CZ20013983A3 - Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory - Google Patents

Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory Download PDF

Info

Publication number
CZ20013983A3
CZ20013983A3 CZ20013983A CZ20013983A CZ20013983A3 CZ 20013983 A3 CZ20013983 A3 CZ 20013983A3 CZ 20013983 A CZ20013983 A CZ 20013983A CZ 20013983 A CZ20013983 A CZ 20013983A CZ 20013983 A3 CZ20013983 A3 CZ 20013983A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
amino
alkyl
propanoic acid
hexanoyl
Prior art date
Application number
CZ20013983A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304225B6 (cs
Inventor
Ronald J. Biediger
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20013983(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of CZ20013983A3 publication Critical patent/CZ20013983A3/cs
Publication of CZ304225B6 publication Critical patent/CZ304225B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Deriváty kyseliny propionové které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory
Oblast techniky
Odkazy na související přihlášky: předložená patentová přihláška navazuje na dílčí U.S. patentovou přihlášku č.09/706,996 podanou 6.listopadu 2000, která navazuje na dílčí
U.S. patentovou přihlášku č.09/565,507 podanou 5.května 2000 která vychází z předběžných dílčích patentových přihlášek, č. 60/132,967 podané 7.května 1999 a č.60/170,441 podané 10.prosince 1999.
Vynález se vztahuje na inhibici vazby α^βι integrinů na jeho receptory, například na VCAM-1 (vaskulární buněčná adhezní molekula-1) a fibronektin. Vynález se rovněž vztahuje na sloučeniny které inhibují tuto vazbu, na farmaceuticky účinné kompozice obsahující uvedené sloučeniny a na použití uvedených sloučenin buď jak je uvedeno výše nebo v přípravcích pro léčbu nebo prevenci chorobných stavů s účastí α4βι.
Dosavadní stav techniky
Při napadení tkáně mikroorganismem nebo při jejím poškození, mají hlavní roli v zánětlivé odezvě bílé krevní buňky nazývané také Jeukocyty. Jedním z nejdůležitějších aspektu buněčné odezvy zahrnuje stav zahrnující buněčnou adhezi. Obecně bílé krvinky cirkulují celým krevním řečištěm. Nicméně při infekci tkáně nebo při poškození bílé krvinky rozpoznají napadenou nebo poškozenou tkáň a migrují kapilárami na postižené místo. Tyto jevy jsou zprostředkované rodinou proteinů které se nazývají buněčné adhezní molekuly.
Jsou známé tři hlavní typy bílých krvinek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrin α4β! (také nazývaný VLA-4, velmi pozdní antigen-4) je heterodimerní protein exprimovaný na povrchu monocytů, lymfocytů a dvou podtříd granulocytů: eozinofilů a bazofilů. Tento protein má hlavní úlohu v buněčné adhezi svojí schopností rozpoznat a vázat VCAM-1 a fibronektin, proteiny spojené s endotheliálními buňkami tvořícími vnitřní vrstvu stěn kapilár.
Po infikací nebo po poškozeni tkáně obklopující kapiláru, počnou endotheliální buňky exprimovat série adhezních molekul zahrnujících VCAM-1, které mají zásadní význam pro vazbu bílých krvinek krvinek nezbytných pro potlačení infekce. Před vazbou na VCAM-1 nebo fibronektin, se bílé krvinky nejprve váží na určité adhezní molekuly sloužící zpomalení jejich toku a umožnění aby se buňky navalovaly na aktivované endothelium. Monocyty, lymfocyty, bazofily a eozinofily jsou pak schopné se pevně připojit k VCAM-1 nebo k fibronektinu na stěně krevní cévy prostřednictvím α4βι integrinu. Je prokázané, že uvedené interakce jsou zahrnuté i v trasmigraci bílých krvinek na poškozené místo a stejně tak ve stavu počátečního navalování.
Ačkoliv bílé krvinky migrující na poškozené místo pomáhají potlačovat infekci a rozkládat složky pro organismus cizí, v mnoha případech tato migrace přejde na migraci neřízenou, vedoucí k přeplavení postiženého místa bílými krvinkami za rozsáhlého poškození tkání. Sloučeniny schopné blokovat výše uvedený proces mohou tedy být prospěšné léčivé prostředky. Proto je žádoucí vyvinout inhibitory zabraňující vazbě bílých trvinek na VCAM-1 a fibronektin.
Některé z chorob, které je možné léčit inhibici vazby α^β jsou ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na uvedenou
skupinu, aterssklérózu, revmatoidní artritidu, astma, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé onemocnění střev, rejekci štěpu, kontaktní hypersenzitivitu a diabetes I typu. Kromě výskytu v určitých typech bílých krvinek se α4β! také nachází v různých nádorových buňkách zahrnujících leukemické, melanomové, lymfomové a sarkomové buňky. Existuje proto předpoklad, že buněčná adheze zahrnující α4βι může být zahrnuta v meuastázách určitých typů nádorů. Inhibitory vazby α4βι mohou proto být vhodné v léčbě určitých forem nádorových onemocnění.
Izolace a čištění peptidů inhibujícího vazbu α,4βι n a protein je uvedena v U.S.patentu č.5,510,332. Peptidy inhibující uvedenou vazbu jsou popsané ve WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, v U.S.patentu č.5,192,746 a ve WO 96/06108. Nové sloučeniny vhodné pro inhibici a prevenci buněčné adheze a buněčnou adhezi zprostředkovaných patologických stavů jsou popsané ve WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913.
Cílem vynálezu je proto poskytnout nové sloučeniny které jsou inhibitory vazby α4β4, a farmaceutických kompozic které obsahují tyto nové sloučeniny.
Podstata vynálezu
Vynález se vztahuje na nové sloučeniny obecného vzorce
kde kružnice Q znamená jeden nebo více kruhů;
* q znamená celé číslo 0 až 6;
M znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(R9) (R10)- a -(CH2)U, kde u znamená celé číslo 0 až 3;
J znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -Sa -NR12-;
T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(0)- a -(CH2)t>, kde fc znamená celé číslo O až 3;
L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -NR13-, -S- a - (CH2) v-, kde v znamená celé číslo O nebo 1;
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CO2B, -PO3H2, -SO3H, -SO2NH2, -S02NHCOR14, -OPO3H2, -C (O) NHC (O) R15,
-C (O) NHSO2R16, tetrazolyl, oxazolyl, a hydroxy;
R11, R12, a R13 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylaíkyl, karbamat, aryloxyalkyl a -C (0) NH (benzyl) ; a
B, R1, Rý R, R8, PÍ', R1CI, R14, R15 a R18 znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3,
-CO.-H, -SH, -IN, -N02, -NH-, -OH, a 1 kyny lami no, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N (C;-C3alkyl·)-C(0) (Ci-C3aíkyl),
-NHC(0) N (Ci-CL.alkyl) C (0) -NH (C j-C3a1ky1) , -NHC (0) NH (Ci-C6alkyl) , -NHSO2 (Ci~C3al<y] ) , -NHSO2 (aryl) , alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di (C1-C3)amino, -C(0)0-(C1-C3) alkyl,
-C(O)NH-(Cj-cy alkyl, -C (0) N (Ci-C3alkyl) 2, -CH-NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halocsnalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
-SO2-(C1-C3) al kyl, -S03- (Ci-C3al kyl) , sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl) ;
kde uvedené skupiny B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R'4, R15 a R16 jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony;
kde jestliže L znamená -NR13-, R4 a R13 společně mohou tvořit kruh; a kde
R6 a RĚ společně mohou tvořit kruh;
a kde jestliže M znamená -C(R9) (R10) -, R9 a R10 mohou společně tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují podle posledních poznatků sloučeniny, ve kterých kružnice Q znamená arylový, cykloalkylový, biarylový kruh, nebo kruhovou skupinu odvozenou od neterocyklického kruhu.
Spéci fič-.ěj í lze sloučeniny podle vynálezu popsat níže znázorněným ccecným vzorcem (II)
kde Y při každém výskytu nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující C(0), N, CR7, C(R2) (R3) , NR5, CH, 0 a S;
m znamená celé číslo 2 až 5;
W znamená skupinu ze skupiny zahrnující C, N a CR22;
T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(O)- a -(CH2)b, kde t znamená celé číslo 0 až 3;
L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -NR13-, -S- a -(CH2)n', kde n znamená celé číslo 0 nebo 1;
R, R11, a R13 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, a 1kynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH-NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyc, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyi, karbamat, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl); a
B, R2, R', R4, R°, R7, Rs, R9, R1J a R22 znamenají každý nezávisle skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3,
-CO3H, -SH, -CN, -NO?, —NH2, -OH, a 1 kynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N (Ci~C3alkyl)-C (0) (Ci-C3alkyl) ,
-NHC (0) N (Ci-C-alkyl) C (0) -NH(C1-C3alkyl) , -NHC (0) NH (Cj-C6alkyl) , -NHSO2 (Ci-C3alkyl) , -NHSO2 (aryl) , alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di (Ο3-Ο3) amino, -C (0) 0-(Ci-C3) alkyl,
-C (0) NH-(Ci-C-J alkyl, -C (0) N (Ci~C3alkyl) 2, -CH-NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyi, sulfonyl,
-S02-(Ci-C3) alkyl, -S03-(Ci-C3alkyl) , sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl);
kde uvedené skupiny B, R2, R3, RC, R5, R6, r\ R8, R9, R10,
R11, R13 a R22 jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytujíc! elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde jestliže L znamená NR13-, R4 a R13 společně mohou tvořit kruh; a kde
Re a R8 společně mohou tvořit kruh; a kde
R9 a R1' společně mohou tvořit kruh;
99 99 9
999 9 9 9«9 · 9 9 9
9 9 9 9 9 *
9 9 9 9
9999999 99 999 nebo to nohou být jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Specifičtěji lze sloučeniny podle vynálezu rovněž popsat níže uvedeným obecným vzorcem (III)
III kde q znamená celé číslo 0 až 4;
T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(0)- a -(CH2)b, kde b znamená celé číslo 0 až 3;
L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -NR13-, -S- a —(CH2)n—, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1;
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karbcxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamíno, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a C(0)NH(benzyl); a
B, R1, R4, R6, R8, R9 a RUJ znamenají každý nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thíoalkoxy, hydroxya1koxy, alifatický acyl, -CF3,
-CCyH, -SH, -Cd, -N02, -NH2, OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N (CL-C3a lkyl)-C (O) (Cj-C3alkyl) ,
-NHC (0) N (Ci~C-.slkyl) C (O) -NH (CH-C^alkyl) , -NHC (0) NH (Ci-C6alkyl) , -NHSO2(C]-C3alkyl), -NHSO2(aryl) , alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di (Ci~C3) amino, -C (0) 0-(C^-CH al kyl,
-C (O)NH-(Ci-C3; alkyl, -C(0)N (Ci~C3alkyl)2, -CH-NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cvkloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
-S02-(Ci~C3) alkyl, -S03-(Ci-C3alkyl) , sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl);
kde uvedené skupiny B, R1, R4, R6, Rs, R9, R10,
R11 a R13 jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde jestliže L znamená -NR13-, R4 a R13 společně mohou tvořit kruh; a kde
Rb a Rb společně mohou tvořit kruh;
R9 a R1' společně mohou tvořit kruh;
nebo to jsou jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Podle posledních poznatků jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (III), kde q znamená 1 nebo 2; R1 při každém
* · 9 99
9 9 9 999
9 9 9 9
9 9 9 9 · • · · · 9
99 99 99 9 9 99 9 alkylovou skupinu;
a R11 každý kde b znamená 0; L ··· · výskytu nezávisle znamená aralkylovou nebo Rc znamená alrylovou skupinu; B, R'J, R9, R111 nezávisle znamená vodík, T znamená -(CH2)bznaraená -(CH; n- kde n znamená 0 a R4 znamená arylovou skupinu.
Specifičtěji lze sloučeniny podle vynálezu popsat obecným vzorcem (IV) znázorněným níže
IV kde s znamená celé číslo 0 až 5;
R znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocykloyl, aralkyl, alkylaryl, alkyl, aroyl, aryloxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, biaryl, arylamino, thioaryl a diarylamino;
B, R6, R', R, R10, R17, Rie, R19 a R70 při každém výskytu každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyi, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkoxy, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N(Ci-C 3a1ky1)-C (O) (Ci-C3alkyl) ,
-NHC (O) N (C,-C;alkyl) C (O) -NH (Ci-C3alkyl) , -NHC (O) NH (Ci~C6al kyl) , -NHSO2 (C;-C3al ryl) , -NHSO2 (aryl) , alkoxyalkyl, alkylamino, *4
alkenylaminc, di b-C ;al kyl) amino, -C (O) O-(C:-C5) al kyl,
-C (O) NH-(CN-C-.. a 1 ryl, -C (O) N (C,-C3alkyl) 2, -CH-NOH, -PO3H2, -OPO3H2·, halocenaiky1, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyxly1, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
-SO2-(C1-C3) alkyl, -SO3- (Ci-C3alkyl) , sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a -C(0}NH(benzyl);
R11 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, a 1koxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a -C (O)NH (benzyl) ;
kde B, R\ R8, R9, R10, R11, R17, R18, R19, R20, a R21 jsou nesubstituovar.é nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající
elektrony;
a kde Rb a R^ í
a kde R9 a t'
a kde Rlf a R19
a kde R1C a R·’8
• ·· ·· a ·· · « * 4 «a • · · 4 <
* · · · · · « · β « · ·♦· *·»· · + ·»· nebo jejich farmaceutioky přijatelné sole.
Podle současných poznatků jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých B, R8, R9, R10, R11, R1S a R20 každý nezávisle znamená vodík, R6 a R19 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu; s znamená celé číslo 0 až 3; Rl7 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl, -CF3, alkoxy nebo -OH; a R21 znamená arylovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce (IV) je současně sloučenina ve které s znamená 0; R6 znamená butylovou skupinu; B, R8, R9, R10, Rn, R18 a R20 každý nezávisle znamenají vodík; a R21 znamená 1,3-benzodioxol-5ylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž znázornit níže uvedeným obecným vzorcem (V)
O kde q znamená celé číslo 0 až 4;
B, R1, Rr, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy,hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -N02, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy,
-N (Ci-C3alkyl)-C (0) (C!-C3alkyl) , -NHC (0} NH (Ci-C3alkyl) ,
-NHC (0) N (C!-C3alkyl) C (0) NH (Ci-C3alkyl) , -NHSO2 (Cx-CBalkyl) ,
-NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, - (Ci-C3alkyl)amino, alkenylamino, alkynylamino, di (Ci-C3alkyl)amino, -C (O) 0-(Ci-C3) alkyl,
-C (0) NH- (Cí-C-j) alkyl, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2,
-C(0)N(Ci-C3alkyl·)2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, bíaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
-S02- (Cx-C3) alkyl, -S03- (Ci~C3alkyl) , sulfonamido, aryloxyalkyl, karboxyl, karbamat a -C(0)NH(benzyl);
R a R každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CII-NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a-< (0) NH (benzyl) ; a #
• 4
R'‘ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, alkylheterocy<1yl, heterocyklylalkyl, heterocykloy1, aralkyl, alkylaryl·, al<yl, aroyl, aryloxy, cykloalkyl, cykloaikenyl, cykloalkynyl, biaryl, arylamíno, thioaryl a díarylamino;
kde B, R:, R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R21 jsou nesubstituovacé nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde R6 a Rs společně mohou tvořit kruh;
a kde R9 a R10 společně mohou tvořit kruh;
nebo to jsou jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Podle současných poznatků jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých B, R6, R8, R9, R10, a Ru každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodik a alkylovou skupinu, R1 a R5 při každém výskytu každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, 2-thienylmethyl, benzyl nebo methyl a R21 znamená arylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny podle současných poznatků jsou sloučeniny ze skupiny zahrnující níže uvedené sloučeniny:
(3S)-(1,í-benzodioxo1-5-yi)-3-(((2S)—2-(2-oxo-3- (2-thienylmethyi)tetrahydro-1(2 H)-pyrimidinyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3 S)— 3 —(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyi-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina,
9 9 • ·« ·· S
• 9 * • 9 99
• • * • ·
• 9 9 9 • 9 9
• • 9 9 9
* 9 ··· 99· 999· • 9 • 9
(3Ξ) 3 - ' 1,3-benzodioxol-5-y1)-3-( (2R,S)-2-(3- ( 3-chlorbenzyl)- 5-methy1-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)-3 - ('_,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2,S)-2-(2-oxo-3-{fenylmethyl -1{2 H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-(3-chlorfenyl)methyl)-5-metnyl-2-oxo-1(2 H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)-3- <[ (2S)—2 —(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl)hexanoyl]amino)-3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{] (2 S)— 2 —(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propanová kyselina, (3Ξ)-3-{(2-{3-benzyl-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H) -yl)hexanoyl]amino}-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3~(<2-[3-(3-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- ( 3-isopropoxyfenyl)-3-( { 2 -[3-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl(amino)propanová kyselina, (33)-3-{ ]2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyrídin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{(2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl1amino}-3-(4-methoxy-3-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)- 3-{ ]2-(3-ben zyl-5-methy1-2-oxopyridin-1(2 H) —
-yl)hexanoyl]amino)-3-fenylpropanová kyselina, (33) -3- ( -.2- [3- (2-chlorbenzyl ) -5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl)ami no)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-(- 2~[3 —(2-chlorbenzyl) -5-methyl-2-oxopyridin-1• · '2 Η) - yl] hexanoyl} amine -3- ( 3 — i s op ropoxy fenyl) propanová kyselina, (3S)-3 - ( (2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-fenylpropanová kyselina, (3Ξ)-3-(l-methyl-lH-indol-6-yl)-3-({2-[5-methy1-2-oxo-3- ( fenylmethyl)-1(2H)pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)—3-{3-[(1-methylethyl)oxy]fenyl}-3-((2-[5-methyl-3-(2-naftalenyimethyl)-2-oxo-1(2 H)-pyridyl]hexanoyljamino) propanová kyselina, (3S)—3—({2—[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-1(2H)pyridyl]hexanoyl}amino)-3-[3-(2-methylpropy1)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[3-(difluormethyl)fenyl]-3-((2[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-1(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, ( 3S)-3-{3-[(1-methylethy1)oxy]fenyl}-3-({2-[5-methyl-3-[(2-methylfenyl)methyl]-2-oxo-l(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(3-fluorfenyl)-3-{{2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl) -1(2H)pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3Ξ)-3- ( {2-[3-[ (2-chlor-4-fluorfenyl)methyl]-5-methy1-2-oxo-1(2H)pyridyl]hexanoyl}amino)-3-{3[(1-methylethyl)oxy]fenyl(propanová kyselina a (3S)— 3 —{3 —[(1-methylethyl)oxy]fenyl}-3-((2-[5-methyl-2-oxo-1-(fenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridyl]-2-fenylacetyl}amino)propanová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné sole .
Další skupina výhodných sloučenin podle současných poznatků zahrnuje níže uvedené sloučeniny:
(3S)— 3 — {[(2S)-2 - (3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl ) nexanolyjamino } -3- (3', 4'-di.methoxy-l, l'-bifenyl-4-
-yl)propanová kyselina, (32)-3(] 2S) - 2-[3- (2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyrid: n-1 (2 ti) - ylj hexanoyl} amino ) - 3 - ( 3', 4'-dimethoxy-1, l'-bifenyl-4-yl)propanové kyselina, ( 3 S) - 3- ( i, l'-bi fenyl-4-yl) - 3 ( { (2 S) - 2- [3- (2-chlor-6-methylbenzyl -5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)- yl]hexanoyl}-amino)propanová kyselina, (32)-3-{](2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(1, l'-bif enyl-4-yl)propanová kyselina, (3S) —3— ( 1, l'-bi f enyl-4-yl) -3-( { (2S ) -2 - [ 3- (2-chlorbenz y 1) -5-methy1-2-oxopyridin-1(2 H)—y1]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (32)-3-{ ] (2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl) hexanoyl ] amino )-3-( 4'-methyl -1, l'-bi feny 1-4-yl) propanová kyselina, (3S) -3- (·] (22) -2- (3- (2-chlorbenzyl) -5-methyl-2-oxopyridin -1 (2H) -yl] hexanoyl}amino) -3 - (4'-methyl-l, l'-bif enyl-4-yl)propanová kyselina, (32)-3-(((2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl}amino)-3-(4'-methyl-1, l'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-{ ] (2Ξ)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3- (2', 6r-dimethoxy-1, l'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3 S)-3-( (2 S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2~oxopyridin -1 (2H) - yl] hexanoyl } amino) - 3- (2', 6'-dimethoxy-1, l'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, < 3 S) — 3 — ( ( (2S)-2 -[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1 2H) - yljhexanoyl} amino) - 3- (2', 6'-dimethoxy -1,1'-bifenyl-4-yl propanová kyselina, {3S)— 3 —{ )(22)-2-(3-benzyl-5-methy1-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amíno}-3-(1, l'-bifenyl-3-yl)propanová kysel ina, ·· ··
(3S)-3-(i, l'-bifenyl-3-yl)-3-(( (25)-2- [3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3Ξ)-3-(1, l'-bifenyl-3-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-{ [ (2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) — -yl) hexanoyl] amino } - 3- (2'-methoxy-1, l'-bifenyl-3-yl) propanová kyselina, (33)-3-(((2S)-2-[3~(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 ( 2 H) - yl]hexanoyl} amino) -3- (2'-methoxy-l, l'-bif enyl-3-yl) propanová kyselina, (3S)-3- ( ( (2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -yl] hexanoyl} amino) -3- (2'-methoxy-l, l'-bif enyl -3-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2 H)-yl]hexanoyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)— 3 — ( { (2S)-2-[3-{2,6-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- ( { (2S)-2-[3-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1{2H)-y1]hexanoyllamino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (33)-3 - ( ( (2S)-2-(3-(2, 6-dichlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- ( ] (2Ξ)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzy1)-5-methyl-2-oxopyridiη-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (33)-3-(((2S)-2[3-(2,6-dif1uorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl lamino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina,
(3S)-3- ; 1,3-benzodí oxol-5-yl)-3-(( (2S)-2-[3-(2,6-dífluor benzyl) -5-met.vy1-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]hexanoyl} amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-ben zodioxol-5-yl)-3 - ({ (2 Ξ)-2-(3-(2-chlor-6- fluorbenzyl) 5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl} amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3 - (1,3-benzodioxol-5-yl)-3({ (2S)-2-[3-{2,6dimethylbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - ( { (2S)-2-[3-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{{ (2 S)-2[3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl] hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S) -3- (} (2S) - 2- [ 3- (2-chlorbenzyl) -5-methyl-2-oxopyridin -1(2H}-yl]hexanoyl}amino)-3-(3, 4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(3,4-diethoxyfenyl)—3—({(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzy!)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H}-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)— 3 — ( ( (2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, ( 3S}- 3- (-} (2 S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyr idin-1 2Í1) -yl ] hexanoyl} ami no) - 3- (3-ethoxyfenyl) propanová kyselina, (3S)-3- (!2Ξ)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 2H)-y1]- 3-methylbutanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, ( 3S)-3-ί (2S) — 2 — (3 —(2-chlorbenzyl)- 5-methyl-2-oxopyridín-1 (2H) -yl ] -4-methylpentanoyl lamino) -3- (4-methylfenyl) propanová kyselina, <3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylpentancyllamino)propanová kyselina, (3S)-3-(i,3-benzodioxol-5~yl)-3-({(2S)-2-(3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-methylbutar.oyl lamino) propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- ({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fenylpropanoví}amino)propanová kyselina, ( 3S ) - 3 - ((2S)-2-[3- (2-chlorbenzyl) - 5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fenylpropanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2R)-2-(l-benzyl-5-methy1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl}hexanoyl)amino)propanová kyselina; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Současně nejvýhodnější sloučeninou je (35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l (2H)pyridyl)hexanoylamino}propanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález rovněž zahrnuje deriváty sloučenin obecných vzorců I-V kterými jsou estery, karbamáty, aminály, amidy a jejich optické isomery a proléčiva.
Vynález se dále vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující fyziologicky přijatelné ředidlo a nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu.
Vynález se dále vztahuje na způsob inhibice vazby integrinu ορβ: na VCAM-1, zahrnující expozici buňky exprimující integrin α.ιβ; inhibičně účinnému množství sloučeniny podle vynálezu. VCAM-1 se může vyskytovat na povrchu endothelíální buňky, buňky obsahující antigen nebo na jiném typu buňky. Integrin ορβ! se může vyskytovat na bílé krvince jako je monocyt, lymfocyt, granulocyt; na kmenové buňce; nebo na jiné buňce pro kterou je charakteristická exprese ορβ) .
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby chorobných stavů zprostředkovaných vazbou α4βι, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu buď samotné nebo ve formě léčivého přípravku, postiženému pacientovi.
Podrobný popis vynálezu
Popis výrazů
Výraz alkyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinací znamená C1-C12 radikály tvořené substituovanými nebo nesubstituovanýmí přímými nebo rozvětvenými řetězci odvozenými od nasycených uhlovodíků odejmutím jednoho atomu vodíku, pokud výrazu alkyl nepředchází označení Cx-Cy. Typické příklady alkyiových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sek-butyl, ísobutyi a terc-butyl a další s kupi ny.
Výraz alkenyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkenylový racikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin zahrnují, aíe nejsou omezené jen na ně, ethenyl, E- a Zpentenyl, decenyl a podobně.
Výraz a_kynyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkynylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkynylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, hexynyl, decynyl a podobně.
Výraz nižší modifikující výrazy alkyl, alkenyl, alkynyl nebe alkoxy znamená, že uvedená skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Například nižší alkylová skupina znamená Ci-C6alkýlovou skupinu.
Výraz alifatický acyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci, znamená skupiny vzorce alkyl-C(O)-, alkenyl-C(0)a alkynyl-C(0)- odvozené od alkan-, alken- nebo alkynkarboxylové kyseliny kde výrazy alkyl, alkenyl a alkynyl mají výše uvedený význam. Příklady alifatických acylových skupin mezi jinými skupinami zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl,
4-methylvaleryl, akryloyl, krotyl, propiolyl a methylpropiolyl.
Výraz cykloalkyl použitý v tomto textu znamená alifatický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a znamená mezi jinými skupinami skupiny, ale bez omezení jen na ně, ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cykiopentyl, cyklohexyl, norbornyl, a adamantyl. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstítuované nebo mohou být substituované jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaIdehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.
Cykloalkyl zahrnuje formy cis nebo trans. Případné substituenty mohou být v můstkových bicyklických systémech v polohách enoo- nebo exo-.
Výraz cykloalkenyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená cyklický karbocyklus obsahující 4 až 8 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady cykloalkenylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl a podobně.
Výraz cykloalkylalkyl použitý v tomto textu znamená cykloalkylovou skupinu připojenou k nižší alkylové skupině, a zahrnuje cyklohexylmethylovou skupinu ale není omezený jen na ni.
Výraz halo nebo halogen použitý v tomto textu znamená I, Br, Cl nebo F.
Výraz halogenalkyl použitý v tomto textu znamená nižší alkylovou skupinu obsahující nejméně jeden halogen jako substituent jako jsou například skupiny, mezí dalšími skupinami, zahrnující chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl a pentafluorethyl.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená alkyletherovou skupinu, kde výraz alkyl má význam uvedený výše. Příklady vhodných alkyletherových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy, iso-butoxy, sek-butoxy, terc-butoxy a podobně.
Výraz alkoxyalkyl použitý v tomto textu znamená Ry-O-Rz, kde Ry znamená nižší alkylovou skupinu popsanou výše a Rz znamená alkylenovou skupinu (-(CH2) w-) kde w znamená celé číslo až 6.
Výraz alkenoxy použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkenyl-O- s výhradou že uvedená skupina není enolether, kde výraz alkenyl má výše uvedený význam. Příklady vhodných alkenoxy-skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, allyloxy, E- a Z3-methyl-2-propenoxy a podobně.
Výraz alkynoxy použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkynyl-O- s výhradou že uvedená skupina není -ynolether. Příklady vhodných alkynoxyskupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, propargyloxy, 2-butynyloxy a podobně.
Výraz thioalkoxy znamená thioetherovou skupinu vzorce alkyl-S-, kde výraz alkyl má význam uvedený výše.
Výraz sulfonamido použitý v tomto textu znamená -SO2NH2.
Výraz karboxaldehyd použitý v tomto textu znamená skupinu -C(O)R, kde R znamená vodík.
Výrazy karboxamid nebo amid použitý v tomto textu znamená skupinu C(O)NRaRb, kde Ra a Rb každý nezávisle znamená vodík, alkylovou skupinu nebo jiný vhodný substituent.
Výraz karboxy použitý v tomto textu znamená -C(0)0-.
« tt
Výraz al<oxyalkoxy použitý v tomto textu znamená skupinu RcO-RdO-, kde R; znamená nižší alkylovou skupinu a Rd znamená alkylenovou soupinu kde alkylen znamená skupinu vzorce -(CH2)nkde n' znamena číslo 1 až 6. Typické příklady a 1koxyalkoxyskupin zahrnují mezi jinými skupinami skupiny ze skupiny zahrnující methoxymethoxy, ethoxymethoxy, terc-butoxymethoxy.
Výraz a_kylamino použitý v tomto textu znamená skupinu vzorce ReNH-, kde Re znamená nižší alkylovou skupinu, zahrnující například skupiny jako ethylamino, butylamino a další.
Výraz alkenylamino použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl) 2N-, kde výraz alkenyl má význam uvedený výše s tou výhtradou, že uvedená skupina není enamin. Příkladem alkenylaminové skupiny je allylaminová skupina.
Výraz alkynylamino použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkynyl-NH- nebo (alkynyl)2N-, kde výraz alkynyl má význam uvedený výše s tou výhradou, že uvedená skupina není amin. Příkladem alkynylaminové skupiny je propargylaminová skupina.
Výraz dia1ky1amino použitý v tomto textu znamená skupinu RfRgN-, kde Rf a Rq každý nezávisle znamená nižší alkylovou skupinu, mezi jinými skupinami znamená například diethylaminovcu skupinu a methyIpropylaminovou skupinu.
Výraz ”alkoxykarbonyl použitý v tomto textu znamená alkoxylovou skupinu popsanou výše připojenou k mateřské molekule přes karbonylovou skupinu. Příklady a 1koxykarbonlových skupin zahrnují mezi dalšími skupinami skupiny jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a isopropoxykaroonyj.
Výraz aryl nebo aromatický použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu obsahující asi 6 až 12 atomu uhlíku jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl; nebo heterocyklickou aromatickou skupinu kterou je aromatický kruh obsahující jeden endocyklický atom ze skupiny zahrnující N, 0 a Ξ, jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4thiadiazolyl, pyrridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5triazinyl, 1,3,5-trithianyl, indolizinyl, indoyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3díhydrobenzofuranyl, benzo[b]thienyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxyazinyl, pyrazolo[l, 5-c]triazinyl a podobně. Výrazy alkyl použité ve výrazech aralkyl a Popsané kruhy mohou alkylaryl mají význam uvedený výše. být vícenásobně substituované.
Výraz aralkyl” použitý v tomto textu samotný nebo v kombinací znamená arylem substituovanou alkylovou skupinu ve které výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam. Příklady vhodných aralkylových skupin znamenají skupiny ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, fenylmethyl, fenylethyl, fenylhexyl, difenylmethyl, pyridylmethyl, tetrazolylmetr.yl , furylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, thienylpropyl, a podobně.
Výraz aralkenyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená arylem substituovanou alkenylovou skupinu, kde výrazy aryl a alkenyl mají výše uvedený význam.
Výraz arylamino použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce aryl-ΝΗ-, kde výraz aryl má výše uvedený význam. Příklady arylaminových skupin zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, fenylamino (anilido), naftylamino, 2-, 3- a 4-pyridylamino a podobně.
Výraz benzyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce C6H5-CH2-.
Výraz biaryl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce aryl-aryl, kde výraz aryl má význam uvedený výše.
Výraz thioaryl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce aryl-S-, kde výraz aryl má význam uvedený výše. Příkladem thioarylové skupiny je thiofenylová skupina.
Výraz aroyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce aryl-CO-, kde výraz aryl má význam uvecený výše. Příklady vhodných aromatických acylových skupin zahrnují skupiny, ale bez omezení jen na né, ze skupiny zahrnující benzoyl, 4-halogenbenzoyi, naftoyl, pyridylkarbonyl a podobně.
• 4 4 · · 4 « · · ·
Výraz heterocyklyl použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci zt.amená nearomatický 3 až lOčlenný kruh obsahující nejméně jeden endocyklický atom ze skupiny zahrnující N, 0 a S. Heterocyklus může být případně kondenzovaný na aryl. Heterocyklus také může být případně substituovaný nejméně jednou skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, amino, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboxyalkyl, oxo, arylsulfonyl a aralkylaminoksrbonyl a další skupiny.
Výraz alkylheterocyklyl použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu popsanou výše připojenou k mateřské skupině molekuly heterocyklylovou skupinou zvolenou ze skupiny, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, zahrnující
2-methylthiazol-5-yl, 2-methylpyrrol-l-yl a 5-ethyl-2-thienyl.
Výraz heterocyklylalkyl použitý v tomto textu znamená heterocyklylovou skupinu popsanou výše připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu, kde uvedená skupina zahrnuje skupiny, ale bez omezení jen na ně, 2-thienylmethyl,
2-pyridylmethyl a 2-(piperidin-l-yl)ethyl.
Výraz ammal použitý v tomto textu znamená hemiacetai vzorce RhC(NR1R?) (NrkRi)- kde Rh, Rr, Rj, Rr a R] každý nezávisle znamená vodík, alkylovou skupinu nebo jiný vhodný substituent.
Výraz ester použitý v tomto textu znamená skupinu C(O)Rm kde Rm znamená vodík, alkylovou skupinu nebo jiný vhodný substituent.
Výraz karbamát použitý v tomto textu znamená sloučeniny odvozenou od karbamové kyseliny NH2C(O)OH.
Výraz optické isomery použitý v tomto textu se vztahuje na sloučeniny které se liší pouze ve stereochemickém uspořádání na nejméně jednou atomu, a zahrnuje enantiomery, diastereomery a racemáty.
Výše uvedené výrazy jsou určené jak pro substituované tak pro nesubstituované skupiny. Substituce může zahrnovat substituci jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, amidy, sulfony, sulfidy, hydroxy, nitro, kyan, karboxy, aminy, heteroatomy, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, alkoxyalkoxy, acyloxy, halogeny, trifluormethoxy, trifluormethyl, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, oxo, arylsulfonyl a aralkylaminokarbonyl nebo jakoukoliv skupinu ze skupin popsaných v předcházejících odstavcích nebo tuto skupinu připojenou buď přímo nebo přes vhodné spojovací skupiny. Uvedené spojovací skupiny jsou obvykle skupiny tvořené krátkými řetězci o 1-3 atomech obvykle obsahující jakékoliv kombinace -C-, -C(0)-, -NH-, -S-, -S(0), -0-, -C(0)0- nebo -S{0)0~. Kruhy mohou být vícenásobně substituované.
Výrazy odnímající elektrony a odpuzující elektrony se vztahuje na schopnost skupiny přitahovat nebo odpuzovat elektrony vhledem k vodíku pokud by byl umístěn na stejném místě molekuly. Uvedené výrazy jsou pracovníkům v oboru dobře známé a jejich význam je popsaný v práci Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985 str. 16-18, která je včleněná do tohoto popisu odkazem. Skupiny odnímající elektrony zahrnují
skupiny ze skupiny zahrnující halogen, nitro, karboxy, nižší alkenyl, nižší alkynyl, karboxaldehyd, karboxamido, aryl, kvarterní amonium, trifluormethyl, sulfonyl a aryl- nižší alkanoyl a další. Sulfonylové skupiny odpuzující elektrony zahrnují skupiny jako hydroxy, nižší alkyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, rylooxy, merkapto, nižší alkylthio, nižší alkylmerkapto, disulfídovou skupinu a další. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že výše uvedené skupiny mohou za různých chemických podmínek vlastnosti skupin odnímajících elektrony nebe vlastnosti skupin odpuzujících elektrony. Kromě toho vynález zahrnuje i všechny kombinace substituentů zvolené z výše popsaných skupin.
Nejvýhodnější skupiny odnímající elektrony nebo skupiny odpuzující elektrony jsou ze skupiny zahrnující halogen, nitro, alkanoyl, karboxaldehyd, arylalkanoyl, aryloxy, karboxyl, karboxamid, kyan, sulfonyl, sulfoxid, heterocyklyl, guanidin, kvarterní amonium, nižší alkenyl, nižší alkynyl·, sulfoniové sole, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, amino-nižší alkylmerkapto, merkaptoalkyl, alkyldithio, karboxy-nižší alkyl, arylalokoxy, alkanoylamíno, alkanoyl(nižší alkyl)amino, nižší alkylsulfonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylsulfonyl(nižší alkyl)amino, arylsulfonyl(nižší alkyl)amino, r.ižší alkyl-karboxamid, di (nižší alkyl)karboxamid, sulfonamid, nižší alkyl-sulfonamid, di(nižší a1kyl)sulfonamid, nižší alkyl-sulfonyl a arylsulfonyl.
Výraz kompozice použitý v tomto textu znamená produkt obsahující specifikované přísady ve specifikovaných množstvích a rovněž každý produkt který vznikl přímo nebo nepřímo z kombinace těchto specifikovaných přísad ve specifikovaných množství ch,
Kruh obsahující Y v obecném vzorci (II) nebo kruh Q v obecných vzorcích (I) a (V) může být monocyklický heterocyklický nebo aromatický kruh, nebo to může být bicyklický kruh. Jestliže více než jeden Y znamená C(R2(R3), substituenty C každého z Y se mohou spojit za tvorby kruhu. Kromě toho v kruzích obsahujících Y se mohou dvě nezávislé skupiny R2, R, RJ a R7 spojit za tvorby kruhu.
Vhodné substituenty arylové, alkylové, cykloalkylové a heterocyklylové skupiny kruhů obsahujících Y, pokud jsou přítomné, zahrnují alkoholy, aminy, heteroatomy nebo kombinace arylových, alkylových, cykloalkýlových nebo heterocyklylových skupin spojených buď přímo nebo přes vhodné spojovací skupiny. Uvedené spojovací skupiny jsou obvykle krátké řetězce obsahující 1-3 atomy obsahující jakékoliv kombinace C, C=0,
C03, O, N, S, S=0, S02, jako například ethery, amidy, aminy, močoviny, sulfamidy a sulfonamidy a podobně.
V obecných vzorcích (I) a (III)-(V) skupiny R označené jako R1 a R17 mohou substituovat příslušné kruhy vícenásobně. Je-li pro R1 q rovné 0, je příslušný kruh nesubstituovaný a obsahuje v každé dostupné poloze vodíky. Podobně pro R17, je-li s rovné 0, je příslušný kruh nesubstituovaný a obsahuje v každé dostupné poloze vodíky.
V obecnýcn vzorcích (I) - (V) uvedených výše může R1, R2,
R3, R5, R', R11 3 R1 každý nezávisle znamená! skupinu, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ze skupiny zahrnující fenyl, thienylmethyl, ísobutyl, butyl, 2-thienylmethyl, 1,3-thiazol2-yl-methyl, benzyl, thienyl, 3-pyridylmethyl, 3-methyl-lbenzothiofen-2-yl, allyl, 3-methoxybenzyl, propyl, 2ethoxyethyl, cyklopropylmethyl, benzylsulfanylmethyl, « v • · Β· * · B · • ·« ·· ·· • ·· B » · · * * B · · • · *·Β· a · »a »·· b · MM benzylsulfonylmethyl, fenylsulfanylmethyl, fenethylsulfanylmethyl, 3-fenylpropylsulfanylmethyl, 4-((2toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2-pyridylethyl, 2(lH-indol-3yl)ethyl, lH-benzimidazol-2-yl, 4-piperidylmethyl, 3-hydroxy4- methoxybenzyl, 4-hydroxyfenethyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmethyl, 4-(acetylamino)fenyl, 4-methoxyfenyl, 4aminofenyl, 4-chlorfenyl, (4-benzylsulfonyl)amino)fenyl, 4(methylsulfonyl)amino)fenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, ísopropyl, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 3-(methylsulfanyl)propyl, (propylsulfanyl)methyl, oktylsulfanylmethyl, 3-aminofenyl, 4((2-toluidinokarbonyl)amino)fenyl,
2-((methylbenzyl)amino)benzyl, methylsulfanylethyl, ethyls.ulfanylmethyl, 2-chlorbenzyl, 2-brombenzyl, 2fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl, 2-chlor-4-fluorbenzyl,
2,4-dichlorbenzyl, 2-chlor-6-methoxybenzyl, 2-kyanbenzyl, 2,6difluorbenzyl, 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl, 2-chlor-6methylbenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 2-chlor-5(methylsulfonyl)benzyl, 2-chlor-6-kyanbenzyl,f2-chlor-6ethoxybenzyl, 2-chlor-5-methoxybenzyl, 2-chlor-5-fluorbenzyl,
5- chlor-2-fluorbenzyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopřopyl, terc-butylamino, propyi-ámino, 4-iftethyl-piperazinR· . fa
1-yl, ázetidin-l-yl, 4-morfolino, (4-karboxy fe‘řiyl) amino, pivaloýlamino, ((terc-butylamino)karbonyl)amino, trifluormethyl, benzyloxy, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy, 2-(2-(2methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy) a 2-(2-(2-(2methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy). R6 a R8 se mohou spojit a tvořit kruh který znamená skupinu ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, piperidin-4yl a tetrahydropyran-4-yl a další. R a R se mohou spojit a tvořit kruh jako je pyrrolidino, 1-piperidino, 4-methyl-lpiperazino, 4-aceto-l-piperazino a 4-morfolino a další. R9 a R10 se mohou spojit a tvořit kruhové skupiny ze skupiny ·»· · · # · » 9 9 · · · 9 « 9 9 · · 9 · »·· ···· ·· ·»* zahrnující cykíopropyl, cyklobuty 1, cyklopentyl a cyklohexyl a další .
Substituent R4 v obecných vzorcích (I)—(III} a substituent Pk v obecném vzorci (IV), kde uvedené vzorce jsou znázorněné výše, mohou znamenat skupinu, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ze skupiny zahrnující 1,3-benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, thienyl, 4-iscbutoxyfenyl, 2,6-dimethylfenyl, allyloxyfenyl, 3-brom-4-methcxyfenyl, 4-butoxyfenyl, 1-benzofuran-2-yl, 2thienylmethyl, fenyl, methylsulfanyl, fenylsulfanyl, fenethylsulf ar.yl, 4-brom-2-thienyl, 3-methyl-2-thienyl, 4,5díhydro-1,3-oxazol-2-yl, 3-(trifluormethyl)fenyl, 4(trifluormethcxy)fenyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl, 7methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl, 3-ethoxy-4-methoxyfenyl, 3,4dimethoxyfenyi, 3,4-diethoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 3-methoxy-4methoxyfenyl, 3,5-dimethoxy-4-methylfenyl, 3-propoxyfenyl, 3butoxyfenyl, 3-(2-methoxyethoxy)fenyl, 3,4-dipropoxyfenyl, 3(difluormethoxy)fenyl, 2-naftyl, 3-isopropoxyfenyl, 1-methyllH-indol-5-yl, 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3-diethyl-2oxo-2,S-dihydro-lH-benzimidazol-S-yl, 3(trifluormethcxy)fenyl, l-methyl-lH-indol-6-yl, 3(cyklopropoxy)fenyl, 3-(cyklopropylmethoxy)fenyl, 3(difluormethoxy)fenyl, 3-(1, 1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl, 1-ethyl-lH-indol-5-yl, 3-(diethylamino)fenyl, 6-methoxy-2naftyl, 3-[ (mezhylsulfonyl)aminojfenyl, 3[methyl (methylsulf onyl) aminojfenyl, 3[ethyl(methylsulfonyl ) ami no] fenyl, lH-indol-5-yl, 3-fluor-4methoxyfenyl, a 3-(dífluormethyl)fenyl.
Substituenty R6 a R8 v obecných vzorcích (I)-(V) uvedených výše mohou znamenat skupinu, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ze saupiny zahrnující vodík, butyl, benzyl, benzyloxymethyl, ethyl, propyl, fenylsulfanylmethyl,
benzylsulfanylmethyi, methyl sulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, methyl nebo karboxyethyl.
Substituenty RC a R13 se mohou spojit a vytvořit kruh který znamená skupenu ze skupiny zahrnující 1-pyrrolidino, piperidino, 4-methyl-l-piperazino, 4-acetyl-l-piperazino a morfolino a delší.
R6 a R8 se mohou spojit a tvořit kruhové skupiny ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a další.
R9 a R10 se mohou spojit a tvořit kruhové skupiny ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a další.
Seznam použitých zkratek
V následujících schématech a příkladech provedení byly použité následující zkratky:
BOC
EtOAc
DMF
THF
Tos
DCC
HOBT
TFAA
NMM
DIPF.A
DCM
LHMDS terc-butyloxykarbonyl ethyl-acetát dimethylformamid tetrahydrofuran p-toluensulfonát uicyklohexylkarbodiimid
1-hydroxybenzotriazol anhydrid kyseliny trifluoroctové N-methylmorfolin di i sopropylethylamín dichlormethan ithi um-hexamethyldis ila zíd · ··
Na HMDS r.atrium-hexamethyldisilazí d
CDI 1, 1'-karbonydi imida zol
HBTU U-benzotriazol-l-yl-N, N, Ν', N'tetramethyl uronium-hexafluorfosfát
EDC1 l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid
TBS solný roztok pufrovaný TRIS
Pro aminokyseliny jsou použité následující zkratky:
C
D
E
G
H
I
L
N
P
Q s
T v
w
L-cystein
L-asparagová kyselina L-glutamová kyselina glycin
L-histidin
L-isoleucin
L-leucin
L-asparagin
L-prolin
L-glutamin
L-serin
L-threonin
L-valin
L-tryptofan
Příklady způsobů vhodných k přípravě sloučenin podle vynálezu znázorňují následující schémata.
• 9
CIHaN^^CO2Me
Schéma 1
UNaHCOj
2ÍC2H5CH0
POCIj. DMF
75’C .
Ph.
COCI TEA. EtjO
Phv „N ^.CO2Me
O
• » • ·· • nt • ··
·· · · •
4 • · « *
* « • · • · •
« • · • •
« · ♦ ·» ··· ·»·* ·· ··
Schéma 2
Η,Ν
COOEt
Boc-L-Nle-OH
HBTU, DIPEA
O
BocHN^^A.
COOEt
CDI
• 4
I · · ·
4 4
Schéma 3 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 11
Schéma 3
NaOH, THF H2O, MeOH Mí’-nO''ch0
EtOH. AcOH Reflux
Schéma
uvedené níže znázorňuje způsob
Schéma 4 popsaný v příkladu 12
Hi. Pil C
EtOAc
NaOH, THF
H,O, MeOH
Schéma uvedené níže znázorňuje způsob
Schéma 5
popsaný v příkladu 13
Schéma
Schéma 7 uvedené
níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 15
Schéma 7
Cs2CO3, THF
A /?
OMe uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 16
Schéma 8
Schéma
Schéma uvecené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 17
Schéma 9
znázorňuje způsob popsaný v příkladu 18
Schéma 10
Schéma 10 uvedené níže
C1K H2N
OMe
COOH
NH2
EDCI, HOBt, NMM, DMF
OMe nh2 o
CPI_
C1CH2CH,CI, 85 °C
Schéma 11 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 19
Schéma 11
Schéma 12 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 20
Schéma 12
Schéma 13 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 21
Schéma 13
Cr/™
HSCH2CHiOH, HCI, EtOH, H2O
Schéma uveaené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 22
Schéma 14
a) /BuOCOCI, NMM, THF, DMF, 0 °C
b) .COOEt
H2N
BF3*OEt2, EtjSiH, C1CH2CH2CÍ, teplota místnosti až neflux
a) NaHMDS DME, -40 °C bj-LiBr
c) 59 VDMF, -40° aě45°C
O
COOEt
Schéma 15
NaOHXHF H20, MeOH
O
O
H2, PďC, MeQH, AcOH
Schéma 17
CHO
(M^NJSFj °C
Pl^
N-H
Ph—/ ajs-BuLi, ΠΠ7, -78 CC b) 170, THF,-7S°C
COCEt
H„ PďC, AcOH EtOfí, 35 CC
H2N
CHF, • · « ·· ·* · •· · · · · 9 · 9 999 • · 9 9 9 9 9 *9 · 9999 9 • · 9 9 9 9 9
I** ··· 999 9999 99 99*
Podrobný popis přípravy sloučenin podle vynálezu je popsaný v níže uvedených příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě farmaceuticky přijatelných přijatelných solí připravených s anorganickými nebo s organickými kyselinami. Výraz farmaceuticky přijatelná sůl” zahrnuje soli které jsou v rámci lékařského posouzení vhodné k použití při kterém dochází ke styku tkání člověka nebo nižších živočichů aniž by docházelo k nežádoucím toxickým, dráždívým, alergickým a podobným projevům a odpovídají zdůvodnitelnému poměru prospěch/riziko. Farmaceutické sole jsou v oboru obecně známé. Podrobně jsou popsané například v práci autorů Berge S.M. a sp., v J.Pharmaceuticals Sciences 1977, 66:1 a další. Soli je možné připravit in sítu během konečné izolace a přečišťování sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí sloučeniny ve formě volné baze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát benzensulf onát, hydrogensulf-řát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonát (isothionát), laktát, maleát, methansulfonár, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pa imitoát, pextinát, persul fát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenkarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Podobně je možné sloučeniny obsahující skupiny zahrnující bazický dusík kvarternízovat vhodnými prostředky jako jsou nižší alkyl-halogenidy jako jsou methyl-, ethyl- a butylchioridy, bromidy a jodidy; dialkyl-sulfáty jako jsou dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamyl-su1 fáty; halogeniny • 94 49 4 •49 9 4 944
4 « · 4
4 4 4 9 ♦
4 9 4 4
99444«· * · «4 4 s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy, a jodidy; arylalkyl-halogenidy jako jsou benzyl- a fenethylbromidy a další. Uvedeným způsobem se připravují produkty rozpustné v oleji nebo produkty ve formě disperse. Příklady kyselin vhodných k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a organické kyseliny jak kyselina šťavelová, kyselina maleinové, kyselina jantarová a kyselina citrónová.
Adiční seli s bázemi lze připravit in sítu během konečné izolace a přečišťování sloučenin podle vynálezu reakcí sloučeniny obsahující volnou karboxylovou skupinu s vhodnou baží jako je hydroxyd, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationu kovu nebo s amoniakem nebo s organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné sole zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, kationty odvozené alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako lithium, sodík, draslík, vápník, hořčík, a hliníku apodobně a netoxické amoniové a aminové kationy zahrnující amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamonium, dimethylamonium, trimethylamonium, triethylamonium, diethylamonium a ethyiamonium a další . Další příklady organických aminů zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin a podobně.
Lékové formy pro topické podání sloučeniny podle vynálezu zahrnují práškové formy, spreje, masti a inhalační prostředky. Účinná sloučenina se smísí za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a potřebnými konzervačními prostředky, pufry nebo v případě potřeby s hnacími plyny.
4 • · • 44 • 4 * 9 • 9 • 4 • 4
* • 4 4
44 • * • ··· • 4 4 4 4*4 4 94 • • 4 4 4 4 • * *9
Vynalez rovn prášky a roz zahrnuje oftalmické přípravky, zky.
oční mastí,
Obsahy účinných složek ve farmaceutických kompozicích podle vynález u se volí tak, aby obsah účinné sloučeniny (sloučenin) byl účinný k dosažení požadovaného terapeutického účinku u danéno pacienta, s danou komopozicí a při uvažovaným způsobem podání, Zvolená dávka léčiva závisí závisí účinnosti dané sloučeniny, na způsobu podání, na závažnosti stavu určeného k léčbě a na stavu a anamnéze pacienta který bude léčen. Nicméně pracovníkovi v oboru bude zřejmé, že zahájí podávání dané sloučeniny v dávkách nižších než je nutné k dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně bude dávky zvyšován až k dosažení požadovaného účinku.
Při aplikaci výše popsaného způsobu nebo při aplikaci jiných způsobů léčby se terapeuticky účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou použít v čisté formě, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí, esterů, nebo proléčiv případech kde předcházející formy existují. Alternativně je možné sloučeninu podle vynálezu podávat ve formě farmaceutické kompozice obsahující uvedenou sloučeninu ve spojení s jednou nebo s více farmaceuticky přijatelnými přísady. Výraz terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu znamená množsrví sloučeniny které je dostatečné k léčbě daných chorob při zdůvodněném poměru prospěch/riziko tak jak se používá při každé léčbě. Nicméně je zřejmé, že celková denní dávka sloučenin a kompozic podle vynálezu závisí na rozhodnutí ošetřujícího _ékaře na základě lékařského posudku stavu nemocného. Specifická terapeuticky účinná dávka pro každého jednotlivého pacienta závisí na vice faktorech zahrnujících chorobu určenou k léčbě a závažnost onemocnění; účinnost konkrétní sloučeniny která se použije k léčbě; použitou
kompozicí; věz, tělesnou hmotnost, všeobecný zdravotní stav; věk a životosprávu pacienta; dobu podávání, způsob podáváni a rychlost vylučování použité sloučeniny; délku léčby; léčiva podávaná současně se sloučeninou podle vynálezu; a další faktory v oboru lékařství obecně známé. Pracovníkovi v oboru bude například zřejmé, že léčba se zahájí podáváním dané sloučeniny v dávkách nižších než je nutné k dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně se dávky budou zvyšovat až k dosažení požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle vynálezu při podávání člověku nebo nižšímu živočichovi může být v rozmezí asi 0,0001 až 1000 mg/kg/den. Pro orální podání je výhodnější rozmezí dávek od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/den. Je-li to žádoucí je možné denní dávku rozdělit do více dílčích dávek; z toho vyplývá, že jednodávkové kompozice mohou obsahovat dávky potřebné k dosažení denní dávky nebo jejich subnásobky.
Vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu ve spojení s jedním nebo s více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické kompozice je možné specificky formulovat pro orální podání v tuhé nebo v tekuté formě, pro parenterální podání nebo pro rektální podání.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze podávát člověku nebo ?iným savcům orálně, rektálně, parenterálně, intracisternálně, intravaginálně, intraperitoneálně, topicky (jako zásypy, masti nebo kapky), bukálně nebo ve formě orálního nebo nasálního spreje. Výraz parenterálně použitý v tom,to textu znamená způsoby podání zahrnující intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální , intrasterna 1 ηί, subkutánní a intraartikulární injekční a infúzní podání.
ί
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující složku kterou je sloučenina podle vynálezu a fyziologicky přijatelné ředidlo. Vynález rovněž zahrnuje kompozice obsahující jednu nebo více sloučenin podle vynálezu formulovaných s jedním nebo s více netoxickými fyziologickými přijatelnými ředidly, nosiči, adujantními prostředky nebo vehikuly, společně nazývanými v tomto textu jako ředidla, určené pro parenterální injekční podání, pro intranasální podání, pro podání v tuhé nebo v tekuté formě, pro rektální podání nebo pro topické podání a podobně.
Uvedené kompozice je také možné k podání do lokálního cíleného místa podávat katetrem, intrakoronárním stentem (trubicový prostředek opatřený jemným drátěným sítkem} nebo ve formě s biodegradovatelným polymerem. Sloučeniny podle vynálezu je možné také uvést do komplexu s ligandy jako jsou protilátky pro cílené podávání.
Kompozice vhodné pro parenterální podání mohou tvořit fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevolné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky určené k rekonstituci na sterilní injekční roztoky nebo disperze. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykoi, polyethylenglykol, glycerol a podobně), rostlinné oleje (jako olivový olej, organické estery vhodné pro injekční podání jako ethyl-oleát a jejich vhodné směsi.
Uvedené kompozice mohou také obsahovat pomocné prostředky jako jsou konzervační prostředky, smáčecí prostředky, emulgační prostředky a dispenzační prostředky. Prevenci vůči vlivu mikroorganismů je možné zajistit antibakteriálními a aniifungálními prostředky jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně, Robvněž může být potřebné do kompozic včlenit isotonizující prostředky, například cukry, chlorid sodný a podobně. Prodlouženou absorpci je možné docílit použitím prostředku oddalujících absorpci, jako je například aluminium-monostearát a želatina.
Suspenze mohou kromě účinných sloučenin obsahovat suspendační prostředky jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a esterysorbitanu, míkrokrystalická celulosa, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant nebo směsi uvedených prostředků a podobně.
Vhodnou fluiditu lze zachovat například použitím potahových prostředků jako je lecitin, v případě disperzí dodržením potřebné velikosti částic a použitím povrchově aktivních prostředků.
V některých případech, kdy je potřebné docílit prodloužený účinek léčiva, je žádoucí zpomalit absorpci léčiva při subkutánním nebo intramuskulárním podáni. Tento účinek je možné docílit použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní sloučeniny s nízkou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce závisí na rychlosti rozpouštění která je zase závislá na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně je možné dosáhnout u parenterálně podávaného léčiva oddálenou absorpci rozpuštěním nebo suspendací léčiva v olejovém vehikulu.
Injekční depotní formy se připravují jako mikrozapouzdřené matrice obsahující léčivo v biodegradovatelných polymerech jako je polylaktidpolyglykolid. Poměr léčiva k polymeru a podstata použitého · « 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 * * · 4 4 4 4 4 *♦· ··· 444 4444 44 444 polymeru umožňuje řídit rychlost uvolňování léčiva. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují póly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní injekční formy se rovněž připravují zachycením léčiva v lyposomech nebo v mikroemulzích které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi. Injekční přípravky je možné sterilizovat například filtrací přes filtr zachycující bakterie nebe včleněním steří 1 i začnich prostředků do tuhých sterilních kompozic, které se právě před použitím rozpouštějí nebo dispergují ve sterilní vodě nebo ve sterilním injekčním médiu.
Pevné lékové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných lékových formách může být účinná sloučenina smísená s nejméně jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem jako je natrium-citrát nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plniva nebo nastavovací přísada jako jsou škroby, laktosa, sacharosa, glukosa, manitol, a kyselina křemičitá; b) pojivá jako je karbc-xymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharosa, a arabská guma; c) humektanty jako je glycerol; d) prostředky ovlivňující rozpadavost jako je agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité křemičitany a uhličitan sodný; e) prostředky omezující rozpustnost jako je parafin; f) urychlovače absorpce jako jsou kvarterní amoniové sloučeniny; g) smáčecí prostředky jako je cetylalkohol a glycerolmonostearát; h) absorbenty jako jsou hlinky zahrnující kaolin a bentonit; i! kluzné prostředky jako je talek, kalciumstearát, magnesium-stearát, tuhé polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi, V případě tobolek, tablet a pilulek může daná léková forma také obsahovat tlumivé prostředky.
je také možné použít jako s použitím přísad
Pevné kompozice podobného typu náplně tvrdých želatinových tobolek zahrnujících laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobné složky. Pevné lékové formy jako jsou tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné připravit s potahy nebo krycími vrstvami jakc jsou enterosolentní potahy a další potahy v oboru farmaceutické technologie obecně známé. Případně mohou tyto vrstvy obsahovat prostředky nepropouštějící světlo a mohou mít takové složení, že k uvolnění účinné složky (složek) docchází pouze nebo výhodně v určitých částech gastrointestinálního traktu, případně s prodlouženým účinkem. Příklady kompozic ve kterých je účinná složka zapouzdřená zahrnují kompozice s použitím polymerních substancí a vosků.
Také jsou možné formy, ve kterých účinné sloučeniny je-li to výhodné, jsou v mikro-zapouzdřené formě s jednou nebo s více z výše uvedených přísad.
Tekuté lékové formy určené k orálnímu podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě účinných sloučenin mohou tekuté lékové formy obsahovat inertní ředidla obvykle v oboru používaná, jako je například voda nebo další rozpouštědla, solubilizační prostředky a emuigátory jako je ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl-karbonát, ethyl-acetát, benzylaikohoi, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníková olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglvkoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jej ich směsi.
9
Kromě inertních ředidel mohou kompozice pro orální podání také obsahovat oomocné prostředky jako jsou smáčecí prostředky, emulgační a suspendačni prostředky, sladidla, prostředky ovlivňující chuť a parfemační prostředky.
Kompozice pro rektální nebo pro vaginální podání jsou výhodně ve formě čípků, které je možné připravit smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu ale při teplotě lidského těla v tekutém stavu, a proto v rektu nebo v dutině poševní tají a dochází k uvolnění účinné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu je také možné podávat ve formě liposomů. V oboru je známé, že původ liposomů je obecně odvozen od fosfolipidů nebo dalších lipidových složek. Liposomy tvoří mono- nebo polylamelární hydratované krystaly, které se dispergují ve vodném médiu. Je možné použít každý netoxický, fyziologicky přijatelný lipid umožňující tvorbu liposomů. Liposomové kompozice podle vynálezu mohou obsahovat kromě sloučeniny podle vynálezu stabilizátory, konzervační prostředky, přísady a podobně. Výhodné fosfolipidy jsou přirozené a syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), použité samostatně nebo společně.
Způsoby přípravy liposomů jsou v oboru známé. Víz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Vol.XIV, Academie Press, New York, N.Y.(1976), str. 33 a další.
Výraz farmaceuticky přijatelná proléčiva použitý v tomto textu znamená ta proléčiva sloučenin podle vynálezu, která v rámci lékařského posouzení jsou vhodná pro styk s tkáněmi
člověka a nižších živočichů aniž by vyvolala nežádoucí toxickou, dréždivou nebo alergickou odezvu a podobně, mají přijatelný poměr prospěch/riziko, která jsou účinná pro zamýšlené použití, a zahrnují i zwitteriontové formy sloučenin podle vynálezu tam kde jsou možné. Proléčiva podle vynálezu by se měla rychle transformovat in vivo na mateřskou sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobně je uvedená problematika popsaná v práci autorů Higuchi T. a Stella V,, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V,14 A.C.S.Symposium Series a v práci Edward B.Roche, ed . , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press (1987), které jsou včleněné do tohoto textu odkazem.
Předpokládá se tedy, že vynález zahrnuje i jiné sloučeniny než jsou sloučeniny podle vynálezu ale po jejichž podání savci vznikají in vivo sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako stereoísomery v případech kdy obsahují asymetrická nebo chirální centra. Uvedené stereoísomery mají konfiguraci R nebo S v závislosti na uspořádání substituentů na chirálním atomu uhlíku. Předpokládá se že vynález zahrnuje uvedené různé stereoísomery a jejich směsi. Stereoísomery zahrnují enantiomery a diastereomery a směsi enantiomerů nebo diastereomeru. Jednotlivé stereoísomery sloučenin podle vynálezu je možné synteticky připravit z obchodně dostupných výchozích složek které obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo je možné připravit racemické směsi a následně je štěpit, způsoby obecně známými v oboru. Jako příklad uvedených způsobů štěpení lze uvést 1) spojení směsi enantiomerů s chirálním pomocným prostředkem, separaci získané směsi diastereomeru rekrystalizací nebo chromatografií a oddělením * * tt tttttttt
1·· · tttt»· tt • · · · · « ··· tttttt tttttt tttttttt tttt ·» opticky čistého produktu od pomocného prostředku, nebo 2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirální chromatografiské koloně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatova.ných formách stejně tak jako v solvatovaných formách, zahrnujících hydratované formy jako jsou hemihydráty. Obecně jsou v předloženém vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly zahrnujícími mezi jinými rozpouštědly vodu a ethanol ekvivalentní s nesolvatovanými formami.
Další aspekt vynálezu zahrnuje způsob inhibice vazby integrinu α4β: na VCAM-1. Způsob podle vynálezu je možné použít buď in vitro nebo in vivo. Podle vynálezu se buňka exprimující α^βι integrin uvede do styku s buňkou exprimující VCAM-1 v přítomnosti inhibíčně účinného množství sloučeniny podle vynálezu.
Buňka exprimující α4βι integrin může být přirozeně se vyskytující bílá krvinka, žírná buňka nebo jiný typ buňky přirozeně exprimující na povrchu buňky α,ιβι, nebo buňka transfektovaná expresním vektorem obsahujícím polynukleotid (například ger.omovou DNA nebo cDNA) který kóduje αήβι integrin. Ve zvláště výhodném provedení je ορβ; integrin obsažený na povrchu bílé krvinky jako je monocyt, lymfocyt nebo granulocyt (např. eosinofil nebo basofil).
Buňka exprimující VCAM-1 může být přirozeně se vyskytující buňka (například endotheliální buňka) nebo buňka transfektovaná expresním vektorem obsahujícím polynukleotid který kóduje VCAM-1. Způsoby přípravy transfektovaných buněk které exprimují VCAM-1 jsou v oboru obecně známé.
i : ··« *1»
Jestliže VCAM-1 je na povrchu buňky, exprese VCAM-1 se výhodně indukuje zánětlivými cytokiny jako je tumor necrosis faktor-α, interleukin-4 a interleukin-ΐβ.
Jestliže buňky exprimující integrin α,4βι a VCAM-1 jsou v živém organismu, uvedenému živému organismu se podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Uvedená sloučenina je výhodně ve formě farmaceutické kompozice podle vynálezu.
Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný k léčbě chorob spojených s neřízenou migrací bílých krvinek k postižené tkáni. Uvedené choroby zahrnují, ale bez omezení jen na ně, astma, aterosklerózu, revmatoidní artritidu, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé onemocnění střev, rejekci implnatátu, kontaktní hypersenzitivitu, diabetes typu I, leukémii a zhoubný nádor mozku. Podávání se výhodně provede intravaskulárně, subkutánně, intranasálně, transdermálně nebo orálně.
Vynález rovněž poskytuje způsob selektivní inhibice vazby α4βι integrinů na protein zahrnující expozici uvedeného integrinů a proteinu přítomností inhibičně účinného množství sloučeniny podle vynálezu. Ve výhodném provedení je α4βι integrin exprimován na povrchu buňky, buď buňky přirozeně se vyskytující nebo buňky transformované k expresi α4βι integrinů.
Protein ke kterému se α4β3 integrin váže může být exprimovaný buď na povrchu buňky nebo může být součástí extracelulární matrice. Zvláště výhodné proteiny jsou fíbronektin nebo invasin.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vazbu je podrobněji popsaná v příkladech provedení vynálezu. Uvedené * ► ·* příklady jsou zařazené s cílem popsat výhodná provedení a využití vynálezu a nijak vynález neomezuji pokud není v patentových nárocích uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina (8), (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( (2R,Ξ)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina vzorce znázorněného níže se připraví následujícím způsobem.
Strukturní vzorce číslem jsou uvedené ve sloučenin označených v tomto příkladu schématu 1 uvedeném výše.
Stupeň 1: Roztok hydrochloridové soli methylesteru kyseliny 2-aminohexanové (1) se promyje přebytkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sc oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 365 mg methylesteru kyseliny aminohexanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Získaný produkt se spojí s 5 ml benzenu,
0,28 ml propionaldehydu a s přebytkem síranu horečnatého. Reakční směs se míchá 15 minut, pak se zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá 420 mg sloučeniny (2) ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina (2) se použije přímo bez dalšího čištění.
Stupeň 2: K roztoku 1050 mg sloučeniny (2) v 10 ml diethyletheru chlazenému v ledové lázni se za přívodu dusíku přidá 0,80 ml triethylaminu a roztok 964 mg 3-fenylpropanoylchloridu ve 2 ml diethyletheru. Pak se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá 30 minut. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se dále separuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi 15 % ethyl-acetát/hexan jako elučního prostředku s výtěžkem 468 mg sloučeniny (3) ve formě oleje. Sloučenina 3: ‘H NMR (CDC13) : δ 0,87 (t, J-7,0 Hz, 3H) , 1,26
(m, 4H) , 1,68 (dd, J=7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, 1H) , 1, 97 (m,
1H) , 2,70 (t, J=7,9 Hz, 2H), 2, 96 (t, J=7,9 Hz, 2H) , 3, 68 (s,
3H) , 4,96 (dd, J=10,l, 5,3 Hz, 1H) , 5,32 (dg, J= = 13,9, 7,0 Hz,
1H), 6,13 (dd, J=13,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H) , 7,25 3H) .
m,
Stupeň 3: Do baňky obsahující 4,57 ml oxychloridu fosforu opatřené zátkou a přívodem atmosféry dusíku a chlazené ledem se po kapkách přidá N,N-dimethylformamid. Za 5 minut se reakční roztok přeede kanylou do baňky obsahující 2,22 g sloučeniny (3). Získaná směs míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 2 hodiny a pak se zahřívá 46 hodin při 75 °C. Tmavě zbarvená reakční směs se pak vlije do ledu a míchá se s přebytkem hydrogenuhličitanu sodného a ethyl-acetátu. Pak se směs nasytí chloridem sodným a organická vrtsva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje (3 x 100 ml) ethyl-acetátem. Spojené organické podíly se vysuší síranem horečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 1,70 g tmavě zbarvého oleje. Extrakcí vodné vrstvy dichlormethanem (3 x) se po vysušení (MgSOJ a zahuštěním ve vakuu získá dalších 200 mg produktu. Spojené olejové zbytky se pak dále přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi 20 % -25 % ethyl-acetát/hexan jako elučního prostředku a získá se tak 815 mg sloučeniny (4) ve
formě žlutéhc oleje. Sloučenina 4: Ή NMR (CDC13) : 8 0, 87 (t,
J-7,2 Hz, 3 Η , 1, 18 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,00
(d, J=0,7 Hz, 3H) , 2 ,16 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H), 3,85 (br.s,
2H) , 5,57 (do, J=10, 1, 5,7 Hz, 1H), 6,82 (br.s, 1H), 6,94
(br.s, 1H), ',23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H).
Stupeň 4: K roztoku 86 mg sloučeniny (4) ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 ml roztoku hydroxidu sodného 2 mol/1 a 2 ml methanolu. Po úplné hydrolýze se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 a nasytí se chloridem sočným. Pak se směs extrahuje ethyl-acetátem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 80 mg sloučeniny (5) ve formě světle žlutého oleje. Sloučenina 5: LH NMR (CDC13) : 8 0,88 (t, J=7,1 Hz, 3H),
1,18 (m, 1H) , 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J=0,7 Hz, 3H), 2,07 (m,
1H) , 2,27 (m, 1H) , 3,86 (d, J=16,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J=16,1
Hz, 1H) , 5,04 (dd, J=9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (br.s, 1H), 6,98
(br.s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
Stupeň 5: K roztoku 80 mg sloučeniny (5) v 1 ml Ν,Νdimethylformamidu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 78 mg (3)-sloučeniny (6), 0,057 ml diisopropylethylaminu a 137 mg HBTC. Získaná směs se míchá 16 hodin a pak se smísí s ethyl-acetázem/hexanem v poměru 1:1. Směs se pak promyje kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou (2 x) a nakonec solným roztokem. Získaný roztok se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 156 mg žlutého oleje. Uvedený olej se dále přečistí chromatografií na silikagelu s použitím 25% ethy1-acezátu jako elučního prostředku a získá se tak 109 mg sloučeniny 7 ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina 7: (méně polární stereomer) : ňl NMR (CDC1.J : 8 0,85 (t, J-7,1 Hz, 3H) ,
1,1.1 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,18 (m, 1H) , 1,30 (m, 3H) , 1,78 (m,
·· ·
IH), 2,02 (d, j=0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, IH), 2,57 (dd, J=15,4, 7,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J=15,4, 6,6 Hz, 1H), 3,86 (br.s, 2H), 3,95 (q, J=7,l Hz, 2H) , 5,17 (m, IH), 5,42 (t, J=7,7 Hz, 1H) , 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (br.s, IH), 7,23 (m, 3H) , 7,30 (m, 2H) , 7,37 (d, J=7,7 Hz,
1H) .
Stupeň 6: Roztok obsahující 109 mg sloučeniny (7), 3 ml tetrahydrofuranu, 1 ml roztoku hydroxidu sodného 2 mol/1 a 2 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí hydrolýzy. Pak se směs zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x) . Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 103 mg sloučeniny (8) která je diastereomerní směsí 1:1 ve formě špinavě bílé pěny.
Získaná diastereomerní směs se separuje HPLC na reverzní fázi s použitím gradientově eluce směsí 30-55 % acetonitril/voda a získají se tak sloučeniny (9)(R,S) a 10 < S,S) .
Sloučenina (9) (polárnější diastereomer): ‘h NMR (CDCI3) :
δ 0,83 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m,
1H) , 1,96 (s překrývající m, 4H), 2,62 (dd, J=15 , 8 , 6,6 Hz r
1H) , 2,70 (dd, J=15,8, 8,4 Hz, 1H), 3, 69 (d, J=14,8 Hz, 1H),
3,7 3 (d, J-14,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,47 (dd, J=9,2, 6, 6
H z, 1H), 6,71 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1H), 6, 77 (d, J=8,0 Hz, IH) ,
6,84 (d, J-1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=l,8 Hz, 1H ) , 7,14-7,30 (m,
6H) , 8,70 (d, J=8, 1 Hz, 1H) .
Sloučenina 10 (méně polární diastereomer) NMR (CD3SOCD3) : δ 0,76 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 ·· ·· • · *
(br. s, 3H), 2, 60 (dd, J=15,8, 7, 0 Hz, 1H) , 2, 68 (dd, J=15 ,8,
7,7 Hz, 1H), 3 , 71 (d, J'=i 5 , 0 Hz, 1H) , 3,76 (d, J-15,0 H z, 1H) ,
5,05 (ddd, J=ES ,0, 7,7, 7,0 Hz , 1H) , 5,51 (d d, J=9,2, 6, 6 Hz,
1H) , 5,98 (s, 2H) , 6,77 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d,
J=8, 0 Hz, 1H), 6, 89 (d, J=l,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J-2,2 Hz, 1H) ,
7, 18 (m, 1H), 7,2 5 (m, 4H), 7 ,38 (m, 1H) , 8 ,79 (d, J- 8,0 Hz,
1H), 12,08 (br.s, 1H).
Příklad 2
Sloučenina (12), (3S)-3-((2R,Ξ)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo1(2H)-pyridyl)hexanoylaraino)-3-(2, 3-dihydro-1-benzofuran-5yl)propanová kyselina vzorce znázorněného níže se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem že místo sloučeniny (6) se ve stupni 5 použije sloučenina (A) vzorce znázorněného níže.
Příklad 3
Sloučenina (13), (3S)-3-((2R, Ξ)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-1 (2H)-pyridyl)hexanoy1amino)- 3 - (4-methy1f enyl)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, ··
s tím rozdílem, že ve stupni 5 se místo sloučeniny (6) použije sloučenina níže znázorněného vzorce (B) .
B
Příklad 4
Sloučenina (14), (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoylamino)-3-(4-fluorfenyl)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že použije sloučenina níže ve zná stupni 5 se místo zorněného vzorce sloučeniny 11) (6)
* ·
Příklad 5
Sloučenina (15), (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2-(3-4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-{4-methoxyfenyl)propanoylchlorid.
Příklad 6
Sloučenina (16), (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2-(3-4-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l(2H) -pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
/0 ♦ · s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(4-methylfenyl)propanoylchlorid.
Příklad 7
Sloučenina (17), (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2-(3-4- fluorbenzyl) -5 methyl-2-oxo-l (2H) -pyridyl)hexanoylamino) propanová kyselina, vzorce znázorněného níže se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(4-fluorfenyl)propanoylchlorid.
Příklad 8
Sloučenina (18), ( 3S)-3-(1,3-benzodioxol~5-yl)~3-(2R,Ξ)-2-(3-4-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
O
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo 3-fenylpropanoyl chloridu použije 3-(4-chlorfenyl)propanoylchlorid.
Příklad 9
Sloučenina (19), (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2- (3-3-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(3-chlorfenyl)propanoylchlorid.
Příklad 10
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2 S)-2-[2-oxo-3-(2-thienylmethy1)-l-imidazolidinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny (20).
Stupeň 1: K roztoku sloučeniny (6) (680 mg, 2,87 mmol) a
N-terc-butoxykarbonyl-L-norleucinu (696 mg, 3,01 mmol) v DMF (14,4 ml) s při teplotě místnosti přidá v atmosféře suchého dusíku postupně N,N-diisopropylethylamin (0,52 ml, 3,0 mmol) , HBTU (1,25 g, 3,3 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí, směsí hexany: ethyl-acetát
v poměru 1:1, promyje se HCl 2 mol/1, H2O, nasyceným NaHCO-j, H;O (3 x) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4 zfiltruje se a zahuštěním fitrátu za sníženého tlaku se získá ve formě světle žluté tuhé hmoty sloučenina (22) (1,27 g, 98
Stupeň 2: Do baňky obsahující sloučeninu (22) (1,27 g,
2,82 mmol) uzavřené pryžovým šeptem se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá injekční stříkačkou HCl (7,2 ml, 4,0 mol/1 v dioxanu, 28,8 mmol). Jehla pro zavádění dusíku se vyjme a směs se uzavřené baňce míchá 1 hodinu. Pak se směs zředí CH2CI2 a promyje se nasyceným NaHCO3. Organická fáze se vysuší MgSO4, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě světle žlutého oleje sloučenina (23) (892 mg, 90 %) .
Stupeň 3: K roztoku ethanoiaminu (1,70 g, 27,8 mmol) a 2thiofenkarboxaldehydu (0,52 ml, 5,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (22 ml) se při teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku triacetoxyhydrogenboritan sodný (1,66 g, 7,8 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí CH2CI2 a promyje se směsí nasyceného NaHCO3 a solného roztoku v poměru 1:1. Vodná fáze se extrahuje CH2C12, organické fáze se spojí, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého oleje získá sloučenina (24)(840 mg, 97 %).
Stupeň 4: Roztok aminalu (24)(840 mg, 5,41 mmol) v methanolu (10 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C a přidá tetrahydroboritan sodný (106 mg, 2,8 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 1 hodinu. Pak se reakce ukončí přídavkem vody po kapkách, zředí se CH2C12 a směsí nasyceného NaHCO3 a solného • * 4
roztoku v poměru 1:1. Vodná fáze se extrahuje CH2CI-·, organické fáze se spojí, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého viskózního oleje získá sloučenina (25) (420 mg, 49 %) ,
Stupeň 5: Roztok sloučeniny (25) (420 mg, 2,67 mmol) a di-terc-butyldíkarbonátu (650 mg, 2,98 mmol) v CH2C12 (10 ml) se míchá 20 minut při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku a pak se zahustí. Zbytek se zfiltruje přes silikagel s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 7:3 se zvýšením poměru až na 3:2 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (26) (610 mg, 88 %) ve formě bezbarvého viskózního oleje.
Stupeň 6: K roztoku methylsulfoxidu (0,49 ml, 6,9 mmol) v CH2C12 (11 ml) ochlazenému na -78 °c se v atmosféře suchého dusíku přidá injekční stříkačkou oxalylchlorid (1,7 ml, 2,0 mol/1 v CH2C12, 3,4 mmol). Získaná směs se míchá při -78 °C 15 minut a pak se kanylou přidá roztok sloučeniny (26) (590 mg,
2,3 mmol) v CH2CI2 (10 ml) s použitím CH2C12 (5 ml) jako prostředku pro promytí. Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) a směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs zředí CH;C1? a promyje se nasyceným NaHCO3. Organická fáze e vysuší MgSOi a zfiltruje se, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získá se tak ve formě světle žlutého oleje sloučenina (27) (630 mg). Získaný produkt se dále použije bez čištění.
Stupeň_7: K roztoku sloučeniny (27) (102 mg, 0,40 mmol) a sloučeniny (23) (140 mg, 0,40 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá triacetoxyhydrogenboritan sodný (119 mg, 0,56 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí ethyl-acetátem a promyje ♦ · *· ♦ se nasyceným NaHCO; a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4 a zfiltruje se, a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě světle žlutého oleje získá sloučenina (28) (232 mg). Získaný produkt se použije bez přečištění.
Stupeň 8: Do baňky obsahující sloučeninu (28) (232 mg surového produktu připraveného v předcházejícím stupni, 0,40 mmol teoretického množství) uzavřené pryžovým šeptem se při teplotě místnosti v atmosféře suhého dusíku přidá injekční stříkačkou HCl (1,95 ml, 4,0 mol/1 v dioxanu, 7,8 mmol). Pak se jehla pro závaděni dusíku vyjme a směs se v uzavřené baňce míchá 15 minus. Pak se směs zředáí CH2CI2 a promyje se se směsí nasycený NaHCCo: solný roztok. Organická fáze se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě světle žlutého oleje získá sloučenina (29) (180 mg) . Získaný produkt se dále použije bez přečištění.
Stupeň 9: K roztoku sloučeniny (29) (180 mg surového produktu připraveného v předcházejícím stupni, 0,40 mmol teoretického množství) v 1,2-dichlorethanu (3,7 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá karbonyldíimidazol (66 mg, 0,41 mmol). Získaná směs se zahřívá 1 hodinu při 50 °C (teplota olejové lázně) a pak se zahustí. Zbytek se vyjme o ethyl-acetátu a promyje se HCl 2 mol/1, nasyceným NaHCCg a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a filtrát se zahusti za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje přes silikagel s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 3:2 se zvýšením poměru až na 1:1 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (30) (114 mg, % pro tři stupně) ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň 11: K roztoku sloučeniny (30) (114 mg, 0,22 mmol) v THF (3 ml) se při teplotě místnosti přidá NaOH (1 ml, 2 mol/1 v H20, Z mmol)) a methanol (v množství dostatečném pro vytvoření čirého roztoku, asi 2 ml ) . Získaná směs se míchá 15 minut, pak se zředí vodou a extrahuje se etherem. Vodná fáze se okyselí HCl (2 mol/1) a extrahuje se ethyl-acetátem. Ethylacetátová vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bílé pěny sloučenina (20)(111 mg, 100 %). *Η NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,82 (t, 0=7,3 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H) ,
1,25 (m, 2H), 1,48 (m, ÍH) , 1,64 (m, ÍH) , 2,61 (dd, J= 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,70 (dd, 15,8, 8,0 Hz, ÍH), 3,20 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,27 (dd, J=9,5, 5,9 Hz, ÍH) , 4,38 (d, J-15,6 Hz,
ÍH), 4,54 (d, 0=15,6 Hz, ÍH), 5,08 (ddd, J=8,l, 8,0, 7,0 Hz, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 6,76 (dd, 0=8,0, 1,5 Hz, ÍH) , 6,83 (d,
0=8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=l,5 Hz, ÍH), 6,99 (m, 2H), 7,43 (dd, 0=4,4, 1,8 Hz, ÍH), 8,43 (d, J=8,l Hz, ÍH).
Obdobné způsoby přípravy jako jsou způsoby popsané výše lze použít k přípravě následujících sloučenin:
(3S)-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{( (2S)-2-(2-oxo-3 - (2-thienylmethy1)tetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)—3—(1,3-benzodíoxol-5-yl)-3-( ((2S)-2-(2-oxo-4- (2-thienyl)-3-(2-thienylmethyl)tetrahydro-1(2H)-pyrimidinyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((23)-2-(2-oxo-3- (2-thienylmethy1)-1,3-diazepan-l-yl)hexanoyl)amino)propanová kyselina.
Příklad 11
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - ({ (2S)-2-[2-oxo-3-(fenylkarbcnyl)-1 (2H)-pyridyl Jhexanoyl}amino)-
9« 99 9 • 99 · 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9· 9 9 9
9*99««« ·· ···
Stupeň 1: Roztok sloučeniny (23) (541 mg, 1,54 mmol) a ethylbenzoyl-acetátu (0,53 ml, 3,09 mmol) v toluenu (15 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Získaná směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Rekrystalizaci zbytku z hexanů/CH2Cl2 se získá sloučenina (32) (310 mg, 40 % ve formě bledě žluté tuhé hmoty.
Stupeň
K suspenzi sloučeniny (32) (851 mg, 1,71 mmol) v ethanolu (absolutním, 6,8 ml) a kyselině octové (ledové,
0,34 ml) se při teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku injekční stříkačkou 3-(dimethylamino}akrolein (0,02 ml, 10,2 mmol). Získaná směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se ethylaacetátem. Tato směs se promyje HCI(2 mol/1, dvakrát) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSCg, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografi_ na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát a získá se tak ve formě světle žlutého oleje sloučenina (33)(476 mg, z 2 .
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (33)(115 mg, 0,22 mmol) v THR (6 ml) se přidá při teplotě místnosti vodný NaOH (2
• · • • ·· · 4 * * * <4 ·
* « • · • • * • * * »
• · ··· ·· » ·
mol/1, 2 ml), a methanol (4 ml). Získaný roztok se míchá 15 mir.ul, zředí se vodou a extrahuje se Et?O. Vodná fáze se okyselí HCl 1 mol/1) a extrahuje se ethyl-acetátem. Ethylacetátová vrsrva se promyje vodou solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bledě žluté pěny (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- ({ (2S) -2-[2 - oxo-3- ( fenyl karbonyl) -1 (2H) -pyridinyl]hexanoyl}-
amino )pro; pancvá kyselina ((31) , 100 mg, 92 %) . 1H-NMR (400 MHz
CD3SO; 2CD3) : δ 2,81 (t, J=7, 3 Hz , 3H), 1,0 8 (m, 2H), 1,2 5 (m,
2H) , 1, 80 (m, IH), 1,93 (m, IH ), 2,61 (d d, J=15,8, 6,8 Hz,
IH) , 2, 68 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, IH), 5,09 (m, IH), 5,49 (dd, J=
9,5, 6,2 Hz, IH), 5,98 (s, 2H) , 6,24 (t, J=7,0 Hz, IH) , 6,78
(dd, J=8, 1, 1,4 Hz, IH), 6,84 (d, J=8,l Hz, IH), 6,89 (d,
J=l, 4 Hz, IH) , 7,49 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7 , 62 (m, IH) , 7 ,70 (m,
3H) , 7,97 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, IH), 8,87 (d, J=8,1 Hz , IH) ,
12, 11 (br • S, IH).
Příklad 12
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - ({(2S)- 2-[2-oxo-3- (fenyImethyl)-1(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino) propanové kyseliny (34).
O >
o • · · · · · ·*· >·« *tf ···· «· ·»·
Stupeň 1: K roztoku sloučeniny (3.3) (88 mg, 0,17 mmol) v ethanolu (aosolutním, 4 ml) se při teplotě místnosti přidá NaBip (12,5 mg, 0,33 mmol). Získaná směs se míchá 20 minut a pak se reakce ukončí přídavkem HCI (2 mol/1, 2 ml). Získaná směs se zředí vodou a ethyl-acetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným NaHCCh a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého oleje získá sloučenina (35) (85 mg, 96 %). Produkt se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 2: k roztoku sloučeniny (35) (85 mg, 0,16 mmol) v ethyl-acetátu (4 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá Pd/C (10% vzhledem k suché bázi, Degussa typ E101 NE/W, obsah vody -50 %, 36 mmol). Pak se atmosféra změní na atmosféru vodíku ( pětinásobná výměna atmosféry mezi vakuem a přívodem z balónu) a směs se intenzivně míchá 1,5 hodiny. Pak se směs zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát 7:3 jako elučního prostředku se ve formě bezbarvého oleje získá sloučenina (36) (32 mg, 39 %) .
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (36) (32 mg, 0,062 mmol) v THF (3 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný NaOH (2 mol/1, 1 ml) a methanol (2 mi) . Získaný roztok se míchá i 5 minut, zředí se vodou a extrahuje se Et2O. Vodná fáze se okyselí HCI (2 mol/1) a extrahuje se ethyl-acetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSOzi a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do acetonitrilu (3 ml) a vody (7 ml) a lyofilizaci se ve formě bílého prášku získá (35)-3-(1,375
-benzodioxol- 3-yl)-3-({ (2S) -2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)—l(2H) — pyr idyl ]hexancyl Jamino} propanová kyselina ((34), 31 mg, 100 %). H-NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,76 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,01 (m,
2H) , 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, IH), 1,87 (m, IH), 2,60 (dd,
J=15,8, 7,0 Hz, IH) , 2,68 (dd, J=15,8, 7,9 Hz, IH) , 3,72 (d, J-15,0 Hz, IH), 3,77 (d, J=15,0 Hz, IH) , 5,06 (m, IH) , 5,54 (dd, J=9,2, 6,6 Hz, IH) , 5,98 (s, 2H) , 6,16 (t, J=7,0 Hz, IH) , 6,77 (dd, J=8,l, 1,4 Hz, IH) , 6,83 (d, J=8,l Hz, IH) , 6,89 (d, J=l,4 Hz, IH), 7,13 (m, IH), 7,18 (m, IH) , 7,26 (m, 4H), 7,59 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, IH), 8,83 (d, J=8,l Hz, IH), 12,11 (br.s, IH) .
Příklad 13
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl}-3-[ ({1 - [2-oxo-3- (fenylmethyl) -1 (2H) -pyridyl]cyklohexyl}karbonyl) amino]propanové kyseliny.
Stupeň 1: K roztoku 3-benzylpyridinu (1,65 g, 9,77 mmol) v acetonu (3,5 ml) se přidá l-chlor-2,4-dinitrobenzen (2,00 g, 9,56 mmol) a směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se acetonem a rozpouštědlo se od sraženiny oddělí dekantaci. Surový tuhý produkt se promyje acetonem (dvakrát) a diethyletherem (jedenkrát) za dekantace a získá se tak ve formě šedé tuhé hmoty sloučenina (37) (3,57 g, 100 I).
Stupeň 2: K roztoku l-amino-1-hydroxymethylcyklohexanu (0,45 g, 3,5 mmol) v butanolu (8,75 ml) se přidá tuhý N-(2,4dinitrofenol)-3-benzylpyridium-chlorid ((37), 1,23 g, 3,3 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá v atmosféře dusíku 2,5 dne při teplotě zpětného toku. Puk se směs ochladí, zředí se vodou a zfiltruje se. Filtrát se zalkalizuje koncentrovaným NH^OH (2 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem. Zahuštěním vodné vrstvy do sucha se získá sloučenina (38)(0,56 g) ve formě žlutého oleje a použije se bez dalšího přečištění.
Stupeň 3: K roztoku surové sloučeniny (38) (0,56 g, teoreticky 3,1 mmol) ve vodě (10 ml) se přidá po kapkách z přidávací nálevky během 30 minut při teplotě 0 °C roztok ferikyanidu draselného (3,3 g, 10 mmol) ve vodě (15 ml). Pak se během 30 minut přidá roztok KOH (0,76 g, 13,5 mmol) ve vodě. Potom se přidá toluen (10 ml) a roztok se míchá jednu hodinu při 0 '0. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje toluenem. Spojené extrakty se vysuší Na2SO4 a zfiltrují se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje cr.romatograf ií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 7:13 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (39)(20 mg, 1,9 % dva stupně).
Stupeň 4: K suspenzi sloučeniny (39) (20 mg, 0,068 mmol) ve vodném KOH (1 mol/1, 0,70 ml) se přidá persíran draselný (0,073 g, 0,2_0 mmol) a chlorid ruthenitý (1 mg, katalytické množství) a THF (0,25 ml). Směs se míchá hodinu a pak se extrahuje dichlormethanem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethyl-acetátem (třikrát). Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se MgSG4 a zfiltrují se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a ve formě tříslově hnědého tuhého produktu se získá sloučenina (40 ¢0,0148 g, 70 %) .
( 3S) - 3- (, 3-benzodioxoi-5-yl) -3-[ ({l-[2-oxo-3- (fenylmethyl -1 (2H) -pyr idyl]cy klohexyl} karbony 1 ) amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (40) způsobem popsaným v příkladu 1. ^-NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) : δ 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J-7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J-15,2 Hz, IH), 3,72 (d, J-15,2 Hz, IH) , 5,12 (m, IH), • · * «* ·· · • · »· · · · · · ··· • · « · · · « • ·· · · · · · · • · · · · · · ♦ 99· «♦· ···* ·· ··»
7
5,95 (τη, 2H) , 6, 19 (t, J=7,0 Hz t 1H) , 6,74 (dd, J=7,8, 1, 4 Hz,
1H) , 6,76 (d, ,J=7,8 Hz, 1H), 6, 90 (d, 0=1, z 1 Hz, 1H), 7 ,10 (d,
J-5, 8 Hz, 1H), 7,20 (m, 5H), 7, 57 (d, J = , 4 Hz, 1H), 7, 66 (dd,
J = 7 ,7 , 1,8 Hz, 1H) .
Příklad 14
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- ({2-[2-oxo-5-( fenylmethyl -1 (2H)-pyridyljhexanoyl Jamino) propanové kyseliny
Stupeň 1: Ke směsi sloučeniny (41)(připravené způsobem popsaným v přikladu 13; 1,75 g surového oranžového oleje, 5,0 mmol teoretického množství) ve vodě (25 ml) se při 0 °C přidá po kapkách přidávací nálevkou během 30 minut roztok ferikyanidu draselného (4,7 g, 14 mmol) ve vodě (22 ml). Pak se během 30 minut přidá roztok KOH (1,1 g, 19 mmol) ve vodě (7 ml). Potom se přidá toluen (15 ml) a roztok se míchá jednu hodinu při 0 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje toluenem. Spojené extrakty se vysuší Na2SO4 a zfiltrují se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 7:13 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (42) (hlavní produkt, 0,36 g, 29 %) a sloučeniny (43) (vedlejší produkt 0,10 g, 7,0 %) .
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-5- (fenylmethyl) -1(2H)-pyridyljhexanoyl }amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (42) způsoby popsanými v příkladech
1 a 13. ^-NMP. (400 MHz, CD3SO2CD3) 6: 0,77 (t, 0=7,3 Hz, 3H) ,
1, 00 (M , 2h) , 1,20 (M, 2h), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2, 65
(m, 2H) , 3,7 0 (S, 2 H) , 5,08 (m, 1H) , 5,49 (dd, J=9,9, 6, 2 Hz,
1H) , 5, 98 (s, 2H), 6,32 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J-8 , 1,
1,5 Hz, 1H), 6 ,83 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J-l,5 Hz, 1H) ,
7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H) , 7,61 (d, J-2,6 Hz, 1H), 8,81 (d,
J-8,1 Hz, 1H), 12,10 (br.s, 1H).
Příklad 15
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - ({(2S)—2-[ ( 3S) — -2,5-dioxo-3- fenylmethyl}-4-(2-thiofenylmethyl)tetrahydro-1 ( 2 H) -pyrazizyljhexanoyl} amino) propanové kyseliny.
Stupeň 1: K roztoku methylesteru fenylalaninu (2,32 g,
12,9 mmol)v DCE (50 ml) se při teplotě místnosti přidá 2-thiofenkarboxaldehyd (1,2 ml, 12,9 mmol) a NaBH(OAc)3 (4,11 g, 19,4 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zředí se CH2CI2 (300 ml) a promyje se vodou (300 ml). Organická vrstva se vysuší MgSOí a zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát v poměru 9:1 se získá sloučenina (44) (2,78 g, 78 %}.
Stupeň 2: K roztoku sloučeniny (44) (1,50 g, 5,45 mmol) v methanolu (10 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a vodě (10 ml) se přidá hydrcxid sodný (880 mg, 21, 8 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku a lyofilizací vodného roztoku se získá sloučenina (45)(1,42 g).
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (45)(500 mg, 1,91 mmol) a methylesteru hydrochloridu norleucinu (382 mg, 2,10 mmol) v DMF (10 ml) se při teplotě místnosti přidá l-[3(dimethylaminc) propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (401 mg, 2,10 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (238 mg, 2,10 mmol) a 4methyimorfolin (0,23 ml, 2,10 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se vyjme do ethyl-acetátu
(200 ml) a promyje se vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO', zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyi-acetát v poměru 9:1 se získá sloučenina (46) (422 mg, 57 1;)
Stupeň i: K roztoku sloučeniny (46)(415 mg, 1,07 mmol), DCE (10 ml) a triethylaminu (0,15 ml, 1,07 mmol) se při 0 °C přidá bromacecylbromid (0,090 ml, 1,07 mmol), reakční se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Směs se pak vyjme do 0Η2Ο1? (150 ml) a promyje se vodou (150 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 4:1 se získá sloučenina (47) (381 mg, 70 %)
Stupeň 5: K roztoku sloučeniny (47) (375 mg, 0,74 mmol) v THF (8 ml) se přidá CS2CO3 (360 mg, 1,10 mmol). Pak se reakční směs míchá 4 hodiny. Potom se směs vyjme do ethylacetátu (150 ml) a promyje se vodou (150 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsí hexany:ethyl-acetát v poměru 4:1 se získá sloučenina (48) (145,0 mg, 46 %).
(3 S)— 3-(1,3-benzodioxoi-5-yl)-3-({ (2S)-2-[(3S)-2,5-dioxo-3- ' fenylmethyl)-4-(2-1hiofenylmethyl)tetrahydro-1 (2H)-pyrazinyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (48) způsobem popsaným v příkladu 1. MS: vypočteno :(M-H)' = 604,2 m/z; nalezeno: (M-H) = 604,4 m/z.
Příklad 16
Příprava [33]-i-(1, 3-bcnzodioxol -5-yj ) - 3-(j 2- [2- oxo - 3-(fenylmethyl -2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-l-yl]aeetyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: Směs 1-fluor-2-nitrobenzenu (0,50 g, 3,54 mmol), benzylaminu (0,38 g, 3,54 mmol) a K2CO3 (0,98 g, 7,08 mmol) v DMF (11 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak rczděli mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí do sucha a získá se tak ve formě oranžové tuhé hmoty sloučenina (49) (0, 79 g, 98 %) .
Stupeň 2: K roztoku sloučeniny (49) (0,79 g, 3,5 mmol) v ethanolu (7,0 ml) a kyselině octové (7,0 ml) se při teplotě místnosti přidá Fe v prášku (2,44 g, 34,6 mmol) a suspenze se intenzivně míchá při 40 °C dokud se chromatografií na tenké vrstvě nezjisti úplná spotřeba sloučeniny (49). Směs se pak zfiltruje přes Celit a promyje se chloroformem. Filtrát se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, chloroformová vrstva se vysuší Na2SO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát 4:1 se zvyšováním na 1:1) se získá sloučenina (50) (0,35 g, 50 %).
Stupeň 3: Roztok sloučeniny (50) (0,25 g, 1,26 mmol) a
CDI (0,22 g, 1,4 mmol) v CH2CI2 (12 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak zředí EtOAc a promyje se HCl 1 mol/i (3 x) a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá sloučenina (51) (0,23 g, 82 %) jako hnědý tuhý produkt.
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (51)(0,19 g, 0,35 mmol) v bezvodém DMI (5 ml) se při 0 °C přidá NaH (60% disperze • 4* 4 * v minerálním zleji, 0,044 g, 1,1 mmol). Směs se míchá 10 minut při 0 °C a pa·: se přidá ethyl-bromacetát (0,21 g, 0,13 mmol). reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi led-voda a extrahuje se EtOAc (dvakrát) . Organická vrsava se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě hnědého tuhého produktu sloučenina (52) (0,25 g, 95 %) .
(3S)-3-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-3-(fenylmethyl -2, 3-dihydro-lH-benzi mi bázni -1 -y l larptvlIsmínn)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (52) způsoby popsanými v příkladu 1. 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) : δ 2,79 (m, 2H), 4,56 (m, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 5,31 (m, IH), 5,90 (s, 2H) , 6,92 (m, 7H), 7,25 (m, 5H), 7,91 (d, J=8,4 Hz, IH), 10,79 (br.s, IH).
Přiklad 17
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl) -3-({2-[5,5-dimethyl2,4-dioxo-3-(fenylmethyl)tetrahydro-lH-imidazol-l-yl]hexanoyljaminc)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku 5,5-dimethylhydantoinu (2,00 g, 15,6 mmol) v DMF (10 ml) se při teplotě místnosti přidá K2CO3 (6,5 g, 47 mmol) a benzylchlorid (2,20 ml, 18,7 mmol). Získaná směs se míchá přes noc, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSOzi a zfiltruje se. Fi 1 t rAt z či hustí z 5 s π i- ž s ri ó ho LIčiRíj a přečištěním, zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 6:1 a zvýšením poměru až na 3:1 jsko elučního prostředku se získá sloučenina (53) (3,21 g,
%) .
( 3S)-3 - (1, 3benzodioxol-5-yl)-3-({2-[5,5-dimethyl2,4-dioxo-3-(fenylmethyl)tetrahydro-lH-imidazol-l-yl]hexanoyl[amine propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (53) způsoby popsanými v příkladech 1 a 16. T.t: 53-55 °C.
Přiklad 18
Příprava ( 3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ (2S)-2-[2,4-dioxo-l-(fenylmethyl)-1, 4-dihydro-3(2H)chinazolinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku kyseliny anthranilové (450 mg, 3,30 mmol) a hydrochloridu methylesteru norleucinu (500 mg, 2,75 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá při teplotě místnosti l-[3- (dimethylamino) propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (640 mg, 3,30 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (450 mg, 3,30 mmol) a 4-methylmorfolin (610 mg, 5,50 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se směs vyjme do ethyl-acetátu (200 ml) a promyje se vodou (2 x 200 ml). Organické vrstva se vysuší MgSO^ a zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát v poměru 4:1 se zvýšením tohoto poměru až na 1:1 jako elučního prostředku se získá sloučenina (54) (860 mg, 99 %).
5Lupen 2: Roztok sloučeniny (54) (0,86 g, 3,26 mmol) a
CDI (0,79 g, é,89 mmol) v bezvodém ClCHjCH^Cl (30 ml) se zahřívá přes noc při 85 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí se zbytek se vyjme do EtOAc. Organická vrstva se promyje HCI 1 mol/1 (3 x) a solným roztokem, vysuší se MgSO/i a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na zbytek a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu
(hexany;EtOAc 5:1 se zvýšením poměru až na 1 :i ) se získá ve formě bílého tuhého produktu sloučenina (55) '0,67 g, 71 %)( 3S)-3-(1,3-benzodioxol 5-yl)-3-({ (25) — 2 — [2,4-oioxo-1- (fenyl methyl) -1, 4-dihydro-3 (2 H ) chinazolinyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (55) způsoby popsanými v příkaldech 1 a 16. XH-NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) : δ 0,80 (m, 3H) , 1,1-1,6 (m, 4H) , 2,03 (m, 1H), 2,20 (m, 1H) ,
2,63 (m, 2H) , 5,20 (m, 2H) , 5,35 (m, 1H) , 5,47 (m, 1H) , 5,91 (d, J=ll,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J=3,3 Hz, lh) , 6,64-6,87 (m, 3H) , 7,30 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 12,09 (br.s, 1H) .
Příklad 19
Příprava (35)-3 - (1,3-benzodioxol-5-yl) -3-({2-[3-methyl-6-oxo-5- (fenylmethyl) -1 (6H) -pyridazinyl]hexanoyl}amino) propanové kyseliny
Stupeň 1: Ke směsi dihydropyridazinonu (2,50 g, 19,21 mmol) v EtOH (6 ml) se při teplotě místnosti přidá benzaldehyd (2,04 g, 19,21 mmol) a tuhý KOH (1,3 g, 23,05 mmol). Směs se pak zahřívá přes noc při 85 °C, ochladí se na teplotu místnosti a vlije se do ledové vody. Získaná směs se okyselí koncentrovanou HCI na pH=4 a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Získaný tuhý produkt se pak vysuší ve vakuu a získá se tak sloučenina (56) (3,6 g, 85 %).
(3 3) - 3-(1, 3-benzodioxol-5-yl) - 3-({2-[3-methyl-6-oxo-5- (fenylmethyl) -1 ( 6H) -pyridazinyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina se pak připraví ze sloučeniny (56) způsoby
popsanými v příkladech 1 a 16. TH NMR (400 MHz, , CD3SO2CD3) : 6
0,80 (m, 3H) , 1,18 (m, 4H) , 1,95 (m, 2H) , 2, ] 8 (s, 3H), 2,65
(m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,06 (m, 1H) , 5,26 (m, 1H), 5,97 (d,
* *
J-2,2 Hz, 2H), 6,81 (m, 3H), 6,98 (s, 1H) , 7,27 (m, 5H) , 8,27 (m, 1H), 12,14 (br. s, 1H) .
Příklad 20
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodíoxol-5-yl) - 3- ({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl. -3,4-dihydro-l(2H)-chinazolinyljhexanoyl}amino) -propanové kyseliny
Stupeň 1: Roztok 2-nitrobenzylbromidu (0,50 g, 2,31 mmol) a benzylaminu (0,49 g, 4,62 mmol) v THF (5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí EtOAc. Organická vrstva se promyje NaOH 1 mol/1 (dvakrát) a solným roztokem, vysuší se MgSOí a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (hexany;EtOAc 3:1 se zvýšením poměru až na 1:1) se získá ve formě oleje sloučenina (57) (0,5 g, 89 %).
(3Ξ)-3-(i,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-3- (fenylmethyl) -3,4-dihydro-l (2H) -chinazolinyl]hexanoyl}amino) -propanová kyselina se pak připraví ze sloučeniny (57) způsoby
popsanými v příkladech 1 a 16. 1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3} : δ
0,78 (m, 3H), 1,21 (m, 4H) , 1,88 (m, 1H) , 2,14 (m, 1H) , 2,65
(m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,43 (m, 1H) , 4,80 (m, 1 Η), 5,03 (m,
1H) , 5,18 (m, 1H) , 5,92 (d, J=4, 0 Hz , 1H) , 5,97 (s, 1H), 6,7
(m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 2H) , 7, 12 (m, 2H), 7,30 (m,
5H) , 8,20 (m, 1 m 1 9 9 G l K 1 * f 1 μ \ χ Π / .
Příklad 21
Příprava (35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - ({2-[2-oxo-3(fenylmethyl)-] (2H)-chinoxalinyl ]hexanoyl}amino)-propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku 1,2-fenylendíarainu (2,64 g, 14,4 mmol) a kyseliny fenylpyrohroznové (2,00 g, 12,2 mmol) v ethanolu (absolutním, 20 ml), se přidá roztok 2merkaptoethanslu (1,6 ml) v HCl 2 mol/1 (18,3 ml). Získaná směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a sraženina se promyje ethanolem (dvakrát). Pak se sraženina vysuší ve vakuu a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu sloučenina (58) (1,88 g, 65 %).
{3S)-3-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-3- ({2-[2-oxo-3- (fenylmethyl·) -1 (2H) -chinoxalinyl]hexanoyl jamino) -propanová kyselina se pak připraví ze sloučeniny (58 způsoby popsanými v příkladech 1 a 16. MS: vypočteno (M-H) = 540,21; nalezeno (M-H) - 540,21.
Příklad 22
Příprava (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5~yl)-3-((2S)—2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanové kyseliny (10) .
Stupeň 1: K roztoku (R)-( + )-2-bromhexanové kyseliny (410 mg, 2,1 mmol) a NMM (0,265 ml, 2,1 mmol) v THF (8 ml) se při 0 ”C a v atmosféře suchého dusíku přidá isobutyl-chlorformiát (0,27 ml·, 2,1 mmol). Získaná suspenze se míchá 10 minut při 0 °C a pak se přidá roztok sloučeniny (6) (500 mg, 2,1 mmol) v DMF (2 ml). Za 1 hodinu se suspenze zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do CH^Cl? a promyje se HCl (1 mol/1, dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem. Organické vrstva se pak vysuší MgSO^, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve formě
žlutého oleje sloučenina (59) (840 mg, 96% výtěžek). Získaný produkt se použije bez dalšího čištěni.
Stupeň 2 : K roztoku 2-fluor-5-methylpyridínu (3,23 g, 30 mmol), v THF 60 ml) ochlazenému na -78 °C a v atmosféře suchého dusíku se přidá po kapkách lithium-diisopropylamid (22 ml, roztok 2 t.ol/l v THF, 44 mmol). Vzniklý oranžově-červený roztok se míchá 6 hodin při -78 °C a pak se přidá benzaldehyd (3,1 ml, 35 mr.ol) . Reakční směs se pak míchá dalších 30 minut, pak se zalije H2O (75 ml) a extrahuje se EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSOij, zfiltrují se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve formě žlutého oleje sloučenina (60) (6,5 g, v kvantitativním výtěžku). Získaný produkt se dále použije bez čištění.
Stupeň 3: Roztok sloučeniny (60) (6,5 g, 30 mmol), diethyletherátu fluoridu boritého (13 ml, 100 mmol) a triethylsilanu (9 ml, 60 mmol) v dichlorethanu (50 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu v atmosféře suchého dusíku. Získaný roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se zalije H2O (50 ml). Získaná směs se extrahuje EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltrují se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě žlutého oleje získá sloučenina (61) (5,9 g, 53% výtěžek).
Stupeň 4: Roztok sloučeniny (61) (5,9 g, 30 mmol) v dioxanu (2 mi) se přidá k HCl (6 mol/1, 50 ml) a získaná směs se zahřívá 12 hodin při teplotě zpětného toku. Získaný roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zalkalizuje se přídavkem tiaOH (2 mol/1) . Získaná směs se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSOí 3 zfiltrují se. Získaný filtrát se
zahustí za sníženého tlaku, z methanolu/hexanů se získá produktu sloučenina 62 (3,1
Rekrystalizací zbytku ve formě špinavě bílého tuhého g, 51 %) .
Stupeň 5: K roztoku sloučeniny (62) (48 mg, 0,24 mmol) v DME (1,5 ml se v atmosféře suchého dusíku přidá při -40 °C NaHMDS (0,25 ml, 1 mol/1 v THF, 0,25 mmol). Vzniklá suspenze se míchá dalších 30 minut při -40 °C a pak se přidá LiBr (21 mg, 0,25 mmol . 2a dalších 30 minut se přidá po kapkách roztok sloučeniny (52) (100 mg, 0,24 mmol) v DMF (0,5 ml). Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá 3,5 hodiny při 45 °C. Pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zalije se HCI (1 mol/1, 15 ml). Výsledná směs se extrahuje CH2CI2 (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným uhličitanem sodným (5%) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Rekrystalizací zbytku z methanolu/hexanů se ve formě bílých krystalů získá sloučenina (63) (39 mg, 31 %).
(3S) -3- ('_, 3-benzodioxol-5-yl) -3- ( (2S) -2- (3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l (2H) ~pyridyl]hexanoylamino) propanová kyselina (10) se připraví ze sloučeniny (63) způsoby popsanými v příkladu 1.
Sloučeniny podle vynálezu které lze připravit způsobem podle příkladu 22 s použitím různých vstupních složek zahrnuj í:
(3S)-3-{[ 2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H) — -yl) hexanoly]amino } -3 - (3', 4'-dimethoxy-1, l'-bi fenyl-4-yl)propanová kyselina, ( 3S ) - 3 ( ( 2S) — 2 — [3 — (2-chlorbenzyl) -5-methyi-2-oxopyridm-1 (2H) - y 1 ] hexanoyl} amino) - 3- ( 3', 4'-dimethoxy - 1, l'-bifenyl-488
-yl)propanová ryse lina, (3S)-3-(1, l'-bifenyl-4-yl)-3({ (2S}-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl -5-methyl-2-oxopyridin-l ( 2H)- yl]hexanoyl } -amino)propanevá kyselina, ( 3S) — 3 — { ; 2S) -2- ( 3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -yl)hexanoyl]amino}-3-(1, l’-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S) —3— ( 1, l'-bifenyl-4-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2 H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-{'(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl) hexanoyl ] amino) -3- ( 4'-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) propanová kyselina, < 3 S) — 3 — ( : (2S)-2-(3-(2-chlorbenzyl) -5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -yl ] hexanoyl}amino) -3- (4'-methyl-l, l'-bifeny 1-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-(](2S}-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl·)hexanoyl}amino)-3-(4'-methyl -1, l'-bi feny 1-4-yl)propanová kyselina, (3S)—3—{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H) -yl} hexanoyl]amino } -3 - (2', 6'-dimethoxy-1, l'-bif enyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (211) -y 1 ] hexanoyl} amino) - 3- (2', 6'-dimethoxy-1 , l'-bifenyl- 4-yl)propanová kyselina, ( 3S)— 3— ( { (2S)—2—[3—(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyri din-1 < 2H) - yl jhexanoyl·} amino) - 3- (2', 6'-dimethoxv-l, 1'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (33)-3-([(23)-2-(3-benzy1-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)—
-yl)hexanoylJ ami no}-3-(1, l'-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, ( 3S) - 3- (1, l'-bifenyl-3-yl) - 3- ({ (2S) - 2- 13- (2-chlorbenzyl) -3-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, ♦
a aaaa ( 3S) --3- 1, i'-bifenyl-3-yl) -3 - ({ (23 ) -2 - í 3 - (2-chlor-6-methylbenzyl -5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)—yl]hexanoyl}amino)propane: á kyselina, (3S)-3-( ] (2S)-2-(3-benzy1-5-methy1-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl j emino}-3- ( 2'-methoxy-1, l'-bí fenyl -3-yl) propanová kyselina, (3Ξ}-3- ( (2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) - yl·] hexanoyl} ami no) - 3- (2'-methoxy-1, l'-bifenyl-3-yl ) propanová kyselina, ( 3S)-3- ( (2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl·-2-oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl}amino) - 3- (2'-methoxy-1, 1'-bifenyl -3-yl)propanová kyselina, (3S) -3-( (2S)-2-[3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- ( (2S)-2-[3-(2,6-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- ( (2S)—2 -[3-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridiη-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S>-3-( (2S)-2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridín-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S) — 3 — ( (2S) - 2- [ 3- (2-chl.or - 6-f luorbenzyl) - 5-methyl- 2-oxopyridín-1 211)- yl] hexanoyl} amino )-3-( 4-methy 1 fenyl) propanová kyselina, (3S)-3- ( (2S)-2[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl) propanová kyselina, (3Ξ)-3-(1,3-benzodíoxol-5-yl)-3-(((23)-2-(3-(2,6-difluor benzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl} amino)propanová kyselina,
«« ·· · « · · · · · • «toto • · · « • · « · • toto β« «· to·» ( 3 Ξ)-3 - (1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( { (2S ) -2-[3-(2-chlor-6-fluorben zyl)-5-methy1-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3- (1,3-benzodíoxol-5-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(2,6-dichlorbenzyi)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3 - ( i,3-benzodioxol-5-yl)-3({ (2S)-2-[3-(2,6dimethylbenzyi)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3- (i,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(3,5-dimezhylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( { (2S)-2[3-(2-fluor-6-methoxybenzy_)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl] hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S) -3-(-) (2S) — 2- [3 - (2-chlorbenzyl) -5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3Ξ) -3-(3, 4-diethoxyfenyl)-3- ({ (2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)— 3 — ( ( (2S)-2-[3-(2,6-di fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl)amino)-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3Ξ)-3 - (( (2S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-ethoxyfenyl) propanová kyselina, (3S)-3- {·[ (2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 2H)-yl]-3-methylbutanoyllamino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)— 3— ( ( (2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl}-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4 -methylpěntanoyl}amino )-3-(4 -methyl fenyl)propanová kyše lina,
• # • ··
a a ·· 9 « « « *·
• · «
• a * # • · *
• • « • ·
• 9 ··· * · «1
(33)-3-(1, 3-benzodioxol- 5-yl) - 3-( { (2S) -2- [3-(2-chlorbenzyl) - 5 -rr.e thyl - 2-oxopy r i di η-1 (2H) -yl]-4-methylpěntaneyl}amino)propanová kyselina, (3 S)- 3 —(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-(3-(2-chlorbenzyl)- 5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-methylbutanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[3-(2-chiorbenzyi)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fenylpropanoyl}amino)propanová kyselina, (3S) - 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2R)-2-(l-benzyl-5-methy1-2-oxo-1,2-dihydropyridín-3-yl)hexanoyl}amino)propanová kyselina; a (3S)-3-(· (2Ξ)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl·-2 -oxopyridin-1 {2 H)-yl ]-3-fenylpropanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina.
Příklad 23
Příprava {3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(2R)-2-(3-benzyl-4-hydroxy-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyljamino}propanové kyseliny (67) a (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[ (2S)-2-(3-benzyl-4-hydroxy-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyl]amino}-propanové kyseliny (68)
Stupeň 1: K roztoku methylpropíonyl-acetátu (2,00 g, 15,4 mmol)v bezvodém THF (62 ml) ochlazeném na 0 °C a v atmosféře suchého dusíku se přidá ve dvou dávkách hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,644 g, 16,1 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut při 0 °C, pak se ke směsi přidá injekční stříkačkou benzylbromid (2,75 g, 16,1 mmol) a směs se nechá za ohřátí na tep_otu místnosti přes noc. Získaná směs vlije do HCl (2 mol/1) a extrahuje se ethyl-acetátem. organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát se získá sloučenina (64) (2,86 g, 84% výtěžek) .
Stupeň 2: K suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,623 g, 15,6 mmol) v THF (52 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiamin (2,10 ml, 13,6 mmol). Získaná suspenze se ochladí na -20 °C a pomalu se přidá roztok sloučeniny (64)(2,86 g, 13,0 mmol) v THF (5 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 10 minut a pak se ochladí na -20 °C. K získanému roztoku se po kapkách z injekční stříkačky přidá butyllithium (1,6 mol/1 v hexanech, 15,4 ml, 24,9 mmol). Směs se pak míchá dalších 15 minut při -20 °C, pak se reakční směs zalije rychlým přídavkem methyl-formiátu (1,00 ml, 16,2 mmol) přidaným injekční stříkačkou a směs se míchá dalších 15 minut. Potom se se reakční směs opatrně zalije přebytkem HCl (2 mol/1) a zředí se hexany. Hexanová vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSCy, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě žlutého oleje získá sloučenina (65)(1,10 g, 34 %). Získaný produkt se použije bez dalšího přečištění.
Stupeň 3: Roztok sloučeniny (65)(0,75 g, 3,0 mmol) a sloučeniny (23) (0,75 g, 2,1 mmol) v methanolu (30 ml, 0,1 mol/1) se zahřívá 1 hodinu v atmosféře dusíku při 45 °C a pak se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí a zahustí se do sucha. Přečištěním zbytku chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexany/ethylacetát v poměru 2:1 se zvýšením podílu ethy1-acetátu až na čistý ethyl-acetát se získá ve formě bílé pěny sloučenina (66) (0,40 g, 35% výtěžek) .
• A A AA* *
A AA A A
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (66)(0,40 g, 0,73 mmol) v THF (3 ml) se přidá při teplotě místnosti vodný NaOH (1 ml) a methanol (2 ml). Získaný roztok se míchá 15 minut, pak se zředí vodou a extrahuje se ethyletherem. Vodná vrstva se okyselí HC1 (2 mol/1)a extrahuje se ethyl-acetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí HPLC s použitím reverzní fáze (A:
19:1 H2O:CH3CN + 0,1 % TFA; B: 19:1 CH3CN:H2O + 0,1 % TFA; gradientově eluce s použitím 30% B až 100 % B během 31 minut; 254 nm). Frakce obsahující jednotlivé diastereomery se odděleně zředí vodou a extrahují se ethyl-acetátem. Ethylacetátové vrstvy se odděleně promyjí vodou (třikrát) a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se a zahuštěním jednotlivých filtrátů za sníženého tlaku se získá (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[ (2R)-2-(3-benzyl-4-hydroxy-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}propanové kyseliny (67) (18 mg, 5% výtěžek) a (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3— {[ (2S)-2-(3-benzyl-4-hydroxy-5-methy1-2-oxopyrídin-l(2H) —
-yl)hexanoyl]amino}-propanové kyseliny (68)(105 mg, 28% výtěžek). MS pro sloučeninu (67): vypočtené (M+H)+ = 521,23; nalezené (M+H)+ = 520,97. MS pro sloučeninu (68): vypočtené (M+H)+ = 521,23; nalezené (M+H)+= 520,95.
Příklad 24
Příprava (3S)-3-(3-isopropoxyfeny 1)-3 - ({2-[2-oxo-4-(2-fenylethyl)pyrid.in-l (2H) -yl]hexanoyl jamino ) propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku diisopropylaminu (ě,94 g, 29,1 mmol) v THF (20 ml) ochlazenému na -78 °C se v atmosféře suchého dusíku přidá injekční stříkačkou butyllithium (12,8 ml roztoku • · · ©· ·♦ • * 9* · « · © © a · • ♦ · * · · • · · « ·©«© • · · · © ·
2,5 mol/1 v hexanech, 32,0 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut při -76 °C. Pak se roztok kanylou přidá k roztoku 2-fluor-4-methylpyri dinu (2,15 g, 9,40 mmol) v THF (20 ml) v atmosféře suchého dusíku o teplotě -78 °C. Získaná směs se míchá 4 hodir.y při -78 °C a pak se zalije benzaldehydem (2,17 ml, 21,3 mmol . Získaný žlutý roztok se pak ohřeje na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSOq a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zoytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát 7:3 jako elučního prostředku se ve formě žlutého oleje získá sloučenina (69) (1,92 g, 94 %).
Stupeň 2: K roztoku sloučeniny (69)(1,92 g, 8,84 mmol) v bezvodém methanolu (20 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá palladium na aktivním uhlí (1,00 g, 10 % Pd na suchý produkt, typ Degussa E101 NE/W, vlhký o vlhkosti 50 % hmotnostních) a čtyři kapky ledové kyseliny octové. Pak se atmosféra dusíku změní za atmosféru vodíku (změní se pětkrát stav vakua a přívodu vodíku z balónu) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje přes Celíte® 521 a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 8:2 jako elučního prostředku se ve formě bílého tuhého produktu získá sloučenina (77)(0,98 g, 55 %).
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (70) (0,90 g, 4,47 mmol) v chlorovodíku (2 ml, 4,0 mol/1 v dioxanu, 8,0 mmol) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok chlorovodíku (6,0 mol/1, 40 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje se vodným hydroxidem sodným (2 mol/1) a extrahuje se ethyl95 • · * · * · « ♦ ·· ♦ ti|« «· ·«· acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSCy a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého tuhého produktu získá sloučenina (71). Získaný produkt se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (71) (0,20 g, 1,0 mmol) v methyl sulfoxidu (4,0 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný 60 % hmotn./hmotn. disperze v minerálním oleji, 0,12 g, 3,0 mmol). Směs se míchá 1 hodinu v atmosféře suchého dusíku při teplotě místnosti. K získané směsi se přidá ethyl2-bromhexanoát (0,18 ml, 1,0 mmol) a směs se míchá 30 minut.
Pak se směs zalije HCl (2 mol/1, 50 ml) a extrahuje se ethylacetátem. organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSCg a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 9:1 a se zvýšením na poměr hexany:ethyl-acetát na 8:2 se ve formě tuhého produktu získá sloučenina (72)(,19 g, 0,55 mmol).
(3S)-3-(3-isopropoxyfenyl)-3- ({2-[2-oxo-4-(2-fenylethyl)pyridin~l(2H)-yljhexanoyl }amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (72) způsobem popsaným v příkladu 1. MS: vypočteno (M-H)' = 517,27; nalezeno (M-H)' = 517,21.
Příklad 25
Příprava ( 3 S) — 3- [3 - (di f luorme thyl) fenyl ) - 3- ({ 2 - [5-methyl-2-ΟΧΟ-3-(fenylmethyl)-1(2H)-pyridyljhexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku mmol) v DMF (69 ml) se v pa 11adium-acetát (73 mg,
3-brombenzaldehydu (73) (3,00 g, 16,2 atmosféře suchého dusíku přidá
0,32 mmo1), tri-o-tolylfosfin (197 ·· ·· mg, 0,65 mmol , ethyl-akrylát (2,20 ml, 20,3 mmol) a triethylamin 4,50 ml, 32,4 mmol). Systém se zabaví kyslíku fstřídavě se rětkrát zavádí vakuum a dusík), směs se zahřívá 19 hodin při 125 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti.
Potom se reakční směs vlije do vody a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje HCl (4 mol/1) a solným roztokem, vysuší se MgSC4 a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá sloučenina (74)(2,74 g, 83 %), která se použije bez dalšího přečištění.
Stupeň 2: Do baňky obsahující sloučeninu (74)(1,00 g, 4,9 mmol) se v atmosféře suchého dusíku injekční stříkačkou vnese [(CH3)2N]SF3 (0,96 ml, 9,8 mmol). Směs se zahřívá 25 minut při 90 °C za přikrytí a pak se ochladí na teplotu místnosti.
Získaná směs se zředí CH2CI2 a promyje se nasyceným NaHCO3 a H2O. Organická vrstva se vysuší MgSO^j, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetát : hexany s výtěžkem sloučeniny (75) (0,62 g, 56 %).
Stupeň 3: K roztoku (R)-{+)}-N-benzyl-a-methylbenzylaminu (0,70 g, 3,3 mmol) v THF (6,7 ml) ochlazenému na 73 °C se v atmosféře suchého dusíku přidá po kapkách sek-BuLi (4,22 ml, 1,3 mol/1 v cyklohexanu, 5,5 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při -78 °C a pak se injekční stříkačkou přidá po kapkách roztok sloučeniny (75) (0,62 g, 2,74 mmol) v THF (3,4 ml).
Směs se míchá oři -78 °C 5 hodin a pak se zalije ledovou AcOH (2 ml) v THF (3 ml). Pak se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a vlije se do směsi nasyceného vodného NaHCO3:EtOAc v poměru 1:1. Organická vrstva se promyje H2O (dvakrát) a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethyl-acetát/hexany v poměru
1:5 se získá sloučenina (76) (1,2 g, 100 %) . Získaný produkt stále ještě crsahuje menší množství nečistot ale použije se bez dalšího čištění.
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (76)(0,50 g, 1,14 mmol) v EtOH (10 ml se pří teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá “d/C (10% Pd vztažených na suchý prostředek, 50 % hmotn. vody, legussa typ E101 NE/W, 0,25 g) a ledová AcOH (0,5 ml). Pak se azmosféra změní na atmosféru vodíku (pětinásobnou změnou atmosféry z vakua na vodík přiváděný z balónu) a směs se zahřívá 6 hodin při 35 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se přes vrstvu Celíte® 521 a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zředí CHCI3 a promyje se nasyceným vodným NaHCO3. Vodné vrstva se extrahuje CHCI3 (dvakrát) a spojené organické vrstvy se vysuší MgSO4 a zfiltrují se. Filtrát se zahustí a přečištěním zbytku za sníženého tlaku chromatografií na siíikagelu s použitím směsi MeOH:CHCl3 se získá sloučenina (77)(180 mg, 67 %).
(3S) - 3-[ž- (dif luormethyl) fenyl) - 3- ({2-[5-methy 1-2-OXO-3- ( feny lme thyl) -1 (2H) -pyridyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (77) způsobem popsaným v příkladu 1. MS: vypočteno (M-H)' = 509,23; nalezeno (M-H) = 509,19.
Příklad 26
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vazbu se stanoví následujícím způsobem: peptid obsahující 26 aminokyselin zahrnující CS1 sekvenci fibronektinu s Nterminálním Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se kopuluje s male i n im i der aktivovaným ovalbumir.em. V 96-jamkových polystyrenovýzh destičkách se v průběhu 16 hodin při 4 °C připraví potahy hovězího sérového albuminu (BSA) a ovalbuminu s koniugovaným. CS1 při použití koncentrace 0,5 mg/ml v TBS (50 mM tris, pH 7,5; 150 mM NaCl). Destičky se pak třikrát promyjí
TBS a blokují se pomocí TBS obsahujícího 3 % BSA 4 hodiny pří teplotě místnosti. Fixované destičky se před stanovením třikrát promyjí pufrem pro stanovení (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl;; 1 mM MnCÍ2) . V pufru pro stanovení vazby se resuspendují Ramos buňky fluorescenčně značené kalceinem AM (10; buněk/ml) a zředí se stejným pufrem obsahujícím nebo neobsahujícím hodnocenou sloučeninu. Pak se buňky ihned vnesou do jamek (2,5 x 105 buněk/jamka) a inkubují se 30 minut při 37 °C. Pak se jamky třikrát promyjí pufrem pro stanovení vazby, zachycené buňky se rozloží a jejich počet se kvantitativně stanoví fluorimetricky. Výsledky jsou uvedené v tabulkách 1,2,3 a 4. Hodnota IC50 znamená dávku potřebnou k vyvolání 50% inhibice. MS v tabulce 3 znamená hmotnostní spektrometrii, nd v tabulkách znamená nestanoveno. A v tabulce 2 znamená inhibici a procenta inhibice udávají inhibici buněčné adheze při koncentraci sloučeniny ve stanovení 100 μΜ. Čím nižší je hodnota IC50 a čím větší je procentuální hodnota inhibice, tím je sloučenina účinnější pro prevenci buněčné adheze.
Tabulka 1
Sloučenina č. IC50 (nM) Hmotnostní spektrum (m/z)
8 7 vypočteno nalezeno (M-H)“ =503,22 (M-H) =503,24
9 2000 vypočteno nalezeno (M-H)‘ =503,22 (M-H)- =503,24
10 3 vypočteno nalezeno (M-H)’ =503,22 (M-H)' =503,22
12 40 vypočteno nalezeno (M-H) =501,24 (M-H) =501,27
13 70 vypočteno nalezeno (M-H) =473,24 (M-H)“ =473,26
14 150 vypočteno nalezeno (M-H) =477,22 (M-H)’ =477,25
15 30 vypočteno nalezeno (M-H) =535,25 (M-H)’ =535,00
16 35 vypočteno nalezeno (M-H)’ =519,25 (M-H)’ =519,18
17 60 vypočteno nalezeno (M-H)' =521,21 (M-H)’ =521,22
19 6 vypočteno (M-H)’ =537,18
nalezeno (M-H)' =537,22
100
Tabulka 2
sloučenina IC50 (μΜ) % A hmotnostní spe ktrum
(3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5- -yl) - 3- ({ (2S) -2-[2-oxo-3- -(2-thienylmethyl)-1- -imidazolidinyljhexanoyl}- amino)propanová kyselina 0,15 100 vypočteno (M-H)” =486,37 nalezeno (M-H)” =486,20
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5- -yl)-3- ( ( (2S) -2-[2-oxo-3- -(2-thienylmethyl)- tetrahydro-1(2H)- -pyrimidinyl)hexanoyl)- amino}propanová kyselina 0,005 100 vypočteno (M-H)” =500,18 nalezeno (M-H)” =500,22 ..
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5- -yl) -3- ( ( (2S ) -2-[2-oxo-4- -(2-thienyl)-2-(2- -thienylmethyi)- tetrahydro-1(2H)- -pyrimidinyl)hexanoyl)- amino)propanová kyselina 0,05 100 vypočteno (M-H) =582,17 nalezeno (M-H)“ =582,21
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5- -yl)-3-({(2S) -2-[2-oxo-3- -2-(thienyImethyl)- -1,3-diazepan-1-yl)- hexanoyl[amine i propanová kyselina nd nd nd
·· ··
101 ♦ · ·« ·
Tabulka 3
sloučeni na hmotnostní spektrum (m/z) IC50 (μΜ)
(3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({(2S)-2-[2, 5-dioxo-l-(2-thiofenyl- methyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-l, 4- -benzo-diazepm-4- yl]hexanoyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 576,18 nalezeno (M-H)” = 576,18 1, 5
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({(2S)-2-[(3S) -2, 5-dioxo-3-(3- -fenylmethyl)-4- (2-thiofenylmethyl)- tetrahydro- (23) -pyrazinyljhexanoyl}- amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 604,21 nalezeno (M-H)” = 604,24 6
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({ (2—[3— (fenyloxy) fenyl]acetyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)“ = 418.11 nalezeno (M-H)' = 418.12 >100
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2- -[2-oxo-3-[ (2-thiofenylmethyl) - amino]-l (2H) -pyridyljhexanoyljamino} - propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 510,17 nalezeno (M-H)“ = 510,21 1,3
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)— 3—({2 — -[2-OXO-3-(fenylmethyl)-2,3-díhydro- -lH-benzimida zol-1 - yl]acetyl }am.i no ) - propanová kyselina vypočteno (M-H)“ = 472,15 nalezeno (M-H)“ = 472,18 0,2
(3S ) - 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2- -[2-OXO-3-(fenylmethyl)-2,3-dihydro- -IH-benzimidazol - 1 -yljhexanoy 1}ami no) - propanová kyselina vypočteno (M-H)” - 528.21 nalezeno (M-H) 528.22 0,07
102
Tabulka 3 (pokračování)
sloučenina 1 hmotnostní spektrum (m/z) IC-; (μΜ)
( 3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2-[2-oxo-3- feny lmethyl) -1(2H)- pyridyl]butancyl} amino) propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 461.17 nalezeno (M-H)’ = 461.18 0,03
(3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({ (2Ξ) -2-[2-oxo-3- ( fenyl karbonyl) - -1 (2H) -pyridyl]hexanoyl}- amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 503,18 nalezeno (M-H)” = 503,18 0, 55
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- -({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-1(2H) - -pyridyl]acetyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 433,14 nalezeno (M-H)’ = 433,16 0, 45
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- [ ({l-[2-oxo-3- ' feny lmethyl )-l(2H)- -pyridyl]cyklohexyl}karbonyl) ami no] - propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 501,20 nalezeno (M-H)’ = 501,24 50
( 3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({ (2S) — 2 -[2 -oxo-3 - ( feny lmethyl) - -1(2H)pyridyljhexanoyl}amino)- propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 489,20 nalezeno (M-H)’ = 489,20 0,004
(3S} - 3-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-3- ({2- -[2-oxo-3- ( fen/lmethy 1 ) -2, 3-dihydro- -1H-imidazol-l-yl]hexanoyl·}amino)- propanová kyselina vypočteno (M-H)” = a' / a v nalezeno (M-H)” - 478,23 0,06
·» ·*
103 • · *
Tabulka 3 (pokračování)
sloučenina hmotnostní spektrum (m/z) IC50 (μΜ)
(3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({ (2S)— 2 — [2,4-dioxo-1-(fenylmethyl)- -1,4-dihydro-l(2H)-chinazolinyl]- hexanoylJaminci propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 556.21 nalezeno (M-H) = 556.22 0,1
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2-[3-[ (2-chlorfenyl) methyl]-5- methyl-2-oxo-l (2H) -pyridyljhexanoylj - amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 537,18 nalezeno (M-H)’ = 537,22 0,01
(3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2—[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- (fenylmethyl)tetrahydro-lH-imidazol- -yl]hexanoyl}anino)propanová kyselina vypočteno (M-H)“ = 522,22 nalezeno (M-H)“ = 522,22 20
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl) -3- ({2-[2-oxo-5- (fenylmethyl) -1 (2H) - -pyridyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 489.20 nalezeno (M-H)’ = 489.21 0,04
(3S)-3-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2— [2-OXO-3- fenylmethyl)- -1(2H)cbinoxali nyl jhexanoyl}amino)- propanová kyselina vypočteno (M-H)“ = 540,21 nalezeno (M-H)‘ = 540,21 100
(33) - 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - ({2- -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-1(2H)- pyridyl]pentaneyljamino)propanová kyselina vypočteno (M-H) = 475.18 nalezeno (M-H)' = 475.19 0,06
104
Tabulka 3 (pokračování)
sloučenina hmotnostní spektrum (m/z) IC50 (μΜ)
( 3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- -({2-[3-methyl-6-oxo-5-(fenylmethyl)- -1(6H)-pyridazínyl]- hexanoyl}amine;propanová kyselina vypočteno (M-H) = 504,21 nalezeno (M-H)’ = 504,24 0,06
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2-[2-oxo-3- f enylmethyl)-3, 4- -dihydro-1 (2H) -chinazolinyl]hexanoyl}- amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 542,23 nalezeno (M-H)” = 542,26 0,4
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl) - 3- - ({2-[2-oxo-3- fenylmethyl) -1 (2H) - -chinolinyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina vypočteno (M-H)” = 539,22 nalezeno (M-H)” = 539,22 2
Tabulka 4
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3Ξ) -3-{[2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridi n-1 (2 H) -yl) hexanoyllamino} - -3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanová ; c c ί n .=> 10 nalezeno (M-H)”= 519,25 vypočteno (M-H)’= 519,25
(3S)— 3 — {[2S )-2-(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1'2H)-yl)hexanoyl]amino}- -3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propanová kyselina 17 nalezeno (M-H)”- 507,13 vypočteno (Μ-H) ”= 5 0 7,2 3
105 • * • ·· · ·
Tabulka 4 (pokračování)
sloučeni na ic50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- -{[2- ( 3-benzyl-2-oxopyridin-l (2H) - yl) hexanoyl]arino}- propanová kyselina 30 nalezeno (M-H)'= 489,17 vypočteno (M-H)~= 489,20
(3S) -3-{[2-(3-benzyl-5~methyl-2- -oxopyridin-1 2H)-yl)hexanoyl]amino}- -3-(3-propoxyienyl)propanová kyselina 10 nalezeno (M-H)= 517,19 vypočteno (M-H)'= 517,27
(3S) -3-{[2- (3-oenzyl-2- -oxopyridin-1 2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)- propanová kyselina 300 nalezeno (M-H)= 504,94 vypočteno (M-H)”= 505,27
(3S)-3-{[ (2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 2H)-yl)hexanoyl]amino} - -3- (2', 6'-dimethoxy-l, l'-bi f enyl-4-yl) - propanová kyselina 200 nalezeno (M-H)“= 595,18 vypočteno (M-H)= 595,28
(3Ξ)— 3 — {[2 —(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 2H)-yl)hexanoyljamino} - -3- (3, 4-dimetr.yl fenyl} propanová kyselina 130 nalezeno (M-H)”= 487,24 vypočteno (Μ-H) - 487,26
(3S) — 3 — {[2 —(3-oenzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-i 2H)-yl)hexanoyljamino}- -3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina 35 nalezeno (M-H) ~ 504,99 vypočteno (M-H)= 505,27
106
Tabulka 4 (pokračování)
* 4 « ·· 44
v 4 4 4· 4 4 * 4 * 4 4 4 4 4 4 4 * • • 4 4 4 * 4 4 4 · 4 4
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3 S)-3-{[2-(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino} - -3-(3,4, 5-trimetboxyfenyl) propanová kyselina 33 nalezeno (M-H)= 550,93 vypočteno (M-H)”= 551,28
(3S)-3-{[2— (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyljamino)- -3- (4-methoxy-3,5-dimethylfenyl) - propanová kyselina 140 nalezeno (M-H)'= 518,98 vypočteno (M-H) '= 519,29
(3S)—3 — {[2— ( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-(6-methoxy-2-naftyl)- propanová kyselina 40 nalezeno (M-H)= 540,98 vypočteno (M-H)= 541,27
(3S)-3-{[ (2S)-2-(3-benzyl-5-methy1-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}~ -3-(3-butoxyfenyl)-propanová kyselina 45 nalezeno (M-H)~= 533,03 vypočteno (M-H)“= 533,30
( 3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[ (2S)—2 —(3-benzyl-4-hydroxy-5-methy1- -2-oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyl]- amino}propanová kyselina 200 nalezeno (M-H)~= 520,97 vypočteno (M-H)’= 521,23
(33)-3-(i,3-benzodioxoi-5-yl)-3- {[ ( 2R) -2 - (3-ber.zyl- 4-hydroxy-5-methyl- -2-oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyl]- amino}propanová kyselina 1 2000 nalezeno (M-H)= 520,95 vypočteno (M-H)_= 521,23
β · 99 ·* • 9 ιοί .:. .: Tabulka 4 (pokračování) • 9· 99 9 9 9 9 * · 9 « • 9 9 99« «999 ·* 9 9 9 9 9 >99 V 9 9 9 9 9 • 9 «9 9
sloučenina ic™ (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)—3 — {[2 — ( 3-čenzyl-5-methyl-2- 4 nalezeno (M-H)'=
-oxopyridin-1 (2H)-yl)hexanoyljamino} - 518,99
-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová vypočteno (M-H)’=
kyselina 519,29
(3S) —3 —{[2 —[3— (2,6-dichlorbenzyl) -5- 275 nalezeno (M-H) '=
-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)- 587,21
hexanoyljaminoj-3- (3-isopropoxyfenyl) - vypočteno (M-H)
propanová kyselina 586,95
(3S)-3-(3-isopropoxyfenyl)-3-({2 —[2 — 95 nalezeno (M-H)-=
-oxo-4-(2-fenylethyl)pyridin-1(2H)- 517,27
yl) hexanoyljamino}propanová vypočteno (M-H) =
kyselina 517,21
(3S) -3-{[2- ( 3-benzyl-5-methyl-2- 52 nalezeno (M-H)'=
-oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyljamino}- 487,26
-3-(3,5-dimethylfenyl)-propanová vypočteno (M-H)'=
kyselina 487,20
(3S) -3-{[2- ( 3-benzyl-5-methyl-2- 28 3 nalezeno (M-H)'=
-oxopyridin-1 (2H ) -yl) hexanoyljamino}- 517,27
-3-(4-methoxy-2,5-dimethylfeny 1 )- vypočteno (M-H) =
propanová kyselina 517,20
(33)-3 - (}2 -[3-(3-chlorbenzyl)-5- methyl-2-oxopyridin-1 (2H) -yl)- hexanoyl]amino}-3- ( 3-propoxyfenyl) - propanová kyselina 2 3 nalezeno 551,23 vypočteno 551,22 (M-H)'= (M-H) =
Λ 44 * * 108 J. . Tabulka 4 (pokračování) • 44 4» 4 • 4 4 · 4 · 44 • ««44 • · 4*4«4 4 4 4 4 4 • *44 »44« 44 444
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S) —3 —{[2— ( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridín-1 (2H) - yl) hexanoyljamino } - -3-[3- (3-trifluormethyl) fenyl]- propanová kyselina 250 nalezeno (M-H) '= 529,23 vypočteno (M-H)“= 529,01
(3S)— 3 — {[2 — (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridín-1 (2H) -yl) hexanoyljamino} - — 3 —[4 — (trifluormethoxy) fenyljpropanová kyselina 27 nalezeno (M-H)’= 545,23 vypočteno (M-H)'= 544,97
(3S)-3- ({2 —[3 —(3-chlorbenzyl)-5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- hexanoyl}amino)-3-(3-isopropoxyfenyl)- propanová kyselina 20 nalezeno (M-H)= 553,25 vypočteno (M-H)= 552,95
(3Ξ)-3-{{2- [3 - ; 2-ethoxybenzyl) - 5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]- hexanoyljamino)-3-(3-isopropoxyfenyl)- propanová kyselina 19 nalezeno (M-H)= 563,31 vypočteno (M-H)= 563,17
(3S)-3-(3-isopropoxyfenyl)-3-({2 — [3 — -(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yljhexanoyl)amino) - propanová kyselina 4 nalezeno (M-H)”= 549,30 vypočteno (M-H)“= 549,13
(3S) -3-{[2- ( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1(2 H)-yl)hexanoyl|amino}- -3-[3- (trif luormethoxy) f enyl ]p ropa nová kyselina 40 nalezeno (M-H) '= 543,21 vypočteno (M-H) ' = 543,16
108
109
Tabulka 4 (pokračování)
sloučeni na IC5o (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)—3 —{[2— (3-cenzyl-5~methyl-2- -oxopyridin-1 2H)-yl)hexanoyl]amino}- -3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)- propanová kyselina 4 nalezeno (M-H)“= 533,27 vypočteno (M-H) '= 533,22
(3S) — 3 —{[2— (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 í 2H) — y 1) hexanoyl]amino} - -3-[4'-methyl-l, l'-bifenyl-4-yl) - propanová kyselina 250 nalezeno (M-H)= 549,28 vypočteno (M-H)'= 549,16
(3Ξ) -3-{[2- (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-(4-chlor-3-isopropoxyfenyl) - propanová kyselina 25 nalezeno 551,23 vypočteno (M-H)= 551,20
(3S)— 3 —{[2— (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-[4'-methoxy-1, l'-bifenyl-4-yl) - propanová kyselina 300 nalezeno (M-Il) = 565,27 vypočteno (M-H)“= 565,21
(3 S} — 3 — {[2 — ( 3 - benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) - yl)hexanoyl]amino}- -3-(4-methoxy-3-methylfenyl)- propanová kyselina 9 nalezeno (M-H)“= 503,25 vypočteno (M-H)= 503,20
(33) -3-{[2- ( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 ( 2H ) -yl) hexanoyl]amino} - -3-fenylpropar.ová kyselina 10 nalezeno (M-H) = 459,23 vypočteno (M~H)'= 4 59, 18
110 *·
Tabulka 4 (pokračování)
sloučeni na ic50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S) —3 —{[2— ( 3-benzyl-5-methy1-2- -oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyljamino} - -3-(2,5-dimethylfenyl)propanová kyselina 300 nalezeno (M-H)= 487,26 vypočteno (M-H)”= 487,21
< 3S)-3-{[2- ( 3-benzyl-5-methy1-2- -oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyljamino]- -3-[4-methylfenyl)propanová kyselina 15 nalezeno (M-H)~= 507,21 vypočteno (M-H)= 507,15
(3S) - 3-({2—[3—(2-chlorbenzyl) -5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)- hexanoyl}amino]-3- (3-isopropoxyfenyl) - propanová kyselina 5 nalezeno (M-H)~= 551,23 vypočteno (M-H)~= 551,20
(3S)-3-({2 — [3 — ' 2-chlorbenzyl) -5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H) -yl) - hexanoyljamino]-3-f enylpropanová kyselina 12 nalezeno (M-H)’= 493,19 vypočteno (M-H)'= 493,12
(3S) -3-{[2- ( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyljamino} - 3-(3, 5-difluorfenyl)propanová kyselina 25 nalezeno (M-H)= 495,21 vypočteno (M-H)'= 495,14
t n t » “i _i : ·. η . o r τ .i r t s , \ jo / - \ x f 3 -u± ±n~j.nuei i - o - y i) - j - (}2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)- -1(2H)-pyridyl}hexanoyl}amino]- -3-fenylpropanová kyselina 6 3 nalezeno (M-H) = 499,26 vypočteno (M-H) = 499,23
111
Tabulka 4 (pokračování)
sloučenina ic50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
( 3S)-3- ({2 — [3 — [ (2,3-dichlorfenyl) - methyl]-5-methyl-2—oxo-1(2H)-pyridyl]- hexanoyl}amine;—3 — {3—[(1 -methýlethyl) - oxy]fenyl}propanová kyselina 68 nalezeno (M-H)'=
zu vypočteno (Μ-H) = 586,88
(3S) -3-[l, l'-bifenyl]-3-yl-3- ({2-[5- -methyl-2--oxc-3-(fenylmethyl)-1(2H)- -pyridyljhexanoyl}amino) propanová kyselina 250 nalezeno (M-H) '= 535,26 vypočteno (M-H)”= 535,22
(3Ξ)-3-({2-[3 - ![2,4-dichlor-6-(methyl- oxy) fenyljmethyl}-5-methy 1-2-oxo- -1(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)-3-{3- [ (1-methy le thyl) oxy]f enyl }pr opa nová kyselina 275 nalezeno (M-H)'= 616,21 vypočteno (M-H)= 518,88
(3S)-3- (4-ethylfenyl)-3-({2-[5-methyl- -2-oxo-3-(fenylmethyl) -1 (2H) - pyrídyl)hexanoyl}amino)propanová kyselina 40 nalezeno (M-H)= 487,26 vypočteno (M-H)”= 487,24
(33) - 3-[4 - (1-met hýle thyl) fenyl]-3- ({2 — -[5-mcthyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)- 1(2H)-pyridyl)hexanoyl}amino)propanová kyselina 160 nalezeno (M-H)= 501,28 vypočteno (M-H) - 501,2 7
(3S)-3-(1-methyl-ΙΗ-indo1-6-yl) -3- ({2-[5-methyl-2-oxo-3 - (feny],methyl) - -1(2H)-pyridyl;hexanoyl}amino]- - 3-f eny ] propar. ová kyselina 10 nalezeno (M-H) - 512,25 vypočteno (M-H)= 512,24
112
Tabulka 4 (pokračování)
sloučenina ic5C (nM) hmotnostní
spektrum i (m/z)
(3Ξ) -3- ({2-[5-methyl-3- (2- naftyimethyi)-2-oxo-1(2H)- 400 nalezeno 523,26 (M-H)=
pyridyl]hexancyl}amino) - -3-(4-methylfenyl)propanová kyselina vypočteno 523,23 (M-H)=
(3 S) — 3 - {3- [ (1-met hýle thyl) oxy] f enyl} - -3-({2-[5-methyl-3-(2-naftylmethyl)-2- 20 nalezeno 567,29 (M-H)=
oxo-1 (2H) -pyridyl]hexanoyl}amino) - -3-(4-methylfenyl)propanová kyselina vypočteno 567,26 (M-H)'=
(3S) -3-(2, 3-dihydro-lH-inden-5-yl)- -3- ({2-[5-methvl-3-(2-naftylmethyl)-2- 283 nalezeno 549,28 (M-H)=
-oxo-1(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)- propanová kyselina vypočteno 549,21 (M-H)=
(3S)-3- ({2-[5-methyl-3- (2- naftyimethyi)-2-oxo-l(2H)- 30 nalezeno 509,24 (M-H)“=
pyridyl]hexanoyl}amino]- -3-f enylpropar.ová kyselina vypočteno 509,19 (M-H)'=
(2 S} -2- ({2-[5-r?.ethyl-2-oxo-3- > nalezeno (M-H)=
- ( fenylmethyl)—1(2H) — 10000 459,23
pyridyl]hexanoyl Jamino]- -3-f enylpropar.ová kyselina vypočteno 459,22 (M-H)’=
; J 5 ! - J - ' [o- [ ; •...TLliyi-Z.-UňU-J- -(fenylmethyl;-1(2H)- I Λ X V IT ČÍ 1 tf z e Π O 515,29 í Μ—H)
pyridyl]hexanoyl}amino]-3-f3- ( 2-methyl- propyl)fenyl]propanová kyselina vypočteno 515,28 (M-H)'=
113
Tabulka 4 (pokračování)
sloučenina ic50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3 S) -3-[3- (dierhylamino) fenyl]-3- ({2- -[5-methyl-2-cxo-3- ( feny lmethyl) - -1 (2H) -pyridyi]hexanoyl}amino) - propanová kyselina 10 nalezeno (M-H)’= 530,30 vypočteno (M-H)'= 530,25
( 3S ) — 3 — [3 — (di f luormethy 1) fenyl]-3- ({2- -[5-methyl-2-c:<o-3- ( f enylmethyl) - -1(2H)-pyridyljhexanoyl Jamino)- propanová kyselina 20 nalezeno (M-H)”= 509,23 vypočteno (M-H)~= 509,19
(3S)-3-{3-[( 1-methylethy1) oxyjfenyl}- -3-({2-[5-methyl-3-(2-methylethyl)- methyl]-2-oxo-i (2H) -pyridyljhexanoyl] - amino)propanová kyselina 5 nalezeno (M-H)~= 533,30 vypočteno (M-H)= 532,94
(2R)-2-({2-[5-methyl-2-oxo-3- (fenylmethyl) -1 (2H) -pyridyljhexanoyl}- amino]-3-f enyl propanová kyselina 5000 nalezeno (M-H)“= 459,23 vypočteno (M-H)’= 459,22
(3S)-3-(3-fluorfenyl)-3-2-({2-[5- -methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-1{2 H)- pyr idyljhexancvl JaminoJ- propanová kyselina (2R)-2-({2-[5-methy1-2-oxo-3- -(fenylmethyl)-1(2H)- pyr i dyljhexanoyl} amino]-2-fenyl- propanová kyse_ina 13 > 10000 nalezeno (M-H)”= 477,21 vypočteno (M-H)~= 477.20 nalezeno (M-H)= 445.21 vypočteno (M-H)”= 444,94
114
Tabu]ka 4 (pokračování)
sloučenina ICko (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3Ξ)-3-({2-[3-[ (2-chlor-4-fluorfenyl) - methyl]-5-methyl-2-oxo-l (2H) - pyridyl]hexanov1}amino)—3—{3—[(l— -methy let hyl) cxy]f enyl} propanová kyselina 17 nalezeno (M-H) ”= 569,22 vypočteno (M-H) = 569,18
(3S) - 3- ({2-[5-methyl-3-[ {2-methylfenyl ) methy 1]—2-oxo-1 (2H) pyridyl]- hexanoyl]amino)-3-fenylpropanová kyselina 25 nalezeno (M-H)”= 475,26 vypočteno (M-H)'= 474,94
(3Ξ)— 3 — {3—[(1-methylethyl)ox y] fenyl}- -3- ({2-[5-methyl-2-oxo-l- {fenylmethyl) -1,2-dihydro-3-pyridyl]-2- -fenylacetyljamino)propanová kyselina 10 nalezeno (M-H)~= 539,25 vypočteno (M-H)= 538,91
(3S)-3- ({2-[5-methyl-3-(1- naftylmethyl)-2-oxo-l(2H)- pyr idyl]hexanoyl Jarní no]-3-f enyl - propanová kyselina 350 nalezeno (M-H)= 509,24 vypočteno (M-H)”= 509,22
(3 S ) — 3 — {3 — [ (1-methy let hyl) oxy]fenylJ-3- -({2-[5-methyl-3-(1-naftylmethyl}-2- -oxo-1 (2H ) -pyridy l]hexanoyi Jamino]- propanová kyselina 67 nalezeno (M-H)~= 567,29 vypočteno (M-H)'= 567,28
(3S)-3-{4-methyl-3-[(1-methylethyl)- oxy]fenyl J-3- (]2-[5-methyl--2-oxo-3- (fenylmethyl)-l(2H)-pyridyl]hexanoyl)- ami no]-3-fenylpropanová kyselina 15 nalezeno (M-H)”= 531,29 vypočteno (M-H) 531,26
115
• • 9» «9
99 99 · 9 • 9 9 9
9 9 9 9 9
* 9 • 9 9 9 •
9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Seznam sekvenci
1. Obecné infcrmace:
i) Přihlašovatel: Biedeger, Ronlad J. ; Dupre, Brian; Hdiiidkei, Linda K; Hoiiand, Oeorge W. ; Kassir, hamal M. ; Li, Wen; Markét, F obert V; Nguyen, Noel; Scott, lan L; Wu, Chengde; a Decker, E.Radford.
ii) Název vynálezu: Deriváty kyseliny propionové inhibující vázou integrinů na jejich receptory.
iii) Počet sekvencí: 1 iv) Adresa pro korespondenci:
A) Adresát : Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
B) Ulice: 180 N.Stetson Avenue, 2 Prudential Suitě 4700
C) Město: Chicago
D) Stát: IL
E) Země: USA
F) PSČ : 60601
γλ _ a r u dráčové for ma:
A) Nosič: dis keta
B) Počítač: kompatibilní s PC IBM
C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS
D) Software: Patent In Release #1,0, verze #1,30 vi) Úda“e při podáni:
• 9
9 9
9
9 9
116 ·· * • 99 · ·
A) Tis Ιο přihlášky:
B) Zatum podání:
C) Fiasilikace:
viii) Informace o patentovém zástupci:
A) Jméno: Katz, Martin L.
B) registrační číslo: 25,011
C) Číslo v rejstříku zástupce: TEX4542P0412US ix) Telefonní spojení:
A) Telefon: 312-616-5400
B) Fax: 312-616-5460
2. Informace c SEQ ID č.l:
i) Charakteristika sekvence:
A) Délka: 26 aminokyselin
B) Typ: aminokyselina
C) Řetězec: jednoduchý
D) Topologie: lineární ii) Typ sloučeniny: protein xi) Popis sekvence: SEQ ID č: 1:
Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His
1 5 10 15
Gly Pro Glu Ile Asp Val Pro Ser Thr
20 25
ftft · · ·
117 • ·· »· a a • a aa
Všechny citace jsou včleněné do textu odkazem.
Vynález je popsaný pomoci předcházejicím popisem a příklady provedeni. Předcházející popis je určený ke znázornění vynálezu ale vynález neomezuje, protože jak pracovníkům v oboru bude zřejmé, bude možných více variant provedení. Předpokládá se, že takovéto varianty v rámci připojených patentových nároků a odpovídající myšlence vynálezu vynález zahrnuje.
Změny se mohou týkat složení, postupu a uspořádání způsobu podle vynálezu popsaných v předcházejícím popisu aniž by došlo k odchýlení od koncepce a rozsahu vynálezu jak jsou popsané v připojených patentových nárocích.

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY . Sloučenina obecného vzorce kde kružnice Q znamená jeden nebo více kruhů;
    q znamená celé číslo 0 až 6; M znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C(R9) (R10}- a -(CH2)u, kde u znamená celé číslo 0 až 3; J -NR12 znamená z skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, -S- T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(0)- a (CH2)b , kde b znamená celé číslo 0 až 3; L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -0-, NR13-, -S- a - (CH?),,-, kde v znamená celé číslo 0 nebo 1; X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CO2B, POjH2, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHCOR14, -0PO3H2, -C (0) NHC (0) RlS,
    C (O) NHSCpR10, Lctrazoiyl, oxazolyl, a hydroxy;
    R11, H., a R13 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze
    119 t
    »· · skupiny zahrnující vodí k, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbony1, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloa1kynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamát, aryloxyalkyl a-C (O) NH (benzyl} ; a
    B, Rl, R4, R6, R8, R9, R!0, R14, R15 a R16 znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thicalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CFj,
    -CO2H, -SH, -CN, -N02, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N (Ci-C3alkyl)-C (0) (Ci-C3alkyl) ,
    -NHC (0)N (Ci-C3alkyl) C (O)-NH (Ci-C3alkyl) , -NHC (0) NH (C^Cealkyl) , -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di (Cx-C3} amino, -C(0)0-(C1-C3) alkyl,
    -C (0) NH-(C1-C3) alkyl, -C (0) N (Ci-C3alkyl) 2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
    -S02-(C1-C3) alkyl, -S03-(Ci-C3alkyl) , sulfonamido, karbamát, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl);
    kde uvedené skupiny B, R1, R4, R6, R8, R\ R10,Rn, R12,
    R13, F'4, R15 a Ri6 jsou nesubst it uo váné nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony;
    i
    120 a kde jestliže L znamená -NR13-, R: a R1 3 společně mohou tvořit kruh; a kde
    Rc a Rs společně mohou tvořit kruh;
    a kce jestliže M znamená -C(R9) (Rin) -, R9 a R10 mohou společně tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde kruh Q znamená arylový, cykloalkylový, biarylový nebo heterocyklylový kruh.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 která je jejím derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické isomery a proléčiva.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce
    R kde Y při každém výskytu nezávisle znamená skupiny zahrnující C(O), N, CR7, C(R2) (R3), NR3, skupinu ze CH, O a S;
    m znamená celé číslo 2 až 5;
    121
    W znamení skupinu ze skupiny zahrnující C, N a CFU ;
    T znamer.a skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C (O) a (CH2)b, kde b znamená celé číslo 0 až 3;
    L znamer.a skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O,
    NR13, S a (CH; -, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1;
    R5, R11, a Ri; každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamát, aryloxyalkyl a -C(0}NH(benzyl); a
    B, R2, R', R', R6, R', R8, R9, R10 a R22 znamenají každý nezávisle skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3,
    -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N (Ci-C3alkyl)-C (0) (Ci-C3alkyl),
    -NHC (O) N (Ci-C;5lkyl) C (0) -NH (Ci-Caalkyl) , -NHC (0) NH (Ci-C6alkyl) , -NHSO2 (Ci~C3alryl) , -NHSO2(aryl) , alkoxyalkyl, alkylamino, a 1 torml ani i η n U ί I Γ·. , '. i -U r- - _ ír- _t- \ -,11,,,1 •-a -i- J u — x x Ji i i -l i \ j ; LU.XLL-L I i V/ f \ O ) _t_ V, J I 0-1 .1 Γ\ j/ i f
    -C (0) NH-(Ci-C alkyl, -C (0) N (Ci-C3a 1 kyl) 2, -CH = NOH, -PO3H?, -OPO3H2, halocznalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocy-.lyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
    122
    -SO:-(C!-C3) alkyl, -SO3-(C-.-C-jalkyl) , sulf onam i do, karbamát, aryloxyalkyl a -C(0)NH (benzyl) ;
    kde uvedené skupiny B, R2, R3, R4, Rb, R°, R7, R8, R9, R10, R11, R·3 a R22 jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde jestliže L znamená -NR13-, R4 a R'” společně mohou tvořit kruh; a kde
    R” a R8 společně mohou tvořit kruh; a kde
    R9 a R1' společně mohou tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, která je jejím derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické isomery a proléčiva.
    kde q znamená celé číslo 0 až 4;
    123
    T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující C(O) a (CH?) b, kde b znamená celé číslo 0 až 3;
    L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující O,
    NR13, S a (CH? n, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1;
    R11 a R13 xaždý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamíno, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamét, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl); a
    B, R1, R\ Re, R8, R9 a R10 znamenají každý nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkoxy, alifatický acyl, -CF3, ~CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamíno, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N (Ci-C3alkyl)-C(O) (Ci-C3alkyl) ,
    -NHC (0) N (Ci-C3alkyl) C (0) -NH (Ci-C3alkyl) , -NHC (0) NH (Ci-C6alkyl) , -NHSO2 (Ci-C3alkyl), -NHSO?(aryl) , alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di (Ci-C3) amino, -C (O) 0-(Ci-C3) alkyl,
    -C (O) NH-(Ci-C3; alkyl, -C (0) N (Cj-Cjalkyl) 2, -CH=NOH, -PO3H2,
    - O P O - ί Ί h 1 Ch Π — n g V \ ' 1 Ιλ ru -r- Η γλ v za 1 H cm h ; z r1
    -- .1- - Z. / .J -L. , U _ Λ X J, -L. Λ * J, f , X . . L 1 γ J V χ. 1. 4 L L x-·. f cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
    -so2- (Ci-Cj) alkyl, -SO?- (C, -Chalkyl) , aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl);
    sulf onam; do, karbamát.
    124 kde uvedené skupiny B, R1, R4, RĎ, R8, R9, R1U,
    Rx a Rkí jsou nesubst i t uované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde jestliže L znamená -NR13-, R4 a R13 společně mohou tvořit kruh; a kde
    R6 a R8 společně mohou tvořit kruh; a kde
    R9 a R1' společně mohou tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 7. Sloučenina podle nároku 6 kde q znamená 1 nebo 2; R1 znamená nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aralkyl a alkyl; R6 znamená alkylovou skupinu; B,
    R8, R9, R10 a R’1 každý nezávisle znamenají vodík, T znamená -(CH2)b- kde b znamená 0; L znamená -(CH2)n- kde n znamená 0 a R4 znamená arylovou skupinu.
  7. 8. Sloučenina podle nároku 6, která je jejím derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické isomery a proléčiva.
  8. 9. Sloučenina obecného vzoůcg
    O
    12 5 kde s zr.-mená celé číslo 0 až 5;
    2 1
    R znamena skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, a 1kylheterocy<lyl, heterocyklyla1kyl, heterocykloyl, aralkyl·, alkylaryl, alkyl, aroyl, aryloxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, biaryl, arylamino, thioaryl a diarylamino;
    B, R5, R% R9, R10, R17, R18, R19 a R20 při každém výskytu každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkoxy, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, karboxy, -N (Ci-C3alkyl)-C (O) (Ci-C3alkyl) ,
    -NHC (O) N (Ci-Cjalkyl) C (0) -NH (C!-C3alkyl) , -NHC (O) NH (Cj-C6alkyl) , -NHSCý (Ci~C3alkyl) , -NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di (Cx-C3alkyl) amino, -C (0) 0-(C1-C3) alkyl,
    -C (0)NH-(Ci-C3) alkyl, -C (0}N (Ci-C3alkyl) 2, -CH=N0H, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl,
    -S02-(C1-C3) alkyl, -S03-(C]-C3alkyl) , sulfonamido, karbamát, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl);
    R11 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkeny_, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, a 1koxykarbonyl, heterocykloyl, -CH^NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino,
    126 heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamát, aryloxyalkyl a -C(0)NH(benzyl ;
    kde B, Rd R8, R9, R18, R11, R17, R18, R19, R28, a R21 jsou nesubstituovar.é nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony;
    a kde R6 a R8 společně mohou tvořit kruh;
    a kde Rs a R10 společně mohou tvořit kruh;
    a kde R1S a R19 společně mohou tvořit kruh;
    a kde R1S a R20 společně mohou tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  9. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde B, R8, R9, R10, R11, R18 a R20 každý nezávisle znamená vodík, R6 a R19 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu; s znamená celé číslo 0 až 3; R1 / při každém výskytu nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl, -CF3, alkoxy nebo -OH; a R21 znamená arylovou skupinu.
  10. 11. Sloučenina podle nároku 9, která je jejím derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické isomery a proléčiva.
  11. 12. Sloučenina podle nároku 9, kde s znamená 0; R° znamená butylovou skupinu; B, R8, R.9, R10, R11, R1Ě a R20 každý nezávisle
    127 znamenají vocík; a RtJ znamená 1,3-benzodioxol-5-ylovou s kupinu.
  12. 13. Sloučenina obecného vzorce kde kružnice Q znamená kruh zvolený ze skupiny zahrnující kde q znamená celé číslo 0 až 4;
    B, R1, R‘, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl. alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy,hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -N02, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbony1, heterocykloyl, karboxy,
    -N (C,-C3alkyl)-C(O) (Cj-C3alkyl), -NHC(0)NH (Ci-C3alkyl) ,
    -NHC (0) N (CH-C; alkyl) C (0) NH (O;-C3alkyl) , -NHSO2 (Cj-C^alkyl) , -NHSO2(aryl) , alkoxyalkyl, - (Ci~C3alkyl)amino, alkenylamino,
    128 alkynylamino, li (C)-C3alkyl) amino, -C (0) 0-(Ci-C-J al kyl ,
    -C(O)NH-(Ci-C. alkyl, -CH=NOH, -PO3H2, ~OPO3H?.,
    -C(O)N(Ci-C^al <yl)?, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, c;. xloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyi, sulfonyl,
    -SO2-(C!-C3) al kyl, -S03- (Ci~C3al kyl) , sulfonamido, aryloxyalkyl, karboxyl, kartamát a -C(0)NH(benzyl);
    R5 a R11 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyi, karbamat, aryloxyalkyl a <(0)NH(benzyl); a
    R znamera skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyi, heterocykloyl, aralkyl, alkylaryl, alkyl, aroyl, aryloxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, biaryl, arylamino, thioaryl a diarylamino;
    kde B, R', R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R21 jsou nesubst i t uovar.é nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde RD a R9 společně mohou tvořit kruh;
    129 a kde R' a R' společně mohou tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  13. 14. Sloučenina podle nároku 13, která je jejím derivátem zvoleným ze skupiny zahrnující estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické isomery a proléčiva.
  14. 15. Sloučenina podle nároku 13, kde B, R6, R8, R9, R10, a R11 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík a alkylcvou skupinu, R1 a R5 při každém výskytu každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, 2-thier.ylmethyl, benzyl a methyl a R21 znamená arylovou skupinu.
  15. 16. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
    (3S)- (1,l-benzodioxol-5-yl)-3 - ( ( (2S)-2-(2-oxo-3-(2-thienylmethyl)tetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3 S)—3-(1 ,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methy1-2-oxo-1(2 H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, ( 3S)-3-{1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( (2R,S)-2-(3-(3-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxo-1(2 H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2,S)-2-(2-oxo-3- ( feny lme thy] -1 (211) -pyridyl) hexanoyl) amino) propanová kyselina, (3Ξ)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- ( (2-(3-chlorfenyl)methyl}-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina,
    130 (3 S)-3- ( 1 (2 S)-2-(3-benzyl-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyl]amino)-3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[ '2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H) -yl)hexanoyl]amino)-3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{ [ 2 — ( 3-benzyl-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyl)amino}-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina, ( 3 S) —3- ({2-[3-(3-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(3-isopropoxyfenyl)—3 — <{2—[3—(2-methoxybenzy1)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-{ [2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{ [2- (3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(4-methoxy-3-methylfenyl)propanová kyselina, (3Ξ)-3-{ [2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-fenylpropanová kyselina, (3S)-3-{{2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3 - ({2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina, (33)-3-( (2-}3-(2-chlorbenzyl)-5-mcthyl 2 oxopyridin-1 (2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-fenylpropanová kyselina, (3S)-3-(1-methyl-1H-indol-6-yl)-3-((2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-1 (2H)pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, í 3S)— 3 —{3-[(1-methyleLhyl)oxy]fenyl}-3-( { 2-[5-methyl-3-(2-naftylmethyl)-2-oxo-l(2H)-pyridyl]hexanoy1}amino)propanová kyselina,
    131 • toto toto toto · to to * · • «toto to · · · · to· to · ( 3S)-3-í(2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-1 {2H)pyridyl]hexanoyl}amino)-3-[3-(2-methylpropyl)fenyl]propanová kyselina, (3 S)— 3 —[3 —(di fluormethyl)fenyl]- 3-({2[5-methyl-2-oxo-3- ( fenylmethyl] -1 (2H) -pyridyl] hexanoyl lamino) propanová kyselina, (3S)-3-{3-](1-methylethyl)oxy]fenyl}-3-({2-[5-methy1-3- [ (2-met hyl f er.yl) methyl ] - 2-oxo-l (2H) -pyridyl]hexanoyl } amino) propanová kyselina, (3S)-3-(3-fluorfenyl)-3-({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl) -1(2H)pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-({2-[3-[(2-chlor-4-fluorfenyl)methyl]- 5-methyl-2-oxo-1(2H)pyridyl]hexanoyl}amino)-3-{3[(1-methylethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina a (3S)-3-{3-[(1-methylethyl)oxy]fenyl}-3-({2-[5-methyl-2-oxo-1-(fenylmethyl)-1,2-dihydro-3-pyridyl]-2-fenylacetyl}amino)propanová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  16. 17. Sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
    (3S) — 3 — {[ ' 2S)-2 - (3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl) hexanoly]anino }-3- (3f, 4'-dímethoxy-l, l'-bif enyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3 ( { ( 2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyi-2-oxopyridin -i (2H) -yl j hexanoyl} amino) - 3- (3', 4'-dimethoxy -1, i'-bif enyl-4 -yl)propanová kyselina, (33)-3-(1, l'-bi fenyl-4-yl) - 3 ( { (2S)-2-[3- (2-chlor-6-methylbenzyl;-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)- yl]hexanoyl}-amino)propanová kyselina, (3S)- 3-{ [;23)2-(3-benzy1-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H) -yl)hexanoyl]amino}-3-(1, l'-bifeny1-4-yl)propanová kyselina,
    132 ( 3 S) - 3- (i, l'-bifenyl-4-yl) - 3- ( ( (25) -2- [ 3 - (2-chlorbenzyl) -5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yljhexanoyl}amino)propanová kyselina, (3Ξ)— 3 —{ : '2S)— 2 — í3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl) hexanoyl] amino) - 3- (4'-methyl-1, 1 '-bifenyl-4-yl) propanová kyselina, (3S) -3-(í (2S)-2-(3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) - yl] hexanoyljamino) - 3- ( 4'-methyl-1, l'-bif eny 1-4-yl)propanová Kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methy1benzy1)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl}amino)-3-(4'-methyl-1, l'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (33)-3-(] (23)-2-(3-benzy1-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl) hexanoyljamino}-3- (2', 6'-dimethoxy-l, l'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({ (2 S)—2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H) - yl ] hexanoyl} amino) - 3- (2', 6'-dimethoxy-l, l'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3 S)—3-({ '2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1 (2H) -yljhexanoyl}amino) -3- (2', 6'-dimethoxy-1,1'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-{[(25)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(1, l'-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, (3 S) - 3-(1, l'-bi fenyl-3-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl·}amino)propanová kyselina, ( 3S) -3- (1, l'-bi fenyl-3-yl) -3- ( { (2S)-2-[3- (2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridín-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)—3—{ [ 2S)-2-(3-benzyl-5-meLhy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl) hexanoyl ] amino } -3- (2'-methoxy-1, l'-bifenyl-3-yl) propanová kyselina,
    133 (3S)-3 - . (2Ξ)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin- i (2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(2'-methoxy-1, l'-bifenyl-3-yl) propanová kyselina, (3S)— 3 — i - (2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2- oxopyrídin-1 2H)-yl]hexanoyl] amino) - 3- {2'-methoxy-1, 1'-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, (3S)-3- ; (2S)-2-[3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyllamino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, {3 S) — 3 — ( ] (2S)—2 — [3— (2,6-dimethylbenzyl) - 5-methy 1-2 -oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S) - 3- (·] (2S) - 2- [3 - (3,5-dimethylbenzyl) - 5-methy 1-2-oxopyridin-1]2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S) -3- (·] (2S) -2- [3- (2, 6-dichlorbenzyl) -5-methyl-2-oxopyridin-1 , 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3 - (( (2 S) —2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzy1)-5-methyl-2-oxopyridin-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methy1fenyl)propanová kyselina, (3S) -3- ( ] (2Ξ) -2 [3- (2,6-dif luorbenzyl) -5-methyl-2-oxopyrídin-1 2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ (2S)-2—[3-(2,6-difluorbenzy 1)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3- ( { (2S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyr idin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (33)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(] (2S)-2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, ·« ··
    134 (3 S) — 3 — (1,3-benzodioxol-5-yl) - 3 ( { (2S)-2-(3-(2,6dimethylbenzyl -5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yljhexanoyl}amino)propanoví kyselina, (3S)-3-(i,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ (2 S)-2-[3-(3,5-dimetzylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H) -yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (35)-3- (i,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ (2S)-2-[3-(2-fluor-6-methoxybenzyi -5-methyl~2-oxopyridin-l(2H)-yl] hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)— 3 —({ 2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3, 4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(3,4-diethoxyfenyl)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl -5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-({ (2S)-2-[3-(2, 6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridín-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({ 2S) -2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyrídin-1(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({ 2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-methylbutanoyl}amino)-3 - (4 -methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({ 2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-4-methylpentanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kysel i na, (3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3- ({ (2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylpentanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-(3-(2-chlorbenzyl)-Ξ-methy1-2-oxopyridin-1(2H)-ylj-3-methylbutancyl}amino)propanová kyselina,
    135
    • 4 4 44 • 4 * 4 · 4 4 4 4 • 4 • 4 • 4 4 4 4 • · • 4 4 4 4 • • · 4 4 • * 4*4 •4« ·♦4· 4 • 4
    (3S)-3-(i,3-benzodioxo1-5-y1)-3- ({(2S)-2-[3- (2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl]-3-fenylpropaneyl(amino)propanová kyselina, (3S)-3-( (2Ξ)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyri din-1{2H)-yl]-3-ienylpropanoyl(amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-( i,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2R)-2-(l-benzyl-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl)hexanoyl)amino)propanová kyselina; a jejich farmaceuticky přijatelné sole.
  17. 18. (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-benzyl-5-methy1-2-oxo-1(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 19. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nesiči.
  19. 20. Způsob selektivní inhibice vazby α^βι integrinu u savců vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 danému savci.
CZ2001-3983A 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory CZ304225B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013983A3 true CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17
CZ304225B6 CZ304225B6 (cs) 2014-01-15

Family

ID=26830910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001-3983A CZ304225B6 (cs) 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1189881B2 (cs)
JP (2) JP4841729B2 (cs)
KR (1) KR100767199B1 (cs)
CN (1) CN100360499C (cs)
AT (1) ATE277923T1 (cs)
AU (1) AU4826900A (cs)
BR (1) BR0010349B1 (cs)
CA (1) CA2373180C (cs)
CZ (1) CZ304225B6 (cs)
DE (1) DE60014369T3 (cs)
ES (1) ES2228527T5 (cs)
HK (1) HK1044533A1 (cs)
HU (1) HU229155B1 (cs)
IL (2) IL146312A0 (cs)
MX (1) MXPA01011341A (cs)
NO (1) NO329899B1 (cs)
NZ (1) NZ515249A (cs)
RO (1) RO121640B1 (cs)
RU (1) RU2255933C9 (cs)
SI (1) SI20876B (cs)
SK (1) SK288186B6 (cs)
TR (1) TR200103427T2 (cs)
WO (1) WO2000068188A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AR030817A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona
KR20050013260A (ko) 2002-06-28 2005-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
EP1828144A2 (en) * 2004-11-12 2007-09-05 OSI Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
KR20080023680A (ko) 2005-05-10 2008-03-14 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체
PE20070505A1 (es) 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
KR20080058436A (ko) 2005-10-13 2008-06-25 와이어쓰 글루탐산 유도체의 제조 방법
MX2010012848A (es) 2008-06-03 2011-03-01 Intermune Inc Compuestos y metodos para tratar trastornos inflamatorios y fibroticos.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
TW202003466A (zh) 2018-04-12 2020-01-16 美商莫菲克醫療股份有限公司 人類整合素α４β７拮抗劑
UY38926A (es) * 2019-10-16 2021-05-31 Morphic Therapeutic Inc INHIBICIÓN DE INTEGRINA alfa4beta7 HUMANA
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
NZ333904A (en) * 1996-07-25 2000-06-23 Biogen Inc VLA-4 and IIb/IIIa cell adhesion inhibitors
EP0934305A4 (en) * 1996-08-29 2001-04-11 Merck & Co Inc INTEGRINE ANTAGONISTS
EP0932598A1 (en) * 1996-10-11 1999-08-04 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AR016751A1 (es) * 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
AU729910B2 (en) * 1997-05-02 2001-02-15 Akzo Nobel N.V. Serine protease inhibitors
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2373180A1 (en) 2000-11-16
ATE277923T1 (de) 2004-10-15
JP4841729B2 (ja) 2011-12-21
DE60014369T2 (de) 2005-11-24
NO329899B1 (no) 2011-01-24
PL354957A1 (en) 2004-03-22
BR0010349C1 (pt) 2003-11-04
JP5468578B2 (ja) 2014-04-09
RU2255933C2 (ru) 2005-07-10
CA2373180C (en) 2009-12-15
IL146312A0 (en) 2002-07-25
NZ515249A (en) 2004-07-30
NO20015419D0 (no) 2001-11-06
RU2255933C9 (ru) 2005-11-20
EP1189881A1 (en) 2002-03-27
IL146312A (en) 2010-12-30
BR0010349A (pt) 2003-07-08
NO20015419L (no) 2001-12-20
CN100360499C (zh) 2008-01-09
HK1044533A1 (zh) 2002-10-25
EP1189881B1 (en) 2004-09-29
SK16092001A3 (sk) 2002-04-04
ES2228527T3 (es) 2005-04-16
DE60014369T3 (de) 2013-06-27
EP1189881A4 (en) 2002-11-27
JP2002544187A (ja) 2002-12-24
TR200103427T2 (tr) 2002-10-21
JP2012006932A (ja) 2012-01-12
HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
MXPA01011341A (es) 2002-06-21
WO2000068188A1 (en) 2000-11-16
CZ304225B6 (cs) 2014-01-15
KR100767199B1 (ko) 2007-10-17
ES2228527T5 (es) 2013-05-23
AU4826900A (en) 2000-11-21
HU229155B1 (en) 2013-09-30
EP1189881B2 (en) 2013-01-23
SI20876B (sl) 2009-08-31
SI20876A (sl) 2002-10-31
SK288186B6 (sk) 2014-05-06
KR20020009608A (ko) 2002-02-01
BR0010349B1 (pt) 2011-10-04
RO121640B1 (ro) 2008-01-30
WO2000068188A9 (en) 2002-08-29
DE60014369D1 (de) 2004-11-04
HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
CN1370143A (zh) 2002-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CZ20013983A3 (cs) Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory
CA2373360C (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6194448B1 (en) N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1203766A2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21096A1 (sl) Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
BR0010293B1 (pt) derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores.
AU9708401A (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU6660200A (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160505