulah I, II in III, nakazujejo, da je lahko vez npr. med atomi Y in W enojna ali dvojna vez, če je Y in/ali W substituent, kot N, C ali CH. Zato je lahko obroč, ki ga definira Y v formulah, bodisi nasičen ali nenasičen, odvisno od tega, kateri W in/ali kateri Y izberemo.
Primerni substituenti za arilne, alkilne, cikloalkilne, heterociklilne skupine ali obroč definiran z Y in W v formulah I in II, kot je opisano zgoraj, kadar so prisotni, vključujejo alkohole, amine, heteroatome ali katerokoli kombinacijo arilnih, alkoksi, alkoksialkoksi, alkilnih, cikloalkilnih ali heterociklilnih skupin, pripeti bodisi direktno ali preko primernih povezovalcev. Povezovalci so tipično kratke verige z 1 do 3 atomi, ki vsebujejo katerokoli kombinacijo C, C=O, CO2, O, N, S, S^O, SO2, kot so npr. med drugim etri, amidi, amini, sečnine, sulfamidi, sulfonamidi.
Npr. R1, R2, R3, R5, R6, R7 in R8 v formulah I, II in III zgoraj so lahko neodvisno, vendar niso omejeni nanje: vodik, alkil, fenil, tienilmetil, izobutil, n-butil,
2- tienilmetil, l,3-tiazol-2-il-metil, benzil, tienil, 3-piridinilmetil, 3-metil-lbenzotiofen-2-il, alil, 3-metoksibenzil, propil, 2-etoksietil, ciklopropilmetil, benzilsulfanilmetil, benzilsulfonilmetil, fenilsulfanilmetil, fenetilsulfanilmetil,
3- fenilpropilsulfanilmetil, 4-((2-toluidinokarbonil)amino)benzil, 2-piridiniletil,
2-(lH-indol-3-il)etil, lH-benzimidazol-2-il, 4-piperidinilmetil, 3-hidroksi-4metoksibenzil, 4-hidroksifenetil, 4-aminobenzil, fenilsulfonilmetil,
4- (acetilamino)fenil, 4-metoksifenil, 4-aminofenil, 4-klorofenil, (4-benzilsulfonil)amino)fenil, (4-(metilfulfonil)amino)fenil, 2-aminofenil,
2-metilfenil, izopropil, 2-okso-l-pirolidinil, 3-(metilsulfanil)propil, (propilsulfanil)metil, oktilsulfanilmetil, 3-aminofenil,
4-(2-toluidinokarbonil)amino)fenil, 2-((metilbenzil)amino)benzil, metilsulfaniletil, hidroksi, kloro, fluoro, bromo, ureido, amino, metansulfonilamino, acetilamino ali etilsulfanilmetil.
R4 substituent za formule I, II in III zgoraj je lahko, vendar ni omejen nanje,
-2222
1.3- benzodioksol-5-il, 1-naftil, tienil, 4-izobutoksifenil, 2,6-dimetilfenil, aliloksifenil,
3- bromo-4-metoksifenil, 4-butoksifenil, l-benzofuran-2-il, 2-tienilmetil, fenil, metilsulfanil, fenilsulfanil, fenetilsulfanil, 4-bromo-2-tienil, 3-metil-2-tienil,
4- metilfenil, 3,5-bis(metiloksi)fenil, 4-(metiloksi)fenil, 4-fluorofenil,
3-(metiloksi)fenil, 3,4,5-tris(metiloksi)fenil, 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il,
3- fluorofenil, 4-(trifluorometil)fenil, 4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil,
4- (l,l-dimetiletil)fenil, 3,5-dimetilfenil, 4-hidroksifenil, 3,4-dimetilfenil, 3-metil-4(metiloksi)fenil, 4-hidroksi-3-metilfenil, 3-metilfenil, 2,3-dihidro-inden-5-il, 2-metilfenil, 2,6-bis(metiloksi)fenil, 2,6-dihidroksifenil, 4-klorofenil, 3-klorofenil,
3.4- diklorofenil, 4-((trifluorometil)oksi)fenil, 4-etilfenil, 4-(etiloksi)fenil, metil, 2-propil ali 4,5-dihidro-l,3-oksazol-2-il.
Dve neodvisni R1, R2, R3 ali R5 skupini skupaj sta lahko povezani, da tvorita obroč.
R4 in R11 sta lahko povezana, da tvorita obroč, kot med drugim 1-pirolidino, 1piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4-acetil-l-piperazino in 4-morfolino.
R9 in R10 sta lahko povezana, da tvorita obroč, kot med drugim ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil.
Okrajšave
Okrajšave, ki smo jih uporabili v shemah in primerih, ki sledijo, so: BOC za tbutiloksikarbonil; DMF za dimetilformamid; THF za tetrahidrofuran; DME za dimetoksietan; DMSO za dimetilsulfoksid; NMM za N-metilmorfolin; DIPEA za diizopropiletilamin; CDI za Ι,Γ-karbonildiimidazol; TBS za TRIS-zapufrano fiziološko solno raztopino; Ms za metansulfonil, TMEDA za Ν,Ν,Ν',Ν'tetrametiletilendiamin, DCE za 1,2-dikloroetan, NCS za N-klorosukcinimid, NBS za N-bromosukcinimid, DPPA za difenilfosforilazid, DEAD za dietil azodikarboksilat, TFAA za trifluoroacetanhidrid, DCM za diklorometan, LHMDS za litijev bis(trimetilsilil)amid in Cbz za benziloksikarbonil. Amino kisline so okrajšane, kot
-2323 sledi: C za L-cistein; D- za L-aspartinovo kislino; E za L-glutaminsko kislino; G za glicin; H za L-histidin; I za L-izolevcin; L za L-levcin; N za L-asparagin; P za Lprolin; Q za L-glutamin; S za L-serin; T za L-treonin; V za L-valin in W za Ltriptofan.
Primeri postopkov, ki jih lahko uporabimo za sintetiziranje spojin z zgoraj opisanimi formulami, so prikazani v shemah, ki sledijo. Podroben opis reprezentativnih spojin v smislu predloženega izuma je naveden v spodnjih primerih.
-24-241
Η;, Pd/C MeOH
a) n-BuL,i, TMEDA
a) NaOH, THF, H2O, MeOH
b) HCI
Shema 1
Shema 1 prikazuje postopek, opisan v primeru 1.
-25-2.3Shema
2, ki prikazuje postopek primera 2, je prikazana spodaj.
Zn,nas.NH4CI MeOH, 70 °C
Shema 2
-26-2bShema 3, ki prikazuje postopek primera 3, je prikazana spodaj.
POCI? °C
NaOH, HZO THF, MeOH
Shema 3
-27-27Shema 4, ki prikazuje puštopeK primera 4, je prikazana spodaj.
Cl
O
OH
K2CO3, Mel Nq2 aceton, reflukp Shema 4
Shema 5, ki prikazuje postopek primera 5, je prikazana spodaj.
H
Shema 5
-28-28Shema 6, ki prikazuje postoptek primera 6, je prikazana spouaj.
Shema 6
-29-29Shema
Cl
Cl
Shema 9, ki prikazuje postopek primera 9 je prikazana spodaj.
Shema 9
-30-30Shema
10,ki prikazuje postopek primera 10,je prikazana spodaj.
NH
OMe
MeO
ΪΎ
36, MeOII, refluks
CCI4, K2COq
NBS, (PhCO2)2
NaOH, H2O THF
COOMe
8 42
NaOH, H2O THF
-31-31Shema 11, ki prikazuje postopek primera 11, je prikazana spodaj.
EtO
MeO
OMe
O O 44
NH
ΜβΛΝ «ίο
EtOH, piridin, piperidin, refluks
N
COOMe
O
Shema 11
Shema 12, ki prikazuje postopek primera '12, je prikazana spodaj.
Shema 12
-32-32Shema 13, ki prikazuje postopek primera 13, je prikazana spodaj.
Shema 13
-33-33Shema 14, ki prikazuje postopek primera 14, je prikazana spodaj.
Shema 14
-34-34Shema 15, ki prikazuje postopek primera 15, je prikazana spodaj.
nh2
a) NaOH, THF, H2O, MeOH
b) HCl
Shema 15
-35-35Shema 16, ki prikazuje postopek primera 16, je prikazana spodaj.
CbzHN
Cs2CO3, Mel DMF
OH -- CbzHN
a) H2, Pd/C, MeOH
b) 2-tiofenkarboksaldehid 0Me NaBH(OAc)3, C1CH2CH2CI
NHBoc
NHBoc
Shema 16
-36-36Shema 17, ki prikazuje postopek primera 17, je prikazana spodaj.
O
NHBoc
a) i-BuOCOCl, NMM, DME
b) NaBH4, H20
b) 69
c) NEt3
HCI
a) DMSO, (COC1)2 CH2C12
OHC
OMe NHBoc
> b>
HCI
a) NaOH, THF, H->O, MeOH
Shema 17
-37-37je prikazana spodaj.
Shema 19, ki prikazuje postopek primera 19,
Shema 20 ki prikazuje postopek primera 20, je prikazana spodaj
NO2
OH
OH
PPh3, DEAD CH2C1,
O
103
Shema 20
Shema 21, ki prikazuje postopek primera 21, je prikazana spodaj
-38-38Sheroa 22, ki prikazuje postopek primera 22, je prikazana spodaj.
Shema 22
Shema je prikazana spodaj.
23, ki prikazuje postopek primera
23,
Shema 24, ki prikazuje
Shema 23 postopek primera 24, je prikazana spodaj.
113
COOH
OH
Shema 24
-3939
Spojine v smislu predloženega izuma lahko uporabimo v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli, izvedenih iz anorganskih ali organskih kislin. Fraza farmacevtsko sprejemljiva sol pomeni tiste soli, ki so v obsegu zdrave medicinske presoje primerne za uporabo v stiku s tkivi ljudi in nižjih živali brez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergičnega odziva itd. in so sorazmerne z razumnim razmerjem korist/riziko. Farmacevtsko sprejemljive soli so dobro znane v stroki. Npr. S. M. Berge et al. opisuje farmacevtsko sprejemljive soli podrobno v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Soli lahko pripravimo in situ med končno izolacijo in čiščenjem spojin v smislu izuma ali posebej z reakcijo proste bazne funkcije s primemo organsko kislino. Reprezentativne kislinske adicijske soli vključujejo, vendar niso omejene nanje, acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kafrasulfonat, diklukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izotionat), laktat, maleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmitoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocianat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluensulfonat in undekanoat. Tudi bazične dušik vsebujoče skupine lahko kvatemiziramo s takimi sredstvi, kot so nižji alkil halidi, kot so metil, etil, propil in butil kloridi, bromidi in jodidi; dialkil sulfati, kot dimetil, dietil, dibutil in diamil sulfati; halidi z dolgo verigo, kot so decil, lavril, miristil in stearil kloridi, bromidi in jodidi; arilalkil halidi, kot benzil in fenetil bromidi in drugi. Pri tem dobimo v vodi ali v olju topne ali disperzibilne produkte. Primeri kislin, ki jih lahko uporabimo za tvorbo farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli, so take anorganske kisline, kot so klorovodikova, bromovodikova, žveplova in fosforjeva kislina, in take organske kisline, kot so oksalna, maleinska, jantarna in citronska kislina.
Bazične adicijske soli lahko pripravimo in situ med končno izolacijo in čiščenjem spojin v smislu predloženega izuma s presnovo dela, ki vsebuje karboksilno kislino, s primemo bazo, kot hidroksidom, karbonatom ali bikarbonatom farmacevtsko sprejemljivega kovinskega kationa ali z amoniakom ali organskim primarnim, sekundarnim ali terciarnim aminom. Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo,
-4040 vendar niso omejene nanje, katione na osnovi alkalijskih ali zemeljskoalkalijskih kovin, kot so litijeve, natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve in aluminijeve soli ipd., in netoksične kvarteme amoniakove in aminske katione, ki vključujejo med drugim amonij, tetrametilamonij, tetraetilamonij, metilamonij, dimetilamonij, trimetilamonij, trietilamonij, dietilamonij in etilamonij. Drugi reprezentativni organski amini, koristni za tvorbo baznih adicijskih soli, vključujejo etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, piperazin ipd.
Dozirne oblike za lokalno dajanje spojine v smislu predloženega izuma so praški, spreji, mazila in inhalacij ska sredstva. Aktivno spojino pomešamo ob sterilnih pogojih s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem in kakršnimikoli potrebnimi konzervimimi sredstvi, pufri ali poganjalnimi sredstvi, ki se lahko zahtevajo. Očesni pripravki, očesna mazila, praški in raztopine so prav tako mišljeni, da so v obsegu predloženega izuma.
Dejanske dozirne nivoje aktivnih sestavin v farmacevtskih sestavkih v smislu predloženega izuma lahko variiramo tako, da dobimo količino aktivne spojine (spojin), ki je učinkovita, da dosežemo želen terapevtski odziv za posameznega pacienta, sestavke in način dajanja. Izbran dozirni nivo bo odvisen od aktivnosti posamezne spojine, načina dajanja, resnosti stanja, ki ga zdravimo, ter stanja in anamneze pacienta, ki ga zdravimo. Vendar jev okviru stroke, da začnemo z dozami spojine pri nivojih, ki so nižji od zahtevanih za doseganje želenega terapevtskega učinka, in da postopoma povečujemo doziranje, dokler ne dosežemo želenega učinka.
Kadar se uporablja v gornjih ali drugih zdravljenjih, lahko terapevtsko učinkovito količino ene od spojin v smislu predloženega izuma uporabimo v čisti obliki ali, kadar take oblike obstajajo, v obliki farmacevtsko sprejemljive soli, estra ali predzdravila. Po drugi strani lahko dajemo spojino kot farmacevtski sestavek, ki vsebuje zadevno spojino v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi ekcipienti. Fraza terapevtsko učinkovita količina spojine v smislu izuma pomeni zadostno količino spojine za zdravljenje motenj pri razumnem razmerju korist/riziko, primernem za
-4141 katerokoli zdravljenje. Vendar se bo razumelo, da bo celotno dnevno uporabo spojin in sestavkov v smislu predloženega izuma določil lečeči zdravnik v obsegu zdrave medicinske presoje. Specifičen terapevtsko učinkovit dozni nivo za kateregakoli posameznega pacienta bo odvisen od številnih faktorjev, ki vključujejo motnjo, ki jo zdravimo, in resnost motnje; aktivnost uporabljene specifične spojine; uporabljen specifičen sestavek; starost, telesno težo, splošno zdravje, spol in prehrano pacienta; čas dajanja, način dajanja in hitrost izločanja uporabljene specifične spojine; trajanje zdravljenja; zdravila, uporabljena v kombinaciji ali naključno z uporabljeno specifično spojino; in podobne faktorje, znane v medicini. Npr. je v okviru stroke, da začnemo z dozami spojine pri nivojih, ki so nižji od zahtevanih za doseganje želenega terapevtskega učinka, in da postopoma povečujemo doziranje, dokler ne dosežemo želenega učinka.
Celotna dnevna doza spojin v smislu predloženega izuma, dajana človeku ali nižji živali, je lahko v območju od okoli 0,0001 do okoli 1000 mg/kg/dan. Za namene oralnega dajanja so lahko bolj prednostne doze v območju od okoli 0,001 do okoli 5 mg/kg/dan. Če je želeno, lahko učinkovito dnevno dozo porazdelimo v večkratne doze za namene dajanja. Torej lahko sestavki za enkratno dozo vsebujejo take količine ali njihove alikvote za popolnitev dnevne doze.
Pri predloženem izumu gre tudi za farmacevtske sestavke, ki obsegajo spojine v smislu predloženega izuma, formulirane skupaj z enim ali več netoksičnimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilci. Farmacevtske sestavke lahko specialno formuliramo za oralno dajanje v trdni ali tekoči obliki, za parenteralno injekcijo ali za rektalno dajanje.
Farmacevtske sestavke v smislu predloženega izuma lahko dajemo ljudem in drugim sesalcem oralno, rektalno, parenteralno, intracistemalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kot s praški, mazili ali kapljicami), bukalno ali kot oralni ali nazalni sprej. Izraz parenteralno, kot se tukaj uporablja, se nanaša na načine
-4242 dajanja, ki vključujejo intravensko, intramuskularno, intraperitonealno, intrastemalno, subkutano in intraartikulamo injekcijo in infuzijo.
Pri drugem vidiku gre pri predloženem izumu za farmacevtski sestavek, ki obsega komponento v smislu predloženega izuma in fiziološko prenesljivo razredčilo. Predloženi izum vključuje eno ali več spojin, kot je opisano zgoraj, formuliranih v sestavke skupaj z enim ali več netoksičnimi, fiziološko prenesljivimi ali sprejemljivimi razredčili, nosilci, adjuvansi ali vehikli, ki jih tukaj skupaj imenujemo razredčila, med drugim za parenteralno injekcijo, za intranazalno dajanje, za oralno dajanje v trdni ali tekoči obliki, za rektalno ali lokalno dajanje.
Sestavke lahko tudi dajemo skozi kateter za lokalno dajanje pri tarčnem mestu, preko intrakoronamega stenta (cevna naprava, sestavljena iz fine žične mreže) ali preko biorazgradljivega polimera. Spojine so lahko tudi kompleksirane na ligande, kot protitelesa, za ciljano dajanje.
Sestavki, primerni za parenteralno injekcijo, lahko obsegajo fiziološko sprejemljive sterilne vodne ali nevodne raztopine, disperzije, suspenzije ali emulzije in sterilne praške za rekonstituiranje v sterilne injekcijske raztopine ali disperzije. Primeri primernih vodnih in nevodnih nosilcev, razredčil, topil ali vehiklov so voda, etanol, polioli (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol ipd.), rastlinska olja (kot olivno olje), injekcijski organski estri, kot etil oleat, in njihove primerne zmesi.
Ti sestavki lahko tudi vsebujejo adjuvanse, kot konzervima, omočilna, emulgima in dispergima sredstva. Preprečevanje učinka mikroorganizmov lahko zagotovimo z različnimi protibakterij skimi in protiglivičnimi sredstvi, kot so npr. parabenz, klorobutanol, fenol, sorbinska kislina ipd. Lahko je tudi zaželeno, da vključimo izotonična sredstva, npr. sladkorje, natrijev klorid ipd. Podaljšano absorpcijo injekcijske farmacevtske oblike lahko dosežemo z uporabo sredstev, ki odložijo absorpcijo, npr. aluminijevega monostearata in želatine.
-4343
Suspenzije lahko poleg aktivnih spojin vsebujejo suspendima sredstva, kot npr. etoksilirane izostearil alkohole, polioksietilen sorbitol in sorbitan estre, mikrokristalno celulozo, aluminijev metahidroksid, bentonit, agar-agar in tragant ali zmesi teh snovi ipd.
V nekaterih primerih je za podaljšanje učinka zdravila zaželeno, da upočasnimo absorpcijo zdravila iz subkutane ali intramuskulame injekcije. To lahko dosežemo z uporabo tekoče suspenzije kristalnega ali amorfnega materiala s slabo vodotopnostjo. Hitrost absorpcije zdravila je potem odvisna od njegove hitrosti raztapljanja, ki je lahko po drugi strani odvisna od velikosti kristalov in kristalne oblike. Po drugi strani dosežemo odloženo absorpcijo parenteralno dajane zdravilne oblike z raztapljanjem ali suspendiranjem zdravila v oljnem vehiklu.
Injekcijske depojske oblike izdelamo s tvorbo mikrozakapsulimih matric zdravila v biorazgradljivih polimerih, kot je polilaktid-poliglikolid. V odvisnosti od razmerja zdravila proti polimeru in od narave uporabljenega posameznega polimera lahko kontroliramo hitrost sproščanja zdravila. Primeri drugih biorazgradljivih polimerov so poli(ortoestri) in poli(anhidridi). Depojske injekcijske pripravke tudi pripravimo z zajetjem zdravila v liposome ali mikroemulzije, ki so kompatibilne s telesnimi tkivi.
Injekcijske pripravke lahko steriliziramo, npr. s filtracijo skozi filter, ki zadrži bakterije, ali z vdelavo sterilizimih sredstev v obliki sterilnih trdnih sestavkov, ki jih lahko raztopimo ali dispergiramo v sterilni vodi ali drugem sterilnem injekcijskem mediju tik pred uporabo.
Trdne dozirne oblike za oralno dajanje so kapsule, tablete, pilule, praški in granule. V takih trdnih dozirnih oblikah je lahko aktivna spojina pomešana z vsaj enim inertnim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom ali nosilcem, kot §o natrijev citrat ali dikalcijev fosfat, in/ali a) polnila ali razredčila, kot škrobi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol in silicijeva kislina; b) veziva, kot karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidon, saharoza in gumi akacije; c) vlažilna sredstva, kot glicerol, d)
-4444 razpadna sredstva, kot agar-agar, kalcijev karbonat, krompirjev škrob ali škrob tapioke, alginska kislina, nekateri silikati in natrijev karbonat; e) sredstva, ki zavirajo raztapljanje, kot parafin; f) pospeševalci absorpcije, kot kvarteme amonijeve spojine; g) omočila, kot cetil alkohol in glicerol monostearat; h) absorbenti, kot kaolin in bentonitna glina, in i) maziva, kot so smukec, kalcijev stearat, magnezijev stearat, trdni polietilen glikoli, natrijev lavril sulfat in njihove zmesi. V primeru kapsul, tablet in pilul lahko dozirna oblika tudi obsega pufrska sredstva.
Trdne sestavke podobnega tipa lahko tudi uporabimo kot polnila v mehkih in trdopolnjenih želatinskih kapsulah ob uporabi takih ekscipientov, kot je laktoza ali mlečni sladkor, kot tudi polietilenglikoli z visoko molekulsko maso ipd.
Trdne dozirne oblike tablet, dražej, kapsul, pilul in granul lahko pripravimo s preslojitvami in skorjami, kot so enterične preslojitve in druge preslojitve, dobro znane v stroki farmacevtskega formuliranja. Po izbiri lahko vsebujejo motnila in so lahko tudi take sestave, da sproščajo aktivno sestavino (sestavine) le ali prednostno v določenem delu intestinalnega trakta, po izbiri na zadržan način.
Primeri obložnih sestavkov, kijih lahko uporabimo, so polimerne snovi in voski.
Aktivne spojine so lahko tudi v mikro-zakapsulirani obliki, če je primemo, z enim ali več od zgoraj omenjenih ekscipientov.
Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje so farmacevtsko sprejemljive emulzije, raztopine, suspenzije, sirupi in eliksirji. Poleg aktivnih spojin lahko tekoče dozirne oblike vsebujejo inertna razredčila, ki se običajno uporabljajo v stroki, kot je npr. voda ali druga topila, solubilizima sredstva in emulgatorji, kot etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3butilen glikol, dimetil formamid, olja (zlasti olje bombaževega semena, arašidovo olje, koruzno olje, olje kalčkov, olivno olje, ricinovo olje in sezamovo olje), glicerol,
-4545 tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli in estri sorbitana in maščobnih kislin ter njihove zmesi.
Poleg inertnih razredčil lahko oralni sestavki vključujejo tudi adjuvanse, kot omočila, emulgima in suspendima sredstva, sladila, arome in sredstva za vonj.
Sestavki za rektalno ali vaginalno dajanje so prednostno supozitoriji, ki jih lahko pripravimo z mešanjem spojin v smislu predloženega izuma s primernimi nedražečimi ekscipienti ali nosilci, kot je kakavovo maslo, polietilenglikol ali supozitorijski vosek, ki so trdni pri sobni temperaturi, vendar tekoči pri telesni temperaturi ter se zato stalijo v rektumu ali vaginalni votlini in sprostijo aktivno spojino.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko tudi dajemo v obliki liposomov. Kot je znano v stroki, so liposomi na splošno izvedeni iz fosfolipidov ali drugih lipidnih snovi. Liposome tvorijo mono- ali multi-lamelami hidratizirani tekoči kristali, ki so dispergirani v vodnem mediju. Uporabimo lahko katerikoli'netoksičen, fiziološko sprejemljiv in metabolizabilen lipid, ki je sposoben tvoriti liposome. Predloženi sestavki v liposomski obliki lahko vsebujejo poleg spojine v smislu predloženega izuma stabilizatorje, konzervima sredstva, ekscipiente ipd. Prednostni lipidi so naravni in sintetski fosfolipidi in fosfatidil holini (lecitini), uporabljeni posebej ali skupaj.
Postopki za tvorbo liposomov so znani v stroki. Glej npr. Prescott, Ed., Methods in Celi Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York, Ν.Υ. (1976), str. 33 et seq.
Izraz farmacevtsko sprejemljiva predzdravila, kot se tukaj uporablja, predstavlja tista predzdravila spojin v smislu predloženega izuma, ki so v obsegu zdrave medicinske presoje primerna za uporabo v kontaktu s tkivi ljudi in nižjih živali brez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergičnega odziva ipd., ki sovpadajo z razumnim razmerjem korist/riziko, in so učinkovita za njihovo nameravano uporabo, kot tudi amfoteme oblike, kjer je mogoče, spojin v smislu izuma. Predzdravila v smislu predloženega izuma se lahko hitro pretvorijo in vivo v starševsko spojino z gornjo
-4646 formulo, npr. s hidrolizo v krvi. Temeljita diskusija je v T. Higuchi in V. Stella, Prodrugs as Novel Deliverv Svstems, V. 14, A.C.S. Symposium Series, in v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), vključena semkaj kot referenca.
Spojine v smislu predloženega izuma, ki se tvorijo z in vivo pretvorbo različne spojine, ki smo jo dali sesalcu, so namenjene, da so vključene v obseg predloženega izuma.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko obstajajo kot stereoizomeri, kjer so prisotni asimetrični ali kiralni centri. Ti stereoizomeri so R ali S v odvisnosti od konfiguracije substituentov okoli kiralnega atoma ogljika. Predloženi izum zajema različne stereoizomere in njihove zmesi. Stereoizomeri so enantiomeri in diastereomeri ter zmesi enantiomerov ali diastereomerov. Posamezne stereoizomere spojin v smislu predloženega izuma lahko pripravimo sintetsko iz tržno dostopnih izhodnih snovi, ki vsebujejo asimetrične ali kiralne centre, ali s pripravo racemnih zmesi, čemur sledi ločenje, kije dobro znano strokovnjaku. Primeri teh metod ločenja so (1) pritrditev zmesi enantiomerov na kiralno pomožno snov, ločenje dobljene zmesi diastereomerov s prekristalizacijo ali kromatografijo in sproščanje optično čistega produkta iz pomožne snovi ali (2) direktno ločenje zmesi optičnih enantiomerov na kiralnih kromatografskih kolonah.
Spojine v smislu izuma lahko obstajajo v nesolvatiranih kot tudi solvatiranih oblikah, vključno kot so hidratizirane oblike, kot hemi-hidrati. Na splošno so solvatirane oblike s farmacevtsko sprejemljivimi topili, kot so med drugim voda in etanol, ekvivalentne nesolvatiranim oblikam za namene izuma.
Pri drugem vidiku predloženi izum zajema postopek inhibiranja vezave α4βι integrina na VCAM-1. Postopek v smislu predloženega izuma lahko uporabimo bodisi in vitro ali in vivo. V skladu s postopkom v smislu predloženega izuma celico, ki eksprimira
-4747 α4βι integrin, izpostavimo celici, ki eksprimira VCAM-1, v prisotnosti učinkovite inhibitome količine spojine v smislu predloženega izuma.
Celica, ki eksprimira α4βι integrin, je lahko naravno nastopajoča bela krvnička, maščobna celica ali drug celični tip, ki naravno eksprimira α4βί na celični površini, ali celica, transfektirana z ekspresijskim vektorjem, ki vsebuje poli-nukleotid (npr. genomsko DNA ali cDNA), ki kodira α4βι integrin. V posebno prednostni izvedbi je α4β! integrin prisoten na površini bele krvničke, kot je monocit, limfocit ali granulocit (npr. eozinofilec ali bazofilec).
Celica, ki eksprimira VCAM-1, je lahko naravno nastopajoča celica (npr. endotelna celica) ali celica, transfektirana z ekspresijskim vektorjem, ki vsebuje polinukleotid, ki kodira VCAM-1. Postopki za pripravo transfektiranih celic, ki eksprimirajo VCAM-1, so dobro znani v stroki.
Kjer VCAM-1 obstaja na površini celice, ekspresijo tega VCAM-1 prednostno inducirajo vnetni citokini, kot tumorski nekrozni faktor-α, interlevkin-4 in interlevkin1β.
Kadar so celice, ki eksprimirajo α4βι integrin in VCAM-1, v živem organizmu, dajemo spojino v smislu predloženega izuma v učinkoviti količini živemu organizmu. Prednostno je spojina v farmacevtskem sestavku v smislu predloženega izuma. Postopek v smislu predloženega izuma je posebno uporaben pri zdravljenju bolezni, povezanih z nekontrolirano migracijo belih krvničk v poškodovano tkivo. Take bolezni so, vendar niso nanje omejene, astma, ateroskleroza, revmatoidni artritis, alergija, multipla skleroza, lupus, vnetna črevesna bolezen, zavrnitev presadka, kontaktna hipersenzibilnost, diabetes tipa I, levkemija in možganski karcinom. Dajanje prednostno izvedemo preko intravaskulamega, subkutanega, intranazalnega, transdermalnega ali oralnega dajanja.
-4848
Pri predloženem izumu gre tudi za postopek za selektivno inhibicijo vezave α4βι integrina na protein, ki obsega izpostavljanje integrina proteinu v prisotnosti učinkovite inhibitome količine spojine v smislu predloženega izuma. Pri prednostni izvedbi α4βι integrin eksprimiramo na površini celice, ki je bodisi naravno nastopajoča ali je celica, transformirana za ekspresijo α4βι integrina. Protein, na katerega se veže α4βι integrin, lahko eksprimiramo bodisi na celični površini ali je lahko del ekstracelulamega matriksa. Zlasti prednostna proteina sta fibronektin ali invazin.
Sposobnost spojin v smislu predloženega izuma za inhibiranje vezave je podrobno opisana v nadaljevanju v primerih. Ti primeri so predstavljeni za opisovanje prednostnih izvedb in uporabnosti izuma in niso mišljeni, da bi omejevali izum, razen če ni drugače navedeno v zahtevkih, ki so temu dodani.
Primer 1
Sinteza (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-etil-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karboml]amino}-3-(4-metilfenil)propanojske kisline (10)
Stopnja ena: Spojino 1 (20,8 g, 135 mmol) raztopimo v metanolu (270 ml) in dodamo paladij na oglju (10 % Pd na osnovi suhe mase, tip Degussa El01 NE/W, -50% vsebnosti vode, 5,75 g, 2,7 mmol Pd). Atmosfero nadomestimo z vodikom (preklapljanje med vakuumom in vodikom iz balona 5-krat), zmes mešamo preko noči, nato filtriramo. Filtrat koncentriramo v vakuumu in ostanek prevzamemo v zmesi heksani:etil acetat 1:1 ter izperemo z zmesjo 4:1 vode in nasičenega NaHCO3, nasičenega NaHCO3 in slanice. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 2 (12,43 g, 74 %) kot belo trdno snov. Ta material uporabimo brez čiščenja.
Stopnja dve: Spojino 2 (2,64 g, 21,3 mmol) raztopimo v diklorometanu (50 ml) in ohladimo na 0 °C. Hladno raztopino zaporedoma obdelamo s trietilaminom (3,6 ml, 25,6 mmol) in trimetilacetil kloridom (2,90 ml, 23,4 mmol). Raztopino mešamo pri
-4949 sobni temperaturi 6 ur, nato refluktiramo preko noči. Zmes porazdelimo med diklorometan in vodni NaOH (2N). Organski sloj izperemo s slanico, posušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo, da dobimo spojino 3 (3,33 g, 75%).
Stopnja tri: Spojino 3 (0,50 g, 2,4 mmol) raztopimo v suhem THF, (9,6 ml) in TMEDA (1,1 ML, 7,2 mmol) pod atmosfero suhega dušika. Dobljeno raztopino ohladimo na med -20 in -10 °C in zaporedoma obdelamo z n-butillitijem (1,6 M v heksanih, 2,25 ml) in t-butillitijem (1,7 M v pentanu, 2,1 ml) po kapljicah preko brizge. Po 30 minutah pustimo, da pride temperatura kopeli na -5 do 0 °C, in obdelamo z etiljodidom preko brizge (0,77 ml, 9,6 mmol). Raztopino mešamo 2 uri pri 0 °C, nato pri sobni temperaturi preko noči. Zmes pogasimo z metanolom in koncentriramo do suhega. Ostanek čistimo s filtriranjem skozi silikagel, z eluiranjem s 3:1 heksanketil acetatom in nato prekristaliziranjem iz heksanov, da dobimo spojino 4 (0,32 g, 56 %).
Stopnja štiri: Spojino 4 (0,32 g, 1,3 mmol) raztopimo v ledoctu (4,5 ml) in obdelamo s kalijevim jodidom (0,65 g, 3,9 mmol). Dobljeno zmes segrevamo v oljni kopeli, regulirani pri 115 °C, 1 uro. Zmes ohladimo, razredčimo z vodo in naravnamo na pH 6 ob uporabi 2N NaOH in 2N HCI. Zmes ekstrahiramo s kloroformom (4-krat). Združene ekstrakte izperemo z vodnim natrijevim tiosulfatom, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 5 (0,25 g, 86 %) kot belo trdno snov. Ta material uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja pet: Spojino 5 (0,25 g, 1,1 mmol) raztopimo v THF (45 ml) in obdelamo po kapljicah z raztopino kalijevega bis(trimetilsilil)amida (0,5 M v toluenu, 2,7 ml) pri 0 °C. Dobljeno raztopino obdelamo z 2-klorobenzilbromidom (0,16 ml, 1,2 mmol) in raztopino pustimo ogreti na sobno temperaturo preko noči. Zmes porazdelimo med 2N HCI in etil acetat. Organski sloj izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in ostanek čistimo s kromatografijo (SiO2, gradientna elucija 4:1, ki se preklopi na 2:1 heksanketil acetat), da dobimo spojino 6 (0,16 g, 41 %).
-5050
Stopnja šest: Spojino 6 (0,16 g, 0,46 mmol) suspendiramo v 1:1 vodi koncentrirani HCI (4,6 ml). Suspenzijo 4 ure spravljamo do refluksa, v tem času pa se spojina raztopi. Zmes ohladimo, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z dietil etrom. Vodni sloj naravnamo bazično s prebitno raztopino nasičenega natrijevega bikarbonata in zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Ekstrakte združimo, izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 7 (0,081 g, 67 %).
Stopnja sedem: Spojino 7 (0,080 g, 0,30 mmol) raztopimo v 1,2-dikloroetanu (1,2 ml) in DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) in ohladimo na 0 °C. Mrzlo raztopino hitro obdelamo z raztopino fosgena (1,93 M v toluenu, 0,170 ml, 0,33 mmol). Po 30 minutah hitro dodamo preko brizge raztopino spojine 8 (0,068 g, 0,33 mmol) v 1,2-dikloroetanu (0,5 ml). Dobljeno zmes segrevamo na 55 °C 1 uro. Zmes porazdelimo med diklorometan in 2N HCI. Organski sloj izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo, da dobimo spojino 9 (0,110 g, 74 %).
Stopnja osem: Spojino 9 (0,11 g, 0,22 mmol) raztopimo v 2:1 THF:H2O (0,88 ml) in obdelamo z raztopino 2N NaOH (0,33 ml). Metanol dodajamo po kapljicah, dokler ne dobimo homogene raztopine. Zmes mešamo 20 minut, razredčimo z vodo in izperemo z etil etrom. Vodni sloj nakisamo z 2N HCI in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatni sloj izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo, da dobimo (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-etil-2-okso-l,2dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino (10, 0,095 g, 92 %).
Primer 2
Sinteza (3 S)-3-{[({ 6-metil-2-okso-1 -(fenilmetil)-4-[fenilmetil)oksi] -1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ske kisline (15)
-5151
Stopnja ena: K suspenziji spojine 11 (1,0 g, 5,9 mmol) in K2CO3 (2,40 g, 17,6 mmol) v acetonu (50 ml) dodamo benzilbromid (2,31 g, 13,5 mmol). Po refluktiranju preko noči reakcijsko zmes ohladimo in zmes porazdelimo med etil acetat in nasičen NaHCO3. Organski sloj izperemo z razredčeno HCI in slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo, da dobimo spojino 12 (1,60 g, 80 %).
Stopnja dve: Spojino 12 (0,30 g, 0,86 mmol), cinkov prah (0,30 g, 4,6 mmol) in nasičeni vodni NH4C1 (0,30 ml) zamešamo v MeOH (18 ml). To zmes pustimo mešati 1 uro pri sobni temperaturi, preden dodamo dodatni cink (0,30 g, 4,6 mmol). Dobljeno heterogeno zmes refluktiramo preko noči. Po filtracijo vroče zmesi in koncentriranju filtrata pod zmanjšanim tlakom ostanek raztopimo v etil acetatu, izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 13 (0,18 g, 66 %).
Stopnja tri: Spojino 13 (0,30 g, 0,94 mmol) in DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol) raztopimo v CH2C12 in zmes ohladimo na 0 °C. K raztopini po kapljicah dodamo fosgen (1,9 M v toluenu, 0,55 ml, 1,0 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri 0 °C 15 minut, preden dodamo spojino 8 (0,19 g, 0,94 mmol) v CH2C12 (2 ml). Dobljeno raztopino mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato zlijemo v etil acetat ter izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3, 1 N HCI in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s flash kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z 1:1, ki narašča do 1:2, heksani:etil acetatom, da dobimo spojino 14 (0,33 g, 64 %).
Stopnja štiri: Raztopino spojine 14 (0,33 g, 0,6 mmol) v THF (6 ml) obdelamo z 2N NaOH (2 ml). Dodajamo MeOH, dokler ne dobimo homogene raztopine. Reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi in zlijemo v H2O (50 ml). Vodni sloj izperemo z dietil etrom (2-krat) in nato nakisamo z IN HCI. Vodni sloj ekstrahiramo z etil acetatom (2-krat). Združene etil acetatne ekstrakte speremo s slanico (2-krat), sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo (3 S)-3 - {[({6-metil-2-okso-1 -(fenilmetil)-4-[(feniImetil)oksi]-1,2-dihidro-3 -5252 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino (15, 0,26 g, 90 %) kot umazano belo trdno snov. Tal.: 124-126 °C.
Primer 3
Sinteza (3 S)-3 - {[({4-amino-1 - [(2-klorofenil)metil]-6-metil-2-okso-1,2-dihidro3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojske kisline (22)
Stopnja ena: K raztopini spojine 11 (10,00 g, 58,8 mmol) v brezvodnem DMF (120 ml) dodamo pri 0 °C NaH (60 % disperzija v mineralnem olju, 5,40 g, 135 mmol). Zmes mešamo pri 0 °C 15 minut pred dodatkom 2-klorobenzilklorida (12,3 g, 76,4 mmol). Po mešanju pri 55 °C preko noči zmes zlijemo v led-vodo in 2-krat izperemo z Et2O. Vodni sloj nakisamo in s filtriranjem dobljene oborine dobimo spojino 16 (14,7 g, 85 %).
Stopnja dve: V bučo, ki vsebuje spojino 16 (8,00 g, 28,6 mmol), zaprto z gumijevim prekatom in balonom, pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo preko brizge POC13 (30,0 ml, 322 mmol). Dušikov vod odstranimo in reakcijsko zmes mešamo preko noči pri 70 °C, nato zlijemo preko ledu (300 ml) in mešamo 30 minut. Dobljeno zmes ekstrahiramo z diklorometanom (300 ml), organsko fazo sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 17 (7,3 g, 86 %) kot temno rjavo trdno snov.
Stopnja tri: V 250 ml bučo, opremljeno s hladilnikom in gumijevim prekatom, opremljenim z balonom, dodamo pri sobni temperaturi raztopino spojine 17 (2,1 g, 7,05 mmol), metanola (55 ml) in vodnega amonijevega hidroksida (28-30 %, 70,0 ml, 1,14 mol). Reakcijsko zmes segrevamo 60 ur na 65 °C, odprto le v balon. Zmes filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 18 (1,5 g, 76 %) kot rjavo trdno snov.
Stopnja štiri: K raztopini spojine 18 (0,3 g, 1,02 mmol) v metanolu (50 ml) pri sobni temperaturi zaporedoma dodamo nasičeni vodni amonijev klorid (2 ml) in cinkov prah
-5353 (0,30 g, 4,6 mmol). Po mešanju 30 minut pri sobni temperaturi dodamo dodatni cink (0,30 g, 4,6 mmol) in reakcijsko zmes refluktiramo preko noči. Reakcijsko zmes vroče filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek porazdelimo med etil acetat in IN NaOH. Raztopino filtriramo in vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom. Združene organske faze sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 19 (0,21 g, 78 %) kot rjavo trdno snov.
Stopnja pet: Raztopino spojine 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) in spojine 20 (0,14 g, 0,38 mmol) v brezvodnem DMF (5 ml) segrevamo na 50 °C preko noči. Zmes ohladimo in razredčimo z etil acetatom (60 ml). Organski sloj izperemo z 0,5N NaOH (3 x 30 ml) in slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in ostanek čistimo s flash kromatografijo na silikagelu ob eluiranju z 9:1, ki naraste do 17:3 CHCl3:MeOH, da dobimo spojino 21 (0,120 g, 65 %) kot rumeno peno.
Stopnja šest: Raztopino spojine 21 (0,120 g, 0,25 mmol) v THF (6 ml) obdelamo z 2N NaOH (2 ml). Dodajamo metanol, dokler ne dobimo homogene raztopine. Reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi in zlijemo v H2O (50 ml). Vodni sloj izperemo z dietil etrom (2-krat) in nato nakisamo z IN HCl. Vodni sloj ekstrahiramo z etil acetatom (2-krat). Združene etil acetatne ekstrakte izperemo s slanico (2-krat), sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo (3 S )-3 - {[({4-amino-1 - [(2-klorofenil)metil]-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)-karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino (22, 0,100 g, 89 %) kot umazano belo trdno snov, tal.: 145-147 °C.
Primer 4
Sinteza (3 S )-3 - [({[ 1 -[(2-klorofenil)metil]-4-(metiloksi)-2-okso-1,2-dihidro3-piridinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojske kisline
-5454
Stopnja ena: K raztopini spojine 23 (10,00 g, 64,0 mmol) v brezvodnem DMF (130 ml) pri 0 °C dodamo NaH (60 % disperzija v mineralnem olju, 5,90 g, 147 mmol). Zmes mešamo pri 0 °C 15 minut pred dodatkom 2-klorobenzilklorida (13,4 g, 83,3 mmol). Po mešanju pri 55 °C preko noči zmes zlijemo v ledeno vodo in izperemo z Et2O (2-krat). Vodni sloj nakisamo in s filtriranjem dobljene oborine dobimo spojino 24 (13,5 g, 75 %).
Stopnja dve: Suspenzijo spojine 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) in Mel (1,18 g, 8,3 mmol) v acetonu (20 ml) refluktiramo preko noči. Reakcijsko zmes razredčimo z etil acetatom ter izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3, IN HCI in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 25 (0,74 g, 70 %).
(3S)-3-[({[l-[(2-klorofenil)metil]-4-(metiloksi)-2-okso-l,2-dihidro3-piridinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz spojine 25 po postopkih, opisanih v primeru 3. MS: izrač.: (M+H)+ = 469,93; ugot.: (M+H)+ = 470,01.
Primer 5
Sinteza (3 S)-3-[{({ l-[(2-klorofenil)metil]-4-fluoro-2-okso-l ,2-dihidro3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojske kisline
Stopnja ena: Spojino 3 (0,65 g, 3,1 mmol) raztopimo v suhem THF (12,4 ml) in TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) pod atmosfero suhega dušika. Dobljeno raztopino ohladimo na med -15 in -10 °C ter po kapljicah preko brizge dodamo n-butillitij (1,6 M v heksanih, 7,75 ml, 12,4 mmol). Po 1,5 urah dodamo k hladni raztopini hitro preko brizge raztopino N-fluorobenzensulfonimida (1,07 g, 3,4 mmol) v THF (5 ml). Raztopino mešamo 1 uro pri 0 °C, nato pri sobni temperaturi 3 ure. Zmes pogasimo z vodo in ekstrahiramo s kloroformom (4-krat). Združene organske ekstrakte izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim
-5555 tlakom in ostanek čistimo s kromatografijo (SiO2, zamašilni gel, ob uporabi 4:1, ki preklopi na 3:1, heksanov:etil acetata), da dobimo spojino 26 (0,177 g, 25 %).
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz spojine 26 po postopkih, opisanih v primeru 1. MS: izrač.: (M+H)+= 458,12; ugot.: (M+H)+ = 458,01.
Primer 6
Sinteza (3S)-4-kloro-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro3 -piridini 1} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ske kisline
Stopnja ena: Spojino 3 (0,65 g, 3,1 mmol) raztopimo v THF (21 ml) in TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmol) in ohladimo na -15 °C. Raztopino obdelamo z n-butillitijem (1,6 M v heksanih, 4,8 ml, 7,8 mmol). Zmes vzdržujemo med -20 in -10 °C 1 uro, nato ohladimo na -78 °C. Trden N-klorosukcinimid (0,45 g, 3,4 mmol) dodamo, medtem ko je aparat pod pozitivnim tokom dušika. Reakcijsko zmes pustimo, da se postopoma ogreje do sobne temperature, nato mešamo preko noči. Zmes pogasimo z vodo in ekstrahiramo s kloroformom (4-krat). Organske sloje združimo, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in ostanek prekristaliziramo iz heksanov, da dobimo spojino 27 (0,25 g, 33 %).
(3 S)-4-kloro-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz spojine 27 po postopkih, opisanih v primeru 1.
Primer 7
Sinteza (3S)-4-bromo-3-{[({ l-[(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro3 -piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ske kisline
-5656
Stopnja ena: Spojino 3 (2,00 g, 9,6 mmol) raztopimo v suhem THF (32 ml) in TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) pod atmosfero suhega dušika. Dobljeno raztopino ohladimo na med -20 in -10 °C in po kapljicah dodamo preko brizge n-butil litij (1,60 M v heksanih, 18,0 ml, 28,8 mmol). Po končanem dodajanju raztopino ohladimo na 78 °C in po kapljicah preko brizge dodamo brom (0,49 ml, 10,5 mmol). Raztopino pustimo počasi ogreti na sobno temperaturo preko noči, nato pogasimo z vodo in ekstrahiramo s kloroformom. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek prekristaliziramo iz heksanov, da dobimo spojino 28 (1,32 g, 48 %) kot rjavkasto belo trdno snov.
(3 S)-4-bromo-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz spojine 28 po postopkih, opisanih v primeru 1.
Primer 8
Sinteza (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-l,2dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojske kisline (32)
Stopnja ena: K raztopini spojine 24 (1,5 g, 5,3 mmol) v metanolu (50 ml) pri sobni temperaturi zaporedoma dodamo nasičen amonijev klorid (1,5 ml) in cinkov prah (1,5 g, 23 mmol). Po mešanju 30 minut pri sobni temperaturi dodamo dodaten cinkov prah (1,5 g, 23 mmol) in reakcijsko zmes refluktiramo preko noči. Reakcijsko zmes filtriramo, ko je vroča, in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Dobljenemu ostanku dodajamo HCI (IN), dokler pH ni približno 4, in dobljeno oborino zberemo s filtriranjem, da dobimo spojino 29 (0,80 g, 57 %) kot rjavo trdno snov.
Stopnja dve: Raztopino spojine 29 (0,26 g, 1,0 mmol) in CDI (0,25 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) segrevamo na 70 °C preko noči. Po ohlajenju na sobno temperaturo zmes razredčimo z etil acetatom ter izperemo z IN HCI (3-krat) in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 30 (0,14 g, 50 %) kot rjavo trdno snov.
-5757
Stopnja tri: Raztopino spojine 30 (0,1 g, 0,36 mmol) in spojine 8 (0,082 g, 0,40 mmol) v brezvodnem DMF (5 ml) segrevamo preko noči na 70 °C. Zmes ohladimo, razredčimo z etil acetatom in izperemo z IN HCI (3-krat) in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s flash kromatografijo (SiO2), z eluiranjem z 9:1 CHCl3:MeOH, da dobimo spojino 31 (0,17 g, 97 %).
Stopnja štiri: Raztopino spojine 31 (0,170 g, 0,35 mmol) v THF (3 ml) obdelamo z 2N NaOH (1 ml). Dodajamo metanol, dokler ne dobimo homogene raztopine. Reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi in zlijemo v H2O (50 ml). Vodni sloj izperemo z dietil etrom (2-krat) in nato nakisamo z IN HCI. Vodni sloj ekstrahiramo z etil acetatom (2-krat). Združene etil acetatne ekstrakte izperemo s slanico (2-krat), sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino (32, 0,150 g, 94 %) kot umazano belo trdno snov. Tal.: 113-115 °C.
Primer 9
Sinteza (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -2-okso-4-fenil-1,2-dihidro3 -piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ske kisline
Stopnja ena: Spojino 33 (pripravljeno iz spojine 28 po postopkih, opisanih v primeru 1, 0,20 g, 0,50 mmol) raztopimo v DMF (1,8 ml) in vodi (0,7 ml) ter obdelamo s K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) in fenilboronsko kislino (0,113 g, 0,93 mmol). Dobljeno zmes deoksigeniramo (preklapljanje med vakuumom in dušikom 5-krat), nato dodamo tetrakis(trifenilfosfm)paladij(0) (8,7 mg, 0,050 mmol). Zmes deoksigeniramo kot prej in segrevamo preko noči pri 90 °C. Zmes ohladimo, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom (2-krat). Združene ekstrakte izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo skozi silikagel ter koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek suspendiramo v 1:1 vodi koncentrirani HCI (2 ml) in acetonitrilu (0,5 ml).
-5858
Suspenzijo spravljamo do refluksa 1 uro, nato ohladimo in porazdelimo med etil acetat in nasičen vodni NaHCO3. Etil acetatni sloj izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s flash kromatografijo (SiO2, 3:1 heksani/etil acetat), da dobimo spojino 34 (0,115 g, 94 %). Ta material uporabimo brez čiščenja.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso-4-fenil-1,2-dihidro3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz spojine 34 po postopkih, opisanih v primeru 1. *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, IH), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, IH), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, IH), 7,49 (m, 3H).
Primer 10
Sinteza (3 S)-3 - [({[2-metil]-4-(2-metilpropil)-6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6dihidro-5 -pirimidinil] amino} karbonil)amino]-3 -(4-metilfenil)piopanoj ske kisline (43)
Stopnja ena: Spojino 35 (2,00 g, 18,2 mmol) raztopimo v 30 ml suhega metanola. Temu dodamo benzilamin (1,97 g, 18,2 mmol) in trietilamin (2,0 g, 20,0 mmol). Reakcijsko zmes mešamo 3 ure pri 50 °C in nato koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek porazdelimo med H2O in CH2C12. Organski sloj sušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 36 (2,3 g, 82%).
Stopnja dve: K raztopini spojine 37 (3,50 g, 26,5 mmol) v etanolu (10 ml) in piridinu (5 ml) dodamo izovaleraldehid (2,8 ml, 27 mmol) in piperidin (1 ml). Reakcijsko zmes segrevamo do refluksa 3 ure in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek porazdelimo med 2N HC1 (15 ml) in etil acetat (30 ml). Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z 2:1 heksani:etil acetatom, da dobimo spojino 38 (3,6 g, 67 %).
-5959
Stopnja tri: Raztopino spojine 38 (2,5 g, 12,48 mmol) in spojine 36 (2,52 g, 13,7 mmol) v suhem metanolu (25 ml) segrevamo do močnega refluksa 3 ure, ohladimo in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem z 2:1 heksani:etil acetatom, da dobimo spojino 39 (2,75 g, 69 %).
Stopnja štiri: K raztopini spojine 39 (2,5 g, 7,9 mmol) v CC14 (15 ml) dodamo NBS (1,4 g, 8,0 mmol), K2CO3 (11,0 g, 80,0 mmol) in benzoil peroksid (50 mg, 0,20 mmol). Reakcijsko zmes segrevamo do refluksa 1 uro, ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo s H2O in ekstrahiramo s CH2C12. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem s 3:1 heksani:etil acetatom, da dobimo spojino 40 (0,62 g, 25 %).
Stopnja pet: Spojino 40 (0,60 g, 1,9 mmol) obdelamo z 2N NaOH (5 ml) in THF (3 ml). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi 2 uri, nakisamo z 2N HCI in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 41 (560 mg, 98 %).
Stopnja šest: K raztopini spojine 41 (0,56 g, 1,86 mmol) v suhem benzenu (10 ml) dodamo difenilfosforilazid (0,56 g, 2,0 mmol) in trietilamin (2,02 g, 2,0 mmol). Reakcijsko zmes segrevamo 1 uro na 90 °C, nato dodamo raztopino spojine 8 (0,39 g, 1,9 mmol) v benzenu (2 ml). Reakcijsko zmes mešamo dodatno 1 uro pri 90 °C, ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo z 10 % vodnim amonijevim kloridom in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem s 7:3 etil acetatom :heksanom, da dobimo spojino 42 (0,38 g, 40 %).
Stopnja sedem: K raztopini spojine 42 (0,35 g, 0,7 mmol) v 1:1 zmesi THF:MeOH (8 ml) dodamo 2N NaOH (8 ml). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 ure, nakisamo z 2N HCI (10 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom (20 ml). Organski sloj
-6060 sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo (3 S)-3-[({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro5-pirimidinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino (43, 250 mg, 75 %). MS: izrač.: (M+H)+ = 477,25 m/z; ugot.: (M+H)+ = 477,17 m/z.
Primer 11
Sinteza (3 S)-3 - [( {[2-metil-6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro5-pirimidinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojske kisline
Stopnja ena: Raztopino spojine 36 (2,3 g, 15,5 mmol) in spojine 44 (3,36 g, 15,5 mmol) v absolutnem etanolu (35 ml) refluktiramo 3 ure in koncentriramo. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem z 1:1 etil acetatonr.heksanom, da dobimo spojino 45 (1,87 g, dobitek 55 %).
(3 S )-3 - [({[2-metil-6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro-5pirimidinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojskQ kislino pripravimo iz spojine 45 po postopkih, opisanih v primeru 10. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, IH), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, IH).
Primer 12
Sinteza (3 S)-3 -{[({[ 1 -[(2-klorofenil)metil-4-[({etil[(etilamino) karbonil]amino}karbonil)amino]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ske kisline
Stopnja ena: K raztopini spojine 46 (pripravljene po postopkih, opisanih v primeru 3, 0,50 g, 1,8 mmol) v THF (10 ml) pri 0 °C dodamo NaH (60 % disperzija v mineralnem olju, 0,23 g, 5,1 mmol). Zmes mešamo 10 minut pri 0 °C, nato dodamo etil izocianat (0,65 g, 9,15 mmol). Zmes mešamo pri sobni temperaturi preko vikenda, pogasimo z IN HC1 in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo
-6161 in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 47 (0,60 g). Ta material uporabimo brez čiščenja.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil-4-[( {etil[(etilamino) karbonil]amino}karbonil)amino]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz spojine 47 po postopkih, opisanih v primeru 3. Tal.: 128-130 °C.
Primer 13
Sinteza (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil-4-hidroksi-2-okso-1,2dihidro-3-kinolinil} amino)karbonil]amino} -3 -(4-metilfenil)propanojske kisline
Stopnja ena: K raztopini spojine 48 (2,00 g, 9,70 mmol) v brezvodnem DMF (25 ml) pri 0 °C dodamo NaH (60 % disperzija v mineralnem olju, 0,89 g, 22 mmol). Zmes mešamo pri 0 °C 15 minut pred dodatkom 2-klorobenzilklorida (2,03 g, 12,6 mmol). Po mešanju pri 55 °C preko noči zmes zlijemo v led-vodo in izperemo z Et2O (2-krat). Vodni sloj nakisamo in s filtriranjem dobljene oborine dobimo spojino 49 (3,45 g). Ta material uporabimo brez čiščenja.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 kinolinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz spojine 49 po postopkih, opisanih v primeru 8. Tal.: 134-136 °C.
Primer 14
Sinteza (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil-5 -metil-2-okso-1,2-dihidro3 -piridinil} amino)karboniljamino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ske kisline (56)
Stopnja ena: K suspenziji spojine 51 (1,67 g, 9,81 mmol) v DMF (33 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika zaporedoma dodamo 2-klorobenzilamin (1,30 ml, 10,8 mmol) in EDCI (2,35 g, 12,3 mmol). Dobljeno zmes močno mešamo 5 ur pri sobni temperaturi, razredčimo z etil acetatom ter izperemo z 2 N HCI, H2O (3-6262 krat), nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 52 (2,55 g, 100 %) kot bledo rumeno trdno snov.
Stopnja dve: Raztopino spojine 52 (555 mg, 2,17 mmol) in 3-dimetilamino-2metilpropenala (738 mg, 6,5 mmol) v absolutnem metanolu (4,3 ml) in ledoctu (0,22 ml) segrevamo preko noči do refluksa. Dobljeno zmes ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo z etil acetatom in izperemo z 2 N HCI (2-krat), H2O in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 7:3, ki narašča do 1:1, heksanketil acetatom in končno 19:19:2 heksanketil acetatom:metanolom, da dobimo spojino 53 (182 mg, 27 %) kot rumeno olje.
Stopnja tri: K raztopini spojine 53 (167 mg, 0,55 mmol) v THF (3 ml) dodamo 2 N NaOH (1 ml) in metanol (2 ml). Dobljeno zmes mešamo 15 minut, razredčimo s H2O in ekstrahiramo z etil etrom. Vodni sloj nakisamo z 2 N HCI in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatni sloj izperemo s H2O in slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 54 (139 mg, 91 %) kot belo trdno snov.
Stopnja štiri: Suspenziji spojine 54 (175 mg, 0,63 mmol) v THF (6,7 ml) in DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo preko brizge DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi 15 minut, nato segrevamo do refluksa 3,5 ure. Zmes pustimo ohladiti na sobno temperaturo in dodamo raztopino spojine 8 (278 mg, 1,34 mmol) v THF (6,0 ml) preko kanile skupaj s THF (0,7 ml) splakovanjem. Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, razredčimo z etil acetatom ter speremo z 2 N HCI (2krat), nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s 7:3, nato 3:2 in končno 1:1 heksanketil acetatom, da dobimo spojino 55 (60 mg, 20 %) kot brezbarvno olje.
-6363
Stopnja pet: K raztopini spojine 55 (60 mg, 0,12 mmol) v THF (3 ml) dodamo 0,192 N NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) in metanol (2 ml). Dobljeno zmes mešamo 24 ur pri sobni temperaturi, nato razredčimo s H2O. Organska topila odstranimo pod zmanjšanim tlakom in dobljeno vodno zmes ekstrahiramo z etil etrom. Vodno fazo liofiliziramo, da dobimo natrijevo sol (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil-5-metil-2okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]amino} -3-(4-metilfenil)propanoj ske kisline (56, 56 mg, 95 %) kot umazano belo trdno snov. MS: izrač: za (C24H23C1N3O4)': 452,14 m/z; ugot.: 451,99 m/z.
Primer 15
Sinteza (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3-[( {[2-okso-1 -(2-tienilmetil)-1,2dihidro-3-piridinil]amino}karbonil)amino]propanojske kisline (62)
Stopnja ena: K raztopini 2-tiofenmetanola (1,015 g, 8,89 mmol) v CH2C12 (17,8 ml), ohlajeni na 0 °C, pod atmosfero suhega dušika dodamo . zaporedoma z brizgo trietilamin (2,98 ml, 21,4 mmol) in metansulfonil klorid (0,69 ml, 8,9 mmol). Dobljeno zmes mešamo 15 minut pri 0 °C, nato dodamo 2-hidroksi-3-nitropiridin (1,496 g, 10,7 mmol) in 4-dimetilaminopiridin (katalitsko). Zmes pustimo postopoma ogreti na sobno temperaturo in nato mešamo preko noči. Zmes razredčimo z etil acetatom ter izperemo z 2N HCI, H2O, nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4 in filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 58 (395 mg) kot rumeno voskasto trdno snov. Ta material uporabimo brez čiščenja.
Stopnja dve: K raztopini 58 (330 mg, 1,40 mmol) v ledoctu (6,6 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo železov prah (154 mg, 2,8 mmol, -325 mesh). Dobljeno raztopino segrevamo na 60 °C v oljni kopeli ob močnem mešanju 20 minut. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo z etil acetatom in filtriramo skozi celit. Filtrat izperemo s H2O, nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim
-6464 tlakom. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem z 1:1 heksani:etil acetatom z naraščanjem do 1:3 heksani.etil acetatom, da dobimo 59 (188 mg, 12 % za dve stopnji) kot zelenkasto trdno snov.
Stopnja tri: K raztopini 59 (111 mg, 0,54 mmol) v CH2C12 (2,7 ml), ohlajeni na 0 °C pod atmosfero suhega dušika, dodamo zaporedoma z brizgo N,N-diizopropiletilamin (0,23 ml, 1,30 mmol) in fosgen (0,31 ml, 1,9M v toluenu, 0,59 mmol). Dobljeno zmes mešamo 15 minut pri 0 °C, nato dodamo raztopino β-amino estra 60 (167 mg, 0,70 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) s kanilo skupaj s CH2C12 splakovanjem (1,0 ml). Dobljeno zmes pustimo ogreti na sobno temperaturo, mešamo 2 uri, razredčimo z etil acetatom ter izperemo z 2N HCI, H2O, nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4 in filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z 1:1 heksani.etil acetatom, da dobimo 61 (231 mg, 91 %) kot vijoličasto peno.
Stopnja štiri: K raztopini estra 61 (227 mg, 0,48 mmol) v -THF (6 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaOH (2 ml, 2N v H2O, 4 mmol) in metanol (dovolj, da dobimo bistro raztopino, približno 2 ml). Dobljeno zmes mešamo 15 minut, nato razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Vodno fazo nakisamo s HCI (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko fazo izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 62 (191 mg, 90 %) kot belo trdno snov. ’H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) β 2,63 (d, j = 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J = 8,4, 7,3 Hz, IH), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21(dd, J - 7,5, 7,0 Hz, IH), 6,78 (dd, J =
8.1, 1,6 Hz, IH), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, IH), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, IH), 7,17 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J =
5.1, 1,1 Hz, IH), 7,67 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, IH), 8,40 (s, IH).
Primer 16
Sinteza (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3-[({ [(3S)-2-okso-1 -(2tienilmetil)heksahidro-3-piridinil]amino}karbonil)amino]propanojske kisline (68)
-6565
Stopnja ena: K raztopini N-a-terc.butoksikarbonil-N-5-benziloksikarbonil-L-omitina 63 (1,00 g, 2,73 mmol) in cezijevega karbonata (1,33 g, 4,1 mmol) v DMF (10 ml) pri sobni temperaturi dodamo z brizgo pod atmosfero suhega dušika jodometan (0,22 ml, 3,3 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi 18 ur, nato razredčimo z etil acetatom in izperemo s H2O, 10 % Na2S2O5, nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo ester 64 (1,21 g) kot bledo rumeno olje. Ta material vsebuje DMF, vendar ga uporabimo brez čiščenja.
Stopnja dve: K raztopini 64 (0,86 g surovega materiala, pripravljenega v prejšnjem postopku, 1,94 mmol teor.) v metanolu (10 ml) pri 0 °C pod atmosfero suhega dušika dodamo paladij na oglju (300 mg, 10 % Pd, tip Degussa El01 NE/W, moker, 50 mas.% vode). Atmosfero dušika nadomestimo z vodikom (zamenjati 5-krat med vakuumom in vodikom, ki ga dobavlja balon) in zmes mešamo pri 0 °C 30 minut, nato filtriramo direktno v bučo, ki vsebuje 2-tiofenkarboksaldehid (177 mg, 1,58 mmol). Zmes koncentriramo (vodna kopel pri sobni temperaturi) in ostanek prevzamemo v dikloroetanu (6 ml). K tej raztopini dodamo natrijev triacetoksiborohidrid (479 mg, 2,26 mmol) in zmes mešamo 2 uri, razredčimo z etil acetatom ter izperemo z nasičenim NaHCO3 (2-krat) in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem 7:3 heksani:etil acetatom, da dobimo laktam 65 (75 mg, 12 % za dve stopnji) kot brezbarvno olje.
Stopnja tri: V bučo, ki vsebuje 65 (89 mg, 0,29 mmol), zaprto z gumijevim prekatom, dodamo z brizgo pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika HCI (7,2 ml, 4,0M v dioksanu, 28,8 mmol). Dušikovo iglo odstranimo in zmes v zaprti buči mešamo preko noči. Zmes razredčimo s CH2C12 in izperemo z nasičenim NaHCO3. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo amin 66 (60 mg, 100 %) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.
-6666
Stopnja štiri: K raztopini β-amino estra 60 (75 mg, 0,32 mmol) v CH2C12 (0,6 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo karbonildiimidazol (51 mg, 0,32 mmol). Dobljeno zmes mešamo 5 minut pri sobni temperaturi in dodamo raztopino amina 66 (60 mg, 0,29 mmol) v CH2C12 (0,6 ml) s kanilo skupaj s CH2C12 (0,2 ml) splakovanjem. Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi 3 dni, nato razredčimo z etil acetatom in izperemo z 2N HCl (2-krat), H2O, nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem z 1:1 heksani:etil acetatom z naraščanjem do 2:3 heksani:etil acetatom, da dobimo sečnino 67 (110 mg, 80 %).
Stopnja pet: K raztopini sečnine 67 (108 mg, 0,23 mmol) v THF (3 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) in metanol (dovolj, da dobimo bistro raztopino, približno 2 ml). Dobljeno zmes mešamo 15 minut, nato razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Vodno fazo nakisamo s HCl (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatni sloj izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 68 (92 mg, 90 %) kot belo peno. ’H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,45 (m, IH), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m prekrivajoč H2O, 2H), 4,01 (m, IH), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, IH), 4,68 (d, J - 15,0 Hz, IH), 4,96 (m, IH), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,6 Hz, IH), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,82 (d, J - 8,1 Hz, IH), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 3,3, 1,5 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, IH), 12,06 (br, s, IH).
Primer 17
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({[(3S)-2-okso-l-(2tienilmetil)tetrahidro-1 H-pirol-3-il] amino }karbonil)amino]propanoj ske kisline (74)
Stopnja ena: K raztopini α-benzilestra N-terc.butoksikarbonil-L-aspartinske kisline (2,10 g, 6,5 mmol) v dimetoksietanu (15 ml), ohlajeni na -15 °C (temperatura kopeli), pod atmosfero suhega dušika zaporedoma dodamo z brizgo 4-metilmorfolin (0,71 ml,
-6767
6,5 mmol) in izobutil kloroformat (0,84 ml, 6,5 mmol). Dobljeno zmes mešamo 2 minuti, nato filtriramo, pri čemer izperemo trdno pogačo z dimetoksietanom (10 ml). Filtrat ponovno ohladimo na -15 °C (temperatura kopeli) in dodamo raztopino natrijevega borohidrida (370 mg, 9,7 mmol) v H2O (3 ml), čemur takoj sledi dodatek H2O (100 ml). Zmes ekstrahiramo z etil acetatom (3-krat), organske sloje združimo in izperemo s hladno (0 °C) HCI (0,2 N), H2O, nasičenim NaHCCh in slanico. Dobljeni organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 69 (2,50 g) kot brezbarvno olje. Ta material vsebuje nekaj nereduciranega mešanega anhidrida, vendar ga uporabimo brez čiščenja.
Stopnja dve: K raztopini oksalil klorida (2,4 ml, 2,0 M v CH2C12, 4,8 mmol) v CH2C12 (30 ml), ohlajeni na -65 °C, pod atmosfero suhega dušika dodamo z brizgo raztopino metilsulfoksida (0,55 ml, 7,8 mmol) v CH2C12 (8 ml). Dobljeno zmes mešamo 15 minut pri -65 °C, nato dodamo raztopino alkohola 69 (1,00 g, 3,2 mmol) v CH2C12 (29 ml) s kanilo skupaj s CH2C12 (3 ml) splakovanjem. Zmes mešamo 3 ure pri -65 °C, nato pustimo ogreti na -20 °C (temperatura kopeli). Dodamo trietilamin (0,96 ml, 6,9 mmol), čemur sledi H2O (20 ml). Vodni sloj ekstrahiramo s CH2C12, združene organske faze sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo aldehid 70 kot belo trdno snov. Ta material uporabimo takoj brez čiščenja.
Stopnja tri: K raztopini surovega aldehida 70 (3,2 mmol teor.) in 2-aminometiltiofena (402 mg, 3,55 mmol) v dikloroetanu (13 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo natrijev triacetoksiborohidrid (959 mg, 4,5 mmol). Dobljeno zmes mešamo preko noči pri sobni temperaturi, nato razredčimo z etil acetatom ter izperemo z nasičenim NaHCC>3 in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z 1:1 heksani:etil acetatom, da dobimo laktam 71 (220 mg, 23 % za 3 stopnje) kot belo trdno snov.
-6868
Stopnja štiri: K raztopini 71 (220 mg, 0,74 mmol) v dioksanu (1,5 ml), zaprti z gumijevim prekatom, pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo z brizgo HCI (1,50 ml, 4,0M v dioksanu, 6,0 mmol). Dušikovo iglo odstranimo in zmes v zaprti buči mešamo 5 ur. Zmes razredčimo s CH2C12 in izperemo z nasičenim NaHCO3. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo amin 72 (129 mg, 89 %) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.
Stopnja pet: K raztopini amina 72 (123 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo karbonildiimidazol (112 mg, 0,69 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi 5 minut in dodamo raztopino βamino estra 60 (164 mg, 0,69 mmol) v CH2C12 (0,8 ml) s kanilo skupaj s CH2C12 (0,2 ml) splakovanjem. Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato razredčimo z etil acetatom ter izperemo z 2N HCI (2-krat), H2O, nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem z 49:1 kloroformom:metanolom, da dobimo sečnino 73 (230 mg, 80 %) kot brezbarvno olje, ki se počasi strdi pri stanju.
Stopnja šest: K raztopini sečnine 73 (230 mg, 0,50 mmol) v THF (3 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) in metanol (1 ml). Dobljeno zmes mešamo 1 uro, nato razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Vodno fazo nakisamo s HCI (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatni sloj izperemo s slanico, sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 74 (181 mg, 84 %) kot belo peno. ’H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,64 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, IH), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, IH), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J - 7,0 Hz, IH), 6,58 (d, J - 8,8 Hz, IH), 6,77 (m, IH), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, IH), 12,10 (br, s, IH).
Primer 18
-6969
Sinteza (3 S)-3 - [({[5-kloro-2-hidroksi-3 -(fenilmetil)fenil] amino }karbonil)aminoj -3 -(4metilfenil)propanojske kisline
Stopnja ena: K zmesi 2-fenilmetil-3-klorofenola (5,00 g, 22,9 mmol) v Et2O (20 ml) in 6N HCI (50 ml) zaporedoma dodamo KNO3 (2,30 g, 22,9 mmol) in NaNO2 (20 mg, katalitsko). Dobljeno zmes mešamo 2 uri, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z vodo in slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 99 (6,0 g, 100 %).
Stopnja dve: K raztopini 99 (6,0 g, 22,8 mmol) v metanolu (360 ml) dodamo cinkov prah (6,0 g, 92 mmol) in nasičeni vodni NH4C1 (6 ml). Dobljeno heterogeno zmes refluktiramo preko noči. Po filtraciji vroče zmesi in koncentriranju filtrata pod zmanjšanim tlakom ostanek raztopimo v etil acetatu ter izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo spojino 100 (2,93 g, 55 %).
Stopnja tri: K raztopini 25 (0,20 g, 0,96 mmol) v CH2C12 pri 0 °C dodamo zaporedoma DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) in fosgen (1,93 M v toluenu, 0,60 ml, 1,2 mmol). Dobljeno zmes pustimo ogreti na sobno temperaturo, mešamo 20 minut, nato ponovno ohladimo na 0 °C. K tej zmesi po kapljicah dodamo raztopino 100 (0,25 g, 1,1 mmol) v CH2C12. Dobljeno zmes pustimo ogreti na sobno temperaturo preko noči, razredčimo z vodo in ekstrahiramo s CH2C12. Organski sloj izperemo z vodo in slanico, sušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in ostanek čistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z 9:1 in z naraščanjem do 5:1 heksani:etil acetatom, da dobimo 101 (60 mg, 12 %).
(3S)-3-[({[5-kloro-2-hidroksi-3-(fenilmetil)fenil]amino}karbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanojsko kislino pripravimo iz 101 po postopkih, opisanih v primeru 1. !H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, IH), 2,67 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, IH), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, IH), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (br. s, IH).
-7070
Primer 19
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({butil[2,5-diokso-l(fenilmetil)tetrahidro-1 H-pirol-3-il]amino}karbonil)amino]propanojske kisline
Stopnja ena: Raztopino N-benzilmaleimida (2,60 g, 13,9 mmol) in n-butilamina (1,00 g, 13,7 mmol) v THF (15 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči in koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek čistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s 4:1 z naraščanjem do 2:1 heksani:etil acetatom, da dobimo 102 (3,25 g, 90 %).
(3 S)-3-( 1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -[({ buti 1 [2,5 -diokso-1 (fenilmetil)tetrahidro-lH-pirol-3-il]amino}karbonil)amino]propanojsko kislino pripravimo iz 102 po postopkih, opisanih v primeru 1. Tal.: 80-85 °C.
Primer 20
Sinteza (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3-[({[ 1 -(ciklopentilmetil)-2-okso-1,2dihidro-3-piridinil]amino}karbonil)amino]propanojske kisline
Stopnja ena: K raztopini 2-hidroksi-3-nitropiridina (200 mg, 1,4 mmol) v CH2C12 (14 ml) pri 0 °C v atmosferi dušika dodamo ciklopentanmetanol (178 mg, 1,78 mmol), temu pa sledi trifenilfosfin (551 mg, 2,1 mmol). Raztopino mešamo pri 0 °C 15 minut in po kapljicah preko brizge dodamo dietil azodikarboksilat (366 mg, 2,1 mmol). Reakcijsko zmes pustimo mešati pri 0 °C 1 uro in nato pri sobni temperaturi preko noči. Zmes pogasimo z metanolom (20 ml) in izperemo z vodo (2-krat). Vodni sloj ekstrahiramo z diklorometanom ter združene organske sloje sušimo nad magnezijevim sulfatom in filtriramo. Filtrat koncentriramo in ostanek čistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem z 1:1 heksani:etil acetatom, da dobimo 103 (299 mg, dobitek 96 %) kot rumeno trdno snov.
(3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-[({ [ 1 -(ciklopentilmetil)-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil]amino}karbonil)amino]propanojsko kislino pripravimo iz 103 po postopkih,
-7171 opisanih v primeru 1. 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, IH), 2,81 (dd, J =, IH), 2,95 (dd, J =, IH), 3,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,30 (m, IH), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, IH), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, IH), 8,89 (s, IH).
Primer 21
Sinteza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 - {[({3 - [(2-tiofenilmetil)amino] fenil} amino)karbonil]amino}propanojske kisline
Stopnja ena: K raztopini 2-tiofenkarboksaldehida (0,48 g, 4,0 mmol) v diklorometanu dodamo 3-nitroanilin (0,51 g, 3,7 mmol). Raztopino koncentriramo do suhega in spravimo v 1,2-dikloroetan (16 ml). Dodamo molekulska sita (0,3 nm, 1,1 g) temu pa sledi NaBH(OAc)3, (1,01 g, 4,8 mmol). Raztopino mešamo preko noči pri sobni temperaturi, razredčimo s kloroformom in izperemo z vodo. Organski sloj sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 104 (0,72 g, 84%).
Stopnja dve: K raztopini 104 (0,30 g, 1,3 mmol) v CH2C12 (5,2 ml) in trietilamina (0,215 ml, 1,5 mmol) pri 0 °C dodamo trifluoracetanhidrid (0,193 ml, 1,4 mmol). Raztopino mešamo 15 minut pri 0 °C, kopel ledu odstranimo in zmes mešamo še 15 minut. Zmes razredčimo s CH2C12, izperemo z 2N HC1, vodo in slanico. Organski sloj sušimo nad Na2SO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 105 (0,38 g, 100 %) kot rumeno trdno snov.
Stopnja tri: K raztopini 105 (0,38 g, 1,4 mmol) v etanolu (2,6 ml) in ocetni kislini (2,6 ml) pri sobni temperaturi, dodamo Fe prah (0,36 g, 6,5 mmol) in suspenzijo močno mešamo pri 40 °C, dokler TLC ne pokaže kompletne porabe 105. Zmes filtriramo skozi celit, izperemo s kloroformom. Filtrat razredčimo z nasičenim natrijevim bikarbonatom in kloroformski sloj sušimo nad Na2SO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu (gradientno eluiranje 6:1 do 4:1 heksani:etil acetat), da dobimo spojino 106 (0,102 g, 25%).
-7272 (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino] fenil}amino)karbonil]amino}propanojsko kislino pripravimo iz 106 po postopkih, opisanih v primeru 1. 'il NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,50 (m, 2H prekrivajoč DMSO), 4,37 (d, J - 5,9 Hz, 2H), 4,94 (m, IH), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J = 5,8 Hz, IH), 6,16 (m, IH), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 6,94 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, IH), 7,00 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, IH), 8,5 (s, IH).
Primer 22
Sinteza 3-(l,3-benzodioksol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-okso-l-(2tiofenilmetil)l,2-dihidro-3-piridinil[amino}karbonil)amino]propanojske kisline
Stopnja ena: K raztopini (lS,2R,5S)-(+)-mentil (R)-p-toluensulfmata (3,00 g, 10,2 mmol) v THF (25,5 ml) ohlajeni na -78 °C, po kapljicah 15 minut dodajamo litijev bis(trimetilsilil)amid (1,0 M v THF, 15,3 ml). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi 6 ur, nato ohladimo na 0 °C. Hitro dodamo piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) in CsF (3,10 g, 20,4 mmol) in suspenzijo mešamo 36 ur pri sobni temperaturi. Reakcijo pogasimo z nasičenim NH4C1 in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo s slanico, sušimo nad Na2SO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom. Ostanek prekristaliziramo iz heksanov in diklorometana, da dobimo spojino 108 (1,36 g, 46 %).
Stopnja dve: Etil bromodifluoroacetat (0,78 ml, 6,1 mmol) dodamo k suspenziji Zn prahu (2,00 g, 30,5 mmol) v THF (20,2 ml) in refluktiramo 15 minut. Suspenzijo ohladimo na 0 °C in dodamo 108 (0,87 g, 3,0 mmol). Suspenzijo pustimo ogreti na sobno temperaturo in mešamo preko noči. Zmes pogasimo z minimalno količino nasičenega NH4C1 in ekstrahiramo z etil acetatom. Organski sloj izperemo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico, sušimo nad Na2SO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu (gradientno
-7373 eluiranje 6:1 do 4:1 heksanketil acetat, da dobimo 109 (0,607 g, 61 % pri 80 % konverziji).
Stopnja tri: K raztopini 109 (0,700 g, 1,70 mmol) v metanolu (4,3 ml) pri 0 °C dodamo trifluoroocetno kislino (0,26 ml, 3,4 mmol). Raztopino mešamo pri 0 °C 2 uri, nato koncentriramo do suhega pod zmanjšanim tlakom ob vzdrževanju zunanje temperature pod 30 °C. Ostanek prevzamemo v dietil eter in izperemo z 2N HCI (2-krat). Združene vodne sloje skrbno naalkalimo s prebitnim nasičenim NaHCO3 in ekstrahiramo z dietil etrom. Etrski sloj sušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo 110 (0,326 g, 80 %).
3-(l,3-benzodioksol-5-il)-2,2-difluoro-3-[({[2-okso-l-(2-tiofenilmetil)-l,2-dihidro-3piridinil] amino }karbonil)amino]propanoj sko kislino pripravimo iz 110 po postopkih, opisanih v primeru 1. MS: izrač.: (M-H)' = 476,07; ugot.: (M-H)' = 476,00.
Primer 23
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({[9-okso-8-(fenilmetil)2,3,4,5,8,9-heksahidro-lH-pirido[3,4-b]azepin-l-il]karbonil}amino)propanojske kisline
Stopnja ena: K raztopini 3 (0,74 g, 3,6 mmol) v THF (14,4 ml) in TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) pri -20 °C zaporedoma dodamo po kapljicah z brizgo n-butillitij (1,6 M v heksanih, 3,4 ml, 5,4 mmol) in terc.butillitij (1,7 M v pentanu, 2,5 ml, 4,3 mmol). Temperaturo pustimo zvišati na med -10 in 0 °C in vzdržujemo pri tem 2 uri. K dobljeni zmesi hitro dodamo 1,4-dibromobutan (1,75 ml, 14,7 mmol), raztopino pustimo ogreti na sobno temperaturo in mešamo 4 dni. Reakcijo pogasimo z vodo in ekstrahiramo s CHC13 (3-krat). Združene ekstrakte izperemo s slanico, sušimo nad NaSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom in ostanek čistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 4:1 heksanketil acetatom, da dobimo 111 (0,41 g, 44%).
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({[9-okso-8-(fenilmetil)-7474
2,3,4,5,8,9-heksahidro-lH-pirido[3,4-b]azepin-l-il]karbonil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 111 po postopkih, opisanih v primeru 4. MS: izrač.: (M-H)' = 488,18; ugot.: (M-H)'= 488,21.
Primer 24
Sinteza (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -(4-hidroksifenil)propanoj ske kisline
Stopnja ena: K raztopini 112 (pripravljeni po postopkih, opisanih v primeru 15, 0,19 g, 0,39 mmol) v CH2C12 pri 0 °C pod dušikom dodamo z brizgo BBr3 (1,0 M v CH2C12, 1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes pustimo postopoma ogreti na sobno temperaturo in nato mešamo preko noči. Zmes razredčimo z vodo in mešamo 30 minut ter nadalje razredčimo z nasičenim vodnim NaHCO3. Organski sloj izperemo z vodo ter vodne sloje združimo in nakisamo z 2N HCI in ekstrahiramo z etil acetatom (3-krat). Združene etil acetatne sloje sušimo nad MgSO4, filtriramo in filtrat koncentriramo pod zmanjšanim tlakom, da dobimo (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2-okso-l,2-dihidro3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-hidroksifenil)propanojsko kislino (113, 120 mg, 70 %). ‘H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J = 9,2, 4,8, 4,4 Hz, IH), 6,33 (t, J = 7,1 Hz, IH), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, IH), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, IH), 8,80 (s, IH).
Sintetske postopke, podobne tistim, ki so opisani zgoraj, lahko uporabimo, da dobimo spojine tabel 1, 2 in 3.
Primer 25
Za določitev učinkovitosti sintetiziranih spojin uporabimo postopek, pri katerem 26amino kislinski peptid, ki vsebuje CS1 sekvenco fibronektina z N-terminalnim Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST), pripajamo na ovalbumin, aktiviran z maleimidom. Goveji serumski albumin (BSA) in CS1 konjugiran ovalbumin preslojimo na polistirenske plošče s 96 vdolbinami pri 0,5 pg/ml v TBS (50 mM
-7575
TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCI) pri 4 °C v teku 16 ur. Plošče 3-krat izperemo s TBS in blokiramo s TBS, ki vsebuje 3 % BSA, pri sobni temperaturi 4 ure. Blokirane plošče 3-krat izperemo v vezavnem pufru TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2 pred testom. Ramosove celice, fluorescenčno markirane s calcein AM, resuspendiramo v vezavnem pufru (10 celic/ml) in razredčimo 1:2 z istim pufrom z ali brez spojine. Dodamo 100 μΜ spojine. Celice dodamo takoj v vdolbine (2,5 χ 105 celic/vdolbino) in inkubiramo 30 minut pri 37 °C. Po treh izpiranjih z vezavnim pufrom liziramo adherentne celice in kvantificiramo ob uporabi fluorometra. Rezultati so prikazani v tabelah 1-3. IC50 je definiran kot doza, ki je potrebna, da daje 50 % inhibicijo, merjeno v μΜ za tabeli 1 in 3. Nižja kot je IC50 vrednost in večji kot je odstotek inhibicije, bolj je spojina učinkovita pri preprečevanju celične adhezije.
Tabela 1
Ime (3 S )-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 [({[(3S)2-okso-1 -(2-tienilmetil)heksahidro-3piridinil] -amino } karbonil)amino] propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3[({[(3S)2-okso-1 -(2-tienilmetil)tetrahidro-1Hpirol-3 -il]-amino } karbonil)amino]propanojska kislina (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3-[( {[(3R)2-okso-1 -(2-tienilmetil)heksahidro-3 IC50 masni spektralni podatki (m/z)
0,2 izrač.: (M-H)'= 444,12; ugot.: (M-H)‘ = 444,08 izrač.: (M-H)'= 430,11; ugot.: (M-H)' - 430,06 izrač.: (M-H)'= 444,12; ugot.; (M-H)' =444,05
-7676 piridinil]-amino}karbonil)amino]propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({[2okso-1 -(2-tienilmetil)-1,2-dihidro-3 piridinil]-amino} karbonil)amino] propanojska kislina
0,9 izrač.: (M-H) = 440,09; ugot.: (M-H)’= 439,98
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -[({[(3 S)- 2-okso-1 - {4- [(2-toluidinokarbonil)amino] benzil} heksahidro-3 -piridinilj-amino} - karbonil)amino] -propanoj ska kislina 0,0003 izrač.: (M-H) = 586,23; ugot.: (M-H) = 586,17
(3 S)-3-( 1,3 -benzodioksol-5-il)-3-[( {[2okso-1- {4-[(2- toluidinokarbonil)amino]- benzil}-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}- karbonil)amino]propanojska kislina 0,001 izrač.: (M-H)* = 582,20; ugot.: (M-H)* =582,20
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -({[((3 S)1 - {4- [(2-metilbenzil)amino]benzil} -2- oksoheksahidro-piridinil)amino]karbonil} - amino)propanojska kislina nd nd
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -[( { butil- [2-okso-1 -(2-tienilmetil)-1,2-dihidro-3 - piridinil] amino } karbonil)amino] - propanojska kislina 20 izrač.: (M-H)* = 496,15; ugot.: (M-H)’= 496,10
(3 S )-3 -(1,3 -benzodioksol-5 - i 1)-3 -[({[(3 S)- 2-okso-l-(2-tienilmetil)azepanil]amino}- 0,015 izrač.: (M-H) = 458,13; ugot.: (M-H)’= 458,09
karbonil)amino]propanojska kislina
-7777
Tabela 2
Spojina IC50 (nM) Masni spektralni podatki
(3 S)-3 - [({[2-metil-4-(2-metilpropil)- 6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro-5- pirimidinilj-amino } karbonil)amino]-3 - (4-metilfenil)propanojska kislina 10 izrač.: (M-H)' = 475,23 m/z; ugot.: (M-H)' = 475,02 m/z
(3 S)-3-( 1,3 -benzodioksol-5-il)-3-[( {[2- okso-1 -(fenilmetil)-4-propil-1,2dihidro-3-piridinil]-amino}karbonil)aminojpropanojska kislina 10 izrač.: (M-H)' = 476,18 m/z; ugot: (M-H)'= 475,99 m/z
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 - i 1)-3 -({[9- okso-8-(fenilmetil)-2,3,4,5,8,9-heksa- hidro- lH-pirido[3,4-b]azepin-1 -i 1] - karbonil}amino)propanojska kislina 4000 izrač.: (M-H)'= 488,18 m/z; ugot.: (M-H)'-488,19 m/z
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil] -4- etil-2-okso-1,2-dihidro-3 - piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - (4-metilfenil)propanojska kislina 10 izrač.: (M-H) = 466,15 m/z; ugot.: (M-H)'= 465,95 m/z
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -2-okso- 4-propil-1,2-dihidro-3-piridinil} -amino)- karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)- propanojska kislina 4 izrač.: (M-H)'= 480,17 m/z; ugot.: (M-H)'= 480,00 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4- 5 izrač.: (M+H)' = 454,15 m/z:
78
metil-2-okso-1,2-dihi dr ο-3 - piridinil} - amino)karbonil] amino} - 3 (4-metilfenil)propanoj ska kislina ugot.: (M+H) = 454,09 m/z
(3 S)-3 - {[({ 6-metil-2-okso-1 -(fenil- metil)-4-[(fenilmetil)oksi]-1,2-dihidro- 3 -piridinil} -amino)karbonil]amino } -3- (4-metilfenil)propanojska kislina 5 izrač.: (M-H) = 524,22 m/z; ugot.: (M-H)'= 524,02 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2,4- dimetil-6-okso-1,6-dihidro-5 -pirimidinil} - amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)- propanojska kislina 10 izrač.: (M-H) = 467,15 m/z; ugot.: (M-H) = 467,00 m/z
(3 S)-3-{ [({1 -[(2,4-diklorofenil)metil]-4- metil-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3-(4- metilfenil)propanojska kislina 30 izrač.: (M-H) = 486,10 m/z; ugot.: (M-H) = 485,95 m/z
(3 S)-3 - {[({4-amino-1 - [(2-klorofenil)metil]- 6-metil-2-okso-l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4metilfenil)propanojska kislina 10 izrač.: (M-H) = 467,15 m/z; ugot.: (M-H) = 467,14 m/z
(3 S)-3 - [({[ 1 -[(2-klorofenil)metil]-4- (metiloksi)-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil]-amino}karbonil)amino]-3-(4- metilfenil)propanojska kislina 20 izrač.: (M-H) = 468,13 m/z; ugot.: (M-H) = 467,97 m/z
(3 S)-3 - {[({4-kloro-1 -[(2-klorofenil)-metil] - 2-okso-1,2-dihidro-3 - 20 izrač.: (M-H) = 472,08 m/z; ugot.: (M-H)‘= 471,91 m/z
-7979
piridinil} -amino)karbonil] amino}-3-(4metilfenil)propanojska kislina
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)-metil]- 4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3- p iridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - [3-metil-4-metiloksi)fenil]propanojska kislina 15 izrač.: (M-H) = 482,15 m/z; ugot.: (M-H)'= 481,93 m/z
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)-metil]- 4-metil-2-okso-l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - [4-metiloksi)fenil]propanojska kislina 3 izrač.: (M-H)' = 470,15 m/z; ugot.: (M-H)'= 470,01 m/z
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)-metil]- 4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 - piridinil} -amino)karbonil] amino} - 3 - [3,4-dimetilfenil)propanojska kislina 10 izrač.: (M-H)' = 468,17 m/z; ugot.: (M-H)' = 468,05 m/z
(3 S)-3 - {[({4-amino-1 - [(2-klorofenil)- metil]-2-okso-l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 [4-metilfenil)propanoj ska kislina 10 izrač.: (M-H)' = 453,13 m/z; ugot.: (M-H)' = 453,01 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4- fluoro-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - [4-metilfenil)propanojska kislina 15 izrač.: (M-H)' = 456,12 m/z; ugot.: (M-H)'= 455,94 m/z
(3 S)-3-[( {[ 1 -[(2-klorofenil)metil]- 2-okso-4-(fenilamino)-1,2-dihidro-3- piridinil] -amino} karbonil)amino]-3 - 20 izrač.: (M-H)‘ = 529,16 m/z; ugot.: (M-H)'= 529,02 m/z
-8080 [4-metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-[({[l-[(2-klorofenil)metil]2- okso-4-(2-piridinilamino)-1,2-dihidro-3 -p iridini 1] -amino } karbonil)amino]3- (4-metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-{[({l - [(2-klorofenil)metil] -4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 (4-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]2-okso-4-[(2-piridinilmetil)amino]1.2- dihidro-3-piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3-{ [({1 -[(2-klorofenil)metil]2-okso-4-[(3 -piridinilmetil)amino] 1.2- dihidro-3 -piridinil} -amino)karbonil] amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 530,16 m/z; ugot.: (M-H)'= 529,99 m/z izrač.: (M-H)' = 454,11 m/z; ugot.: (M-H)‘ = 454,05 m/z izrač.: (M-H)'= 544,17 m/z; ugot.: (M-H)'= 544,03 m/z izrač.: (M-H)' — 544,17 m/z; ugot.: (M-H)_::= 544,02 m/z (3 S)-3-[({ [ l-[(2-klorofenil)metil]- 1
-4-( 1,4-oksazinan-4-il)-2-okso-1,2dihidro-3 -piridinil] amino {karbonil)amino] -3 (4-metilfenil)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 523,17 m/z; ugot.: (M-H)'= 523,02 m/z (3S)-3-[({[l-[(2-klorofenil)metil]2-okso-4-(propilamino)-1,2- dihidro3 -piridiniljamino} karbonil)amino] -3 (4-metilfenil)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 495,18 m/z; ugot.: (M-H)'= 495,04 m/z
-8181 (3S)-3-{[({l - [(2-fluorofenil)metil] -4metil-2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]-amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2,6-diklorofenil)metil] -4metil-2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]-amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina (3R)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4metil-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil }amino)karbonil] -amino} butanoj ska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-bromofenil)metil-4metil-2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]-amino}-3(4-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - [({[4-metil-2-okso-1 -(fenilmetil)1,2-dihidro-3 -piridinil] amino }karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 436,17 m/z; ugot.: (M-H) = 435,99 m/z izrač.: (M-H) = 486,10 m/z;
ugot.: (M-H) =485,95 m/z izrač.: (M-H) = 376,11 m/z; ugot.: (M-H)= 376,00 m/z izrač.: (M-H) = 496,09 m/z; ugot.: (M-H) = 495,87 m/z izrač.: (M-H) = 418,17 m/z; ugot.: (M-H) = 417,96 m/z (3 S)-3 - {[({1 - [2-klorofenil)metil)-4- 8 hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil }amino)karbonil] amino}-3[3-metil-4-(metiloksi)fenil]propanojska kislina izrač.: (M-H) = 484,12 m/z; ugot.: (M-H) = 484,03 m/z (3 S)-3 - {[({1 - [2-klorofenil)metil]-2-okso-410 izrač.: (M-H) = 514,15 m/z;
-82fenil-1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil] amino} -3 (4-metilfenil]propanojska kislina (3 S)-3 - {[({4-bromo-1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3(4-metilfenil]propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[({l[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]amino}propanojska kislina ugot.: (M-H)'= 514,00 m/z izrač.: (M-H)‘ = 516,03 m/z; ugot.: (M-H)’= 515,90 m/z izrač.: (M-H)' = 484,09 m/z;
ugot.: (M-H)' = 484,03 m/z (3 S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil-4- 2 [(2- {[2-(metiloksi)etil]oksi} eti l)oksi] 2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino } 3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 556,18 m/z; ugot.: (M-H)'= 556,03 m/z (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil-4hidroksi-6-metil-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino} 3 (4-metilfenil)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 468,13 m/z;
ugot.: (M-H)'=468,05 m/z (3 S)-3-< [({l-[(2-klorofenil)metil-4- 3 [(1,1 -dimetiletil)amino]-2-okso-1,2dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino} 3-(4-metilfenil)propanojska kislina izrač.: (M-H)‘ = 509,20 m/z; ugot.: (M-H)'= 509,06 m/z (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-310 izrač.: (M-H)’ = 440,10 m/z; ugot.: (M-H)’ = 440,04 m/z
-8383 piridini 1} amino)karbonil] amino} 3-fenilpropanojska kislina (3S)-3-{[({ l-[(2-klorofenil)metil-4- 3 [4-metiltetrahidro-1 (2H)-pirazinil2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 536,20 m/z; ugot.: (M-H)'= 536,12 m/z (3 S)-3-{ [({1 -[(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso- l,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino } -3 - [4(metiloksi)fenil]propanoj ska kislina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino} -3-[3,4,5tris((metiloksi)fenil]propanoj ska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino}-3-[3,5dimetil)fenil]propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 470,11 m/z; ugot.: (M-H)'= 470,05 m/z izrač.: (M-H)' = 530,13 m/z; ugot.: (M-H)' = 530,05 m/z izrač.: (M-H)' = 468,13 m/z; ugot.: (M-H)’= 468,08 m/z (3 S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil-4- 15 [(3-metil-5-izoksazolil)amino]2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil} amino) karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina izrač.: (M-H)‘ = 534,15 m/z; ugot.: (M-H)'= 534,01 m/z (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso- l,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil]amino} -3 - [3 20 izrač.: (M-H)' = 454,17 m/z; ugot.: (M-H)' = 454,04 m/z
-8484 metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -[3 metiloksi)fenil]propanojska kislina (3S)-3-[3,5-bis(metiloksi)fenil]-3{[({l-[(2- klorofenil)metil-4-hidroksi2-okso-1,2-dihidro-3- piridinii }amino)karbonil] amino} -propanoj ska kislina (3S)-3-{[({l - [(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 kinolinil} amino)karbonil] amino}-3-[4metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil-4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -[3(trifluorometil)fenil]propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil-4[({etil[(etilamino)karbonil] amino} karbonil)amino}-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino } -3 - [4metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({4-( 1 -azetanil)-1 -[(2klorofenil)metil] -2-okso-1,2-dihidro-3 piridinii} amino)karbonil] amino}-3-[45 izrač.: (M-H) = 470,11 m/z; ugot.: (M-H)' = 470,03 m/z izrač.: (M-H)' = 500,12 m/z; ugot: (M-H)' = 500,07 m/z izrač.: (M-H)' = 504,13 m/z; ugot.: (M-H)' = 504,06 m/z izrač.: (M-H)' = 508,04 m/z; ugot.: (M-H)' = 508,09 m/z izrač.: (M-H)' = 595,21 m/z; ugot.: (M-H)'= 594,97 m/z izrač.: (M-H)' = 493,16 m/z; ugot.: (M-H)'= 493,05 m/z
-8585
metilfenil)propanojska kislina
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -4- hidroksi-2-okso-l,2-dihidro-3- piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -[4- fluorofenil)propanojska kislina 30 izrač.: (M-H)' = 458,09 m/z; ugot.: (M-H)'= 458,03 m/z
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil}amino)karbonil]amino}-3-[3fluorofenil)propanojska kislina 40 izrač.: (M-H)' = 458,09 m/z; ugot.: (M-H)' = 458,06 m/z
(3S)-3-[({[l-[(2- klorofenil)metil]-4-({2-[(2- {[2-(metiloksi)etil] oksi} etil)oksi] etil} oksi)- 2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil] amino} karbonil)amino} -3-(4- metilfenil)propanojska kislina 2 izrač.: (M-H)' = 600,21 m/z; ugot.: (M-H)'= 600,10 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -[4- trifluorometil)fenil]propanoj ska kislina 25 izrač.: (M-H)' = 508,09 m/z; ugot.: (M-H)' - 508,02 m/z
(3S)-3-{[({l - [(2-fluorofenil)metil] -4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -[4- metilfenil)propanojska kislina 30 izrač.: (M-H)' = 438,15 m/z; ugot.: (M-H)'= 438,07 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-kloro-6-fluorofenil)metil]- 4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 - piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -[4- 10 izrač.: (M-H)' = 472,11 m/z; ugot.: (M-H)'= 472,06 m/z
-8686
metilfenil)propanojska kislina
(3 S)-3-{ [({1 -[(2-klorofenil)metil]-4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 - piridinil} amino)karbonil]amino} -3 - [4-( 1,1- dimetiletil)fenil]propanojska kislina 400 izrač.: (M-H)' = 496,16 m/z; ugot.: (M-H)'= 496,11 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-5- metil-2-okso-1,2-dihidro-3 - piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanojska kislina 70 izrač.: (M-H)' = 452,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 451,99 m/z
3-(4-klorofenil)-3-{[({ l-[(2- klorofenil)metil]-4-hidroksi- 2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil }amino)- karbonil]amino}propanojska kislina 30 izrač.: (M-H)' = 474,06 m/z; ugot.: (M-H)'= 474,07 m/z
(3 S)-3-[({ [2-metil-6-okso-1 -(fenilmetil)4-(2-piridinil)-1,6-dihidro-5-pirimidinil]amino} karbonil)amino]-3 -(4-metilfenil)propanojska kislina 25 izrač.: (M+H)+ = 498,22 m/z; ugot.: (M+H)+= 498,10 m/z
3-(3-klorofenil)-3-{[({ l-[(2- klorofenil)metil]-4-hidroksi- 2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)- karbonil] amino} propanoj ska kislina 30 izrač.: (M-H)' = 474,06 m/z; ugot.: (M-H)'= 474,03 m/z
3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)- 40 izrač.: (M-H) = 508,02 m/z; ugot.: (M-H)'= 507,97 m/z
karbonil]amino}-3-(3,4-diklorofenil)propanojska kislina
-8787
Tabela 3
Ime (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3[({[2-okso-1 -(fenilmetil)-3 azepanil] amino} karbonilamino] propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[({l-[(3cianofenil)metil]-2-okso-3azepanil]amino}karbonilamino]propanojska kislina (3 S)-3-(4-metilfenil)-3 -[({[2-okso-1 (2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3p iridini 1] amino} karbonil)amino]propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3[( {[2-okso-1 - (fenilmetil)-1,2-dihidro3 -piridinil] amino} karbonil)amino] propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3{[({l-[(4-metilfenil)metil]2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino} propanoj ska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3({[(!-{[4-(metiloksi)fenil]metil} IC5o Masni spektralni podatki
0,015 izrač.: (M-H)' = 452,18 m/z; ugot.: (M-H)'= 452,10 m/z
0,04 izrač.: (M-H)' = 477,18 m/z; ugot.: (M-H)'= 477,14 m/z
0,6 izrač.: (M-H)' = 410,11 m/z;
ugot.: (M-H)'= 410,00 m/z
0,5 izrač.: (M-H)' = 434,13 m/z; ugot.: (M-H)'= 434,05 m/z izrač.: (M-H)' = 448,14 m/z; ugot.: (M-H)‘= 448,02 m/z izrač.: (M-H)' = 464,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 464,03 m/z
-8888
2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil)amino]karbonil} aminopropanojska kislina (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3{[({l-[(3-metilfenil)metil]2-okso-1,2-dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}propanojska kislina (3S)-3-[3,5-bis(metiloksi)fenil]-3-[({[2okso- l-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3p ir idini 1 ] amino} karbonil)amino] propanojska kislina (3 S)-3 - [4-metiloksi)fenil]-3 - [({[2-okso1 -(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil] amino } karbonil)amino]propanojska kislina (3 S)-3-[({[2-okso-1 -(2-tiofenilmetil)1,2-dihidro-3 -piridinil] amino} karbonil)amino] -3 -[3 -trifluorometil)fenil]propanojska kislina (3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-3[( {[3-(feniloksi)fenil]amino } karbonil) amino]propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3{[({3-[(2-tiofenilmetil)amino]fenil {aminojkarbonil] amino} 1,5 izrač.: (M-H)' = 448,15 m/z; ugot.: (M-H)'= 448,04 m/z
0,7 izrač.: (M-H)' = 456,12 m/z; ugot.: (M-H)'= 456,00 m/z
0,8 izrač.: (M-H)' = 426,11 m/z; ugot.: (M-H)'- 426,00 m/z
2,5 izrač.: (M-H)' = 464,09 m/z; ugot.: (M-H)' = 463,99 m/z izrač.: (M-H)' = 419,12 m/z; ugot.: (M-H)'= 418,97 m/z izrač.: (M-H)' = 438,11 m/z; ugot.: (M-H)'= 438,00 m/z
-8989
propanojska kislina
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3- {[({1-[(3 -klorofeniljmetilj -2-okso1,2-dihidro-3 -piridinil} aminojkarbonil] - amino}propanojska kislina 0,8 izrač.: (M-H)' = 468,09 m/z; ugot.: (M-H)' = 468,01 m/z
(3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3 -( {[(2- okso-1 - {[3 -trifluorometil)fenil]metil} - 1,2-dihidro-3 -piridinil)amino]karbonil} - amino)propanojska kislina 0,8 izrač.: (M-H)' = 502,12 m/z; ugot.: (M-H)' = 502,03 m/z
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({[(2- okso-1 -{[4-trifluorometil)fenil]metil}- 1,2-dihidro-3 -piridinil)amino]karbonil} - amino)propanojska kislina 1,6 izrač.: (M-H)' = 502,12 m/z; ugot.: (M-H)'= 502,01 m/z
(3 S)-3 -(4-fluorofenil)-3 - [({[2-okso-1 -(2- tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3 - piridinil] amino } karboniljaminoj - propanojska kislina 1,6 izrač.: (M-H)' = 414,09 m/z; ugot.: (M-H)'= 414,01 m/z
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[({-l- [(4-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro- 3 -piridinil} amino)karbonil] amino} - propanojska kislina 3 izrač.: (M-H)' = 468,09 m/z; ugot.: (M-H)'= 467,99 m/z
(3 S)-3-(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 -({[(1 - {[2- (metiloksi)fenil]metil} -2-okso-1,2-di- hidro-3 -piridinil)amino]karbonil} amino- 0,5 izrač.: (M-H)' = 464,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 464,04 m/z
propanojska kislina
-9090
(3S)-3-[3-(metiloksi)fenil]-3-[({[-2okso-1 -(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3 - piridinil]-amino}karbonil)amino]- propanojska kislina 1,4 izrač.: (M-H)' = 426,11 m/z: ugot.: (M-H)'= 426,02 m/z
(3 S)-3 -[({[2-okso-1 -(2-tiofenilmetil)- 1,2-dihidro-3 -piridinil] -amino} karbonil)- amino]-3-fenilpropanojska kislina 1 izrač.: (M-H)' = 396,10 m/z: ugot: (M-H)'= 396,01 m/z
(3 S)-3 -[({[2-okso-1 -(2-tiofenilmetil)1,2-dihidro-3 -piridinil] amino } karbonil)amino]-3-[3,4,5-tris(metiloksi)fenil]- propanojska kislina 0,3 izrač.: (M-H)'= 486,13 m/z: ugot.: (M-H)'= 485,98 m/z
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro- 3 -piridinil} amino)karbonil] amino } - propanojska kislina 0,3 izrač.: (M-H)' = 468,08 m/z; ugot.: (M-H)'= 468,03 m/z
(3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-3- {[({1 [(4-fluorofenil)metil]-2-okso-1,2-di- hidro-3 -piridinil} amino)karbonil]-aminopropanojska kislina 2 izrač.: (M-H)' = 452,12 m/z; ugot.: (M-H)'= 452,00 m/z
3-(l,3-benzodioksol-5-il)-2,2-di- >100 izrač.: (M-H)' = 476,07 m/z;
fluoro-3-[({ [2-okso-1-(2-tiofenilmetil)- ugot.: (M-H)' = 476,00 m/z
1,2- dihidro-3 -piridini 1] amino} karbonil)amino] propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[({2- 14 izrač.: (M-H)' = 478,16 m/z;
-9191
okso-1 - [3 -(feniloksi)propil] -1,2-dihidro3 -piridinil} amino)karbonil] amino } propanojska kislina ugot.: (M-H)'= 478,09 m/z
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 - {[({1 - [(3,4-diklorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]amino} propanojska kislina 4 izrač.: (M-H) = 502,05 m/z; ugot.: (M-H) = 501,98 m/z
(3 S) - 3 -(1,3 -benzodioksol-5 - i 1)-3 - {[({1 - [(3,5 -diklorofenil)metil] -2-okso-1,2 -di hidro-3 -piridinil} amino)karbonilj amino} propanojska kislina 5 izrač.: (M-H) = 502,05 m/z; ugot.: (M-H) = 501,94 m/z
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({[l- (ciklopentilmetil)-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil]-amino}karbonil)amino]- propanojska kislina 6 izrač.: (M-H) = 426,16 m/z; ugot.: (M-H) = 426,09 m/z
(3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-{[({ 2- okso-1 - [2-(2-tiofenil)etil] -1,2-dihidro-3 - piridinil} amino)karbonilj amino} - propanojska kislina 15 izrač.: (M-H) = 454,09 m/z; ugot.: (M-H) = 453,99 m/z
(3 S )-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso- l,2-dihidro-3- piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -(4- metilfenil)propanojska kislina 0,1 izrač.: (M+H)+ = 440,14 m/z; ugot.: (M+H)+= 440,09 m/z
(3 S)-3 -(2,3 -dihidro-1 -benzofuran-5 - i 1) - 3 - [({[2-okso-1-(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3- 0,14 izrač.: (M-H) = 438,11 m/z; ugot.: (M-H) =437,99 m/z
92
piridinil] -amino} karbonil)amino] - propanojska kislina
(3 S)-3-(3-fluorofenil)-3-[( {[2-okso-1 -(2- tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3- piridinil]-amino}karbonil)amino]- propanojska kislina 3 izrač.: (M-H)' = 414,09 m/z; ugot.: (M-H)' = 413,99 m/z
(3 S)-3 -[( {[2-okso-1 -(2-tiofenilmetil)-1,2- dihidro-3 -piridinil] -amino} karbonil)amino] - -3-[4-trifluorometil)fenil]propanojska kislina 1,5 izrač.: (M-H)' = 464,09 m/z; ugot.: (M-H)‘= 463,99 m/z
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 -il)-3 - [({[6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro-3 - piridinil]-amino } karbonil)amino]- propanojska kislina 0,5 izrač.: (M-H)'= 434,13 m/z; ugot.: (M-H)'= 434,02 m/z
(3S)-3-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3- [({[2-okso-1 -(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro- 3 -piridinil] -amino } karbonil)amino] - propanojska kislina 0,35 izrač.: (M-H)' = 482,08 m/z; ugot.: (M-H)'= 481,97 m/z
(3 S)-3 - [4-( 1,1 -dimetiletil)fenil]-3-[({ [2- okso-1 -(2-tiofenilmetil)-1,2-dihidro-3 - piridinil]amino}karbonil)amino]- propanojska kislina 2 izrač.: (M-H)' = 452,16 m/z; ugot.: (M-H)' = 452,02 m/z.
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({butil[2,5- diokso-1 -(fenilmetil)tetrahidro-1 H-pirol-3 il]amino}karbonil)amino]propanojska kislina 70 izrač.: (M-H) = 494,19 m/z; ugot.: (M-H)' - 494,12 m/z.
-9393 (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -[3,4,5 -tris(metiloksi)fenil] propanojska kislina
0,04 izrač.: (M+H)' = 516,16 m/z; izrač.: (M+H)' = 516,02 m/z;
(3S)-3-{[({ l-[(2,6-diklorofenil)metil]-2-okso- 0,2
1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino } - 3 -(4-metil fenil] propanojska kislina izrač.: (M+H)‘ = 474,10 m/z; izrač.: (M+H)' = 474,04 m/z;
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso1.2- dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino} -3- [4-fluoro-3 -(tr ifluorometil)fenil] propanojska kislina (3 S)-3- {[({1 -[(2-fluorofenil)metil]-2-okso1.2- dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({l-[(2metilfenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil]amino} propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-bromofenil)metil] -2-okso1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-{[({l-[(2,4-diklorofenil)metil]-2okso-l,2-dihidro-3-piridinil}amino)0,2 izrač.: (M+H)' = 512,10 m/z; izrač.: (M+H)' = 512,04 m/z;
0,1 izrač.: (M-H)' = 422,15 m/z; izrač.: (M-H)' = 422,01 m/z;
0,1 izrač.: (M-H)' = 418,18 m/z; ugot.: (M-H)'= 418,02 m/z;
0,05 izrač.: (M+H)+ = 484,09 m/z; ugot.: (M+H)+ = 484,03 m/z;
0,4 izrač.: (M+H)+ = 474,10 m/z; ugot.: (M+H)+ = 474,05 m/z;
-9494 karbonil]-amino } -3 -(4-metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2- 0,04 izrač.: (M-H)'= 466,11 m/z;
okso-l,2-dihidro-3-piridinil}amino)- ugot.; (M-H)'= 466,00 m/z;
karbonil]amino}-3-(2,3dihidro-1 -benzofuran-5-il)-propanojska kislina (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-{[({l-[(2 klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino }propanojska kislina (3 S)-3-(4-metilfenil)-3-({[(2-okso-1 - {[2(trifluorometil)fenil]metil}-1,2-dihidro-3piridinil)amino]karbonil} amino)propanojska kislina (3S)-3-{[({l-[(2,5-diklorofenil)metil]-2okso-1,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3-(4metilfenil)propanojska kislina (2R)-2-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2-oksol,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 fenilpropanojska kislina (2R)-2- {[( {1 - [(2-klorofenil)metil]-2-oksol,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -22 izrač.: (M-H)’ = 468,09 m/z; ugot.: (M-H)’= 467,97 m/z izrač.: (M+H)+ = 474,10 m/z;
ugot.: (M+H)+= 474,09 m/z
0,15 izrač.: (M+H)' = 474,10 m/z; ugot.: (M+H)’= 474,04 m/z izrač.: (M-H)' = 424,10 m/z; ugot.: (M-H)' = 423,99 m/z izrač.: (M-H)' = 410,08 m/z; ugot.: (M-H)'= 409,95 m/z
-9595 feniletanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -2-oksol,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil]amino}-3-(3,5dimetilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil] -2-oksol,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} - 3 fenilpropanojska kislina (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2-oksol,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - [4(metiloksi)fenil]propanoj ska kislina
0,1 izrač.: (M-H)' = 452,14 m/z; ugot.: (M-H)' = 451,96 m/z
0,1 izrač.: (M-H)' = 424,10 m/z; ugot.: (M-H)'= 424,07 m/z
0,1 izrač.: (M-H)' = 454,11 m/z; ugot.: (M-H)' = 454,01 m/z (3 S)-3- {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -2-okso1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino}-3-(4-hidroksifenil)propanojska kislina (3 S)-3 -({[(1 - {[3 -(metiloksi)fenil]metil} -2okso-1,2-dihidro-3 -piridinil)amino]karbonil} amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina
0,1 izrač.: (M-H)' = 440,10 m/z;
ugot.: (M-H)' = 440,00 m/z;
0,2 izrač.: (M-H)' = 434,17 m/z;
ugot.: (M-H)' = 434,01 m/z;
(3 S)-3- {[({1 -[(2-bromofenil)metil]-2-okso1,2-dihidro- 3 -piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -(3,4,5-tris(metiloksi)fenil] propanojska kislina (3 S)-3- {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -2-okso0,08 izrač.: (M-H)' = 558,09 m/z; ugot.: (M-H)' = 557,87 m/z;
0,09 izrač.: (M+H)' = 454,15 m/z;
-9696
1,2-dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]- ugot.: (M+H)' = 454,07 m/z;
amino} -3 -(3,4-dimetilfenil)propanoj ska kislina (3 S)-3 -[( {[5-kloro-2-hidroksi-3 -(fenilmetil)- 0,8 fenil] amino} karbonil)amino] -3 -(4-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 -(4-metilfenil)-3 - [({[3-(fenilmetil)- 10 fenil]amino}karbonil)amino]propanojska kislina (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso1.2- dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -[3-metil-4-(metiloksi)fenil] propanojska kislina (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso1.2- dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino } -3 -(4-hidroksi-3 -metilfenil)propanojska kislina
0,04 izrač.: (M-H)' = 468,13 m/z; ugot.: (M-H)' = 468,01 m/z;
0,07 izrač.: (M-H) = 454,11 m/z; ugot.: (M-H)' = 454,00 m/z;
(3S)-3-{[({l-[(2,3-diklorofenil)metil]-2-okso- 0,35
1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 437,12 m/z; ugot.: (M-H)' = 437,06 m/z;
izrač.: (M-H)' = 387,17 m/z; ugot.: (M-H)' = 387,00 m/z;
izrač.: (M-H)' = 472,08 m/z; ugot.: (M-H)' = 471,94 m/z;
(3S)-3-[({[l-([l,l'-bifenil]-2-ilmetil)-2okso-1,2-dihidro-3-piridinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil]amino} -3 -(3 -metilfenil)2,5 izrač.: (M-H)' = 480,19 m/z; ugot.: (M-H)' = 480,05 m/z.
0,2 izrač.: (M-H)' = 438,12 m/z; ugot.: (M-H)' = 438,00 m/z;
-9797 propanojska kislina (3 S)-3 - {[({l-[(2-klorofenil)metil]-2-okso- 3
1,2-dihidro-3 -piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -(2-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -2-okso1,2-dihidro-3-piridinil} amino)karbonil]amino}-3-(2,3-dihidro-lH-inden-5-il)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-cianofenil)metil]-2-oksol,2-dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino} -3 -(4-metilfenil)propanojska kislina
0,3 izrač.: (M-H)’ = 464,13 m/z; ugot.: (M-H)' = 464,03 m/z;
0,1 izrač.: (M+H)' = 431,18 m/z; ugot.: (M+H)' = 431,09 m/z;
(3 S)-3 - [2,6-bis(metiloksi)fenil] -3 - {[({1 -[(2- 6 klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil]amino}propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 438,12 m/z; ugot.: (M-H) = 437,99 m/z;
izrač.: (M-H)' = 484,14 m/z; ugot.: (M-H)' = 483,96 m/z;
(3S)-3-{[({l-[(3-hidroksifenil)metil]-2-okso- 0,2 izrač.: (M+H)+ = 420,18 m/z;
l,2-dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}- ugot.: (M+H)+ = 422,05 m/z. 3-(4-metilfenil)propanoj ska kislina (3 S)-3 - [({[(2-metil-6-okso-1 -(fenilmetil)l,6-dihidro-5-pirimidinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4-okso0,1 izrač.: (M-H)' = 419,17 m/z; ugot.: (M-H)' = 419,03 m/z;
0,1 izrač.: (M-H)'= 438,12 m/z;
-9898
1,4-dihidr ο- 3 -piridinii} amino)karbonil]amino} - 3-(4-metilfenil)propanojska kislina ugot.: (M-H)' = 438,10 m/z.
(3 S)-3-(4-metilfeniI)-3 - {[({1 - [(2- nitrofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} propanoj ska kislina 1 izrač.: (M+H)' = 451,17 m/z; ugot.: (M+H)'= 451,07 m/z
(3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({l-[(4- nitrofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} propanoj ska kislina 1 izrač.: (M+H)'= 451,17 m/z; ugot.: (M+H)'= 451,09 m/z
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso- l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 -(2,6dihidroksifenil)propanoj ska kislina 3 izrač.: (M-H)'= 456,10 m/z; ugot.: (M-H)'= 456,04 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2,6-difluorofenil)metil]-2- okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 -(4metilfenil)propanojska kislina 0,3 izrač.: (M-H)' = 440,14 m/z; ugot.: (M-H)' = 440,00 m/z
(3 S)-3- {[({1 -[(2,4-difluorofenil)metil]-2- okso-l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil]amino} -3-(4- metilfenil)propanojska kislina 1,3 izrač.: (M-H)' = 440,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 439,96 m/z
(3 S)-3 - {[({1 -[(2,5-difluorofenil)metil]-2- okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 -(4- 0,8 izrač.: (M-H)' = 440,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 439,96 m/z
-9999
metilfenil)propanojska kislina
(3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2- metil-6-okso-1,6-dihidro-5- pirimidinil} -amino)karbonil] amino } -3-(4- metilfenil)propanojska kislina 0,09 izrač.: (M-H)' = 453,13 m/z; ugot.: (M-H)'= 453,00 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-kloro-6- fluorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4- metilfenil)propanojska kislina 0,1 izrač.: (M-H)' = 456,11 m/z; ugot.: (M-H)'= 455,94 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-bromo-5fluorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanojska kislina 0,5 izrač.: (M-H)' ~ 500,06 m/z; ugot.: (M-H)' = 499,91 m/z
(3S)-3-{[({l-[(2-kloro-4- fluorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanojska kislina 0,35 izrač.: (M-H)' = 456,11 m/z; ugot.: (M-H)' = 455,93 m/z
(3 S)-3- {[({1 -[(2-bromofenil)metil]-2-okso- l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(3 -metil- 4-(metiloksi)fenil]propanojska kislina 0,2 izrač.: (M-H)' = 512,08 m/z; ugot.: (M-H)' = 511,96 m/z
(3S)-3-{[({l-[(3,5-dimetil-4- izoksazolil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 -(4- metilfenil)propanojska kislina 3 izrač.: (M-H)'= 423,17 m/z; ugot.: (M-H)'= 423,02 m/z
-100100
(3 S)-3 -(4-metilfenil)-3- {[({2-okso-1 - [(2,4,6-trimetilfenil)metil]-l,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} propanojska kislina 2,5 izrač.: (M-H)' = 446,21 m/z; ugot.: (M-H) = 446,08 m/z
(3S)-3-(4-metilfenil)-3-{[({l-[(2-metil- l,3-tiazol-4-il)metil]-2-okso-l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karboni 1] amino} - propanojska kislina 1 izrač.: (M-H) =425,13 m/z; ugot.: (M-H) = 424,99 m/z
(3S)-3-({[(l-{[4-l,l dimetiletil)fenil]metil} -2-okso-1,2- dihidro-3-piridinil)amino]karbonil}amino)-3(4-metilfenil)propanoj ska kislina 6 izrač.: (M-H) = 460,22 m/z; ugot.: (M-H) = 460,07 m/z
(3 S )-3 -[({[ 1 -(1,3 -benzoksazol-2-ilmetil)-2- okso-1,2-dihidro-3- piridinil]-amino } karbonil)amino] -3 -(4- metilfenil)propanojska kislina >10 izrač.: (M-H) = 445,15 m/z; ugot.: (M-H) = 445,01 m/z
(3 S)-3 -({[(1 - {2-[(2-hidroksifenil)amino]-2- oksoetil {-2-okso-l,2-dihidro-3- piridinil)-amino]karbonil} amino)-3 -(4- metilfenil)propanojska kislina >10 izrač.: (M-H) = 463,16 m/z; ugot.: (M-H) = 463,06 m/z
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-kloro-6-nitrofenil)metil] - 2-okso-1,2-dihidro-3 - piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4- metilfenil)propanojska kislina 4 izrač.: (M-H) = 483,11 m/z; ugot.: (M-H) = 483,01 m/z
-101101
(3S)-3-{[({l-[(5-kloro-2-fluorofenil)metil]- 2-okso-l,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil] amino} -3-(4- metilfenil)propanojska kislina 2,5 izrač.: (M-H)’ = 456,11 m/z; ugot.: (M-H)'= 456,00 m/z
(3 S )-3 - {[({1 - [(2-amino-6- klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 -(4- metilfenil)propanojska kislina 2 izrač.: (M-H)' = 453,13 m/z; ugot.: (M-H)'= 453,02 m/z
(3S)-3-({[(l-{[2-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]metil} -2-okso-1,2- dihidro-3 -piridinil)amino]karbonil} amino)-3 (4-metilfenil)propanojska kislina 3 izrač.: (M-H)' = 490,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 489,99 m/z
(3 S)-3 - {[({1 - [(5-kloro-2-tiofenil)metil]- 2-okso-1,2-dihidro-3 - piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4- metilfenil)propanojska kislina 1,3 izrač.: (M-H)' = 444,08 m/z; ugot.: (M-H)' = 443,97 m/z
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-bromo-5 -nitrofenil)metil] - 2-okso-1,2-dihidro-3- piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4- metilfenil)propanojska kislina 2 izrač.: (M-H)' = 527,06 m/z; ugot.: (M-H)'= 526,95 m/z
3-(4-klorofenil)-3-{[({ l-[(2- klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2- dihidro-3 - piridinil} -amino)karbonil] amino} - propanojska kislina 0,03 izrač.: (M-H)' = 474,06 m/z; ugot.: (M-H)' = 474,07 m/z
(3 S)-3 - [({[2-metil-6-okso-1 -(fenilmetil)-4- 0,025 izrač.: (M+H)' = 498,22 m/z;
-102102 (2-piridinil)-l,6-dihidro-5pirimidinil]-amino}karbonil)amino]-3-(4metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-{[({l-[(5-amino-2bromofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3- {[({1 -[(2,5-dimetilfenil)metil]-2okso-1,2-dihidro-3 piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanojska kislina
3-(3-klorofenil)-3-{[({l-[(2klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2dihidro-3 -piridinil} amino) karbonil]amino}propanojska kislina
- {[({1 -[(2-klorofenil)metil] -4-hidroksi-2okso-1,2-dihidro-3 piridinil} -amino)karbonil] amino} -3-(3,4diklorofenil)propanojska kislina (3 S)-3-( {[(1 - {[5-(acetilamino)-2bromofenil]metil}-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil)amino]karbonil} amino)-3 -(4metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-[({[l-({2-bromo-5[(metilsulfonil)amino] fenil} metil)-2-oksougot.: (M+H)'= 498,10 m/z
0,08 izrač.: (M-H)' = 497,08 m/z; ugot.: (M-H)' = 497,02 m/z
0,15 izrač.: (M-H)' = 432,19 m/z; ugot.: (M-H)'=432,04 m/z
0,03 izrač.: (M-H)‘= 474,06 m/z; ugot.: (M-H)'= 474,03 m/z
0,04 izrač.: (M-H)' = 508,02 m/z; ugot.: (M-H)'= 507,97 m/z
0,2 izrač.: (M-H)' = 539,09 m/z; ugot.: (M-H)'= 539,02 m/z
0,25 izrač.: (M-H)'= 575,06 m/z; ugot.: (M-H)'= 575,01 m/z
-103103
1,2-dihidro-3 -piridinil]-amino } karbonil)amino] 3-(4-metilfenil)propanojska kislina
-(4-klorofenil)-3 - {[({1 - [(2klorofenil)metil]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}-amino)karbonil]amino}propanojska kislina
3-(3-klorofenil)-3-{[({l-[(2klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil]amino} propanojska kislina
0,4 izrač.: (M-H)' = 458,07 m/z; ugot.: (M-H)' = 457,96 m/z izrač.: (M-H)' = 458,07 m/z; ugot.: (M-H)'= 457,93 m/z
3-{[({ l-[(2-klorofenil)metil]-2-okso-l,2- 1 dihidro-3 -piridinil} -amino)karbonil] amino } -3 (3,4-diklorofenil)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 492,03 m/z; ugot.: (M-H)'= 491,85 m/z (3S)-3-{[({l-[(2-bromo-4klorofenil)metil]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4metilfeniljpropanojska kislina (3 S )-3 - {[({1 -[(4-klorofenil)metil]-2-oksol,2-dihidro-3piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4metilfenil)propanojska kislina (3 S )-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4hidroksi-2-okso-1,2-dihi dro-3piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(2,3-dimetil)-4-(metiloksi)fenil]propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 516,03 m/z; ugot.: (M-H)'= 515,91 m/z izrač.: (M-H)' = 438,12 m/z; ugot.: (M-H)'= 437,88 m/z
0,035 izrač.: (M-H)‘ = 498,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 498,05 m/z
-104104 (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4hidroksi-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino}-3-(4[(trifluorometil)oksi] fenil]propanoj ska kislina
0,015 izrač.: (M-H)' = 524,08 m/z; ugot.: (M-H)' = 524,03 m/z (3R)-3-[({[l-[(2-klorofenil)metil]-4-(l,4 oksazinan-4-il)-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil] -amino } karbonil)amino] - 5 metilheksanojska kislina
0,1 izrač.: (M-H)' = 489,19 m/z; ugot.: (M-H)'= 489,13 m/z (3S)-3-[({ [4-hidroksi-6-metil]
2-okso-1 -(fenilmetil)-1,2-dihidro-3piridinil]-amino } karbonil)amino] - 3-(4metilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso-4[(propilsulfonil)amino]-1,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4metilfenil)propanojska kislina (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil]amino} -3-(4etilfenil)propanojska kislina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4(etiloksi)fenil]propanoj ska kislina
0,1 izrač.: (M-H)' = 434,17 m/z; ugot.: (M-H)' = 434,08 m/z
0,030 izrač.: (M-H)' = 559,14 m/z; ugot.: (M-H)'= 559,04 m/z
0,025 izrač.: (M-H)' = 468,13 m/z; ugot.: (M-H)'= 468,06 m/z
0,02 izrač.: (M-H)' = 484,13 m/z; ugot.: (M-H)'= 484,06 m/z
-105105 (3 S)-3-[( {[4-hidroksi-2-okso-1 (fenilmetil)-1,2-dihidro-30,030 izrač.: (M-H)' = 420,16 m/z; ugot.: (M-H)' = 420,08 m/z piridinil]-amino} karbonil)amino]-3 -(4metilfenil)propanojska kislina
Vse tukaj citirane reference so semkaj vključene kot referenca.
Predloženi izum je prikazan s predhodnim opisom in primeri. Predhodni opis je namenjen kot neomejevalni prikaz, ker bodo strokovnjakom postale očitne mnoge variacije glede nanje. Mišljeno je, da so vse take variacije v obsegu in smislu priloženih zahtevkov zajete s tem.
Spremembe se lahko naredijo pri sestavi, izvajanju in pripravi postopka v smislu predloženega izuma, ki je tukaj opisan, ne da bi se oddaljili od koncepta in obsega izuma, kot je definiran v naslednjih zahtevkih.
-106106
Seznam sekvenc (1) SPLOŠNA INFORMACIJA (OMISSIS) (2) INFORMACIJA ZA SEQ IDNO:1:
(i) SEKVENČNE KARAKTERISTIKE:
(A) DOLŽINA: 26 amino kislin (B) TIP: amino kislina (C) VERIŽNOST: enojna (D) TOPOLOGIJA: linearna (ii) TIP MOLEKULE: protein (xi) OPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:1:
Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 15 10 15
Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25

Claims (15)

  1. Patentni zahtevki kjer Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S;
    q je celo število od 3 do 10;
    A izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, S, C(R16)(R17) in NR6;
    E izberemo iz skupine, ki obstoji iz CH2, O, S in NR ;
    J izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, S in NR8;
    T izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število od 0 do 3;
    M izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(R9)(R10) in (CH2)U, kjer je u celo število od 0 do 3;
    L izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, NR11, S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1; X izberemo iz skupine, ki obstoji iz CO2B, PO3H2;
    SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C(O)NHC(O)R13,
    C(O)NHSO2R14, hidroksila, tetrazolila in vodika;
    W izberemo iz skupine, ki obstoji iz C, CR15 in N; in
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 in R17 pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so: vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -NCr C3-alkil)-C(O)(CrC3-alkilna), -NHC(O)N(CrC3-alkil)C(O)-NH(CrC3-alkilna), NHC(O)NH(Ci-C6-alkilna), alkilamino, alkenilamino, (di(Ci-C3-)amino, -C(O)O-(Cr C3)-alkilna, -C(O)NH-(CrC3)-alkilna,
    -C(O)N(CrC3-alkilna)2, -CH=NOH, -PO3H2,
    -108108
    -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(CrC3 alkilna),
    -SO3-(CrC3 alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina;
    kjer so B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 in R17 nesubstituirani ali substituirani z vsaj eno skupino, ki daje elektrone ali ki odtegne elektrone;
    kjer, kadar je L NR11, lahko R4 in R11 skupaj tvorita obroč;
    in kjer R9 in R10 lahko skupaj tvorita obroč;
    in kjer, kadar je A NR6 in vsaj en Y CR1, lahko R1 in R6 skupaj tvorita obroč;
    ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol;
    pod pogojem, da kadar je A C(R16)(R17), E ni NR7.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje
    ANR6;
    ENR7;
    JO;
    M C(R9)(R10);
    q 4 ali 5;
    T (CH2)b, kjer je b 0;
    L je (CH2)n, kjer je n 0;
    XjeCO2B;
    WjeCali CR15;
    R4 izberemo iz skupine, v kateri so aril, alkilaril, aralkil, heterociklil, alkilheterociklil in heterociklilalkil; in
    R6, R7, R9, R10 in R15 neodvisno izberemo iz skupine, v kateri sta vodik in nižji alkil.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je derivat le-te, izbran iz skupine, ki obstoji iz estrov, karbamatov, aminalov, amidov in predzdravil.
    -109109
  4. 4. Spojina s strukturo kjer Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S; q je celo število od 3 do 7;
    T izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število 0 do 3;
    L izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, NR11, S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1; W izberemo iz skupine, ki obstoji iz C, CR15 in N; in
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 in R15 neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkeniina, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(Cj-C3 alkil)-C(O)(Cj-C3 alkilna),
    -NHC(O)N(C rC3 alkil)C(O)NH(C rC3alkilna),
    -NHC(O)NH(Ci-C6 alkilna), alkilamino, alkenilamino, di(C!-C3)amino,
    -C(O)O-(CrC3)alkilna, -C(O)NH-(CrC3)alkilna,
    -C(O)N(Ci-C3alkilna)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(Ci-C3-alkilna), -SO3-(CrC3alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina; kjer so B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 in R15 nesubstituirani ali substituirani z vsaj eno skupino, ki daje elektrone ali odtegne elektrone;
    kjer, kadar je L NR11, lahko R4 in R11 tvorita skupaj obroč;
    -110110 in kjer lahko R9 in R10 skupaj tvorita obroč;
    in kjer, kadar je A NR6 in vsaj en Y CR1, lahko R1 in R6 skupaj tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  5. 5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje q4 ali 5;
    W je C ali CR15;
    T (CH2)b, kjer je b 0;
    L je (CH2)n, kjer je n 0;
    R4 izberemo iz skupine, ki obstoji iz arila, alkilarila, aralkila, heterociklila, alkilheterociklila in heterociklilalkila; in
    R6, R7, R9, R10 in R15 neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz vodika in nižjega alkila.
  6. 6. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, da je derivat le-te, izbran iz skupine, ki obstoji iz estrov, karbamatov, aminalov, amidov in predzdravil.
  7. 7. Spojina s strukturo kjer Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S; q je celo število od 2 do 5;
    T izberemo iz skupine, ki obstoji iz C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število od 0 do 3; L izberemo iz skupine, ki obstoji iz O, NR11, S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1; in
    -111111
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 in R11 neodvisno izberemo iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna,
    -CF3-, nitro, amino, ciano, karboksi, -NiCrCaalkilj-CiOjfCrC^lkilna), NHC(O)N(Ci-C3alkil)C(O)NH(CrC3alkilna), -NHC(O)NH(CrC6alkilna), alkilamino, alkenilamino, di(CrC3)amino, -C(O)O-(CrC3)alkilna, -C(O)NH(CrC3)alkilna, -C(O)N(CrC3 alkilna)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(C1-C3alkilna), -SO3-(CrC3-alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina; kjer so B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 in R11 nesubstituirani ali substituirani z vsaj eno skupino, ki daje elektrone ali ki odtegne elektrone;
    kjer, kadar je L NR11, lahko R4 in R11 skupaj tvorita obroč;
    in kjer R9 in R10 skupaj lahko tvorita obroč;
    in kjer, kadar je A NR6 in vsaj en Y CR1, lahko R1 in R6 skupaj tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  8. 8. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da R5 izberemo iz skupine, ki obstoji iz vodika, alkila, arila, cikloalkila, alkilheterociklila, heterociklilalkila in heterociklila;
    T je (CH2)b, kjer je b 0;
    L je (CH2)n, kjer je n 0;
    1 7 1
    Y izberemo iz skupine, ki obstoji iz CR in C(R )(R ) in je q 2 ali 3.
  9. 9. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da je derivat le-te, izbran iz skupine, ki obstoji iz estrov, karbamatov, aminalov, amidov, optičnih izomerov in predzdravil.
  10. 10. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, da
    -112112 izberemo iz skupine, ki obstoji iz kjer so R18, R19, R20 in R21 pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki obstoji iz naslednjih, kot so: vodik, halogenska, hidroksilna, alkilna, alkenilna, alkinilna, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkilna, alifatska acilna, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(CrC3 alkil)-C(O)(CrC3 alkilna),
    -NHC(O)N(CrC3 alkil)C(O)NH(CrC3 alkilna), -NHC(O)NH(C,-C6alkilna), alkilamino, alkenilamino, di(Ci-C3)amino, -C(O)O-(Ci-C3)alkilna, -C(O)NH-(CrC3)alkilna, -C(O)N(CrC3 alkilna)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalkilna, alkoksialkoksi, karboksaldehidna, karboksamidna, cikloalkilna, cikloalkenilna, cikloalkinilna, cikloalkilalkilna, arilna, aroilna, ariloksi, arilamino, biarilna, tioarilna, diarilamino, heterociklilna, alkilarilna, aralkenilna, aralkilna, alkilheterociklilna, heterociklilalkilna, sulfonilna, -SO2-(Ci-C3 alkilna), -SO3-(Ci-C3 alkilna), sulfonamido, karbamatna, ariloksialkilna, karboksilna in -C(O)NH(benzilna) skupina;
    c je celo število ničla do dvojka;
    d je celo število ničla do trojka;
    e je celo število ničla do štirka; in
    -113113 f je celo število ničla ali enojka.
  11. 11. Spojina po zahtevku 7, označena s tem, daje R5 alkilaril;
    R4 je aril;
    Tje (CH2)b, kjer je b 0;
    L je (CH2)n, kjer je n 0; in so B, R6, R7, R9 in R10 vsak neodvisno vodik.
  12. 12. Spojina, označena s tem, dajo izberemo iz skupine, v kateri so (3 S)-3 - [({[2-metil-4-(2-metilpropil)-6-okso-1 -(fenilmetil)-1,6-dihidro-5 pirimidinil]amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3-[( {[2-okso-1 -(fenilmetil)-4-propil-1,2dihidro-3-piridinil]amino}karbonil)amino]propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -4-etil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil]amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3- {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-2-okso-4-propil-1,2-dihidro-3 piridinil} amino)karbonil]amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil] -4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({ 6-metil-2-okso-1 -(fenilmetil)-4- [(fenilmetil)oksi] -1,2dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil] -2,4-dimetil-6-okso-1,6-dihidro-5 pirimidinil} amino)karbonil] amino } -3-(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3S)-3-{ [({4-amino- l-[(2-klorofenil)metil]-6-metil-2-okso-l,2-dihidro-3-114114 piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(4-metiloksi)fenil]propanojska kislina;
    (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-metil-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil}amino)karbonil]amino}-3-(3,4-dimetilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3- {[({4-amino-1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino } -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3-{ [({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil} amino)karbonil] amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3S)-3-[({[l-[(2-klorofenil)metil]-4-(l,4-oksazinan-4-il) -2-okso-1,2dihidro-3 -piridinil] -amino} karbonil)amino]-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3 - [({[ 1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso-4-(propiIamino)-1,2-dihidro-3 piridinil]-amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-bromofenil)metil] -4-metil-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - [3 -metil-4(metiloksi)fenil]propanoj ska kislina;
    (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-2-okso-4-fenil-l,2-dihidro-3piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-[(2- {[2-115115 (metiloksi)etil]oksi}etil)oksi]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3S)-3-{[({l-[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-6-metil-2-okso-l,2dihidro-3-piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil] -4- [(1,1 -dimetiletil)amino-2-okso-1,2dihidro-3 -piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3S)-3-{[({l - [(2-klorofenil)metil] -4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-fenilpropanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4- [4-metiltetrahidro-1 (2H)-pirazinil] -2okso-1,2-dihidro-3 -piridinil} -amino)karbonil]amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-[4-metiloksi)fenilpropanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(3,5-dimetilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-(3-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4- hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(3 -metiloksi)fenil]propanojska kislina;
    (3S)-3-[3,5 -bis(metiloksi)fenil] -3 - {[({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2okso-l,2-dihidro-3-piridinil}amino)karbonil]amino}propanojska kislina;
    -116116 (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3kinolinil} -amino)karbonil] amino} -3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinii} -amino)karbonil] amino} -3 - [3 -(trifluorometil)fenil]propanoj ska kislina;
    (3 S)-3 - {[({1 - [(2-klorofenil)metilj -4[({etil[(etilamino)karbonil]amino}karbonil)amino]-2-okso-l,2-dihidro-3piridinii}-amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3- {[({4-( 1-azetanil)-1 -[(2-klorofenil)metil]-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 - [({[ 1 - [(2-klorofenil)metil]-4-} 2- [(2- {[2(metiloksi)etil]oksi}etil)oksi]etil}oksi)-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil]-amino}karbonil)amino]-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3S)-3-{[({l[(2-fluorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - [4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3S)-3-{[({l[(2-kloro-6-fhiorofenil)metil]-4-hidroksi-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil} -amino)karbonil] amino} -3 - [4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3- {[({1 [(2-klorofenil)metil]-5-metil-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil}-amino)karbonil]amino}-3-[4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((((2-okso-l-((4-trifluorometil)fenil)metil)l,2-dihidro-3-piridinil)amino)karbonil)amino)propanojska kislina;
    (3 S)-3 -((((1 -((2-klorofenil)metil)-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil)amino)karbonil)amino)-3 -(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    -117117 (3 S)-3-((((1 -((2-fluorofenil)metil)-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3S)-3-((((l-((2-bromofenil)metil)-2-okso-l,2-dihidro-3piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3 S)-3 -((((1 -((2,4-diklorofenil)metil)-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoj ska kislina;
    (3S)-3-(((( 1 -((2-kloro-6-fluorofenil)metil)-2-okso-1,2-dihidro-3piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-metilfenil)propanojska kislina;
    (3 S)-3 -((((1 -((2-klorofenil)metil)-4-hidroksi-2-okso-1,2-dihidro-3 piridinil)amino)karbonil)amino)-3-(4-trifluorometil)oksi)fenil)propanojska kislina;
    in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
  13. 13. Spojina po zahtevku 11, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki obstoji iz estrov, karbamatov, aminalov, amidov, optičnih izomerov in predzdravil.
  14. 14. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po zahtevku 1 v farmacevtsko sprejemljivem nosilcu.
  15. 15. Uporaba spojine po zahtevku 1 za pripravo zdravila za selektivno inhibiranje vezave α4βι integrina pri sesalcu.
SI200020021A 1999-05-07 2000-05-05 Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje SI20744B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07
PCT/US2000/012303 WO2000067746A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20744A true SI20744A (sl) 2002-06-30
SI20744B SI20744B (sl) 2009-08-31

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200020021A SI20744B (sl) 1999-05-07 2000-05-05 Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (sl)
JP (1) JP5132855B2 (sl)
AT (1) ATE383153T1 (sl)
AU (1) AU5267900A (sl)
CA (1) CA2373360C (sl)
CY (1) CY1107438T1 (sl)
CZ (1) CZ303312B6 (sl)
DE (1) DE60037726T2 (sl)
DK (1) DK1176956T3 (sl)
ES (1) ES2296625T3 (sl)
HK (1) HK1045805A1 (sl)
IL (2) IL146311A0 (sl)
IN (1) IN2001KN01110A (sl)
MX (1) MXPA01011340A (sl)
NO (1) NO324421B1 (sl)
NZ (1) NZ515248A (sl)
PL (1) PL205322B1 (sl)
RO (1) RO122246B1 (sl)
RU (1) RU2263109C2 (sl)
SI (1) SI20744B (sl)
SK (1) SK286696B6 (sl)
TR (2) TR200201920T2 (sl)
WO (1) WO2000067746A1 (sl)
ZA (1) ZA200108774B (sl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
KR20050013260A (ko) 2002-06-28 2005-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
MXPA05004884A (es) * 2002-11-08 2006-01-27 Schering Corp Productos de combinacion con derivados de acido carboxilico que inhiben la union de integrinas a sus receptores y otros compuestos retapeuticos.
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009015485A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
WO2011031658A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrimidone derivatives
PT2810937T (pt) * 2012-01-31 2017-03-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de piridona
CN105745206B (zh) 2013-09-20 2019-08-13 生物马林药物股份有限公司 用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂
JP2017510627A (ja) 2014-03-13 2017-04-13 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド 多発性硬化症の併用治療
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US11312685B2 (en) 2017-04-28 2022-04-26 Texas Heart Institute Targeting nanoparticles
BR112020015759A2 (pt) * 2018-02-02 2020-12-08 Genentech, Inc. Composto farmacêutico, sais do mesmo, formulações do mesmo e métodos para produzir e usar o mesmo
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
AU681396B2 (en) * 1993-03-31 1997-08-28 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones piperidinones azetinones as platelet aggregation inhibitors
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE208505T1 (de) * 1996-05-15 2001-11-15 Searle & Co Verfahren und reagenz zur überwachung des blutspiegels von antiplättchen-verbindungen
AU723315B2 (en) * 1996-09-18 2000-08-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
US6630488B1 (en) * 1998-09-21 2003-10-07 Biochem Pharma, Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
AU5267900A (en) 2000-11-21
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
PL205322B1 (pl) 2010-04-30
DK1176956T3 (da) 2008-05-26
IL146311A (en) 2011-10-31
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
EP1176956A1 (en) 2002-02-06
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
IN2001KN01110A (sl) 2015-06-05
RO122246B1 (ro) 2009-03-30
NZ515248A (en) 2004-01-30
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
NO20015418L (no) 2001-12-21
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
ZA200108774B (en) 2003-01-24
SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
CZ303312B6 (cs) 2012-07-25
MXPA01011340A (es) 2003-08-01
NO324421B1 (no) 2007-10-08
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
PL351396A1 (en) 2003-04-07
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
CA2373360C (en) 2011-09-06
SK286696B6 (sk) 2009-03-05
IL146311A0 (en) 2002-07-25
SI20744B (sl) 2009-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20744A (sl) Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
EP1203766B1 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5468578B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体
SI21096A1 (sl) Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
AU782616B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20090521

SP73 Change of data on owner

Owner name: ENCYSIVE PHARMACEUTICALS, INC.; US

Effective date: 20100216

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20170216