KR100767199B1 - 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체 - Google Patents

인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은
Figure 112005023379687-pct00065
4β1 인테그린이 이의 수용체, 예를 들면, VCAM-1(혈관 세포 접착 분자-1) 및 피브로넥틴에 결합하는 것을 억제하는 방법; 이러한 결합을 억제하는 화합물; 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 활성 조성물; 및
Figure 112005023379687-pct00066
4β1이 관련된 질병 상태를 제어하거나 예방하기 위한, 상기한 바와 같거나 또는 제형 내에 포함되는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
α₄β₁ 인테그린, VCAM-1 및 피브로넥틴

Description

인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 프로판산 유도체{Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors}
발명의 분야
본 발명은 일반적으로,
Figure 112005023379687-pct00001
4β1 인테그린이 이의 수용체, 예를 들면, VCAM-1(혈관 세포 접착 분자-1) 및 피브로넥틴에 결합하는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 결합을 억제하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 활성 조성물, 및
Figure 112005023379687-pct00002
4β1이 관련된 질병 상태를 제어하거나 예방하기 위한, 상기한 바와 같거나 또는 제형 내에 포함되는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
특정 조직에 미생물이 침범하거나 특정 조직이 손상된 경우에는, 소위 백혈구가 염증 반응에 중요한 역할을 한다. 염증 반응의 가장 중요한 국면 중의 하나는 세포 접착 반응을 수반한다는 것이다. 일반적으로, 백혈구는 혈류를 통하여 순환하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 조직이 감염되거나 손상된 경우에는, 백혈구가 침범당하거나 손상된 조직을 인식하고, 모세혈관 벽에 결합하여 이러한 모세혈관을 통하여 감염된 조직 내로 이동한다. 이러한 사건은 세포 접착 분자로 불리우는 단백질 계열에 의해 매개된다.
3가지 주요 유형의 백혈구, 즉 과립구, 단핵구 및 림프구가 존재한다. 인테그린
Figure 112005023379687-pct00003
4β1 (초후기(very late) 항원-4에 대한 VLA-4로도 불리운다)은 단핵구, 림프구 및 2가지 아부류의 과립구, 즉 호산구 및 호염기구의 표면 상에서 발현된 이종이량체성(heterodimeric) 단백질이다. 이러한 단백질은, 모세혈관의 내부 벽을 따라 늘어선 내피 세포와 연관된 단백질인 VCAM-1과 피브로넥틴을 인식하여 이들과 결합하는 능력을 통하여 세포 접착에 있어서 중요한 역할을 한다.
모세혈관을 둘러싸고 있는 조직의 감염이나 손상 후, 내피 세포는 감염에 대항하는 데 필요한 백혈구 결합에 중요한 역할을 하는 일련의 접착 분자(VCAM-1 포함)을 발현한다. VCAM-1 또는 피브로넥틴에 대한 결합 이전에, 백혈구는 특정의 접착 분자와 먼저 결합하여, 이들의 흐름을 느리게 하고 세포가 활성화 내피를 따라 "롤링"할 수 있도록 해준다. 이때, 단핵구, 림프구, 호염기구 및 호산구는
Figure 112005023379687-pct00004
4β1 인테그린을 통하여 혈관 벽 상의 VCAM-1 또는 피브로넥틴과 단단히 결합될 수 있다. 이러한 상호작용은, 이들 백혈구가 손상된 조직 내로 관통 이동하는 것과 관련이 있을 뿐만 아니라 초기 롤링 반응 자체와도 관련이 있다는 것은 명백하다.
백혈구가 손상 부위로 이동하는 것이 감염에 대항하고 외래 물질을 파괴시키는데 도움을 주긴 하지만, 많은 경우에 있어서, 이러한 이동은 제어가 불가능해질 수 있으므로, 백혈구가 상기 손상 부위에 과밀집되어 오히려 조직 손상을 확산시킨다. 따라서, 이러한 과정을 차단할 수 있는 화합물이 치료제로서 유익할 수 있다. 따라서, 백혈구가 VCAM-1 및 피브로넥틴에 결합하는 것을 방지해주는 억제제를 개발하는 것이 유용할 것이다.
Figure 112005023379687-pct00005
4β1 결합을 억제시킴으로써 치료될 수 있는 몇몇 질환으로는 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 천식, 알레르기, 다발성 경화증, 낭창, 염증성 장 질환, 이식편 거부, 접촉성 과민증 및 유형 I 당뇨병이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 몇몇 백혈구 상에서 발견된 것 이외에도,
Figure 112005023379687-pct00006
4β1는 또한, 백혈병, 흑색종, 림프종 및 육종 세포를 포함한 각종 암 세포 상에서 발견된다.
Figure 112005023379687-pct00007
4β1이 관여하는 세포 접착이 특정 암의 전이와 관련될 수 있다고 제안된 바 있다. 따라서,
Figure 112005023379687-pct00008
4β1 결합의 억제제는 몇 가지 형태의 암을 치료하는 데 유용할 수도 있다.
특정 단백질에 대한
Figure 112001028793442-pct00009
4β1의 결합을 억제시키는 펩티드의 분리 및 정제 방법이 미국 특허 제5,510,332호에 기재되어 있다. 결합을 억제시키는 펩티드는 국제 공개공보 제WO 95/15973호, 유럽 공개특허공보 제0 341 915호, 유럽 공개특허공보 제0 422 938 A1호, 미국 특허 제5,192,746호 및 국제 공개공보 제WO 96/06108호에 기재되어 있다. 세포 접착 및 세포 접착-매개된 병리학의 억제 및 예방에 유용한 신규한 화합물이 국제 공개공보 제WO 96/22966호, 제WO 98/04247호 및 제WO 98/04913호에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은
Figure 112001028793442-pct00010
4β1 결합 억제제인 신규한 화합물, 및 이러한 신규한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 다음 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112001028793442-pct00011
위의 화학식 I에서,
환 Q는 하나 이상의 환을 나타내고;
q는 0 내지 6의 정수이며;
M은 -C(R9)(R10)- 및 -(CH2)u-(여기서, u는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
J는 -O-, -S- 및 -NR12-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
T는 -C(O)- 및 -(CH2)b-(여기서, b는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
L은 -O-, -NR13-, -S- 및 -(CH2)v-(여기서, v는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 -CO2B, -PO3H2, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHCOR14, -OPO3H2, -C(O)NHC(O)R15, -C(O)NHSO2R16, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 티오알콕시, 하이드록시알킬, 지방족 아실, -CF3, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, -N(C1-C3 알킬)-C(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)NH(C1-C 3 알킬), -NHC(O)N(C1-C3 알킬)C(O)NH(C1-C3 알킬), -C1-C3 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, -C(O)O-(C1-C3 알킬), -C(O)NH-(C1-C3 알킬), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 알킬)2, 할로알킬, 알콕시알콕시, 카복스알데히드, 카복스아미드, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴아미노, 바이아릴, 티오아릴, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아르알케닐, 아르알킬, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 설포닐, -SO2-(C1-C3 알킬), -SO3-(C1-C3 알킬), 설폰아미도, 아릴옥시알킬, 카복실, 카바 메이트 및 -C(O)NH(벤질)로 이루어진 그룹(여기서, B, R1, R4, R6, R8 , R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 치환되지 않거나 하나 이상의 전자 공여 그룹 또는 전자 구인 그룹에 의해 치환된다)으로부터 선택되며;
L이 -NR13-인 경우, R4와 R13은 함께 환을 형성할 수 있고; R6과 R8은 함께 환을 형성할 수 있으며; R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
화학식 I의 경우, 환 Q가 아릴, 사이클로알킬, 바이아릴 또는 헤테로사이클릴 환인 화합물이 바람직하다.
보다 특정하게, 본 발명의 화합물은 다음 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기재될 수 있다:
Figure 112001028793442-pct00012
위의 화학식 II에서,
Y는 각각 독립적으로 C(O), N, CR7, C(R2)(R3), NR5, CH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
m은 2 내지 5의 정수이며;
T는 C(O) 및 (CH2)b(여기서, b는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
L은 O, NR13, S 및 (CH2)n(여기서, n는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
B, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 , R9, R10, R11 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 티오알콕시, 하이드록시알킬, 지방족 아실, -CF3, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, -N(C1-C3 알킬)-C(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)NH(C1-C3 알킬), -NHC(O)N(C 1-C3 알킬)C(O)NH(C1-C3 알킬), -C1-C3 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, -C(O)O-(C1-C3 알킬), -C(O)NH-(C1-C3 알킬), -CH=NOH, -PO3 H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 알킬)2, 할로알킬, 알콕시알콕시, 카복스알데히드, 카복스아미드, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴아미노, 바이아릴, 티오아릴, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아르알케닐, 아르알킬, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 설포닐, -SO2-(C1-C3 알킬), -SO3-(C1-C3 알킬), 설폰아미도, 아릴옥시알킬, 카복실, 카바메이트 및 -C(O)NH(벤질)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
L이 -NR13-인 경우, R4와 R13은 함께 환을 형성할 수 있고; R6과 R8은 함께 환을 형성할 수 있으며; R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
보다 특정하게, 본 발명의 화합물은 다음 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 기재될 수 있다:
Figure 112001028793442-pct00013
위의 화학식 III에서,
환 Q는
Figure 112001028793442-pct00014
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환(여기서, q는 0 내지 4의 정수이다)이고;
B, R1, R5, R6, R8, R9, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 티오알콕시, 하이드록시 알킬, 지방족 아실, -CF3, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, -N(C1-C3 알킬)-C(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)NH(C1-C3 알킬), -NHC(O)N(C1 -C3 알킬)C(O)NH(C1-C3 알킬), -C1-C3 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, -C(O)O-(C1-C3 알킬), -C(O)NH-(C1-C3 알킬), -CH=NOH, -PO3H 2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 알킬)2, 할로알킬, 알콕시알콕시, 카복스알데히드, 카복스아미드, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아로일, 아릴옥시, 아릴아미노, 바이아릴, 티오아릴, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 아르알케닐, 아르알킬, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 설포닐, -SO2-(C1-C3 알킬), -SO3-(C1-C3 알킬), 설폰아미도, 아릴옥시알킬, 카복실, 카바메이트 및 -C(O)NH(벤질)로 이루어진 그룹(여기서, R6과 R8은 함께 환을 형성할 수 있으며; R9와 R 10은 함께 환을 형성할 수 있다)으로부터 선택된다.
R6, R8, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R1 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 2-티에닐메틸, 벤질 또는 메틸인 화학식 III의 화합물이 바람직하다. 바람직한 화합물에는 (3S)-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-3-(2-티에닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피리미디닐)헥사노일)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-(3-클로로벤 질)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐)헥사노일)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2--(3-클로로페닐)메틸)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일)아미노)프로판산 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염이 포함된다.
에스테르, 카바메이트, 아미날, 아미드, 광학 이성체 및 프로드럭(pro-drug)인 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 유도체가 또한 고려된다.
또한, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 희석제와 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은
Figure 112005023379687-pct00015
4β1 인테그린을 발현하는 세포를 억제 유효량의 본 발명의 화합물의 존재하에서, VCAM-1을 발현하는 세포에 노출시킴을 포함하여, VCAM-1에 대한
Figure 112005023379687-pct00016
4β1 인테그린의 결합을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 VCAM-1은 혈관상 내피 세포, 항원 제공 세포 또는 기타 세포 유형의 표면 상에 존재할 수 있다.
Figure 112005023379687-pct00017
4β1은 단핵구, 림프구, 과립구와 같은 백혈구; 줄기 세포; 또는
Figure 112005023379687-pct00018
4β1을 천연적으로 발현하는 기타 세포 상에 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제형 형태로 발병 환자에게 투여하는 것을 포함하여,
Figure 112001028793442-pct00019
4β1 결합에 의해 매개된 질병 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
용어 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 이러한 용어 알킬이 Cx-Cy 명칭으로 선행되지 않는 한, 1개의 수소원자를 제거함으로써 포화 탄화수소로부터 유도된 C1-C12 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 포화 쇄 라디칼을 지칭한다. 알킬 그룹의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸 및 3급-부틸 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 2 내지 10의 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 알케닐 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼의 예로는 에테닐, E- 및 Z-펜테닐, 데세닐 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 2 내지 10의 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 치환되거나 치환되지 않은 측쇄 알키닐 라디칼을 지칭한다. 이러한 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 프로파길, 부티닐, 헥시닐, 데시닐 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬", "알케닐", "알키닐" 또는 "알콕시"를 수식하는 용어 "저급"은 특정한 작용기에 대한 C1-C6 단위를 지칭한다. 예를 들면, 저급 알킬은 C1-C 6 알킬을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "지방족 아실"은 단독으로 또는 조합하여, 알칸-, 알켄- 또는 알킨카복실산으로부터 유도된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)- 및 알키닐-C(O)-의 라디칼(여기서, 용어 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다. 이러한 지방족 아실 라디칼의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴, 아크릴로일, 크로틸, 프로피올릴 및 메틸프로피올릴 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소원자와 1 내지 3개의 환을 갖는 지방족 환 시스템을 지칭하며, 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 노르보르닐 및 아다만틸이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 사이클로알킬 그룹은 치환되지 않거나 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"에는 시스 또는 트랜스 형태가 포함된다. 더우기, 치환체는 브릿지된 바이사이클릭 시스템에서 엔도 또는 엑소 위치에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 4 내지 8개의 탄소원자와 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 카보사이클을 지칭한다. 이러한 사이클로알케닐 라디칼의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜타디에닐 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬"은 저급 알킬 라디칼에 부착된 사이클로알킬 그룹을 지칭하며, 이의 예로는 사이클로헥실메틸이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 I, Br, Cl 또는 F를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체가 부착되어 있는 저급 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 클로로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸 등이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에테르 라디칼(여기서, 용어 "알킬"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알켄옥시"는 단독으로 또는 조합하여, 알케닐-O-의 라디칼(여기서, 용어 "알케닐"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭하는데, 단 이러한 라디칼은 에놀 에테르가 아니다. 적합한 알켄옥시 라디칼의 예로는 알릴옥시, E- 및 Z-3-메틸-2-프로페녹시 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킨옥시"는 단독으로 또는 조합하여, 알키닐-O-의 라디칼을 지칭하는데, 단 이러한 라디칼은 -이놀 에테르가 아니다. 적합한 알킨옥시 라디칼의 예로는 프로파길옥시, 2-부티닐옥시 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복실"은 카복실산 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시"는 알킬-S-의 티오에테르 라디칼(여기서, "알킬"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복스알데히드"는 -C(O)R(여기서, R은 수소이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복스아미드" 또는 "아미드"는 -C(O)NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 기타 적합한 모든 치환체이다)를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 -C(O)O-를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알콕시"는 RcO-RdO-[여기서, Rc 는 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬이고, Rd는 알킬렌(여기서, 알킬렌은 -(CH2)n' -이고 n'은 1 내지 6의 정수이다)이다]를 지칭한다. 알콕시알콕시 그룹의 대표적인 예로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, t-부톡시메톡시 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 ReNH-(여기서, Re는 저급 알킬 그룹이다)를 지칭하고, 예를 들면, 에틸아미노, 부틸아미노 등이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알케닐아미노"는 단독으로 또는 조합하여, 알케닐-NH- 또는 (알케닐)2N-의 라디칼(여기서, 용어 "알케닐"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭하는데, 단 이러한 라디칼은 엔아민이 아니다. 이러한 알케닐아미노 라디칼의 예는 알릴아미노 라디칼이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알키닐아미노"는 단독으로 또는 조합하여, 알키닐-NH- 또는 (알키닐)2N-의 라디칼(여기서, 용어 "알키닐"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭하는데, 단 이러한 라디칼은 아민이 아니다. 이러한 알키닐아미노 라디칼의 예는 프로파길 아미노 라디칼이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노"는 RfRgN-(여기서, Rf 및 Rg는 독립적으로 저급 알킬 중에서 선택된다)을 지칭하는데, 예를 들면, 디에틸아미노 및 메틸 프로필아미노 등이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 H2N-을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 위에서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 지칭한다. 알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 이소프로폭시카보닐 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴" 또는 "방향족"은 단독으로 또는 조합하여, 약 6 내지 12개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 방향족 그룹, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 플루오레닐 및 안트라세닐; 또는 하나 이상의 엔도사이클릭 N, O 또는 S 원자를 함유하는 방향족 환인 헤테로사이클릭 방향족 그룹, 예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프트리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹시아지닐, 피라졸로[1,5-c]트리아지닐 등을 지칭한다. "아르알킬" 및 "알킬아릴"은 위에서 정의한 바와 같은 용어 "알킬"을 이용한다. 환은 다중 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아르알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 아릴 치환된 알킬 라디칼(여기서, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다. 적합한 아르알킬 라디칼의 예로는 페닐메틸, 펜에틸, 페닐헥실, 디페닐메틸, 피리딜메틸, 테트라졸릴 메틸, 푸릴메틸, 이미다졸릴 메틸, 인돌릴메틸, 티에닐프로필 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아르알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 아릴 치환된 알케닐 라디칼(여기서, 용어 "아릴" 및 "알케닐"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴아미노"는 단독으로 또는 조합하여, 아릴-NH-의 라디칼(여기서, "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다. 아릴 아미노 라디칼의 예로는 페닐아미노(아닐리도), 나프틀아미노, 2-, 3- 및 4-피리딜아미노 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "바이아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 아릴-아릴의 라디칼(여기서, 용어 "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "티오아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 아릴-S-의 라디칼(여기서, 용어 "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다. 티오아릴 라디칼의 예는 티오페닐 라디칼이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아로일"은 단독으로 또는 조합하여, 아릴-CO-의 라디칼(여기서, 용어 "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다)을 지칭한다. 적합한 방향족 아실 라디칼의 예로는 벤조일, 4-할로벤조일, 4-카복시벤조일, 나프토일, 피리딜카보닐 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 조합하여, 1개 이상의 엔도사이클릭 N, O 또는 S 원자를 함유하는 비방향족 3원 내지 10원 환을 지칭한다. 이러한 헤테로사이클은 임의로 아릴-융합될 수 있다. 또한, 헤테로사이클은 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카복시알킬, 옥소, 아릴설포닐 및 아르알킬아미노카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릴 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하 고, 이의 예로는 2-메틸-5-티아졸릴, 2-메틸-1-피롤릴 및 5-에틸-2-티오페닐이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹을 지칭하고, 이의 예로는 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 및 2-(1-피페리디닐)에틸이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아미날"은 화학식 RhC(NRiRj)(NR kRl)-의 헤미-아세탈(여기서, Rh, Ri, Rj, Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 기타 적합한 모든 치환체이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "에스테르"는 -C(O)Rm(여기서, Rm은 수소, 알킬 또는 기타 적합한 모든 치환체이다)을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카바메이트"는 카밤산 NH2C(O)OH를 기본으로 한 화합물을 지칭한다.
상기 용어의 사용은 치환된 잔기와 치환되지 않은 잔기 모두를 포괄한다. 치환은 알콜, 에테르, 에스테르, 아미드, 설폰, 설파이드, 하이드록실, 니트로, 시아노, 카복시, 아민, 헤테로원자, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 알콕시알콕시, 아실옥시, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시아노, 카복시, 카보알콕시, 카복시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 옥소, 아릴설포닐 및 아르알킬아미노카보닐, 또는 전술한 치환체 또는 직접적으로 부착되거나 적합한 링커를 통하여 부착된 상기 치환체 등의 하나 이상의 그룹에 의해 이루어질 수 있다. 상기 링커는 전형적으로, -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- 또는 -S(O)O-의 어떠한 조합도 함유하는 1 내지 3개 원자의 단쇄이다. 환은 다중 치환될 수 있다.
용어 "전자 구인" 또는 "전자 공여"는 수소가 분자 내의 동일한 위치를 점유하고 있는 경우에 수소와 비교해서 전자를 구인하거나 공여하는 치환체의 능력을 지칭한다. 이들 용어는 당해 분야의 숙련인에게 널리 인식되어 있으며, 본원에 참조문헌으로 삽입된 문헌[참조: Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985, pp.16-18]에 기재되어 있다. 전자 구인 그룹으로는 할로, 니트로, 카복실, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 카복스알데히드, 카복시아미도, 아릴, 4급 암모늄, 트리플루오로메틸 및 아릴 저급 알카노일 등이 있다. 전자 공여 그룹으로는 하이드록시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 아릴옥시, 머캅토, 저급 알킬티오, 저급 알킬머캅토 및 디설파이드 등이 있다. 당해 분야의 숙련인은 전술한 치환체가 상이한 화학적 조건하에서 전자 공여 특성 또는 전자 구인 특성을 지닐 수 있다는 것을 인지할 것이다. 더우기, 본 발명은 위에서 언급된 그룹으로부터 선택된 치환체의 어떠한 조합도 포괄한다.
가장 바람직한 전자 공여 치환체 또는 전자 구인 치환체는 할로, 니트로, 알카노일, 카복스알데히드, 아릴알카노일, 아릴옥시, 카복실, 카복스아미드, 시아노, 설포닐, 설폭사이드, 헤테로사이클릴, 구아니딘, 4급 암모늄, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 설포늄 염, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킬, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노, 아민 저급 알킬 머캅토, 머캅토알킬, 알킬티오 및 알킬디티오이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 직접 또는 간접적으로 특정 성분을 특정 양으로 조합함으로서 비롯되는 모든 생성물을 포괄한다.
화학식 II에서의 Y를 포함하는 환 또는 화학식 I 및 화학식 III에서의 환 Q는 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 방향족 환이거나, 또는 바이사이클릭 환일 수 있다. 하나 이상의 Y가 C(R2)(R3)인 경우, 각 Y로부터의 C 치환체는 결합하여 환을 형성할 수 있다.
존재하는 경우, 아릴, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 그룹, 또는 위에서 정의한 Y를 포함하는 환에 대해 적합한 치환체로는 알콜, 아민, 헤테로 원자, 또는 직접적으로 부착되거나 적합한 링커를 통하여 부착되는 아릴, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 그룹의 모든 조합물이 있다. 이러한 링커는 전형적으로, C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2의 어떠한 조합물도 함유하는 1 내지 3개 원자의 단쇄이며, 예를 들면, 에테르, 아미드, 아민, 우레아, 설프아미드, 설폰아미드 등이다.
예를 들면, 상기 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III 중의 R1, R2, R3, R5, R7, R11 및 R13은 독립적으로 페닐, 티에닐메틸, 이소부틸, n-부틸, 2-티에닐메틸, 1,3-티아졸-2-일-메틸, 벤질, 티에닐, 3-피리디닐메틸, 3-메틸-1-벤조티오펜-2-일, 알릴, 3-메톡시벤질, 프로필, 2-에톡시에틸, 사이클로프로필메틸, 벤질설파닐메틸, 벤질설포닐메틸, 페닐설파닐메틸, 펜에틸설파닐메틸, 3-페닐프로필설파닐메틸, 4-((2-톨루이디노카보닐)아미노)벤질, 2-피리디닐에틸, 2-(1H-인돌-3-일)에틸, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 4-피페리디닐메틸, 3-하이드록시-4-메톡시벤질, 4-하이드록시펜에틸, 4-아미노벤질, 페닐설포닐메틸, 4-(아세틸아미노)페닐, 4-메톡시페닐, 4-아미노페닐, 4-클로로페닐, (4-(벤질설포닐)아미노)페닐, (4-(메틸설포닐)아미노)페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 이소프로필, 2-옥소-1-피롤리디닐, 3-(메틸설파닐)프로필, (프로필설파닐)메틸, 옥틸설파닐메틸, 3-아미노페닐, 4-((2-톨루이디노카보닐)아미노)페닐, 2-((메틸벤질)아미노)벤질, 메틸설파닐에틸 또는 에틸설파닐메틸일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. R6과 R8은 함께 연결되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-피페리디닐 및 4-테트라하이드로피라닐 등의 환을 형성할 수 있다. R4와 R13은 함께 연결되어 피롤리디노, 1-피페리디노, 4-메틸-1-피페라지노, 4-아세토-1-피페라지노 및 4-모르폴리노 등의 환을 형성할 수 있다. R9와 R10은 함께 연결되어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 등의 환을 형성할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II에 대한 R4 치환체는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1-나프틸, 티에닐, 4-이소부톡시페닐, 2,6-디메틸페닐, 알릴옥시페닐, 3-브로모-4-메톡시페닐, 4-부톡시페닐, 1-벤조푸란-2-일, 2-티에닐메틸, 페닐, 메틸설파닐, 페닐설파닐, 펜에틸설파닐, 4-브로모-2-티에닐, 3-메틸-2-티에닐 또는 4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-2-일일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III에 대한 R6 및 R8 치환체는 수소, 부틸, 벤질, 벤질옥시메틸, 에틸, 프로필, 페닐설파닐메틸, 벤질설파닐메틸, 메틸설파닐에틸, 에틸설파닐메틸, 메틸 또는 카복시에틸일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
약어
다음 반응식 및 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다: BOC는 t-부틸옥시카보닐이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이며; DMF는 디메틸포름아미드이고; THF는 테트라하이드로푸란이며; Tos는 p-톨루엔설포닐이고; DCC는 디사이클로헥실카보디이미드이며; HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸이고; TFAA는 트리플루오로아세트산 무수물이며; NMM은 N-메틸 모르폴린이고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민이며; DCM은 메틸렌 디클로라이드이고; LHMDS는 리튬 헥사메틸 디실라지드이며; NaHMDS는 나트륨 헥사메틸 디실라지드이고; CDI는 1,1'-카보닐디이미다졸이며; HBTU는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고; EDCI는 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이며 TBS는 TRIS-완충 염수이다. 아미노산은 다음과 같이 약칭된다: C는 L-시스테인이고; D는 L-아스 파르트산이며; E는 L-글루탐산이고; G는 글리신이며; H는 L-히스티딘이고; I는 L-이소루이신이며; L은 L-루이신이고; N은 L-아스파라긴이며; P는 L-프롤린이고; Q는 L-글루타민이며; S는 L-세린이고; T는 L-트레오닌이며; V는 L-발린이고; W는 L-트립토판이다.
당해 화합물을 합성하기 위해 이용된 과정의 예가 다음 반응식에 예시되어 있다.
Figure 112001028793442-pct00020
Figure 112001028793442-pct00021
다음에 제시된 반응식 3은 실시예 11에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00022
다음에 제시된 반응식 4는 실시예 12에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00023
다음에 제시된 반응식 5는 실시예 13에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00024
다음에 제시된 반응식 6은 실시예 14에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00025
다음에 제시된 반응식 7은 실시예 15에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00026
다음에 제시된 반응식 8은 실시예 16에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00027
다음에 제시된 반응식 9는 실시예 17에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00028
다음에 제시된 반응식 10은 실시예 18에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00029
다음에 제시된 반응식 11은 실시예 19에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00030
다음에 제시된 반응식 12는 실시예 20에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00031
다음에 제시된 반응식 13은 실시예 21에 기재된 과정을 예시하고 있다:
Figure 112001028793442-pct00032
본 발명의 대표적인 화합물의 제조에 관한 상세한 설명이 본 실시예에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"이란 철저한 의학적 판단하에서 해로운 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하는 데 적합하고 합리적인 유익/유해 비율의 균형이 잡힌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1]에는 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계 반응내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포 설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄 설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌 설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소 함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트 등의 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드 등의 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등의 아릴알킬 할라이드 등의 제제로 4급화시킬 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 형성하기 위해 이용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등의 무기산과 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산 등의 유기산이 있다.
염기성 부가염은 카복실산 함유 잔기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 염기와 반응시키거나, 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계 반응내에서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속계 양이온, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄 및 에틸암모늄을 포함한 무독성 4급 암모니아 및 아민 양이온 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등이 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 국부 투여용 투여형으로는 산제, 분무제, 연고 및 흡입제가 있다. 활성 화합물을 멸균성 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 요구될 수 있는 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합한다. 안과용 제형, 안연고, 산제 및 용제가 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료학적 반응을 달성하기에 유효한 양의 활성 화합물(들)을 수득하도록 다양할 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료받는 질환의 중증도, 및 치료받는 환자의 상태와 과거 병력에 좌우될 것이다. 그러나, 당해 기술 분야에서는, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물 용량으로 시작해서 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것으로 널리 인식되고 있다.
상기 치료 또는 기타 치료에 사용될 경우, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 중의 하나를 순수한 형태로 이용하거나, 또는 존재할 경우, 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태로 이용할 수 있다. 또 다른 한편, 당해 화합물은 관심있는 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 함 유하는 약제학적 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 모든 의학적 치료에 적용될 수 있는 합리적인 유익/유해 비율에서 질환을 치료하는 데 충분한 당해 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 투여량은 철저한 의학적 판단에 따라서 담당의에 의해 결정될 것이라는 것을 인지해야 한다. 모든 특정한 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효량은 치료되는 질환과 질환의 중증도; 이용된 특정한 화합물의 활성; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 이용된 특정한 화합물의 분비율; 치료 기간; 이용된 특정한 화합물과 조합하여 사용되거나 함께 투여되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 요인을 포함한 각종 요인에 좌우될 것이다. 예를 들면, 당해 기술 분야에서는, 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물 용량으로 시작해서 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것으로 널리 인식되고 있다.
사람 또는 하등 동물에게 투여된 본 발명에 따르는 화합물의 1일 총 투여량은 약 0.0001 내지 약 1000mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여할 경우, 보다 바람직한 용량은 약 0.001 내지 약 5mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경우에 따라, 1일 유효량은 투여용의 수회분 용량으로 나눌 수 있으므로; 결과적으로, 단일 용량 조성물은 이러한 양을 함유할 수 있거나 이러한 1일 용량이 되도록 수회분으로 나누어 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 함께 제 형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 고형 또는 액상 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 특정하게 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람과 기타 포유류에게 경구, 직장, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국부(산제, 연고 또는 점적제에 의함), 구강내, 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함한 투여 방식을 지칭한다.
또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 생리학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 비경구 주사용, 비내 전달용, 고형 또는 액상 형태의 경구 투여용, 직장 또는 국부 투여용 등의 희석제로서 본원에서 통틀어 지칭되는, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 무독성 희석제, 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 조성물로 제형화된 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함한다.
당해 조성물은 표적 부위로의 국부 전달을 위해 카테터를 통하여, 관상내 스텐트(미세한 와이어 메쉬로 구성된 관상 장치)를 통하여, 또는 생분해 가능한 중합체를 통하여 전달할 수도 있다. 또한, 당해 화합물은 표적화 전달을 위해 항체와 같은 리간드와의 복합체를 형성할 수 있다.
비경구 주사용으로 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균성 수성 또는 비수성 용제, 분산제, 현탁제 또는 유제, 및 멸균성 주사 용제 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균성 산제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 식물성 오일(예: 올리브유), 주사용 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이들의 적합한 혼합물이 있다.
이들 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 함유할 수도 있다. 미생물 작용의 방지는 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장성 제제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 약제 형태의 흡수 지연은 흡수 지연제, 예를 들면, 암모늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 이루어질 수 있다.
현탁제는, 상기 활성 화합물 이외에도, 현탁화제, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
적당한 유동성은, 예를 들면, 레시틴과 같은 피복재를 사용하고, 분산제의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지시키며, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 몇몇 경우에는, 약물 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 수 용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 물질의 액상 현탁제를 사용함으로써 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수율은 결정 크기와 결정성 형태에 따라 좌우될 수 있는 이의 용해율에 의존된다. 또 다르게는, 비경구적으로 투여된 약물형의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다.
주사용 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 등의 생분해 가능한 중합체 내에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조한다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 이용된 특정한 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출율이 조절될 수 있다. 기타 생분해 가능한 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 또한, 데포 주사용 제형은 신체 조직과 화합성인 리포좀 또는 미세유제에 약물을 포집시킴으로써 제조한다. 주사용 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터로 여과시킴으로써 멸균시키거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균성 주사용 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균성 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용의 고형 투여형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고형의 투여형에서는, 당해 활성 화합물을 하나 이상의 불활성이고 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산 등의 충전제 또는 점증제, b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아 등의 결합제, c) 글리세롤 등의 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨 등의 붕해제, e) 파리핀 등의 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토 등의 흡수제 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등의 윤활제, 및 이들의 혼합물과 혼합할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는 이러한 투여형이 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토즈 또는 젖당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 이용할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고형 투여형은 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 장 피복재 및 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 유백제를 임의로 함유할 수 있고 또한, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 방출시키거나 이러한 부분에서 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매성 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
또한, 당해 활성 화합물은, 경우에 따라, 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 포함하는 미세캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액상 투여형으로는 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제가 있다. 이러한 액상 투여형은, 활성 화합물 이외에, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에도, 상기 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료 등의 보조제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실온에서는 고체지만 신체 온도에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제가 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질 내에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액상 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사가능한 어떠한 무독성 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 발명의 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에도, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 별개로 사용되거나 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀 형성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33].
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 철저한 의학적 판단하에서 해로운 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하는 데 적합하고 합리적인 유익/유해 비율로 균형잡히며 의도하는 목적에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 지칭할 뿐만 아니라, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 본 발명의 프로드럭은, 예를 들면, 혈액 중에서의 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물로 생체내에서 신속하게 변환될 수 있다. 이에 대한 철저한 논의가 본원에 참조로서 도입된 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, the A.C.S. Symposium Series; Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
포유류에게 투여되는 상이한 화합물의 생체내 전환에 의해 형성되는 본 발명의 화합물도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 입체이성체는 키랄 탄소원자 주변의 치환체 배위에 따라서 "R" 또는 "S"이다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 입체이성체에는 에난티오머 및 부분입체이성체, 및 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물이 포함된다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 시판용 출발 물질로부터 합성적으로 제조할 수 있거나, 또는 라세믹 혼합물을 제조한 다음 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지된 분리 방법으로 제조할 수 있다. 이들 분리 방법은 (1) 에난티오머의 혼합물을 키랄 보조제에 부착시키고, 이로써 생성된 부분입체이성체의 혼합물을 재결정화 또는 크로마토그래피함으로써 분리시키며, 이러한 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물을 방출시키는 방법, 또는 (2) 광학 에난티오머의 혼합물을 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 직접적으로 분리시키는 방법으로써 예시된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태일 뿐만 아니라 용매화 형태(이에는 반수화물과 같은 수화 형태가 포함된다)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물 및 에탄올과 같은 약제학적으로 허용되는 용매를 갖는 용매화 형태는 본 발명의 목적상 용매화되지 않은 형태와 등가이다. 또 다른 국면에 있어서, 본 발명은 VCAM-1에 대한
Figure 112005023379687-pct00033
4β1 인테그린의 결합을 억제시키는 방법을 포괄한다. 본 발명의 방법은 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라서,
Figure 112005023379687-pct00034
4β1 인테그린을 발현하는 세포를, 억제 유효량의 본 발명의 화합물의 존재하에서 VCAM-1을 발현하는 세포에 노출시킨다.
Figure 112005023379687-pct00035
4β1 인테그린을 발현하는 세포는 천연의 백혈구, 비만 세포, 또는 세포 표면 상에서
Figure 112005023379687-pct00036
4β1를 천연적으로 발현하는 기타 세포 유형이거나, 또는
Figure 112005023379687-pct00037
4β1 인테그린을 암호화하는 폴리뉴클레오티드(예: 게놈 DNA 또는 cDNA)를 함유하는 발현 벡터로 형질감염된 세포일 수 있다. 특히 바람직한 양태에서는,
Figure 112005023379687-pct00038
4β1 인테그린이 단핵구, 림프구 또는 과립구(예: 호산구 또는 호염기구)와 같은 백혈구의 표면 상에 존재한다.
VCAM-1을 발현하는 세포는 천연 세포(예: 내피 세포)이거나, 또는 VCAM-1을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터로 형질감염된 세포일 수 있다. VCAM-1을 발현하는 형질감염된 세포의 생성 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
VCAM-1이 세포 표면 상에 존재하는 경우, 이러한 VCAM-1의 발현은 종양 괴사 인자-
Figure 112001028793442-pct00039
, 인터루킨-4 및 인터루킨-1β와 같은 염증성 사이토킨에 의해 유도되는 것이 바람직하다.
Figure 112001028793442-pct00040
4β1 인테그린과 VCAM-1을 발현하는 세포가 살아 있는 유기체에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물을 이러한 살아 있는 유기체에 유효량으로 투여한다. 바람직하게는, 당해 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물 형태이다. 본 발명의 방법은 백혈구가 손상된 조직에 제어 불가능한 수준으로 이동하는 것과 연관된 질환을 치료하는 데 특히 유용하다. 이러한 질환에는 천식, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 알레르기, 다발성 경화증, 낭창, 염증성 장 질환, 이식편 거부, 접촉성 과민증, 유형 I 당뇨병, 백혈병 및 뇌암이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 혈관내, 피하, 비내, 경피 또는 경구 전달을 통하여 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은
Figure 112001028793442-pct00041
4β1 인테그린을 억제 유효량의 본 발명의 화합물의 존재하에서 특정 단백질에 노출시키는 것을 포함하여,
Figure 112001028793442-pct00042
4β1 인테그린이 상기 단백질과 결합하는 것을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서는, 상기 4β1 인테그린을 천연 세포 또는
Figure 112001028793442-pct00044
4β1 인테그린을 발현하도록 형질전환된 세포의 표면 상에서 발현시킨다.
Figure 112001028793442-pct00045
4β1 인테그린이 결합하는 단백질은 세포 표면 상에서 발현되거나, 또는 세포외 매트릭스의 일부로서 발현될 수 있다. 특히 바람직한 단백질은 피브로넥틴 또는 인바신이다.
결합을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력이 다음 실시예에 상세히 기재되어 있다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 양태 및 용도를 기술하기 위해 제시된 것이며, 첨부된 청구의 범위에 달리 언급되지 않는 한은 이로써 본 발명이 제한되지는 않는다.
실시예 1
다음에 제시된 구조의 화합물(8), 즉 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산을 다음과 같이 합성한다:
Figure 112001028793442-pct00046
본 실시예의 화합물의 구조가 상기 반응식 1에 나타나 있다.
단계 1: 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 2-아미노헥산산 메틸 에스테르 하이드 로클로라이드 염(1) 540mg의 용액을 과량의 포화 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 2-아미노헥산산 메틸 에스테르 365mg을 무색 오일로서 수득한다. 이 물질을 벤젠 5ml, 프로피온알데히드 0.28ml 및 과량의 황산마그네슘과 합한다. 15분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 농축시켜 화합물(2) 420mg을 무색 오일로서 수득한다. 화합물(2)를 추가의 정제없이 직접적으로 사용한다.
단계 2: 양성 질소 대기하에서, 디에틸 에테르 10ml 중의 화합물(2) 1050mg의 빙욕 냉각된 용액에 트리에틸아민 0.80ml, 및 디에틸 에테르 2ml 중의 3-페닐프로파노일 클로라이드 964mg의 용액을 가한다. 빙욕을 꺼내고 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류성 물질을, 용출제로서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 추가로 분리시켜 화합물(3) 468mg을 무색 오일로서 수득한다. 화합물(3): 1H NMR(CDCl3): δ0.87(t, J=7.0Hz, 3H), 1.26(m, 4H), 1.68(dd, J=7.0, 1.1Hz, 3H), 1.74(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.70(t, J=7.9Hz, 2H), 2.96(t, J=7.9Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 4.96(dd, J=10.1, 5.3Hz, 1H), 5.32(dq, J=13.9, 7.0Hz, 1H), 6.13(dd, J=13.9, 1.1Hz, 1H), 7.20(m, 2H), 7.25(m, 3H).
단계 3: N,N-디메틸포름아미드(1.63ml)를, 양성 질소 대기하에 밀봉시킨, 옥시염화인 4.57ml을 함유하는 빙냉된 플라스크에 적가한다. 5분 후, 반응 용액을 화합물(3) 2.22g을 함유하는 플라스크에 캐뉼라 삽입한다. 이 혼합물을 양성 질소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 75℃에서 46시간 동안 가열한다. 암색 반응 혼합물을 얼음 위로 따라 붓고, 과량의 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트와 혼합한다. 이 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고 유기 층을 분리시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다(3 X 100ml). 합한 유기 물질을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 암색 오일 1.70g을 수득한다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출(3회)하고, 건조시킨 다음(MgSO4), 진공하에 응축시켜 물질을 200mg 더 수득한다. 합한 잔류성 오일을 용출제로서 20 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하여 화합물(4) 815mg을 황색 오일로서 수득한다. 화합물(4): 1H NMR(CDCl3): δ0.87(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18(m, 1H), 1.31(m, 3H), 1.87(m, 1H), 2.00(d, J=0.7Hz, 3H), 2.16(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.85(br. s, 2H), 5.57(dd, J=10.1, 5.7Hz, 1H), 6.82(br.s, 1H), 6.94(br.s, 1H), 7.23(m, 3H), 7.30(m, 2H).
단계 4: 테트라하이드로푸란 3ml 중의 화합물(4) 86mg의 용액에 2N 수산화나트륨 1ml와 메탄올 2ml를 가한다. 가수분해를 완료한 후, 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 염화나트륨으로 포화시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3회), 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시 켜 화합물(5) 80mg을 연황색 오일로서 수득한다. 화합물(5): 1H NMR(CDCl3): δ0.88(t, J=7.1Hz, 3H), 1.18(m, 1H), 1.33(m, 3H), 2.04(d, J=0.7Hz, 3H), 2.07(m, 1H), 2.27(m, 1H), 3.86(d, J=16.1Hz, 1H), 3.90(d, J=16.1Hz, 1H), 5.04(dd, J=9.0, 6.8Hz, 1H), 6.96(br.s, 1H), 6.98(br.s, 1H), 7.23(m, 3H), 7.31(m, 2H).
단계 5: 양성 질소 대기하 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 1ml 중의 화합물(5) 80mg의 용액에 (S)-화합물(6) 78mg, 디이소프로필에틸아민 0.057ml 및 HBTU 137mg을 가한다. 이 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 1:1 에틸 아세테이트/헥산과 혼합한다. 이 혼합물을 2N 염산, 포화 중탄산나트륨, 물(2회) 및 최종적으로 염수로 세척한다. 이로써 생성된 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켜 황색 오일 156mg을 수득한다. 이 물질을 용출제로서 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 추가로 정제하여 화합물(7) 109mg을 무색 오일로서 수득한다. 화합물(7):(극성이 가장 작은 부분입체이성체): 1H NMR(CDCl3): δ0.85(t, J=7.1Hz, 3H), 1.11(t, J=7.1Hz, 3H), 1.18(m, 1H), 1.30(m, 3H), 1.78(m, 1H), 2.02(d, J=0.8Hz, 3H), 2.14(m, 1H), 2.57(dd, J=15.4, 7.1Hz, 1H), 2.66(dd, J=15.4, 6.6Hz, 1H), 3.86(br.s, 2H), 3.95(q, J=7.1Hz, 2H), 5.17(m, 1H), 5.42(t, J=7.7Hz, 1H), 5.93(s, 2H), 6.72(m, 2H), 6.74(m, 1H), 6.90(m, 1H), 7.11(br.s, 1H), 7.23(m, 3H), 7.30(m, 2H), 7.37(d, J=7.7Hz, 1H).
단계 6: 화합물(7) 109mg, 테트라하이드로푸란 3ml, 2N 수산화나트륨 1ml 및 메탄올 2ml로 구성된 용액을 가수분해가 완료될 때까지 실온에서 교반시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 수성 층을 2N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다(3회). 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 1:1 부분입체이성체성 혼합물인 화합물(8) 103mg을 회색 발포체로서 수득한다.
이러한 부분입체이성체성 혼합물을 30 내지 55% 아세토니트릴/물 농도 구배를 사용하여 역상 HPLC함으로써 분리시켜 화합물(9)(R,S) 및 화합물(10)(S,S)을 수득한다.
화합물(9)(극성이 가장 큰 부분입체이성체): 1H NMR(CD3SOCD3): δ0.83(t, J=7.1Hz, 3H), 1.13(m, 2H), 1.26(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.96(s 중첩 m, 4H), 2.62(dd, J=15.8, 6.6Hz, 1H), 2.70(dd, J=15.8, 8.4Hz, 1H), 3.69(d, J=14.8Hz, 1H), 3.73(d, J=14.8Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 5.47(dd, J=9.2, 6.6Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 6.77(d, J=8.0Hz, 1H), 6.84(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.14-7.30(m, 6Hz), 8.70(d, J=8.1Hz, 1H).
화합물(10)(극성이 가장 작은 부분입체이성체): NMR(CD3SOCD3): δ0.76(t, J=7.3Hz, 3H), 1.01(m, 2H), 1.20(m, 2H), 1.98(br.s, 3H), 2.60(dd, J=15.8, 7.0Hz, 1H), 2.68(dd, J=15.8, 7.7Hz, 1H), 3.71(d, J=15.0Hz, 1H), 3.76(d, J=15.0Hz, 1H), 5.05(ddd, J=8.0, 7.7, 7.0Hz, 1H), 5.51(dd, J=9.2, 6.6Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 6.77(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.83(d, J=8.0Hz, 1H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 7.02(d, J=2.2Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 7.25(m, 4H), 7.38(m, 1H), 8.79(d, J=8.0Hz, 1H), 12.08(br.s, 1H).
실시예 2
다음에 제시된 화합물(12), 즉 (3S)-3-((2R,S)-2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)-3-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 5 중의 화합물(6)을 다음에 제시된 화합물(A)로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00047
Figure 112001028793442-pct00048

실시예 3
다음에 제시된 화합물(13), 즉 (3S)-3-((2R,S)-2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)-3-(4-메틸페닐)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 5 중의 화합물(6)을 다음에 제시된 화합물(B)로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00049
Figure 112001028793442-pct00050

실시예 4
다음에 제시된 화합물(14), 즉 (3S)-3-((2R,S)-2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 5 중의 화합물(6)을 다음에 제시된 화합물(11)로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00051
Figure 112001028793442-pct00052

실시예 5
다음에 제시된 화합물(15), 즉 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 2 중의 3-페닐프로파노일 클로라이드를 3-(4-메톡시페닐)-프로파노일 클로라이드로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00053

실시예 6
다음에 제시된 화합물(16), 즉 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-(4-메틸벤질)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 2 중의 3-페닐프로파노일 클로라이드를 3- (4-메틸페닐)-프로파노일 클로라이드로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00054

실시예 7
다음에 제시된 화합물(17), 즉 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 2 중의 3-페닐프로파노일 클로라이드를 3-(4-플루오로페닐)-프로파노일 클로라이드로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00055

실시예 8
다음에 제시된 화합물(18), 즉 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-(4-클로로벤질)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 2 중의 3-페닐프로파노일 클로라이드를 3-(4-클로로페닐)-프로파노일 클로라이드로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00056

실시예 9
다음에 제시된 화합물(19), 즉 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산을 실시예 1의 과정에 따라서 합성하는데, 단 단계 2 중의 3-페닐프로파노일 클로라이드를 3-(3-클로로페닐)-프로파노일 클로라이드로 대체시킨다:
Figure 112001028793442-pct00057

실시예 10
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(2-티에닐메틸)-1-이미다졸리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(20)의 합성
단계 1: 무수 질소 대기하 실온에서 DMF(14.4ml) 중의 화합물(6)(680mg, 2.87mmol) 및 N-3급-부톡시카보닐-L-노르루이신(696mg, 3.01mmol)의 용액에 N,N-디 이소프로필에틸아민(0.52ml, 3.0mmol) 및 HBTU(1.25g, 3.3mmol)을 순차적으로 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 헥산:에틸 아세테이트의 1:1 혼합물로 희석시키고, 2N HCl, H2O, 포화 NaHCO3, H2O(3회) 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(22)(1.27g, 98%)를 연황색 고체로서 수득한다.
단계 2: 무수 질소 대기하 실온에서 고무 마개로 밀봉시킨, 화합물(22)(1.27g, 2.82mmol)을 함유하는 플라스크에 HCl(7.2ml, 디옥산 중의 4.0M, 28.8mmol)을 주사기로 가한다. 질소 니들을 제거하고 상기와 같이 밀봉된 플라스크 중의 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(23)(892mg, 90%)를 연황색 오일로서 수득한다.
단계 3: 무수 질소 대기하 실온에서 1,2-디클로로에탄(22ml) 중의 에탄올아민(1.70g, 27.8mmol) 및 2-티오펜카복스알데히드(0.52ml, 5.6mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.66g, 7.8mmol)를 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 다음, CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3와 염수의 1:1 혼합물로 세척한다. 수성 상을 CH2Cl2로 추출시키고, 유기 상을 합하며, MgSO 4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(24)(840mg, 97%)를 담황색 오일로서 수득한다.
단계 4: 메탄올(10ml) 중의 아미날(24)(840mg, 5.41mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨(106mg, 2.8mmol)을 가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물에 물을 적가함으로써 이를 급냉시킨 다음, CH2Cl2 및 포화 NaHCO3와 염수의 1:1 혼합물로 희석시킨다. 수성 상을 CH2Cl2(2회)로 추출시키고, 유기 상을 합하며, MgSO4 로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(25)(420mg, 49%)를 담황색 점성 오일로서 수득한다.
단계 5: CH2Cl2(10ml) 중의 화합물(25)(420mg, 2.67mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(650mg, 2.98mmol)의 용액을 무수 질소 대기하 실온에서 20분 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 7:3 헥산:에틸 아세테이트에서 3:2의 헥산:에틸 아세테이트로 증가시켜 용출시키면서 실리카 겔을 통하여 상기 잔사를 여과시켜 화합물(26)(610mg, 88%)을 무색의 점성 오일로서 수득한다.
단계 6: 무수 질소 대기하에서 -78℃로 냉각된 CH2Cl2(11ml) 중의 메틸설폭사이드(0.49ml, 6.9mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.7ml, CH2Cl2 중의 2.0M, 3.4mmol)를 주사기로 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, CH2Cl2(10ml) 중의 화합물(26)(590mg, 2.3mmol)의 용액을 CH2Cl 2(5ml) 세정과 함께 캐뉼라에 의해 가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 트리에틸아민(0.96ml, 6.9mmol)을 가하며, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 이 혼 합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기 상을 MgSO 4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(27)(630mg)를 연황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 정제하지 않고 사용한다.
단계 7: 무수 질소 대기하 실온에서 1,2-디클로로에탄(4ml) 중의 화합물(27)(102mg, 0.40mmol) 및 화합물(23)(140mg, 0.40mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(119mg, 0.56mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(28)(232mg)를 연황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 정제없이 사용한다.
단계 8: 무수 질소 대기하 실온에서 고무 마개로 밀봉시킨 화합물(28)(232mg 조 물질, 전 단계로부터 이론적 0.40mmol) 함유 플라스크에 HCl(1.95ml, 디옥산 중의 4.0M, 7.8mmol)을 주사기로 가한다. 질소 니들을 제거하고 상기와 같이 밀봉된 플라스크 중의 혼합물을 15분 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 포화 NaHCO3:염수의 1:1 혼합물로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(29)(180mg)를 연황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 정제없이 사용한다.
단계 9: 무수 질소 대기하 실온에서 1,2-디클로로에탄(3.7ml) 중의 화합물(29)(180mg 조 물질, 전 단계로부터 이론적 0.40mmol)의 용액에 카보닐디이미다졸(66mg, 0.41mmol)을 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 50℃(오일 욕 온도)로 가열하고, 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 2N HCl, H2O, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 3:2의 헥산:에틸 아세테이트에서 1:1의 헥산:에틸 아세테이트로 증가 용출시키면서 실리카 겔을 통하여 상기 잔사를 여과시켜 화합물(30)(114mg, 3단계에 대해 55%)을 무색 오일로서 수득한다.
단계 10: 실온에서 THF(3ml) 중의 화합물(30)(114mg, 0.22mmol)의 용액에 NaOH(1ml, H2O 중의 2N, 2mmol)과 메탄올(청정한 용액을 제공하기에 충분한 양, 대략 2ml)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 15분 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시키고, 에테르로 추출한다. 수성 상을 HCl(2N)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(20)(111mg, 100%)를 백색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3SOCD3) δ0.82(t, J=7.3Hz, 3H), 1.09(m, 2H), 1.25(m, 2H), 1.48(m, 1H), 1.64(m, 1H), 2.61(dd, J=15.8, 7.0Hz, 1H), 2.70(dd, J=15.8, 8.0Hz, 1H), 3.20(m, 3H), 3.50(m, 1H), 4.27(dd, J=9.5, 5.9Hz, 1H), 4.38(d, J=15.6Hz, 1H), 4.54(d, J=15.6Hz, 1H), 5.08(ddd, J=8.1, 8.0, 7.0Hz, 1H), 5.91(s, 2H), 6.76(dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H), 6.83(d, J=8.0Hz, 1H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99(m, 2H), 7.43(dd, J=4.4, 1.8Hz, 1H), 8.43(d, J=8.1Hz, 1H).
상기 언급된 바와 유사한 합성 과정을 이용하여 다음 화합물을 수득할 수 있다: (3S)-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-3-(2-티에닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피리미디닐)헥사노일)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-4-(2-티에닐)-3-(2-티에닐메틸)테트라하이드로-1((2H)-피리미디닐)헥사노일)아미노)프로판산 및 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-3-(2-티에닐메틸)-1,3-디아제핀-1-일)헥사노일)아미노)프로판산.
실시예 11
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(페닐카보닐)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(31)의 합성
Figure 112001028793442-pct00058
단계 1: 톨루엔(15ml) 중의 화합물(23)(541mg, 1.54mmol) 및 에틸 벤조일아세테이트(0.53ml, 3.09mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 가열한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 헥산/CH2Cl2로부터 재 결정화하여 화합물(32)(310mg, 40%)을 담황색 고체로서 수득한다.
단계 2: 질소하 실온에서 에탄올(무수, 6.8ml) 및 아세트산(빙초산, 0.34ml) 중의 화합물(32)(851mg, 1.71mmol)의 현탁액에 3-(디메틸아미노)아크롤레인(1.02ml, 10.2mmol)을 주사기로 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 이 혼합물을 HCl(2N, 2회) 및 염수로 세척한다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 3:2 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(33)(476mg, 52%)을 연황색 오일로서 수득한다.
단계 3: 실온에서 THF(6ml) 중의 화합물(33)(115mg, 0.22mmol)의 용액에 수성 NaOH(2N, 2ml)과 메탄올(4ml)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 15분 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시키고, Et2O로 추출한다. 수성 상을 HCl(2N)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(페닐카보닐)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(31, 100mg, 92%)을 담황색 발포체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3SO2CD3): δ0.81(t, J=7.3Hz, 3H), 1.08(m, 2H), 1.25(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.61(dd, J=15.8, 6.8Hz, 1H), 2.68(dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 5.49(dd, J=9.5, 6.2Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 6.24(t, J=7.0Hz, 1H), 6.78(dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 7.49(t, J=7.7Hz, 2H), 7.62(m, 1H), 7.70(m, 3H), 7.97(dd, J=7.0, 2.2Hz, 1H), 8.87(d, J=8.1Hz, 1H), 12.11(br.s, 1H).
실시예 12
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(34)의 합성
Figure 112001028793442-pct00059
단계 1: 실온에서 에탄올(무수, 4ml) 중의 화합물(33)(88mg, 0.17mmol)의 용액에 NaBH4(12.5mg, 0.33mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, HCl(2N, 2ml)으로 급냉시킨다. 이로써 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(35)(85mg, 96%)을 담황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 정제없이 사용한 다.
단계 2: 질소하 실온에서 에틸 아세테이트(4ml) 중의 화합물(35)(85mg, 0.16mmol)의 용액에 Pd/C(10% 무수 중량 기준, 데구사 유형 E101 NE/W, 약 50% 수분, 36mmol)을 가한다. 대기를 수소로 교체시키고(발룬으로부터의 수소와 진공 간의 토글, 5회) 혼합물을 1.5시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 이 혼합물을 셀라이트 내로 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 7:3의 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(36)(32mg, 39%)을 무색 오일로서 수득한다.
단계 3: 실온에서 THF(3ml) 중의 화합물(36)(32mg, 0.062mmol)의 용액에 수성 NaOH(2N, 1ml)과 메탄올(2ml)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 15분 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시키고, Et2O로 추출한다. 수성 상을 HCl(2N)으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴(3ml) 및 물(7ml)에 용해시키고 혼합물을 동결건조시켜 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(34, 31mg, 100%)을 백색 분말로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, CD3SO2CD3): δ0.76(t, J=7.3Hz, 3H), 1.01(m, 2H), 1.22(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.60(dd, J=15.8, 7.0Hz, 1H), 2.68(dd, J=15.8, 7.9Hz, 1H), 3.72(d, J=15.0Hz, 1H), 3.77(d, J=15.0Hz, 1H), 5.06(m, 1H), 5.54(dd, J=9.2, 6.6Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 6.16(t, J=7.0Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.1, 1.4H), 6.83(d, J=8.1Hz, 1H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 7.13(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.26(m, 4H), 7.59(dd, J=7.0, 1.8Hz, 1H), 8.83(d, J=8.1Hz, 1H), 12.11(br.s, 1H).
실시예 13
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({1-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]사이클로헥실}카보닐)아미노]프로판산의 합성
단계 1: 아세톤(3.5ml) 중의 3-벤질피리딘(1.65g, 9.77mmol)의 용액에 1-클로로-2,4-디니트로벤젠(2.00g, 9.56mmol)을 가하고, 이 혼합물을 밤새 환류시킨다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤으로 희석시키며, 용매를 상기 침전물로부터 경사 제거한다. 조 고체를 매회 경사 제거하면서 아세톤(2회)으로 세척한 다음, 디에틸 에테르(1회)로 세척하여 화합물(37)(3.57g, 100%)을 회색 고체로서 수득한다.
단계 2: n-부탄올(8.75ml) 중의 1-아미노-1-하이드록시메틸사이클로헥산 (0.45g, 3.5mmol)의 용액에 고체 N-(2,4-디니트로페닐)-3-벤질피리디늄 클로라이드(37, 1.23g, 3.3mmol)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 질소 대기하에서 2.5일 동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 다음 여과시킨다. 여액을 진한 NH4OH(2ml)로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 층을 건고 농축시켜 화합물(38)(0.56g)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 3: 수(10ml) 중의 조 화합물(38)(0.56g, 이론적 3.5mmol)의 용액에, 0℃에서 수(15ml) 중의 칼륨 페리시아나이드(3.3g, 10mmol)의 용액을 부가 깔대기를 통하여 30분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 수(5ml) 중의 KOH(0.76g, 13.5mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가한다. 톨루엔(10ml)을 가하고, 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 톨루엔으로 추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 감압하에 농축시킨다. 7:13의 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(39)(20mg, 2단계에 대해 1.9%)을 수득한다.
단계 4: 수성 KOH(1M, 0.70ml) 중의 화합물(39)(20mg, 0.068mmol)의 현탁액에 과황산칼륨(0.073g, 0.270mmol), 염화루테늄(III)(1mg, 촉매적) 및 THF(0.25ml)을 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 수성 층을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다(3회). 이 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(40)(0.0148g, 70%)을 갈색 고체로서 수득한다.
실시예 1에 기재된 과정에 따라서, 화합물(40)으로부터 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({1-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]사이클로헥실}카보닐)아미노]프로판산을 제조한다.
1H NMR(400MHz, CD3SO2CD3): δ1.40(m, 4H), 1.68(m, 2H), 2.04(m, 2H), 2.60(d, J=7.0Hz, 2H), 3.67(d, J=15.2Hz, 1H), 3.72(d, J=15.2Hz, 1H), 5.12(m, 1H), 5.95(m, 2H), 6.19(t, J=7.0Hz, 1H), 6.74(dd, J=1.4Hz, 1H), 6.76(d, J=7.8Hz, 1H), 6.90(d, J=1.4Hz, 1H), 7.10(d, J=5.8Hz, 1H), 7.20(m, 5H), 7.57(d, J=8.4Hz, 1H), 7.66(dd, J=7.7, 1.8Hz, 1H).
실시예 14
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-5-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산의 합성
단계 1: 0℃에서 수(25ml) 중의 화합물(41)(실시예 13에 기재된 과정에 따라서 제조됨, 1.75g 조 오렌지색 오일, 이론적 5.0mmol)의 혼합물에, 수(22ml) 중의 칼륨 페리시아나이드(4.7g, 14mmol)의 용액을 부가 깔대기를 통하여 30분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 수(7ml) 중의 KOH(1.1g, 19mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가한다. 톨루엔(15ml)을 가하고, 이 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 톨루엔으로 재추출한다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 7:13의 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 상기 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(42)(주 생성물, 0.36g, 29%) 및 화합물(43)(부 생성물, 0.10g, 7.0%)을 수득한다.
실시예 1 및 실시예 13에 기재된 과정에 따라서, 화합물(42)로부터 (3S)-3- (1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-5-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산을 제조한다.
1H NMR(400MHz, CD3SO2CD3) δ: 0.77(t, J=7.3Hz, 3H), 1.00(m, 2H), 1.20(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.65(m, 2H), 3.70(s, 2H), 5.08(m, 1H), 5.49(dd, J=9.9, 6.2Hz, 1H), 5.98(s, 2H), 6.32(d, J=9.2Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.83(d, J=9.2Hz, 1H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 7.20(m, 4H), 7.28(m, 4H), 7.61(d, J=2.6Hz, 1H), 8.81(d, J=8.1Hz, 1H), 12.10(br.s, 1H).
실시예 15
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-디옥소-3-(페닐메틸)-4-(2-티오페닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피라지닐]헥사노일}아미노)프로판산의 합성
단계 1: 실온에서 DCE(50ml) 중의 페닐알라닌 메틸 에스테르(2.32g, 12.9mmol)의 용액에 2-티오펜카복스알데히드(1.2ml, 12.9mmol) 및 NaBH(OAc)3(4.11g, 19.4mmol)을 가한다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, CH2Cl2(300ml)로 희석시킨 다음 물(300ml)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 9:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(44)(2.78g, 78%)을 수득한다.
단계 2: 메탄올(10ml), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(10ml) 중의 화합물(44)(1.50g, 5.45mmol)의 용액에 수산화나트륨(880mg, 21.8mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 수용액을 수득하고 이를 동결건조시켜 화합물(45)(1.42g)를 수득한다.
단계 3: 실온에서 DMF(10ml) 중의 화합물(45)(500mg, 1.91mmol) 및 노르루이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(382mg, 2.10mmol)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(401mg, 2.10mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(238mg, 2.10mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.23ml, 2.10mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키며, 물로 세척한다(2회, 200ml). 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 9:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(46)(422mg, 57%)을 수득한다.
단계 4: 0℃에서 DCE(10ml) 및 트리에틸아민(0.15ml, 1.07mmol) 중의 화합물(46)(415mg, 1.07mmol)의 용액에 브로모아세틸 브로마이드(0.090ml, 1.07mmol)를 가하고 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 CH2Cl2(150ml)에 용해시키고 물(150ml)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 4:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(47)(381mg, 70%)을 수득한다.
단계 5: THF(8ml) 중의 화합물(47)(375mg, 0.74mmol)의 용액에 Cs2CO3(360mg, 1.10mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)에 용해시키며, 물(150ml)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(48)(145.0mg, 46%)을 수득한다.
실시예 1에 기재된 과정에 따라서, 화합물(48)로부터 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-디옥소-3-(페닐메틸)-4-(2-티오페닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피라지닐]헥사노일}아미노)프로판산을 제조한다. MS: 계산치:(M-H)- = 604.2m/z; 실측치:(M-H)- = 604.4m/z.
실시예 16
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세틸}아미노)프로판산의 합성
단계 1: DMF(10ml) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠(0.50g, 3.54mmol), 벤질아민(0.38g, 3.54mmol) 및 K2CO3(0.98g, 7.08mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc와 물로 분별시킨다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 건조하에 농축시켜 화합물(49)(0.79g, 98%)을 오렌지색 고체로서 수득한다.
단계 2: 실온에서 에탄올(7.0ml) 및 아세트산(7.0ml) 중의 화합물(49)(0.79g, 3.5mmol)의 용액에 Fe 분말(2.44g, 34.6mmol)을 가하고, 박층 크로마토그래피가 화합물(49)의 완전한 소모를 지시할 때까지 상기 현탁액을 40℃에서 격렬하게 교반시킨다. 이 혼합물을 클로로포름으로 세척하면서, 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여액을 포화 중탄산나트륨으로 희석시키고 클로로포름 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키며, 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(4:1에서 1:1의 헥산:에틸 아세테이트로 증가시키면서 용출시킴)하여 화합물(50)(0.35g, 50%)을 수득한다.
단계 3: CH2Cl2(12ml) 중의 화합물(50)(0.25g, 1.26mmol) 및 CDI(0.22g, 1.4mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 1N HCl(3회) 및 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(51)(0.23g, 82%)을 갈색 고체로서 수득한다.
단계 4: 0℃에서 무수 DMF(5ml) 중의 화합물(51)(0.19g, 0.85mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액 0.044g, 1.1mmol)를 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 에틸 브로모아세테이트(0.21g, 0.13mmol)을 가한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 빙수에 따라 붓고, EtOAc로 추출한다(2회). 유기 층 을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물(52)(0.25g, 95%)을 갈색 고체로서 수득한다.
실시예 1에 기재된 과정에 따라서, 화합물(52)로부터 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세틸}아미노)프로판산을 제조한다.
1H NMR(400MHz, CD3COCD3): δ2.79(m, 2H), 4.56(m, 2H), 5.02(s, 2H), 5.31(m, 1H), 5.90(s, 2H), 6.92(m, 7H), 7.25(m, 5H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 10.79(br.s, 1H).
실시예 17
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-(페닐메틸)테트라하이드로-1H-이미다졸-1-일]헥사노일}아미노)프로판산의 합성
단계 1: 실온에서 DMF(30ml) 중의 5,5-디메틸하이단토인(2.00g, 15.6mmol)의 용액에 K2CO3(6.5g, 47mmol) 및 벤질 클로라이드(2.20ml, 18.7mmol)를 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 밤새 교반시키고, 물로 희석시키며 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 6:1에서 3:1의 헥산:에틸 아세테이트로 증가 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(53)(3.21g, 94%)을 수득한다.
실시예 1 및 실시예 16에 기재된 과정에 따라서, 화합물(53)로부터 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-(페닐메틸)테트라하이드로-1H-이미다졸-1-일]헥사노일}아미노)프로판산을 제조한다. 융점: 53-55℃
실시예 18
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2,4-디옥소-1-(페닐메틸)-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐]헥사노일}아미노)프로판산의 합성
단계 1: 실온에서 디메틸포름아미드(10ml) 중의 안트라닐산(450mg, 3.30mmol) 및 노르루이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(500mg, 2.75mmol)의 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(640mg, 3.30mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(450mg, 3.30mmol) 및 4-메틸모르폴린(610mg, 5.50mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고, 물(2 x 200ml)로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 4:1에서 1:1의 헥산:에틸 아세테이트로 증가 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(54)(860mg, 99%)을 수득한다.
단계 2: 무수 ClCH2CH2Cl(30ml) 중의 화합물(54)(0.86g, 3.26mmol) 및 CDI(0.79g, 4.89mmol)의 용액을 85℃에서 밤새 가열한다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축시키며, 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 유기 층을 1N HCl(3회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 5:1에서 1:1의 헥산:EtOAc로 증가 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(55)(0.67g, 71%)을 백색 고체로서 수득한다. 실시예 1 및 실시예 16에 기재된 과정에 따라서, 화합물(55)로부터 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2,4-디옥소-1-(페닐메틸)-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐]헥사노일}아미노)프로판산을 제조한다.
1H NMR(400MHz, CD3SO2CD3): δ0.80(m 3H), 1.1-1.6(m, 4H), 2.03(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.63(m, 2H), 5.20(m, 2H), 5.35(m, 1H), 5.47(m, 1H), 5.91(d, J=11.0Hz, 1H), 5.96(d, J=3.3Hz, 1H), 6.64-6.87(m, 3H), 7.30(m, 6H), 7.68(m, 1H), 8.14(m, 2H), 12.09(br.s, 1H).
실시예 19
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[3-메틸-6-옥소-5-(페닐메틸)-1(6H)-피리다지닐]헥사노일}아미노)프로판산의 합성
단계 1: 실온에서 EtOH(6ml) 중의 디하이드로피리다지논(2.50g, 19.21mmol)의 혼합물에 벤즈알데히드(2.04g, 19.21mmol) 및 고체 KOH(1.3g, 23.05mmol)을 가한다. 이 혼합물을 밤새 85℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키며 빙수에 따라 붓는 다. 이로써 생성된 혼합물을 진한 HCl로 pH 4로 산성화시키고, 침전물을 물로 세척하면서 여과시켜 수집한다. 이어서, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 화합물(56)(3.6g, 85%)을 수득한다.
실시예 1 및 실시예 16에 기재된 과정에 따라서, 화합물(56)으로부터 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[3-메틸-6-옥소-5-(페닐메틸)-1(6H)-피리다지닐]헥사노일}아미노)프로판산을 제조한다.
1H NMR(400MHz, CD3SO2CD3): δ0.80(m, 3H), 1.18(m, 4H), 1.95(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.65(m, 2H), 3.79(m, 2H), 5.06(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.97(d, J=2.2Hz, 2H), 6.81(m, 3H), 6.98(s, 1H), 7.27(m, 5H), 8.27(m, 1H), 12.14(br.s, 1H).
실시예 20
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴나졸리닐]헥사노일}아미노)프로판산의 합성
단계 1: THF(5ml) 중의 2-니트로벤질브로마이드(0.50g, 2.31mmol) 및 벤질아민(0.49g, 4.62mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시킨다. 유기 층을 1N NaOH(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음, 여액을 감압하에 농축시킨다. 3:1에서 1:1의 헥산:EtOAc로 증가 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피함으로써 상기 잔사를 정제하여 화합물(57)(0.5g, 89%)을 오일로서 수득한다.
실시예 1 및 실시예 16에 기재된 과정에 따라서, 화합물(57)로부터 (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴나졸리닐]헥사노일}아미노)프로판산을 제조한다.
1H NMR(400MHz, CD3SO2CD3): δ0.78(m, 3H), 1.21(m, 4H), 1.88(m, 1H), 2.14(m, 1H), 2.65(m, 2H), 4.26(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.80(m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.92(d, J=4.0Hz, 1H), 5.97(s, 1H), 6.70(m, 2H), 6.80(m, 1H), 6.95(m, 2H), 7.12(m, 2H), 7.30(m, 5H), 8.20(m, 1H), 12.09(br.s, 1H).
실시예 21
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-퀴녹살리닐]헥사노일}아미노)프로판산의 합성
단계 1: 에탄올(무수, 20ml) 중의 1,2-페닐렌디아민(2.64g, 14.4mmol) 및 페닐피루브산(2.00g, 12.2mmol)의 용액에 2N HCl(18.3ml) 중의 2-머캅토에탄올(1.6ml)의 용액을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 침전물을 에탄올로 세척하면서(2회) 여과시킨다. 이 침전물을 진공하에 건조시켜 화합물(58)(1.88g, 65%)을 백색 고체로서 수득한다.
실시예 1 및 실시예 16에 기재된 과정에 따라서, 화합물(58)로부터 (3S)-3- (1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-퀴녹살리닐]헥사노일}아미노)프로판산을 제조한다. MS: 계산치:(M-H)- = 540.21; 실측치:(M-H)- = 540.21.
실시예 22
결합을 억제시키는 본 발명의 화합물의 능력은, N-말단 Cys를 갖는 피브로넥틴의 CS1 서열을 함유하는 26개 아미노산 펩티드(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST)를 말레이미드 활성화 난알부민에 커플링시키는 과정에 의해 측정한다. 소의 혈청 알부민(BSA) 및 CS1 접합된 난알부민을 4℃에서 16시간 동안 TBS(50mM 트리스, pH 7.5; 150mM NaCl) 중의 0.5㎍/ml로 96웰 폴리스티렌 플레이트 상으로 도포한다. 이 플레이트를 TBS로 3회 세척하고, 실온에서 4시간 동안 3% BSA를 함유하는 TBS로 블로킹한다. 이와 같이 블로킹된 플레이트를 검정에 앞서 결합성 완충액(TBS; 1mM MgCl2; 1mM CaCl2; 1mM MnCl2)에서 3회 세척한다. 칼세인 AM으로 형광적으로 표지시킨 라모스 세포를 결합성 완충액에 재현탁시키고(107세포/ml), 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 동일한 완충액으로 1:2 희석시킨다. 상기 세포를 상기 웰에 즉시 가하고(2.5 x 105세포/웰), 37℃에서 30분 동안 항온 배양한다. 결합성 완충액으로 3회 세척한 후, 접착 세포를 용해시키고 형광계를 사용하여 정량화한다. 그 결과가 표 1, 표 2 및 표 3에 제시되어 있다. IC50은 50% 억제를 제공하는데 요구되는 용량으로서 정의된다. 표 3에서의 MS는 질량 스펙트럼을 나타내고, nd는 표에서 측정되지 않았다는 것을 나타낸다. A는 표 2에서의 억제를 나타내고, 억제율(%)은 화합물이 100μM의 농도로 본 검정에 포함되는 경우의 세포 접착 억제를 지시한다. IC50 값이 보다 낮고 억제율이 보다 높을 수록, 당해 화합물은 세포 접착을 보다 효율적으로 억제한다.
화합물 번호 IC50(nM) 질량 스펙트럼 데이타(m/z)
8 7 계산치(M-H)­=503.22 실측치(M-H)­=503.24
9 2000 계산치(M-H)­=503.22 실측치(M-H)­=503.24
10 3 계산치(M-H)­=503.22 실측치(M-H)­=503.22
12 40 계산치(M-H)­=501.24 실측치(M-H)­=501.27
13 70 계산치(M-H)­=473.24 실측치(M-H)­=473.26
14 150 계산치(M-H)­=477.22 실측치(M-H)­=477.25
15 30 계산치(M+H)+=535.25 실측치(M+H)+=535.00
16 35 계산치(M+H)+=519.25 실측치(M+H)+=519.18
17 60 계산치(M-H)­=521.21 실측치(M-H)­=521.22
19 6 계산치(M-H)­=537.18 실측치(M-H)­=537.22
화합물 IC50(μM) %A 질량 스펙트럼 데이타(m/z)
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(2-티에닐메틸)-1-이미다졸리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(20) 0.15 100 계산치(M-H)­=486.37 실측치(M-H)­=486.20
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-3-(2-티에닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피리미디닐)헥사노일)아미노)프로판산 0.005 100 계산치(M-H)­=500.18 실측치(M-H)­=500.22
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-4-(2-티에닐)-3-(2-티에닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피리미디닐]헥사노일)아미노)프로판산 0.05 100 계산치(M-H)­=582.17 실측치(M-H)­=582.21
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(2-티에닐메틸)-1,3-디아제핀-1-일)헥사노일}아미노)프로판산 측정 안됨 측정안됨 측정안됨
화합물 질량 스펙트럼 데이타(m/z) IC50(μM)
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2,5-디옥소-1-(2-티오페닐메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-일]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=576.18 실측치(M-H)­=576.18 1.5
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-디옥소-3-(페닐메틸)-4-(2-티오페닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피라지닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=604.21 실측치(M-H)­=604.24 6
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[3-(페닐옥시)페닐]아세틸}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=418.11 실측치(M-H)­=418.12 >100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-[(2-티오페닐메틸)아미노]-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=510.17 실측치(M-H)­=510.21 1.3
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]아세틸}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=472.15 실측치(M-H)­=472.18 0.2
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=528.21 실측치(M-H)­=528.22 0.07
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]부타노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=461.17 실측치(M-H)­=461.18 0.03
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(페닐카보닐)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(31) 계산치(M-H)­=503.18 실측치(M-H)­=503.18 0.55
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]아세틸}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=433.14 실측치(M-H)­=433.16 0.45
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-[({1-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]사이클로헥실}카보닐)아미노]프로판산 계산치(M-H)­=501.20 실측치(M-H)­=501.24 50
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산(34) 계산치(M-H)­=489.20 실측치(M-H)­=489.20 0.004
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=478.20 실측치(M-H)­=478.23 0.06
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({(2S)-2-[2,4-디옥소-1-(페닐메틸)-1,4-디하이드로-3(2H)-퀴나졸리닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=556.21 실측치(M-H)­=556.22 0.1
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[3-[(2-클로로페닐)메틸]-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=537.18 실측치(M-H)­=537.22 0.01
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-(페닐메틸)테트라하이드로-1H-이미다졸-1-일]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=522.22 실측치(M-H)­=522.22 20
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-5-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=489.20 실측치(M-H)­=489.21 0.04
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-퀴녹살리닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=540.21 실측치(M-H)­=540.21 100
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메 틸)-1(2H)-피리디닐]펜타노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=475.18 실측치(M-H)­=475.19 0.06
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[3-메틸-6-옥소-5-( 페닐메틸)-1(6H)-피리다지닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=504.21 실측치(M-H)­=504.24 0.06
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메 틸)-3,4-디하이드로-1(2H)-퀴나졸리닐]헥사노일}아미노)프 로판산 계산치(M-H)­=542.23 실측치(M-H)­=542.26 0.4
(3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-({2-[2-옥소-3-(페닐메 틸)-1(2H)-퀴놀리닐]헥사노일}아미노)프로판산 계산치(M-H)­=539.22 실측치(M-H)­=539.22 2

본원에 기재된 모든 참조문헌은 참조로써 인용된 것이다.
본 발명은 전술한 기재 내용과 실시예를 통하여 예시된다. 전술한 기재 내용은 비제한적인 예시로 제시된 것인데, 이는 많은 변형이 당해 분야의 숙련인에게 명백할 것이기 때문이다. 이러한 변형 모두가 첨부된 청구의 범위의 범위 및 취지 내에 속한다.
다음의 청구의 범위에서 규정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고서 본원에 기재된 본 발명의 조성물, 작동 및 방법 순서를 변화시킬 수 있다.
<110> Texas Biotechnology Corporation <120> Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors <130> 5-1998-081312-0 <150> US 60/132,967 <151> 1999-05-07 <150> US 60/170,441 <151> 1999-12-10 <160> 1 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 26 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> single, linear, protein <400> 1 Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 1 5 10 15 Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25

Claims (12)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112007027778574-pct00060
    위의 화학식 I에서,
    환 Q는 C6-C12 아릴, C3-C10 사이클로알킬, 바이(C6-C12) 아릴 또는 C6-C12 헤테로사이클릴 환이고;
    q는 0 내지 6의 정수이며;
    M은 -C(R9)(R10)- 및 -(CH2)u-(여기서, u는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    J는 -O-, -S- 및 -NR12-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    T는 -C(O)- 및 -(CH2)b-(여기서, b는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    L은 -O-, -NR13-, -S- 및 -(CH2)v-(여기서, v는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    X는 -CO2B, -PO3H2, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHCOR14, -OPO3H2, -C(O)NHC(O)R15, -C(O)NHSO2R16, 테트라졸릴, 옥사졸릴 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C12 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C12 알콕시, C2-C10 알켄옥시, C2-C10 알킨옥시, 티오(C1-C12) 알콕시, 하이드록시(C1-C12) 알킬, C1-C12 지방족 아실, -CF3, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, -N(C1-C3 알킬)-C(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)NH(C1-C3 알킬), -NHC(O)N(C1-C3 알킬)C(O)NH(C1-C3 알킬), -C1-C3 알킬아미노, C2-C10 알케닐아미노, C2-C10 알키닐아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, -C(O)O-(C1-C3 알킬), -C(O)NH-(C1-C3 알킬), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 알킬)2, 할로(C1-C12) 알킬, C1-C12 알콕시(C1-C12) 알콕시, 카복스알데히드, 카복스아미드, C3-C10 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, C3-C10 사이클로알킬(C1-C12) 알킬, C6-C12 아릴, C6-C12 아로일, C6-C12 아릴옥시, C6-C12 아릴아미노, 바이(C6-C12) 아릴, 티오(C6-C12) 아릴, 디(C6-C12) 아릴아미노, C6-C12 헤테로사이클릴, C1-C12 알킬(C6-C12) 아릴, C6-C12 아르(C2-C10) 알케닐, C6-C12 아르(C1-C12) 알킬, C1-C12 알킬(C6-C12) 헤테로사이클릴, C6-C12 헤테로사이클릴(C1-C12) 알킬, 설포닐, -SO2-(C1-C3 알킬), -SO3-(C1-C3 알킬), 설폰아미도, C6-C12 아릴옥시(C1-C12) 알킬, 카복실, 카바메이트 및 -C(O)NH(벤질)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16은 치환되지 않거나 할로, 니트로, C1-C12 알카노일, 카복스알데히드, C6-C12 아릴(C1-C12) 알카노일, C6-C12 아릴옥시, 카복실, 카복스아미드, 시아노, 설포닐, 설폭사이드, C6-C12 헤테로사이클릴, 구아니딘, 4급 암모늄, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 설포늄 염, 하이드록시, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 아민 (C1-C6 알킬) 머캅토, 머캅토(C1-C12) 알킬, C1-C12 알킬티오 또는 C1-C12 알킬디티오에 의해 치환되고;
    L이 -NR13-인 경우, R4와 R13은 함께 환을 형성할 수 있고;
    R6과 R8은 함께 환을 형성할 수 있으며;
    R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 다음 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    Figure 112007027778574-pct00061
    위의 화학식 II에서,
    Y는 각각 독립적으로 C(O), N, CR7, C(R2)(R3), NR5, CH, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    m은 2 내지 5의 정수이며;
    T는 C(O) 및 (CH2)b(여기서, b는 0 내지 3의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    L은 O, NR13, S 및 (CH2)n(여기서, n는 0 또는 1의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    B, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C12 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C12 알콕시, C2-C10 알켄옥시, C2-C10 알킨옥시, 티오(C1-C12) 알콕시, 하이드록시(C1-C12) 알킬, C1-C12 지방족 아실, -CF3, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, -N(C1-C3 알킬)-C(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)NH(C1-C3 알킬), -NHC(O)N(C1-C3 알킬)C(O)NH(C1-C3 알킬), -C1-C3 알킬아미노, C2-C10 알케닐아미노, C2-C10 알키닐아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, -C(O)O-(C1-C3 알킬), -C(O)NH-(C1-C3 알킬), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 알킬)2, 할로(C1-C12) 알킬, C1-C12 알콕시(C1-C12) 알콕시, 카복스알데히드, 카복스아미드, C3-C10 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, C3-C10 사이클로알킬(C1-C12) 알킬, C6-C12 아릴, C6-C12 아로일, C6-C12 아릴옥시, C6-C12 아릴아미노, 바이(C6-C12) 아릴, 티오(C6-C12) 아릴, 디(C6-C12) 아릴아미노, C6-C12 헤테로사이클릴, C1-C12 알킬(C6-C12) 아릴, C6-C12 아르(C2-C10) 알케닐, C6-C12 아르(C1-C12) 알킬, C1-C12 알킬(C6-C12) 헤테로사이클릴, C6-C12 헤테로사이클릴(C1-C12) 알킬, 설포닐, -SO2-(C1-C3 알킬), -SO3-(C1-C3 알킬), 설폰아미도, C6-C12 아릴옥시(C1-C12) 알킬, 카복실, 카바메이트 및 -C(O)NH(벤질)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    여기서, L이 -NR13-인 경우, R4와 R13은 함께 환을 형성할 수 있고;
    R6과 R8은 함께 환을 형성할 수 있으며;
    R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
  5. 삭제
  6. 다음 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
    Figure 112007027778574-pct00062
    위의 화학식 III에서,
    환 Q는
    Figure 112007027778574-pct00063
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환(여기서, q는 0 내지 4의 정수이다)이고;
    B, R1, R5, R6, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C12 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C12 알콕시, C2-C10 알켄옥시, C2-C10 알킨옥시, 티오(C1-C12) 알콕시, 하이드록시(C1-C12) 알킬, C1-C12 지방족 아실, -CF3, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, -N(C1-C3 알킬)-C(O)(C1-C3 알킬), -NHC(O)NH(C1-C3 알킬), -NHC(O)N(C1-C3 알킬)C(O)NH(C1-C3 알킬), -C1-C3 알킬아미노, C2-C10 알케닐아미노, C2-C10 알키닐아미노, 디(C1-C3 알킬)아미노, -C(O)O-(C1-C3 알킬), -C(O)NH-(C1-C3 알킬), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 알킬)2, 할로(C1-C12) 알킬, C1-C12 알콕시(C1-C12) 알콕시, 카복스알데히드, 카복스아미드, C3-C10 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, C3-C10 사이클로알킬(C1-C12) 알킬, C6-C12 아릴, C6-C12 아로일, C6-C12 아릴옥시, C6-C12 아릴아미노, 바이(C6-C12) 아릴, 티오(C6-C12) 아릴, 디(C6-C12) 아릴아미노, C6-C12 헤테로사이클릴, C1-C12 알킬(C6-C12) 아릴, C6-C12 아르(C2-C10) 알케닐, C6-C12 아르(C1-C12) 알킬, C1-C12 알킬(C6-C12) 헤테로사이클릴, C6-C12 헤테로사이클릴(C1-C12) 알킬, 설포닐, -SO2-(C1-C3 알킬), -SO3-(C1-C3 알킬), 설폰아미도, C6-C12 아릴옥시(C1-C12) 알킬, 카복실, 카바메이트 및 -C(O)NH(벤질)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    여기서, R6과 R8은 함께 환을 형성할 수 있으며;
    R9와 R10은 함께 환을 형성할 수 있다.
  7. 삭제
  8. 제6항에 있어서, R6, R8, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R1 및 R5가 각각 독립적으로 수소, 2-티에닐메틸, 벤질 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. (3S)-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-3-(2-티에닐메틸)테트라하이드로-1(2H)-피리미디닐)헥사노일)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-벤질-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2R,S)-2-(3-(3-클로로벤질)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-(((2S)-2-(2-옥소-3-(페닐메틸)-1(2H)-피리디닐)헥사노일)아미노)프로판산, (3S)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-((2--(3-클로로페닐)메틸)-5-메틸-2-옥소-1(2H)-피리디닐)헥사노일)아미노)프로판산 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  10. 삭제
  11. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 천식, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 알레르기, 다발성 경화증, 낭창, 염증성 장 질환, 이식편 거부, 접촉성 과민증, 유형 I 당뇨병, 백혈병 및 뇌암 치료용 약제학적 조성물.
  12. 삭제
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