CZ303312B6 - Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory - Google Patents

Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory Download PDF

Info

Publication number
CZ303312B6
CZ303312B6 CZ20013963A CZ20013963A CZ303312B6 CZ 303312 B6 CZ303312 B6 CZ 303312B6 CZ 20013963 A CZ20013963 A CZ 20013963A CZ 20013963 A CZ20013963 A CZ 20013963A CZ 303312 B6 CZ303312 B6 CZ 303312B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
methyl
dihydro
alkyl
carbonyl
Prior art date
Application number
CZ20013963A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013963A3 (cs
Inventor
V. Market@Robert
L. Scott@Ian
Wu@Chengde
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of CZ20013963A3 publication Critical patent/CZ20013963A3/cs
Publication of CZ303312B6 publication Critical patent/CZ303312B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález se týká derivátu karboxylové kyseliny, kterým je napr. (3S)-3-{[({1-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, jejich použití pro selektivní inhibici vazby integrinu .alfa..sub.4.n..beta..sub.1.n. na své receptory (napr. VCAM-1 a fibronektin), pro lécení astma, aterosklerózy, revmatické artritidy, alergie, roztroušené sklerózy, leukémie, rakoviny mozku, atd.

Description

Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory
Oblast techniky
Předložený vynález se týká inhibice vazby integrinů α4βι na jejich receptory, např. VCAM-1 (molekula 1 vaskulámí buněčné adheze) a fibronektin. Vynález dále popisuje skupiny, které inhibují tuto vazbu, farmaceuticky účinné přípravky obsahující tyto skupiny a použití těchto skupin buď ve výše uvedeném smyslu anebo ve formulacích pro kontrolu nebo prevenci onemocnění souvisejících s a4pt.
Dosavadní stav techniky
Při napadení tkáně mikroorganismy nebo při jejím poškození, hrají bílé krvinky, také označované jako leukocyty, důležitou roli při zánětlivé odpovědi. Jeden z nejdůležitějších aspektů zánětlivé odpovědi zahrnuje případ buněčné adheze. Obecně cirkulují bílé krvinky v krevním oběhu. Pokud je tkáň infikována nebo poškozena, bílé krvinky toto napadení nebo poškození rozpoznají, vážou se na stěnu kapiláry a migrují přes tuto kapiláru do zasažené tkáně. Tyto stavy jsou zprostředkovány rodinou proteinů nazývaných molekuly buněčné adheze.
Existují tři hlavní typy bílých krvinek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrin α4βι (také označovaný jako VLA-A (very large antigen-4) je heterodimemí protein exprimovaný na povrchu monocytů, lymfocytů a dvou podskupin granulocytů: eosinofilů a bazofilů. Tento protein hraje klíčovou roli při buněčné adhezi díky své schopnosti rozpoznávat a vázat VCAM-1 a fibronektin, proteiny spojenými s endotheliálními buňkami, které obklopují interní stěnu kapilár.
Po infekci nebo poškození tkáně obklopující kapiláru, exprimují endotheliální buňky sérii adhezivních molekul, včetně VCAM-1, které jsou rozhodující pro vazbu bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci. Před vazbou na VCAM-1 nebo fibronektin se bílé krvinky nejprve vážou na určité adhezivní molekuly ke zpomalení jejich toku, a tím umožňují buňkám „přesouvat se“ podél aktivovaného endothelu. Poté jsou monocyty, lymfocyty, bazofily aeosinofily schopné se pevně vázat na VCAM-1 nebo fibronektin na stěně krevní cévy přes integrin ΰ^βι. Existuje důkaz, že tyto interakce se také vyskytují při transmigraci těchto bílých krvinek do poškozené tkáně, jakož i v případech jejich samotného počátečního přesunu.
Ačkoliv migrace bílých krvinek do místa poškození pomáhá v boji proti infekci a ničí cizorodé látky, v mnoha případech může docházet k tomu, že tato migrace je nekontrolovaná, přičemž dochází v místě k zahlcení bílými krvinkami, a tím k rozšíření poškození tkáně. Proto mohou být skupiny schopné blokovat tento proces účinně jako terapeutické agens. Tudíž by bylo dobré vyvinout inhibitory, které by byly schopné zabránit vazbě bílých krvinek na VCAM-1 a fibronektin.
Některá z onemocnění, jenž mohou být ošetřena způsobem, ve kterém dochází k inhibici vazby α4βι, zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aterosklerózu, revmatickou artritidu, astma, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé střevní onemocnění, odhojení štěpu, kontaktní přecitlivělost a diabetes typu 1. Navíc bylo zjištěno, že α4β] se kromě bílých krvinek také nachází na různých rakovinových buňkách, včetně buněk leukémie, melanomu, lymfomu a sarkomu. Předpokládalo se, že buněčná adheze zahrnující α4βι může také souviset s určitými typy rakovin. Proto mohou být inhibitory vazby α4βι účinné při ošetření některých forem rakoviny.
Izolace a čištění peptidu, který inhibuje vazbu α4βι na protein je publikován v patentu US 5 510 332. Peptidy, které inhibují vazbu, jsou publikovány v přihlášce WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, v patentu US 5 192 746 a v přihlášce WO 96/06108. Nové sku- 1 CZ 303312 B6 piny, které jsou účinné při inhibici a prevenci buněčné adheze a patologických stavů zprostředkovaných buněčnou adhezí jsou publikovány v přihlášce WO 6/22966, WO 98/04247 aWO 98/04913.
Proto je cílem předloženého vynálezu poskytnout nové skupiny, které jsou inhibitory vazby α4βι a farmaceutické přípravky zahrnujících tyto nové skupiny.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje skupiny obecného vzorce I
ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR1,
C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
index q je celé číslo z rozsahu až 10;
A je vybráno ze skupiny sestávající se z O, S, C(R16)(Ri7) a NR6;
E je vybráno ze skupiny sestávající se z CH2, O, S a NR7;
J je vybráno ze skupin sestávající se z O, S a NR8;
T je vybráno ze skupin sestávající se z C(O) a (CH?)»,, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
M je vybráno ze skupiny sestávající se z C(R9)(R10) a (CH2)U, kde u je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, Sa (CH?)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
X je vybráno ze skupiny sestávající se zCO2B, PO3H2, SO2NH2, SO?NHCOR12, OPO3H2, C(O)NHC(O)R13, C(O)NHSO?R14, hydroxylu, tetrazolylu a atomu vodíku;
W je vybráno ze skupiny sestávající se z C, CR15 a N; a
B, R1, R2, R\ R4, R5, R6, R7, R8, R9, R'°, R11, R12, R13, R14, R,s, R16 a R17, v každém případě, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové aalkynylové skupiny, alkoxyskupíny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxylakylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO?H, -SH, -CN, -NO2, -NH?, -OH, aikynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)-C(O)(Cj-C3alkyl), -NHC(O)N(C1-C3alkyl)C(O)NH(C1-C3alkyl), -NHC(O)N(C,—C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), ~NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylové skupi ny, -<'(O)NH-(C,-C0alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C?alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thiarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocykly lové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkyl heterocykly lové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(C|-C3alkyl), -SC>3-{Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, ary loxy alky lové skupiny a-C(O)NH(benzyl);
nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donořovou nebo elektronakceptomí skupinou;
přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a v případě, kde M je C(R9)(R10), spolu dohromady substituenty R9 a R16 mohou tvořit kruh;
a v případě, kdy A je NR6 a alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy Aje C(R16)(R17), E není NR7.
V obecném vzorci I mohou mít výhodné skupiny A jako NR6; E jako NR7; J jako O; M jako C(R6); q jako 4 nebo 5; T jako (CH2)b, kde b je 0; L jako (CH2)n, kde n je 0; X jako CO2B; W jako C nebo CR15; R4 jako arylovou, alkylarylovou, aralkylovou, heterocy klovou, alkylheterocyklylovou nebo heterocykly laiky lovou skupinu; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
Detailně mohou být skupiny podle předloženého vynálezu popsány obecným vzorcem
O ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR1,
C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
index q je celé číslo z rozsahu 3 až 7;
T je vybráno ze skupiny sestávající se zC(O) a (CH2)b, kde index b je celé Číslo z rozsahu 0až3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR, Sa (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
W je vybráno ze skupiny sestávající se z C, CR15 a N; a
B, R1, R2, R3, R4, R\ R9, R7, R9, R10, R11 a R15, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkyiové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyal kýlové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxy karbony lové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -NCCi-C.alkylj-^OX^-C^alkyl), -NHC(O)N(C|-C3alkyl)C(O)NH(C|-C3alkyl), -NHC(O)(NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,^C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkeny lam inoskupiny, di(CtC3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3 )al kýlové skupiny, -C(O)NH-(C|-C3)al kýlové skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidů, cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylové, cykloatkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, ary loxy skup iny, arylaminoskupiny, biarylové a thiarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-{C|^C3alkyl), -SO3(C|-C3atkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkýlové skupiny a-C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R1, R2, R'\ R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R15 jsou nesubstituovaný nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptorní skupinou; přičemž v případě, kdy L je NR1spolu dohromady substituenty R4 a R mohou tvořit kruh; a substituenty R9 a Rllt spolu dohromady mohou tvořit kruh;
a v případě, kdy alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V obecném vzorci II mohou mít výhodné skupiny q rovné 4 nebo 5; W jako C nebo CR15; Tjako (CH?)b, kde index b je 0; L jako (CH2)n, kde index n je 0; substituent R4 jako aiylovou, alkylarylovou, heterocyklylovou, alkylheterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu a substituenty R6, R7, R9, Rl0aR15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo nižší alkyiové skupiny.
Detailněji mohou být skupiny podle předloženého vynálezu popsány obecným vzorcem III
R4 (IH), ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se zC(O), N, CR1,
C(R2XR’), nr5. CH. O a S;
index q je celé číslo z rozsahu 2 až 5;
-4CZ 303312 B6
T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH?)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0až3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, Sa (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
Substituent R5, R6, R7, R11 a R18 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkyiové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, io alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonyl ové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkýlové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidů, cykloalkylové skupiny, ckyloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diaryiaminoskupiny, hetero15 cykly lové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a-C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R1, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkyiové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, - NH2, -ΌΗ, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonyl ové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ct-C3alkyl)~
C(OXC,C3alkyl), -NHC^NÍC.-CsalkyljCCOjNHCC^.^lkyl), -NHC(O)NH(C,C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkýlové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C|-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3al kýlové skupiny, -C(O)NH^(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidů.
cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupíny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a-C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R18 jsou nesubstituovaný nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptorní skupinou;
přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a substituenty R9 a R'° spolu dohromady mohou tvořit kruh;
a v případě, kdy alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. V
V obecném vzorci III mohou mít výhodné skupiny substituent R18 vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkyiové, arylové, aralkylové, cykloalkylové, alkylheterocyklylalkylové nebo heterocyklylové skupiny; T jako (CH2)b, kde index b je 0; L jako (CH2)n, kde index n je 0; Y jako CR1 a C(R2)(R3) a index q 2 nebo 3.
-5 CZ 303312 B6
ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
přičemž substituenty R19, R20, R21 a R28, v každém případě, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkýlové skupiny, alifatické acylové skupiny, -<F3, -OH, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, ío alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)-C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C|-C3alkyI),
-NHC(O)NH(Cj-C6alkyl), -NHSO2(C1-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C]-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(C|-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, i5 -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidů, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(C]-C3alkyl), -SO3(C|-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH“NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidů, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalky laiky love skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylo30 vé skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atom vodíku a -C(O)NH(benzyl); substituent R22 je vybrán ze skupiny sestávající sc z halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, ~CO2H, -SH, -CN, —NO2, -NH2, OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C[-C3alkyl)-C(OXCt-C3alkyl), -NHC(O)N(Ct-C3alkyl)C(O(NH(Ci~C3alkyl), -NHC(O)NH(Ct-CĎalkyI), -NHSO2(C,~C3alkyI), -NHSO240 (aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C]-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny,
-6 CZ 303312 B6
-C(O)N(C|-C3alkyl)?, -CH^NOH?, -PO3H?, -OPO3H?, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylová, cykloalkenylová, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové athioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aral5 kenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocykly laiky love a sulfonylové skupiny,
-SO?-(Ci-C3alkyl), -SO3-{Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkýlové skupiny a—C(O)NH(benzyl);
c je celé číslo z rozsahu 0 až 2; io d je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
e je celé číslo z rozsahu 0 až 4; a f je celé číslo z rozsahu 0 až 2.
V rámci jednoho provedení vynálezu je substituent R18 aralkylová skupina; substituent R4 je arylová skupina; T je (CH2)b, kde index b je 0; L je (CH2)n, kde index n je 0; a B, R6, R7, R9 a R10 jsou každý nezávisle atom vodíku.
detailněji mohou být skupiny podle předloženého vynálezu popsány obecným vzorcem IV
(IV),
R4 ve kterém T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR1', Sa (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
index g je celé číslo z rozsahu 0 až 7;
B, R4, R9, R10 a R23 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxy laky love skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO?, -NH?, -OH, atkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocyklylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C|-C3alkyl)-C(O)(C|C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O(NH(C,-C;alkyl), -NHC(O)NH(C,-€6alkyl),
-NHSO?(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dÍ(Ci-C3)aminoskupíny, -C(O)O-{C]-C3)alkýlové skupiny, -C(O)NH-(CiC3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C;a[kyl)?. -CH=NOH?, -PO3H?, -ΌΡΟ3Η2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylová, cykl oal ke nylové, cykloalky nylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, ary loxy40 skupiny, arylaminoskupiny, biarylové athioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, hetero-7CZ 303312 B6 cyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocykiylalkylové asulfonylové skupiny, -SCb-JCi-Cialkyl), -SOHC|-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, ary loxyal kýlové skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituenty RĎ, R7, R11 a Rl8jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxylakylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxy karbony lové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkyl alky lové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, bíarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocy kly lové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH( benzyl);
přičemž B, R4, RĎ, R7, R9, RI(J, R18 a R23 jsou nesubstituovaný nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; přičemž v případě, kdy L je NR, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh; a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také popsány obecným vzorcem V
(V), ve kterém index h je číslo z rozsahu 0 až 5;
přičemž B, R9, R10, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxy skupiny, alky noxy skup iny, thioalkoxy skupiny, hydroxyal kýlové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C]-C3alkyl)-C(O)(C|-C3alkyl), -NHCÍOjNíC^^alkyOC^NHÍC.-C.alkyl), -NHC(O)NH(Ct-C6alkyl), -NHSO2(C|-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alky lam inoskupiny, alkenylaminoskupiny, difCi-Cijaminoskupiny, -C(O)CHC|-Cóalkylové skupiny, -C(O)NH-(C,COalkylové skupiny, -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH2, -PO3H2, -OPO3H2, halogen-8CZ 303312 B6 alkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynyíové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biaiylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklyl5 alkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátů, ary loxy alkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituent R27 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkýlové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, a Ikoxy karbonyl ové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxy skupiny, -N(C|^C3alkyl)C(OXC,-C3alkyl), -NHC(O)N(Cl-C,alkyl)C(O(NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C615 alkyl), -NHSO2(C|-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C|-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-CC,-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(C,-C3alkyl)2, CH=NOH2, -PO3H2, -OP03H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynyíové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové zo skupiny, ary loxy skupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátů, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituenty R6, R7 a R18 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxylakylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxy karbony love skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, a Ikoxy a Ikoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynyíové skupiny, cykloalkyl30 alkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, ary loxy skupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátů, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
substituent R26 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupi40 ny, -CF3, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny,
-C(0)O-(C|-C3)alkýlové skupiny, -C(O)NH-(Ci-<3)alkýlové skupiny, -C(O)N(Ci-C\alkyl)2, , -PO3H2, halogenalkylové skupiny, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynyíové skupiny, cykloalkylalkylové, arylové skupiny, aroylové skupiny, biarylové skupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny a sulfonylové skupiny, -SO2~(Ci Csalkyl), sulfonamidoskupiny, aryloxyalkylové skupiny a-C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R6, R7, R9, R10, R18, R24, R25, R26 a R27 jsou nesubstituovaný nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; přičemž substituenty R18 a R24 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
-9 CZ 303312 B6 substituenty R23 a R26 spolu dohromady mohou tvořit kruh; a substituenty R9 a Rl() spolu dohromady mohou tvořit kruh;
nebojejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (V) mají B, R6, R7, R9, R10, R24, R25 a R26 každý nezávisle atom vodíku a substituent R18 jako nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu, Další výhodné skupiny podle předloženého vynálezu mohou být popsány obecným vzorcem VI
(VI), ve kterém Z, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se zC(O), N, CR30, C(R3I)(R32),NR33, CH, OaS; index zje celé číslo z rozsahu 3 až 6; index K je celé číslo z rozsahu 0 až 5;
T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH3)b, , kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NRU, Sa (CH3)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
Substituenty R6, R7, R11 a R23 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalky lové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocy kly lově skupiny, alky fary lové skupiny, ai alkenylové skupiny, aralky iové skupiny, alky iheterocyklylové skupiny, heterocyklyl alky lové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R4, R9, R30 a R31 jsou, v každém případě, nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxy skupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acy- 10CZ 303312 B6 lové skupiny, -CF3, -CO?H, -SH, -CN, -NO?, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocy kloy lové skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(Ct-C3alkyl)C(O(NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,C6alkyl), -NHSO?(C|-C3alkyl), -NHSO?(aryl), alkoxyal kýlové skupiny, alky lam inoskupi5 ny, aikenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylové skupiny,
-C(0)NH-(C|-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH?, -PO3H?, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalky laiky lové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, ary lam inoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylamino10 skupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocykly laiky lové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), —SO3—(Ci—C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, ary loxyalky lové skupiny a~C(O)NH(benzyl); a substituent R29 je v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyal kýlové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2K, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkylaminoskupiny, alkoxy karbony lové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, ~N(C|-C3alkyl)-C(O)(C|-C3alkyl), -NHC(O)N(Cte3alkyl)C(O(NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO?(C,20 C3alkyl), -NHSO?(aryI), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, aikenylaminoskupiny, di(C[-C3)aminoskupÍny, C(0)0 <C]-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-<C|-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH?, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, aryl25 aminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO^Cte^lkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R, R6, R7, R9, R10, Rn, R18, R29, R30, R31, R32 a R33 jsou nesubstituovaný nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
nebojejich farmaceuticky přijatelné soli.
Některé skupiny obecných vzorců I až VI mohou být přiopraveny z nových meziproduktů majících obecné vzorce Vil a VIII
(VII), ve kterém substituenty R24 a R25 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny
-11CZ 303312 B6 sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2,, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbony love skupiny, heterocyk loy lové skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alky l)-C(O)(C|-C3alkyl), -NHC(O)N(C|-C3alkyl)C(O(NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,^C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkyl ové skupiny, alkylaminoskupiny, alkeny (aminoskupiny, di(C|-C3)aminoskupiny, -C(0)O-(C|-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(C|-C3)alkýlové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH2, -PO3H2, -DPOaH2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkýlové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyk ly laiky lové a sulfonylové skupiny, -SO2-(C |-C3alkyl), -SO3-(C|C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkýlové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituenty R18 a R34 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbony lové skupiny, heterocykl oy lové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkyl heterocyklyl ové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a-C(O)NH(benzyl);
přičemž R18, R24, R25 a R34 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; a substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
s výhradou spočívající vtom, že v případě, kdy substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoří kruh, není tento vytvořený kruh benzen. Výhodné skupiny obecného vzorce VII mají substituent R34 jako atom vodíku; substituent R18 jako aralkylovou skupinu; a substituenty R24 a R25 každý nezávisle jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny, ve které substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh.
Pomocí obecného vzorce VIII jsou uvedeny nové, výhodné meziprodukty.
(Vin).
ve kterém substituenty R24 a R25 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny
- 12CZ 303312 B6 sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO?H, -SH, -CN-NO?, -OH, alkynylaminoskupiny, alkokarboxylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny,
-N(C,-C3alkyl)-C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O(NH(C,C3alkyl),
-NHC(O)NH(C|-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(atyl), alkoxyal kýlové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(C,-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH2, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylová, cykloalkynylové, cykloalkylalkylová, arylové a aroylové skupiny, ary loxy skup iny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocykly laiky lové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny i? a-C(O)NH(benzyl);
substituent R?4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxy karbony lové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH-NOH, halogen20 alkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylová skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylová skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biaiylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklyl25 alkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a ~C(O)NH(benzyl);
substituent R35 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové sku30 piny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxy karbony lové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C|-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C]-C3aIkyl)C(O(NH(C]-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,C3alkyl), -NHSO?(aryl), alkoxyal kýlové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, dÍ(C|-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(C|~C3)alkylové skupiny, -C(O)N(C]-C3alkyl)2, -CH=NOH2, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylová, cykloalkynylové, cykloalkylalkylová, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocy kly laiky lové a sulfonylové skupiny, -SO2-(C)-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a ~C(O)NH(benzyl);
přičemž substituenty R24, R25, R34 a R35 jsou nesubstituovaný nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
a index m je celé číslo z rozsahu 0 až 5. Výhodné skupiny obecného vzorce VIII mají substituent R34 jako atom vodíku; index m je celé číslo z rozsahu 1 až 3 a substituent R35 je, v každém případě, alkylová skupina, halogen, alkoxyskupina, halogenalkylové skupina, sulfonylové skupina, -OH nebo -CN skupina.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou (3 S)-3-[( {[2-methy 1-4-( 2-methyl propy l)-6-oxo-l -(feny lmethy l)-l ,6-dihy dro-5-pyrimidyl ]amino} karbonyl)amino}-3-( 4-methy lfenyl)propanová kyselina.
- 13CZ 303312 B6 (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(fenylmethyl)-4-propyl-l,2-dÍhydro-3pyridyt)amino)karbonyl)amino)propanová kyselina, (3S>—3—{[({1 -[(2-ch lorfeny l)methyl]—4-ethy l-2-oxo-l,2-di hydro-3-pyridyl }am i no)karbonyl]amino}-3-(4-niethylťenyl)propanová kyselina, (3S)—3—{ [({l~[2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino}karbonyl)amino]-3-(4-methy Ifeny l)propanová kysel ina, (3 S)-3-{[({1 -[2-ch lorfeny l)methyl]^t-methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridy Ijamino)karbonyl)amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3~{[( {6-methy l-2-oxo-l-(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)oxy]-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl)amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ 1-[2-chlorfenyl)methyl]-2,4-dimethy l-6-oxo-l,6-dihydro-5-pyrimidyl}amino)karbony l)am i no }-3-(4-methyl feny l)propanová kyselina, (3 S)-3-{[({4-am ino-1-[(2-ch lorfeny l)methy l]-6-methy 1-2-oxo-1,2-d i hydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)—3—{[({1 -[(2-ch lorfeny l)methyl]—4-methy l-2-oxo-l,2~d i hyd ro-3-pyridyl }amino)karbony I )am i no} -3-[4-(methy loxy )feny l ] propanová kyše lina, (3S}-3-{[({l-[2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbony l)amino}-3-(3,4-dimethy lfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({4.amino-l-[2-ch lorfeny l)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro~3-pyrídyl} amino)karbony l)am i no}-3-(4-methyl feny l)propanová kyselina, (3 S)-3- {[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl)amino}-3-(4-methyIfenyl)propanová kyselina, (3S)—3—[ [({1-[(2-ch lorfeny l)methyl]-4-( l,4-oxazinan-4-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino} karbony l)amino}-3-(4-methy Ifeny l)propanová kyselina, (3 S >~3 - {[({1 -[(2-ch 1 orfeny I )methy I ]-2-oxo-4-( pro py I am i no)-1,2-d i hyd ro-3 -py r i dy I ] am i no} karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S>—3—{[({l-[(2-broinfenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methyIfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3- {[({1 -[(2 -ch lorfeny l)methylj—4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino>karbonyljam i no }-3-[3-methyl-4-(methyloxy)fenyl] propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-fenyI-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyijamino}-3-(4-meťny!fenyt)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]^4—[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]-2—oxo—1,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—í [({l-[(2-chlorfenyI)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina,
- 14CZ 303312 B6 (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methvt]^4—[(1,l-dimethylethyl)amino]-2-oxo-L2-dihydro--3pyr i dy I} am i no )karbony í Jam i n o} -3-{4-methy 1 feny 1 )propanová kyše 1 ina, (3S)—3—{[({1-[(2—chlorfeny l)methyl]^4—hydroxy-2-oxo-l,2-dthydro-3-pyridyl}amino)5 karbonyl Jam i no}-3-fenyl propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4— [4-methy ltetrahydro-1 (2/7)-pyrazinylJ-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonylJamino}-3-(4—methy lfenyl)propanová kyselina, i o (3S)—3—{[({l-[2-ch lorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro~3-pyridyl}amino)karbonyl]amÍno}-3-[4-{methyloxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)—3—{[({l-[(2-chlorfenyl)methylJ-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyI}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylfenyl)propanová kyselina, i 5 (3S)—3—{[({1-[(2-chlorfeny l)methyl J^f-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl Jamino)karbonyl]amino}-3-{3-methylfenyl)propanová kyselina, (3S}-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]^l-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)20 karbonylJamino}-3-[3~(methyloxy)fenylJpropanová kyselina, (3S)-3-[3,5-bis(methyloxy)fenyl]-3-{ [({l-[(2-chlorťenyl)methy!J—4-hvdroxy-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amÍno}propanová kyselina, (3S)-3-{[({ 1-[(2-ch lorfeny l)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l.2-d ihydro-3-chinolinyl} amino)karbonyiJamino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—{[({1 -[(2-ch lorfeny 1} methy l]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3_pyridy I} amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina, (3 S)—3—{[({1 -[(2-chlorfenyl)methylJ—4-[( {ethylamino)karbonyljamino} karbony I)am i no]-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({4-{l-azetanyl)-l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dÍhydro-3-pyridyl}amino)35 karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—[({[ 1 -[(2—chlorfeny l)methyl]—4-{ {2-[(2-{ [2-(methy loxy)ethy IJoxy} ethy l)oxy]ethy I} oxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridylJamino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)—3—{[({l-[2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2 -oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbony I Jam i n o} -3-(4-methy Ifeny 1 )propanová kyše lina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]^l-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}45 amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—{[({1 -[(2-chlorfeny l)methy lJ-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)~3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-l-((4—trifluormethy l)fenyl)methyl>-1,2-d íhydro3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)propanová kyselina, (3 S}—3—{(((l -((2-ch lorfeny l)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy l)amino)karbonyl)am ino)-3(4~methylfenyl)propanová kyselina.
- 15 CZ 303312 B6 (3S)-3-((((l-((2-fIuorfenyl)methyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3(4-methy I feny I )propanova kyše I i na, (3 S )-3-((( (1 -((2-brom feny 1) m ethy t )-2-oxo-1,2-d i hyd ro-3 -py r i dy 1 )am i no )karbony I )am i n o)-3(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-((((l-((2,4-dichlorfenyl)niethyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina, (3 S )-3-(((( 1-((2-chlor-6-fluorfenyl)methyl)-2-oxo-l,2-d i hydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (38)-3-(((( 1 -((2-chlorfenyl )methyl )-4-hydroxy-2-oxo- i, 2-d i hyd ro-3-pyridyl )amino)karbonyl)amino)-3-(4-trifluormethyl)oxy)fenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-(2-chlor-6-methoxybenzyl}-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino)-3—(4-methylfenyl)propanová kyselina,
4-{[3-[({[(lS)-2-karboxy-l-(4-methy lfenyl)ethy ljamino} karbony ])aminoj~l~(2-chlorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-y ljamino} benzoová kyselina, (3 S)-3-{ [({1-(2-chlorbenzy l)-4-[(2,2-dÍmethylpropanoyl)aminoJ-2-oxo-1,2-dihydropy ridin3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4~methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—l ({[ 4— {[terc-buty lami no)karbony ljamino}-! -(2-ch lorben zy I )-2-oxo-1,2-d i hyd ropyridin-3-y ljamino} karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[1—(2-kyanobenzyl)-4—hydroxy-2-oxo-l ,2-d i hy dropy ridin-3-y ljamino} karbony I)aminoJ-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—[({[ l-( 2-ch lorben zyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihy dropyrid i n-3-y ljamino} karbony I)aminoJ-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ l(2-<hlorbenzyl)-4-hydroxy--2-Q\o-l ,2-dihy dropy ridin-3-y ljamino} karbony 1)amino}-3-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-2-chlorbenzyl)—4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-y ljamino) karbony I)aminoj- 3 -(3—ethoxy—4—m ethoxy feny l)propanová kyselina, <3S)—3—[( {[ 1-(2-chlorbenzyl)-4—hydroxy-2-oxo-1,2-d ihydropyridin-3-y ljamino} karbony I)aminoj- 3-(3,4-dÍmethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[({ [ l-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-d thydropyridin-3-y ljamino} karbony I)aminoj- 3-(4—methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[I-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4-hydroxy~2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-y ljamino}karbony l)arn inoJ-3-í 4-methy I feny i)propanová kyselina, (3 S)~3-[( {[ 1 -(2-eh lorben zy l)-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y IJanri ino) karbonyl)aminoJ-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[1-(2,6-dif!uorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxO“L2-dihydropyridin-3-yl Jamino}karbony 1 )am ino J—3 —(4—methy 1 feny 1 )propano vá kyše lina.
- 16CZ 303312 B6 (3 S)-3-[({[ 1 ~(2--ch lor-6-methoxy benzy l>-4—hydroxy-2-Όχο- L2-dihydropy ridin-3-yl jam ino} karbonyl)amino]-3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ l-( 2--ch lorbenzyl )-4-hvdroxy-2-oxo-l ,2-d ihydropyridin-3-yl Jamino} karbonyl)amino]-3-(3.4—diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony 1)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridín-3-yl jamino} karbony I)aminoj-3-(3-methoxy—4—methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-(3,5-dimethoxy-4-methylfenyl)propanový kyselina, (3S)-3-[({[ 1-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2 -oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4--dimethylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-5-ethyM_hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzylj—4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-L2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)aminoj-3-(3-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-rnethylbenzyl}-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-L2-dihydropyridin-3yljamino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l H-cyklopenta[á]pyridin3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-{2,6-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[1 ~(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yi]amino} karbonyl)amino]~3-(3-propoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4_hydroxy-2-oxo-5-propy 1-1,2-dihydropy ridin-3-yl]am ino}karbony l)am i no J-3-(3-ethoxy feny l)propanová kysel ina, (3 S)- 3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4~hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-d ihydropyridin-3-yljamino } karbony l)aminoj-3-(4- methy Ifeny l)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo—5-propy 1-1,2-dihydropyrid Ín-3-yl] amino }karbonyl)aminoj-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-343-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl}-4-hydroxy-2-oxo~l,2-dihydropyridin-3_ yljamino} karbony l)am i no] propanová kyselina, (3S)—3-{[({ l-[2-chlor-5—(methylsulíonyl)benzyl]-4-hvdroxv-2—oxo-1,2-dihvdropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyI)propanová kyselina,
- 17CZ 303312 B6 (3S)-3-[({[]-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3~(2-methoxyethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3“[({[l/2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony I)amino]-3-(3,4-dipropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(difluormethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3 S)—3-[({[ 1 -(2-chtorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y IJamino} karbony l)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S}-3-[({[I-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3~(3“ethoxyfeny l)propanová kysel ina, (3 S)-3-[( {[l-(2-ch lor-6-methy lbenzyl )-4-hydroxy-5,6-dimethy 1-2-oxo-1.2-dihydropyridin3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina,
3-[({[l~(2-chlorbenzyl}-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dÍhydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(2-naftyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5,6—dimethy l-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-y I]amino} karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxy feny l)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1-(2-ch lor-6-methoxy benzy l)-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbony l)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-q-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3—izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[1-(2-ch lorbenzy I }-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-d ihydropyrid in~3-y I Jam i no} karbony l)am i no]-3-(4-meth oxy feny l)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ 1 -(2-ch I or-6-methyl benzy l)-4-hydroxv-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ό] pyridin-3-yl]amino} karbony l)am i no]-3-{3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1-(2-chlor-6-ethoxy benzy l)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-ďihydropyridin-3-y IJamino} karbonyl)aminoJ-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—[({[ 1 -{2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihy dropy ridin-3yljamino} karbony l)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—[({[ 1-(2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-4-hydroxy-2~oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin-3-yi]amino}karbonyi)amino)-3-(3-ethoxyřenyÍ)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1-(2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-4-hydroxy~5-niethy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino]-3-{l-methyl-I//-indol-5-yl)propanová kyselina, (3 S )-3-[( {[ 1-{2-ch lor-6-ethoxy benzy I)-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbony l)amino]-3-(2,3-dihydro~l-benzofuran-5-yl)propanová kyselina,
- 18CZ 303312 B6 (3 S)—3—[({[ l-<2-chlor-6—ethoxy benzyl )—4-hydroxy-2—(Txo-2,5,6.7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[Z»]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[5-chlor-l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo~l,2-dihydropyridin-35 y!]amino}karbonyl)amino}-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-h2-dihydropyrÍdin-3-yl]amino}karbony l)am i no]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, io (3S)-3-[( {[ 1-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4_hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //-cyklopenta[Z>]pyrÍdin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-{3-propoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)—3—[({[ 1 -(2—ch lor—6—ethoxy benzyl )-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cykl ope n ta[áJpyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-fenylpropanová kyselina, (3S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[á]pyridin3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-diethyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//-benzimidazol-5-yl)propanová kyselina, (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-6—ethoxy henzy l)-4-hyd roxy-5-methy !-2-oxo-1,2-dihydropy r idi n-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina.
(3S)-3-[({[ I -(2-chlor-6—ethoxy benzyl)-4-hydroxy-5,ó-dimethyl-2-oxo-i „2-dihydropyridin3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-<2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ólpyridin3-y]]amino}karbonyl)amino]-3-(l-methyl_l//-Índol-5-yl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[I-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro30 pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 ~(2-chlor-6-ethoxybenzy l)-5-cykiopropy l-4-hydroxy-2-oxo- í ,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[I -(2-chlor-5-methoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl“2-oxo-l,2-dihydropyridin-3y l]am i no} karbony l)am ino]-3-(4-methyl feny l)propanová kysel i na, (3 S}_3—[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzy l)-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)arnino]-3-(Í-methyl-l//-indol-6-yl)propanová kyselina, (3 S)—3—[({[ 1 -y l]amino} karbony l)amino]-3-( 1 -methyl-1 /7-indol-6-y l)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6—ethoxy benzyl>^í-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropyloxy)fenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzyl)—4—hydroxy-2—oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//~cyklopenta[ó]pyridin50 3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ í-(2-chlor-6_ethoxybenzyl)~4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l H-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropyImethoxy)fenyl]propanová kyselina.
- 19CZ 303312 B6 (3 S)~3-[({[ l -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo—2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[6]pyridin3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(3,5-dimethy Ifeny l)propanová kyselina, (3 S)—3—{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //-cy klopen ta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(difluormethyl)oxy]fenyl} propanová kyselina, (3 S)—3—{[({1 -[(2-eh lorfeny l)methy]]-4-hydroxy-2—oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //-cyklopenta[ó]pyrid i n-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-{3-[( 1,1,2,2-tetrafluorethyl)oxy]fenyl} propanová kyselina, (3S>-3—{[({1-[(2-ch lorfeny l)methyl]^4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro—1 //-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-( 1-ethyl—]/í-indol-5-yl)propanová kyselina, (3S)-3-{ [({1 -[(2-ch lorfeny l)methy IJ—4—hydroxy-2—oxo-2.5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(diethylamino)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ 1-(2-chlorbenzyl)~4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l 7/-cyklopenta[Z>]pyridin3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl}-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dÍhydropyridin-3yl]amino} karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-ó-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yIjamino}karbonyl)atnino]-3-(3“ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //-cyklopenta[ó]pyridin3-yl]amÍno}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—[({[1 -(2-ch 1 or-6-ethoxy benzy l)—4-hydroxy-5-methyl-2-oxo- i ,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ 1—( 2-ch lorbenzyl)—4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //-cyklopenta[Z>]py ridin3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(3-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[l-(2-chlorbenzyl)-4—hydroxy-5-methyl-2~oxo-l ,2-dihydropyridÍn-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(dÍethylamino)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-{ [({1 -((2-chfor-6~methylfenyl)methyl]-4—hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[/?]pyrtdin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l-methyl-l/7-indol-5-yl)propanová kyselina, (3 S)-3-{[({1-[(2-ch lorfeny l)methy l]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cykíopenta[Z>]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3S)-3-{[( {1 -[(2-chlor-6~methylfenyl)methyl]-4—hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-I //cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl}amÍno)karbonyl]amino}-3-{3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3S}-3-{[({I-[(2-chlorfenyl)methyl]—4—hvdroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin—3-y]}amino)karbonyl]amino}~3-{3-[methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina,
-20CZ 303312 B6 (3 S)—3—{[({1 -[(2-chlor-6-methy Ifeny l)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ř>] pyridin—3—yl} amino)karbonyl]amino} -3-{3-[methyl(methy 1 sulfony l)amino]feny!} propanová kyselina, (3 S)~3-{ [({1 -[(3-chlorfeny l)methy 1]—4—hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ZF]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3 S)-3-{ [({1 -[(2-chlor-6-methy Ifeny l)methyl ]^4—hvdroxy-2-oxo-2,5.6.7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3 S)—3— {[({1 -[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l//-indol-5-yl)propanová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce VII zahrnují:
5-(2-chlorbenzy l)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chlorbenzyl)-6-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-fluorbenzyl)-3,5~dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chlor-6-fluorbenzyl>-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-benzyl-6- methyl-3,5-dihydrofl ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-benzyl-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5~{2,5-dimethylbenzyl}-3,5-dihydro[l,3]oxazoÍo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-methy 1 benzy l)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-e]pyridin-2,4-dion.
5-(2,4-dichlorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-methoxybenzyl-3,5-dihydro[l,3Joxazolo[4,5-ť]pyridin-2,4—dion,
5-(2,5-difluorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[2-chlor-5-(methylthio)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion5 5-(4-fluorbenzyl)-3,5-dihydro[ l ,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5(2-chlor-5-methoxybenzyl>-3.5-dihydro[l,3]oxazo!o[4,5-ť]pyriclin-2.4-dion, 5-[3,5-bis(trifIuormethyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-{4-terc-buty lbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-díon,
5-(3-chlorbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-e]pyridin-2,4-dion,
5-{4-chlorbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5-í?]pyridin~2,4-dion,
-21 CZ 303312 B6
5-[3-(trifluormethyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-brom benzyl )-3,5-d i hydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(3,4-dichlorbenzyl)-3,5-dihydiO[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-{4_methylbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridÍn-2,4-dion,
5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[4-{trÍlfuormethyl)benzyl]-3,5~dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(3-methylbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(pyridin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chlorbenzyl)-7~methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-6']pyridin-2,4-dion,
5-(2,4-difluorbenzyl)-3,5-dihydro[],3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion,
5-(2,6-difluorbenzyl-3,5-dihydiO[l,3]oxazolo[4,5--c]pyridin-2,4—dion,
5-[3-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[4-(trifluormethoxy)benzyl3-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[2-(trifluorniethyl)benzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(3-methoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2,3-dichlorbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridÍn-2,4-dion,
5-(3,5-dimethylbenzyt)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4~dion,
5~(2-chlorbenzyl)-7-pentyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2,4-dichlorbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-cJpyridin-2,4-dion,
5-(2-chlorbenzyl)~7-ethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
7-butyl--5-(2-chlorbenzyl)-3,5-dÍhydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[2-chlor-5-(trif1uormethy[)benzyi]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-€]pyridin-2,4-dion,
5-(2,6-dichlorbenzyl)-3,5-díhydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chior-5-fluorbenzyi)-3,5-dihydro[i,3]oxazoio[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2—chlor-6—methyibenzy])-7methyl-3,5-dihydro[ l,3]oxazolo[4.5-cjpyridin-2,4—dion,
5-(4-ehlorbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-íiion,
5-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-27/-cykIopenta[b][l,3]oxazoÍo[5,4-d]pyridin-2,4(3//)dion,
- 22 CZ 303312 B6
7-methyl-5-[4'(methylsulfonvl)benzyl]-3.5-dihydro[ 1.3 ]oxazolo[4,5-čjpyridin-2,4-dion, 5-(4-methoxybenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c’]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chlorbenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion,
4- [(2,4-dioxo-2,3-dÍhydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(47/)-yl)methyl]-yV,A-dimethylbenzensulfonamid, io 5-(mesitylmethyl)-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5<2-chlorbenzyl)-3,5.6.7,8,9-hexahydro[l,3]oxazolo[4,5-c]chinolin-2,4-dion,
5'(2-ehlorbenzyl)-7-ethyl-6-methyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazoIo[4,5-cJpyridin-2,4-dion,
5- [2-(methylthio)benzyl]-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4.5-<?]pyridin-2,4-dion,
2— [(2,4—dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(47/)-yl)methyl]-Ar,7V-dimethylbenzensulfonamid,
5-(2,6~dimethoxybenzyl)-3,5-dÍhydro[l ,3|oxazolo[4.5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-(trifIuormethoxy)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-ť]pyridin-2,4-dion,
5-{2-chlorbenzyl)-6,7-dimethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[2 ~ehlor-5-(methylsulfbnyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4~dion,
5-(4-chlor-2-methoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-( 2-chlor benzy 1)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2/f-cyklohepta[ó][l,3]oxazolo[5,4-ť/]pyridin-2,4(3H)-dion,
5-[2-(dÍf1uormethoxy)benzyl)-3,5—dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2.4-dion,
7-methyl-5-[( 1R)-] -feny lethyl ]-3,5-dihydro[ 1.3]oxazolo[4,5-t’]pyridin-2,4-dion, 5-(4-chlorbenzyl)-7-propyl-3.5-dthydro[l,3Joxazolo[4,5-<,]pyridin-2,4-dion,
5-[2-(methylsulfonyl)benzyl]-3,5~dÍhydro[ 1,3]oxazolo[4,5^c]pyridin-2,4-dion,
5-(2,6-dimethyIbenzyl)-3,5-dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
3- chlor-2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(47/)-yl)methyl]benzon itril,
5—(2-ehlor-6-methylbenzyl)—6,7-dimethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazoló[4,5-ť]pyridin-2,4—dion, 2-[2,4-dioxo-2,3-dihydro[l ,3]oxazolo|4,5-c]pyridin-5(47/)-yj)methyl]benzonitnl,
5-(2_chIor-6-methoxybenzy l)-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[3-{methylthio)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5~<']pyridin-2,4-dion, 5-(2-chIorbenzyl)-7-cyklopropyl-3,5-díhydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
-23 CZ 303312 Β6
5-(3-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l ,3Joxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dÍon,
5-(2,6-dichlorbenzyl)-7-methy 1-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-ť?Jpyridin-2,4-dion,
7-methyl-5~(4-methylbenzyl)-3,5-dÍhydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4_dÍon,
5-(3,5-dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3Joxazolo[4,5-t']pyridin-2,4-dion,
5-(2,6-difluorbenzyl)-7-niethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion,
5-[34methylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-ť]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-3,5-dihydro[],3]oxazolo[4,5-<,]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dÍhydro[l,3]oxazolo[4,5-<?3pyridÍn-2,4-dion,
5-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4“dion,
5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(5-chlor-2-fluorbenzyl}-7-methyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(2-chlorbenzyl)-7-izopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazo]o[4,5-c]pyridin-2,4—dion,
5-(5-fluor-2-inethylbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[ l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4~dion,
7-methyl-5-[( 1 S)-l-fenylethyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-((2-chlor-5-izopropoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-(5-acetyl-2-methoxybenzyl)-3,5-dÍhydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion,
5-(2-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,33oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[2-fluor-6-(trifIuormethyl)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c3pyridin-2,4dion, *
5-(2-chlor-6—methyl benzy 1)-5,6,7,8-tetrahydro-27/-cyklopenta[Ď][l ,3 ] oxazolo[5,4-t/]py rid i n2,4(3 H)dion,
5-(2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-7-ethy 1-3,5-di hydro [ 1,3]oxazolo[4,5-ť]pyridin-2,4—dion,
5-(2-chlor-6—propoxybenzy])~-7-rnethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5—c]pyridin-2,4—dion,
42-ch lor-6-izobutoxy benzy l)-7-methy 1-3,5-dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-cjpyridin-2,4-dion,
5-( 2-c h 1 or-ó—ethoxy ben zy í )-5,6,7,8-tetrahy d ro-2//-cy k 1 o pentafá] [ 1,3 ] oxazo ΐ o [ 5,4-t/j py r id i n~ 2.4(3H>dion,
5-(2-chlor-6-izopropoxybenzyl-7-methyl-3,5-dihydro[l,33oxazolo[4,5-e]pyridin-2,4-dion,
5-[2-chlor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-cJpyridin2,4-dion,
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-methvl-3,5-dihydro[l,3]oxazolof4,5-c’3pyridin-2,4-dion,
-24CZ 303312 B6
5-[2chlor-6-(2-methoxyethoxy)benzyl]-tetrahydro-2/7-cyklopenta[ó][l,3]oxazolo[5,4-t/ipyridin-2,4(3H>-dion,
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-6.7-dimethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5“C]pyridÍn-2,4-dion,
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-ethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridm-2,4-dÍon,
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl>-7-propyl-3,5-dibydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, io
5-<2-chlor-ó~ethoxybenzyl)-7-cyklopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-<,]pyrÍdin-2,4-dion, 5-<2-chIor-5-propoxybenzyl)-7~methyl-3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridín-2,4-dion,
5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-7_methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazoio[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6—ethoxy benzy l)-6-methy 1-3,5—dihydro[ 1,3 Joxazolo[4.5-ú'lpyridin-2,4—dion, 5-(2-chlor-5-ethoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyrÍdin-2,4-dion,
5-[2-chlor-5-(piperidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-7-methyI-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[2-chlor-5-(pynOlidin-l -ylsulfonyl)benzyI]-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]25 pyridin-2,4-dion,
5-[2-chlor-6-(cyklopentylmethoxy)benzyl]-7-methyl-3,5~dihydro[l,3]oxazolo[4,5-í?]pyridin2,4-dion,
5-[2-(benzyloxy)-6-chIorbenzyl]-7-methyt-3,5-dihydro[t,3]oxazolo[4,5-í?]pyridin-2,4-dÍon,
5-(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-eyklopenta[Z)][l,3]oxazolo[5,4-ď]pyridin-2,4(3 H)-dion,
5-[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzylj-7-methyl-3,5-dihydrotl,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4dion a
5-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-7-methyl-3,5-dÍhydro[l ,3]oxazolo[4,5-e]pyridin-2,4-dion.
Deriváty, např. estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické izomery a proléčiva. jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících fyziologicky přijatelný ředicí roztok a alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález se dále týká způsobu inhibice vazby integrinu α4βι na VCAM-1 zahrnující expozici buněčné exprese integrinu α4β] buněčné expresi VCAM-1 v přítomností účinného, inhibičního množství sloučeniny podle předloženého vynálezu. VCAM-1 může být na povrchu vaskulámích endoteliálních buněk, antigenů indikující buňky nebo jiných typů buněk, α4βι může být na bílých krvinkách, např. monocytech, lymfocytech, granulocytech, kmenových buňkách; nebo jakýchkoliv jiných buňkách, které přirozeně exprimují α4βι.
Vynález také zahrnuje způsob ošetření onemocnění zprostředkovaných vazbou α4βι, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, buď samotné či ve for55 mulaci, postiženému pacientovi.
-25CZ 303312 B6
Definice termínů
Termín „alkylová skupina*“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na C|-Cp lineární nebo rozvětvené, substituované nebo nesubstituované, nasycené radikálové řezce odvozené od nasycených uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku, i když termín alkylová skupina je určen vzorcem Cx-Cy. Názorné příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, feo-propyl, «-butyl, .sec-butyl a /erc-butyl.
Termín „alkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na substituovaný nebo nesubstituovaný, lineární nebo substituovaný nebo nesubstituovaný rozvětvený alkenylový radikál mající 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, E-a Z-pentenyl, decenyl, apod.
Termín „alkynylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na substituovaný nebo nesubstituovaný, lineární nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, rozvětvený alkynylový radikál mající 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, hexynyl, decynyl, apod.
Termín „nižší“ modifikující termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“, „alkynylová skupina“ nebo „alkoxyskupina“ se vztahuje na C|-C6 jednotku s příslušnou funkční skupinou. Například nižší alkylové skupina znamená C[-C6alky lovou skupinu.
Termín „alifatická acylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikály obecného vzorce alkyl-C(O)-, alkenyl-(C(O)- a alkynylC(O)-odvozené od alkan-, alken- nebo alkynkarboxytové kyseliny, přičemž termíny „alkylová skupina“, alkenylová skupina“ a „alkynylová skupina“ jsou definovány výše. Příklady takových alifatických acylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetyl, pro p i ony 1, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl, akryloyl, krotyl, propiolyl a methylpropiolyl.
Termín „cykloalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alifatický kruhový systém mající 3 až 10 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a zahrnující, ale není to nikterak limitováno, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbornyl a adamantyl. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižší alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a karboxamidu.
Term ín“cyk loalky lová skupina“ zahrnuje cis nebo trans formy. Navíc substituenty mohou být bud1 v endo nebo exo polohách v bicyklických systémech s můstky.
Termín „cykloalkenylové skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na cyklický karbocykl mající 4 až 6 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady takových cyktoalkenylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl, apod.
Termín „cykloalky laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na cyk loalky lovou skupinu připojenou na nižší alkylový radikál zahrnující, ale není to nikterak limitováno, cyklohexylmethyl.
Termín „halo“ nebo „halogen“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na I, Br, Cl nebo F.
-26CZ 303312 B6
Termín „halogenalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojen alespoň jeden halogenový substituent, např. chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl a pentafluorethyl.
Termín „alkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na alkyletherový radikál, přičemž termín „alkylová skupina“ je definován výše. Příklady vhodných alkyletherových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy, ethoxy, n~propoxy, izo—propoxy, «-butoxy, izo-butoxy, 5ďc-butoxy, terč—butoxy, apod.
io Termín „alkoxyalkylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na Ry-O-Rz, kde substituent Rz je nižší alkylová skupina definovaná výše, a substituent Rzje alkylenová skupina (-((CH2)W,-), kde index w je celé číslo z rozsahu jedna až šest. Názorné příklady zahrnují methoxymethyl, methoxyethyl, a ethoxyethyl.
is Termín „alkenoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkeynl-O, za předpokladu, že radikál nebo enolether, kde termín „alkenylová skupina“ je definován výše. Příklady vhodných alkenoxy radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, allyloxy, E- a Z~3~methyl-2-propenoxy, apod.
Termín „alkynoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkynyl—O, za předpokladu, že radikál není -ynolether. Příklady vhodných alkynoxyradikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, propargyloxy, 2-butynyloxy, apod.
Termín „karboxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu C(O)O-.
Termín „thioalkyl skupina“ se vztahuje na thioetherový radikál obecného vzorce alkyl-S-, kde „alkylová skupina“ je definována výše.
Termín „sulfonamidoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO2NH2.
Termín „karboxaldehyd“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu
-C(O)R, kde substituent Rje atom vodíku.
Termíny „karboxamid“ nebo „amid“, jak jsou používány v předloženém vynálezu, se vztahují na skupinu ~C(O)NRaRb, kde substituenty Ra a Rb jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebojakýkoliv jiný vhodný substituent.
Termín „alkoxyalkoxyskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu RcO-RdO-, kde substituent Rc je nižší alkylová skupina definovaná výše a substituent Rd je alkylenová skupina, kde alkylenová skupina je -(CH2)n·, kde index n’ je celé číslo z rozsahu jedna až šest. Názorné příklady alkoxyalkoxy skupin zahrnují methoxy methoxy, ethoxy methoxy, /-butoxy methoxy.
Termín „alkylaminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu ReNH-, kde substituent Re je nižší alkylová skupina, např. ethylamino, butylamino.
Termín „alkenylaminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl^N- kde termín „alkenylová skupina“ je definován výše, ze předpokladu, že radikál není enamin. Příklady takových alkeny laminorad i kál ů zahrnují allylaminoradikál.
-27CZ 303312 B6
Termín „alkynylaminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkynyl-NH- nebo (alkynyl)2N-, kde termín „alkynylová skupina je definován výše, za předpokladu, že radikál není amin. Příklady takových alkynylaminoradikálů zahrnují propargylaminoradikál.
Termín „dialkylaminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje RtR,,N-, kde substituenty Rf a Rgjsou nezávisle vybrány z nižší alkylové skupiny. Například diethylamino a methylpropylamino.
Termín „alkoxykarbonylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou část přes karbony lovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a izopropoxykarbonyl.
Termín „arylová skupina“ nebo „aromatická skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou, aromatickou skupinu mající šest až dvanáct atomů uhlíku, např. fenyl, naftyl, indenyl, azulenyl, fluorenyl a anth ráčeny 1; nebo na heterocy kličkou, aromatickou skupinu obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry, např. síry,, např. furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4—thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyi, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, indolizinyl, indolyl, izoindoiyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[Z>]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[6]thiofenyl, 17/-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4//-chinolizinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftridinyl, petridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxyazinyl, pyrazolo[I,5-c]triazinyl, apod. Termín „aralkylové skupina“ a „alkylarylová skupina“ užívá termín „alkylová skupina“ výše definovaným způsobem. Jednotlivé kruhy mohou být vícenásobně substituovány.
Termín „aralkylové skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na alkylový radikál substituovaný arylem, kde termíny „alkylová skupina“ a „arylová skupina“ jsou definovány výše. Příklady vhodných aralkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fenyl methyl, fenethyl, fenylhexyl, difenyl methyl, pyridyl methyl, tetrazolylmethyl, furyl methyl, imidazolyl methyl, indolyl methyl, thienyl propyl, apod.
Termín „aralkenylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na alkenylový radikál substituovaný arylovou skupinou, kde termíny „arylová skupina“ a „alkenylová skupina“ jsou definovány výše.
Termín „arylaminoskupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-NH—, kde „arylová skupina“ je definována výše. Příklady arylaminoradikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fenylamino(anilido), naftylamino, 2-, 3- a 4-pyridyIamino, apod.
Termín „benzylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu C6H5-CH2-.
Termín „biarylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-aryl, kde termín „arylová skupina“ je definován výše.
Termín „thioarylové skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-S-, kde termín „arylová skupina“ je definován výše. Příklady thioarylového radikálu zahrnují thiofenylradikál.
-28CZ 303312 B6
Termín „aroylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-CO-, kde termín „arylová skupina“ je definována výše. Příklady vhodných aromatických, acylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzoyl, 4-halogenbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, naftoyl, pyridylkarbonyl, apod.
Termín „heterocyklylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na nearomatický tří až desetičlenný kruh obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocykl může být případně s kondenzovanou ary lovou skupinou. Heterocykl může být také případně substituován alespoň jedním substituentem, který je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluormethy lové skupiny, trifluormethoxyskupiny, alkylové, aralkylové, alkenylové, alkynylové a arylové skupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylové a aralkylaminokarbonylové skupiny.
Termín „alkylheterocyklylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou část přes heterocyklickou skupinu zahrnující, ale není to nikterak limitováno, 2-methyl-5-thiazolyl, 2-methyl-lpyrrolyl a 5-ethyl-2-thienyl.
Termín „heterocy kly laiky lová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou heterocykly lovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou část přes alkylovou skupinu zahrnující, ale není to nikterak limitováno, 2-thienyl methyl, 2-pyrid inyl methyl a 2-(1— piperidiny l)ethyl.
Termín „heterocyklylová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na radikály obecného vzorce heterocyklyl-C(O)-, kde termín „heterocyklylová skupina“ je definován výše.
Termín „aminalová skupina“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na hemiacetalovou strukturu RhCÍNR.RjXNRkR])-, kde substituent Rh, Rj, Rj, Rr a Ri jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebo jakýkoliv jiný vhodný substituent.
Termín „ester“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -C(O)Rm, kde substituent Rm je atom vodíku, alkylová skupina nebo jakýkoliv jiný vhodný substituent.
Termín „karbamát, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupiny na bázi karbamové kyseliny, NH2C(O)OH.
Termín „optické izomery“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupiny, které jsou rozdílné pouze z hlediska stereochemie alespoň na jednom atomu, zahrnující enantiomery, diastereomery a racemáty.
Použití výše uvedených termínů v sobě také zahrnuje substituované a nesubstituované části. Substituce mohou být jednou nebo více skupinami, např. alkoholy, ethery, estery, amidy, sulfony, sulfidy, hydroxylové skupiny, nitroskupina, kyanoskupina, karboxy skupí na, aminy, heteroatomy, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, acyloxyskupiny, halogeny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethy lové skupiny, alkylové skupiny, aralkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, arylové skupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, heterocyklylové skupiny, alkyl heterocy kly lové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny, nebo jakékoliv jiné substituenty z předešlého odstavce nebo jakékoliv substituenty buď připojené přímo nebo přes vhodné linkery. Linkery jsou typicky krátké řezce mající jeden až tři atomy
-29CZ 303312 B6 obsahující jakoukoliv kombinaci -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- nebo -S(O)O-. Kruhy mohou být několikanásobně substituovány.
Termíny „elektron-akceptorové“ nebo „elektron-donorové skupiny“ se vztahují na schopnost substituentu odtahovat nebo poskytovat elektrony. Význam těchto termínuje v oboru dobře znám a je probírán také v knize Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985, 16-18, zde doplněno jako odkaz. Elektron-akceptorové skupiny zahrnují halogen, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkeny Íovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, karboxaldehyd, karboxam idoskupi nu, arylovou skupinu, kvartémí dusík, trifl uormethy Íovou skupinu, su Ifony lovou skupinu a arylovou nižší alkanoy lovou skupinu. Elektron-don ořové skupiny zahrnují např. hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, aryloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupínu, nižší alkylmerkaptoskupinu a d i sulfid. Je zřejmé, že výše uvedené substituenty mohou mít za různých chemických podmínek elektrondonorové nebo elektron-akceptorové vlastnosti. Navíc předložený vynález zahrnuje jakoukoliv kombinaci substituentů vybraných z výše uvedených skupin.
Nejvýhodnější elektron-donorové nebo elektron-akceptorové substituenty jsou halogen, nitroskupina, alkanoylová skupina, karboxaldehyd, arylalkanoylová skupina, aryloxyskupina, karboxylová skupina, karboxamid, kyanoskupína, sulfonylová skupina, sulfoxid, heterocy kly lová skupina, guanidin, kvartémí dusík, nižší alkenylová skupina, nižší alkynylové skupina, sulfoniové soli, hydroxyskupina, nižší alkoxy skup ina, nižší alkylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, di(nižší alkylaminoskupina, amin nižší alkyl merkaptoskupina, merkaptoalkylová skupina, alkylthioskupina, karboxy nižší alkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina, alkanoyl(nižší alkylaminoskupina, nižší alkylsulfonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonyl(nižší alkylaminoskupina, ary Isulfony l(nižší alkylaminoskupina, nižší alkytkarboxamid, di(nižší alkyl)karboxamid, sulfonamid, nižší alkylsulfonamid, di(nižší alkyl)sulfonamid, nižší allylsulfonylová skupina, ary lsu Ifony lová skupina a alkyldithioskupina.
Termín „přípravek“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na produkt obsahující specifikované složky ve specifikovaném množství, jakož i jakýkoliv produkt, který vzniká přímo či nepřímo z kombinace specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Termín „savci“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lidské nebo jiné zvířecí subjekty. Kruh definovaný v obecných vzorcích I, II a III pomocí Y může být monocyklický heterocykl nebo aromatický kruh nebo může být bicyklický kruh.
Čárkované čáry používané v obecných vzorcích l, II, IIϊ, IV a VI označují vazbu, která může být v uvedeném místě jednoduchá nebo dvojná. Vazba mezi atomy Y a W např. může být jednoduchá nebo dvojná vazba, jestliže Y a/nebo W je substituent např. N, C nebo CH. Proto kruh definovaný v obecných vzorcích pomocí Y může být buď nasycený nebo nenasycený v závislosti na tom, které W a/nebo Y je vybráno. V obecných vzorcích IV a VI označuje čárkovaná čára, že kruh obsahující dusík případně obsahuje dvojné vazby v uvedených místech.
V obecných vzorcích mohou substituenty R substituovat příslušné kruhy vícekrát. Substituenty R19, R20, R21, R23, R27, R28, R29 a R25 mohou každý substituovat příslušný kruh více než jednou.
V příkladě substituentu R19, za předpokladu, že c je nula, je příslušný kruh nesubstituován, přičemž atomy vodíku jsou v polohách C-2 a C—4; a v případě substituentu R23, za předpokladu, že g je nula, jsou atomy vodíku v polohách C-2 až C-5.
Vhodné substituenty pro arylové, alkylové, cykloalkylové a heterocyklylové skupiny nebo kruh definovaný ve výše uvedených vzorcích pomocí Y a W, pokud je přítomen, zahrnují alkoholy, aminy, heteroatomy nebo jakoukoliv kombinaci arylové skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkylové skupiny, cykloalkylové nebo heterocyklylové skupiny připojené buď přímo nebo přes vhodné linkery. Linkery jsou typicky krátké řezce o 1 až 3 atomech obsahujících
-30CZ 303312 B6 jakoukoliv kombinaci C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2, např. ethery, amidy, aminy, močoviny, sulfmaidy, sulfonamidy.
Například substituenty Rl, R2, R3, R5, R6, R7 a R8 ve výše uvedených obecných vzorcích mohou být nezávisle, ale není to nikterak limitováno, atom vodíku, alkylová skupina, fenyl, thienylmethyl, izobutyl, n-butyl, 2-thienyl methyl, 1,3-thiazo 1-2-y 1-methyl, benzyl, thienyl, 3- pyridylmethyl, 3-methyl-l-benzothiofen-2-yl, allyl, 3-methoxybenzyl, propyl, 2-ethoxyethyl, cyklopropylmethyl, benzy lsulfanyl methyl, benzy lsulfonyl methyl, feny Isulfanyl methyl, fenethylsulfany Imethy 1, 3-fenylpropylsulfany Imethy 1, 4-{(2-toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2io pyridinylethyl, 2-(l//-indol-3-yl)ethyl, l//-benzimidazol-2-yl, 4-piperidylmethyl, 3-hydroxy4- methoxy benzyl, 4—hydroxy fenethyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmethyl, 4-(acety lamin o)fenyl, 4-methoxyfenyl, 4—aminofenyl, 4-chlorfenyl, (4-(benzyIsulfonyl)amino)fenyl, (4— (methylsulfonyl)amino)fenyl, 2-aminofenyl, 2-methy 1 fenyl, izopropyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 3(methylsulfanyl)propyl, (propylsulfanyl)methyl, oktylsulfanylmethyl, 3-aminofenyl, 4-((215 toluidinokarbonyl)amino)fenyl, 2-(( methyl benzy l)amino)benzyl, methylsulfanylethyl, hydroxyskupina, chlor, fluor, brom, ureidoskupina, aminoskupina, methansulfony lam i noskupina, acetylaminoskupina, ethylsulfanylmethyl, 2-chlorbenzyl, 2-brombenzyl, 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6fluorbenzyl, 2-chlor-4-fluorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyI, 2-chlor-ó-methoxybenzyl, 2-kyanobenzyl, 2,6-d i fluor benzyl, 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl, 2-chlor-6-methylbenzyl, 2,620 dimethoxybenzyl, 2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl, 2-chlor-6-kyanobenzyl, 2-chlor-6ethoxybenzyl, 2-chIor-5-methoxybenzyl, 2-chlor-5-fIuorbenzyl, 5-chlor-2-fluorbenzyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopropyl, Zerc-butylamino, propylamino, 4-methyl-l-piperazinyl, 1azetidinyl, 4-morfolino, (4—karboxy fenyl )am i no, pivaloylamino, ((/erc-butylamino)karbonyl)amino, trifluormethyl, benzy loxy, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy, 3~(2-(2-methoxyethoxy)25 ethoxy)ethoxy a 2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy.
Substituent R4 ve výše uvedených obecných vzorcích může být, ale není to nikterak limitováno,
1.3- benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, thienyl, 4-izobutoxyfenyl, 2,6-dimethylfenyl, allyloxyfenyl, 3bronrw4— methoxy fenyl, 4—butoxyfenyl, l-benzofuran-2-yl, 2-thienyl methyl, fenyl, methyl30 sulfanyl, fenyl sulfanyl, fenethyl sul fanyl, 4-brom-2-thienyl, 3-methy 1-2-th i enyl, 4-methylfenyl, 3,5-bis( methy loxy)fenyl, 4-(methyloxy)fenyl, 4-fluorfenyl, 3-(methyloxy)fenyl, 3,4,5tris(methyloxy)fenyl, 2,3-dihydro-I-benzofuran-5-yl, 3-fIuorfenyl, 4-(trifluormethyl)fenyl, 4— fluor-3-(trifluormethyl)fenyl, 4-( 1,1-di methy lethyl)fenyl, 3,5-dimethyIfenyl, 4-hydroxy fenyl,
3.4- dímethylfenyl, 3-methy 1^4—(methyloxy)fenyk 4—hydroxy-3-methylfenyl, 3-methylfenyl,
2,3-dihydroinden-5-yl, 2-methy 1 fenyl, 2,6-bis(methyloxy)fenyl, 2,6-dihydroxyfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 4-((trifluonnethyl)oxy)fenyl, 4-ethylfenyl, 4-(ethyloxy)fenyl, methyl, 2-propyl, 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 3-(trifluormethyl)fenyl, 4-(trifluormethoxy)fenyl, 2,3-dihydro-l,4—benzodioxin-6-yl, 7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl, 3ethoxy-4-methoxyfenyl, 3,4—d i methoxy fenyl, 3,4-diethoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 3-methoxy-440 methyIfenyl, 3,5^Íimethoxy-4-methy Ifenyl, 3-propoxyfenyl, 3-butoxyfenyl, 3-(2-methoxyethoxy)fenyl, 3,4-dipropoxyfenyl, 3-(difluormethoxy)fenyl, 2-naftyl, 3-izopropoxyfenyl, 1methyl-17/-indol-5-yI, 2,3-dihydro-1 -benzofuran-5-y 1, 1,3-diethy l-2-oxo-2,3-dihydro-1Hbenzim idazo 1-5-yl, 3-(trifluormethoxy)fenyl, l-methyl-l//-indoi-6-yi, 3-(cyklopropoxy)fenyl, 3-(cyklopropylmethoxy)fenyl, 3-(difluormethoxy)fenyl, 3-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl, 145 ethyl-l7/-indol-5-yl, 3-(diethylamino)fenyl, 6-methoxy-2-naftyl, 3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl, 3-[ methy l( methy I su lfonyl)am i no J fenyl, 3-[ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl, \H- indol—
5- yI, 3-fluor-4-methoxyfenyl a 3-(difluormethyl)fenyl.
Dva nezávislé substituenty Rl, R2, R3 nebo R5 mohou spolu dohromady tvořit kruh. Substituenty
R4 a R11 mohou spolu dohromady tvořit kruh, např. 1-pyrrolidino, 1-piperidino, 4-methyl-lpiperazino, 4—acetyl-l-piperazino a 4-morfolino.
Substituenty R9 a R10 mohou spolu dohromady tvořit kruh, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
-31 CZ 303312 B6
Zkratky
Zkratky, které byly používány ve schématech a příkladech, jsou následující: rt pro pokojovou teplotu; BOC pro /-buty loxy karbonyl; DMF pro dimethylformamid; THF pro tetrahydrofuran;
DME pro dimethoxyethan; DMSO pro dimethylsulfoxid; NMM pro jV-methylmorfolin; DIPEA pro diizopropylethylamin; CDI pro 1,1 ’-karbonyldiimidazol; TBS pro TRIS-pufrovaný fyziologický roztok; Ms pro methansulfonyl, TMEDA pro Ν,Ν,Ν ’,Ύ’-tetramethy lethy lendiamin, DCE pro 1,2-dichlorethan, NCS pro A-chlorsukcmimid, NBS pro /V-bromsukcinimid, DPPA pro difenylfosforylazid; DEAD pro diethylazodikarboxylát, m-CPBA pro 3-chlorperoxybenzoovou io kyselinu, TFA A pro anhydrid trifluoroctové kyseliny, DCM pro dichlormethan, LHMDS pro bis(tri methyl sily l)amid lithný a Cbz pro benzy loxy karbonyl. Aminokyseliny mají následující zkratky: C pro L-cystein; D pro L-aspartovou kyselinu; E pro L-glutamovou kyselinu; G pro glycin; H pro L—histidin; 1 pro L-izoleucin; L pro L—leucin; N pro L-asparagin; P pro L-prolin;
Q pro L-glutamin; S pro L-serín; T pro L-threonin; V pro L-valin a W pro L-tryptofan.
Příklady postupů, které mohou být používány při syntéze skupiny výše uvedených obecných vzorců, jsou načrtnuty ve schématech níže. Detailní popis názorných skupiny podle předloženého vynálezu je uveden v příkladech níže.
-32 CZ 303312 B6
Schéma 1 ilustrující postup podle příkladu 1 je uvedeno níže.
Schéma 1
-33 CZ 303312 B6
Schéma 2 ilustrující postup podle příkladu 2 je uvedeno níže.
Schéma 2
(15)
-34CZ 303312 B6
Schéma 3 ilustrující postup podle příkladu 3 je uvedeno níže.
POCI3 °C
Schéma 3
Zn, nasyc. vodnýNH4CI NO2 MeOH, 65 °C
(22)
Schéma 4 ilustrující postup podle příkladu 4 je uvedeno níže.
Schéma 4
K2CO3, Mel Aceton , reflux
-35 CZ 303312 B6
Schéma 5 ilustrující postup podle příkladu Sje uvedeno níže.
N
I
Schéma 5
(3)
a) n-BuLt, TMEDA, THF
b) (PhSO2)2NF
F
NH
I
Schéma 6 ilustrující postup podle příkladu 6 je uvedeno níže.
Schéma 6
Schéma 7 ilustrující postup podle příkladu 7 je uvedeno níže.
Schéma 7
Schéma 8 ilustrující postup podle příkladu 8 je uvedeno níže.
-36CZ 303312 B6
Schéma 8
Zn.nasyc. vodnýNH4CI
N02
MeOH, 65 eC
Ct
NH,
CDI, DMF °C
O (29)
O (24)
Schéma 9 ilustrující postup podle příkladu 9 je uvedeno níže. 5
Schéma 9
Schéma 10 ilustrující postup podle příkladu 10 je uvedeno níže.
-37CZ 303312 B6
Schéma 10
NH
Me OMe (35)
H9N xj
MeOH, 50°C
NH
A
EtOH, pyridin, piperidin,reflux
36, MeOH, reflux
ΜβΟ^^γΟΜβ
O O (37)
O O (38)
Schéma II ilustrující postup podle příkladu lije uvedeno níže.
Schéma 11
NH
ΜϊΆα
EtOH, pyridin, piperidin, reflux
Schéma 12 ilustrující postup podle příkladu 12 je uvedeno níže.
- 38CZ 303312 B6
O^NH
Schéma 12 .NH(46)
NaH, CtNCO
THF, 0 °C, ohřátí na rt
Schéma 13 ilustrující postup podle příkladu 13 je uvedeno níže.
Schéma 13
Schéma 14 ilustrující postup podle příkladu 14 je uvedeno níže.
Schéma 14
a)
DPPA, DIPEA, THF, Reflux
COOH
NaOH,THF MeOH, H2O
-39CZ 303312 B6
Schéma 15 ilustrující postup podle příkladu 15 je uvedeno níže.
Schéma 15
a) NaOH, THF, H2O, MeOH
b) HCI
(62)
Schéma 16 ilustrující postup podle příkladu 16 je uvedeno níže.
Schéma 16
O
CbzHN
NHBoc (63)
NHBoc
O (65)
Cs,CO3. Mel DMF
HCI, Dioxan
<Ή f
A (67) H
a) NaOH, THF, HjPLMcOH
b) HCi
N
H
O
(68)
COOH
>
-40CZ 303312 B6
Schéma 17 ilustrující postup podle příkladu 17 je uvedeno níže.
O
Schéma 17 aj i-BuOCOCt, O
O NHBoc b) NaBH*’ H3° i
a) i-BuOCOCt, NMM, DME
b) NaBH4, H,O
a) DMSO, (COCI), CH,C12
OMe 5) (69) NHBoc c) NEtj (69)
HCI
NHBoc Dioxan
OHC' γ OMe NHBoc (70)
a) NaOH, THF, HjO, MeOH
b) HCI
Schéma 18 ilustrující postup podle příkladu 18 je uvedeno níže.
-41 CZ 303312 B6
Schéma 19 ilustrující postup podle příkladu 19 je uvedeno níže.
Schéma 19
Schéma 20 ilustrující postup podle příkladu 20 je uvedeno níže.
Schéma 20 io
Schéma 21 ilustrující postup podle příkladu 21 je uvedeno níže.
Schéma 21
-42CZ 303312 B6
Schéma 22 ilustrující postup podle příkladu 22 je uvedeno níže.
O io
Schéma 22
O f
Menthol
a. LHMDS.THF
b.
(108)
Br-^_xCO2Et a) Zn, THF p F b)(108)
TFA, MeOH
Schéma 23 ilustrující postup podle příkladu 23 je uvedeno níže.
Schéma 23
a) n-BuLi, TMEDA, THF
b) t-BuLi
N O i (3) c)
Br'
Br
Schéma 24 ilustrující postup podle příkladu 24 je uvedeno níže.
Schéma 24
i
Ct
Ó H
9-¾
Cl o
-43 CZ 303312 B6
Schéma 25 ilustrující postup podle příkladu 25 je uvedeno níže.
ce·
Schéma 25
OMe aj NaH, TMEDA, THF, -20 °C
b) n-But,i'-20 °C ’
c) HCOOMe, -20 °C
OH O O
OMe (114)
MeOH, Reflux
NaNO2. HNO3, AcOH, H2O, RT
0H a)Zn, EtjN-HCI DMF, 55 °C
b) CDI, 80 °C
Schéma 26 ilustrující postup podle příkladu 26 je uvedeno níže.
Schéma 26
a) KOH, DMSO,
Schéma 27 ilustrující postup podle příkladu 27 je uvedeno níže.
-44CZ 303312 B6
Schéma 27
m-CPBA
CH2C12
Schéma 28 ilustrující postup podle příkladu 28 je uvedeno níže.
Schéma 28
CH2C12 b) H2O
io
Schéma 29 ilustrující postup podle příkladu 29 je uvedeno níže.
Schéma 29
o (126)
-45CZ 303312 B6
Schéma 30 ilustrující postup podle příkladu 30 je uvedeno níže.
Schéma 31 ilustrující postup podle příkladu 31 je uvedeno níže.
Schéma 31 i
Ct
0<^NH
-46CZ 303312 B6 t-BuOOC
Br
MeO
OMe
PdCI3(PPh3h) K3P°4. DMÉ, Reflux
(134)
Schéma 33
PhX Ll
Ph
THF, ?8 °C, ohřátí na rt
H2, Pd/C EtOH, HOAc -47CZ 303312 B6
Schéma 34
Λ-“
NaOt-Bu, EtOH THF, RT
OEt
-v
CN
BH3, THF Reflux
Cl
Cl (135)
OEt
(136)
HOAc, Ac2O NaN02
OEt
XOAc (137)
NaOH
OEt
OH
CI (138)
SOCI2,
CH2C13
OEt
ČC (139)
CI
H2NNH2,
MeOH
RT
O ^COOEt CHCI3, MgSO4, RT
Et i
l
Cl (141)
COOEt ClCOCH2COOMe
NaH, THF, 0 °C obrátí na rt
COOEt NaH, DMF
COOMe °C až 60 °C
-48CZ 303312 B6
Schéma 35
H (145)
a) NaH, DMF, 0eCažRT
DMF, POClj
b) EtI, RT
N 70 °C >
(146)
HOOCCH,COOH
Píperidin, Pyridin EtOH, Reflux
OH O O (114)
Schéma 36
(149)
NaNOi, HNO3, AcQH?H2O, RT
-49CZ 303312 B6
Schéma 37
-50CZ 303312 B6
Schéma 39
NaNO-j, HNO3, AcOH, H2Q, RT
a) Zn, Et^N HCl DMF, 55 °C
b) CDI, SO °C
O >0
DMF, 80 °C .COOEi
Oi-Pr (162)
NaOH, H2O. THF, MeOH
(164)
Oi-Pr
Schéma 40
Schéma 41
NaNOi, HOAc MeOH, H2O
O°CažRT
-51 Schéma 42 ^COOEt
EíOOC
CHO (168)
Pd(OAc)2. P(o-toly])j NEtj. DMF. 125 °C
CHO (169) (McjN)SFj °C
p, a) s-BuLi, THF,-78 °C
b) 170, THF, -78 °C
N-H__i
Ph—/
H2, Pd/C, AcOH EtOH. 35 °C
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatel5 ných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na soli, které jsou v rozsahu lékařského posudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobují podráždění, alergické odpovědi a nejsou toxické. Důležitý je také rozumný poměr užitek/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru známy. Například S. M. Berge et io al. popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafran, kafransulfonát, diglukonát, glycerofosfát hemi15 sulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, b i karbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartémizovány takovými činidly, např. nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, např. dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myrístyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a jiné.
Tímto způsobem jsou také získány produkty dispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo v o!e25 ji. Příklady kyseliny, které mohou být používány k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují např. anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou a fosforečnou a organické kyseliny, např. kyselinu oxalovou, maleinovou, sukcinovou a citrónovou.
jo Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např. hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhliěitan, farmaceuticky přijatelného kationtů kovu nebo
-52CZ 303312 B6 s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp., např. lithné, sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli, atp., a netoxické kvartémí amonné kationty a kationty aminu, včetně amonného, tetramethyl amonného, tetraethylamonného, methy lamonného, dimethy (amonného, trimethylamonného, triethy Iamonného, diethy lamonného a ethy lamonného kationtů. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adiěních solí s bází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, atd.
Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, inhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufrem nebo hnací látkou podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky jsou také v rozsahu předloženého vynálezu.
Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivní sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, kteráje ošetřován a stavu předcházející lékařské anamnéze pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s dávkami sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být používáno terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu v čisté formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléěiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumném poměru užitek/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi.
Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinkuje ze zkušeností známo, že se začíná s dávkami sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 100 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; v důsledku toho může jednotlivá dávka obsahovat taková množství nebo její podíly k vytvoření denní dávky.
Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.
-53CZ 303312 B6
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem nebo jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, Íntraperitoneálně, místně zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální sprej. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulární injekci a infúzi.
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek obsahující složku podle předloženého vynálezu a fyziologicky tolerovatelný ředící roztok. Předložený vynález zahrnuje jednu nebo více výše popsaných sloučenin přimíchaných do přípravků společně s jedním nebo více výše popsaných sloučenin přimíchaných do přípravků společně s jedním nebo více netoxických fyziologicky to lerovate Iných nebo přijatelných ředících roztoků, nosičů, adjuvans nebo nosičů, které jsou v předloženém vynálezu společně označovány jako ředící roztoky pro parenterální injekce, intranazální podání, perorální podání v pevné nebo tekuté formě, pro rektální nebo místní podání.
Přípravky mohou být také podány přes katétr pro místní podání v recipientním místě přes intrakoronární stent (trubicový přístroj skládající se z tenkého drátěného pletiva) nebo přes biodegradovatelný polymer. Sloučeniny mohou být také komptexovány na ligandy, např. protilátky, pro cílené podání.
Přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injíkovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly, (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, ajejich vhodné směsi.
Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých anti bakteriálních a antifungálních agens, např. paraben, chlorbutanol, fenol, sorbová kyselina, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické agens, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce injikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens (takových jako monostearát hlinitý a želatina), které zpožďují absorpci.
Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např, ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.
V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčiva, je často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulární injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustní ve vodě. Míra absorpce léčiva, pak závisí na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroenkapsulovaných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. poiylaktid-polygiykolid. Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných polymemích částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.
Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporací sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.
-54CZ 303312 B6
Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečná5 nem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, např. karboxymetylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa a klovatina, c) humekatanty, např. glycerol, d) dezintegrující prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitory roztoků, např. parafín, f) akceio lerátory absorpce, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) detergenty, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natrium-laurylsulfát ajejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.
Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů jak např. laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.
Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, mohou být připraveny s krycí vrstvou a chránícími vrstvami, např. enterická krycí vrstva a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka(y) v určité části intestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků.
které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.
Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě sjedním nebo více výše uvedenými excipienty.
Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropy lal koho 1, ethy Ikarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzy lbenzoát, propy lenglyko 1, 1,3-buty lengly kol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejně, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykol a estery mastných kyselin sorbitanu ajejich směsi.
Kromě inertních ředících rozpouštědel, mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např.
detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.
Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodné čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivým i excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné pri pokojové teplotě, ale tekuté pri teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány ve formě lipozómů. Jak je zná50 mo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozómy jsou vytvářeny monolamelámími nebo multilamerálními hydratovanými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fosfatidyIcholiny
-55CZ 303312 Β6 (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť. Způsoby jak vytvářet lipozómy jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 etseq.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a s tkání nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i formy zwitterionu sloučenin předloženého vynálezu, tam kde jsou možné. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelné in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T. Híguchi and V. Stella, Pro-drugs jako Novel Delivery Systems, Vol, 14 A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé jsou zde uvedeno jako odkaz.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které jsou připraveny in vivo konverzí odlišné sloučeniny, podané, jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako stereoizomery, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra. Tyto stereoizomery jsou označovány symboly „R“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Předložený vynález předpokládá různé stereoizomery ajejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo přípravu racemických směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou skupinu, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo chromatografii a uvolněním opticky čistého produktu z pomocné skupiny nebo (2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných, jakož i v solvatovaných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemihydráty. Obecně jsou pro účely předloženého vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. vodou a ethanolem, ekvivalentní k nesol vatovaným formám.
V rámci dalšího aspektu zahrnuje předložený vynález způsob inhibice vazby integrinu α4βι na VCAM-1. Způsob podle předloženého vynálezu může být používán buď in vitro nebo in vivo. Podle způsobu předloženého vynálezu je buňka exprimující integrin α4βι vystavena buňce exprimující VCAM-1 v přítomnosti účinného inhibičního množství sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Buňka exprimující integrin α4βι může být přirozeně vyskytující se bílá krvinka, žímá buňka nebo jiný typ buňky, která přirozeně exprimuje α4βι na povrchu buňky nebo buňka transfekovaná expresívním vektorem, kteiý obsahuje polynukleotid (např. genómovou DNA nebo cDNA), která kóduje integrin α4β( přítomný na povrchu bílých krvinek, např. monocytech, lymfocytech nebo granulocytech (např. eosinofily nebo bazofily).
Buňky, které exprimují VCAM-1, mohou být přirozeně se vyskytující buňky (např. endoteliální buňky) nebo buňky transfekované expresívním vektorem obsahujícím polynukleotid, které kóduje VCAM-1. Metody přípravy transfekovaných buněk, které exprimují VCAM-1, jsou známé.
Tam, kde VCAM-1 existuje na povrchu buněk, je exprese tohoto VCAM-1 výhodně indukována zánětlivými cytokiny, např. interleukinem-4 a interleukinem-l β faktoru-α nekrotizující nádor.
-56CZ 303312 B6
Pokud se buňky exprimující integrin α4βι a VCAM-1 objeví v živném organismu, je sloučenina podle předloženého vynálezu podána v účinném množství tomuto živému organismu. Výhodné je sloučenina podávána ve farmaceutickém přípravku podle předloženého vynálezu. Způsob podle předloženého vynálezu je zejména účinný při ošetření onemocnění souvisejících s nekontrolovatelnou migrací bílých krvinek do poškozené tkáně. Taková onemocnění zahrnují, ale není to nikterak limitováno, astma, aterosklerózu, revmatickou artritidu, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé střevní onemocnění, od hojení štěpu, kontaktní hypersezitivitu, diabetes typu I, leukémii a rakovinu mozku. Podání je výhodně intravaskulární, subkutánní, intranazální, transio dermální nebo perorální.
Předložený vynález také poskytuje způsob selektivní inhibice vazby integrinů α4βι na protein zahrnující expozici integrinů proteinu v přítomnosti účinného inhibičního množství sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Ve výhodné provedení je integrin α4βι exprimován na povrchu buňky buď1 přirozeně se vyskytující nebo buňky transformované k expresi integrinů α4βι.
Protein, na který se integrin α4βι váže, může být exprimován buď na povrchu buňky anebo může být částí extracelulámí matrice. Zejména výhodné proteiny jsou flbronektin nebo invasin.
Schopnost sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibovat vazbu je detailně popsána níže v příkladech. Tyto příklady jsou uvedeny za účelem popisu výhodných provedeních a použitelnosti předloženého vynálezu a nemají nikterak omezovat rozsah vynálezu, pokud není uvedeno jinak v přiložených patentových nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza (3S)-3-{ [({1 -[(2-ch lorfeny l)methy []—4-ethy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy I} amino )karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny (10).
Krok jedna: Sloučenina 1 (20,8 g, 135 mmol) se rozpustí v methanolu (270 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (10 % Pd suché hmotnosti, Degussa type E 101 NE/W, -50% obsah vody, 5,75 g, 2,7 mmol Pd). Zavede se vodíková atmosféra (pětkrát se zavede vakuum a vodík z balónu), směs se míchá přes noc, pak filtruje, filtrát se koncentruje za vakua a zbytek se vytre40 páva ve směsi hexarrethylacetát (1:1) a promyje směsi vody a nasyceného NaHCCh (4:1), nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 2 (12,43 g, 74 %) jako bílá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího Čištění.
Krok dvě: Sloučenina 2 (2,64 g, 21,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a ochladí na teplotu 0 °C, studený roztok se nechá postupně reagovat s triethy lam i nem (3,6 ml, 25,6 mmol) a trimethylacetylehloridem (2,90 ml, 23,4 mmol). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, pak refluxuje přes noc, směs se rozdělí mezi vrstvu dichlormethanu a vodného roztoku NaOH (2M). Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncent50 ruje, čímž se získá sloučenina 3 (3,33 g, 75 %).
Krok tři: Sloučenina 3 (0,50 g, 2,4 mmol) se rozpustí v suchém THF, (9,6 ml) a přidá se TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmol) pod atmosférou suchého dusíku, výsledný roztok se ochladí na teplotu -20 až -10 °C a nechá postupně reagovat po kapkách přes stříkačku s «-butyllithiem (1,6 M v hexanu
-57CZ 303312 B6
2,25 ml) a Z-butyIlithiem (1,7 M v pentanu, 2,1 ml). Po 30 minutách se teplota lázně nechá vystoupat na -5 až 0 °C a nechá přes stříkačku reagovat s ethyljodidem (0,77 ml, 9,6 mmol), roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, pak při pokojové teplotě přes noc, směs se zháší methanolem a koncentruje do sucha. Zbytek se čistí filtrací přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (3:1), pak rekrystalizaci z hexanu, čímž se získá sloučenina 4 (0,32 g, 56 %).
Krok čtyři: Sloučenina 4 (0,32 g, 1,3 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (4,5 ml) a nechá reagovat s jodidem draselným (0,65 g, 3,9 mmol). Výsledná směs se zahřívá na olejové lázni nastavené na teplotu 115 °C po dobu 1,0 hodiny, směs se ochladí, zředí vodou a upraví na pH 6 pomocí 2M NaOH a 2M HCI. Směs se extrahuje chloroformem (čtyřikrát), spojené extrakty se promyjí vodným roztokem thiosulfátu sodného, suší na MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 5 (0,25 g, 86 %) jako bílá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok pět: Sloučenina 5 (0,25 g, 1,1 mmol) se rozpustí v THF (45 ml) a nechá po kapkách reagovat s roztokem bis(tri methy Isily l)amidu draselného (0,5 M v toluenu, 2,7 ml) pri teplotě 0 °C, výsledný roztok se nechá reagovat s 2-chlorbenzylbromidem (0,16 ml, 1,2 mmol) a roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc. Směs se rozdělí mezi vrstvu 2M HCI a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografii (SiO2, gradientova eluce směsi hexan: ethyl acetát v poměru 4:1 až 2:1), čímž se získá sloučenina 6 (0,16 g, 41 %).
Krok šest: Sloučenina 6 (0,16 g, 0,46 mmol) se suspenduje ve směsi vody a koncentrované HCI (4,6 ml) (1:1), suspenze se uvede do refluxu po dobu 4 hodin, během kterých se sloučenina rozpustí, směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se zalkalizuje přebytkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 7 (0,081 g, 67 %).
Krok sedm: Sloučenina 7 (0,080 g, 0,30 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (1,2 ml) a DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) a ochladí na teplotu 0 °C, studený roztok se nechá ihned reagovat s roztokem fosgenu (1,93 Mv toluenu, 0,170 ml, 0,33 mmol). Po 30 minutách se rychle stříkačkou přidá roztok sloučeniny 8 (0,068 g, 0,33 mmol) v 1,2-dichlorethanu (0,5 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 1 hodiny, směs se rozdělí mezi vrstvu dichlormethanu a 2M HCI. Organická vrstva se promyje s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina 9 (0,110 g, 74 %).
Krok osm: Sloučenina 9 (0,11 g, 0,22 mmol) se rozpustí ve směsi THF a H?O (0,88 ml) (2:1) a nechá reagovat s roztokem 2M NaOH (0,33 ml). Methanol se přidá po kapkách, dokud se nevytvoří homogenní roztok, směs se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou a promyje ethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 2M HCI a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje, čímž se získá (3S)-3-{[({l-[(2chlorfenyl)methyl]—4-ethyl-2~oxo-l,2-dihydro-3-pyridyI}amino)karbonyl]amino}_3-{4— methylfenyl)propanová kyselina (10, 0,095 g, 92 %).
Příklad 2
Syntéza (3 S >—3—{[({6-methy 1-2-oxo-1 -(feny Ímethy l)-4-[( fenyl methy l)oxy]-1,2-dihydro-3pyridyl}arnino)karbonyl]amino}-3-(4—methyl feny l)propanové kyseliny (15).
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 11 (1,0 g, 5,9 mmol) a K2CO3 (2,40 g, 17,6 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá benzy Ibromid (2,31 g, 13,5 mmol). Po reflux přes noc se reakce ochladí a směs se rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a nasyceného roztoku NaHCO3. Organická vrstva se
-58CZ 303312 B6 promyje zředěným roztokem HCI a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina 12 (1,60 g, 80 %).
Krok dva: Sloučenina 12 (0,30 g, 0,86 mmol), práškový zinek (0,30 g, 4,6 mmol) a nasycený vodný roztok NH4C1 (0,30 ml) se smíchají v MeOH (18 ml). Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny před přidáním dalšího zinku (0,30 g, 4,6 mmol). Výsledná heterogenní směs se refluxuje přes noc. Po filtraci horké směsi a koncentraci filtrátu za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, Čímž se získá sloučenina 13 (0,18 g, 66 %).
Krok tři: Sloučenina 13 (0,30 g, 0,94 mmol), a DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol), se rozpustí v CH2C12 a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Do roztoku se po kapkách přidává fosgen (1,9 M v toluenu, 0,55 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se před přidáním sloučeniny 8 (0,19 g, 0,94 mmol) v CH2C12 (2 ml) míchá pri teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nalije do ethylacetátu a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO, IM HCI a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografíí na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (1:1 až 1:2), čímž se získá sloučenina 14 (0,33 g, 64 %),
Krok čtyři: Roztok sloučeniny 14 (0,33 g, 0,6 mmol) v THF (6 ml) se nechá reagovat s 2M NaOH (2 ml), přidává se MeOH, dokud není roztok homogenní. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a nalije do H2O (50 ml). Vodná vrstva se promyje diethyletherem (dvakrát), pak okyselí IM HCI. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spo25 jene ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (dvakrát), suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-{[({6-methyl-2-oxo-l-(fenylmethyl)-4[(fenylmethyl)oxyj-l—(fenylmethyl)—(4- [(fenymethyl)oxy-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (15, 0,26 g, 90 %) jako bělavá pevná látka. Teplota tání: 124 až 126 °C.
Příklad 3
Syntéza (3S)-3-{[({4—amino—1-[(2-chlorfenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-335 pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny (22).
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 11 (10,00g, 58,8 mmol) v bezvodém DMF (120 ml) se při teplotě 0 °C přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 5,40 g, 135 mmol), směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut před přidáním 2-chlorbenzylchloridu (12,3 g, 76,4 mmot). Po míchání při teplotě 55 °C přes noc se směs nalije do ledové vody a promyje Et2O (dvakrát). Vodná vrstva se okyselí a filtrací výsledného precipitátu se získá sloučenina 16 (14,7 g, 85 %).
Krok dva: Do baňky obsahující sloučeninu 16 (8,00 g, 28,6 mmol) uzavřenou gumovým šeptem a vybavené balónkem se při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku, přidává stříkačkou
POC13 (30,0 ml, 322 mmol). Odstraní se dusíková atmosféra a reakční směs se míchá přes noc pří teplotě 70 °C, pak nalije na led (300 ml) a míchá po dobu 30 minut. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (300 ml) a organická fáze se suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 17 (7J g, 86 %)jako tmavě hnědá pevná látka.
Krok tri: Do 250ml baňky vybavené chladičem a uzavřené gumovým šeptem s balónkem se přidá při pokojové teplotě roztok sloučeniny 17 (2,1 g, 7,05 mmol), methanol (55ml) a vodný roztok hydroxidu amonného (28 až 30 %, 70,0 ml, 1,14 mol). Reakční směs se zahřívá pri teplotě 65 °C po dobu 60 hodin, přičemž prostředí nad reakční směsí je spojeno pouze s balónkem. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 18 (1,5 g, 76 %) jako hnědá pevná látka.
- 59 CZ 303312 B6
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 18 (0,3 g, 1,02 mmol) v methanolu (50 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (2 ml) a práškový podíl zinku (0,30 g, 4,6 mmol) a reakční směs se refluxuje přes noc, za horka filtruje a Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a ÍM NaOH. Roztok se filtruje a vodná fáze extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 19 (0,21 g, 78 %) jako hnědá pevná látka.
Krok pět: Roztok sloučeniny 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) a sloučeniny 20 (0,14 g, 0,38 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se zahřívá při teplotě 50 °C přes noc. Směs se ochladí a zředí ethylacetátem (60 ml). Organická vrstva se promyje 0,5M NaOH (3x 30 ml) a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi CHCfyMeOH (9:1 až 17:3), čímž se získá sloučenina 21 (0,120 g, 65 %) jako žlutá pěna.
Krok šest: Roztok sloučeniny 21 (0,120 g, 0,25 mmol) v THF (6 ml) se nechá reagovat s 2M NaOH (2 ml). Methanol se přidává do té doby, dokud nevznikne homogenní roztok. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a nalije do H2O (50 ml). Vodná vrstva se promyje diethyletherem (dvakrát) a okyselí ÍM HCI. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (dvakrát), suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3—{[({4—amÍno-l-[(2-chlorfenyl)methyl]-6-methyl—2-oxo-l,2~dihydro-3—pyridyl }amino)karbonyl]amino}-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina (22, 0,100 g, 89 %) jako bělavá pevná látka. Teplota tání: 145 až 147 °C.
Příklad 4
Syntéza (3S)—3-[({[l-[(2-chlorfenvi)methyl]^1—(methy loxy )-2—oxo-f 2—dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 23 (10,00 g, 64,0 mmol) v bezvodém DMF (130 ml) při teplotě 0 °C se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 5,90 g, 147 mmol). Směs se před přidáním 2-chlorbenzylehloridu (13,4 g, 83,3 mmol) míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Po míchání při teplotě 55 °C přes noc se směs nalije do ledové vody a promyje Et2O (2x). Vodná vrstva se okyselí a po filtraci výsledného precipitátu se získá sloučenina 24 (13,5 g, 75 %).
Krok dva: Suspenze sloučeniny 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) a Mel (1,18 g, 8,3 mmol) v acetonu (20 ml) se refluxuje přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3, ÍM HCI a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 25 (0,74 g, 70 %).
(3S)-3-[( {[ 1 -[(2-ch lorfeny l)methyl J^4-(methy loxy )-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyljam i no )-3-(4- methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 25 podle způsobu z přikladu 3. MS: Vypočteno: (M+H)+ = 469,93; Naměřeno: (M+H)' = 470,01.
-60CZ 303312 B6
Příklad 5
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4—fluor-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) se rozpustí v suchém THF (12,4 ml) a TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) pod atmosférou suchého dusíku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu -15 až °C a po kapkách přes stříkačku se přidá «-butyllithium (1,6 M v hexanu, 7,75 ml,
12,4 mmol). Po 1,5 hodině se roztok A-fluorbenzensulfonamidu (1,07 g, 3,4 mmol) v THF io (5 Ml) rychle přidává do studeného roztoku stříkačkou, míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, pak při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, směs se zháší vodou a extrahuje chloroformem (čtyřikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (plug gel) v mobilní fázi hexan:ethylacetát (4:1 až 3: l), čímž se získá sloučenina 26 (0,177 g, 25 %).
(3S)-3-{[( {l-[(2 -Chlorfenyl)methyl]^4-fluor-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-{4~methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 26 podle způsobu z příkladu 1. MS: Vypočteno: (M+H)+ = 458,12; Nalezeno: (M+H)+ 458,01.
Příklad 6
Syntéza (3S)-4-chlor-3-{[( {l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) se rozpustí v THF (21 ml) a TMEDA (1,20 ml, 7,75 mol) a ochladí na teplotu -15 °C. Roztok se nechá reagovat s n-butyllithiem (1,6 M v hexanu, 4,8 ml, 7,8 mmol). Směs se udržuje v rozmezí teplot -20 a -10 °C po dobu 1 hodiny, pak se ochladí na teplotu -78 °C. Přidá se pevný /V-chlorsukcinimid (0,45 g, 3,4 mmol), přičemž reakce se provádí pod atmosférou dusíku. Reakce se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu, pak se míchá přes noc. Směs se zháší vodou a extrahuje chloroformem (čtyřikrát), organické vrstvy se spojí, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z hexanu, čímž se získá sloučenina 27 (0,25 g, 33 %), (3S)-4-Chlor-3-{[({ l-[(2-chIorfenyl)methyI]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3—(4—methy! fenyl )propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 27 podle způsobu z příkladu 1.
Příklad 7
Syntéza (3S)-4-brom-3-{[({ l-[(2-chIorfcnyl)methyl]-2-oxo-l,2-xJihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 3 (2,00 g, 9,6 mmol) se rozpustí v suchém THF (32 ml) a TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) pod atmosférou suchého dusíku, výsledný roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až -10 °C a po kapkách přes stříkačku se přidá n-butyl lithium (1,60 M v hexanu, 18,0 ml, 28,8 mmol). Po skončeném přidání se roztok ochladí na teplotu -78 °C a po kapkách přes stříkačku se přidá brom (0,49 ml, 10,5 mmol). Roztok se nechá pomalu pres noc ohřát na pokojovou teplotu, pak se zháší vodou a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z hexanu, čímž se získá sloučenina 28 (1,32 g, 48 %) jako hnědo bílá pevná látka.
-61 CZ 303312 B6 (3S)-4-Brom-3-{[({ Ϊ — [(2—chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 28 podle způsobu z příkladu 1.
Příklad 8
Syntéza (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]—4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}~3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny (32).
io
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 24 (1,5 g, 5,3 mmol) v methanolu (50 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá nasycený roztok chloridu amonného (1,5 ml) a práškový zinek (1,5 g, 23 mmol). Po 30 minutovém míchání pri pokojové teplotě se přidá další podíl zinku v podobě prášku (1,5 g, 23 mmol) a reakční směs se refluxuje přes noc. Reakční směs se za horka filtruje i? a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, do výsledného zbytku se přidává HCI (IM), dokud pH není přibližně 4 a výsledný preeipitát se spojí filtrací, čímž se získá sloučenina 29 (0,80 g, 57 %) jako hnědá pevná látka.
Krok dva: Roztok sloučeniny 29 (0,26 g, 1,0 mmol) a CDI (0,25 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zředí ethylacetátem a promyje IM HCI (3x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 30 (0,14 g, 50 %) jako hnědá pevná látka.
Krok tři: Roztok sloučeniny 30 (0,1 g, 0,36 mmol) a sloučenina 8 (0,082 g, 0,40 mmol) v bezvo25 dém DMF (5 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C přes noc, směs se ochladí, zředí ethylacetátem a promyje IM HCI (3x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi CHCKMeOH (9:1), čímž se získá sloučenina 31 (0,17 g, 97 %).
Krok čtyři: Roztok sloučeniny 31 (0,170 g, 0,35 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2M NaOH (1 ml). Poté se přidává methanol do té doby, dokud se nezíská homogenní roztok. Pak se reakční směs míchá pri pokojové teplotě po dobu 30 minut a nalije do H2O (50 ml). Vodná vrstva se promyje diethyletherem (dvakrát), pak se okyselí IM HCI. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (dvakrát), suší nad
MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3—{[({l-[(2-chlorfcnyl)methyl]A-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (32, 0,150 g, 94 %) jako bělavá pevná látka. Teplota tání: 113 až 115 °C.
Příklad 9
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo—4-feny 1-1,2-dihydro—3-pyridyl} amino)karbonyl]amino)-3-(4-methyIfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 33 (připravená ze sloučeniny 28 podle způsobu z příkladu 1, 0,20 g, 0,50 mmol) se rozpustí v DMF (1,8 ml) a vodě (0,7 ml) a nechá reagovat s K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) a fenylboritou kyselinou (0,113 g, 0,93 mmol). Výsledná směs se deoxygenuje (pětkrát se postupně zavede vakuum a dusík), pak se přidá tetrakis(trifenylfosfin)palladium (8,7 mg,
0,050 mmol), směs se deoxygenuje výše uvedeným způsobem a zahřívá pri teplotě 90 °C přes noc. Pak se směs ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (2x), spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují přes vrstvu silikagelu a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve směsí vody a koncentrované HCI (2 ml) (1:1) a acetonitrilu (0,5 ml). Suspenze se uvede do refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí a rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad
-62 CZ 303312 B6
MgSO4, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan :ethy lacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 34 (OJ 15 g, 94 %). Tato látka se bez čištění používá dále.
(3S)-3-{[({ l-[(2—Chlorfeny l)methyl ]-2-oxo-4-feny l-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methy Ifeny l)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 34 podle způsobu z příkladu 1. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, IH), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, IH), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, IH), 7,49 (m, 3H).
io
Příklad 10
Syntéza (3S)-3-[({[2-methyl-4—(2-methyIpropy i)-ó-oxo-l-(feny lmethy 1)-1,6-dihydro-515 pyrimidyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methylfenyl)propanové kyseliny (43).
Krok jedna: Sloučenina 35 (2,00 g, 18,2 mmol) se rozpustí v 30 ml suchém methanolu. Do této směsi se přidá benzylamin (1,97 g, 18,2 mmol) a triethylamin (2,0 g, 20,0 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 50 ° C po dobu 3 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se roz20 dělí mezi vrstvu H2O a CH2CI2. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 36 (2,3 g, 82 %).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 37 (3,50 g, 26,5 mmol) v ethanolu (10 ml) a pyridinu (5 ml) se přidá izovaleraldehyd (2,8 ml, 27 mmol) a píperidin (1 ml). Reakční směs se udržuje pri refluxu po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu 2M HCI (15 ml) a ethylacetátu (30 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexamethylacetát (2:1), čímž se získá sloučenina 38 (3,6 g, 67 %).
Krok tri: Roztok sloučeniny 38 (2,5 g, 12,48 mmol) a sloučenina 36 (2,52 g, 13,7 mmol) v suchém methanolu (25 ml) se udržuje pri silné refluxu po dobu 3 hodin, ochladí a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (2:1), čímž se získá sloučenina 39 (2,75 g, 69 %).
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 39 (2,5 g, 7,9 mmol) v CC14 (15 ml) se přidá NBS (1,4 g, 8,0 mmol), K2CO3 (11,0 g, 80,0 mmol) a benzoylperoxid (50 mg, 0,20 mmol). Reakční směs se udržuje pri refluxu po dobu I hodiny, ochladí na pokojovou teplotu, zředí H2O a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan: ethy lacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 40 (0,62 g, 25 %).
Krok pět: Sloučenina 40 (0,60 g, 1,9 mmol) se nechá reagovat s 2M NaOH (5 ml) a THF (3 ml). Výsledná směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 2 hodin, okyselí 2M HCI a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad MgSO, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 41 (560 mg, 98 %).
Krok šest: Do roztoku sloučeniny 41 (0,56 g, 1,86 mmol) v suchém benzenu (10 ml), se přidá difenylfosforylazid (0,56 g, 2,0 mmol) a triethylamin (2,02 g, 2,0 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 1 hodiny, pak se přidá roztok sloučeniny 8 (0,39 g, 1,9 mmol) v ben50 zenu (2 ml). Reakce se míchá pri teplotě 90 °C po další 1 hodinu, ochladí na pokojovou teplotu, zředí 10% roztokem vodného chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethy lacetát: hexan (7:3), čímž se získá sloučenina 42 (0,38 g, 40 %).
-63 CZ 303312 B6
Krok sedm: Do roztoku sloučeniny 42 (0,35 g, 0,7 mmol) ve směsi THF a MeOH (1:1) (8 ml) se přidá 2M NaOH (8 ml). Reakce se míchá pri pokojové teplotě po dobu 3 hodin, okyselí s 2M HCI (10 ml) a extrahuje ethylacetátem (20 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[2-methyl^4—( 2-methy Ipropyl)—6oxo-1 -(feny I methy I)-1.6-dihydro-5-pyri midyl]amino} karbony l)amino]-3-( 4-methy Ifeny 1)propanová kyselina (43, 250 mg, 75 %). MS: Vypočteno: (M+H)+ = 477,25 m/z; Naměřeno: (M+H/ = 477,17 m/z.
Příklad 11
Syntéza (3S)-3-[( {[2-methy l-6-oxo-l-(feny Imethy l)-l, 6-dihydro-5-pyrimidy l]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny
Krok jedna: Roztok sloučeniny 36 (2,3 g, 15,5 mmol) a sloučeniny 44 (3,36 g, 15,5 mmol) v absolutním ethanolu (35 ml) se refluxuje po dobu 3 hodin a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexan (1:1), čímž se získá sloučenina 45 (1,87 g, 55%) výtěžek.
(3S)-3-[({[2-Methyl-6-oxo-l-(fenylmethyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidyl]amino} karbonyl)amino]~3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 45 podle způsobu z příkladu 10. 'HNMR (400 MHz, CDiOD) δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, IH), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, 1H).
Příklad 12
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-[{ethyl[(ethylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-'2-oxo-l,2“dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 46 (připravené podle způsobu z příkladu 3, 0,50 g, 1,8 mmol) v THF (10 ml) při teplotě 0 °C se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,23 g, 5,1 mmol), směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C, pak se přidá ethylizokyanát (0,65 g, 9,15 mmol). Směs se míchá pri pokojové teplotě přes víkend, zháší IM HCI a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 47 (0,60 g). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
(3 S)-3-{ [({l-[(2-Chlorfeny l)methyl]-4~[{ ethyl [(ethy lamino)karbonyl]ami no} karbony I)amino]-2-oxo~l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 47 podle způsobu z příkladu 3. Teplota tání: 128 až 130 °C.
Příklad 13
Syntéza (3S)-3-{ [({l-l(2-ehlorfenyl)methyl]—4-hvdroxy-2-oxo-L2-dihydro-3-chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 48 (2,00 g, 9,70 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) pri teplotě 0 °C se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,89 g, 22 mmol), směs se před přidáním 2-chlorbenzylchloridu (2,03 g, 12,6 mmol) míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut. Po míchání směsi při teplotě 55 °C přes noc, se směs nalije do ledové vody a promyje Et2O (dvakrát). Vodná vrstva se okyselí a filtrací výsledného precipitátu se získá sloučenina 49 (3,45 g). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
-64CZ 303312 B6 (3S)~3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)karbonyl Jam i no }-3-( 4-methy I feny l)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 49 podle způsobu z příkladu 8. Teplota tání: 134 až 136 °C.
Příklad 14
Syntéza (3S)—3—{[({1 -l(2-<hlorfenvl)rnethyI ]-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy I}amino)karbonyl]amino}-3-(4~methylfenyl)propanové kyseliny (56).
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 51 (1,67 g, 9,81 mmol) v DMF (33 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se postupně přidá 2-chlorbenzylamin (1,30 ml, 10,8 mmol) a EDCI (2,35 g, 12,3 mmol). Výsledná směs se intenzivně míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, zředí ethylacetátem a promyje 2M HCI, H?O (3x), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 52 (2,55 g, 100 %)jako světle žlutá pevná látka.
Krok dva: Roztok sloučeniny 52 (555 mg, 2,17 mmol) a 3-dimethylamino-2-methylpropenal (738 mg, 6,5 mmol) v absolutním ethanolu (4,3 ml) a ledové kyselině octové (0.22 ml) se udržuje při refluxu přes noc. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a promyje 2M HCI (dvakrát), H2O a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čisti ehromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (7:3 až 1:1) až hexan:ethylacetát:methanol (19:19:2), čímž se získá sloučenina 53 (182 mg, 27 %)jako žlutý olej.
Krok tri: Do roztoku sloučeniny 53 (167 mg, 0,55 mmol) v THF (3 ml) se přidá 2M NaOH (1 ml) a methanol (2 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, zředí H2O a extrahuje ethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 2M HCI a extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje H2O a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 54 (139 mg, 91 %) jako bílá pevná látka.
Krok čtyři: Do suspenze sloučeniny 54 (175 mg, 0,63 mmol) v THF (6,7 mmol) a DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se stříkačkou přidá DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak udržuje při refluxu po dobu 3,5 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pomocí kanyly se přidá roztok sloučeniny 8 (278 mg, 1,34 mmol) v THF (6,0 ml) společně s promytím THF (0,7 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, zředí ethylacetátem a promyje 2M HCI (dvakrát), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí ehromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (7:3 až 3:2 a nakonec 1:1), čímž se získá sloučenina 55 (60 mg, 20 %) jako bezbarvý olej.
Krok pět: Do roztoku sloučeniny 55 (60 mg, 0,12 mmol) v THF (3 ml) se přidá 0,192M NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) a methanol (2 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se zředí vodou. Organická rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a výsledný vodný roztok směsi se extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se lyofilizuje, čímž se získá sodná sůl (3 S)-3-{ [({1 -f(2—chlorfeny l)methyl]-5-methy 1-2—oxo-1,2-d i hydro-3-pyridy 1} amino)karbonyl]amino}-3~(4-methylfenyl)propanové kyseliny (56,56 mg, 95 %) jako bělavá pevná látka. MS: Vypočteno pro (C24H23C1N3O4)“: 452,14 m/z; Naměřeno: 451,99 m/z.
-65CZ 303312 B6
Příklad 15
Syntéza (3 S )-3-( l ,3-benzodioxol-5-y )-3-(( {[2-oxo-l -(2-th i enyl methy I)-1,2-d ihy dro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanové kyseliny (62).
Krok jedna: Do roztoku 2-thiofenmethanolu (1,015 g, 8,89 mmol) v CH?CI2 (17,8 ml) zchlazeného na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se postupně pomocí stříkačky přidá triethylamin (2,98 ml, 21,4 mmol) a methansulfonylchlorid (0,69 ml, 8,9 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut, pak se přidá 2-hydroxy-3-nitropyridin (1,496 g, 10,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (katalytické množství). Směs se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc, zředí ethylacetátem a promyje 2M HCI, H2O, nasyceným roztokem NaHCCh a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 58 (395 mg) jako žlutá voskovitá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 58 (330 mg, 1,40 mmol) v ledové kyselině octové (6,6 ml) pri pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá železný prášek (154 mg, 2,8 mmol, -325 mesh). Výsledný roztok se zahřívá na teplotu 60 °C na olejové lázni za intenzivního míchání po dobu 20 minut, směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a filtruje přes vrstvu Celitu, filtrát se promyje H2O, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (1:1 až 1:3), čímž se získá sloučenina 59 (188 mg, 12% pro dva kroky) jako nazelenalá pevná látka.
Krok tri: Do roztoku sloučeniny 59 (111 mg, 0,54 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) ochlazené na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se postupně pomocí stříkačky přidá N,(V-diizopropylethylamín (2,23 ml, 1,30 mmol) a fosgen (0,31 ml, 1,9M v toluenu, 0,59 mmol). Výsledná směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 15 minut a pomocí kanyly přidá roztok β-aminoesteru 60 (167 mg, 0,70 mmol) vCH2Cl2 (2,7 ml) za promytí pomocí CH2CI2 (1,0 ml). Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá po dobu 2 hodin, zředí ethylacetátem a promyje 2M HCI, H?O, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (1:1), čímž se získá sloučenina 61 (231 mg, 91 %) jako růžová pěna.
Krok čtyři: Do roztoku esteru 61 (227 mg, 0,48 mmol) v THF (6 ml) pri pokojové teplotě se přidává NaOH (2 ml, 2M v H2O, 4 mmol) a methanol (tolik, aby vznikl čirý roztok, přibližně 2 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, pak zředí vodou a extrahuje etherem, vodná fáze se okyselí HCI (2M) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 62 (191 mg, 90 %) jako bílá pevná látka. 'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,63 (d, J - 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J = 8,4, 7,3 Hz, IH), 5,30 (s, 2H), 5,98 (tn, 2H), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, IH), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, IH), 6,85 (d, J = 8,l Hz, IH), 6,88 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, IH), 7,17 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, IH), 7,35 (dd, J - 7,0, 1,8 Hz, IH), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, IH), 7,67 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H).
Příklad 16
Syntéza (3S)-3~-(l,3-benzodioxol~5-y)-3-[({[(3S}-2-oxo-l-(2-thienylmethyl)hexahydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanové kyseliny (68).
Krok jedna: Do roztoku Víz /erc-butoxv karbony l-V-Ó-benzv loxy karbony 1-L-om i thi nu 63 (1,00 g, 2,73 mmol) a uhličitanu česného (1,33 g, 4,1 mmol) v DMF (10 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se stříkačkou přidá jodmethan (0,22 ml, 3,3 mmol).
-66CZ 303312 B6
Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak se zředí ethylacetátem a promyje H2O, 10% Na2S2Os, nasyceným roztokem NaHCOj a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá ester 64 (1,21 g) jako světle žlutý olej. Tato látka obsahuje DMF, ale používá se bez dalšího čištění.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 64 (0,86 g surové látky připravené v předchozím příkladě, 1,94 mmol teoretického množství) v methanolu (10 ml) pri teplotě 0 °C pod atmosférou suchého dusíku, se přidá palladium na aktivním uhlí (300 mg, 10% Pd, Degussa type El01 NE/W, vlhký, 50 hmot. % vody), pak se dusíková atmosféra nahradí vodíkem (5x se propláchne vakuem a vodilo kem pomocí balónku) a směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 30 minut, pak filtruje přímo do baňky obsahující 2-thiofenkarboxaldehyd (177 mg, 1,58 mmol), směs se koncentruje (vodní lázeň je při pokojové teplotě) a zbytek se vytřepává v dichlorethanu (6 ml). Do tohoto roztoku se přidá triacetoxyborohydrid sodný (479 mg, 2,26 m mol) a směs se míchá po dobu 2 hodin, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 (2x) a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexan: ethy lacetát (7:3), čímž se získá laktam 65 (75 mg, 12% pro dva kroky) jako bezbarvý olej.
Krok tři: Do baňky obsahující sloučeninu 65 (89 mg, 0,29 mmol) při pokojové teplotě pod atmo20 sférou suchého dusíku uzavřenou gumovým šeptem se pomocí stříkačky přidá HCl (7,2 ml, 4,0M v dioxanu, 28,8 mmol). Dusíková atmosféra se odstraní a směs se v uzavřené baňce míchá přes noc, zředí CH2Cl2 a promyje nasyceným roztokem NaHCOj. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá amin 66 (60 mg, 100 %) jako světle žlutý olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok čtyři: Do roztoku |3~-aminoesteru 60 (75 mg, 0,32 mmoí) v CH2C12 (0,6 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá karbonyldiimidazol (51 mg, 0,32 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut, pak se pomocí kanyly přidá amin 66 (60 mg, 0,29 mmol) v CH2CI2 (0,6 ml) společně s promytím CH2C12 (0,2 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů, zředí ethylacetátem a promyje 2M HCl (2x), H2O, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (1:1 až 2:3), čímž se získá močovina 67 (110 mg, 80 %).
Krok pět: Do roztoku močoviny 67 (108 mg, 0,23 mmol) v THF (3 ml) při pokojové teplotě se přidá NaOH (1 ml, 2M v H2O, 2 mmol) a methanoi (tolik, aby vznikl čirý roztok, přibližně 2 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, zředí vodou a extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí HCl (2M) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 68 (92 mg,
90 %) jako bílá pěna. 'HNMR (400 MHz, CD4SOCD3) δ 1,45 (m, IH), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m překrytý signálem H2O, 2H), 4,01 (m, IH), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, IH), 4,68 (d, J = 15,0 Hz, IH), 4,96 (m, IH), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,6 Hz, IH), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, IH), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, IH), 7,03 (dd, J = 3,3, 1,5 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, IH), 12,06 (br, s,
IH).
Příklad 17
Syntéza (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y)-3-[( {[(3 S)-2-oxo-l-( 2-thienyl methy l)tetrahydro-l Tipy rro I-3-yl] amino} karbony l)am i no] propanové kyseliny (74).
Krok jedna: Do roztoku α-benzylesteru /V-zerc-butoxy karbony l-L-aspartové kyseliny (2,10 g, 6,5 mmol) v dimethoxyethanu (15 ml) se ochladí na teplotu -15 °C (teplota lázně) pod atmosfé55 rou suchého dusíku se postupně pomocí stříkačky přidá 4-methylmorfolin (0,71 ml, 6,5 mmol)
-67CZ 303312 Β6 a izobutylchlorformiát (0,84 ml, 6,5 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 2 minut, pak filtruje, pevný koláč se promyje dimethoxyethanem (10 ml), filtrát se znovu ochladí na teplotu -15 °C (teplota lázně) a přidá se roztok borohydridu sodného (370 mg, 9,7 mmol) v H2O (3 ml) a ihned poté H2O (100 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3x) a organické vrstvy se spojí a promyjí studenou (0 °C) HCI (0,2M), H2O, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 69 (2,50 g) jako bezbarvý olej. Tato látka obsahuje některé nezreagované směsné anhydridy, nicméně se používá bez dalšího Čištění.
Krok dva: Do roztoku oxalylchloridu (2,4 ml, 2,0M v CH2C12, 4,8 mmol) v CH2C12, (30 ml) ochlazeného na teplotu -65 °C pod atmosférou suchého dusíku se přidá pomocí stříkačky roztok methylsulfoxidu (0,55 ml, 7,8 mmol) v CH2C12 (8 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě -65 °C po dobu 15 minut, pak se pomocí kanyly přidá roztok alkoholu 69 (1,00 g, 3,2 mmol) v CH2C12 (29 ml) společně s promytím CH2C12 (3 ml). Směs se míchá při teplotě -65 °C po dobu 3 hodin, pak nechá ohřát na teplotu -20 °C (teplota lázně). Přidá se triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) a H2O (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje CH2C12 a spojené organické fáze se suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá aldehyd 70 jako bílá pevná látka. Tato látka se ihned použije bez dalšího čištění.
Krok tři: Do roztoku surového aldehydu 70 (3,2 mmol teoretického množství) a 2-amÍnomethylthiofenu (402 mg, 3,55 mmol) v dichlormethanu (13 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá triacetoxyborohydrid sodný (959 mg, 4,5 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan :ethylacetát (1:1), čímž se získá laktam 71 (220 mg, 23% pro 3 kroky) jako bílá pevná látka.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 71 (220 mg, 0,74 mmol) v dioxanu (1,5 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku v baňce uzavřené gumovým šeptem se pomocí stříkačky přidá HCI (1,50 ml, 4,0M v dioxanu, 6,0 mmol). Odstraní se dusíková atmosféra a směs v uzavřené baňce se míchá po dobu 5 hodin, zředí CH2C12 a promyje nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá amin 72 (129 mg, 89 %) jako světle žlutý olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok pět: Do roztoku aminu 72 (123 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá karbonyldiimidazol (112 mg, 0,69 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut a pomocí kanyly se přidá roztok β-aminoesteru 60 (164 mg, 0,69 mmol) v CH2C12 (0,8 mol) společně s promytím CH2C12 (0,2 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí ethylacetátem a promyje 2M HCI (2x), H2O, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi chloroform: methanol (49:1), čímž se získá močovina 73 (230 mg, 80 %) jako bezbarvý olej, který stáním pomalu tuhne.
Krok šest: Do roztoku močoviny 73 (230 mg, 0,50 mmol) v THF (3 ml) pri pokojové teplotě se přidá NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) a methanol (1 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 1 hodiny, pak zředí vodou a extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí HCI (2M) a extrahuje ethylacetátem- Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 74 (181 mg, 84 %) jako bílá pěna. 'HNMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,64 (m, IH), 2,30 (m, IH), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, IH), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, IH), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, IH), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,80 - 6,90 (m, 2H), 6,96 - 7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, IH), 12,10 (br, s, IH).
-68CZ 303312 B6
Příklad 18
Syntéza (3 S)-3-[( {[5-ch lor-2-hydroxy-3-(feny lmethy l)fenyl] amino} karbony l)amino]-3-(4~ methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do směsi 2-fenylmethyl-3-chlorfenolu (5,00 g, 22,9 mmol) v Et2O (20 ml) a 6M HC1 (50 ml) se postupně přidá KNOa (2,30 g, 22,9 mmol) a NaNO? (20 mg, katalytické množství). Výsledná směs se míchá po dobu 2 hodin, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za io sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 99 (6,0 g, 100 %).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 99 (6,0 g, 22,8 mmol) v methanolu (360 ml) se přidá práškový zinek (6,0 g, 92 mmol) a nasycený roztok NH4CI (6 ml). Výsledná heterogenní směs se refluxuje přes noc. Po filtraci horké směsi a koncentraci filtrátu za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 100 (2,93 g, 55 %).
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 25 (0,20 g, 0,96 mmol) v CH2C12 při teplotě 0 °C se postupně přidá DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) a fosgen (1,93M v toluenu, 0,60 ml, 1,2 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá po dobu 20 minut, pak znovu ochladí na teplotu 0 °C. Do této směsi se po kapkách přidá roztok sloučeniny 100 (0,25 g, 1,1 mmol) v CH2C12. Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc, zředí vodou a extrahuje CH2C12. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za snížené25 ho tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (9:1 až 5:1), čímž se získá sloučenina 101 (60 mg, 12 %).
(3 S)—3—[({ [5-ch lor-2-hydroxy-3-( feny lmethy l)fenyl]am i no} karbony 1 )amino]-3-(4-methy 1fenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 101 způsobem podle příkladu 1. 'HNMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, IH), 2,67 (dd, J = 15,8,
8,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, IH), 7,00- 7,70 (m, I3H), 11,95 (br, s, IH).
Příklad 19
Syntéza (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y)-3-[( {butyl [2,5-d i oxo-1-( feny lmethy l)tetrahydro-l Hpyrrol-3-yl]amino) karbonyl)amino]propanové kyseliny.
Krok jedna: Roztok /V benzylmaleimidu (2,60 g, 13,9 mmol) a n-butylaminu (1,00 g, 40 13,7 mmol) v THF (15 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (4:1 až
2:1), čímž se získá 102 (3,25 g, 90 %).
(3S)-3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-l-(fenylmethyl)tetrahydro-l//-pynOl45 3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 102 podle způsobu z příkladu 1. Teplota tání: 80 až 85 °C.
Příklad 20
Syntéza (3S>-3-( l,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[ l-(cyklopentylmethyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyljamino} karbonyl)amino]propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku 2-hydroxy-3-nitropyridinu (200 mg, 1,4 mmol) vCH2Cl2 (14 ml) při 55 teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku se přidá cyklopentan methanol (178 mg, 1,78 mmol) a tri-69CZ 303312 Β6 ťenylfosfin (55í mg, 2,1 mmol). Roztok se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 15 minut a přes stříkačku se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (366 mg, 2,1 mmol). Reakce se míchá pri teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, pak pri pokojové teplotě přes noc. Směs se zháší methanolem (20 ml) a promyje vodou (2x). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje a zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (1:1), čímž se získá sloučenina 103 (299 mg, 96% výtěžek) jako žlutá pevná látka.
(3S)-3-( 1,3-Benzod ioxo l-5-yl)-3-[( {[1 -(cyk lopenty Imethy l)-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 103 podle způsobu z příkladu 1. ‘HNMR (400 MHz, CDCb): δ 1,2 - 1,7 (m, 8H), 2,34 (m, IH), 2,81 (dd, J = IH), 2,95 (dd, J = IH), 3,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,30 (m, IH), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, IH), 6,68 7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J - 7,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
Příklad 21
Syntéza (3S)-3-( l,3-benzodioxol-5~yl)-3-[({[3-[(2-thiofeny Imethy l)amino]fenyl}amino]amino} propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku 2-thiofenkarboxaldehydu (0,48 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu se přidá 3-nitroanilin (0,51 g, 3,7 mmol). Roztok se koncentruje do sucha a rozpustí v 1,2-dichlorethanu (16 ml), pak se přidají molekulová síta (3Á, 1,1 g) a NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). Roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě, zředí chloroformem a promyje vodou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 104 (0,72 g, 84%).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 104 (0,30 g, 1,3 mmol) vCH2Cl·, (5,2 ml) a triethylaminu (0,215 ml, 1,5 mmol) pri teplotě 0°C se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,193 ml,
1,4 mmol). Roztok se míchá 15 minut při teplotě 0 °C, odstraní se ledová lázeň a směs se míchá po dalších 15 minut. Směs se zředí CH2C12, promyje 2M HCI, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 105 (0,38 g, 100 %)jako žlutá pevná látka.
Krok tri: Do roztoku sloučeniny 105 (0,38 g, 1,4 mmol) v ethanolu (2,6 ml) a octové kyselině (2,6 ml) při pokojové teplotě se přidá železný prášek (0,36 g, 6,5 mmol) a suspenze se intenzivně míchá pri teplotě 40 °C, dokud zcela podle TLC nezreaguje výchozí látka 105. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu, promyje chloroformem, filtrát se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a chloroformová vrstva se suší nad Na2SO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (gradientova eluce, 6:1 až 4:1), čímž se získá sloučenina 106 (0,102 g, 25 %).
(3 S )-3-( 1, 3-B enzod ioxo 1—5—y l )-3- {[({3—[(2—t h iofeny 1 m ethy 1 )am i n o] feny 1} am i no)karbony 1 ] amino}propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 106 podle způsobu z příkladu 1. ]H NMR (400 MHz. CD3SO2CD3) δ 2,50 (m, 2H překryté signále DMSO), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,94 (m, IH), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J = 5,8 Hz, IH), 6,16 (m, IH), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J - 8,8, 7,7 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 6,94 (dd, J - 5,2, 3,7 Hz, IH), 7,00 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, IH), 8,5 (s, IH).
-70CZ 303312 B6
Příklad 22
Syntéza 3~( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({[2-oxo-l-(2-thiofenylmethyl)-l,2dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku (lS,2R,5S)-(+)-methyl-(R)-p-toluensulfinátu (3,00 g, 10,2 mmol) v THF (25,5 ml) zchlazeného na teplotu -78 °C se po kapkách v průběhu 15 minut přidává bis(trimethylsilyl)amid lithný (l,0M v THF, 15,3 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, pak ochladí na teplotu 0 °C. Rychle se přidá piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) a CsF (3,10 g, 20,4 mmol) a suspenze se míchá 36 hodin pri pokojové teplotě. Reakce se zháší nasyceným NH4C1 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z hexanů a dichlormethanu, čímž se získá sloučenina 108 (1,36 g, 46 %).
Krok dva: Ethyl-bromdifluoracetát (0,78 ml, 6,1 mmol) se přidá do suspenze práškového zinku (2,00 g, 30,5 mmol) v THF (20,2 ml) a refluxuje po dobu 15 minut. Suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se sloučenina 108 (0,87 g, 3,0 mmol). Suspenze se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá pres noc. Směs se zháší minimálním množstvím nasyceného roztoku NH4C1 a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší nad Na2SO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan .ethylacetát (gradientová eluce, 6:1 až 4:1), čímž se získá sloučenina 109 (0,607 g, 61 % při 80% konverzi).
Krok tri: Do roztoku sloučeniny 109 (0,700 g, 1,70 mmol) v methanolu (4,3 ml) při teplotě 0 °C se přidá trifluoroctová kyselina (0,26 ml, 3,4 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, pak za sníženého tlaku koncentruje do sucha, přičemž vnější teplota se udržuje na 30 °C. Zbytek se vytřepává v diethyletheru a promyje 2M HCI (2x). Spojené vodné vrstvě se opatrně zalkalizují přebytkem nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahují diethyletherem. Etherová vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 110(0,326 g, 80%).
(3S)-3-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({[2-oxo_l-(2-thÍofenylmethyl)-1,2-dihydro3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 110 podle způsobu z příkladu 1. MS: Vypočteno (Μ-ΗΓ = 476,07; Naměřeno (M-H) = 476,00.
Příklad 23
Syntéza (3 S)_3-(1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( {[9-oxo-8-(fenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro17/-pyrido[3,4- ό Jazepin-1 -y 1 ] karbony 1} amino)propanová kyselina.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 3 (0,74 g, 3,6 mmol) v THF (14,4 ml) a TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) při teplotě -20 °C se postupně po kapkách pomocí stříkačky přidává «-butyllithium (1,6M v hexanu, 3,4 ml, 5,4 mmol) a Zerc-butyllíthium (1,7M v pentanu, 2,5 ml, 4,3 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu -10 až 0 °C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Do výsledné směsi se rychle přidá 1,4-dibrombutan (1,75 ml, 14,7 mmol) a roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 4 dnů. Reakce se zháší vodou a extrahuje CHCfi (3x), spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad Na2SO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan: ethyl acetát (4:1), čímž se získá sloučenina 111 (0,41 g, 44 %).
(3 S )-3-( 1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{{[9-oxo-8-( feny Imethy 1)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-1Hpyrido[3,4_6]azepin-l-yl]karbonyl}amino)propanové kyseliny se připraví ze sloučeniny 111 podle způsobu z příkladu 4. MS: Vypočteno (M-H) = 488,18; Naměřeno: (M-Hf = 488,21.
-71 CZ 303312 B6
Příklad 24
Syntéza (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino)-3-(4-hydroxyfenyl)propanová kyselina.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 112 (připravené podle způsobu z příkladu 15, 0,19 g, 0,39 mmol) v CH2CI2 při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku se pomocí stříkačky přidává BBr3 (1,0M v CH2CI2, 1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu, míchá přes noc, zředí vodou a míchá po dobu 30 minut a dále zředí nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se promyje vodou a vodné vrstvy se spojí a okyselí 2M HCI a extrahují ethylacetátem (3x). Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-{[({l-[(2-chtorfenyl)methyl]--2-oxo-l,2-dihydro_3pyridyl)amino)karbonyl]amino)-3-(4-hydroxyfenyl)propanová kyselina (113, 120 mg, 70 %). 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J = 9,2, 4,8,
4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, IH), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, IH), 8,80(s, IH).
Příklad 25
Syntéza (3S)-3-{[( {l-[( 2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-5-methyl-2—oxo-l ,2-dihydropyridin-3y Ijamino) karbonyl)amino]-3-(4—methylfenyl)propanové kyseliny, 119.
Krok jedna: Do suspenze hydridu sodného (3,6 g, 60% disperze v minerálním oleji, 90 mmol) v THF (300 ml) pod atmosférou suchého dusíku se přidá TMDEA (13,2 ml, 87,5 mmol) a směs se ochladí na teplotu -20 °C. Přidá se po kapkách methy 1-propionyl acetát (9,60 ml, 76,5 mmol) a roztok se míchá po dalších 15 minut. Po kapkách se přidá roztok n-butyiltiha (90 ml, 1,6M v hexanu, 144 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě -20 °C po dobu 15 minut. Pak se rychle přidá methyl-formiát (6,0 ml, 97 mmol) a směs se předtím než se zháší HCI (2M, 250 ml) nechá míchat po dobu 15 minut. Reakce se zředí diethyletherem (150 ml) a organická vrstva se promyje dvakrát tolik vodou. Vodné vrstvy se spojí a přidává se chlorid sodný do té doby, dokud není roztok nasycený. Tato směs se extrahuje ethylacetátem (3x), původní etherová vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, spojené vodné vrstvy se okyselí přebytkem HCI (2M), nasytí chloridem sodným a extrahují ethylacetátem (3x). Všechny ethylacetátové extrakty se spojí a suší nad MgSO4. Výsledná směs se Filtruje za vakua přes vrstvu silikagelu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 114 (8,27 g, 68 %) jako světle žlutý olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 114 (3,95 g, 25,0 mmol) v bezvodém methanolu (225 ml) při pokojové teplotě se po kapkách přes nálevku přidává roztok 2-chlorbenzylaminu (4,2 g, 30 mmol) v bezvodém methanolu (25 ml). Roztok se zahřívá při teplotě 45 °C přes noc, pak refluxuje po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje do sucha. Zbytek se vytřepává v dichlormethanu a filtruje, pevná látka se spojí a suší za vakua, čímž se získá sloučenina 115 (2,20 g 35 %)jako světle žlutá pevná látka.
Krok tři: Do suspenze sloučeniny 115 (840 mg, 3,4 mmol) v ledové kyselině octové (11 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá NaNCT (46 mg, 0,67 mmol), voda (0,92 ml) a HNO3 (70%, 0,85 ml, 13,4 mmol). Výsledná světle žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí CH2CI2 a vodou. Vodná fáze se extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 116 (910 mg, 92 %) jako světle žlutá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
- 72 CZ 303312 B6
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 116 (910 mg, 3,1 mmol) v DMF (10,3 ml) pri pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá práškový zinek (909 mg, 13,9 mmol) a triethylaminhydrochlorid (2340 mg, 17,0 mmol). Výsledná směs se zahřívá pri teplotě 55 °C po dobu 2 hodin, pak zchladí na pokojovou teplotu. Do výsledné směsi se CDI (1002 mg, 6,18 mmol) přidá jako pevná látka. Po přidání se začne uvolňovat plyn. Směs se pak zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 1 hodiny, ochladí na pokojovou teplotu a zředí CH2C12 a HCI (2M). Vodná fáze se extrahuje CH2C12. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 117 (920 mg) jako žlutá pevná látka. Tato látka obsahuje malé množství DMF a používá se bez dalšího čištění.
Krok pět: Suspenze sloučeniny 117 (920 mg surové látky, 3,1 mmol teoretického množství) a sloučenina 8 (800 mg, 3,86 mmol) ve 21 ml THF pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá na teplotu 55 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje (2x) HCI (2M) a solankou a organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (7:3), čímž se získá sloučenina 118 (1098 mg, 71% pro dva kroky) jako světle žlutá pěna.
Krok šest: Do roztoku sloučeniny 118 (1091 mg, 2,19 mmol) v THF (18 ml) pri pokojové teplotě se přidá hydroxid sodný (2M, 6 ml) a methanol (12 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, pak zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HCI (2M) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S>-3-[({[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methy 1-2oxo-1 ,2-díhydropyridin-3-ylJaminoJ karbony l)amino]-3-(4-methy Ifeny l)propanové kyseliny, 119, (1045 mg, kvantitativní množství) jako bílá pěna. MS: Vypočteno (M-H)“ = 468,13 m/z; Naměřeno (M-H)“ = 467,99 m/z.
Příklad 26
Syntéza (3S)-3-[( {[4-hydroxy-2—o xo-l-(pyridin-2-y Imethyl)-!,2-dihydropyridin-3-v 1]amino) karbonyl)amino-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 23 (0,50 g, 3,0 mmol) v DMSO (12,5 ml) při pokojové teplotě se přidá práškový KOH (0,89 g, 16 mmol) a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Do výsledné směsi se přidá pevný hydrochlorid 2-pikolylchloridu (0,63 g, 3,8 mmol) a směs se míchá přes noc, pak se přidá triethylamin-hydrochlorid (3,52 g, 25,6 mmol), DMF (5 ml) a práškový zinek (1,04 g, 16,0 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Do této směsi se přidá DCI (1,00 g, 6,2 mmol) a výsledná směs se zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Směs se zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi CHC13:CH3OH (9:1), čímž se získá sloučenina 120 (0,14 g, 18%).
(3 S)-3-[( {[4—Hydroxy-2-oxo-l-(pyridin-2-y lmethy 1)-1,2-dihydropyridin-3-y IJamino} karbonyl)amino-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 120 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H)“ = 421,15 m/z; Naměřeno: (M-H) = 421,06 m/z.
-73CZ 303312 B6
Příklad 27
Syntéza (3S)-3-l[({ l-[2-chlor-5-methylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin—3—yl}amino)karbonyl Jamino}-3—(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 121 (připravené ze sloučeniny 23 způsobem podle příkladu 4, 220 mg, 0,67 mmol) v bezvodém CH2CI2 (14 ml) ochlazené na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se přidá m-CPBA (610 mg, 3,6 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 4 hodin. Reakce se zředí vodou (50 ml) a vodná fáze se extrahuje CH2C12 (2x). Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fází CHCf:MeOH (9:1), čímž se získá sloučenina 122 (219 mg, 91 % výtěžek) jako žlutá pevná látka.
(3S>—3—f [({l-[2-Chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 122 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H) = 532,10 m/z; Naměřeno: (M-H) = 531,94 m/z.
Příklad 28
Syntéza (3 S)—3—[( {[ 1 —(2—ch I or-6-meth oxy benzy l)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-díhydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 123 (70 mg, 0,13 mmol) v bezvodém CH2C12 (3 ml) míchané pod atmosférou dusíku se přidá ZnBr2 (200 mg, 0,82 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc, pak se přidá voda (50 ml) a směs se míchá po další tři hodiny. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje CH2C12 (2x). Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hy droxy-2_oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)am i no]-3-(3-methylfenyl)propanové kyseliny, 124 (60 mg, 95% výtěžek). MS: Vypočteno (M-H)“ = 484,13 m/z; Naměřeno: (M-H)“ = 484,00 m/z.
Příklad 29
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl-I,2-dihydropyridin-3yljamino)karbonyl)amino]-3-(4—methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Směs malonyldichloridu (25,0 g, 177 mmol) a valeronitrilu (25,0 g, 300,7 mmol) za nepřístupu vlhkosti se intenzivně míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Do výsledné heterogenní směsi se přidá diethylether (50 ml), precipitát se spojí a promyje diethyletherem, čímž se získá sloučenina ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka (20,2 g, 64 %).
Krok dva: Do suspenze sloučeniny 125 ve formě hydrochloridu (6,10 g, 27,2 mmol) v EtOH (100 ml) se přidá triethylamin (5,8 g, 57,3 mmol) palladium na aktivním uhlí (10 % Pd suché hmotnosti, Degussa typu E101 NE/W, -50% obsah vody, 3,5 g, 1,6 mmol Pd). Zavede se vodíková atmosféra (pětinásobné promytí vakuem a vodíkem) a směs se míchá přes noc, pak filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 126«2Et3NHCl (ll,0g, 94 %). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
(3S)-3-[( {[ 1~(2-Chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methyl feny l)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny l26«2Et3NHCI
- 74CZ 303312 B6 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H) = 496,16 m/z; Naměřeno: (M-H) - 495,94 m/z.
Příklad 30
Syntéza (3 S)-3-[({[l-(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cy klopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-( 4—methyl feny l)propanové kyseliny.
io Krok jedna: Do roztoku ethyl-2~oxocyklopentankarboxylátu (3,30 g, 21,1 mmol) v toluenu (45 ml) se přidá 4—chlorbenzylamin (2,56 ml, 21,1 mmol). Výsledná směs se refluxuje přes noc za azeotropického odstranění vody pomocí Dan-Starkova jímače. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 127 (5,90 g, 99 %) jako červený olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 127 (11,0 g, 39,3 mmol) v bezvodém THF (75 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 1,73 g, 43,2 mmol). Reakce se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0 °C, pak se přidá acetylchlorid (3,9 ml, 55 mmol). Reakční směs se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku a do tohoto zbytku se přidá směs ledové vody (200 ml) a HCI (IM, 200 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml) a ethylacetátová vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 128 (13,4 g) jako hnědý olej. Tato látka obsahuje minerální olej, ale používá se bez dalšího čištění.
Krok tři: Do roztoku surové sloučeniny 128 (13,4 g, 39,3 mmol teoretické množství) v bezvodém THF (50 ml) zchlazeném na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se pomalu pomocí stříkačky přidá bis(trimethylsilyl)amid lithný (l,0M v THF, 125 ml, 125 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá přes noc a směs se koncentruje za sníženého tlaku,
Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanu, filtruje a pevná látka se promyje HCI (IM, 250 ml) a vodou (500 ml), čímž se získá sloučenina 129 (5,48 g, 48% pro dva kroky) jako hnědá pevná látka.
(3 S)—3—[({[ 1 -(2-Chlorbenzy l)-4~hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[A]pyridin35 3-yl] amino} karbony l)amino]-3-(4-m ethyl feny l)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 129 způsobem podle přikladu 25. MS: Vypočteno (M+H)+ = 496,16 m/z; Naměřeno: (M+H)+ = 495,99 m/z.
Příklad 31
Syntéza (3S)-3-[( {[4-{[(/erc-butylamino)karbonyl]am ino}-í-(2-ch lorbenzy l)-2-oxo-l,2-d ihydropyrÍdin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyf)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 46 (500 mg, 1,79 mmol) v bezvodém THF (10 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C pod atmosférou dusíku se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 210 mg, 5,37 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 20 minut. Do této směsi se přidá tercbutylizokyanát (0,31 ml, 2,68 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 dnů. Pak se reakční směs zháší vodou a extrahuje (2x) ethylacetátem. Organická vrstva se spojí, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 130 (660 mg, 97 %) jako hnědá pevná látka.
(3 S)-3-[( {[4- {f (Zťrc-B uty lam i no)karbony 1 ] am ino } -1 -(2-c h lorbenzy 1 )-2-oxo-1,2-d i hydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze slou-75 CZ 303312 B6 ceniny 130 způsobem podle příkladu 3. MS: Vypočteno (M-H) = 552,20 m/z; Naměřeno: (ΜΗ)’ = 551,89 m/z.
K připravení sloučenin z tabulek 2, 3,4 a 5 se použijí výše uvedené způsoby syntézy.
Příklad 32
Syntéza (3S)-3-[({[5-chlor-l-(2-chlorbenzyl}-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino (karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 31 (350 mg, 0,72 mmol) vCH2Cl2 při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se pomocí stříkačky přidá sulfu ryl chlorid (l,0M v CH2C12, 0,65 ml, 0,65 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dob 1 hodiny, pak se rozdělí mezi vrstvu CH2CI2 a vody. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (8:1, pak 4:1 a nakonec 1:1), čímž se získá sloučenina 131 (240 mg, 64 %).
(3S)-3-[({[5-Chlor-l-(2-chlorbenzy])-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amÍno}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 31 způsobem podle příkladu 1. MS: Vypočteno (M-H)“ - 488,08; Naměřeno (M-H)' = 487,97.
Příklad 33
Syntéza (3S)-3-[( {[l-(2-clilorbenzyl)-4-hydroxy-5-inethy 1-2-oxo-1.2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyí)amino]—3-(2',6'-dímethoxy—Ι,Γ—bifenyl—4—yl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku (R)-(+)-V-benzyl-a-methylbenzylaminu (5,07 g, 24 mmol) v THF zchlazeném na teplotu -78 °C (85 ml) pod atmosférou dusíku v plamenem vysušené baňce se po kapkách v průběhu 30 minut přidává sefc-butyllithium (1,3M roztok v cyklohexanu, 18,0 ml,
23,4 mmol). Směs se míchá dalších 30 minut při teplotě -78 °C, pak se po kapkách přidá roztok /-butyl-4—bromcinnamátu (5,1 g, 20 mmol) v THF (20 ml) a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc. Reakce se zháší přidáním chloridu amonného (~50 ml) a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad MgSO4, pak filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan až hexan:ethylacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 132 (4,33 g, 47 %) jako světle Žlutý olej.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 132 (7,4 g, 15 mmol) a 2,6-dimethoxyfenylborité kyseliny (4,9 g, 27 mmol) v DME (100 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku se přidá fosfát draselný rozetřený nájemný prášek (8,0 g, 37,5 mM) a dichlorbis(trifenyifosfín)palladium (0,5 g, 0,75 mmol). Směs se deoxygenuje (pětkrát se zavede vakuum a vodík z balónu), pak zahřívá při refluxu po dobu 8 hodin, ochladí a filtruje přes Celit® 521 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi z hexanu až hexan:ethylacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 133 (7,8 g, 95 % výtěžek).
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 133 (3,39 g, 6,1 mmol) v ethanolu (80 ml) v 250ml baňce se postupně přidá octová kyselina (0,5 ml) a palladium na aktivním uhlí (10% Pd suché hmotnosti, obsah vody činí -50%, Degussa type El01 NE/W, 2,5 g, 1,2 mmol Pd). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (balónek) po dobu 36 hodin. Reakční směs se dále filtruje přes Celit® 521 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, Čímž se získá 134«HOAc (1,0 g, 71 %)jako bílá pevná látka.
-76CZ 303312 B6 (3S)-3-[( {I l-(2-Ch lorbenzyl )-4-hydroxv-5-methy 1-2-oxo-1,2-d ihy dropy rid in-3'-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2',6'-dimethoxy-1,r-bifenylte-yl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 134*HOAc způsobem podle příkladu 25. MS: Naměřeno (M+H)+ = 592,04; Vypočteno (M+H) = 592,19.
Příklad 34
Syntéza (3S)-3-[({[2-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydroi o py r i dazi n-4-y 1 ] am i no} karbony l)am i no]-3-( 3-ethoxy feny 1 )propanové ky se I i ny.
Krok jedna: Do roztoku ř-butoxidu sodného (65 g, 0,642 mol) v THF (1 I) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidává v průběhu 10 minut ethanol (250 ml, 5,35 mol). Do výsledného roztoku se pak po částech přidá 2-chlor-6-fluorbenzonitríl (100 g, 0,642 mol).
Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, poté se objem za redukovaného tlaku sníží na přibližně 250 ml. Výsledná směs se nalije do chloroformu a vody a vrstvy se separují. Organická vrstva se promyje vodou (2x), solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá světle žlutá pevná látka. Tato látka se rekrystalizuje z hexanu za vzniku 2-chlor-6-ethoxybenzonitrilu, 135, (101 g, 87% výtěžek) jako bílá krysta20 lická pevná látka.
Krok dva: Do roztoku 2-chlor-6-ethoxybenzonitrilu, 135, (93,2 g, 0,513 mol) v THF (350 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá boran v THF (1,0 M, 620 ml, 0,62 mol). Výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, pak ochladí na pokojovou tep25 lotu. Poté se pomalu do roztoku přidá voda (250 ml). Pak se přidává v průběhu několika minut koncentrovaná HCI (50 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a rozdělí mezi chloroformovou a vodnou vrstvu. Vodná vrstva se promyje (6x) chloroformem. Spojené organické frakce se promyjí HCI (1M) a tato organická vrstva se odstraní. Do spojených vodných vrstev se přidá chloroform, poté se přidává pevný KOH do té doby, dokud není vodná fáze bazická (pH > 9). Vodná vrstva se promyje chloroformem (5x). Organická frakce se spojí a promyjí vodou, solankou a suší nad MgSO4 a silikagelem (2 g). Tato směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2-chlor-6-ethoxy benzy lamin, 136, (60,1 g, 64% výtěžek) jako světle žlutý olej.
Krok tři: Do roztoku 2-chlor-6-ethoxybenzylaminu, 136, (7,30 g, 39,3 mmol) v ledové kyselině octové (50 ml) a anhydridu octové kyseliny (50 ml) při pokojové teplotě se po malých částech přidává nitrit sodný (6,00 g, 85,7 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem NaOH (1M, 2x 100 ml) a solankou (2x). Organická vrstva se suší nad Na?SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 137 (9,00 g, 100 %) jako světle žlutá pevná látka.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 137 (9,00 g, 39,3 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (1,0 g, 3,1 mmol) v THF (50 ml) při pokojové teplotě se pomalu přidá vodný roztok NaOH (2M, 50 ml,
100 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 45 °C pres noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 138 (7,08 g, 96% výtěžek).
Krok pět: Do roztoku sloučeniny 138 (7,08 g, 37,9 mmol) v CH2C12 (55 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá po kapkách roztok SOCI? (9,0 ml, 120 mmol) v CH?C1? (30 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nalije do ledové vody. Vodná vrstva se extrahuje CH?C12 a spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem NaOH (ÍM, 2x), vodou (3x) a solankou (2x). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje
- 77CZ 303312 B6 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2~chlor-6-ethoxybenzylchlorid, 139, (6,69 g, 86% výtěžek) jako viskózní hnědý olej.
Krok šest: Roztok 2-chlor-6—ethoxybenzylchloridu, 139, (6,90 g, 33,7 mmol) a hydrazinu (21,60 g, 673 mmol) v MeOH (22 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Pak se směs rozdělí mezi vrstvu CH2C12 a vody. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 140 (6,18 g, 92 %),
Krok sedm: Do suspenze ethylpyruvátu (3,85 ml, 33,7 mmol) a MgSO4 v CHC13 (65 ml) se pomalu přidá roztok sloučeniny 140 (6,14 g, 30,6 mmol) v CHCfi (30 ml). Výsledná směs se míchá pří pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 141 (8,43 g, 92 %). Tato látka se používá v dalším kroku bez čištění.
Krok osm: Do roztoku sloučeniny 141 (8,43 g, 28,2 mmol) v suchém THF (110 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se přidá po částech hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,88 g, 47,1 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, pak se pomalu přidá methylmalonylchlorid (6,63 g, 47,10 mmol). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá přes noc, opatrně zháší vodou, extrahuje ethylacetátem (2x). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 142 (14,29 g). Tato látka se používá v dalším kroku bez čištění.
Krok devět: Do roztoku surové sloučeniny 142 (14,29 g) v suchém DMF (60 ml) zchlazeném na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se po Částech přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,90 g, 72,2 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 60 °C přes noc, zchladí v ledové lázni, pak protřepává v hexanu. Vrstvy se separují a DMF vrstva se nalije do ledové vody. Směs se okyselí (pil 1) přidáním HCI (2M). Preeipitát se spojí filtrací a rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina 143 (8,42 g, 85% výtěžek pro dva kroky).
Krok deset: Roztok sloučeniny 143 (8,42 g, 23,9 mmol) v dioxanu (100 ml) a vodný roztok HCI (60 ml, 5,2M) se refluxuje přes noc. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexan (1:1), ethylacetát a nakonec v ethylacetát:methanolu (9:1), Čímž se získá sloučenina 144 (2,0 g, 28 %).
Syntéza (3S)-3-[( {[2-(2 chlor-6—ethoxy benzy l}~5~hydroxy-ó-methyl--3-oxo-2,3—d i hydropyridazin-4-yl]amino)karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny se připraví ze sloučeniny 144 způsobem podle příkladu 25. MS: Naměřeno (M+H)+ - 545,05; Vypočteno: (M+H) -545,18.
Příklad 35
Syntézy (3S)-3-(( {[ l-( 2-ch lorbenzyl)—4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(l, 3-diethy l-2-oxo-2,3-dihydro-1//-benzimidazol-5-yl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Ledově studená směs hydridu sodného (8,00 g, 60% disperze v minerálním oleji, 200 mmol) a sloučenina 145 (8,948, 66,6 mmol) v DMF (250 ml) pod atmosférou suchého dusíku se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu. Do výsledné směsi se přidá jodethan (16 ml, 200 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se nalije do ledu a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad Na2SO4,
-78CZ 303312 B6 filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vytřepává v hexanu a filtruje. Výsledná hnědá pevná látka se suší za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 146 (9,00 g, 71% výtěžek). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Směs DMF (3,6 g, 49 mmol) a POCfi (9,6 ml, 100 mmol) se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku po dobu 1 hodiny. Baňka obsahující tuto směs se umístní do olejové lázně o teplotě 45 °C a sloučenina 146 (7,6 g, 40 mmol) se přidává po malých částech. Pak se teplota olejové lázně zvýší na 70 °C a směs se míchá přes noc, ochladí na pokojovou teplotu. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solanio kou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá směs sloučenin 147:146 v poměru 7:3 (6,69 g). Tato směs se používá bez dalšího čištění.
Krok tři: Do roztoku výše získané směsi 147:146 (2,2 g) v ethanolu (2,2 ml) se postupně přidá malonová kyselina (1,16 g, 11,2 mmol), pyridin (0,44 ml) a piperidin (0,99 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 6 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu, zředí vodným roztokem NaOH (1M) a extrahuje ethylacetátem (4x). Vodná fáze se okyselí na pH = 3 pomocí HCI (1M) a výsledná suspenze se filtruje. Pevná látka se promyje vodou, pak se tato bílá pevná látka spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 148 (1,69 g, 49% pro dva kroky).
(3 S )-3-(( {[ 1 —(2-Ch lorben zyl)—4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cy klopenta[á] pyridin3-y ljamino} karbony l)amino]-3-( 1,3-diethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-5-yl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 148 způsobem podle příkladů 33 a 25. MS: Naměřeno (M+H)' = 594,05; Vypočteno (M+H)' = 594,21.
Příklad 36
Syntéza (3 S>—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxybenzyl )-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-d i hyd ropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, 153.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 114 (20,3 g, 129 mmol) v bezvodém methanolu (430 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá 2-ch lor-6-ethoxy benzy lamin, 136, (31,1 g, 168 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 45 °C po dobu 1 hodiny, pak refluxuje přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za sucha. Zbytek se vytřepává v dichlormethanu a filtruje. Pevná látka se spojí a suší za vakua, čímž se získá sloučenina 149 (14,7 g, 39%).
Krok dva: Do suspenze sloučeniny 149 (11,02 g, 37,8 mmol) v ledové kyselině octové (126 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá NaNO2 (522 mg, 7,6 mmol), voda (10,5 ml) a HNCh (70%, 9,6 ml, 151,2 mmol). Výsledný světle žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se zředí CH2CI2 a vodou. Vodná fáze se extrahuje CH2C12. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3x) a solankou, suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku: Zbytek se rekrystalizuje ze směsi CH2C12 a ethylacetátu, čímž se získá sloučenina 150 (10,9 g, 85 %) jako světle žlutá pevná látka.
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 150 (10,9 g, 32,2 mmol) v DMF (107 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá práškový zinek (9,48 g, 145 mmol) a triethylaminhydrochlorid (24,4 g, 177 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 55 °C po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou teplotu. Do výsledné směsi se přidá pevný CDI (10,4 g, 64,4 mmol).
Po přidání se začne uvolňovat plyn, pak se směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nalije do HCI (2N, 1 1). Výsledná suspenze se míchá po dobu 20 minut, pak zředí vodou (1 1) a filtruje. Pevná látka se znovu suspenduje ve vodě (1 I) a filtruje. Pevná látka se suší za vakua, čímž se získá sloučenina 151 (10,78 g, 100% výtěžek) jako bílý prášek.
-79CZ 303312 B6
Krok čtyři: Směs sloučeniny 151 (10,68 g, 31,9 mmol) a sloučeniny 8 (8,27 g, 39,9 mmol) v DMF (64 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá při teplotě 55 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HCI (2M), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (7:3), čímž se získá sloučenina 152 (14,2 g, 82 %) jako světle žlutá pěna. Krok pět: Do roztoku sloučeniny 152 (11,60 g, 21,4 mmol) v THF (138 ml) pri pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 46 ml) a methanol (92 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HCI (2M) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2~chlor-6-ethoxybenzyl)-4-liydroxy--5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyÍ)propanová kyselina, 153, (10,82, 98% výtěžek) jako světle hnědá pěna. MS: Vypočteno (M-H)- = 512,16; Naměřeno (M-H)“ = 512,03.
Příklad 37
Syntéza (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxybenzy l)-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny, 156.
Krok jedna: Směs sloučeniny 151 (8,40 g; 28,8 mmol) a sloučeniny 154 (8,2 g, 35 mmol) v DMF (100 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá pri teplotě 55 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HCI (2M), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (8:2 až 1:1), čímž se získá sloučenina 155 (11,1 g, 67% výtěžek).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 155 (9,12 g, 15,9 mmol) v THF (100 ml) při pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 88 ml) a methanol (63 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Tato etherová vrstva se odstraní. Vodná fáze se okyselí HCI (2M) a extrahuje ethyletherem (4x). Organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l ,2-díhydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, 156, (8,13 g, 93 %) jako bílá pěna. MS: Vypočteno (M+H)+ = 544,19; Naměřeno (M+H)+ = 544,04.
Příklad 38
Syntéza (3S)-3-[( {[ 1-(2-ch lor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-S5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-naftyI)propanové kyseliny, 159.
Krok jedna: Směs sloučeniny 151 (110 mg, 0,29 mmol), sloučeniny 157 (130 mg, 0,34 mmol) a NMM (0,50 ml, 4,5 mmol) v DMF (1,0 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá při teplotě 55 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HCI (2M), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (1:1), čímž se získá sloučenina 158 (130 mg, 73% výtěžek).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 158 (130 mg, 0,21 mmol) v THF (3 ml) pri pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 1 ml) a methanolu (2 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, pak zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HCI (2M) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxy-80CZ 303312 B6 benzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)aminoj-3-(6methoxy-2-naftyl)propanová kyselina, 159, (90 mg, 74% výtěžek). MS: Naměřeno (M+H/ = 580,07; Vypočteno (M+H/ = 580,19.
Příklad 39
Syntéza (3S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lor benzy l)-4—hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l tf-cyklopenta[d]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanové kyseliny, 164.
i o
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 129 (5,30 g, 19,2 mmol) v ledové kyselině octové (64 ml) pri pokojové teplotě se postupně přidá NaNO2 (266 mg, 3,9 mmol), voda (5,3 ml) a HNO3 (70%, 4,9 ml, 77 mmol). Výsledný světle žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak nalije do vody, filtruje a promyje vodou. Žlutá pevná látka se suší za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 160 (5,35 g, 87 %).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 160 (5,35 g, 16,7 mmol) v DMF (56 ml) pri pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá práškový zinek (4,88 g, 74,7 mmol) a triethylaminhydrochlorid (12,6 g, 91,5 mmol). Výsledná směs se zahřívá pri teplotě 55 ĎC po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou tepotu. Do výsledné směsi se přidá pevný CDI (5,41 g, 33,4 mmol). Po přidání se začne uvolňovat plyn. Směs se pak zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nalije do HCI (2M, 500 ml). Výsledná suspenze se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou (500 ml) a filtruje. Pevná látka se znovu suspenduje ve vodě (500 ml), filtruje, suší za vakua, čímž se získá sloučenina 161 (5,0 g, 95% výtěžek) jako bílý prášek.
Krok tři: Směs sloučeniny 161 (6,14 g, 19,4 mmol) a sloučeniny 162 (5,12 g, 20,3 mmol) v DMF (90 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá při teplotě 80 °C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HCI (2M), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku.
Výsledný zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (7:3), čímž se získá sloučenina 163 (8,90 g, 81 %) jako světle žlutá pěna.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 163 (8,69 g, 15,3 mmol) v THF (35 ml) při pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2M, 30 ml) a methanolu (30 ml). Směs se míchá přes noc, zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HCI (2M) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S/-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-lí/-cyklopenta[6]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, 164, (7,50 g, 91% výtěžek). MS: Naměřeno (M+H/ = 540,09; Vypoč40 teno (M+H/ = 540,19.
Příklad 40
Syntéza (3 S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l H-cyklopenta[ó] pyridin-3-y l]amino} karbony l)amino]-3-( 4—chl or-3-izopropoxy fenyl jpropanové kyseliny.
Krok jedna: Do směsi sloučeniny 162 (200 mg, 0,80 mmol) v ledové kyselině octové (1,65 mi) zchlazené na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíku se po kapkách pomocí stříkačky při50 dává směs SO? Cl2 (1,2 ml, 15 mmol) v ledové kyselině octové (1,0 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, pak se ohřeje na pokojovou teplotu. Po dalším 4 hodinovém mícháním se směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a zháší opatrným přidáním nasyceného roztoku NaHCO3. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí
-81 CZ 303312 B6 ehromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexan:ethylacetát (2:1), čímž se získá sloučenina 165 (148 mg, 65 %), (3S)-3-[( {[ 1 -{2-Chlorbenzy l>4-hyd roxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l //-cy klopě nta[Z>] pyridin3-yl]amino}karbonyl)amino)-3-(4-chlor-3-izopropoxyfenyl)propanové kyseliny se připraví ze sloučeniny 165 způsobem podle příkladů 25 a 30, MS: Vypočteno (M-H)“ = 586,15; Naměřeno (M-H) = 585,92.
Příklad 41
Syntéza (3S)-3-({[(l-{[2-chlor-6-tetrahydro-l(2Z/)-pyridinylfenyl]methyl}-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydro~3-pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3-( 4-methy lfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 166 (0,35 g, 1,06 mmol, připravené způsobem podle příkladů 34 a 25) v methanolu (7 ml) a vody (3,5 ml) ochlazené na teplotu 0 °C se postupně přidá ledová kyselina octová (189 μΐ, 3,2 mmol) a nitrit sodný (178 mg, 2,65 mmol). Směs se nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu přes noc a zředí chloroformem a vodou. Hodnota pH vodné fáze má být kolem 4 až 5. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 167 (0,35 g, 92 %) jako žlutá pevná látka.
(3S)-3-({[( l-{ [2-Chlor~ó-tetrahydro-1(2//)-pyridy Ifenyl ]methyl}^4-hydroxy-5-methyl-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny se připraví ze sloučeniny 167 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H)“ = 551,21; Naměřeno (M-H) = 55 i ,06.
Příklad 42
Syntéza (3S)-3-{ [({l-[(2-chlorfenyl)methy]]—4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyi}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(dÍfIuormethyl)fenyl]propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku 3-brombenzaldehydu, 168, (3,00 g, 16,2 mmol) v DMF (69 ml) pod atmosférou suchého dusíku se přidá palladium-acetát (73 mg, 0,32 mmol), tri-o-tolylfosfin (197 mg, 0,65 mmol), ethyl-akrylát (2,20 ml, 20,3 mmol) a triethylamin (4,50 ml, 32,4 mmol). Systém se deoxygenuje (pětkrát se postupně zavede vakuum a dusík). Směs se zahřívá při teplotě 125 °C po dobu 19 hodin, ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje HCI (4M) a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 169 (2,74 g, 83 %), která se používá dále bez dalšího čištění.
Krok dvě: Baňky obsahující sloučeninu 169 (1,00 g, 4,9 mmol) pod atmosférou suchého dusíku se pomocí stříkačky přidá fluorid (dimethylamino)siřičitý ((dimethylamino)sulfurtrifluoride) (0,96 ml, 9,8 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 90 °C za ochranným štítem po dobu 25 minut, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí CH2C12 a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a H2O. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí ehromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetáthexan (1:5), čímž se získá sloučenina 170 (0,62 g, 56 %).
Krok tři: Do roztoku (R>-(+)-JV-benzyl-a-methylbenzylaminu (0,70 g, 3,3 mmol) v THF (6,7 ml) ochlazeném na teplotu -78 °C pod atmosférou suchého dusíku se po kapkách přidá ieA-BuLi (4,22 m, 1,3M v cyklohexanu, 5,5 mmol). Výsledná směs se míchá pri teplotě -78 °C po dobu 30 minut, pak se po kapkách pomocí stříkačky přidá roztok sloučeniny 170 (0,62 g,
-82CZ 303312 B6
2,74 mmol). Směs se míchá pri teplotě -78 °C po dob 5 hodin, zháší ledovou AcOH (2 ml) vTHF(5ml). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu, nalije do směsi nasyceného vodného roztoku NaHCO3:EtOAc (1:1). Organická vrstva se promyje H2O (2x) a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexan (1:5), čímž se získá sloučenina 171 (1,2 g,
100 %). Tato látka je kontaminována minoritními nečistotami, ale používá se bez dalšího čištění.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 171 (0,50 g, 1,14 mmol) v EtOH (10 ml) pri pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá Pd/C (10% Pd suché hmotnosti, 50 hmotn. %, Degussa io type E101 N/W, 0,25 g) a ledová AcOH (0,5 ml). Zavede se vodíková atmosféra (pětinásobné zavedení vakua a vodíku z balónku). Směs se zahřívá při teplotě 35 °C po dobu 6 hodin. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu, filtruje přes vrstvu Celitu* 521 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí CHC13 a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (2x) a spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se is koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu v mobilní fázi MeOH:CHCl3 (1:10), čímž se získá sloučenina 172 (180 mg, 67 %).
(3S)-3-{ [({1~[(2-Ch lorfeny l)methyl]-4—hydroxy-5-methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino)-3-[3-(difluormethyl)fenyl]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny
172 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H)~ = 504,11; Naměřeno (M-H)“ = 503,96.
Příklad 43
Při přípravě sloučenin obecného vzorce VII a VIII byly používány různé výchozí látky a rovněž způsoby přípravy popsané v příkladech 3, 4, 25,26, 27, 29, 30, 34,36, 39 a 41.
Tabulka I
Sloučenina
5-(2-chlorbenzyl)-3,5-díhydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlorbenzyl)-6-methyl-3,5-dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-fluorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazo l o [4,5-c] pyri d i n-2,4-d ion
5--(2-chlor-6-fluorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion lH NMR (400 MHz) (CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,4 Hz, IH), 6,88 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, IH), 7,65 (d, J = 7,4 Hz, IH), 12,01 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,3 Hz, IH), 6,63 (s, IH), 7,27 7,37 (m, 2H), 7,51 (d, J= 7,7 Hz, IH), 11,9 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,26 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, IH), 6,88, 7,12 - 7,26 (m, 3H), 7,37 (m, IH), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,93 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,56 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,25 (ddd. J = 9,4, 8,9, 1,1 Hz, IH), 7,37 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,43 (m,2H), 11,93 (br, s, IH).
-83CZ 303312 B6
5-benzyl-6-methyl-3.5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-benzyl-3,5-dihydro[ 1,31oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2,5-dimethylbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-methylbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5—c]pyridin~2,4—dion
5-(2,4-dichlorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5—c]pyridin-2,4—dion
5(2- methoxy benzy l)-3,5-d ihydroj 1,3 Joxazolo[4,5-c|pyridin-2,4-dion
5-(2,5-difluorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazo!o[4,5-c]pyridin-2,4—dion
5-[2-chlor-5-(methylthio)benzyl]-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(4-f1uorbenzyt)-3.5--dihydro[13]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3] oxazol o [4,5-<?]pyridin-2,4-dion
5—[3,5-bis( trifluormethyl )benzyl ]-3,5-d ihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,30 (s, 3H), 5,37 (s, 2H),
6,55 (s, IH), 7,10 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 7,24- 7,36 (m, 3H), 11,88 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 5H), 7,72 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η), 11,97 (br, s, 1H).
(CDCh) δ 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,27 (s,2H), 6,42 (d, J= 7,3 Hz, IH), 6,90 (s, 1H), 7,09(m, 3H), 10,68 (brs, IH).
(CDCh) δ 2,30 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,39 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,18-7,28 (m, 3H), 10,91 (brs, IH).
(CDCh) δ 5,33 (s, 2H), 6,47 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,29 (m, IH), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, IH),
7.42 - 7,48 (m, 2H), 10,77 (br s, 1H).
(CDCh) δ 3,87 (s, IH), 5,24 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (m, IH), 7,30 (m, IH), 7,45 (d, J- 7,5 Hz, 1H), 7,55 (m, I Η), 10,75 (br, s, 1H).
(CDCh) δ 5,26 (s, 2H), 6,46 (d, J - 7,4 Hz, 1H), 6,96 - 7,05 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 1H),
7,39 (m, IH), 10,68 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,41 (s, 3H), 5,24 (s, 2H),
6,65 (d, J= 7,2 Hz, IH), 6,83 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J - 7,2 Hz, IH), 12,01 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,18 (s, 2H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,14 - 7,2 (m, 2H), 7,35 7,39 (tn, 2H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,96 (br,s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 3,69 (s, 3H), 5,22 (s, 2H),
6.42 (d, J= 2,9 Hz, IH), 6,65 (d,
J - 7,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H),
7.43 (d, J - 8,8 Hz, IH), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, IH), 12,05 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,36 (s, 2H), 6,69 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,08 (s, 3H), 12,04 (br, s, IH).
84CZ, 303312 B6
5-(/erc-butylbenzy 1)-3,5-dihvdro[ 1,3]oxazolo[4,5-c|pyridin-2,4-dion
5-(3-ch 1 orbě nzyl)-3,5-d i hydro [ 1,3 ]oxazolo|4,5t']pyridin-2.4—dion
5-(4-ehl orbenzy l)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4.5-c]pyridin-2,4-dion
5—[3-(triť1uormethyl)benzyl]-3,5-dihydrof 1.3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion
5-(2-brombenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5—c]pyridÍn-2,4—dion (CD3SO2CD3) δ 1,24 (s, 9H), 5,15 (s, 2H),
6,61 (ď, J= 7,3 Hz, IH), 7,23 (d,
J - 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, IH), 12,02 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,63 (d, J- 7,4 Hz, IH), 7,25 (m, IH), 7,35 -7,39 (m, 3H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, IH), 11,97 (br, s,
IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,33 (m, 2H), 7,37 7,42 (m, 2H), 7,73 (d, J - 7,3 Hz, IH), 11,97 (br, s, IH).
n.d.
5-(3,4-dichlorbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion
5-(4-methylbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2.4-dion
5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5~[4-trifluonnethyl)benzyl]-3>5-dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(3-methyIbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-díon
5-(pyridÍn-2-ylmethyl)-3,5-dÍhydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin~2,4-dion —(2—c h 1 orbenzy 1 )-7-methy 1-3,5—d i hyd ro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,68 (d, J - 7,4 Hz, IH), 6,79 (m, IH), 7,26 (m, IH),
7,34 (m, IH), 7,64 (d, J - 7,4 Hz, IH), 7,68 (m, IH), 12,02 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,29 (m, IH), 7,61 (τη, 2H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,98 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H),
6,59 (d, J- 7,5 Hz, IH ), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1 Η), 11,95 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,80 (s, 3H), 5,23 (s, 2H),
6,48 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 7,42 (m, IH), 11,95 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,65 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,96 (CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H),
6,62 (d, J= 7,3 Hz, IH), 7,10 (m, 4H), 7,72 (d, J - 7,3 Hz, IH), 12,53 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,22 - 7,33 (m, 2H), 7,71 (d, J- 7,3 Hz, IH), 7,79 (tn, IH), 8,50 (m. IH), 11,96 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, IH), 7,31 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 12,01 (brs, IH).
-85CZ 303312 B6
5-(2,4-d i ťluorbenzy 1)-3,5^.1 i hydro[ 1,3]oxazolo[4,5-cjpyridin-2,4—díon
5-(2,6-difluorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-[3-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-[4-(trifluormethoxy )benzyl]-3,5-dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-ť]pyridin-2,4-dion
5-[2-(trifluormethyl)benzyl]-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5~c]pyridin-2,4—dion
5-(3-methoxybenzy])-3,5-<lihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion
5-(2,3-dichlorbenzyl)-3,5-dihydro[Í,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(3,5-dimethylbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion (CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 1H), 7,20 -7,29(m,2H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,97 (br,s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,25 (s, 2H), 6,58 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,38 -7,55(m, IH), 7,63 (d, J - 7,3 Hz, IH), 11,91 (br,s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,24 (s, 2H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,22 - 7,35 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,78 (d, J= 7,3 Hz, IH), 11,99 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,45 (m, 4H), 7,76 (d, J - 7,3 Hz, l Η), 11,98 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, IH), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, IH), 7,70 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, IH), 12,04(br,s, IH).
n.d.
n.d.
5-(2-chlorbenzyl)-7-pentyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dÍon (2.4-dichlorbenzyl)-7-methy 1-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
M2-chlorbenzyl)-7-ethyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,23 (s, 6H), 5,11 (s, 2H), 6,61 (d, J= 7,3 Hz, IH), 6,91 (m, 3H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, IH), 12,00 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 0,86 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,65 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,83 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,34 (m, 2H),
7,48 (s, IH), 7,50 (d, J = 7,7 Hz, IH), 12,00 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,87 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 7,50 (s, IH), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, IH), 12,02 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,50 (m, 2H překryté signálem DMSO), 5,25 (s, 2H), 6,84 (m, IH), 7,30 (m, 2H), 7,49 (m,2H), 12,02 (br, s, IH).
86CZ 303312 B6
7—buty 1—5—(2—chlorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-r]pyridin-2,4-dion
5-[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]3,5-dihydro[ 1,3]oxa/olo[4,5-cjpyridin2,4-dion
5-(2,6-dichlorbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5—cjpyridin-2.4-dion
5-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo{4,5-c]pyridin-2,4~4ion
5-(2-chlor-6-inethylbenzyl)-7-methyl·3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-(4—ch Iorbenzy1)~ 7 - methy 1-3,5-d i hydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-ehlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro27/-cyklopentafó][ 1,3]oxazolo[5,4-d]pyridin-2,4(3 H)-dion
7-methyl-5~[4-(methylsulfonyl)benzyl]3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-(4—meth oxy benzy 1 }-3,5-d ihy dro [ 1,3 ] oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-ch Iorbenzy I}-7-propy 1-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
4-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5^]pyridin-5(4H)-yl)methyl]-/V,AMimethylbenzensulfonamid (CD3SO2CD3) δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,54 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,83 (d, J = 6,8 Hz, IH), 7,24 - 7,34 (m, 2H),
7,48 - 7,56 (m, 2H), 12,00 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,33 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,35 (s, IH), 7,69-7,79 (m,3H), 11,96(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,53 (d, J - 7,4 Hz, IH), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,45 - 7,50 (m, IH), 7,52 -7,59 (m, 2H), 11,99 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,3, 3,2 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, IH), 7,55-7,59 (m, IH), 7,65 (d, J = 7,3 Hz. 1 Η), 12,00 (br, s, 1H).
(CDCb) δ 2,07 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,63 (s, IH), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,34 (d, J - 7,7 Hz, IH), ll,33(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,08 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, IH), 12,03 (br, s, IH).
(CD3SO?CD3) δ 2,04 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,68 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,187,34 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,64 (s, IH), 7,91 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 12,06 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 3,73 (s, 3H), 5,10 (s, 2H),
6,56 (br, d, J = 5,9 Hz, IH), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (br, tn, IH), 12,06 (br, s, IH).
(CD3SO3CD3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,84 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,38 (m, 2H), 7,48 (s, IH), 7,50 (d, J= 7,7 Hz, IH), 12,00 (br, s, 1H), (CD3SO2CD3) δ 2,55 (s, 6H), 5,31 (s, 2H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,43 - 7,51 (m, 2H),
7,66 - 7,74 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, IH), 12,00(br, s, IH).
-87CZ 303312 B6
5-(mesitylmethyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazo lo[4,5-c] py rid i n-2,4-d ion
5-{ 2-chlorbenzy 1)-3,5,6,7,8,9-hexahydro[ 1,3]oxazolo[4,5-e]chinolin-2,4-dion
5-{2-chlorbenzyl>-7-ethyl-6“methyl3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-d ion
5-[2-(methylthio)benzyl]-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c*] py r id i n-5(4 H )-y l)met hy 1 ]-Λζ N-d imethylbenzensulfonamid
5-( 2,6-d i meth oxy benzy l)-3,5-d i hydro[ l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-[2-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5-dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-( 2-chlorbenzy l}-6,7-d i methy 1-3,5—dihydro[ 1.3]oxa2olo[4.5-<']pyridin-2.4-dion
5-[2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl]3.5-d i hydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-(4-chlor-2-methoxybenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion (CDCl-0 δ 2,19 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,31 (d, J= 7,3 Hz, IH), 6,73 (d, J = 7,3 Hz, IH), 6,94 (s, 2H), 11,01 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,64 (tn, 4H), 2,50 (m, 4H),
5.34 (s, 2H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,25 7.34 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,34 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,52 (s, 3H), 5,19 (s, 2H),
6,63 (d, J = 7,3 Hz, IH), 6,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 - 7,17 (m, 1H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η), 11,99 (s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,81 (s, 6H), 5,54 (s, 2H), 6,71 (d, J = 7,3 Hz, IH), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,49 - 7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,85 (d, J= 7,3 Hz, IH), 12,05 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 3,76 (s, 6H), 5,07 (s, 2H),
6,43 (d, J = 7,7 Hz, IH), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,37 (t, J - 8,4 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,65 (d, J = 1,3 Hz, IH), 7,08 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, IH), 7,30 - 7,49 (m, 3H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, IH), ll,99(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,12 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
5,40 (s, 2H), 6,59 (d, J = 6,6 Hz, IH), 7,25 7,34 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, IH), 11,91 (br, s, IH).
(CD3SO?CD3) δ 3,20 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,70 (d, J= 7,3 Hz, IH), 7,55 (m, IH), 7,69 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 12,04(br,s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 3,86 (s, 3H), 5,09 (s, 2H),
6,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 - 6,98 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,95 (br, s, IH).
- 88 CZ 303312 B6
5-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklopenta[ó][ 1,3]oxazolo[4,5d]pyridin-2,4(3H)-dion
5-[2-(difluormethoxy)benzyl]-3,5-dihydrofl ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
7-methyl-5-[( 1R)-1-feny lethy l]-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(4-chlorbenzyl)-7-propyl-3.5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-[2-{methylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridin-2.4-dion
5-(2,6-dimethylbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4~dion
3-chlor-2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril
5-(2-ch lor-6-methy I benzy l)-6,7-dimethyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)methyl]benzonitril
5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-7-methyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-[3-(methylthio)benzyl]-3,5~dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) ó 1,34 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,69 (d, J - 6,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,35 (m, 2H), 7,52 (d, J - 7,7 Hz, IH); 11,91 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,27 (t, J - 74,0 Hz, IH), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, IH), 12,00 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (q, J - 7,3 Hz, IH), 7,27 - 7,40 (m, 6H), 11,95 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 8,09 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,44 (t, J - 7,7 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, IH), 11,97 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 3,43 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,49 - 7,61 (m, 2H), 7,65 -7,70 (m, 2H), 7,89 - 7,91 (m, IH), 12,02 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,21 (s, 6H), 5,16 (s, 2H),
6,47 (d, J = 7,3 Hz, IH), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,09-7,22 (m, 3H), 12,00 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,61 (d, 7,4 Hz, IH), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,62 (d, J =
7,4 Hz, IH), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,87 (d, J - 8,0 Hz, IH), 11,96 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,06 (s, 3H), 2,09 (s, 3H),
2,10 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, IH), 11,84 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,70 (d, J =
7,4 Hz, IH), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,88 (dd, J = 7,7,
1,1 Hz, IH), 12,01 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,01 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,86 (s, IH), 7,11 (m, 2H), 7,41 (t, J = 8,2 Hz, IH), 11,96(br, s, IH).
(CD3SO2CD,) δ 2,45 (s, 3H), 5,16 (s, 2H),
6,61 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,04 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7,16 - 7,34 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,3 Hz, IH), 11,97 (br, s, IH),
-89CZ 303312 B6
5-(2-chlorbenzyl)-7-cyklopentyl-3,5-dihydro[Í,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(3-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion
5-(2,6-dichlorbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolol4,5-tjpyndtn-2,4-dton
7-methyl-5-(4-methylbenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(3,5-d i methoxy benzy l-7-methy 1-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4dion
5-(2,6-d i fl uorbenzy l)-7-methy 1-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyrídÍn-2,4—díon
5-[3-(methylsulfonyl)benzylJ-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion
5-( 2-ch lor-6-eth oxy benzy l }-7-methy 13,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
-(2-fl uor-6-methoxy benzy 1 )-7-methy I3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-d i on (CD3SO2CD3) δ 0,70 (m, 2H), 0,87 (m, 2H),
I, 79 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,31 (m, IH), 7,45 (s, IH), 7,50 (d, J =
7,7 Hz, IH), 12,01 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) 6 2,09 (d, J - 1,1 Hz, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,26 (m, IH), 7,33 - 7,41 (m, 3H), 7,59 (q, J - 1,1 Hz, 1 Η), 11,97 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,03 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,87 (q, J = 1,1 Hz, IH), 7,46 (dd, J =
8,8, 7,4 Hz, IH), 7,56 (d, J- 7,4 Hz, IH),
7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), 11,99 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
5,10 (s, 2H), 7,08 -7,23 (m, 4H), 7,52 (s, IH), 11,95 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,09 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,42 (t, J = 2,2 Hz, IH), 6,46 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, IH), 11,96 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,09 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 2H), 7,38 - 7,47 (m,2H), 11,91 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 3,20 (s, 3H), 5,31 (s, 2H),
6,66 (d, J - 7,3 Hz, IH), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,81 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,83 - 7,96 (m, 2H),
II, 99 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,49 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,10 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,12 (d, J = 7,3 Hz, IH),
7,37 (dd, J= 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,95 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,04 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,36 (dd, J - 8,4, 8,0 Hz, 1H),
11,93 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,05 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,82 (dd, J - 9,5, 8,4 Hz, IH), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,18 (s, IH), 7,37 (td, J = 8,4, 6,6 Hz, 1 Η), 11,89 (br, s, 1H).
-90CZ 303312 B6
5-(2-chlor-6- methoxy benzy l)-7-propyl3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-(5-c h tor—2—fl uorbenzy 1 )-7-methy 1-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-e]pyridin-2,4~ dion
5-(2—chlorbenzy l)—7-izopropy 1-3,5-dihydrof 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(5-fluor-2-methylbenzyl)-7-methyl3,5-dihydro[ l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-d ion
7-methyl-5-[( 1 S)-l-fenylethyl]-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-ch lor-5-izopropoxy benzy 1 )-7methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]_ pyridin-2,4—dion
5-(5-acetyl-2-methoxybenzyl>-3,5-dihydrof 1,3]oxazolo[4,5-c| pyridin-2,4—dion
5-(2-ch lorben zyl )-7-methy 1-3,5~d i hydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-[2-fluor-6-(trifluormethyI)benzyl]-7methyl-3,5-dihydro[ l ,3]oxazolo[4,5-<·]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-methy lbenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-2H-cyklopenta[ů][ 1,3]oxazolo[5,4-J]pyridin-2,4(3 H)-dion (CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,47 (sextet, J = 7,3 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,89 (s, IH), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, IH),
11,93 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,20 (dd, J= 6,6, 3,0 Hz, IH), 7,29 (dd, J = 9,6, 8,8 Hz, IH), 7,42 (ddd, J= 8,8,4,4, 3,0 Hz, IH), 7,51 (s, 1 Η), 11,96 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,92 (m, IH), 5,25 (s, 2H), 6,83 (dd, J= 7,4,
2,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (dd, J= 7,3, 1,8 Hz, IH), 12,01 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,55 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, IH), 7,01 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, IH), 7,25 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, IH), 7,42 (q, 1,1 Hz, IH), 11,99 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (q, J = 7,3 Hz, IH), 7,27 - 7,40 (m, 6H), 11,95 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,50 (m, IH), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J = 3,0 Hz, IH), 6,91 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, IH),
7,38 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,47 (s, IH), 12,01 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, IH), 7,16 (d, J= 8,14 Hz, IH), 7,59 (d, J= 2,2 Hz, IH),
7.63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, IH), 11,96 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,29 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,00 (d, J = 7,4 Hz, IH), 7,26 - 7,37 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,7 Hz, IH), 12,80 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,04 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,05 (s, ΐ H), 7,51 - 7,72 (m, 3H), 11,98 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,02 (m, 2H), 2,21 (s,3H),
2.64 - 2,80 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 7,05 - 7,33 (m,3H), 11,81 (br, s, IH).
-91 CZ 303312 B6
5—(2—chlor-6—ethoxybenzyl)-7—ethyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4dion
5-( 2-chlor-ó-propoxy benzy l)-7-methy I3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-(2—chlor—6—izobutoxybenzyl)-7methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-(2-ch lor—6—ethoxy benzy 1 )-5,6,7,8tetrahydro-2//-cyklopenta[Z>][ 1,3]oxazolo[5,4-d]pyridtn—2,4(3//)-dion
5-(2-chlor-6-izopropoxybenzyl)-7methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5-[2-chlor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)“ benzy l]-7-methy 1-3,5-dihydro[ 1,3Joxazolo[4,5—c)pyridin-2,4—dion
5--(2·-chlor6--ethoxy benzy l)-7-methyl3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5-c]pyridazin2,4-dion
5-[2-chlor-6-(2-methoxyethoxy)benzyl]5,6,7,8-tetrahydro-2H-cyklopenta[Z>][ 1,3]oxazolo[5,4—d]pyridin-2,4(3H)-dion (CD3SO2CD3) δ 1,08 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,44 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 4,05 (q, J - 7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,99 (s, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,09 (d, J = 8,l Hz, IH), 7,36(dd, J = 8,4, 8,1 Hz, IH),
11,93 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,01 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,95 (t, J 6,2 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,91 (q, J = 1,1 Hz, IH), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, IH), 7,10 (d, J =
8,1 Hz, IH), 7,37 (dd, J- 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,95 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,95 (tn, IH), 2,00 (s, 3H), 3,79 (d, J = 6,2, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (s, IH), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,11 (d, J= 8,1 Hz, IH), 7,38 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, IH), ll,97(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, J - 7,0 Hz, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,70 - 2,92 (m, 4H), 3,90 (q; J = 7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,75 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,02 (s, 3H), 4,67 (m, IH), 5,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,07 (d, J - 8,0 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 8,0 Hz, IH), 11,93 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,01 (s, 3H), 4,82 (q, J =
8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,94 (s, IH), 7,19 (d, J - 8,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, IH),
7,43 (dd, J= 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,19 (t, J - 7,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,30 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, IH), 12,70 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,06 (m, 2H), 2,74 - 2,90 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,01 (t, J - 4,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, IH), (br, s, IH).
92CZ 303312 B6
5-(2-c h 1 or-6-ethoxy benzy 1 )-6,7—d imethyl-3,5-<lihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]~ pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-ethyl-6methy l-3,5-díhydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin—2,4—dion
5-(2-ch lorbenzy 1-7-ethy 1-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridazin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-propyl3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dton
5-(2-chlor-ó-ethoxybenzyl)-7-cyklopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4—dion
5—(2—chlor—5-propoxy benzy l)-7-methyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-7-methyl3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-e]pyridin2,4—dion
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)_6-methyl3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion
5-(2-chlor-5-ethoxybenzyl)-7-methyI3,5-4ihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,84 (q, J = 7,0 Hz, 2H),
5.48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4 Hz, IH), 7,03 (d, J =
8,1 Hz, 1), 7,24 (dd, J= 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,76(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,06 (m, 6H), 2,24 (s, 3H),
2.48 - 2,56 (m překryté signálem DMSO, 2H), 3,85 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J- 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,77 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,18 (t, J - 7,5 Hz, 3H), 2,70 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,0 - 7,6 (m, 4H), 12,77 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H). 1,48 (m, 2H), 2.37 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,93 (s, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 8,4,
8,1 Hz, IH), 11,94(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 0,55 (m, 2H), 0,81 (m, 2H),
I, 26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,72 (m, IH), 4,05 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,95 (s, IH), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,36 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,93 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,41 (d, J= 3,3 Hz, IH), 6,91 (dd, J =
8,8, 3,3 Hz, IH), 7,39 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,45 (s, IH), 12,00 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J =
8,8, 3,0 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, IH),
7.44 (s, IH), 12,00 (br, s, IH), (CD3SO2CD3) δ 1,07 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,87 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H),
6.44 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H),
II, 74 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H),
6,38 (d, J = 2,9 Hz, IH), 6,91 (dd, J = 8,8,
2,9 Hz, IH), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 11,99 (br, s, IH).
-93 CZ 303312 B6
5-[2-chlor-5-(piperidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3Joxazolo[4,5-c]pyridin~2,4-dion
5-[2-ch lor-5-( pyrrol idin-l-y Isu Ifony I)benzyl]-7-methy l-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5—rJpyridin-2,4-dion
5[2-chlor-6—(cyk lopenty imethoxy )benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion
5—[2—(benzyloxy )-6-chlorbenzy l]—7— methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-t·]pyridin-2,4-dion
5-(2,3-dichlor-6—ethoxybenzyl)-5.6,7,8tetrahydro-2H-cyklopenta[6JL 1,3 Joxazolo[5,4-d]pyridÍn-2,4(3H)~dion
5-[ 2-ch lor-5-( trifluormethy l)benzyl ]-7methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazoIo[4,5-c]pyridin-2,4-díon
5-( 2-ch lor-5-fluor benzy l)-7-methy 1-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4dion (CD3SO2CD3) δ 1,35 (m, 2H), 1,47 (m,4H),
2,10 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,18 (d, J - 2,2 Hz, IH), 7,57 (s, IH), 7,67 (dd, J - 8,4, 2,2 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, IH), 12,07 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,62 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,30 (s, IH), 7,57 (s, 1H); 7,75 - 7,82 (m, 2H), 12,08 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,22 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,20 (m, IH), 3,89 (d, J - 7,0 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,86 (s, IH), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,37 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, IH), 11,97 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 1,90 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,84 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,30 -7,37 (m, 5H), 7,39 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, IH), 11,91 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,92 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,50 (d, J - 8,8 Hz, IH), 11,71 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,34 (s, IH), 7,54 (s, IH), 7,72 -7,79 (m, 2H), 12,00(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,71 (dd, J= 9,4, 2,9 Hz, IH), 7,22 (td, J= 8,4, 2,9 Hz, IH), 7,49 (s, IH), 7,57 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 1 Η), 11,99 (br, s, 1H).
Příklad 44
Ke stanovení účinnosti připravených sloučenin byl používán způsob, ve kterém peptid o 26 aminokyselinách obsahující sekvenci CS1 fibronektinu s Λ-koncovvm Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPE1LDVPST) byl kopulován s ovalbuminem aktivovaným maleimidem. Bovinní serumalbumin (BSA) a CS1 konjugovaný ovalbumin byly potahovány na polystyrénové destičky o 96 jamkách o koncentraci 0,5 μg/ml v TBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl) při teplotě io 4 °C po dobu 16 hodin. Destičky byly promývány (3x) TBS a blokovány TBS obsahujícím 3% BSA pri pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Blokované destičky byty před testy promývány (3x) vazebným pufrem (TBS; ImM Mgb; ImM CaCl2; 1 mM MnCl2). Ramosovi buňky fluorescenčně značené kalceinem AM byly resuspendovány ve vazebném pufru (I07 buněk na ml) a zředěny 1:2 stejným pufrem se sloučeninou nebo bez ní. Pak se přidá 100 μΜ sloučeniny. Buňky byly ihned přidány do jamek (2,5 χ 105 buněk na jamku) a inkubovány po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Pak se jamky třikrát promývaly vazebným pufrem, adherentní buňky byly lyžovány
-94CZ 303312 B6 a sčítány pomocí fluorimetru, Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2 až 7. Hodnota IC?o je defí nována jako dávka způsobující 50% inhibici a uvedena v μΜ v tabulkách 2 a 4. Čím je nižší hod nota IC5o a větší procentuální inhibice, tím je sloučenina účinnější při prevenci buněčné adheze.
Tabulka 2
Sloučenina IC50 (nM) Hmotnostní Spektrum (m/z)
(3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-(( {[(3 S)-2-oxol-(2-thienylmethyl)hexahydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H) =444,12; Nam.: (M-H)“ =444,08
(3 S)-3-( t ,3-benzodioxo 1-5-y 1)-3-(( {[(3 S>-2-oxo1 -(2-th i enyl methy l)tetrahydro-l H-pyrrol—3—y 1]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 15 Vyp.: (M-H)'=430,l l; Nam.: (M-H) =430,06
(3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-(( {[(3 R)-2~oxol-(2-thienylmethyl)hexahydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 2 Vyp.: (M-H)'=444,12; Nam.: (M-H)'=444,05
(3 S)-3-( 1,3-benzodioxo 1-5-y 1)-3-(( {[2-oxo-í-(2thienylmethyI)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,9 Vyp.: (M-H)’=440,09; Nam.: (M-H)'=439,98
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( {[((3S)-2-oxo1-{4-[(2-toluidinokarbonyl)am ino] benzyl }hexahydro-3-pyridyl)amino]karbony 1} amino)propanová kyselina 0,0003 Vyp.: (M-H) =586,23; Nam.: (M-H)'=586,17
(3 S )-3-( 1,3—benzodiosol-5—y 1)-3-(( {[2-oxo-1 -{4[(2-toluidinokarbonyl)amino]benzyl}-l,2-dihydro3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,001 Vyp.: (M-H)’=582,20; Nam.: (M-H)-=582,20
(3S)-3-(l,3—benzodioxo 1-5-y 1)-3-( {[((3 S)-1-{ 4— [(2-methylbenzyl)amino]benzyl}-2-oxohexahydropy ridy 1 )am ino] karbony 1} am íno)propanová ky se l i n a nd Nd
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2-oxo-l(2-thienylmethyl)l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)am i no] propanová kyselina 20 Vyp.: (M-H)'=496,15; Nam.: (M-H)'=496,10
(3 S)-3-( 1,3—benzodioxo 1-5-y 1)-3-(( {[(3 S)-2-oxol-(2-thienylmethyl)azepanyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,015 Vyp.: (M-H)'=458,13; Nam.: (M-H)'=458,09
-95 CZ 303312 B6
Tabulka 3
Sloučenina (3S)-3-[( {[2-methyl-4-(2-methylpropyl}-6-oxo-1(feny Imethyl}-!,6-dihydro-5-pyrimidyl]amino}karbonyl)amino]-3-( 4-methy lfenyl)propanová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodÍoxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l(feny Imethyl)—4-propy l-l,2-dihydro-3-pyridyl]am ino} karbony l)am i no] propanová kyše l i na (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( {[9-oxo-8(fenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-l//-pyrido[3,4— Z>]azepin— 1 —yl]karbonyI}amino)propanová kyselina (3 S )-3- {[({1 -[(2-ch 1 orfe ny 1 )m ethy 1 ethy 1-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridy l}amino)karbonyl]amino} -3-(4-methyIfenyl)propanová kysel ina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2~oxo-4propy 1-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{ [({1 -[(2-ch lorfeny l)methyl]-4-methy 1-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-( 4-methy lfenyl)propanová kyselina (3 S )-3- {[({6-meth y 1-2-oxo-1 -(feny 1 methy I )-4[(fenylmethyl)oxy]-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—{[({-1 -[{2-ch lorfeny l)methy 1 ]-2,4-dimethy Ιό-oxo-1,6-dihydro~5-pyrimidyl}amino)karbonyl]am ino} -3-( 4-methyl feny I)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-4-methyl2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methy Ifeny l)propanová kyselina (3 S)—3-{[({4-amino-l-[(2-chlorfenyl)methyl]-6methyi-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]^l-(methyloxy)-2-oxo-l,2~dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methy Ifeny l)propanová kyselina
IC50 Hmotnostní spektrum (nM) (m/z)
Vyp.: (M-H)’ =475,23;
Nam.: (M-H)“ =475,02
Vyp.: (M-H) -476,18;
Nam.: (M-H)’=475,99.
4000 Vyp.: (M-H)' =488,18;
Nam.: (M-H) -488,19.
Vyp.: (M-H) -466,15; Nam.: (M-H) =465,95.
Vyp.: (M-H) =480,17;
Nam.: (M-H) =480,00.
Vyp.: (M-H) =454,15;
Nam.: (M-H) =454,09.
Vyp.: (M-H) =524,22,
Nam.: (M-H)-=524,02.
Vyp.: (M-H) =467,15, Nam.: (M-H)-=467,00.
Vyp.: (M-H) =486,10, Nam.: (M-H) =485,95.
Vyp.: (M-H)“ =467,15, Nam.: (M-H) =467,14.
Vyp.: (M-H) =468,13,
Nam.: (M-H) =467,97.
-96CZ 303312 B6 (3 S/-3- ΐ [({4-chlor-1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]am i no} -3-(4-methy Ifeny l)propanová kyše I ina (3S)-3-{[({l-[(2~chlorfenyl)methyl]-4~rriethyl-2oxo-l,2~dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-methyl-4-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl—2— oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]am i n o} -3-( 3,4-d i methy I feny l)propanová kyše I i n a (3 S)-3~{ [({4-amino-1 -[(2-chlorfeny l)methy l]-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3~( 4-methy lfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({í-[(2-ehlorfenyl)methyl]-4-fluor-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S/-3-{ [({1 ~[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4(fenylamíno)-l,2-dÍhydro-3-pyridyl]amino}karbony l)amino]-3-(4—methy Ifeny l)propanová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2~oxo-4-(2pyridinylamino)-l,2-dihydro~3-pyridyl]amino}karbony I )am íno]-3-(4-methy 1 feny l)propanová kyselina (3 S/-3-{ [({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)* =472,08, Nam.: (M-H) =471,91.
Vyp.: (M-H)’=482,15, Nam.: (M-H/=481,93.
Vyp.: (M-H/=470,15,
Nam.: (M-H/=470,01.
Vyp.: (M-H/ =468,17, Nam.: (M-H/=468,05.
Vyp.: (M-H/=453,13, Nam.: (M-H/=453,01.
Vyp.: (M-H/=456,12, Nam.: (M-H/=455,94.
Vyp.: (M-H/=529,16,
Nam.: (M-H/=529,02.
Vyp.: (M-H/=530,16, Nam.: (M-H/=529,99.
Vyp.: (M-H/=454,11, Nam.: (M-H/=454,05.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-[(2pyridyImethyl)amino]-1,2 -dihydro 3 pyridiny 1} am i no)karbony I ]am i no} -3-(4-methy I feny 1 )propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chIorfenyl)methyl]-2-oxo-^-[(3pyridylmethyl)amino]-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyllamino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyI]-4-( 1,4oxazinan—4—y l)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H/ =544,17, Nam.: (M-H/=544,03.
Vyp.: (M-H/=544,17,
Nam.: (M-H/=544,02.
Vyp.: (M-H/=523,17, Nam.: (M-H)'=523,02.
-97CZ 303312 B6 (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfeny0methyl]-2-oxo-4(propylamino)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbony 1 )am ino]~3-{ 4-methy (feny l )propanová kyselina (3S)-3-{[({]-f(2-fluorfenyl)methyl]-4~methyl-2oxo-l,2~dihydro~3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methyl fenyl )propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2,6-dichlorfenyl)methyl)—4-methyl2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methylfenyOpropanová kyselina (3R)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methylK-methyl-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino) butanová kyselina (3S>—3—{[({l-[(2-bromťenyl)methylj—4-methyl-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{ [({4-methy l-2-oxo-l -(feny Imethyl)-! ,2dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)aminoJ-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methylH-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-inethyí-4-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxc^feny 1-1,2-d i hydro-3-pyridyi} amino)karbony 1]amino}-3-(4-methy]fenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=495,18, Nam.: (M-H)“ =495,04.
Vyp.: (M-H)“ =436,17,
Nam.: (M-H) =435,99.
Vyp.: (M-H)“ =486,10, Nam.: (M-H)“ =485,95.
300 Vyp.: (M-H)“ =375,11,
Nam.: (M-H)“ =376,00.
Vyp.: (M-H)“ =496,09, Nam.: (M-H)“ =495,87.
Vyp.: (M-H)“ =418,17, Nam.: (M-H)“ =417,96.
Vyp.: (M-H)“ =484,12,
Nam.: (M-H)“ =484,03.
Vyp.: (M-H)’=514,15, Nam.: (M-H)“ =514,00.
(3S)-3-{[({4-brom-l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2~ oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=516,03, Nam.: (M-H)“ =515,90.
(3S)-3-(I,3-benzodÍoxol-5-yl)-3-{[({l-[(2-chlorťenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyi}amino)karbonyl]amino}propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =484,09, Nam.: (M-H) =484,03.
(3S)-3-{[({H(2-chlorfenyl)methyl]-4-[(2-{[2(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy}—2-oxo—l,2—dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4— methylfenyOpropanová kyselina (3 S )-3-{ [({1 -[(2-ch lorfeny 1 )methy l ]^l-h ydroxy—6— methy 1-2—oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methylfenyOpropanová kyselina
Vyp.: (M-H)“ =556,18,
Nam.: (M-H)“ =556,03.
Vyp.: (M-H)” =468,13, Nam.: (M-H)“ =468,05.
-98CZ 303312 B6 (3S)-3-{[({l~[(2-chlorfenyl)methyl]-4-[(l,l-dimethylethyl)amÍno]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino)-3-fenylpropanová kyselina (3S)-3-{[({ t-[(2-chlorfenyl)methyl]^l—[4-methyl· tetrahydro-l(2H)-pyrazinyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-l,2-ďihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]am ino}—3—[ 4—(methy loxy )feny ljpropano vá ky se 1 i na (3S)-3-{ [({1-[(2-chlorfeny l)methy l]-4-hydΓoxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3,4,5-tris(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfeny l)methyl]^t-hydroxy-2 oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amÍno)karbonyi]am ino}-3-(3,5-d i methyl feny l)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]^l—[(3-methyl5-izoxazotyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1} amino)karbony 1]am i no} -3-(3-methy 1 feny 1 )propanová ky se l i na (3S)—3—{[({1-[(2-ch lorfeny l)methyl]^4—hy droxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyI)amino)karbonyl]amino}-3-[3-(methyloxy)fenylJpropanová kyselina (3S)-3-[3,5-bis(methyloxy)fenylJ-3-{[({ l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro3~pyridyl}amino)karbonyl]amino}propanová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-ch lorfeny l)methy l]-4—hydroxy-2oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methyIfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{ [({I-[(2-ch lorfeny l)methy IHl-hydroxy-2oxo-1,2-dihydro-3~pyridy 1} amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifIuormethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=509,20,
Nam,: (M-H)-=509,06.
Vyp.: (M-H)’=440,10, Nam.: (M-H)’=440,04.
Vyp.: (M-H)’ =536,20,
Nam,: (M-H)’=536,12.
Vyp.: (M-H)’=470,11,
Nam.: (M-H)’=470,05.
Vyp.: (M-H)’=530,13, Nam.: (M-H)’=530,05.
Vyp.: (M-H)’=468,13,
Nam.: (M-H)’=468,08.
Vyp.: (M-H)’=534,15, Nam.: (M-H)’=534,01.
Vyp.: (M-H)’=454,17, Nam.: (M-H)’=454,04.
Vyp.: (M-H)’=470,11,
Nam.: (M-H)’=470,03.
Vyp.: (M-H)’=500,12,
Nam.: (M-H)’=500,07.
Vyp.: (M-H)’=504,13,
Nam.: (M-H)’=504,06.
Vyp.: (M-H)’=508,04,
Nam.: (M-H)’=508,09.
-99CZ 303312 B6 (3S)-3-J [({l-[(2-chlorfenyl)methyl]^4-[({ethyl[(ethy lam ino )karbonyl Jam i no} karbony l)amino]-2oxo-1,2-díhydro-3-pyridy I} amino)karbony IJamino}-3-(4-methyIfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({4~{l-azetanyl}-l-[2-chlorfenyl)methyl32- oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl }amino)karbonyl]amino}-3-(4-iTiethylfenyl)propanová kyselina (3S>—3—{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-20X0-1,2-dihydro-3-py ridy I} amino)karbonyljamino}-3-(4-fluorfenyl (propanová kyselina (3 S)-3- {[({1 -[(2-ch lorfeny I )methy I J^t-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]am i no} —3—(3—fl uorfeny I (propanová kyše lina (3S(-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4~({2-[(2-{[2(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]ethyl}oxy)-2-oxol,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3(4-methy lfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{|({l-|(2-chlorfenyl)methy]j--t-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]ainino}-3-[4-(trifluormethyI)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2-fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy~2oxo-l,2-dÍhydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]am i no}-3-(4-methyl fenyl (propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]—4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3- {[({1 -[2-chlor~6-fluorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-d i hydro-3-pyridy l} amino)karbonyl]amino}~3-[4-( 1,1-dimethy lethy l)fenyljpropanová kyselina (3 S)-3-{ [({1-[2-ch lorfeny l)methy]J-5-methy 1-2oxo-1,2-díhydro-3-pyridyl} amino)karbonyljamino}-3-( 4-methy Ifeny ((propanová kyselina
3- (4-chlorfenyl)-3-{[({l-[2-chlorfenyl)methy]]-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyljamino}propanová kyselina (3 S(-3-{[({[2-methy 1-6-oxo-l-(feny Imethy l>-4-(2— pyridinyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidy]]amino}karbonyl)aminoj—3-(4—methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =595,21,
Nam.: (M-H)“ =594,97.
Vyp.: (M-H) =493,16,
Nam.: (M-H)“ =493,05.
Vyp.: (M-H) =458,09, Nam.: (M-H)’=458,03.
Vyp.: (M-H)'=458,09,
Nam.: (M-H)“ =458,06.
Vyp.: (M-H) =600,21,
Nam.: (M-H)'=600,10.
Vyp.: (M-H) =508,09, Nam.: (M-H) =508,02.
Vyp.: (M-H)’=438,15, Nam.: (M-H)“ =438,07.
Vyp.: (M-H) =472,11, Nam.: (M-H)“ =472,06.
400 Vyp.: (M-H)-=496,16,
Nam.: (M-H)“=496,l 1.
Vyp.: (M-H)’=452,14,
Nam.: (M-H)“ =451,99.
Vyp.: (M-H)-=474,06, Nam.: (M-H)’=474,04.
Vyp.: (M-H) =498,22, Nam.: (M-H)“ =498,10.
- 100CZ 303312 B6
3-(3-chlorfenyl)-3-{[({l-[2-chlorfenyl)methyl]-4— hydroxy-2-oxo-1,2<lihydro-3-pyridy 1} amino)karbonyl]amino} propanová kyselina 30 Vyp.: (M-H)“ =474,06, Nam.: (M-H)“ =474,03.
3-{[({l-[2-chlorfěnyl)methyl]^f-hyciroxy-2-oxol,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3(3,4-dichlorfenyl)propanová kyselina 40 Vyp.: (M-H)“ =508,02, Nam.: (M-H)’=507,97.
Tabulka 4
Název IC50 Hmotnostní spektrum (m/z)
(38)-3-( 1,3-benzod ioxol-5-yl>-3-[({ [ 2-oxo-1(fenylmethyl)-3-azepanyl]amino)karbonyI)amino]propanová kyselina 0,015 Vyp.: (M-H)’=452,18, Nam.: (M-H)'=452,10.
(3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y l)-3-{ [({1 -[(3-kyanofeny1)methy l]-2-oxo-3-azepany 1} amino)karbony IJamino} propanová kyselina 0,04 Vyp.: (M-H)=477,18, Nam.: (M-H)'=477,14.
(3 S)-3-(4-methy lfenyl)-3-[( {[2-oxo-1 -(2-thiofeny lmethy 1)-1,2—dihydro-3-pyridy ljamino)karbonyl)amino]propanová kyselina 0,6 Vyp.: (M-H)“ =410,11, Nam.: (M-H)’=410,00.
(3S)-3-( 1,3_benzodioxol-5-y 1)-3-(( {[2-oxo-1(fenylmethyl)-l,2-dihydro_3-pyridyl]amino)karbonyl)aminojpropanová kyselina 0,5 Vyp.: (M-H)“ =434,13, Nam.: (M-H)“ =434,05.
(3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y l)-3~{ [({1 -[(4-methylfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}am ino)karbony IJamino} propanová kyše 1 ina 1 Vyp.: (M-H)’=488,14, Nam.: (M-H)~ =448,02.
(38)-3-( l ,3-benzodioxot-5-y 1)-3-( {[(l-{ [4(methyloxy)fenylJmethyl}-2-oxo-l-l,2-dihydro-3pyridyl)amino]karbonyl}amino)propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H)“ =464,14, Nam.: (M-H) =464,03.
(38)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[( {l-[(3-methylfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbony IJamino} propanová kyselina 1,5 Vyp.: (M-H)“ =448,15, Nam.: (M-H) =448,04.
(3S)-3-[3,5-bis( methy loxy )feny l]-3-[({[2-oxo-l(2-thiofenylmethyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbo ny 1 )am i no] propanová kyše 1 ina 0,7 Vyp.: (M-H) =456,12, Nam.: (M-H)“ =456,00.
(3S)-3-[4~(methyloxy)fenyl]-3-[({[2-oxo-l-(2thiofenylmethyI)-],2^iihydro-3-pyridyl]amíno}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,8 Vyp.: (M-H)'=426,11, Nam.: (M-H)'=426,00.
(38)-3-(( {[2-oxo-l-(2-thiofeny lmethy 1)-1. 2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-( trifl uormethy 1 )feny 1 ] propanová ky se 1 ina 2,5 Vyp.: (M-H)“ =464,09, Nam.: (M-H)“ =463,99.
- 101 CZ 303312 B6
(3S)-3-(1,3-benzodioxoÍ-5-yl)~3-[({[3-(fenyloxy)ťenyljamino}karbonyl)aminojpropanová kyselina 50 Vyp.: (M-H) =419,12, Nam.: (M-H)“ =418,97.
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-thiofenylmethyl)aminojfenyl}amino)karbonyl]amino}propanová kyselina 5 Vyp.: (M-H)” =438,11, Nam.: (M-H)“ =438,00,
(3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl}-3-{ [({1 -[(3-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-L2-diliydro-3-pyridyl}amino)karbonyljamino}propanová kyselina 0,8 Vyp.: (M-H) =468,09, Nam.: (M-H)“ =468,01.
(3 S)- 3-(1,3-benzodíoxol-5-yl)-3-< {[(2-oxo-1 -{[3(trifl uormethy 1 )feny 1 Jmethy 1} -1,2-d i hy dro-3pyridyl)amino]karbonyl}amino)propanová kyselina 0,8 Vyp.: (M-H)“ =502,12, Nam.: (M-H)“ =502,03.
(3S)-3-<4-fluorfenyl)-3-[({[2-oxo-l-(2-thtofenylmethyl)-l,2-dihydro-3-pyridy ljamino} karbony l)aminojpropanová kyselina 1,6 Vyp.: (M-H) =414,09, Nam.: (M-H) =414,01.
(3S)-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ l-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-t,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyljamino} propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H)“ =468,09, Nam.: (M-H)“ =467,99.
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[(l-{[2(methyloxy)fenyl]methyl}-2-oxo-1,2~dihydro-3pyridyl)aminojkarbonyl}amino)propanová kyselina 0,5 Vyp.: (M-H)” =464,14, Nam.: (M-H)“ =464,04.
(3S)-3-[3-(methyloxy)fenyl]-3-[({ [2-oxo-l-(2th iofeny 1 methy 1)-1,2-d i hyd ro-3-pyridy IJami no) karbonyl)amino]propanová kyselina 1,4 Vyp.: (M-H) =426,11, Nam.: (M-H)” =426,02.
(3 S)-3-[({ [2-oxo-1—(2—th iofeny Imethyl)-!,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-fenylpropanová kyselina 1 Vyp.: (M-H)’=396,10, Nam.: (M-H) =396,01.
(3 S >~3—[({[2-oxo-1 -(2-thiofeny Imethyl)-1,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-[3,4,5tris(methyloxy)fenyl]propanová kyselina 0,3 Vyp.: (M-H)“ =486,13, Nam.: (M-H)“ =485,98.
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)~3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridy ljamino )karbonyljamino} propanová kyselina 0,3 Vyp.: (M-H)“ =468,08, Nam.: (M-H) =468,03.
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyljamino}propanová kyselina 2 Vyp.: (M-H)“ =452,12, Nam.: (M-H)” =452,00.
(3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3{[({[2-oxo-l -(2-thiofeny Imethyl)-1,2-dihydro-3pyridyljamino}karbonyl)aminojpropanová kyselina >100 Vyp.: (M-H) =476,07, Nam.: (M-H)“ =476,00.
(3S)-3-(1,3-benzodíoxol-5-yl)-3-{[({2-oxo-l-[3(feny loxy )propy 1 J-l ,2-dihydro-3-py rídy 1} am ino)karbonyljamino}propanová kyselina 14 Vyp.: (M-H)“ =478,16, Nam.: (M-H)’=478,09.
- 102CZ 303312 B6
(3S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ 1—[(3,5—dich lorfeny l)methy l]-2-oxo-1,2-dihydro-3-py ridy 1} amino)karbonyl]amino) propanová kyselina 5 Vyp.: (M-H)'-502,05. Nam.: (M-H) =501,94.
(3S)-3-{l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({[l-(cyklopenty Imethy l)-2—oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 6 Vyp.: (M-H)’=426,16, Nam.: (M-H)“ =426,09.
(3S)-3-(l,3—benzodÍoxol-5-yl)-3-{[({2-oxo-l-[2(2-thiofenyl)ethyl]-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino} propanová kysel ina 15 Vyp.: (M-H)’=454,09, Nam.: (M-H)’=453,99.
(3S)-3-{[({ l-[(2-ch lorfeny l)methyl]-2-oxo-1,2—dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)’=440,14, Nam.: (M-H)-=440,09.
(3S)-3-(2,3—dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-[({[2oxo-1-{2-thiofeny Imethy l)-l,2-d ihydro-3-pyridy 1]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,14 Vyp.: (M-H)'=438,11, Nam.: (M-H)’=437,99.
(3 S)-3-(3-fluorfeny l)-3-[( {[2-oxo-1 -(2-thiofeny 1methyl}-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H)’=414,09, Nam.: (M-H)’=413,99.
(3 S)-3-[( {[2-oxo-1 -(2-thiofeny Imethy 1)-1,2-dihydro-3-pyridyl]amino)karbonyl)amino]-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina 1,5 Vyp.: (M-H)“ =464,09, Nam.: (M-H)’=463,99.
(3S)-3-(l,3-benzodioxol—5-yl)-3-{[({[6-oxo-l— (feny Imethy 1)-1,6-dihydro-3—pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,5 Vyp.: (M-H)“=434,13, Nam.: (M-H)“=434,02.
(3 S)-3-[4-fluor-3-{trifluormethy l)feny l]-3-[( {[2oxo-l-(2-thiofenylmethyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 0,35 Vyp.: (M-H)’=482,08, Nam.: (M-H)’=481,97.
(3S)-3-[4-(l,l-dimethylethyl)fenyl]—3-[({[2-oxo-l(2-thiofenylmethyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 2 Vyp.: (M-H)’=452,16, Nam.: (M-H)“ =452,02.
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-l-(fenylmethyl)tetrahydro-l//“pyrrol-3-yl]am ino} karbony l)am i no] propanová kyselina 70 Vyp.: (M-H)“ =494,19, Nam.: (M-H)-=494,12.
(3S)-3-{[({ l-[(2-ch lorfeny l)methyl ]-2-oxo-l,2-d ihydro-3-pyridy 1} amino)karbony 1] amino} propanová kyselina 0,04 Vyp.: (M-H)’=516,16, Nam.: (M-H)“ =516,02.
(3 S)-3-{[({l-[(2,6-dich lorfeny l)methyl]-2-oxo-1,2dihydro-3—pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4— methylfenyl)propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H)“ =474,10, Nam.: (M-H)“ =474,04.
- 103 CZ 303312 B6
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methylJ-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl Jam i no) karbony Ijamino }-3-[4fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H) =512,10, Nam.: (M-H)“ =512,04.
(3S)-3-{[({ l-[(2-fluorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)“ =422,15, Nam.: (M-H)“ =422,01.
(3S)-3-(4-methylfeny l)-3-{ [({1 -[(2-methyl feny 1)methy IJ-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyrÍdyl Jamino)karbonyljaminojpropanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)’=418,18, Nam.: (M-H)'=418,02.
(3S)-3-{[({l-[(2-bromfenyl)methyl]-2-oxo-l,2—dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina 0,05 Vyp.: (M-H) =484,09, Nam.: (M-H)-=484,03.
(3 S)—3—{[({1 -[(2,4-d ich lorfeny l)methy l]-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridyl)amino)karbonylJamino)-3-(4methylfenyl)propanová kyselina 0,4 Vyp.: (M-H)'=474,10, Nam.: (M-H)“ =474,05,
(3 S)-3-{[({1-[(2-ch lorfeny l)methy l]-2-oxo-l ,2-dih ydro-3-py r i dy 1} am ino)karbony l]amino}-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propanová kyselina 0,04 Vyp.: (M-H)“ =466,11, Nam.: (M-H)-=466,00.
(3 R)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y l>—3—{[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbony 1 jam ino} propanová kysel ina Π Vyp.: (M-H)’=468,09, Nam.: (M-H) =467,97.
(3S)-3-(4-methy 1 feny i)—3—({[(2-oxo-l-{ [2-(trifluormethyl)feny!Jmethyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl}amino)propanová kyselina 1 Vyp.: (M-H)“ =474,10, Nam.: (M-H)“ =474,09.
(3S)-3-{[({l-[(2,5-dichlorfenyl)methylj-2-oxo-],2dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina 0,15 Vyp.: (M-H)-=474,10, Nam.: (M-H)“ =474,04.
(2R)-2-{ [({1-[(2-ch lorfeny 1 )methy l]-2-oxo-1,2-díhydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino)-3-fenylpropanová kyselina 50 Vyp.: (M-H)“ =424,10, Nam.: (M-H)’=423,99,
(2R)-2-{[({ 1-[(2-ch lorfeny l)methyl ]-2-oxo-l,2-d ihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino)-2-fenylthanoová kyselina 80 Vyp.: (M-H)’=410,08, Nam.: (M-H)“ =409,95.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amÍno)karbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)“ =452,14, Nam.: (M-H)“ =451,96.
(3 S)-3-{ [({1-[(2-ch lorfeny l)methy IJ-2-oxo-l ,2-dihy dro-3-py ridy 1) am i no)karbony Ijamino) -3-(3,5-d i methylfenyl)propanová kyselina OJ Vyp.: (M-H)“ =424,10, Nam.: (M-H)“ =424,07.
- 104CZ 303312 B6
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl} amino )karbonyl ] amino}—3—[4— (methyloxy)fenyl] propanová kyselina 0,1 Vyp.:(M-H)’=454,Il, Nam.: (M-H)’=454,01.
(3S)-3-{[({l-[(2~-chIorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyI jamino}-3-(4hydroxyfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)’=440,10, Nam.: (M-H) =440,00,
(3S)-3-{ [({1 -[(3—(methy loxy )fenyl] methyl} -2-oxol,2-dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3(4—methy Ifeny l)propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H) =434,17, Nam.: (M-H)’=434,01.
(3S)-3-{[({ l-[(2-bromfenyl)methyl]-2—oxo—1.2—dihydro-3-pyridyI}amino)karbonyl]amino}-3-[3,4,5tris(methyloxy)fenyl]propanová kyselina 0,08 Vyp.: (M-H) =558,09, Nam.: (M-H) =557,87.
(3 S)-3-{ [( {l-[(2-chtorfeny l)methy l]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl jamino}-3-(3,4—dimethylfenyl)propanová kyselina 0,09 Vyp.: (M-H)~ =454,15, Nam.: (M-H) =454,07.
(3S)-3-[({[5-chlor-2-hydroxy-3-(fenylmethyl)feny 1 ] am i no} karbony l)am i noJ-3—(4-methyl fenyl )propanová kyselina 8 Vyp.: (M-H) =437,12, Nam.: (M-H) =437,06.
(3 S)-3-(4—methy Ifeny l)-3-[( {[3—(feny lmethyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 10 Vyp.: (M-H) =3 87,17, Nam.: (M-H) =387,00.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-<iihydro-3-pyridyI}amino)karbonyl]amino}-3-[3methyl—4—(methyloxy)fenyljpropanová kyselina 0,04 Vyp.: (M-H) =468,13, Nam.: (M-H) =468,01.
(3S)-3-{ [((1 -[(2-ch lorfeny l)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4— hydroxy-3—methy Ifeny l)propanová kyselina 0,07 Vyp.: (M-H) =454,11, Nam.: (M-H) =454,00.
(3S)-3-{[({l-[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2-oxo—1,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyljamino}-3-(4— methylfenyl)propanová kyselina 0,35 Vyp.: (M-H) =472,08, Nam.: (M-H) =471,94.
(3S)-3-[( {[1-(1,1 '-bifenyl]-2-methyl)-2-oxo-l ,2dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3~(4methylfenyl)propanová kyselina 2,5 Vyp.: (M-H) =480,19, Nam.: (M-H)-=480,05.
(3 S)-3-{ [({1 -[(2-chlorfeny l)methyll-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino}-3-(3methylfenyl)propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H)-=438,12, Nam.: (M-H) =438,00.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro—3—pyridyl} amino)karbony l]amino }-3-(2methylfenyl)propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H) =437,99.
(3S)-3-{[({ ]-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(2,3—dihydro-1 Z/-inden-5-yl)propanová kyselina 0,3 Vyp.: (M-H)’=464,13, Nam.: (M-H) =464,03.
- 105 CZ 303312 B6
(3 S)—3—{[({1 -[(2-kyanoťenyl)methy l]-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4nrιethylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H) -43 1J 8, Nam.: (M-H)'=431,09.
(3S)-3-[2,6-bis(methyloxy)fenyl]-3-{[( {l-[(2chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-<lÍhydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}propanová kyselina 6 Vyp.: (M-H) =484,14, Nam.: (M-H)“ =483,96.
(3S)-3-{[({l-[(3-hydroxyfenyl)methyl]-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H)“ =420,18, Nam.: (M-H) =422,05.
(3S)-3-[({[2-methyl-6~oxo-l-(fenylmethyI)-l,6-dihydro-5-pyrimidyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methyl feny l)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)“ =419,17, Nam.: (M-H)“ =419,03.
(3S)-3-{[({l-[(2-ehlorfenyl)methyl|—4—oxo-l,4—dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-{4methylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H) =438,12, Nam.: (M-H) =438J0.
(3S)-3-(4-methylfenyl)-3-{ [({l-[(2-nitrofenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino) propanová kyselina 1 Vyp.: (M-H)“ =45 1,17, Nam.: (M-H)“ =451,07.
(3S)-3-(4-methylfenyl)-3-{[({ 1 —[(4—nitro fenyl )methy l]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy l}amino)karbonyl]amino} propanová kyselina 1 Vyp,: (M-H)“ =45IJ 7, Nam.: (M-H) =451,09.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(2,6-dihydroxyfenyl)propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H) =456,10, Nam.: (M-H)“ =456,04.
(3S)-3-{[({l-[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2-oxO“l,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}~3-(4— methylfenyl)propanová kyselina 0,3 Vyp.: (M-H) =440,14, Nam.: (M-H) =440,00.
(3S)-3-{[({ l-[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2-oxo~l,2dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino}-3—(4— methylfenyl)propanová kyselina 1,3 Vyp.: (M-H)“ =440,14, Nam.: (M-H)“ =439,96.
(3S)-3-{ [({l-[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2dihydro~3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina 0,8 Vyp.: (M-H)“ =440,14, Nam.: (M-H)“ =439,96.
(3S)-3-{ [({l-[(2-kyanofenyl)methyl]-2-methyl-6oxo-I,6-dihydro-5-pyrimidyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina 0,09 Vyp.: (M-H)“ =453,13, Nam.: (M-H) =453,00.
(3 S)—3—{[({1 -[(2-chlor-6-fluorfenyl)methy l]-2oxt>“ 1,2-dihydro-3-pyridyl }amino)karbony 1]amino}-3-{4~methylfenyl)propanová kyselina OJ Vyp.: (M-H)“ =456,11, Nam.: (M-H)“ =455,94.
- 106CZ 303312 B6 (3S}-3-{ [({l-[(2-brom-5-fluorfenyI)methyl]-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]am i no )-3-(4- methyl feny l)propanová kyselina
0,5 Vyp.: (M-H)'=500,06,
Nam.: (M-H)'=499,91.
(3 S)—3— {[({1 -[(2-chlor-4—fluorfeny l)methy l]-2oxo-1.2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,35 Vyp.: (M-H)'=456,11, Nam,: (M-H)'=455,93.
(3S)-3-{[({ 1 -[(2-bromfenvl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3—pyridyl }amino)karbony l]amino}-3-[3— methyl^-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina <3S)—3—{[({l-[(3,5-dimethyl^l-izoxazolyl)methylJ2—oxo— 1,2—dihydro-3-pyridy l} amino)karbony I]amino )-3-(4-methyl feny l)propanová kyselina (3S)-3-(4-methy lfenyl)-{ [({2-oxo-l -[(2,4,6-trimethylfenyl)methyl]-1,2—dihydro^-pyridyljaminojkarbonyllamino) propanová kyselina (3 S )-3-( 4-rn ethy Ifeny l)-3-{ [({1 -[(2-1,3-thiazol-4yl)methyl]-2—oxo—1,2—dihydro-3-pyridyl}amÍno)karbonyl]amino) propanová kyselina (3S)—3—{{[(l-{ [4—(l, 1—dimethy lethy l]feny 1} methyl}-2—oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl )amino]karbony I} am i no )-3-( 4-methyl feny 1) propanová kyselina (3 S)—3-[({[ 1—(1,3-benzoxazol-2~y Imethy l)-2-oxol,2-dihydro-3-pyridyl]amino)]karbonyl)amino]-3(4—methy Ifeny l)propanová kyselina
0,2 Vyp.: (M-H)'=512,08, Nam.: (M-H)'=511,96.
Vyp.: (M-H)“ =423,17,
Nam.: (M-H)'=423,02.
2,5 Vyp.: (M-H)’=446,21, Nam.: (M-H)'=446,08.
Vyp.: (M-H)'=425,13, Nam.: (M-H)'=424,99.
Vyp.: (M-H)“ =460,22,
Nam.: (M-H)“ =460,07.
>10 Vyp.: (M-H)“ =445,15,
Nam.: (M-H)'=445,01.
(3S)-3—({[(1—{2-[(2-hydroxyfeny l)amino]-2-oxoethyl}—oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl }amino)-3—(4—methyl feny l)propanová kyselina >10
Vyp.: (M-H)“ =463,16, Nam.: (M-H)“ =463,06.
(3 S)-3-{ [({1 -[(2-[(2—chlor-6-nitrofeny l)methy 1]—2oxo-1,2dihydro-3-pyridy 1} amino)karbony I]amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =483,11,
Nam.: (M-H)'=483,01.
(3S)-3-{[({ l-[(5-chlor-2-fluorfenyl)methyl]-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridy I} amino)karbony 1]amino}-3-(4—methy lfenyl)propanová kyselina
2,5 Vyp.: (M-H)“ =456,11, Nam.: (M-H)‘=456,00.
(3S)—3—{[({1 -[(2-amino-6-chlorfeny l)methyl]-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridy I} amino)karbonyl]amino}-3-(4—methy Ifeny l)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)“ =453,13,
Nam.: (M-H)'=453,02.
(3 S )-3-( {[(1—{[2-fluor-4-( tri fluormethy l)feny 1]methyl}-2—oxo-1,2—dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl }amino)-3-(4-methy Ifeny l)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =490,14,
Nam.: (M-H)'=489,99.
- 107CZ 303312 B6 (3S)-3-{[({l-[(S-chlor-2-thiofenyl)methyl]-2-oxo1.2- dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3(4~methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—{[({1 -[(2-brom-5-n itrofeny 1 )methy l]—2— oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
3-(4-chlorfenyl)-3-[({ l-[(2-chlorťenyl)methyl]^lhydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino} propanová kyselina (3 S)—3—[({[2-methy 1-6—oxo-1 -(feny lm ethyl )-4-(2pyridinyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidyl]amino}karbonyl)amino]-3-( 4-methy (fenyl)propanová kyselina (3S)—3—{[({l-[(5-amino-2-bromfenyl)methyl]-2oxo-1,2-dÍhydro-3-py ridy I} amino)karbony I]amino}~3~(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2,5-dimethylfenyl)methyl]-2-oxol,2~dihydro-3-pyrtdyl}amino)karbonyl]amino}-3(4—methylfenyl)propanová kyselina
3-(3—chlorfeny l)-3-{ [({l[(2chlorfenyl)methyl]—4hydroxy-2-oxo-l,2~dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}propanová kyselina
3-{[( {l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo—
1.2- dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino}-3(3,4-dichlorfenyl)propanová kyselina (3S)-3-( {[(1 -{[5-(acetylamino)-2-bromfeny I]methyl}-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-({2-brom-5-[(methylsulfonyl)amino]feny l} methy l)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1]am i n o} karbon y 1 )am i n o} -3-(4-methy 1 feny 1 )propanová kyselina
3-(4—chlorfenyl)-3“{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]~2oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbony 1]amino}propanová kyselina
3-(3-chlorfenyl)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2oxo-1,2-dÍhydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}propanová kyselina
1,3 Vyp.: (M-H)’ =444,08,
Nam.: (M-H)“ =443,97.
Vyp.: (M-H)-=527,06,
Nam.: (M-H)“ =526,95.
0,03 Vyp.: (M-H)“ =474,06, Nam.: (M-H)“ =474,07.
0,025 Vyp.: (M-H)“ =498,22, Nam.: (M-H)“ =498,10.
0,08 Vyp.: (M-H)“ =497,08, Nam.: (M-H)“ =497,02.
0,15 Vyp.: (M-H)“ =432,19, Nam.: (M-H)“ =432,04.
0,03 Vyp.: (M-H)“ =474,06, Nam.: (M-H) =474,03.
0,04 Vyp.: (M-H)“ =508,02, Nam.: (M-H)“ =507,97.
0,2 Vyp.: (M-H)“ =53 8,09, Nam.: (M-H)“ =539,02.
0,25 Vyp.: (M-H) =575,06, Nam.: (M-H)“ =575,01.
0,4 Vyp.: (M-H)“ =458,07,
Nam.: (M-H)“ =457,96.
Vyp.: (M-H)“ =45 8,07,
Nam.: (M-H)“ =457,93.
3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro3—pyridyl }amino)karbonyl]amino} -3-(3,4—dich lorfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =492,03, Nam.: (M-H)‘=491,85.
- 108CZ 303312 B6 (3 S)-3-{ [({1 -[(2-brom-4-chlorťenv I)methyl]-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]am i no} -3-(4-methy 1 feny 1 )propanová kyše I i na (3S)-3-{[({l-[(4-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfeny l)methyl]-4-hydroxy-2oxo-1,2-<lihydro-3-pyridy 1} amino)karbony 1]amino}-3-[2,3-dimethyl-4-{methyioxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3-{ [({1 -[(2-chlorfeny l)methy l]-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1} amino)karbony 1]amino}-3-{4-[(trífluormethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina (3 R)-3-[( {[ l -[(2-chlorfeny l)methy l]-4-( 1,4oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]—5-methylhexanová kyselina (3 S)-3-[( {[4—hydroxy-6-methy l-2-oxo-l -(feny 1methyl)-!, 2-dihydro-3-pyridyl]amino) karbony l)amino]-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{[({l-[(2—chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4[(propylsulfonyl)amino]-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl> propanová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(2-chIorfenyl)methyl]^l-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-ethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=516,03. Nam.: (M-H)“ =515,91.
Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H)“ =437,88.
0,035 Vyp.: (M-H)' =498,14, Nam.: (M-H)'=498,05.
0,015 Vyp.: (M-H) =524,08, Nam.: (M-H)“ =524.03.
0.1 Vyp.: (M-H)“ =489,19, Nam.: (M-H)'=489,13.
0,035 Vyp.: (M-H) =434,17, Nam.: (M-H)” =434,08.
0,030 Vyp.: (M-H)“ =559,14, Nam.: (M-H)'=559,04.
0,025 Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)'=468,06.
(3 S)—3—{ [({1 -[(2-chlorfeny l)methylj^-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-{ethyloxy)fenyl]propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)'=484,13, Nam.: (M-H)“ =484,06, (3 S)—3—[({[4—hydroxy-2-oxo-l-(fenylmethyl)-1,2dihydro-3-pyrÍdyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,030 Vyp.: (M-H)“ =420,16, Nam.: (M-H)'=420,08.
- 109CZ 303312 B6
Tabulka 5
Název IC50 (μΜ) Hmotnostní spektrum (m/z)
(3 S)_3-[({[ 1 -(3-/crc-butyl-2-methoxybenzyl)-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3—(4-methyIfenyl)propanová kyselina 2,5 Vyp.: (M-H)“ =490,23, Nam.: (M-H) =490,11.
(3 S)—3—[({[ 1 -(4-fluorbenzy l)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3—yljamino} karbony l)amino]-3-( 4—methy 1fenyl)propanová kyselina 2 Vyp.: (M-H)’=422,12, Nam.: (M-H) =422,00.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy 1)—4—hydroxy-2—oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-[4fluor-3-( trifluormethy l)fenyl]propanová kyselina 0,025 Vyp.: (M-H) =526,08, Nam.: (M-H)“ =526,01.
(3S)-3_[({[l-(2,5-dimethylbenzyl)—4-hydroxy-2oxo-l,2-dÍhydropyrÍdÍn-3-yl]amÍno}karbonyl)amino]-3~(4-TnethyIfenyl)propanová kyselina 0,02 Vyp.: (M-H) =448,19, Nam.: (M-H)“ =448,00.
(3S)-3-[({[4-hydroxy-l-(2-methylbenzyl)-2—oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3— (4-methy 1 fenyl)propanová kyselina 0,02 Vyp.: (M-H)“ =434,17, Nam.: (M-H)“ =434,05.
(3 S)—3-[({[ l-(2-hyd roxy benzy l)-2—oxo-1,2-dihydropyridin—3—yl]amino}karbonyl)amino]—3-(4— methylfenyl)propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H)'=420,16, Nam.: (M-H) =420,09.
(3S)-3-[( {[ 1 -(3-chlorbenzyl)-2—oxo-1,2—dihydropyridin~3~yl]amino} karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina 0,5 Vyp,: (M-H)“ =438,12, Nam.: (M-H)“ =438,01.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6-methoxy benzy l)-2-oxo1,2—dihydropyridin—3-yl]amino}karbonyl)amino]-3— (4-methy Ifeny l)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)“ =468,13, Nam.: (M-H)“ =468,08.
(3 S)—3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzy 1)—4-hyd roxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3— (4-methoxy-3,5-dimethylfenyl)propanová kyselina 0,035 Vyp.: (M-H)“ =498,14, Nam.: (M-H)“ =497,94.
4-{ [3-[( {[(1 S)-2-karboxy-l -(4-methy ifeny l)ethyl]amino}karbonyl)amino]-l-(2—chlorbenzyl}-2-oxo1,2-dihydropyridin—4-yl]amino[propanová kyselina 0,004 Vyp.: (M-H)“ =573,15, Nam.: (M-H)“ =572,92.
(3S)-3-{[({l-(2-chlorbenzyl)-4-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydropyrídin-3-yl}amino)karbonyl]am ino} -3-(4-methy Ifeny 1)propanová kyselina 0,01 Vyp.: (M-H)“ =537,19, Nam.: (M-H) =536,88.
(3 S)~3-[( {[ 1 -(2-chlor-5-methoxybenzy l)-2-oxo1,2-d i hy dropy řídi n-3-yI] amino} karbony l)am ino ]-3(4-methylfenyl)propanová kyselina 0,09 Vyp.: (M-H)“ =468,13, Nam.: (M-H)“ =467,99.
-110CZ 303312 B6
(3 R>3-[( {[ ]-<2-chlorbenz>l>-4-h_vdroxY-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]butanová kyselina 0,19 Vyp.: (M-H) =378,09, Nam.: (M-H) =378,01.
(3S)-3-[({[4-{[(tent-butylamino)karbonyl]amino}1 -(2-ch lorbenzy l)-2-oxo-1,2-d ihydropy ridin-3-y l]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl> propanová kyselina 0,01 Vyp.: (M-H) =552,20, Nam.: (M-H)'=551,89.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-5-hvdroxybenzyl)-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-m ethy Ifeny l)propanová kyselina 0,25 Vyp.: (M-H) =454,12, Nam.: (M-H)-=454,03.
(3 S)—3—[({[ 1 -(2-kyanobenzy l)-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3(4-methyIfenyl)propanová kyselina 0,009 Vyp.: (M-H)'=445.15, Nam.: (M-H)'=445,01.
(3 S)-3-[( {[ l-(2,4-dÍchlorbenzy l)-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methyIfenyl)propanová kyselina 0,06 Vyp.: (M-H) =488,08, Nam.: (M-H)“ =487,96.
(3Sý-3-[({[4-hydroxy-l-(2-methoxybenzyl)-2-oxol,2-dihydropyridin-3-y0amino}karbonyl)amino]-3(4-methy Ifeny l)propanová kyselina 0,08 Vyp.: (M-H)’=450,17, Nam.: (M-H) =450,02.
(3S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo— l,2-dihydropyridm-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-methoxy-2,5-d i methy ifeny Opropanová kyselina 0,08 Vyp.: (M-H)’=498,14, Nam.: (M-H) =497,95.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ehlor-6-hy droxy benzy l)-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-m ethy 1 feny 1 )propano v á kyše 1 i na 0,1 Vyp.: (M-H) =454,12, Nam.: (M-H)-=454,05.
(3S)-3-(( {[ 1 -(3-zerc-buty 1-2-hydroxy benzy l)-2oxo~l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)am i no]-3-( 4-methy Ifeny Opropanová kyselina 4 Vyp.: (M-H) =476,02, Nam.: (M-H)‘=476,00.
(3 R>—3 —[({[ 1 -(2-chlorbenzy I)-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4—methylfenyl)propanová kyselina 0,3 Vyp.: (M-H) =454,17, Nam.: (M-H) =454,05.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1.2—d ihydropy ridin-3-y l]amino} karbony l)amino]-3(3-ethy Ifeny Opropanová kyselina 0,015 Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)-=467,95.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(2,3-dihydrO“ 1.4-benzodioxin—6—y Opropanová kyselina 0,01 Vyp.: (M-H)-=498,10, Nam.: (M-H)“ =497,85.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2.5-dif1uorbenzyl)-4-hydroxy-2—oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-methylfenyI)propanová kyselina 0,015 Vyp.: (M-H)'=456,14, Nam.: (M-H)'=455,96.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4~hydroxy-2-oxo1.2- d ihydropyridin-3-y Ijamino} karbony l)amino(—4— (4-methylfenyl)butanová kyselina (3S)-3-{[({l-[2-chlor-5-(methylthio)benzyl]—4— hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonylJamino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)—4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)pro panova kyselina (3S>3-[( {[ 1-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyrÍdÍn-3—yl]amino}karbonyl)amino]—3— (3-eth oxy—4-methoxy fenyl )propanová kyselina (3S)—3—[({[ l-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-y Ijamino} karbonyl)amino]-3(3-fluor-4-methoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin—3-ylJamino} karbony l)aminoj—3— (3,4-dimethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-y Ijamino} karbony l)amínoJ-3(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-methoxybenzyl)-2-oxo-l ,2—dihydropyridin—3—yljamino} karbonyl)aminoj—3—(4— methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy 1)—4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-y Ijamino) karbony l)amino]-3(2,S-dimethylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-5-methoxybenzy l)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]^l·hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyrídÍn—3-yl}amino)karbonylJamino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S >—3—[({[ 1 - (4-- ze/r-buty ibenzy l)-^t-hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-y l]amino}karbony 1)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =468,13.
Nam.: (M-H)’=467,87.
0,015 Vyp.: (M-H) =500,10, Nam.: (M-H)” =499,92.
0,005 Vyp.: (M-H)’=514,10, Nam.: (M-H)’=513,86.
0,002 Vyp.: (M-H)’=514,13, Nam.: (M-H)” =513,90.
0,0015 Vyp.: (M-H)” =488,10, Nam.: (M-H)’=487,92.
0,002 Vyp.: (M-H)’=500,12, Nam.: (M-H)” =500,01.
0,022 Vyp.: (M-H)” =438,18, Nam.: (M-H)’=438,00.
0,25 Vyp,: (M-H)” =434,17, Nam.: (M-H)” =433,95.
0,05 Vyp.: (M-H)” =468,13, Nam.: (M-H)’=467,94.
0,012 Vyp.: (M-H)” =484,13, Nam.: (M-H)’=484,03.
0,3 Vyp.: (M-H)” =556,13, Nam.: (M-H)'=555,95.
0,03 Vyp.: (M-H)” =476,22, Nam.: (M-H)’=476,05.
(3S)-3-[( {[ 1 -(3-chlorbenzyl)-4—hydroxy-2—oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]“3(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,015 Vyp.: (M-H)” =454,12, Nam.: (M-H)” =453,99.
-112CZ 303312 B6 (3 S)—3—[({[ 1 -(4-c h Iorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-methy 1 fenyI)propanová kyselina
0,007 Vyp.: (M-H)-=454,12, Nam.: (M-H)_ =454,00.
(3 S>-3-{ [({4-hydroxy-2-oxo-l -[3~< trifluormethy I)benzyl]-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]am i no} -3-(4—methy Ifeny l)propanová ky se 1 i na
0,017 Vyp.: (M-H)’=488,14, Nam.: (M-H)'=487,99.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-brombenzy l)-4-hvdroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-methy Ifeny l)propanová kyselina
0,015 Vyp.: (M-H)’=498,07, Nam.: (M-H)-=497,97.
(3 S)—3-[({[ 1 -<3,4-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-l,2—dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)am i no]-3-(4-methy I fenyl )propanová kyselina
0,045 Vyp.: (M-H)’=488,08, Nam.: (M-H)’=487,96.
(3 S)-3-[( {[4-hydroxy-1 -(4-methy lbenzy l)-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,025 Vyp.: (M-H)’=434,17,
Nam.: (M-H)’=434,05.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-ó-methoxybenzy i)-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-{4-methylfeny!)propanová kyselina (3 S)-3-{ [({4-hydroxy-2-oxo-l-[4-(trifluormethyl)benzy l]-l,2-d ihydropyr id in-3 -y 1} am ino)karbony 1 ]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,003 Vyp.: (M-H)’=484,13, Nam.: (M-H) =484,02.
0,02 Vyp.: (M-H)’=488,14,
Nam.: (M-H)’ =487,99.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch Iorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihy dropy ridin-3-y IJamino} karbony l)am i no]—3[3-(trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)’=524,08, Nam.: (M-H)“ =523,91.
(3 S)—3—[({[4-hydroxy-1 -(3-methy lbenzy l)-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,055 Vyp.: (M-H)-=434,17, Nam.: (M-H)’=433,99.
(3 S)-3-[( {[4-hydroxy-2-oxo-l -(pyridin-2-y 1methyl)-l, 2-dihydropyridin-3-y IJamino) karbony l)amino]-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina
0,045 Vyp.: (M-H)’=421,15, Nam.: (M-H)“ =421,06.
(3 S)-3-[({[ 1 -(2-ch Iorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,005 Vyp.: (M-H)’=468,13, Nam.: (M-H)’=467,99.
(3S)-3-[( {[ 1 -J2.4-difluor benzy l)-4—hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-y IJamino} karbony !)amino]-3{4-methy 1 fe ny l )propanová kyše 1 i na
0,03 Vyp.: (M-H)’=456,14, Nam.: (M-H)“ =456,01.
(3 S)—3—[({[ 1 -(2,6-difluorbenzyl)~4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-y IJamino} karbonyl)amino]-3(4—methy Ifeny l)propanová kyselina
0,008 Vyp.: (M-H)“ =456,14,
Nam.: (M-H)-=456,OL
-113CZ 303312 B6 (3 S )-3-{ [({4-hyd roxy-2-oxo-1 -[3-(trifluormethoxy)benzylJ-l,2~dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)pro panova kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-2-oxo-l-[4-(trifluormethoxy)benzyl]”l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methy Ifeny l)propanová kyselina (3SH4({[H2-chlor-6-methoxybenzylH~ hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-dimethoxyfeny])propanová kyselina
3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihy dropy rid i n-3-y I Jam i no} karbony 1 )am i no]-3-(2ťuryl)propanová kyselina
0,045 Vyp.: (M-H)“ =504,14, Nam.: (M-H/=503,98,
0,025 Vyp.: (M-H)“ =504,14, Nam.: (M-H)“ =503,98.
0,0015 Vyp.: (M-H/=530,13, Nam.: (M-H/=529,91.
0,05 Vyp.: (M-H)“ =430,08,
Nam.: (M-H/=429,94.
(3 S)—3—{[({4-hydroxy-2-oxo-1 -[2-(trifluormethy 1)benzyl]-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]ainino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H/ =488,14, Nam.: (M-H)“ =487,96.
(3 R)-3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l/4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]^l— (4-methylfenyl)butanová kyselina
0,015 Vyp.: (M-H)“ =468,13, Nam.; (M-H/=467,99.
(3S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridÍn~3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,4—dimethoxyfenyl)propanová kyselina
0,0008 Vyp.: (M-H)’=528,15, Nam.: (M-H/=527,96.
(3S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzyl)-^-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyrÍdin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3— (3-ethoxyfenyl)propanová kyselina
0,003 Vyp.: (M-H/=484,12, Nam.: (M-H/=483,94.
(3S)-3-[({[4-hydroxy-l-(3-methoxybenzyl)-2-oxol,2-dihydropyridin-3—yl]amino}karbonyl)amino]—3— (4-methy 1 feny l)propanová kyselina
0,04 Vyp.: (M-H/=450,17, Nam.: (M-H/=450,00.
(3S/-3-[( {[ 1-(2,3-d ich lorbenzy 1)—4—hydroxy-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amÍno}karbonyl)amíno]-3-(4—methy (fenyl)propanová kyselina
0,13 Vyp.: (M-H/ =488,08, Nam.: (M-H/=487,92.
(3 S)—3—[({[ 1 -benzy l-2-oxo-5-(trÍfluormethyl)-l ,2dihydropyridin-3-yl]amino) karbony l)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
1,5 Vyp.: (M-H/=472,15,
Nam.: (M-H/ =471,89.
(3S)-3-[({[l-(3,5-dimethylbenzyl)—4—hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyrÍdÍn-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,06 Vyp.: (M-H/=448,19, Nam.: (M-H/=448,02.
- 114 CZ 303312 B6 (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzy l)-Mhydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4-(trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1-(2-ch lorbenzy l)-4-hy droxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]~3(3-methoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina
0,04 Vyp.: (M-H)“ =554.09, Nam.: (M-H) =553,98.
0,003 Vyp.: (M-H)’=484,13, Nam.: (M-H)-=483,95.
(3 S)—3—[({[ 1 -<2-chlorbenzyl}-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3.5-d i methoxyf— methy lfenyl)propanová kyselina (3 S>—3—[({[ 1 -(2-chlor benzy l)—4—hyd roxy-2-oxo—5pentyl-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)am in o]-3-(4—methy I feny 1 )propanová ky sel i na (3 S)-3-[( {[ I-(2-chlorbenzy l}-4-hydroxy-2~oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino}-3(3,4-dimethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1-(2,4-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo~l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina [2—({[ l-(2-chlorbenzy l}-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y l]amino} karbonyl)-1 -(4-methy lfenyl)hydrazino]acetová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chIorbenzy 1)—5—ethy 1-4—hydroxy2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony I)amino]-3-(4_methylfenyl)propanová kyselina
0,003 Vyp.: (M-H)’=514,14, Nam.: (M-H)“ =513,95.
0,04 Vyp.: (M-H)'=524,20,
Nam.: (M-H)“ =523,98.
0,005 Vyp.: (M-H)“ =468,13, Nam.: (M-H)“ =467,99.
0,02 Vyp.: (M-H)“ =502,09, Nam.: (M-H)“ =501,89.
>10 Vyp.: (M-H)“=455,11, Nam.: (M-H)“ =454,97.
0,01 Vyp.: (M-H)“ =482,15, Nam.: (M-H)“ =482,00.
3-[( {[ 1 -(2-c h lor benzy l)-4-hydroxy-2~oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3pyridin-3-ylpropanová kyselina
0,05
Vyp.: (M-H)“ =441,09. Nam.: (M-H)“ =441,00.
(3S)-3-[({[5-butyl-l-(2-chÍorbenzyl)-4-hydroxy2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino] 3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
0,025 Vyp.: (M-H)“ =510,18, Nam.: (M-H)“ =509,98.
(3S)-3-{[({l~[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]^íhydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbony 1 ] am i no} -3-(4-methy I feny 1 )propano vá kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-y l]amino} karbony l)amino]-3-(3-methylfenyl)propanová kyselina
0,01 Vyp.: (M-H)“ =522,10, Nam.: (M-H)“ =521,97.
0,005 Vyp.: (M-H)“ =484,13, Nam.: (M-H)“ =484,00.
-115CZ 303312 B6 (3S)-3-[({[l-(2,6-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-2oxo—l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3-[( {[ 1 -(2-chlor-5-fluorbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amÍno} karbony I)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin—3—yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[1—(4—chlorbenzyl)—4—hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[A]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3-{[({4-hydroxy-5-methy 1-1 -[4-(methy Isulfonyl)benzyl]—2-oxo-1,2-dihydropyridin—3—yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methyIfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[4-hydroxy-l -(4-methoxy benzy l)-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]—3— (4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2—oxo-5propyl-l,2-dihydropyridin-3~yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-({[(1-{4-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin—3—yl)amino]karbonyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[4-hydroxy-1 -(mesitylmethyl)-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy~2-oxo~ l,2,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-yl]amino}karbony I )am i no]-3-(4-methy 1 feny 1 )propanová kyselina (3 S)—3—[( {[ I -(2-chlorbenzy l)-5—ethy 1—4—hydroxy6-methy 1-2-oxo-1,2-dÍhydropyridin~3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methy Ifeny l)propanová kyselina
0,013 Vyp.: (M-H)“ =488,08, Nam.: (M-H)“ =487,91.
0,014 Vyp.: (M-H)“ =472,11,
Nam.: (M-H) =471,96.
0,01 Vyp.: (M-H)“ =482,15, Nam.: (M-H)“ =481,98.
0,02 Vyp.: (M-H)“ =468,13, Nam.: (M-H)“ =467,94.
0,003 Vyp.: (M-H)“ =496,16, Nam.: (M-H)“ =495,99.
0,02 Vyp.: (M-H)“ =512,15, Nam.: (M-H)“ =511,96.
0,02 Vyp.: (M-H)“ =450,17, Nam.: (M-H)“ =449,99.
0,02 Vyp.: (M-H)“ =496,16, Nam.: (M-H)“ =495,94.
0,035 Vyp.: (M-H)“ =527,16, Nam.: (M-H)“ =526,96.
0,06 Vyp.: (M-H)“ =462,20, Nam.: (M-H) =462,02.
0,02 Vyp.: (M-H)“ =508,16, Nam.: (M-H)“ =507,96.
0,025 Vyp.: (M-H) =496,16, Nam.: (M-H)“ =495,96.
-116CZ 303312 B6 (3 S >—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxol,2-dÍhydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]—3(4-methy lfenyl)propanová kyselina
0,4 Vyp.: (M-H) =468,13, Nam.: (M-H)’=467,85.
(3S)-3-{[({4-hydroxy-l-[2-(methylthÍo)benzyl]-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyljam i no} -3-(4-methy I feny I )propanová kyše I i na
0,02 Vyp,: (M-H)“ =466,14, Nam.: (M-H)’=465,97.
(35)-3-( {[(1 -{2-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}4-hyd roxy-2-oxo-1,2-d i hy dropyr i di n-3-y l)aminojkarbonyl}amino)-3~(4—methylfenyOpropanová kyselina (3 S)—3—[( {[ l -(2,6-dimethoxy benzy l)-4-hydroxy-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)aminoj-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—{[({4-hydroxy-2-oxo-l-[2-(trifluormethoxy)benzyl]-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{4—methylfenyOpropanová kyselina (3R)-3-[( {[ 1 --{2-chlorbenzy !]-4-hydroxy-2-oxo1.2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]^l[3-(trifluormethyOfenylJbutanová kyselina
0,03 Vyp.: (M-H) =527,16, Nam.: (M-H)“ =526,97.
0,01 Vyp.: (M-H)“ =480,18, Nam.: (M-H)“ =480,00.
0,025 Vyp.: (M-H)“ =504,14,
Nam.: (M-H)“ =503,96.
0,035 Vyp.: (M-H)“ =522,10, Nam.: (M-H)“ =521,95.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)~4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3-propoxyfenyI)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4—hydroxy-2-oxo-5propy 1-1,2-dihydropyridin-3-y IJamino} karbony 1)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyI)—4-hydroxy-5,6-dirnethyl-2—oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amÍno]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5propyl-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina
0,003 Vyp.: (M-H) =498,14, Nam.: (M-H)“ =497,97.
0,003 Vyp.: (M-H)’=528,19, Nam.: (M-H)“ =528,02.
0,006 Vyp.: (M-H)“ =482,15, Nam.: (M-H)“ =481,95.
0,005 Vyp.: (M-H)“ =570,20, Nam.: (M-H)“ =569,98.
(3 S>-3-(3-butoxyfeny l)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l>-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]propanová kyselina
0,005 Vyp.: (M-H)“ =514,17, Nam.: (M-H)“ =514,00.
(3 S)-3-{ [({I -[2-chlor-5-(methylsulfonyi)benzyl]4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbony I] am i no} -3-(4-methy 1 feny 1 )propanová kyselina (3 R)~3-[( {[ 1-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxol,2-dÍhydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-4— (2-methy 1 feny l)butanová kyselina
0,003 Vyp.: (M-H)'=532,10, Nam.: (M-H)“ =531,94.
0,08 Vyp.: (M-H)“ =468,13, Nam.: (M-H)“ =468,03.
-117CZ 303312 B6 (3 S)-3- [({[ 1 -(2-ch lorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3[3-(2-methoxyethoxy)ťenyl]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(4-chlor2-methoxy benzy l)-4— hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-ylJamino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S )-3-(( {[ 1 -(2-chlor benzy l)-4-hyd roxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,4-dipropoxyfenyl)propanová kyselina
0,003 Vyp.: (M-H) =514,14, Nam.: (M-H) =513,95.
0,025 Vyp.: (M-H) =484,13, Nam.: (M-H) =483,93.
0,003 Vyp.: (M-H) =556,18, Nam.: (M-H)’=555,94.
(3 S )-3-(( {[ 1 -(2—chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7,8,9-hexahydro-líř-cyklopenta[ó]pyridin-3yljamino} karbony l)amino]-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3-[({[ 1—(2-chlorbenzyl)—4—hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3~yl]amino}karbonyl)aminoj4,4—d ifeny Ibutanová kyselina (3 S)—3—{[({1 -[2-(difluormethoxy)benzyl]-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-iTiethylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{ [({4-hyd roxy-5-methy 1-2-oxo-1 -[(1 R>-1 fenylethy 1]-1,2-dihydropyridÍn-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4—methyl feny l)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(4-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo~5propy l-l, 2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methy lfenyl)propanová kyselina
0,12 Vyp.: (M-H)~=522,18, Nam.: (M-H) =521,98.
Vyp.: (M-H)-=530,15, Nam.: (M-H)‘=529,92.
0,075 Vyp.: (M-H) =486,15, Nam.: (M-H)- =486,00.
Vyp.: (M-H) =448,19,
Nam.: (M-H)'=447,99,
0,03 Vyp.: (M-H) =496,16, Nam.: (M-H) =495,96.
(3 S )-3-[({[ 1 -(2-ch lorbenzy!)-4-hydroxy-2-oxo1,2—dihydropyridin—3-yl]amino} karbony l)aminoj—3— (3,4-diethylfenyl)propanová kyselina
0,05 Vyp.: (M-H)’=496,16, Nam.: (M-H) =495,98.
(3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzy 1)—4—hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,5-d i fl uorfeny l (propanová kyselina
0,05 Vyp.: (M-H) =476,08, Nam.: (M-H)’=475,93.
3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy 1)—4—hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin—3-yl Jam i no} karbony l)amino]-3-(2naftyl)propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)‘=490,12, Nam.: (M-H)’=489,97.
3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy 1)-4--hydroxy - 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(5methyl-2-furyl)propanová kyselina
0,025
Vyp.: (M-H)’=446,11, Nam.: (M-H)'=446,08.
-118CZ 303312 B6 (3 S)—3—[ ({[ 1 (2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo—
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,4-dibutoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-l-[2-(methylsulfonyl)benzy I ]-2—oxo— 1,2-d i hy dropy ridi n-3-y I} am ino)karbonyl]amino}~3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
3-[( {[ I -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l — naftyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-propyl1.2- díhydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]—3(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)—3-[({[ 1 -(4-chlorbenzy I)—l-hydroxy-2-oxo—5propyl— 1,2-dÍhydropyridin—3—yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2,6~dimethylbenzyl)-4-hydroxy-2oxo- l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony I)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[3,5-bis(trÍfluormethy l)feny 1]—3—[({[ 1 -(2chlorbenzyl)—4—hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin— 3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dÍhydropyridin-3-y l]amino} karbony l)amino]—3[3-(difluormethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 R)-3-[( {[ 1 -(2-c h lorbenzy l>-4-hy droxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]—4— pyridin—2—ylbutanová kyselina (3 S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]—3-(3,4-d i ethoxy feny l)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4—hydroxy“5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]—3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino|karbonyl)amino]-3—(3-methoxy—4-methyIfenyl)propanová kyselina
3[({[l-ý2--chlorbenzyl)-4_hydroxy-5-methyl-2oxo-1,2—dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)am i no]-3 -(2-nafty 1 )propanová ky se 1 i n a
0.025 Vyp.: (M-H) =484,21, Nam.: (M-H) =483.98.
0,035 Vyp.: (M-H) =500,15, Nam.: (M-H) =500,01.
0.02 Vyp.: (M-H) =490,12, Nam.: (M-H) =489,91,
0,03 Vyp.: (M-H) =526,17, Nam.: (M-H) =525,95.
0,015 Vyp.: (M-H)’=5 70,20, Nam.: (M-H) =569,97.
0,035 Vyp.: (M-H)'=448,19, Nam.: (M-H) =448,02.
0,22 Vyp.: (M-H) =576,08, Nam.: (M-H)'=575,91.
0,006 Vyp.: (M-H)' =506,09, Nam.: (M-H) =505,93.
0,225 Vyp.: (M-H) =455,11, Nam.: (M-H) =455,09.
0,0006 Vyp.: (M-H)'=542,17, Nam.: (M-H) =542,06.
0,002 Vyp.: (M-H)=499,15, Nam.: (M-H) =498,07.
0,020 Vyp.: (M-H) =500,16, Nam.: (M-H) =500,02.
0,030 Vyp.: (M-H) =504,13, Nam.: (M-H) =504,04.
-119CZ 303312 B6 (3 S)- 3-[({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)—4-hydroxy- 0,015
5.6— dimethy 1-2-oxo-1,2-d i hy dropy rid i n-3-yl]am i no} karbony I )am ino]-3-(3-ethoxy feny l)propano vá kyselina (3S)-3-[({[ 1 —( 2-ch lor-ó-methyl benzy l)-4-hydroxy- 0,025
5.6- dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-ylJamino}karbonyl)amino]-3-(3-methoxy—4—methylfenyljpropanová kyselina (3S)-3-[( {[ l-(2-ch! or-6-methyl benzy I)—4-hydroxy- 0,004
5.6— dimethy 1-2—oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]am i no} karbon y 1 )am i n o]-3-(3,4-d i ethoxyfeny I )propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 ~(2~chlor-6-kyanobenzyl)—4-hydroxy- 0,007
2-oxo-l, 2-dihydropyridin-3-yl]amino) karbony l)amino]-3-(4_methyIfenyI)propanová kyšeI ina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-methy lbenzyl)-4~hydroxy— 0,03
5.6- dimethyl-2-oxo-I,2-dihydropyridin-3-ylJamino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4~hydroxy-5,6-di- 0,015 inethy l-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-y ljamino}karbonyl)amino]-3-(3-methoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[1-(2-chlorbenzy l)—4-hydroxy-5,6-d i- 0,003 methy 1-2-oxc^l ,2-d ihydropyridin-3-y IJami no} karbonyl)amino]-3-{3,4—diethoxyfenyl)propanová kyselina
Tabulka 6
Sloučenina ICÍO (nM) (3 S)-3-[( {[ 1 - (2-ch lor benzyl )-4-hydroxy-2-oxo- 2500
1,2-dihy dropy ridin-3-y ljamino} karbony ljamino]—4— (l-naftyl)butanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5.6~di- 30 methy l-2-oxo-1,2~dÍhydropyridin-3-y ljamino} karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S} 3 [({[l-(2-chlorbenzylý-4-hydroxy-5,6—di- 40 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)aminoJ-3-(3,4-dimethy Ifeny l)propanová kyselina
Vyp,: (M-H)“ =526,17, Nam.: (M-H) =525,95.
Vyp.: (M-H)“ =526,17, Nam.: (M-H)’=525,97
Vyp.: (M-H)’=570,20, Nam.: (M-H)’=570,00
Vyp.: (M-H)“ =479,11, Nam.: (M-H)” =478,90
Vyp.: (M-H)’=496,16, Nam.: (M-H)“ =495,97
Vyp.: (M-H)“ =512,16, Nam.: (M-H)“ =511,95.
Vyp.: (M-H)’=556,18, Nam.: (M-H)“ =555,99.
Hmotnostní spektrum (m/z)
Vyp.: (M-H)’=504,13, Nam.: (M-H)’=503,97.
Vyp.: (M-H)“ =512,16, Nam.: (M-H)“ =511,99.
Vyp.: (M-H) =496,16, Nam.: (M-H)“ =496,05.
- 120CZ 303312 B6 (3 S)-3-[( {[ l -(2-chlor-6_methoxy benzy l}-4hydroxv-5-methyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-ylJamino) karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)_3-[( {[ l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)aminoJ-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-m ethoxy benzy l)-4hydroxy-5-methyI-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino) karbony l)aminoJ-3-(3-methoxy-4-methyl· fenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-methoxy benzy l)-4hydroxy-5-rnethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino) karbony l)aminoJ-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino) karbony l)aminoJ-[3(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 R)-3-[( {[ l -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihvdropyridin-3-y Ijamino) karbony l)am i no}—4(2~chlorfenyl)butanová kyselina (3S)-3-{[([4-hydroxy-l-[3-(methylthio)benzyl]-2oxo-1,2-dihydropyridin-3~yl)amino)karbony I}—3— (4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chIorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)amino)karbonyl)amino]-3-(3,4-dimethyIfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-5—methyl-2_oxo-l,2-dihydroxypiridin—3yl]amino)karbonyl)amino]-3-(3,4—dimethy Ifenyl)propanová kyselina (3S)_3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-5-cyk lo propy 1-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonylamino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(4-ch lorbenzy l)-4~hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[b]pyridin-3-y IJam i no) karbony I )am i no]-3-(4-methy 1 feny 1 )propanová kyselina
Vyp.: (M-H)-=498,15,
Nam.: (M-H)'=497,91.
Vyp,: (M-H)-=572,18,
Nam.: (M-H)’=571,96.
Vyp.: (M-H)“=528,15, Nam.: (M-H)’=527,95.
Vyp.: (M-H)’=528,15, Nam.: (M-H) =527,99.
Vyp.: (M-H)“ =556,09, Nam.: (M-H)’=555,97.
700 Vyp.: (M-H) =488,08, Nam.: (M-Η)“ =487,96.
Vyp.: (M-H)“ =466,14; Nam.: (M-H)’ = 466,04.
Vyp.: (M—H)-= 482,15; Nam.: (M-H)’= 482,02.
Vyp.: (M-H) = 512,16; Nam.:(M-H)-= 512,03.
Vyp.:(M+H)+ = 496,16;
Nam.: (M+H)+= 496,05
Vyp.: (M-H)“ = 494,15; Nam.: (M-H) = 494.02.
- 121 CZ 303312 B6 (3 S)-3-[( {[ 1 -(3-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12- oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3—(4—methy Ifeny l)propanová kyselina (3S)-3-[({[H2,6-dichlorbenzylM-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[4-hydroxy-5-methyl-l-(4-methylbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-( 4—methy Ifeny l)propanová kyselina
3- (l-benzofuran-2-yl)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2~chlorbenzyl)—4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro~l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]am i no} karbony l)amino]-3-(3—ethoxyťenyl)propanová kyselina
3-[({ [l-(2-chlorbenzyP4—hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin—3-yl]amino}karbonyl)ammo]—3-(6methoxy-2-naftyl)propanová kyselina
Vyp,: (M-H) = 468,13; Nam.: (M-H) = 468,02,
Vyp.:(M-H)“ = 502,09;
Nam.: (M-H)“ = 501,92,
150 Vyp.: (M-H)“ = 448,19;
Nam.: (M-H)“ = 448,05.
140 Vyp.: (M-H)“ = 480,10; Nam.: (M-H)' = 479,96,
3- Vyp.: (M-H)“ = 524,16;
Nam.: (M-H)“ = 523,95.
Vyp.:(M—H)“= 520,13; Nam.: (M-H)“= 520,00, (3S)-3-[({[l-(3,5-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methy lfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2,6-dif1uorbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yi]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-^-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{[({4-hy droxy-l-[3-(methyl sulfony I)benzyl]-2-oxo-l,2-dÍhydropyrídin-3-yl}amÍno)karbonyl] amino }-3-(4-methy Ifeny l)propanová kyselina (3S>-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropiridin-3-(3,4—diethoxyfenyl)propanová kyselina}
Vyp.: (M-H)'= 494,19;
Nam.: (M-H)“= 494,04.
Vyp.; (M-H)'= 470,15;
Nam.: (M-H)“ = 470,03.
Vyp.: (M+Hf = 570,20; Nam.:(M+H)+= 570,00
Vyp.: (M-H)'= 498,13;
Nam.: (M-H)’= 498,01.
Vyp.: (M-H)“ = 556,19; Nam.: (M-H) = 556,02.
- 122CZ 303312 B6
(3S>'3-[(J[l-(2-chlor-6-mcthylbenzyl>4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbony 1 )am ino]-3-( 3-ethoxy feny 1 )propanová kyselina 4 Vyp.: (M-H) = 512,16; Nam.: (M-H) = 512,02.
(3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-methyl benzy l>—4—hy droxy5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-dimethylfenyl)propanová kyselina 45 Vyp.:(M-H)“ = 496,16; Nam.: (M-H)’= 496,01.
(3S)-3-[( {[ l-(2-chlor-6-methylbenzyl>-4-hydroxy5-methv 1-2—oxo-1,2-d ihydropyridin-3-y ljamino}karbonyl)amino]-3-(methoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina 25 Vyp.; (M-H)-= 512,16; Nam.: (M-H)'= 511,97.
3-[({ [ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino-3-(4,5-dimethyl—2-furyl)propanová kyselina 115 Vyp.: (M-H) = 458,11; Nam.: (M-H)~= 457,99.
3-[({[l-(chlofbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-<lihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3,4— methoxy-1-nafty l)propanová kyselina 160 Vyp.: (M-H) = 520,13; Nam.: (M-H)’= 519,97.
(3 R)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony I)amíno]-5fenylpentanová kyselina 115 Vyp.: (M-H) = 468,13; Nam.: (M-H)’= 467,98.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl}-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina 12 Vyp.: (M-H)-= 534,14; Nam.: (M-H) = 533,94.
(3 S>-3-[( {[ l-(2-chlorbenzy1)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklo penta[6]pyridin-3-y 1]am i no} karbony 1 )am i no)-3-( 3,4—d i methy 1 feny 1 )propanová kyselina 18 Vyp.: (M+H)+= 510,18. Nam.: (M+H)*= 510,06.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxy benzy 1 )-4-hydroxy2-oxo-l,2-dihydropyridin-3_yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-hydroxyfenyl)propanová kyselina 7 Vyp.:(M+H+= 500,16; Nam.: (M+H)+= 500,06.
(3 S)—3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy5-methyI-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-rnethylfěnyl)pro panova kyselina 3 Vyp.: (M-H)-= 512,16; Nam.: (M-H)_= 512,03.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-5-cyklopropy 1-4hvdroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amtno}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina 14 Vyp.:(M+H)+= 526,17; Nam.; (M+H)+= 527,01.
- 123CZ 303312 B6 (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-5-cyklopropyi-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin3-yl)amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2~dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]—3— [4-(dif1uormethoxy)fenyl)propanová kyselina
3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3chinolin-2-ylpropanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-fluor-6-methoxy benzy l)-4— hydroxy-5~methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridÍn-3-yl]am i no} karbony 1 )am i no]-3-(4-methy Ifeny I )propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -<2-eh!or-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methy Ifeny I)propanová kyselina (3 S)_3-[( {[ 1 -(2-clilor- ó-methoxybenzy l)-4hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino } karbony l)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(5-chlor-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)am i no]-3-( 4-methy Ifeny l)propanová kyselina (3 S)—3—[({[l-(2-chlorbenzyl)-4_hydroxy-2“OxO“
1.2- dihydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(3-methoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxol .2-dihydroehinolin-3--yl]amino[karbonyl)amino]3-(3,4-Hdiethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dÍhydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]— 3-(3,4-dÍmethylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy 1 >—4—hy d roxy-2-oxo1.2- -dihydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]— 3-pyridin-2-ylpropanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydrochinolin-3-y IJamino Ikarbony l)amino]3—(3—izopropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.:(M+H)+ = 570,20;
Nam.: (M+H)+= 570,04.
Vyp.: (M-H) = 506,09; Nam.: (M-H)’=505,96.
105 Vyp.: (M—H)“= 491,11;
Nam.: (M-H) = 490,96
Vyp.: (M-H)'= 482,17; Nam.: (M-H)“= 482,02.
Vyp.: (M+H)+ = 528,19; Nam.: (M+H)+= 528,04.
Vyp.:(M+H)+ = 558,20;
Nam.: (M+H)+= 558,07
Vyp.: (M-H)‘ = 486,12; Nam.: (M-H) = 486,00.
Vyp.: (M-H) = 534,14; Nam.: (M-H)“ = 533,95.
Vyp.:(M-H)“ = 578,17;
Nam.: (M-H)’=577,99.
Vyp.: (M-H)“ = 518,15; Nam.: (M-H)“= 517,96.
150 Vyp.: (M+H)+ = 443,11; Nam.: (M+H)'= 443,03
Vyp.: (M-H) = 498,14; Nam.: (M-H)“= 498,04.
- 124CZ 303312 B6 (3 S)—3—[( {[ 1 -<2-ch lorbenzyl)-4-hydroxy-2~oxo1,2-dihydrochinolin-3-yl]amino} karbony l)amino]3-(3,5-diethoxyfenyl)propanová kyselina (3S/-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)—4-hydroxy-5-izopropyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin—3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S}-3-[( {[ 1 -(5-fluor-2-methy Ibenzy l/4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S/-3-{[({4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l-[( 1 S)-lfeny lethy I]-1,2—dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hyd roxy-2-oxo-5-propy 1-1,2-d i hy d ropy r i d i n-3 -y 1] amino} karbonyl)amino]-3-(3,4—diethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S/-3-[({[ 1 -(2-chlor-5-izopropoxybenzy 1/4hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl/ propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methy I benzy l/-4-hydroxy2- oxo-l,2-dÍhydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methy lfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ l -(2-chlor-6-ethoxy benzy l/4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[({ [ 1 -(5-acetyl-2-methoxy benzy 1/4hydroxy-2^oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
3- [( {[ 1 -(2-chlor—6-me thy Ibenzy l)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzy 1/4hydroxy-2-oxo-5-propyl-l,2-<iihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(3,4-dimethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'= 528,15 Nam.: (M-H/=528,02.
Vyp.: (M+H/= 498,18; Nam.: (M+H/ = 498,05.
Vyp.:(M+H/ = 468,19; Nam.: (M+H/= 468,07.
1500 Vyp.: (M+H/= 450,20; Nam.: (M+H/=450,07.
Vyp.:(M+H/ = 602,23; Nam.: (M+H/=602,04.
Vyp.: (M-H/= 526,17; Nam.: (M-H/=526,04.
Vyp.: (M+H/= 558,20; Nam.: (M+H)+= 558,05.
Vyp.: (M+H/= 544,19; Nam.: (M+H/= 544,04.
Vyp.:(M-H/= 492,18;
Nam.: (M-H/= 492,04.
Vyp.: (M-H) = 548,16;
Nam.: (M-H/= 548,01.
Vyp.: (M+H/= 542,21;
Nam.: (M+H/=542,05.
- 125CZ 303312 B6
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2~oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3(1-methyl-1//— indol-5-yl)propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H) = Nam.: (M-H) = 493,13; 492,95.
(3S)-3-[({[2-(2-chlorbenzyl)-5-hydroxy-6-methyl3-oxo-2,3-d ihydropy rid in—4-y 1 Jam i no} karbony 1)amino]-3-(4-methyIfenyl)propanová kyselina 18 Vyp.:(M+H)+ = Nam.: (M+H)'= 471,14; 471,00.
(3 S)—3-[({[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina 5 Vyp.: (M-H)- = Nam.: (M-H) = 534,14; 533,91.
(3S)-3-[({[2—(2-chlorbenzyl)~5-hydroxy-6-methyl3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yljamino } karbony 1)amino]-3-(3~ethoxyfenyl)propanová kyselina 5 Vyp.: (M+H)+ = Nam.:(M+H)+ = 501,15; 501,01
3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridÍn—3—yl]amino)karbonyl)aminoJ—3— thien-2-yl propanová kyselina 30 Vyp.:(M+H)+ = Nam.: (M+H)' = 448,07; 447,97.
(3 S)—3—[({[5—chlor-1 (2-ch!orbenzyl)-4-hydroxy2-oxo-l,2-dihydropyridÍn-3-ylJamino}karbonyl)amino]-3-( 4—methy Ifeny l)propanová kyselina 6 Vyp.: (M-H)~ = Nam.: (M-H)-= 488,08; 487,97.
(3S)-3-(3-butoxyfěnyl}-3-[({[l-{2-chlorbenzyl)-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/ř-cyklopenta[Z>]pyrÍdÍn-3—yljamino) karbony l)am i no] propanová kyselina 20 Vyp.: (M-H)’= Nam.: (M-H)-= 552,19; 552,01
(3 S)-3-[( {[ 1 —(2-chlorbenzy l)-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(cyklopentyloxy)fenyljpropanová kyselina 5 Vyp.: (M-H) = Nam.: (M-H)-= 524,16 524,00.
(3S)-3-[({[2-(2-chlorbenzyl)-5-hydroxy~6-methyl3-oxo-2,3-dÍhydropyridin—4-ylamino)karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina 3 Vyp.:(M+H)+ = Nam.:(M+H)+ = 545,18; 544,98.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2—chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-1,2-d ihydropy ridin-3-y lamino) karbony 1)amino] 3 -(1- methyl-l //-Índol-5-yl)propanová kyselina 3 Vyp.: (M+H)+ = Nam.: (M+H)+ = 507,14; 506,94.
(3 S)-3-[( {[2-(2-ch lorbenzyl)-5-hydroxy-6-methyl3-oxo-2,3-dÍhydropyridazin-4-yl)amino}karbonyl)amino]-3—(3,5—diethoxyfenyl)propanová kyselina 10 Vyp.: (M-H)“ = Nam.: (M-H) = 545,18; 545,01.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch Iorbenzy 1 )-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-1,2-d ihydropy ridin-3-y IJamino) karbony!)- 70 Vyp.: (M-H)= Nam.: (M-H)-= 538,10; 537,95.
amino]-3—[4—(trifl uormethoxy)fenyl]propanová kyselina
- 126 CZ 303312 B6
(3S>-3-[({ [l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-1,2—dihydropyridin-3-y Ijamino} karbony 1)amino]-3-[3-(triťluormethoxy)fenyl]propanová kyselina 10 Vyp.: (M+H) = 538,10; Nam.: (M+H)'- 537,5.
(3S)-3-[({ [ l-( 2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-1,2-d ihydropy ridin-3-y ljam ino} karbony 1)amino]-3-(4-methoxyfenyl)propanová kyselina 4 Vyp.: (M+H)'= 486,14; Nam.: (M+H)'=486,04.
(3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4—hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3“ (6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina 15 Vyp.: (M-H)’= 520,13; Nam.: (M-H)“= 520,03.
(3 S)-3-[( {[ 1 <2-řluor-6-(trilluormethyl)benzyl]^lhydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2~dihydropyridin-3y 1 Jam ino} karbony l)amino }-3-(4~methylfeny ()propanová kyselina 100 Vyp.: (M-H) = 520,15; Nam.:(M-H)“= 519,97.
(3S)—3—[({[ l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amÍno}karbonyl)amino]-3-(3-(trifluormethyl)fenylJpropanová kyselina 10 Vyp : (M-H) = 522,10; Nam.: (M-H)” =521,96.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-1,2-dihydropyrid i n-3-y IJ am i n o} karbony 1 )am i n o]-3-(3-meth oxyfeny 1 Jpropanová kyše 1 i na 3 Vyp.:(M-H)” = 484,13; Nam.: (M-H)” = 484,00.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4—hydroxy- 2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//-cyklopenta[6]pyridin- 3- y Ijamino } karbony I)am i no]-3-(4-methy Ifeny 1)propanová kyselina 20 Vyp.: (M+H)'= 510,18; Nam.:(M+H)+= 510,05.
(3 S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-methy lbenzy l)-4-hydroxy- 2- 0XO-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[óJpyridin- 3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina 4 Vyp.: (M+H)' = 540,19; Nam.:(M+H)' = 540,10.
(3 S)—3—[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l)—4—hy droxy-2-oxo2.5,6.7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z»]pyridin-3-(3izopropoxyfeny l)propanová kyše 1 ina 3 Vyp.: (M+H)'= 540,19; Nam.: (M+H)'= 540,09.
(3 S)-3-[( {[ 1-(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)~ am ino J-3-(3,5-d iethoxy feny l)propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H)” = 542,17; Nam.: (M-H)’= 542,00.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-ethylhydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-ylJamino} karbony l)aminoJ-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina 4 Vyp.: (M-H)‘= 556,19; Nam.: (M-H)‘= 556,01.
- 127CZ 303312 B6 (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-6-cthoxybenzyl)-4-hydroxy2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S>-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2- oxo-1,2-dihydropyrid in-3-y ljamino} karbony 1)amino]-3-[3-(cyklopentyloxy)fenylJpropanová kyselina
3- ( 1,1 '-bifenyl-4-yl>-3-[({ [ l-(2-chlorbenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3-ylJamino}karbonyl)aminoJ-3-[3-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyljpropanová kyselina (3S)-3-[({[ l-(2-chlorbenzy 1)—4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-ďihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(2,2,2-trifuorethoxy)fenyl]propanová kyselina (3S)~3-[({[I-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-1,2-d ihydropy rid in-3-y ljamino} karbony 1)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxybenzy l)-4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izoropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)' = 530,17; Nam.:(M+H)+ = 530,04.
Vyp.: (M-H)“= 538,17; Nam.: (M-H)“ = 538,03.
130 Vyp.:(M-H)’= 530,15;
Nam.: (M-H)“ = 529,96.
Vyp.: (M+H)+= 580,15; Nam.: (M+H)+= 580,02.
Vyp.: (M+H)' = 554,13; Nam.: (M+H)+= 554,00.
Vyp.:(M+H)+= 514,17;
Nam.: (M+H)+ = 514,05
Vyp.:(M+H)+ = 558,20;
Nam.: (M+H)+= 558,05.
Tabulka 7
Sloučenina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-l,2-dÍhydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)am i no]-3—(4—methoxy-3-methy 1 feny 1 )pro panova kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cy klopenta[6Jpyridin3- y ljamino} karbonyl)amino]3-3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ l (2-ch lor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)am i no]-3 -(6-methoxy-2-nafty 1 )propanová kyselina
1C5O Hmotnostní Spektrum (nM) (m/z)
Vyp.: (M+H)+= 500,16; Nam.:(M+H)+ = 500,01.
Vyp.:(M+H)+= 554,21;
Nam.: (M+H)“ = 554,06.
Vyp.:(M+H)+= 580,19;
Nam,:(M+H)+= 580,07.
-128CZ 303312 B6
(3 S>—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzy l/4-hyd roxy-5-m ethy 12-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y I]amino} karbony 1/ am ino]-3-(3,5-d i methoxy-4-methy Ifeny l)propanová kyselina 12 Vyp.: (M+H/= 530,17; Nam.: (M+H/= 530,00.
(3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl/4-hydroxy- 2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[/)]pyridin- 3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propanová kyselina 12 Vyp.: (M+H/ = 554,21; Nam.: (M+H/=554,05,
(3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-propoxybenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridtn-3-yl/ amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyt)propanová kyselina 10 Vyp.: (M+H/= 528,19; Nam.: (M+H/= 528,06.
(3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-6-izobutoxybenzy í/4hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y !]amino} karbony l)amino]-3-( 4—methy lfenv 1)propanová kyselina 22 Vyp.: (M+H/= 542,21; Nam.: (M+H/= 542,06.
(3 S/-3-[({[ 1 -(2-eh lorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[£]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propanová kyselina 15 Vyp.: (M+H/= 540,19: Nam.: (M+H/= 540,07.
(3 S)-3-[( {[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin- 3- yl]amino} karbony l)amino]-3-(4-methy Ifeny 1)propanová kyselina 3 Vyp.: (M+H/= 540,19; Nam.: (M+H/= 540,04.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxybenzyl/4-hydroxy- 2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 Z/-cyklopenta[ó]pyridin- 3- yljamino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina 4 Vyp.: (M+H/= 584,22; Nam.; (M+H/= 584,05.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-l,2-dihydropyrididn-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2',6’,-di methoxy-1,1 -bifenyM-yl)propanová kyselina 40 Vyp.: (M+H/= 592,19; Nam.: (M+H/=592,04.
(3S/3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4— hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[h]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina 30 Vyp.: (M+H/= 509,16; Nam.: (M+H/= 509,03.
(3 S/3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6~propoxy benzy 1/4hyd roxy-5—methy 1-2-oxo-1,2-d i hydropy r i d i n-3 —y 1 ] amino} karbony l)amino]-3-(ethoxyfenyl)propanová kyselina 2 Vyp.: (M+H/= 570,20: Nam.: (M+H/= 570,09.
- 129 CZ 303312 B6 (3S)-3-[({[l-(2-ehlor-6-izobutoxybenzyl)~4hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S )-3-[({[ 1 -(2~ch lor-6-izobutoxy benzy 1)—4— hydroxy-5-methyl-2-υxo-l,2-dillydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 —(2-eh!or—6-izopropoxybenzy 1/4— hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-(2,2,2-trifluorethoxy )benzyl]-4—hydroxy-5-methyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-y I} amino)karbony IJamino }-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-d ihydropyridin—3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(4-methylthio)propanová kyselina (3S)-3-[({ [ 1—(2-chlor-6~ethoxybenzyl)-4—hydroxy2-ΟΧΟ-2,5, 6,7-tetrahy d ro-1 H-cy k I ope ntan [/>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]~3-(6methoxy-2-nafty 1 )propanová ky se 1 i na (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzy I )-4-hydroxy-5-methy Ϊ2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3~{2,3-{lihydro-l-benzofuran~5-yl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxy benzy l/-4-hydroxy— 5-methyl2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(1— methyl— ITí—índol—5-yl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzy l)-4—hydroxy5-methyl—2-oxo-l,2-dihydropyridin-3—yljamino }karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l-benzofuΓan-5yl)propanová kyselina (3 S)—3- [({[l-(2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ň]pyridin—
3- yl—amino [karbony l)amino]-3-(3,5-diethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H) - 558,20; Nam,; (M+H)1- 558,03.
Vyp.:(M+H/ = 572,22;
Nam.: (M+H/= 572,05.
Vyp.: (M+H/= 558,20; Nam.: (M+H/= 558,03.
Vyp.: (M+H/= 598,16; Nam.: (M+H/=597,99.
Vyp.: (M+H/= 502,12; Nam.: (M+H/= 501,98.
Vyp.: (M+H/= 606,20; Nam.: (M+H/= 606,04.
Vyp.: (M+H/=498,14; Nam.: (M+H/= 498,02.
Vyp.: (M+H/= 553,19; Nam.: (M+H/= 553,05.
Vyp.: (M+H/=542,17; Nam.: (M+H/=542,06.
Vyp.:(M+H/ = 614,22;
Nam.: (M+H/= 614,11.
- 130CZ 303312 B6 (3S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6- i zopropoxy benzy l)-4- 4 hydroxy-5-methyl-2—oxo-1,2-dihydropyrid in-3-y!]amino}karbonyl)amÍno]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H/= 558,20: Nam.: (M+H/=558,02 (3 S)—3—[({[ 1 -<2-chlor-6-ethoxybenzy 1/4-hydroxy- 3
5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3“propoxyfenyl)propanová kyselina (3S>3-(3-butoxyfenyl-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxy- 4 benzy l/-4-hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1.2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3-[({ [5-chlor-1-(2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-4- 3 hydroxy-2-oxo~ 1,2-dihydropyridin-3-y l]am ino}karbony 1 )am ino |-3-( 3-ethoxy feny Opropanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-4-hydroxy- 3
2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyOamino]-3-{3-izopropoxyfenyl) propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo- 2
2,5,6,7-tetrahydro-l//—cyklopenta[6]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydrO“l-benzofuran-5-yOpropanová kyselina (3 S)-3-[( {[2-(2-chlor-6-ethoxybenzy l)-5-hy droxy- 7
Vyp.: (M+H/= 558,20; Nam,: (M+H/= 558,07.
Vyp.: (M+H/= 572,22; Nam,: (M+H/= 572,04.
Vyp.: (M+H/= 564,13; Nam.: (M+H/ =563,99.
Vyp.: (M+H/= 544,19; Nam.: (M+H/=544,06.
Vyp,: (M+H/= 524,16; Nam.: (M+H/= 524,03.
6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
2- oxo-2.5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[2-(2-ch lor-6-ethoxy benzy 1)—5—hy droxy- 3
6-m ethy l-3-oxo-2,3-d ihydropy ridazin—4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S>—3—[({[2-(2-chlor-6—ethoxy benzy l)-5-hv droxy- 2
6-methyl-3—oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyI)amino]-3-(3-izopropoxyfeny Opropanová kyselina
Vyp.: (M+H/= 515,19; Nam.: (M+H/= 515,05.
Vyp.: (M+H/= 584,21; Nam.: (M+H/= 584,10.
Vyp.: (M+H/= 545,18; Nam.: (M+H/= 545,05.
Vyp.: (M+H/=559,20; Nam.: (M+H/= 559,04.
- 131 CZ 303312 B6 (3S)-3-[( {[ 1 -(2chlor-6—ethoxybenzyl)-4-hydroxy2~oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//-cyklopenta[Z>]pyridin— 3-yl]amÍno} karbony l)am i no]-3-[3-(cyklopenty loxy )fenyljpropanová kyselina (3 S )-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy I)—4—hyd roxy-2-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)aminoJ-3-[3-(cyklopentyloxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlor-ó-ethoxybenzy l)-4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//_cyklopenta[Z>]pyridin3- yl]amino} karbony l)am i no]-3-fenyl propanová kyselina (3S>-3-[({[l--(2-chlorbenzy1)-4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-lH-cyklopenta[/>]pyridin-3-ylJamino}karbonyl)amino]—3-fenylpropanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]aminoJkarbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l~(2~chlorbenzyl)—4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-17/-cyklopenta[á]pyridin-3-ylJamino}karbonyl)aminoJ-3-(l,3-diethyl-2-oxo-2,3d i hydro-1 íř-benzi mi dazol-5-yl (propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbony i )amino]-3-(3-(trifluormethyl (fenyljpropanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -{ 2-ch I or-6-ethoxy benzy l)-4—hydroxy— 5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yIJamino}karbonyl)amino]-3-{3-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina (3 S )-3-[( {[ 1 —(2-chlor-6-(2-methoxyethoxy)benzyl]—4—hydroxy-2-oxo-2,5,6,-tetrahydro-17ícyklopenta[Z>]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3~ (4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-(2-methoxyethoxy)benzyl]-4—hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó]pyridin-3~yl}amino)karbonyl]amino}3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)' = 610,23; Nam.: (M+H)+= 610,14.
Vyp.:(M+H)+= 566,21;
Nam.: (M+H)+= 566,09.
Vyp.:(M+H)+ = 526,17;
Nam.: (M+H)+= 526,07.
Vyp.: (M+H)+= 482,15; Nam.: (M+H)+= 482,07.
Vyp.: (M+H)+= 512,56; Nam.: (M+H)+= 512,03.
Vyp.:(M+H)+= 594,21;
Nam.: (M+H)+= 594,05.
Vyp.: (M+H)+ = 568,15;
Nam.: (M+H)+= 568,00
Vyp.: (M+H)+= 584,14; Nam.; (M+H)+= 584,01.
Vyp.: (M~H)“= 568,18; Nam.: (M-H)’= 568,03.
Vvp.: (M-H) = 598,19; Nam.; (M-H)'= 598,01.
- 132 CZ 303312 B6 (3 S)-3-[({ [ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2~oxo—
2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[6]pyridin-3-yl Jamino}karbonyl)amino]-3-(3-(cyklopropyloxy)fenyljpropanová kyselina (3 S>-3-[( {[ 1 -(2-chlor-ó-ethoxybenzy l)-4-hydroxy5.6- dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-ylJamino} karbony I)amino]-3-(3-ethoxyfenyI)propanová kyselina (3 S>—3_[( {[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxybenzy l)-4-hydroxy5,6~dimethyl-2-oxo-l,2~dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyI)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzy l)-5-ethy 1-4hydroxy-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]am i no} karbony 1 )am i noJ-3-(4—methy I feny 1 )propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 ~(2-chlor~6-ethoxybenzy l)-5-ethy 1-4hydroxy-6-methy I-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-ylJam i n o} karbony 1 )am ino]-3-(4-methy 1 feny 1 )propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -{2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy I-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-{2-methoxy-1,1 '-bifeny P4-yl) (3 S)—3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzy l)-4-hydroxy5.6- dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)aminoJ-3-(3-izopropoxyfeny 1)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6—ethoxybenzyl)-4-hydroxy5.6- dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-ylJamino}karbonyl)aminoJ-3-fenylpropanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-ethyl~4— hydroxy-ó-methyl-2-oxo-l ,2-d ihy dropy ridin-3-yl)amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-ethoxy benzy l)-5-ethyl—4hydroxy-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony l)am inoJ-3-feny I propanová kysel i na (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzy l)-4_hydroxy5-methy 1-2-oxo-1,2-d i hydropyridin-3-y IJamino} karbony l)amino]-3-(6-ethoxy-2~naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+ = 538,17; Nam.: (M+H)+= 538,09.
Vyp.: (M-H)“ = 556,19; Nam.: (M-H)’=556,02.
Vyp.: (M-H)“ = 526.17; Nam.: (M-H)’=526,02.
Vyp.: (M-H)“= 570,20;
Nam.: (M-H) = 570,04.
Vyp.: (M-H) = 540,19;
Nam.: (M-H)“ = 540,05.
Vyp.: (M+H)+= 562,09; Nam.: (M+H) = 562,17
Vyp.: (M-H)“ = 570,20;
Nam.: (M-H)“ = 570,00.
Vyp.: (M-H)“ = 512,16;
Nam.: (M-H)‘= 512,01.
Vyp.: (M-H)“= 584,22; Nam.: (M-H)“ = 584,03.
Vyp.: (M-H) = 526,17;
Nam.: (M-H)“ =526,00.
Vyp.: (M-H)“ = 592.19; Nam.: (M-H)“ =592,00.
- 133CZ 303312 B6 (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-6-ethyl-5-hydroxy3—0xo--2.3-dihydropyndazin—4-yl]amino} karbony I)amíno]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘= 483,14; Nam.: (M-Hf = 483,03.
(3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2—oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-(3izobuty Ifeny l)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin—3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-{ 1—methyl-1 H-indol-6-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro- i H-cy klopen ta[ó]py rid i n3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropyI“ oxy)fenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[l-(2-chlorbenzylf4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[Ď]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]—3-(6~ethoxy2—naftyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6—ethoxybenzyl)-4-hydroxy2-OXO-5—propy 1-1,2-dihydropyridin-3—yljamino}karbonyl)amino]-3-fenylpropanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch! or-ó—ethoxy benzy l)-4-hydroxy2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch I or-6-eth oxy benzy I)—4-hydroxy2-oxo-5-propyl-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S )-3-[( {[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxy benzyl f-4—hy d roxy2-oxo-5-propyl-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S )-3 -[({[ 1 -(2-c h lorbenzy 1 )—4-hydroxy-2-oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4'-methyl-l,r-bifenyl-4~yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) = 536,20;
Nam.: (M-Hf =535,99.
Vyp.: (M+Hf = 509,16; Nam.: (M+Hf =509,05.
Vyp.: (M—Hf= 550,17;
Nam,: (M-Hf =550,01.
Vyp.: (M-Hf = 574,17; Nam.: (M-Hf =574,02.
Vyp.: (M-Hf = 526,17; Nam.: (M-Hf =526,04.
Vyp.: (M-Hf = 584,22; Nam.: (M-Hf = 584,09.
Vyp.: (M-Hf = 540,19; Nam,: (M-Hf =540,05.
Vyp.: (M-H) = 570,20; Nam.: (M-Hf = 570,04.
Vyp.: (M-Hf = 530,15; Nam.: (M-Hf = 530,02.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-^-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[A]pyridin-3-yl]am i no} karbony I ]—3 —< 1 -methyl-1 H-\ndol-5-y I )propanová kyselina
Vyp.: (M-Hf = 533,16; Nam.: (M-Hf =533,00
- 134CZ 303312 B6 (3 S>-3—[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzy l}~5-cyklopropy 1—4—hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y l]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor—6—ethoxy benzy l)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ l -(2-ch lor-5-propoxybenzy l)-4hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-d i hy dropy ridin-3-y 1)amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 ~{2-ch lor-5-methoxy benzy l)~4hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2~dihydropyridin-3-yl]am i no } karbony 1 )am i no]-3-(4-methy 1 feny 1)propanová kyselina (3 S )-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxy benzy l>--4-hydroxy5-methyl-2—oxo-1,2-dihydropyridin—3-yl]am ino }karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-ethoxy benzy l)-4-hydroxy5- methyl-2—oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbony l)am i no]-3-(4-methy 1 s u 1 fon)feny l]propanová kyselina (3S>—3—[({[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo— l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyi)amino]-3(3’-ethoxy-l, 1 '-bifenyl—4-propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methy lbenzy l)-4_hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 7/-cyklopenta[ó]pyridÍn3- y l]am ino} karbony 1 )amino]-3-[3-(cyklobutyloxy )fenyl]propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)—4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[6]pyrídin-3-y l]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklobutyloxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy6- methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y l]amino} karbonyl)amino]-3-(3~Ízopropoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-eh lorbenzy l)-4_hydroxy-5-methyl2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbony I)amino]-3-(3-pyrrolidin-l-ylfenyl)propanová kyselina
Vvp.:(M-H)‘= 582,20;
Nam.: (M-H)’=582,07.
Vyp.: (M-H) = 538,17; Nam.: (M-H) = 538,06.
Vyp.: (M-H)= 526,17;
Nam.: (M-H)”= 526,05.
Vyp.: (M-H) = 498,14;
Nam.: (M-H) = 498,01.
Vyp.: (M-H)“ = 548,16; Nam.: (M-H) = 548,01.
Vyp.:(M-H)= 576,12;
Nam.: (M-H)= 576,00.
Vyp.: (M-H)” = 560,16;
Nam.: (M-H)= 560,04;
Vyp.: (M-H) = 564,19; Nam.: (M-H) = 564,00.
Vyp.: (M-H)'= 550,17;
Nam.: (M-H) =550,02.
Vyp.: (M-H) = 556,19;
Nam.: (M-H)“= 556,05.
Vyp.: (M-H)’= 523,17; Nam.: (M-H) = 522,99.
- 135 CZ 303312 B6 (3S)-3-[G[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-pipertdin-l-y Ifeny l)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lor-6-methy I benzyl )-4-hydroxy2-oxo-2,5,6,7— l//-cyklopenta[ů]pyridin—3—yl]am ino} karbony l)am i no]—3—[3 —(1 -ethy Ipropoxy )fenyl]propanová kyselina (3 S)—3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyI)aminoj-3-[3-(l-ethylpropoxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3~[( {[ l-( 2-ch lor-3-izopropoxy fenyl )-3-[([{ [1 — (2-c h l or-6-methy 1 benzy I )-4-hy d roxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]am ino} karbony I )am i no]propanová kyše lina (3 S)-3-[( {[ l-(2-chlorbenzyl)-4—hydroxy-2-oxo~
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-chlor-3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4—hydroxy-2—oxol,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3— (3-methyl-l, 1 ’-4-yl)propanová kyselina (3 S )-3-[( {[ 1 -( 2-ch 1 orbenzy I )-4-hyd roxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin~3-yl]amino} karbony l)amino]-3-( 1 -methyl-1 tf-indol-6yl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ I -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy5-methyl—2-oxo-l,2-dihydropyridin—3-yl]amíno}karbonyl)amino]-3-(l -methy 1-17/-indol~6-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)—4-hydroxy-5-methyl— 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino|karbonyl)amino]-3-(4,-methoxy-l, 1 -bifeny M—yl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ I -(2-ch lorbenzy l)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2’-methyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[1-(2-ch lorbenzy IM-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro- l//-cv klopě nta[Z>]pyrid in-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) = 537,19; Nam.: (M-H) = 537,08.
Vyp.: (M-H)“= 580,22;
Nam.: (M-H)“ = 580,04.
Vyp.: (M-H) = 566,20; Nam.: (M-H) = 566,01.
Vyp.: (M-H)“ = 586,15;
Nam.: (M-H)“ = 585,92.
Vyp.:(M—H)“= 572,14;
Nam.: (M-H)’=572,00.
Vyp.: (M-H) = 530,15; Nam.: (M-H) = 530,02
Vyp.: (M-H)’= 533,16; Nam.: (M-H) = 532,97.
Vyp.: (M-H) = 551,17;
Nam.: (M-H) =551,02.
Vyp.: (M-H)’= 560,16;
Nam.: (M-H) =560,01.
Vyp.: (M+H/ = 546,18; Nam.: (M+H/=546,11.
Vyp.: (M-H)“ = 560,16;
Nam.: (M-H/= 560,00.
- 136CZ 303312 B6 {3 S )--3-( 4—ch lor-3-ethoxyfeny l-3-[( {[ 1 -<2-chlor-6inethylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5.6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin_3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina (3 Sý- 3-[(í [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3-yl]am i no} karbony 1 )am ino]-3-(4-eh lor-3-ethoxyťeny 1 f propanová kyselina (3 Sf-3-[( {[ 1 -(2^chlor-6-ethoxybenzyÍ)-A—2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-1 //-cyklopenta[á]-pyridin-3-yl]amino} karbony l)amino]-3-(3-izobutylfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch I or-5-et hoxy benzy l)-4-hydroxy5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina (3 S>—3—[({[ 1-(2-chlorbenzy lf4-hydroxy-5-methy l2oxo-l,2—dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzy! )-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ů]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dÍchlor-3-ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-5-(piperidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridÍn-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methyl· fenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-5-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-4_hydroxy-5-methy l-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-y1}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[£]pyridin3- yl]amino}karbonyÍ)amino]-3-[3-(cyklopropyloxy)fenyl]propanová kyselina (3 Sf-3-[({[ 142-chlor-6-(cy klopenty Imethoxy )benzy l]-4—hydroxy-5-methy l-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-niethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-Hf = 572,14; Nam.: (M-H) = 571,94.
Vyp.: (M-H) = 558,12; Nam.: (M-Hf = 557,77:
Vyp.; (M+Hf = 582,24 Nam.: (M+Hf = 582,10.
Vyp.: (M+Hf = 514,17; Nam.: (M+Hf =514,08.
134 Vyp.: (M+Hf = 534,11;
Nam.: (M+Hf =534,07.
225 Vyp.: (M+Hf = 594,09;
Nam.: (M+Hf =593,98.
Vyp.: (M+Hf = 615,17; Nam.: (M+Hf = 615,04.
Vyp.: (M-Hf = 601,15; Nam.: (M-Hf = 601,03.
Vyp.: (M+Hf = 582,20; Nam.: (M+Hf =582,10
Vyp.: (M-Hf = 566,20; Nam.: (M-Hf =566,09.
- 137CZ 303312 B6 (3S)-3-{ [({[ 1 -(2-4 benzy loxy )-6-ch lorbenzy1]-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [ l-(2-chlorbenzyl/-4-hydroxy-2—oxo2.5.6.7- tetrahydro-1 /Aeyklopenta[ó]-pyridin-3-yl]amino}karbonyl)aminoj-3-{3-chlor-4,5-diethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 “(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dichlor-3,5-diethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S}-3-[( {[ 1 -(2-ch lorbenzy l)-4-hyd roxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dichlor-3,5-diethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1—(2-ch lorbenzy 1)—4—hydroxy—2—oxo2.5.6.7- tetrahydro-l //-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S/-3-(( {[ I —(2-ch I or-6-ethoxy benzy 1/4hydroxy—oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 ~{2-ch]or-6-methylbenzyl/4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z»]pyrídin3- y Ijamino (karbony l)amino]-3-[3-(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lorbenzy l/4-hydroxy-5-methyl2-oxo- l,2-diethoxypirimidin-5-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl-4hydroxy-2--oxo-2,5.6,7-tetrahydro-)/Y-cyklopenta[ó] py r i d i n-3 -y 1 ] am i no} karbony 1 )am i n o]—3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S/3-[3-(cyklopropylmethoxy)fenylJ-3-[({[l(2,3—dichlor~ó-ethoxybenzyl/4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridÍn-3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina
Vyp.: (M-H) 574,17;
Nam.: (M-H) = 574,01.
Vyp.: (M+H/= 604,16; Nam.: (M+H/=604,02.
500 Vyp.: (M+H/= 652,14; Nam.: (M+H/= 651,98.
450 Vyp.: (M+H/ = 638,12;
Nam.: (M+H/=637,97.
Vyp.: (M+H/ = 552,19;
Nam.: (M+H/=552,10.
Vyp.: (M+H/= 596,21; Nam.: (M+H/= 596,11.
Vyp.: (M+H/= 566,20; Nam.: (M+H/=566,12.
Vyp.: (M-H/= 544,16; Nam.: (M-H/= 544,00.
Vyp.:(M-H/= 572,13;
Nam.: (M-H/= 571,97.
Vyp.: (M-H/= 628,16; Nam.:(M-H/= 627,98.
- 138CZ 303312 B6 (3S)-3-[({ [ 1 -(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl)-4h yd roxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahyd ro-1 //-cy k I open ta[/>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2,3-dichlor-ó-ethoxybenzy 1)-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cy klopenta[á]pyridin~3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-methoxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3-yl](methyl)amino]karbonyl }amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-5-methy 12-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-methoxy-1,1 ’-bifenyl-3-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2“Chlorbenzyl/4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(5-methyl-2-furyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ l -(2chlor-ó-rnethy Ibenzy l/4-hydroxy5-methy!-2-oxo-l .2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbony 1 )am i no]-3-[4-( methy I su 1 fony I )feny 1] propanová kyselina (3 S)—3—[({[ l-(2-chlorbenzy l/4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-1 //-cyk lopenta[6] py ri d i n-3-y 1 ] amino}karbonyl)amino]-3-(2-furyl)propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-furyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo—
2.5.6.7- tetrahydro-1//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina (3 S)—3—[({[ 1 -(2-ch lorbenzy l/4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3-yl]am i no} karbony 1 )am i no]-3-(3 -methy 1 feny 1/ propanová kyselina (3S/3-[({[ l-(2-ch lorbenzy l)—4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-1 //-cyklopenta[6]py ridin-3-yl]amino}karbonyl)amíno]-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H/= 602,15; Nam.: (M-H )- 601.99.
Vyp.: (M-H) - 616,16; Nam.: (M-H) = 616,01.
2000 Vyp.: (M-H)~ = 482,14; Nam.: (M-H/= 482,07.
Vyp : (M-H) = 560,16; Nam.: (M-H)-=559,98.
Vyp.: (M-H)-= 458,11;
Nam.: (M-H)’=457,99
Vyp.: (M+H/ = 548,13; Nam.: (M+H/= 548,07.
Vyp.: (M-H/= 470,11; Nam.: (M-H) = 469,96.
Vyp.: (M-H/= 444,10; Nam.: (M-H/= 443,91.
Vyp.: (M-H)’= 548,12; Nam.: (M-H)-= 548,00
Vyp.: (M-H)~ = 494,15;
Nam.: (M-H/= 494,02.
Vyp.: (M-H)-= 548,12; Nam.: (M-H/= 547,99.
- 139CZ 303312 B6 (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-ch lorben2yl)-4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[6Jpyridin-3-ylJamino} karbony l)am i no]-3-( 3,5-d i methy Ifeny 1)propanová kyselina (3 S)-3-[3,5-bi s(tri fluormethyl )fenyl]-3-[({[l-(2chlorbenzylf4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydroIH-cyklopenta[Z>]pyridin-3-y Ijamino } karbony I)aminojpropanová kyselina (3 S )—3—[({[ 1 -(2-ch lor-5-(trifluormethyl)benzylJ-4hydroxy-5-methyl-2-1,2-dihydropyridm-3-yl}amino)karbony Ijamino }-3-( 4-methy Ifenylf propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-( 4-methy Ifeny l)pro panova kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy 1)—4—hydroxy-5-methy l2- oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(diethylamino)fenyl]propanová kyselina
3- (ri-bifenyl-4-yl)-3-[({[l-(2-chIorbenzyl)-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cy klopenta[ójpyridin-3-y ijamino }karbonyl)amino]propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzy l)-4-hydroxy-2-oxo2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3-ylJam i no} karbony I )am ino]—3—(2,3-dihydro-1 H-\nden5-yl)propanová kyselina (3S>3-[( {[ 1 -(2-chlor-ó-methylbenzyl)-4-hydroxy2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lÁ/-cyklopenta[6Jpyridin3- yl]amino}karbonyl}amino]-3-(2,3-dÍhydro~l//inden-5-yl)propanová kyselina
N-{ 1 -[(2-ch lorfeny l)methyl]-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridm }-M-[( 1 S)-l-(4methyl fenyl )-2-( IH-] ,2,3,4-tetrazol-5-yl)ethylJmočovina
Vyp.: (M-H) = 508,16; Nam.: (M-H) = 508,02.
130 Vyp.: (M-Hf = 615,11; Nam.: (M-H) = 615,99:
Vyp.: (M-H) = 536,12; Nam.: (M-Hf = 536,99.
Vyp.; (M-Hf = 486,12; Nam.: (M-Hf = 485,97.
Vyp.: (M-H)” = 525,19; Nam.: (M-Hf = 525,00.
Vyp.: (M-H)” = 556,16; Nam.: (M-Hf =556,99.
Vyp.: (M+Hf = 522,17;
Nam.: (M+H)+= 522,03.
Vyp.: (M+Hf = 536,19;
Nam.: (M+Hf = 536,08.
6000 Vyp.: (M+Hf = 494,17; Nam.: (M+Hf =494,01.
(3 S)-3-[l,r-bifenylJ-3-yl-3-{[({[l-(2-chlorfeny l)methylj—4-hydroxy-2-oxo-2,5.6,7 -tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino)karbonyl]amino}propanová kyselina (3 S )-3- {[ ({[ l —(2—c h lorfeny I )m ethy 1 ]—4—hyd roxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl }amino)karbony Ijamino }karbonyl]am ino }-3-{ 4[(trifluormethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina
Vyp.: (M-H) = 556,16; Nam.: (M-Hf =556,01.
Vyp.: (M-Hf = 564,11;
Nam.: (M-Hf = 564,01.
- 140 CZ 303312 B6 {3S)-3-[('{[l-(2<hlortenyl)methyl]—4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro~ 1//-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl} amino )karbonyl]am ino} -3-{4-[(difluormethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina (3S)-3-[({[l~{2-chlorfenyl)methyl]-4—hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[6]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(trifluormethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina (3 S)- 3- {[({[ 1 -{2-chlorťenyl)methy]]-4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[6]pyridin-3yl}amino)karbonyl}amino}-3—^-[(difluormethyOoxyJfenyOpropanová kyselina (3S)-3-{ [({[ l -(2-ch lorfenyl) methy l]^-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahyd ro-177-cy k lopentafó] py rid i n-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-{ 3-[( 1,1,2,2-tetrafluorethyl)oxy]fenyl} propanová kyselina (3S)-3-{ [({[l-(2-chtorťenyl)methyl]—4~hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahyd ro-1 íř-cy kl openta[Ď] py rid i n-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3,5-dimethyl-4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{ [({[ 1 -(2-chlorfenyl)methyl]—4-hydroxy—2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l-ethyl-177-indol-5yOpropanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]^Miydroxy-2oxo-2,5,65,7-tetrahydro-177—cyklopenta[ó]pyridin3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5-difluorfenyl)propanová kyselina (3 S)—3—{[({[l-(2-ch lorfeny I) methy l]^4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[Z>]pyridin-3y I} amino)karbony l]amino }-3-[3-fluor-4-(methy Ioxy)fenyOpropanová kyselina (3S)-3-{ [({[ 1 -(2-chlorfěny l)methy l]^f-hydroxv-2oxo-2.5,6,7-tetrahydro-lZ/-cyklopenta[6]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-propylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{ [({[ 1 -(2-ch lor-6-methyI feny l)methy l]-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[á]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4propy Ifeny Opropanová kyselina
Vyp,: (M-H)~ = 546,12; Nam.: (M-H)-= 545,97.
Vyp.: (M-H) = 564,11; Nam.: (M-H/= 563,98.
Vyp,: (M-H)= 546,12; Nam.: (M-H)’=546,01.
Vyp.: (M-H) = 596,12;
Nam.: (M-H) = 596,02.
Vyp.: (M-H)’ = 538,17; Nam.: (M-H)-= 538,04.
Vyp.: (M+H)+= 549,19; Nam.: (M+H)+= 549,02.
Vyp.: (M-H)’= 516,11;
Nam.: (M-H)“= 516,01.
Vyp.: (M—H)-= 528,13;
Nam.: (M-H)'= 528,00.
Vyp.: (M-H)'= 522,18;
Nam.: (M-H)“ = 522,04,
Vyp.: (M-H) = 536,20; Nam.: (M-H)“= 536,06.
- 141 CZ 303312 B6 (3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5_ 267 methy 1-2-oxo— 1,2-dihydro-3-dtpyridyl}amino)karbony I] am ino} —3-(2—methy I feny I )propanová kyselina (3 S)—3- {[({[ 1-(2—chlorfeny l)methylj^4—hydroxy-2- 25 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//—cyklopenta[Z>]pyridin-3— yl}amino)karbonyl]amino}-3-{4-cyklopropylfenyt)propanová kyselina (3 S)—3-J [({[ 1 -(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 22 methyl-2-oxo—l,2-dihydro-3-pyridyl}anΊino)karbonylJamino}-3-(3—chinolinyl)propanová kyselina (3S)~3-{ [({[ l(2-ehlorfeny l)methyl]-4-hydroxy-2- 22 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[Z>]pyridin-3— yl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-chmolmyl)propanová kyselina (3S)-3-{[(J [l-(2-chlor-6-ethyloxy)fenyl)methyl}- 8
4-hy droxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-d ihydro-3pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-furanyl)propanová kyselina (3S)-3-[2,4—bis-(ethyloxy)-5-pyrimidinyl]-3- 15 {[({[ 1 -(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2—oxo2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ů]pyridin-3-yl}amino)karbony IJamino} propanová kyselina (3 S)—3—{[({[ 1 —(2—chlor-6-methy Ifeny l)methy IJ—4- 19 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ů]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-cyklopropylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{ [({[1-(2—chlorfeny l)methyl]—4-hydroxy-2- 15 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 /7-cyklopenta[/>J pyridin-3— y 1} am ino)karbony Ijam i no} butanová kyše li na (3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]—4—hydroxy-2— 8 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta|7>]pyridin-3— yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-ethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]—4—hydroxy-2- 17 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-eyklopenta[ó]pyridin-3— yl}amÍno)karbonyl]amino}-3-[4-(l-methylethyl)fenyl] pro panova kyselina (3 S)—3—{[({[ 1 —(2—chlorfenyl)methyl] -4- hydroxy-5— 30 methy 1-2-oxo-1,2-d i hydro-3-pyridyl} amino)karbonylJamino}-3-(4-ethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) = 468,13; Nam.: (M-H) = 468,00.
Vyp.: (M+H)* = 522,18; Nam.: (M+H)+= 522,04.
Vyp.: (M-H) = 505,13; Nam.: (M-H)“ = 504,98.
Vyp.: (M-H) = 531,14; Nam.: (M-H) = 530,99,
Vyp.:(M-H) = 488,12; Nam.: (M-H)* = 487,98.
Vyp.: (M-H)’= 570.18; Nam.: (M-H) = 570,14.
Vyp.:(M+H)+ = 536,20; Nam.: (M+H/= 536,07.
Vyp.:(M-H) = 418,12; Nam.: (M-H) = 418,00.
Vyp.: (M-H)-= 508,16; Nam.: (M-H) - 508,06.
Vyp.: (M-H)’=522,17; Nam.: (M-H) = 522,06.
Vyp.: (M-H) = 482,14; Nam.: (M-H)- = 482,00.
- 142CZ 303312 B6 (3 S >—3—1 [({[ I -(2-chlorfeny l)methy l]-4-hydroxy-5- 17 5 methy l-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonylJamino}-3-[4-( l-methylethyl)fenyl]propanová kyselina (3 S>—3—{[({[ 1 -(2-chlorfenyl)methylJ-4-hydroxy-5- 6 methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(cyklopropyloxy)fenylJpropanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 12 methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1} amino)karbonyl]amino}-3-(4-propylfenyl)propanová kyselina (3 S )-3-{[({[ 1-(2-chlorfeny l)methy l]-4-hydroxy-2- 3 5 oxo-1,2-di hydro-3-py ridy l}amino)karbony 1Jamino}-3-(4—cy klopropy Ifeny l)propanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]-4—hydroxy-5- 18 methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbony ljamino }-3—(2,3-dihydro-1 7/-inden-5-yl)propanová kyselina (3 S)—3—{[({[ 1 -(2-chlorfeny l)rnethylj—4—hydroxy-2- 13 oxo-2,5,6,7-tetrahydro~ 1 //-cyklopenta[6Jpyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(9-ethyl-97/karbazol-3-yl)propanová kyselina (3S)-3-{ [({[ 1-(2-chlorfeny l)methyl]^-hydroxy-5- 23 methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(9-ethyl-9//-karbazol-3-yl)propanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chk>r-6-methylfenyl)inethyl]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 TZ-cyklopenta[6Jpyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3-(lmethyl-1/7— indol-5-yl)propanová kyselina (3S>—3—{[({[1-(2-ch lor-6-methy Ifeny l)methyl]-^4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(difluormethy 1 )oxy]fenyl} propanová kyselina (3S)-3-{ [({[ l-(2-chlorfenyl)methylJ-4—hydroxy-5- 25 methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-py ridy I} amino)karbony IJamino}-3-[2-(ethyloxy)[ 1,1 b i feny IJ—4— yljpropanová kyselina (3 S)-3-{ [({[ 1 -(2-chlorfeny l)methyl]-4-hydroxy~2- 20 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-[2~(ethyloxy)( 1, Γ—bifenyl)-+l—yljpropanová kyselina
Vyp.: (M-H)-= 496,16; Nam.: (M-H)’=496,01.
Vyp.: (M-H)’= 510,14; Nam.: (M-H) = 510,00.
Vyp.: (M-H)' = 496,16; Nam.: (M-H)’= 495,99.
Vyp.: (M-H)-= 494,15; Nam.: (M-H)-= 494,01.
Vyp.: (M-H)’= 494,15; Nam.: (M-H)“ =494,02.
Vyp,: (M-H)’= 597,19; Nam.: (M-H)’=597,01.
Vyp.: (M-H)-= 571,17; Nam.: (M-H)-=570,99.
Vyp.: (M-H) = 547,17; Nam.: (M-H)'=547,04.
Vyp.:(M-H)-= 560,14; Nam.: (M-H)’=560,03.
Vyp.: (M-H)-= 574,17; Nam.: (M-H)’=574,00.
Vyp.: (M-H)- = 600,19; Nam.: (M-H) = 600,01.
- 143 CZ 303312 B6
(3S)-3-{ [({[ l-(2~chlorfenyl)methyl]—4—hydroxy-5— methy 1-2—oxo—1,2dihydro-3-pyridyi [amino)karbonyljam ino [-3-(21 -methy l[ 1, l —bifeny 1]—3—yl)propanová kyselina 20 Vyp.: (M-H) = 544,16; Nam.: (M-H) = 544,04.
(3S)-3-{ [({[l-( 2-chlorfeny l)methyl]—4- hydroxy-5methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl [amino)karbonyl]amino}-3-(3'-methyl[ 1,1 - bifeny 1]-3-yl)propanová kyselina 18 Vyp.: (M-H)’= 544,16; Nam.: (M-H) =544,00.
(3S)-3-{[({[l-(2-chlor-6-tetrahydro-l(2H)-pyndylfenyl]methyl[-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydro—3-pyridinyl)amino]karbonyl [amino)—3-(4— methylfenyl)propanová kyselina 90 Vyp.: (M-H)’ = 551,21; Nam.: (M-H)’= 551,06.
(3S)-3-{ [({[1-(2-chlorfeny l)methyl]-4-hydroxy-5methyl-2~oxo-1,]-dihydro-3-pyridyl[amino)karbonyl]amino}-3-(4'-methyl[l,r-bÍfenyl]-3-yl)propanová kyselina 23 Vyp.:(M-H) = 544,16; Nam.: (M-H)“ =543,99.
(3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]—4—hydroxy-2— oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cykIopenta[Z>]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(diethyíamino)fcnyl]propanová kyselina 3 Vyp.: (M-H) = 551,21; Nam.: (M-H) = 551,05.
(3 S )~3-{[({[ 1 -(2-chlorfeny l)niethy l]-4~hydroxy-5methyl-2-oxo—1,2-dihydro-3-pyridyl }am ino)karbonyl]amino}-3-[3-(difluormethyl)fenyl]propanová kyselina 20 Vyp.: (M-H)= 504,11; Nam.: (M-H)- = 503,96.
(3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]—4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3— yl[amino)karbonyl]amino}-3-(3-fluorfenyl)propanová kyselina 16 Vyp.: (M-H)’= 498,12; Nam.: (M-H)’= 498,02.
(3S)-3-{[({[1-(2-chlorfenyl)methyl]—4-hydroxy~2— oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[5]pyridin-3yl|amino)karbonyl]amino[-3-(4-fluorfenyl)propanová kyselina 9 Vyp.:(M-H) = 498,12; Nam.: (M-H)-= 498,01.
(3 S)-3-{[({[ 1 -(2-chlorfenyl)methy l]-4—hydroxy-5- methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}-M-[(R)- fenyl(lÁř-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)methyl]močovina >10000 Vyp.: (M-H)’=464,12; Nam.: (M-H)-= 464,01.
(3 S)—3—{[(][ 1—(2—chlor-6-methy lfenyl [methyl ]—4hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl }amino)karbonyl]amino}-3-( 1-methyl-l//-indol-5yl)propanová kyselina 4 Vyp.:(M-H)~ = 521,16; Nam.: (M-H)’=521,00.
- 144CZ 303312 B6 (3S/-3-{ [({[l-(2-chlor-6-methylfěnyl)methyl]-4hvdroxy-2—oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l 7/-cyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino)karbonyl]amÍno}-3-[3-(diethylamino)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{ [({[ l-(2-chlor-6-methylfenyl)tnethy!]—4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cy k lopenta[ά] pyrid in-3-y 1} am ino)karbony IJamino }-3-{iT»ethy 1fenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{ [({[ 1 -(2-ch lor-6-methy Ifeny l)methyl]^l·hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//-cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-fenylpropanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chlorfenyl)methyl]^4-hydroxy-2~ oxo“2,5,6,7-tetrahydro-17f-cyklopenta[ó]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-hydroxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{ [( {[ 1-(2-chlorfeny l)methyl]-4-hy droxy-5methy 1-2-oxo— 1,2-dihydro-3-pyridyl} am ino)karbonyl]amino}-3-(3-hydroxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{ [({[ 1-(2-chlorfeny l)methyl]-4-hydroxy-5methyl-2~oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino)karbonyl]amino}-3-(3',5'-dimethyl[l,l'-bifenyl]-3yl)propanová kyselina (3 S)—3—{[({[ 1 -(2-ch lorfeny l)methy l]-4—hydroxy-5methy l-2-o xo-1,2-di hydro-3-pyr idy 1} amino/ karbonyl]amino}-3-fenylpropanová kyselina (3 S)-3~{ [( {[ 1 -(2-ch lorfeny l)methyl]—4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[6]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina (3S/-3-{[({[l-(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[Z>]pyridin-3-y 1 }amino)karbony l]amino }-3-{ 3[(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina (3 S)—3—{[( {[ 1 -(2-chlorfeny l)methyl]^-hvdroxv-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(difluormethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H/= 565,14; Nam.: (M-H/= 565,04.
Vvp.: (M-H)’= 508,16; Nam.: (M-H) = 508,03.
Vyp.: (M-H/ = 494,15; Nam.: (M-H/= 494,09.
Vyp.: (M-H/=496,13; Nam.: (M-H) = 495,99.
Vyp.: (M-H) = 470,11; Nam.: (M-H/= 469,98.
Vyp.:(M-H/= 558,18;
Nam.: (M-H/ =558,00.
Vyp.:(M-H/= 455,12;
Nam.: (M-H/= 454,00.
Vyp.: (M-H/= 573,12; Nam.: (M-H/= 572,98.
Vyp.: (M-H/= 587,14; Nam.: (M-H/= 586,98.
Vyp.: (M-H/ = 530,13; Nam.: (M-H/=530,03.
- 145CZ 303312 B6 (3S)-3-{ [({[i -(2-c hlorfeny l)m ethyl ]^4-hydroxy-5methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl [amino)karbonyl]amino[-2-methyl-3-(4-methy1fenyl)propanová kyselina (3 S>-3-{[({[l-(2-chlor-6~methylfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino[-3-(4-ethyIfenyl)propanová kyselina (3 S>-3-{[({[ 1 -(2chlorťenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin-3yl[amino)karbonyl]arnino[-3-(2,2-dimethyl-2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propanová kyselina (3 S)—3- {[({[ 1 <2-cl}lor-6-methy lťcnyl)methy l]-4~ hydroxy—2-oxo-2-2,5,6,7-tetrahy dro-1 H-cyklopenta[Z>]pyridin3-yl[amino)karbonyl]amino}-3-[3fluor-4-(methyloxy)fěnyl]propanová kyselina (3 S)—3-{[({[ I -<2-chlor-6-methyitenyl)methyl]^4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 Tí-cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino[-3-{3-[(trifluormethyl)oxy]feny I[ propanová kysel ina (3 S)-3-{[({[1 -(2-chlorfenyl)methyl]—4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyrÍdin-3yl[amino)karbonyl]amino}-3-{3-[methyl(methyl$ulfonyl)amino]fenyl[propanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/~cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl[amino)karbonyl]amino[3-{3[methyl(methy Isulfony l)amino]fenyl [propanová kyselina (3 S)—3-{[({[ 1 -(2-ch lorfenyl)methyl]^l—hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl[amino)karbonyl]amino[-3-{3-[ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl[ propanová kyselina (3 S )—3—{[({[ 1 -(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]^lhydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[6]pyridin-3-yl[amino)karbonyl]amÍno[-3~{3[ethy l( methy Isulfony l)am i no] fenyl [propanová kyselina (3 S )-3-( [({[ 1 -(2-ch lorfeny l)methy l]-4—hydroxy-5methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy 1 [amino)karbonyl]amino[-3-(2’-fluor[l,r-bifenyl]-3-yl)propanová kyselina
1500 Vyp.: (M-H) = 482,15; Nam.: (M-H) = 481,99.
Vyp.: (M-H) = 522,18; Nam.: (M-H)“= 522,04.
Vyp.: (M-H)“ = 550,17; Nam.: (M-H)“ = 550,05.
Vyp.: (M-H) = 542,15; Nam.: (M-H)“ = 542,00:
Vyp.: (M-H) = 578,13; Nam.: (M-H) =578,02.
1,6 Vyp.: (M-H)“ =587,14; Nam.: (M-H)“ = 586,99.
1,3 Vyp.; (M-H)'= 601,15; Nam.: (M-H)“= 601,00.
Vyp.: (M-H)“ = 601,15;
Nam.: (M-H) =601,00.
Vyp.: (M-H)“= 615,1 7; Nam.: (M-H)'= 615,04.
Vyp.: (M-H) = 548,14; Nam.: (M-H)“ =547,96.
- 146CZ 303312 B6 (3 S)—3—{[({[ 1 -(2 -chlorfeny l)methy l]-4-hydroxy-5methy 1-2-oxo- 1,2-di hy dro-3-py ridy 1 }amino)karbonyljamino} —3—[2’—(t r i fl uormethy I)[ 1,1'- bifenyl]-3-yl]propanová kyselina (3S)-3-{ [({[l-(2-ehlorťenyl)methyl]^-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydro_2-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(2-fluorfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{ [({[ 1 -(2-chlor-6-methy lfenyl)methy l]^lhydroxy-2-hydroxy-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl }amino)karbonyl]amino}-3[1 H-indol-5~yl)propanová kyselina (3S)-3-{[({[l-(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]^hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//-cyklopenta[Z>lpyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3,5-difluorfenyl)propanová kyselina
157 Vyp,:(M-H)~ = 598,14;
Nam.: (M-H)“ = 597,97.
Vyp.: (M-H)’= 472,11; Nam.: (M-H)“ = 471,98.
Vyp.: (M-H) = 533,16;
Nam.: (M-H)’“ 533,01.
Vyp.: (M-H)“= 530,13; Nam.: (M-H)-= 530,00.
PŘEHLED INFORMACÍ 5 (1) OBECNÉ INFORMACE (ii) NÁZEV VYNÁLEZU: Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory ío (iii) POČET SEKVENCÍ: I (2) INFORMACE O IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLE SEKVENCE: 1:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 26 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) DRUH ŘETĚZCE: jednořetězcové (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) DRUH MOLEKULY: protein (xi) POPIS SEKVENCE: IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO SEKVENCE: 1:1
Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro
1 5 10 15
His Pro Asn Leu His Gly Pro Glu Ile Leu Asp
20 25
Val Pro Ser Thr
Veškeré citáty v předložené vynálezu jsou uvedeny jako odkaz.
- 147CZ 303312 B6
Předložený vynález je vysvětlen pomocí výše uvedeného popisu a příkladů provedení vynálezu. Výše uvedený popis nemá nikterak omezovat předložený vynález, protože po přečtení předloženého vynálezu může odborná veřejnost shledat mnoho míst, které lze měnit. Veškeré změny v rámci předloženého vynálezu a v duchu patentových nároků jsou také zahrnuty.
Změny mohou být provedeny ve složení, jednotlivých operacích a uspořádání způsobů posle předloženého vynálezu bez vzdálení se od pojetí a rozsahu předloženého vynálezu, což je definováno v následujících nárocích:

Claims (8)

1. Derivát kyseliny karboxylové obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybrané ze skupiny sestávající se zC(O), N, CR1, C(R)(R3) a CH; a kruh obsahující Y může případně být bicyklický kruh; index q je celé číslo od 2 do 5;
B a R6 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku a alkylu;
R1, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z atomu vodíku halogenu, hydroxyskupiny, alkyiové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkinoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, skupiny alkyl-C(O)-, alkeny 1-C (O)-, alkinyl-C(O), CF3, nitroskupiny amínoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny -N(C,C3alky»>-C(OXC,-C3alkyl), -NHC(O)N(C,=C3alkyl)C(O)NH(C|-C3alkyl), NHC(O)NH(C] C6alkyl), alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C]-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkyl, -C(O)NH-(C|-C3alkyl, skupiny -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2 halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny karboxaldehydu, karboxamidů, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkylalkylové skupiny, atylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové, aiylalkenylové skupiny, arylalkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2(C|-C3alkyl), -SO3-(C,-C3alkyl), sulfonamidoskupíny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
- 148 CZ 303312 B6 přičemž každé R1, může být nesubstituováno nebo substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z arylové skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkylové skupiny; a
5 kde když alespoň jedno Y je CR1, R1 a R6 mohou společně tvořit kruh R2 a R3, pokud jsou přítomné, jsou atom vodíku;
R4 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylové skupiny a arylové skupiny; io
R5 je vybrán ze skupiny sestávající z arylalkylové skupiny, aryloxyalkylové skupiny a cykloalkylalkylové skupiny;
R7 je atom vodíku;
R9 a Rt0 jsou vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku a halogenu; a kde, pokud není uvedeno jinak,
20 alkyl samotný nebo v kombinaci, znamená Ci-C)2radikály s přímým nebo rozvětveným nasyceným řetězcem odvozeným od nasycených uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku;
alkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkenylový radiál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku;
alkinyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkinylový radikál s přímým řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku;
eykloalkyl znamená alifatický kruhový systém, který má 3 až 10 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy, 30 které mohou být případně substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávislé vybranými zCi-C6alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxy skupiny, halogenu, merkaptos kupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu;
35 cykloalkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená cyklický karbocyklus obsahující 4 až 8 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb;
cykloalkylalkyl znamená cykloalkylovou skupinu připojenou k C i-C6 alkylovému radikálu;
40 halogenalkyl znamená Cj-C6 alkylový radikál, ke kterémuje připojený alespoň jeden halogenový substituent;
alkoxyskupina, samotná nebo v kombinaci, znamená alkyletherový radikál, kde alkyl je definovaný výše;
alkenoxyskupina znamená radikál vzorce alkenyl-O, s podmínkou, že radikál není -enolether, kde alkyl je definovaný výše;
alkinoxyskupina znamená radikál vzorce alkinyl-O, s podmínkou, že radikál není-ynolether;
thialkoxyskupina znamená thioetherový radikál vzorce alkyl-S—, kde alkyl je definovaný výše;
alkoxyalkoxyskupina znamená RgO-RhO, kde Rg je C|-CĎ alkyl a Rh je - (CH?),,-, kde n je celé číslo od 1 do 6;
- 149CZ 303312 B6 alkylaminoskupina znamená R.NH-, kde Rje C(-Cft alkyl, s podmínkou, že radikál není enamin;
alkenylamino znamená radikál vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl/N-, kde alkenyl je definovaný výše, s podmínkou, že radikál není enamin;
dialkylamino znamená R^N-, kde Rj a Rk jsou nezávisle vybrané z Ci-Cg alkylu;
aryl, samotný nebo v kombinaci, znamená karbocykličkou aromatickou skupinu, která má 6 až 12 atomů uhlíku nebo heterocyklickou aromatickou skupinu, která obsahuje alespoň jeden endoin cyklický atom N, O nebo S, přičemž aryl je případně substituovaný alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny sestávající z hydroxy lu, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, aminů, heteroatomů, Ci-C6 alkyl, C,-Cft alkoxyskupiny, Ci-C6 alkoxy-C(O)-, alkoxyalkoxyskupiny, alkyl-C(O)-O-, halogenu, trifluormethoxyskupiny, trifl uormethy lu, alkylu, alkenyl u, alkinylu, arylu, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylu, cyklo15 alkylu, cykloalkylalkylu, heterocyklylu, alkylheterocyklylu, heterocyklylalkylu, oxoskupiny, arylsulfonylu a aralkylaminokarbonylu, kde uvedené substituenty jsou případně připojené pomocí linkeru vybraného z řetězce 1 až 3 atomů obsahující kteroukoliv kombinaci z -C-, -C(O)-, -NH- -S-, -S(O)-, O- -<(O)O- nebo -S(O)O-;
20 thioaryl znamená radikál vzorce aryl-S- kde aryl je definovaný výše;
heterocyklyl, samotný nebo v kombinaci, znamená nearomatický 3 až 10-členný kruh obsahující alespoň jeden endocyklický atom, N, O, nebo S, přičemž uvedený heterocyklyl je případně kondenzovaný s arylem a případně substituovaný alespoň jedním substituentem nezávisle vybraný ze
25 skupiny sestávající z atomu vodíku, halogenu, hydroxylu, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylu, trifluormethoxyskupiny, alkylu, aralkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylskupiny, oxoskupiny, arylsulfonylu a aralkylaminokarbonylu.
2. Sloučenina obecného vzorce podle nároku I, kde přičemž R18, Ri9, R20 a R21 v každém případě, jsou nezávisle vybrané ze skupiny sestávající 35 z atomu vodíku, halogenu, hydroxy skupiny, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkinoxyskupiny thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, RC(O), kde Rje C r6alkyl, -CF3, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)-C(OHC,-3aIkyl), -NHCÍOjNÍC^^IkyljCíOjNHÍC^alkyl),
- 150CZ 303312 B6
-NHC(O)NH(C]-C6alkyl), alkylaminoskupiny, alkenylamínoskupiny, di(C|-C3 (aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(C|-C3)alkylové skupiny, skupiny -C(O)N(C|C3alkyl)2 -CH=NOH, -PO3H2, --OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloal kiny Ιοί vé skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylaryíové skupiny, arylalkenylové skupiny, arylalkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylal kýlové skupiny, sulfony lové skupiny, -SOr-(Ci-C3alkyt), -SO3-{Ci=C',alkyl), suifonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); io c je celé číslo 0 až 2; d je celé číslo 0 až 3;
is e je celé číslo 0 až 4; a f je celé číslo 0 až 1.
3. Sloučenina obecného vzorce podle nároku 1, kde Rs je arylalkylová skupina; R4 je arylová 20 skupina; a B je RĎjsou každý nezávisle atom vodíku.
4. Sloučenina obecného vzorce podle nároku 1, kde dvě nezávislé skupiny R1, R2, R3 nebo R5 mohou být spojené do dohromady za vzniku kruhu.
25
5. Sloučeniny podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z (3 S)-3-[({[2-methyl—4-{2-methylpropyl)-6-oxo-l-( feny Imethy l)-l,6-dihydro-5-pyrimidyl]amino} karbony l)amino]-3-( 4-methyl feny l)propanové kyseliny,
30 (3 S)—3—{ 1,3—benzodioxol-5-y 1)-3-(( {[2-oxo-]- l-(feny Imethy lpi-propy 1-1,2-dihydro-3py ridy 1 Jam ino} karbony 1 )am ino] propanové kyše 1 iny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4~methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino}karbony l)amino]-3-(4-methy Ifeny l)propanové kyseliny, (3S)—3—{ [({1 -[2-chlorfenyl)methyl]—4—methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)40 karbonyl)amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)—3—{[({6-methyi-2-oxo-l-(fenylmethy 1)-4-(( feny Imethy l)oxy]-l, 2-dihydro-3-pyridyl}am ino)kar bony I (amino }-3-(4—methy Ifeny l)propanové kyseliny,
45 (3S)-3-{[({l-[2-chlorfenyl)methyl]-2,4-dimethyt-ó-oxo-l,6-dihydro-5-pyrimidyl}amino)karbonyl)amino}-3-{4—methy l fenyl (propanové kyseliny, (3 S)—3—{[({4-amino-1 -[(2-ch lor fenyl (methyl]—6-methy 1-2-oxo-1,2-d ihy dro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)—3—{[({1-[(2-ch lorfeny I (methy Ip4-methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy l}amino)karbonyl)amino}-3-[4-(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3 S)—3—{[({1-[2-ch lorfeny l)methy Ipl-methy 1-2-oxo-1,2-d ihy dro-3-pyridyl} amíno)55 karbonyl)amino}-3-(3,4-dimethylfenyl)propanové kyseliny,
- 151 CZ 303312 B6 (3S)—3—{[({4. amino-1 -[2-chlorfeny l)methyl j-2-oxo-l,2-d ihydro-3-pyridy l }amino)karbonyl)am i no} -3-(4-methy I feny l)propanové kysel i ny, (3S>—3—{[({l-[(2-chloríenyl)methyl]—4-hydroxy-2~oxo-l ,2-dihydro-3-pyridy 1}amino)karbony l)am i no }-3-(4-methyl feny l)propanové kyseliny, (3 S)-3-{[({1-[(2-ch lortěnyl)methy l]—4-(l ,4-oxazinan—4-yl)-2-oxo-1,2-d ihydro-3-pyridyl}amino} karbony l)am ino }-3-(4-methyl feny l)propanové kyseliny, (3 S)-3-{ [({1-[(2-chlorfeny l)methyl ]-2-oxo-4-(propy lam ino)-1,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl )amino]-3-( 4-methyl feny l)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-brom fenyl )methy l]-4-methy 1-2-oxo-1,2-dihydro-3-py ridy 1} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyi)propanové kyseliny, (3 S)-3-{[({l-[(2-chlorfeny l)methyl]-4-hy droxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-py ridy 1} amino)karbonyl]amino}-3-[3-methyM—(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methyIfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]^l-[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]-2-oxo-l ,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S )-3- {[({1 -[(2-c h 1 o rfeny I )me thy I ]-4—hy droxy-6-methy 1-2-oxo-1,2-d i hydro-3-py r i dy I} am ino)karbony l]am i no} -3-(4-methy 1 feny l)propanové kysel iny, (3S)-3-{[( {l-[(2-chIorfenyl)methyl]-4-[(l, 1-dimethy Iethy l)am i no]-2-oxo-l,2-d i hydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3- {[({1-[(2-ch lorfenyl)m ethyl]—4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-py ridy 1} amino)karbony 1 ]am ino} -3-feny 1 propan ové kyše 1 iny, (3S)-3{[({1-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-[4-methyltetrahydro-l <2/#-pyrazinyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-{ [({1-[2-chlorfeny l)methy l]^t-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, {3 S)-3-{[({1-[(2-chlorfeny l)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-d ihydro-3-py ridy!} amino)karbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-{ [({1 - [(2-ch lorfeny l)methvl}—4- hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridy I} amino)karbonyl]amino}-3~(3~methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S )-3-{[({]-[(2-chlorfeny l)methyl pl-hydroxy-2-oxo-1,2-d i hydro-3-py ridy 1} amino)karbonyl]amino}-3-[3-(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-[3,5-bis(methyloxy)fenyl]-3-{[( {l-[(2-chlorfenyl)methyl]^t-hydroxy-2-oxo-l ,2-dih yd ro-3-py r idy I} am i no)kar bony I] amino} propanové kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlorfeny l)methyl]^l-hydroxy-2-oxo-1,2-d i hydro-3-chinol iny 1} amino)karbonyl]amino}-3-(4—methy Ifeny l)propanové kyseliny,
- 152CZ 303312 B6 (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfeny 1} methy 1]—4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl }amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanové kyseliny, (3S)—3—{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]^4— [({ethylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-25 oxo-1,2-dÍhydro-3~pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({4-(l-azetanyl)“l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyI]amino}-3-{4-methylfenyl)propanové kyseliny, io (3S)-3-[({[1 —[(2-chlorfenyI)methyl]-4-{{2-[(2—{[2-(methyloxy)ethy l]oxy} ethy l)oxy]ethyl}oxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino} karbony l)amino]-3-(4-methy Ifeny l)pro panové kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[2-fluorfenyl)methyl]-4—hydroxy-2-oxo-1,2-díhydro-3-pyridyl}amino)15 karbony l]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S}-3-{[({ l-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-4—hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny,
20 (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-l=((4-trifluormethyl)fenyl)methyl)-l ,2-dihydro3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)propanové kyseliny, (3S)-<H(((l-((2-chlorfenyl)methyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3(4—methy 1 feny l)propanové kyše I i ny, (3S)-3-((((l-((2-fluorfenyl)methyI)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amíno)-330 (4-methylfenyi)propanové kyseliny, (3 S>-3—((((1 -((2-bromfenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)am ino)-3(4-methylfenyl)propanové kyseliny,
35 (3 S>-3—((((1-((2,4-dichlorfenv l)methyl)-2-oxo-h2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S}-3-(((( l-((2-ehlor-6-ťluorfenyl)methyl)-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)~ amino)-3-(4-methy Ifeny l)propanové kyseliny, (3S}-3-(((( 1 ~((2-chlorfenyl)methyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-trifluormethyl)oxy)fenyl)propanové kyseliny, ajejí farmaceuticky přijatelné soli.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1, ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
- 153 CZ 303312 B6
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro selektivní inhibici vazby integrinu α,β, u savců.
8. Sloučenina podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
CZ20013963A 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory CZ303312B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013963A3 CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
CZ303312B6 true CZ303312B6 (cs) 2012-07-25

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013963A CZ303312B6 (cs) 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (cs)
JP (1) JP5132855B2 (cs)
AT (1) ATE383153T1 (cs)
AU (1) AU5267900A (cs)
CA (1) CA2373360C (cs)
CY (1) CY1107438T1 (cs)
CZ (1) CZ303312B6 (cs)
DE (1) DE60037726T2 (cs)
DK (1) DK1176956T3 (cs)
ES (1) ES2296625T3 (cs)
IL (2) IL146311A0 (cs)
IN (1) IN2001KN01110A (cs)
MX (1) MXPA01011340A (cs)
NO (1) NO324421B1 (cs)
NZ (1) NZ515248A (cs)
PL (1) PL205322B1 (cs)
RO (1) RO122246B1 (cs)
RU (1) RU2263109C2 (cs)
SI (1) SI20744B (cs)
SK (1) SK286696B6 (cs)
TR (2) TR200201920T2 (cs)
WO (1) WO2000067746A1 (cs)
ZA (1) ZA200108774B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) * 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
SI1490064T1 (sl) * 2002-02-14 2010-01-29 Pharmacia Corp Substituirani piridinoni kot modulatorji p38 MAP kinaze
IL165986A0 (en) 2002-06-28 2006-01-15 Vertex Pharma Isoquinoline and quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
EP1567505A4 (en) * 2002-11-08 2009-07-01 Schering Corp COMBINATION PRODUCTS WITH CARBOXYLENE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTEGRIN BINDING TO THEIR RECEPTORS AND OTHER THERAPEUTIC COMPOUNDS
CN100366612C (zh) 2002-12-20 2008-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 4-氧代-3-(1-氧代-1h-异喹啉-2-基乙酰氨基)-戊酸酯和酰胺衍生物及其作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7544699B2 (en) 2003-08-08 2009-06-09 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7459472B2 (en) 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US9296697B2 (en) 2005-08-24 2016-03-29 Abbott Laboratories Hetaryl-substituted guanidine compounds and use thereof as binding partners for 5-HT5-receptors
CA2680366C (en) 2007-03-09 2016-06-21 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009015485A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
SG10201401836RA (en) * 2009-04-27 2014-10-30 Elan Pharm Inc Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
CA2771588C (en) * 2009-09-09 2018-07-31 E I Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrimidone derivatives
SI2810937T1 (sl) * 2012-01-31 2017-01-31 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivat piridona
TW201945337A (zh) 2013-09-20 2019-12-01 美商拜奧馬林製藥公司 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺(glucosylceramide)合成酶抑制劑
CA2938945A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
EP3126362B1 (en) * 2014-04-02 2022-01-12 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
WO2018201069A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Texas Children's Hospital Targeting nanoparticles
CA3090270A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Genentech, Inc. Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same
KR102652797B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
EP3873900B1 (en) 2018-10-30 2025-01-08 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
SI3873884T1 (sl) 2018-10-30 2025-04-30 Gilead Sciences, Inc. 3-(kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dionski derivati kot zaviralci integrina alfa4beta7 za zdravljenje vnetnih bolezni
KR102659859B1 (ko) 2018-10-30 2024-04-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4β7 인테그린의 억제를 위한 화합물
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
WO1997043650A1 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 G.D. Searle & Co. Method and reagent for monitoring blood levels of antiplatelet compounds
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
CZ291556B6 (cs) * 1995-01-23 2003-04-16 Biogen, Inc. Inhibitory adheze buněk a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
PT691953E (pt) * 1993-03-31 2001-01-31 Searle & Co 1-amidinofenil pirrolidinonas piperidinonas azetidinonas inibidoras de agregacao de plaquetas
IL110151A (en) * 1993-06-30 1998-10-30 Sankyo Co Amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
CA2265827A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
EP1115724A1 (en) * 1998-09-21 2001-07-18 Shire Biochem Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
CZ291556B6 (cs) * 1995-01-23 2003-04-16 Biogen, Inc. Inhibitory adheze buněk a farmaceutické prostředky, které je obsahují
WO1997043650A1 (en) * 1996-05-15 1997-11-20 G.D. Searle & Co. Method and reagent for monitoring blood levels of antiplatelet compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SI20744A (sl) 2002-06-30
IL146311A0 (en) 2002-07-25
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
IL146311A (en) 2011-10-31
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
SI20744B (sl) 2009-08-31
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
PL351396A1 (en) 2003-04-07
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
IN2001KN01110A (cs) 2015-06-05
MXPA01011340A (es) 2003-08-01
SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
NO20015418L (no) 2001-12-21
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
CA2373360C (en) 2011-09-06
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
ZA200108774B (en) 2003-01-24
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
RO122246B1 (ro) 2009-03-30
AU5267900A (en) 2000-11-21
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
EP1176956A1 (en) 2002-02-06
NZ515248A (en) 2004-01-30
SK286696B6 (sk) 2009-03-05
PL205322B1 (pl) 2010-04-30
CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
NO324421B1 (no) 2007-10-08
DK1176956T3 (da) 2008-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303312B6 (cs) Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory
US7812038B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100767199B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체
CN101475526B (zh) 抑制整联蛋白与其受体结合的羧酸衍生物
AU782616B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
HK1135376B (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
HK1045805B (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160505