ES2228527T3 - Derivados del acido propanoico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores. - Google Patents

Derivados del acido propanoico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores.

Info

Publication number
ES2228527T3
ES2228527T3 ES00930450T ES00930450T ES2228527T3 ES 2228527 T3 ES2228527 T3 ES 2228527T3 ES 00930450 T ES00930450 T ES 00930450T ES 00930450 T ES00930450 T ES 00930450T ES 2228527 T3 ES2228527 T3 ES 2228527T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
compound
amino
group
alkylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00930450T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2228527T5 (es
Inventor
Ronald J. Biediger
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2228527(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Texas Biotechnology Corp filed Critical Texas Biotechnology Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2228527T3 publication Critical patent/ES2228527T3/es
Publication of ES2228527T5 publication Critical patent/ES2228527T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la estructura **(Fórmula)** en donde el anillo incluyendo Y es un heterociclo monocíclico, consistente en un oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la fórmula IV: **(Fórmula)** q es un número entero de cero a cuatro; y T es seleccionado de entre el grupo consistente en (CH2)b, en donde b es un número entero de 0 a 3; L es seleccionado de entre el grupo consistente en O, NR13, S, y (CH2)n, en donde n es un número entero 0 ó 1; y B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 y R13 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O) N(alquilo C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C1-C3)amino, -C(O)O-(alquilo C1-C3), -C(O)NH-(alquilo C1-C3), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(alquiloC1-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo); R8 es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquilo C1-C3)C(O)NH(alquilo C1C3), -alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C1-C3)amino, -C(O)O-(alquilo C1-C3), -C(O)NH(alquilo C1-C3), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(alquilo C1-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo).

Description

Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores.
Esta invención se encuentra dirigida de manera general a la inhibición de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a sus receptores, por ejemplo la VCAM-1 (molécula 1 de adhesión celular vascular) y la fibronectina. La invención está relacionada también con compuestos que inhiben esta unión, con composiciones farmacéuticamente activas que comprenden tales compuestos y con la utilización de tales compuestos como se indica más arriba, o en formulaciones para el control o prevención de estados de enfermedad en los que la \alpha_{4}\beta_{1} se encuentra implicada.
Antecedentes de la invención
Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo o ha sido dañado, las células blancas sanguíneas, también llamadas leucocitos, juegan un papel muy importante en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria tiene que ver con el suceso de la adhesión celular. Por lo general, las células blancas sanguíneas se encuentran circulando por la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando un tejido es infectado o sufre daño, las células blancas sanguíneas reconocen al invasor o el tejido dañado, se unen a la pared del capilar y migran a través del capilar hasta el tejido afectado. Estos sucesos son mediados por una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión celular.
Existen tres tipos principales de células blancas sanguíneas: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina \alpha_{4}\beta_{1} (también llamada VLA-4 debido al antígeno muy tardío tipo 4) es una proteína heterodimérica expresada en la superficie de los monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína juega un papel primordial en la adhesión celular a través de su habilidad para reconocer y unirse a la VCAM-1 y a la fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que recubren el interior de la pared de los capilares.
Después de que tiene lugar la infección o el daño del tejido que rodea un capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo la VCAM-1, que son críticas para la unión de las células blancas sanguíneas que son necesarias para luchar contra la infección. Previamente a su unión a la VCAM-1 o a la fibronectina, las células blancas sanguíneas se unen inicialmente a ciertas moléculas de adhesión con el fin de ralentizar su flujo y permitir a las células que "rueden" a lo largo del endotelio activado. Monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos son capaces entonces de unirse firmemente a la VCAM-1 o a la fibronectina en la pared del vaso sanguíneo por medio de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. Existe evidencia de que tales interacciones están relacionadas también con la transmigración de estas células blancas sanguíneas al tejido dañado, así como con el mismo suceso de desplazamiento inicial.
Aunque la migración de la célula blanca sanguínea a la zona de la herida ayuda a luchar contra la infección y destruye al material extraño, en muchos casos esta migración puede volverse incontrolada, con las células blancas sanguíneas inundando el escenario, causando un daño generalizado en el tejido. Por lo tanto, compuestos capaces de bloquear este proceso pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos. De esta forma, sería útil el desarrollar inhibidores que evitarían la unión de las células blancas sanguíneas con la VCAM-1 y la fibronectina.
Algunas de las enfermedades que podrían ser tratadas por medio de la inhibición de la unión de la \alpha_{4}\beta_{1} incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, el asma, la alergia, la esclerosis múltiple, el lupus, la inflamación intestinal, el rechazo a injertos, la hipersensibilidad de contacto, y la diabetes tipo I. Además de encontrarse en algunas células blancas sanguíneas, la \alpha_{4}\beta_{1} también se encuentra en varias células cancerígenas, incluyendo células de la leucemia, del melanoma, del linfoma y del sarcoma. Ha sido sugerido que la adhesión celular relacionada con la \alpha_{4}\beta_{1} puede estar involucrada en la metástasis de ciertos cánceres. Por lo tanto, los inhibidores de la unión de la \alpha_{4}\beta_{1} pueden ser útiles también en el tratamiento de algunas formas de cáncer.
Es revelado en la Patente americana nº 5.510.332 el aislamiento y purificación de un péptido que inhibe la unión de la \alpha_{4}\beta_{1} con una proteína. Péptidos que inhiben la unión son revelados en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, EP 0 842 943, la Patente americana nº 5.192.746 y WO 96/06108. Compuestos nuevos que son útiles para la inhibición y prevención de la adhesión celular y de patologías mediadas por la adhesión celular son revelados en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913.
Por lo tanto, es un objetivo de la invención el proporcionar nuevos compuestos que sean inhibidores de la unión \alpha_{4}\beta_{1}, y composiciones farmacéuticas que incluyan tales compuestos nuevos.
Breve resumen de la invención
La invención está dirigida a compuestos de la siguiente fórmula:
1
en donde el anillo que incluye Y es un heterociclo monocíclico, consistente en un oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la fórmula IV:
2
q es un número entero de cero a cuatro; y
T es seleccionado de entre el grupo consistente en (CH_{2})_{b}, en donde b es un número entero de 0 a 3;
L es seleccionado de entre el grupo consistente en O, NR^{13}, S, y (CH_{2})_{n}, en donde n es un número entero 0 ó 1; y B, R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -alquilamino C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C_{1}-C_{3})amino, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
R^{8} es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -alquilamino C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C_{1}-C_{3})amino, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde, cuando L es -NR^{13}-, R^{4} y R^{13} tomados juntos pueden formar un anillo;
y en donde R^{6} y R^{8} tomados juntos pueden formar un anillo;
y en donde R^{9} y R^{10} tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable.
Más específicamente, los compuestos de esta invención pueden ser descritos por medio de la Fórmula III de más abajo
Fórmula III
3
en donde el círculo Q es un anillo consistente en
4
q es un número entero de cero a cuatro; y,
B, R^{1}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -alquilamino C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C_{1}-C_{3})amino, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, -C(O)N(alquilo 
\hbox{C _{1} -C _{3} ) _{2} ,}
haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde R^{6} y R^{8} tomados juntos pueden formar un anillo;
R^{9} y R^{10} tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal derivdada del mismo farmacéuticamente aceptable.
Actualmente los compuestos preferidos de la Fórmula III pueden tener R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} cada uno independientemente como hidrógeno o alquilo, y R^{1} cada vez que tiene lugar, independientemente como hidrógeno, 2-tienilmetilo, benzilo o metilo. Actualmente los compuestos preferidos incluyen (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-(3-clorofenil)metil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido propanóico y sales derivadas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Son contemplados también los derivados de las Fórmulas I, II y III, los cuales son ésteres, carbamatos, y aminales.
La presente invención está relacionada también con composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente fisiológicamente aceptable y, al menos, un compuesto de la presente invención.
La presente invención está relacionada además con un proceso para la inhibición de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} con la VCAM-1, comprendiendo la exposición de una célula que expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a una célula expresando la VCAM-1, en presencia de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente invención. La VCAM-1 puede encontrarse en la superficie de una célula endotelial vascular, de una célula presentadora de antígeno, o de otros tipos de células. La \alpha_{4}\beta_{1} puede encontrarse en una célula blanca sanguínea, como un monocito, linfocito, granulocito; en una célula madre; o en cualquier otra célula que exprese la \alpha_{4}\beta_{1} de manera natural.
La invención proporciona también un método para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la unión de la \alpha_{4}\beta_{1}, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, sólo o en formulación, a un paciente afectado.
Descripción detallada de la invención Definición de los términos
El término "alquilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a radicales de cadena saturada substituídos o no substituídos, de cadena recta o ramificada C_{1}-C_{12}, que se derivan de hidrocarbonos saturados por medio de la eliminación de un átomo de hidrógeno, a no ser que el término alquilo esté precedido por una designación C_{x}-C_{y}. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, y tert-butilo entre otros.
El término "alquenilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de cadena ramificada substituído o no substituído, o de cadena recta substituído o no substituído, conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, el etenilo, el pentenilo E- y Z-, el decenilo y similares.
El término "alquinilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquinilo de cadena ramificada substituído o no substituído, o de cadena recta substituído o no substituído, conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, el etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo y similares.
El término "inferior" modificando a "alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi" se refiere a una unidad C_{1}-C_{6} para una funcionalidad determinada. Por ejemplo, alquilo inferior significa alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "acilo alifático", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a radicales de fórmula alquil-C(O)-, alquenil-C(O)- y alquinil-C(O)-, que se derivan de un ácido alcanocarboxílico, alquenocarboxílico, o alquincarboxílico, en donde el término "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son conforme es definido más arriba. Ejemplos de tales radicales acilo alifático incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, acriloilo, crotilo, propiolilo y metilpropiolilo, entre otros.
El término "cicloalquilo", según es utilizado aquí, se refiere a un sistema de anillo alifático poseyendo de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos, incluyendo, aunque sin estar limitado a los mismos, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y adamantilo entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden ser no substituídos o substituídos con uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehido, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida.
El "cicloalquilo" incluye formas cis o trans. Además, los substituyentes pueden encontrarse en posiciones endo o exo en los sistemas bicíclicos puente.
El término "cicloalquenilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un carbociclo cíclico conteniendo de 4 a 8 átomos de carbono, y una o más uniones dobles. Ejemplos de tales radicales cicloalquenilo incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares.
El término "cicloalquilalquilo", según es utilizado aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo añadido a un radical alquilo inferior, incluyendo, aunque sin estar limitado al mismo, el ciclohexilmetilo.
El término "halo" o "halógeno", según es utilizado aquí, se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquilo", según es utilizado aquí, se refiere un radical alquilo inferior, al cual se encuentra añadido, al menos, un substituyente halógeno, por ejemplo clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo entre otros.
El término "alcoxi", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, en donde el término "alquilo" es conforme se define más arriba. Ejemplos de radicales éter alquilo adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y similares.
El término "alquenoxi", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquenil-O-, siempre que el radical no sea un enol éter, en donde el término "alquenilo" es conforme se define más arriba. Ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, alliloxi, E- y Z-3-metil-2-propenoxi y similares.
El término "alquinoxi", según es utilizado aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquinil-O-, siempre que el radical no sea un -inol éter. Ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, propargiloxi, 2-butiniloxi y similares.
El término "carboxilo", según es utilizado aquí, se refiere a un radical de ácido carboxílico, -C(O)OH.
El término "tioalcoxi" se refiere a un radical tioéter de fórmula alquil-S-, en donde "alquilo" es conforme se define más arriba.
El término "carboxaldehido", según es utilizado aquí, se refiere a -C(O)R, en donde R es hidrógeno.
Los términos "carboxamida" o "amida", según son utilizados aquí, se refieren a -C(O)NR_{a}R_{b}, en donde R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro substituyente adecuado.
El término "carboxi", según es utilizado aquí, se refiere a -C(O)O-.
El término "alcoxialcoxi", según es utilizado aquí, se refiere a R_{c}O-R_{d}O-, en donde R_{c} es alquilo inferior, conforme se define más arriba, y R_{d} es alquileno, en donde alquileno es -(CH_{2})_{n'}-, en donde n' es un número entero de 1 a 6. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen el metoximetoxi, el etoximetoxi, el t-butoximetoxi, entre otros.
El término "alquilamino", según es utilizado aquí, se refiere a R_{e}NH-, en donde R_{e} es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros.
El término "alquenilamino", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquenil-NH- o (alquenil)_{2}N-, en donde el término "alquenilo" es conforme se define más arriba, siempre que el radical no sea un enamino. Un ejemplo de tal radical alquenilamino es el radical allilamino.
El término "alquinilamino", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula alquinil-NH- o (alquinil)_{2}N-, en donde el término "alquinilo" es conforme se define más arriba, siempre que el radical no sea una amina. Un ejemplo de tales radicales alquinilamino es el radical propargil amino.
El término "dialquilamino", según es utilizado aquí, se refiere a R_{f}R_{g}N-, en donde R_{f} y R_{g} son seleccionados independientemente de entre alquilo inferior -por ejemplo, dietilamino-, y metil propilamino, entre otros.
El término "amino", según es utilizado aquí, se refiere a H_{2}N-.
El término "alcoxicarbonilo", según es utilizado aquí, se refiere a un grupo alcoxi, conforme es definido previamente, añadido al resto molecular matriz a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen el metoxicarbonilo, el etoxicarbonilo, y el isopropoxicarbonilo, entre otros.
El término "arilo" o "aromático", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un grupo aromático carbociclo, substituído o no substituído, que posee alrededor de 6 a 12 átomos de carbono, como el fenilo, el naftilo, el indenilo, el indanilo, el azulenilo, el fluorenilo y el antracenilo; o a un grupo aromático heterociclo, el cual es un anillo aromático conteniendo, al menos, un átomo endocíclico N, O o S, como el furilo, el tienilo, el piridilo, el pirrolilo, el oxazolilo, el tiazolilo, el imidazolilo, el pirazolilo, el 2-pirazolinilo, el pirazolidinilo, el isoxazolilo, el isotiazolilo, el 1,2,3-oxadiazolilo, el 1,2,3-tiazolilo, el 1,3,4-tiadiazolilo, el piridazinilo, el pirimidinilo, el pirazinilo, el 1,3, 5-triazinilo, el 1,3,5-tritianilo, el indolizinilo, el indolilo, el isoindolilo, el 3H-indolilo, el indolinilo, el benzo[b]furanilo, el 2, 3-dihidrobenzofuranilo, el benzo[b]tiofenilo, el 1H-indazolilo, el benzimidazolilo, el benztiazolilo, el purinilo, el 4H-quinolizinilo, el isoquinolinilo, el cinnolinilo, el ftalazinilo, el quinazolinilo, el quinoxalinilo, el 1,8-naftridinilo, el pteridinilo, el carbazolilo, el acridinilo, el fenazinilo, el fenotiazinilo, el fenoxiazinilo, el pirazolo[1,5-c]triazinilo y similares. "Aralquilo" y "alquilarilo" emplean el término "alquilo" conforme es definido más arriba. Los anillos pueden ser substituídos múltiplemente.
El término "aralquilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquilo con el arilo substituído, en donde los términos "alquilo" y "arilo" son conforme es definido más arriba. Ejemplos de radicales aralquilo adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, el fenilmetilo, el fenetilo, el fenilhexilo, el difenilmetilo, el piridilmetilo, el tetrazolilo metilo, el furilmetilo, el imidazolilo metilo, el indolilmetilo, el tienilpropilo y similares.
El término "aralquenilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo con un arilo substituído, en donde los términos "arilo" y "alquenilo" son conforme se define más arriba.
El término "arilamino", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aril-NH-, en donde "arilo" es conforme se define más arriba. Ejemplos de radicales arilamino incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, el fenilamino(anilido), el naftalamino, el 2-, 3-, y 4-piridilamino y similares.
El término "biarilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aril-arilo, en donde el término "arilo" es conforme se define más arriba.
El término "tioarilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula aril-S-, en donde el término "arilo" es conforme se define más arriba. Un ejemplo de un radical tioarilo es el radical tiofenilo.
El término "aroilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula 
\hbox{aril-CO-,}
en donde el término "arilo" es conforme se define más arriba. Ejemplos de radicales acilo aromáticos adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, el benzoilo, el 4-halobenzoilo, el 4-carboxibenzoilo, el naftoilo, el piridilcarbonilo y similares.
El término "heterociclilo", según es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un anillo no aromático de 3 a 10 miembros, conteniendo, al menos, un átomo endocíclico N, O, o S. El heterociclo puede encontrarse opcionalmente fusionado con arilo. El heterociclo puede ser también opcionalmente substituído con, al menos, un substituyente, el cual es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo, entre otros.
El término "alquilheterocliclilo", según es utilizado aquí, se refiere a un grupo alquilo, conforme es definido previamente, añadido al resto molecular matriz a través de un grupo heterociclilo, incluyendo, aunque sin estar limitados a los mismos, el 2-metil-5-tiazolilo, el 2-metil-1-pirrolilo y el 5-etil-2-tiofenilo.
El término "heterociclilalquilo", según es utilizado aquí, se refiere a un grupo heterociclilo, conforme es definido previamente, añadido al resto molecular matriz a través de un grupo alquilo, incluyendo, aunque sin estar limitados a los mismos, el 2-tienilmetilo, el 2-piridinilmetilo y el 2-(1-piperidinil)etilo.
El término "aminal", según es utilizado aquí, se refiere a un hemi-acetal con la estructura R_{h}C(NR_{i}R_{j})(NR_{k}R_{l})-, en donde R_{h}, R_{i}, R_{j},R_{k} y R_{l} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro substituyente adecuado.
El término "éster", según es utilizado aquí, se refiere a -C(O)R_{m}, en donde R_{m} es hidrógeno, alquilo o cualquier otro substituyente adecuado.
El término "carbamato", según es utilizado aquí, se refiere a compuestos basados en el ácido carbámico NH_{2}C(O)OH.
Se pretende que la utilización de los términos anteriores comprenda restos substituídos y no substituídos. La substitución puede ser por uno o más grupos, tales como alcoholes, éteres, ésteres, amidas, sulfonas, sulfidos, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, arilsulfonilo y aralquilaminocarbonilo o cualquiera de los substituyentes de los párrafos anteriores, o cualquiera de esos substituyentes unidos directamente o por medio de ligandos adecuados. Los ligandos son usualmente cadenas cortas de 1 a 3 átomos, conteniendo cualquier combinación de entre -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- o -S(O)O-. Los anillos pueden ser substituídos múltiples veces.
Los términos "captación de electrón" o "cesión de electrón" se refieren a la habilidad de un substituyente de captar o ceder electrones relativos a los del hidrógeno, si el hidrogeno ocupaba la misma posición en la molécula. Estos términos son de sobra conocidos por los expertos en este campo, y son comentados en Advanced Organic Chemistry de J. March, 1985, pag. 16-18, incorporados aquí como referencia. Los grupos captadores del electrón incluyen los halo, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxaldehido, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometilo, y alcanoiolo inferior arilo, entre otros. Los grupos que ceden electrón incluyen tales grupos como los hidroxi, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto inferior, y disulfido, entre otros. Un experto en este campo entenderá que los substituyentes antes mencionados pueden poseer propiedades de captación o de cesión de electrones bajo condiciones químicas distintas. Es más, la presente invención contempla cualquier combinación de substituyentes seleccionados de entre los grupos anteriormente identificados.
Los substituyentes que ceden o captan electrones más preferidos son el halo, el nitro, el alcanoilo, el carboxaldehído, el arilalcanoilo, el ariloxi, el carboxilo, la carboxamida, el ciano, el sulfonilo, el sulfoxido, el heterociclilo, la guanidina, el amonio cuaternario, el alquenilo inferior, el alquinilo inferior, las sales de sulfonio, el hidroxi, el alcoxi inferior, el alquilo inferior, el amino, el alquilamino inferior, el di(alquilo inferior)amino, el alquilo mercapto inferior amina, el mercaptoalquilo, el alquiltio y el alquilditio.
Según es utilizado aquí, se quiere que el término "composición" comprenda un producto comprendiendo los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El anillo incluyendo Y en la Fórmula II o el anillo Q en las Fórmulas I y III pueden ser un heterociclo monocíclico o un anillo aromático, o pueden ser un anillo bicíclico. Cuando más de un Y es C(R^{2})(R^{3}), los substituyentes C de cada Y pueden estar unidos para formar un anillo.
Los substituyentes adecuados para los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroricliclo, o para el anillo incluyendo Y definido más arriba, cuando se encuentra presente, incluyen alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, unidos directamente o vía ligandos adecuados. Los ligandos son usualmente cadenas cortas de 1 a 3 átomos, conteniendo cualquier combinación de C, C=O, CO_{2}, O, N, S, S=O, SO_{2}, como por ejemplo los éteres, las amidas, las aminas, las ureas, las sulfamidas, las sulfonamidas, y similares.
Por ejemplo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{7}, R^{11} y R^{13} en las Fórmulas I, II y III anteriores pueden ser independientemente, aunque sin estar limitados a los mismos, fenilo, tienilmetilo, isobutilo, n-butilo, 2-tienilmetilo, 1,3-tiazol-2-il-metilo, benzilo, tienilo, 3-piridinilmetilo, 3-metil-1-benzotiofen-2-ilo, allilo, 3-metoxibenzilo, propilo, 2-etoxietilo, ciclopropilmetilo, benzilsulfanilmetilo, benzilsulfonilmetilo, fenilsulfanilmetilo, fenetilsulfanilmetilo, 3-fenilpropilsulfanilmetilo, 4-((2-toluidinocarbonil)amino)benzilo, 2-piridiniletilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 1H-benzimidazol-2-ilo, 4-piperidinilmetilo, 3-hidroxi-4-metoxibenzilo, 4-hidroxifenetilo, 4-aminobenzilo, fenilsulfonilmetilo, 4-(acetilamino)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilo, (4-(benzilsulfonil)amino)fenilo, (4-(metilfsulfonil)amino)fenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, isopropilo, 2-oxo-1-pirrolidinilo, 3-(metilsulfanil)propilo, (propilsulfanil)metilo, octilsulfanilmetilo, 3-aminofenilo, 4-((2-toluidinocarbonil)amino)fenilo, 2-((metilbenzil)amino)benzilo, metilsulfaniletilo, o etilsulfanilmetilo. R^{6} y R^{8} pueden estar unidos para formar un anillo como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo, el 4-piperidinilo, y el 4-tetrahidropiranilo, entre otros. R^{4} y R^{13} pueden estar unidos para formar un anillo como el pirrolidino, el 1-piperidino, el 4-metil-1-piperazino, el 4-aceto-1-piperazino, y el 4-morfolino, entre otros. R^{9} y R^{10} pueden estar unidos para formar un anillo como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, y el ciclohexilo, entre otros.
El substituyente R^{4} de las Fórmulas I y II anteriores puede ser, aunque sin estar limitado a los mismos, el 1,3-benzodioxol-5-ilo, el 1-naftilo, el tienilo, el 4-isobutoxifenilo, el 2,6-dimetilfenilo, el alliloxifenilo, el 3-bromo-4-metoxifenilo, el 4-butoxifenilo, el 1-benzofuran-2-ilo, el 2-tienilmetilo, el fenilo, el metilsulfanilo, el fenilsulfanilo, el fenetilsulfanilo, el 4-bromo-2-tienilo, el 3-metil-2-tienilo, o el 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo.
Los substituyentes R^{6} y R^{8} de las Fórmulas I, II y III anteriores pueden ser, aunque sin estar limitados a los mismos, el hidrógeno, el butilo, el benzilo, el benziloximetilo, el etilo, el propilo, el fenilsulfanilmetilo, el benzilsulfanilmetilo, el metilsulfaniletilo, el etilsulfanilmetilo, el metilo, o el carboxietilo.
Abreviaturas
Abreviaturas que han sido utilizadas en los esquemas y ejemplos que siguen son: BOC para el t-butiloxicarbonilo; EtOAc para el acetato etílico; DMF para la dimetilformamida; THF para el tetrahidrofurano; Tos para el p-toluenosulfonilo; DCC para la diciclohexilcarbodiimida; HOBT para el 1-hidroxibenzotriazol; TFAA para el anhídrido trifluoroacético; NMM para la N-metil morfolina; DIPEA para la diisopropiletilamina; DCM para el dicloruro de metileno; LHMDS para la hexametildisilazida de litio; NaHMDS para la hexametildisilazida de sodio; CDI para el 1,1'-carbonildiimidazol; HBTU para el O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofaosfato; EDCI para el 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida hidrocloruro y TBS para el tampón TRIS salino. Los aminoácidos se encuentran abreviados como sigue: C para la L-cisteina; D para el ácido L-aspártico; E para el ácido L-glutámico; G para la glicina; H para la L-histidina; I para la L-isoleucina; L para la L-leucina; N para la L-asparagina; P para la L-prolina; Q para la L-glutamina; S para la L-serina; T para la L-treonina; V para la L-valina; y W para el L-
triptófano.
Ejemplos de los procedimientos utilizados para la síntesis de los compuestos se encuentran ilustrados por los siguientes esquemas.
\newpage
Esquema 1
5
El Esquema 3, mostrado más abajo, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
\newpage
Esquema 3
6
El Esquema 4, mostrado más abajo, ilustra el Ejemplo 12.
Esquema 4
7
El Esquema 5, mostrado más abajo, ilustra el procedimiento del Ejemplo 13.
\newpage
Esquema 5
8
El Esquema 6, mostrado más abajo, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 14.
Esquema 6
9
Es mostrada en los Ejemplos una descripción detallada de la preparación de los compuestos representativos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" quiere decir aquéllas sales que, dentro del ámbito de un juicio médico sólido, sean adecuadas para su utilización en contacto con los tejidos de humanos y de animales inferiores, sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica indebidas y similares, y que correspondan a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son de sobra conocidas en este campo. Por ejemplo, S.M. Berge et al. describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciencies, 1977, 66: 1 et seq. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente al hacer reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Sales de adición de ácidos representativas incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, el acetato, el adipato, el alginato, el citrato, el aspartato, el benzoato, el benzenosulfonato, el bisulfato, el butirato, el camforato, el sulfonato de camfor, el digluconato, el glicerofosfato, el hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el fumarato, el hidrocloruro, el hidrobomuro, el hidroioduro, el 2-hidroxietansulfonato (isotionato), el lactato, el maleato, el sulfonato de metano, el nicotinato, el 2-naftaleno sulfonato, el oxalato, el palmitato, el pectinato, el persulfato, el 3-fenilpropionato, el picrato, el pivalato, el propionato, el succinato, el tartrato, el tiocianato, el fosfato, el glutamato, el bicarbonato, el p-toluenosulfonato y el undecanoato. Los grupos básicos conteniendo el nitrógeno pueden ser cuaternizados también con agentes como los halidos de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros e ioduros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, de dietilo, de dibutilo y de diamilo; halidos de cadena larga, tales como los cloruros, bromuros e ioduros de decilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; halidos de arilalquilo, como bromuros de benzilo y de fenetilo, y otros. Son obtenidos así productos solubles o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como el ácido hidroclórico, el ácido hidrobrómico, el ácido sulfúrico y el ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido succínico y el ácido cítrico.
Las sales básicas de adición pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención al hacer reaccionar un resto conteniendo ácido carboxílico con una base adecuada, como el hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amonia o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, cationes con base de metales álcali o de metales terrestres alcalinos, tales como sales de litio, de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio y de aluminio, y similares, y cationes de amonia y de amina cuaternarias no tóxicas, incluyendo el amonio, el tetrametilamonio, el tetraetilamonio, el metilamonio, el dimetilamonio, el trimetilamonio, el trietilamonio, el dietilamonio, y el etilamonio, entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básicas incluyen la etilenodiamina, la etanolamina, la dietanolamina, la piperidina, la piperazina y similares.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los sprays, los ungüentos y los inhalantes. El compuesto activo es mezclado bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los preservantes, tampones o propelentes que se necesiten, que puedan ser requeridos. Formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones son también contemplados dentro del campo de esta invención.
Los niveles reales de dosificación de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un determinado paciente, composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto determinado, de la ruta de administración, de la severidad de la enfermedad que está siendo tratada y de la condición e historial médico previo del paciente que está siendo tratado. Sin embargo, se encuentra dentro de las técnicas en este campo el comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y, gradualmente, incrementar la dosificación hasta que se consigue el efecto deseado.
Cuando es utilizada en el tratamiento anterior o en otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en forma pura o, donde tales formas existen, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptables. De forma alternativa, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica conteniendo el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención quiere decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar enfermedades, con un relación razonable entre el beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidida por el médico a cargo dentro del ámbito de un juicio médico sólido. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la enfermedad que está siendo tratada y la severidad de la enfermedad; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del placiente; el tiempo de administración, la ruta de administración y el porcentaje de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidiendo con el compuesto específico empleado; y factores similares de sobra conocidos en los campos médicos. Por ejemplo, se encuentra dentro de las técnicas en este campo el comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y, gradualmente, incrementar la dosificación hasta que se consigue el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un humano o animal inferior, puede variar de alrededor de 0,0001 a alrededor de 1.000 mg/kg/día. A efectos de administración oral, las dosis más preferidas pueden encontrarse en el rango de alrededor de 0,001 a alrededor de 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples a efectos de su administración; consecuentemente, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para que lleguen a la dosis diaria.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a humanos y a otros mamíferos oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por medio de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un spray oral o nasal. El término "parenteralmente", como es utilizado aquí, se refiere a modos de administración que incluyen la inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica comprendiendo un componente de la presente invención y un diluyente fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye uno o más compuestos, según son descritos más arriba, formulados en composiciones junto con uno o más diluyentes, portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente tolerables no tóxicos, a los que colectivamente nos referiremos aquí como diluyentes, para inyección parenteral, para administración intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, o similares.
Las composiciones pueden ser administradas también a través de un catéter para la administración local en un lugar diana, vía un stent intracoronario (un dispositivo tubular compuesto de una malla de alambre delgado), o vía un polímero biodegradable. Los compuestos pueden ser complementados también con ligandos, como los anticuerpos, para su administración a una diana.
Composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen el agua, el etanol, los polioles (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, y similares), aceites vegetales (como el aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de etilo, y mezclas adecuadas de los mismos.
Estas composiciones pueden contener también adjuvantes tales como agentes preservantes, humectantes, emulsificantes y dispensadores. Puede asegurarse la prevención de la acción de microorganismos por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, los parabenos, el clorobutanol, el fenol, el ácido sórbico, y similares. Puede ser deseable también el incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. Puede ser conseguida la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable por medio de la utilización de agentes retardantes de la absorción, por ejemplo, el monoestearato de aluminio y la gelatina.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como por ejemplo los alcoholes de isostearil etoxilado, los ésteres de sorbitan y de sorbitol de polioxietileno, la celulosa microcristalina, el metahidróxido de aluminio, la bentonita, el agar-agar y el tragacanto, o mezclas de estas substancias, y similares.
La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por medio de la utilización de materiales de recubrimiento, como la lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones y por medio de la utilización de surfactantes.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco en la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser conseguido por medio de la utilización de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. El porcentaje de absorción del fármaco depende entonces de su porcentaje de disolución, el cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De forma alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se consigue al disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas inyectables de depósito son preparadas al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como el poliláctico-poliglicólico. Dependiendo de la proporción entre fármaco y polímero y de la naturaleza del polímero en particular utilizado, puede ser controlado el porcentaje de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito son preparadas también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por medio del filtraje a través de un filtro para retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua estéril u otros medios inyectables estériles en el momento anterior a su utilización.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen las cápsulas, las tabletas, las píldoras, los polvos y los gránulos. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede encontrarse mezclado con, al menos, un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, como el citrato sódico o el fosfato dicálcico, y/o a) substancias de relleno o extensores tales como los almidones, la lactosa, la sucrosa, la glucosa, el mannitol y el ácido silícico; b) ligadores tales como la carboximetilcelulosa, los alginatos, la gelatina, la polivinilpirrolidona, la sucrosa y la acacia; c) humectantes tales como el glicerol; d) agentes desintegrantes tales como el agar-agar, el carbonato cálcico, el almidón de patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato sódico; e) agentes retardantes en solución, tales como la parafina; f) aceleradores de absorción tales como los compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como el alcohol cetil y el monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como la arcilla caolín y la bentonita; e i) lubricantes tales como el talco, el estearato cálcico, el estearato de magnesio, los glicoles de polietileno sólidos, el sulfato de lauril sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tamponadores.
Composiciones sólidas de un tipo similar pueden ser empleadas también como materiales de relleno en cápsulas rellenas de gelatina dura o blanda, utilizando tales excipientes como la lactosa o el azúcar lácteo, así cómo polietileno glicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con recubrimientos y revestimientos tales como los recubrimientos entéricos y otros recubrimientos de sobra conocidos en el campo de las formulaciones farmacéuticas. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden poseer también una composición tal que liberen el ingrediente(s) activo solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden ser utilizadas incluyen las substancias poliméricas y las ceras.
Los compuestos activos pueden encontrarse también en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en este campo, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores, tales como el etil alcohol, el isopropil alcohol, el etil carbonato, el etil acetato, el benzil alcohol, el benzil benzoato, el glicol de propileno, el 1,3-butileno glicol, la dimetil formamida, los aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de castor y de sésamo), el glicerol, el tetrahidrofurfuril alcohol, los glicoles de polietileno, y los ésteres del ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como los agentes humectantes, los agentes emulsificantes y de suspensión, los agentes edulcorantes, los potenciadores de sabor y las esencias.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente los supositorios, los cuales pueden ser preparados por medio de la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados, tales como la manteca de cacao, el glicol de polietileno, o un supositorio de vaselina, los cuales se encuentran en estado sólido a temperatura ambiente, pero son líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se disuelven en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados también en forma de liposomas. Como es conocido en este campo, los liposomas se derivan por lo general de los fosfolípidos o de otras substancias lípidas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados monolamelares o multilamelares, los cuales se encuentran dispersos en un medio acuso. Puede ser utilizado cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, preservativos, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas (lecitinas), naturales y sintéticos, utilizados separadamente o juntos.
Son conocidos en este campo los métodos para la formación de liposomas. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pag. 33 et seq.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde se encuentran presentes centros quirales o asimétricos. Estos estereoisómeros son "R" o "S", dependiendo de la configuración de los substituyentes que rodean al átomo de carbono quiral. La presente invención contempla distintos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen los enantiómeros y los diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sintéticamente a partir de materiales base disponibles comercialmente, los cuales contienen centros asimétricos o quirales, o por medio de la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución, método de sobra conocido para aquéllos con un conocimientos ordinario en este campo. Ejemplos de estos métodos de resolución son (1) la unión de una mezcla de enantiómeros con un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros por medio de recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como los hemihidratos. En general las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables -tales como agua y etanol, entre otros-, son equivalentes a las formas no solvatadas en cuanto a los propósitos de la invención. En otro aspecto, la presente invención contempla un proceso de inhibición de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a la VCAM-1. Puede ser utilizado un proceso de la presente invención tanto in vitro como in vivo. Conforme a un proceso de la presente invención, una célula que expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} es expuesta a una célula expresando la VCAM-1 en presencia de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una célula que exprese la integrina \alpha_{4}\beta_{1} puede ser una célula blanca sanguínea natural, un mastocito u otro tipo de célula que exprese de manera natural la \alpha_{4}\beta_{1} en la superficie celular, o una célula transfectada con un vector de expresión que contenga un polinucleótido (por ejemplo, ADN o ADNc genómico) que codifique la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. En una realización preferida especialmente, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} se encuentra presente en la superficie de una célula blanca sanguínea, como un monocito, un linfocito o un granulocito (por ejemplo, un eosinófilo o un basófilo).
Una célula que exprese la VCAM-1 puede ser una célula natural (por ejemplo, una célula endotelial), o una célula transfectada con un vector de expresión conteniendo un polinucleótido que codifique la VCAM-1. Los métodos para la producción de células transfectadas que expresen la VCAM-1 son de sobra conocidos en este campo.
Donde existe la VCAM-1 en la superficie celular, la expresión de esa VCAM-1 es inducida, preferiblemente, por medio de citoquinas inflamatorias, tales como el factor de necrosis tumoral á, la interleuquina-4 y la interleuquina-1\beta.
Donde las células que expresan la integrina \alpha_{4}\beta_{1} y la VCAM-1 se encuentran en un organismo vivo, es administrado al organismo vivo un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva. Preferiblemente, el compuesto se encuentra en una composición farmacéutica de esta invención. Es especialmente útil un proceso de la presente invención en el tratamiento de enfermedades asociadas con la migración incontrolada de células blancas sanguíneas al tejido herido. Tales enfermedades incluyen, aunque sin estar limitados a las mismas, el asma, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la alergia, la esclerosis múltiple, el lupus, la inflamación intestinal, el rechazo a injertos, la hipersensibilidad de contacto, la diabetes tipo I, la leucemia, y el cáncer cerebral. La administración se realiza preferiblemente vía administración intravascular, subcutánea, intranasal, transdermal u oral.
La presente invención proporciona también un proceso de inhibición selectiva de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a una proteína, comprendiendo la exposición de la integrina a la proteína en presencia de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente invención. En una realización preferida, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} es expresada en la superficie de una célula, tanto si es natural como si es una célula transformada, para expresar la integrina \alpha\alpha_{4}\beta_{1}.
La proteína a la cual se une la integrina \alpha_{4}\beta_{1} puede ser expresada en una superficie celular o ser parte de la matriz extracelular. Las proteínas preferidas especialmente son la fibronectina o la invasina.
La habilidad de los compuestos de la presente invención de inhibir la unión es descrita en detalle a continuación en los Ejemplos. Estos Ejemplos son presentados para describir realizaciones preferidas y utilidades de la invención, y no se quiere que limiten la invención, a no ser que se indique de otra forma en las reivindicaciones aquí adjuntadas.
Ejemplo 1
El compuesto 8, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, de la estructura mostrada mas abajo, fue sintetizado como sigue.
10
Las estructuras de los compuestos identificados por número en este Ejemplo se encuentran más arriba en el Esquema 1.
Fase 1
Fue lavada con exceso de bicarbonato sódico saturado una solución de 540 mg. de sal de hidrocloruro del éster metílico del ácido 2-aminohexanoico 1 en 20 ml. de cloruro de metileno. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato magnésico, y concentrada in vacuo para proporcionar 365 mg. de éster metílico del ácido 2-aminohexanoico como un aceite incoloro. Este material fue combinado con 5 ml. de benzeno, 0,28 ml. de propionaldehido, y exceso de sulfato magnésico. Después de su agitado durante 15 minutos, la mezcla de la reacción fue filtrada y concentrada in vacuo para proporcionar 420 mg. del compuesto 2 como un aceite incoloro. El compuesto 2 fue utilizado directamente, sin purificación posterior.
\newpage
Fase 2
A una solución enfriada en baño helado de 1.050 mg. del compuesto 2 en 10 ml. de dietil éter, bajo una atmósfera de nitrógeno de carga positiva, le fueron añadidos 0,80 ml. de trietilamina, y una solución de 964 mg. de 3-fenilpropanol cloruro en 2 ml. de dietil éter. El baño helado fue eliminado y la mezcla de la reacción fue agitada durante 30 minutos. A continuación la mezcla de la reacción fue concentrada in vacuo y los materiales residuales fueron separados posteriormente por medio de cromatografía sobre gel de sílice utilizando 15% de acetato etílico/hexano como el eluyente para proporcionar 468 mg. del compuesto 3 como un aceite incoloro. Compuesto 3: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta; 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 5,32 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, 
\hbox{J =}
13,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Fase 3
N,N-Dimetilformamida (1,63 ml.) fue añadida en forma de gotas a un matraz enfriado en baño helado conteniendo 4,57 ml. de oxicloruro de fósforo, sellado bajo una atmósfera de nitrógeno de carga positiva. Después de 5 minutos, la solución de la reacción fue canulada en un matraz conteniendo 2,22 mg. del compuesto 3. Esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno de carga positiva durante 2 horas y, a continuación, fue calentada a 75ºC durante 46 horas. La mezcla de la reacción de color oscuro fue vertida sobre hielo y mezclada con un exceso de bicarbonato sódico y acetato etílico. La mezcla fue saturada con cloruro sódico y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue eliminada (3 X 100 ml.) con acetato etílico. Los materiales orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato magnésico y concentrados in vacuo para proporcionar 1,70 mg. de un aceite de color oscuro. La eliminación del cloruro de metileno (3 veces) de la capa acuosa proporcionó 200 mg. adicionales del material después de su secado (MgSO_{4}) y condensación in vacuo. Los aceites residuales combinados fueron purificados posteriormente por medio de cromatografía sobre gel de sílice, utilizando 20%-25% de acetato etílico/hexano como el eluyente, para proporcionar 815 mg. del compuesto 4 como un aceite amarillo. Compuesto 4: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta; 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,00 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br.s, 2H), 5,57 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 6,82 (br. s, 1H), 6,94 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H).
Fase 4
A una solución de 86 mg. del compuesto 4 en 3 ml. de tetrahidrofurano le fue añadido 1 ml. de 2N hidróxido sódico y 2 ml. de metanol. Después de haberse completado la hidrólisis, la mezcla de la reacción fue acidificada con 2N ácido hidroclórico y fue saturada con cloruro sódico. La mezcla fue extraída (3 veces) con acetato etílico y los extractos combinados fueron secados con sulfato magnésico y concentrados in vacuo para proporcionar 80 mg. del compuesto (5) como un aceite de color amarillo pálido. Compuesto 5: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta; 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,90 (d, 
\hbox{J =}
16,1 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (br. s, 1H), 6,98 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
Fase 5
A una solución de 80 mg. del compuesto 5 en 1 ml. de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno de carga positiva, le fueron añadidos 78 mg. de (S)-compuesto 6, 0,057 ml. de diisopropiletilamina, y 137 mg. de HBTU. La mezcla fue agitada durante 16 horas y, a continuación, mezclada con acetato etílico/hexano, en proporción 1:1. Esta mezcla fue lavada con 2N ácido hidroclórico, bicarbonato sódico saturado, agua (2 veces) y, finalmente, salmuera. La solución resultante fue secada sobre sulfato magnésico y concentrada in vacuo para proporcionar 156 mg. de un aceite amarillo. Este material fue purificado posteriormente por medio de cromatografía sobre gel de sílice, utilizando 25% de acetato etílico como el eluyente, para proporcionar 109 mg. del compuesto 7 como un aceite incoloro. Compuesto 7: (menos diastereómero polar): ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta; 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, 1H), 3,86 (br. s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
Fase 6
Fue agitada a temperatura ambiente una solución compuesta de 109 mg. del compuesto 7, 3 ml. de tetrahidrofurano, 1 ml. de 2N hidróxido sódico, y 2 ml. de metanol, hasta que la hidrólisis se completó. A continuación, la mezcla fue diluída con agua y extraída con dietil éter. La capa acuosa fue acidificada con 2N ácido hidroclórico y extraída (3 veces) con acetato etílico. Los extractos combinados fueron secados con sulfato magnésico y concentrados in vacuo para proporcionar 103 mg. del compuesto 8, una mezcla de proporción 1:1 diastereoisomérica, como una espuma blanca descolorida.
La mezcla diastereomérica fue separada por medio de HPLC en fase reversa, utilizando un gradiente de 30-55% de acetonitrilo/agua con el fin de proporcionar el Compuesto 9 (R,S) y el Compuesto 10 (S,S).
El Compuesto 9 (más diastereómero polar): ^{1}H NMR (CD_{3}SOCD_{3}): \delta; 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,96 (s solapando m, 4H), 2,62 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,47 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
El Compuesto 10: (menos diastereómero polar): NMR (CD_{3}SOCD_{3}): \delta; 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br. s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 8,0, 7,7, 7,0 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,08 (br. s; 1H).
Ejemplo 2
El Compuesto 12, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)ácido propanoico, mostrado más abajo, fue sintetizado conforme al procedimiento empleado en el Ejemplo 1,
11
a excepción de que el compuesto A, mostrado más abajo, fue substituído por el compuesto 6 en la fase 5.
12
Ejemplo 3
El Compuesto 13, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(4-metilfenil)ácido propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del procedimiento del Ejemplo 1,
13
a excepción de que el compuesto B, mostrado más abajo, fue substituído por el compuesto 6 en la fase 5.
14
Ejemplo 4
El compuesto 14, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(4-fluorofenil)ácido propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del procedimiento del Ejemplo 1,
15
a excepción de que el compuesto 11, mostrado más abajo, fue substituído por el compuesto 6 en la fase 5.
16
Ejemplo 5
El compuesto 15, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metoxibenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, mostrado más abajo, puede ser obtenido por medio del procedimiento del Ejemplo 1,
17
a excepción de que el 3-(4-metoxifenil)-propanoil cloruro debería ser substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en la fase 2.
Ejemplo 6
El compuesto 16, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metilbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, mostrado más abajo, puede ser obtenido por medio del procedimiento del Ejemplo 1,
18
a excepción de que el 3-(4-metilfenil)-propanoil cloruro debería ser substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en la fase 2.
Ejemplo 7
El compuesto 17, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del procedimiento del Ejemplo 1,
19
a excepción de que el 3-(4-fluorofenil)-propanoil cloruro fue substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en la fase 2.
Ejemplo 8
El compuesto 18, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del procedimiento del Ejemplo 1,
20
a excepción de que el 3-(4-clorofenil)-propanoil cloruro fue substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en la fase 2.
Ejemplo 9
El compuesto 19, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del procedimiento del Ejemplo 1,
21
a excepción de que el 3-(3-clorofenil)-propanoil cloruro fue substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en la fase 2.
Ejemplo 11 Síntesis del (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilcarbonil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido propanoico (31)
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Fase uno
Una solución del 23 (541 mg., 1,54 mmol) y benzoilacetato de etilo (0,53 mL, 3,09 mmol) en tolueno (15 mL) fue calentada a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue recristalizado desde hexanos/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 32 (310 mg., 40%) como un sólido de color amarillo pálido.
Fase dos
A una suspensión del 32 (851 mg., 1,71 mmol) en etanol (absoluto, 6,8 mL) y ácido acético (glacial, 0,34 mL), a temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, le fue añadida 3-(dimetilamino)acroleina (1,02 mL, 10,2 mmol) por medio de una jeringa. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante la noche, enfriada a temperatura ambiente, y diluída con acetato etílico. Esta mezcla fue lavada con HCl (2N, dos veces) y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice, eluyéndolo con hexanos:acetato etílico, proporción 3:2, para proporcionar el 33 (476 mg., 52%) como un aceite de color amarillo pálido.
Fase tres
A una solución del 33 (115 mg., 0,22 mmol) en THF (6 mL) a temperatura ambiente, le fueron añadidos NaOH acuoso (2N, 2 mL) y metanol (4 mL). La solución resultante fue agitada durante 15 minutos, diluída con agua y extraída con Et_{2}O. La fase acuosa fue acidificada con HCl (2N) y fue extraída con acetato etílico. La capa de acetato etílico fue lavada con agua y salmuera, secada sobre MgSO_{4} y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida para proporcionar (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilcarbonil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido propanoico (31, 100 mg., 92%) como una espuma de color amarillo pálido. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br. s,
1H).
Ejemplo 12 Síntesis de (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido propanoico (34)
23
Fase uno
A una solución del 33 (88 mg., 0,17 mmol) en etanol (absoluto, 4 mL) a temperatura ambiente, le fue añadido NaBH_{4} (12,5 mg., 0,33 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 20 minutos, a continuación fue enfriada con HCl (2N, 2 mL). La mezcla resultante fue diluída con agua y acetato etílico, y la capa orgánica fue lavada con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida para proporcionar el 35 (85 mg., 96%) como un aceite de color amarillo pálido. Este material fue utilizado sin purificación.
Fase dos
A una solución del 35 (85 mg., 0,16 mmol) en acetato etílico (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, le fue añadido Pd/C (10% base en peso seco, tipo Degussa E101 NE/W, con un contenido aproximado de agua del 50%, 36 mmol). La atmósfera fue reemplazada por hidrógeno (pasar cinco veces de vacío a hidrógeno de un balón) y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 1,5 horas. La mezcla fue filtrada a través de Celite y el filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato etílico, proporción 7:3, para proporcionar el 36 (32 mg., 39%) como un aceite incoloro.
Fase tres
A una solución del 36 (32 mg., 0,062 mmol) en THF (3 mL) a temperatura ambiente, le fueron añadidos NaOH acuoso (2N, 1 mL) y metanol (2 mL). La solución resultante fue agitada durante 15 minutos, diluída con agua y extraída con Et_{2}O. La fase acuosa fue acidificada con HCl (2N) y fue extraída con acetato etílico. La capa de acetato etílico fue lavada con agua y salmuera, secada sobre MgSO_{4} y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue extraído en acetonitrilo (3 mL) y agua (7 mL) y la mezcla fue liofilizada para proporcionar (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido propanoico (34, 31 mg., 100%) como un polvo blanco. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3, 72 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,54 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br. s, 1H).
Ejemplo 13 Síntesis del (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({1-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]ciclohexil}carbonil)amino]áci- do propanoico
Fase uno
A una solución de 3-benzilpiridina (1,65 gr., 9,77 mmol) en acetona (3,5 mL), le fue añadido 1-cloro-2,4-dinitrobenzeno (2,00 gr., 9,56 mmol) y la mezcla fue reflujada durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluída con acetona y el solvente fue decantado del precipitado. El sólido crudo fue lavado con acetona (2 veces) y dietil éter (1 vez), decantando cada vez para proporcionar el 37 (3,57 gr., 100%) como un sólido gris.
\newpage
Fase dos
A una solución de 1-amino-1-hidroximetilciclohexano (0,45 gr., 3,5 mmol) en n-butanol (8,75 mL), le fue añadido N-(2,4-dinitrofenil)-3-benzilpiridino cloruro sólido (37, 1,23 gr., 3,3 mmol). La solución resultante fue calentada a reflujo durante 2,5 días bajo un atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada, diluída con agua y filtrada. El filtrado fue basificado con NH_{4}OH concentrado (2 mL) y extraído con acetato etílico. La capa acuosa fue concentrada hasta su secado para proporcionar el 38 (0,56 gr.) como un aceite amarillo que fue utilizado sin purificación posterior.
Fase tres
A una solución del crudo 38 (0,56 gr., 3,5 mmol teórico) en agua (10 mL), le fue añadida en forma de gotas una solución de ferricianida potásica (3,3 gr., 10 mmol) en agua (15 mL), vía un embudo de adición, durante 30 minutos a 0ºC. A continuación, fue añadida una solución de HOK (0,76 gr., 13,5 mmol) en agua (5 mL) durante 30 minutos. Fue añadido tolueno (10 mL) y la solución fue agitada durante una hora a 0ºC. Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída de nuevo con tolueno. Los extractos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} y filtrados, y el filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice, eluyéndolo con hexanos:acetato etílico, en proporción 7:13, para proporcionar el 39 (20 mg., 1,9%, dos fases).
Fase cuatro
A una suspensión del 39 (20 mg., 0,068 mmol) en KOH acuoso (1M, 0,70 mL), le fueron añadidos persulfato de potasio (0,073 gr., 0,270 mmol) y cloruro de rutenio (III) (1 mg., catalítico), y THF (0,25 mL). La mezcla fue agitada durante 1 hora y extraída con diclorometano. La capa acuosa fue acidificada y extraída con acetato etílico (3 veces). Los extractos de acetato etílico fueron combinados, secados sobre MgSO_{4} y filtrados. El filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida para proporcionar el 40 (0,0148 gr., 70%) como un sólido tostado.
Fue preparado el (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[({1-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]ciclohexil}carbonil)amino]ácido propanoico a partir del 40, conforme a los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta; 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,95 (m, 2H), 6,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, 
\hbox{J =}
7,7, 1,8 Hz, 1H). Ejemplo 14 Síntesis del (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido propanoico
Fase Uno
A una mezcla del 41 (preparado conforme a los procedimientos descritos en el Ejemplo 13, 1,75 gr. de aceite de naranja crudo, 5,0 mmol teórico) en agua (25 mL) a 0ºC, le fue añadida en forma de gotas una solución de ferricianida potásica (4,7 gr., 14 mmol) en agua (22 mL), vía un embudo de adición, durante 30 minutos. Fue añadida a continuación una solución de KOH (1,1 gr., 19 mmol) en agua (7 mL) durante 30 minutos. Fue añadido tolueno (15 mL) y la solución fue agitada durante una hora a 0ºC. Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída de nuevo con tolueno. Los extractos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} y filtrados, y el filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice, eluyéndolo con hexanos:acetato etílico, en proporción 7:13, para proporcionar el 42 (la mayor parte del producto, 0,36 gr., 29%) y el 43 (la menor parte del producto, 0,10 gr., 7,0%).
Fue preparado el (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido propanoico a partir del 42 conforme a los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 13. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta; 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,81 (d, 
\hbox{J =}
8,1 Hz, 1H), 12,10 (br. s, 1H). Ejemplo 22
La habilidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión es determinada por medio de un procedimiento, en el cual un péptido de 26 aminoácidos conteniendo la secuencia CS1 de la fibronectina con un N-terminal Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) fue acoplado a la ovoalbúmina de maleimida activada. La albúmina de suero bovino (BSA) y el conjugado de oboalbúmina y CS1 recubrieron las placas de poliestireno de 96 pocillos, a razón de 0,5 \mug/ml en TBS (50 mM de Tris, pH 7,5; 150 mM de NaCl) a 4ºC durante 16 horas. Las placas fueron lavadas tres veces con TBS y bloqueadas con TBS conteniendo 3% de BSA a temperatura ambiente durante 4 horas. Las placas bloqueadas fueron lavadas tres veces en tampón de unión (TBS; 1mM de MgCl_{2}; 1mM de CaCl_{2}; 1mM de MnCl_{2}) con anterioridad al ensayo. Células Ramos marcadas fluorescentemente con calceína AM fueron resuspendidas en tampón de unión (10^{7} células/ml) y diluídas en proporción 1:2 con el mismo tampón, con o sin el compuesto. Las células fueron añadidas inmediatamente a los pocillos (2,5 x 10^{5} células/pocillo) e incubadas durante 30 minutos a 37ºC. Después de tres lavados con tampón de unión, las células adherentes fueron lisadas y cuantificadas utilizando un fluorómetro. Los resultados son mostrados en las Tablas 1, 2 y 3. IC_{50} se define como la dosis requerida para proporcionar una inhibición del 50%. MS en la Tabla 3 significa Espec. de Masa. Nd quiere decir que no está determinado en las Tablas. A quiere decir inhibición, en la Tabla 2, y el porcentaje de inhibición indica la inhibición de adhesión celular cuando el compuesto es incluído en el ensayo en una concentración de 100 \muM. Cuando más bajo es el valor de IC_{50} y mayor el porcentaje de inhibición, más eficiente es el compuesto en la prevención de la adhesión celular.
TABLA 1
24
TABLA 3
25
26
La presente invención se encuentra ilustrada por medio de la descripción y de los ejemplos siguientes. Se pretende que la siguiente descripción no sea una ilustración limitadora ya que, a la vista de la misma, serán evidentes muchas variaciones posibles para aquéllos expertos en este campo.
Pueden realizarse cambios en la composición, operativa y arreglos del método de la presente invención aquí descrito, sin apartarse del concepto y rango de la invención según es definida en las siguientes reivindicaciones:
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
SOLICITANTE: Biediger, Ronald J.; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Market, Robert V.; Li, Wen; Scott, Ian L. y Wu, Chengde
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Derivados del Ácido Propanóico que Inhiben la Unión de las Integrinas con sus Receptores.
\vskip0.800000\baselineskip
(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
(iv)
DOMICILIO PARA CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
DIRIGIDO A: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
CALLE: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza,
\hskip3,3cm
Suite 4700 
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CIUDAD: Chicago
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
ESTADO: IL
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
PAÍS: U.S.A.
\vskip0.500000\baselineskip
(F)
CÓDIGO POSTAL: 60601
\vskip0.800000\baselineskip
(v)
REQUERIMIENTOS DE ORDENADOR PARA SU LECTURA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO MEDIO: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
SOFTWARE: PatentIn Release nº 1.0, Version nº 1.30
\vskip0.800000\baselineskip
(vi)
DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FECHA SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
(viii)
INFORMACIÓN DEL APODERADO/AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Katz, Martin L.
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
NÚMERO DE REGISTRO: 25.011
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
Nº REFERENCIA/SUMARIO: TEX4542P0410US
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TELÉFONO: 312-616-5400
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
FAX: 312-616-5460
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SECUENCIA DE ID. Nº 1:
\vskip0.800000\baselineskip
(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
LONGITUD: 26 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
(D)
TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
(xi)
DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID. Nº 1:
40

Claims (9)

1. Un compuesto de la estructura
27
en donde el anillo incluyendo Y es un heterociclo monocíclico, consistente en un oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la fórmula IV:
28
q es un número entero de cero a cuatro; y
T es seleccionado de entre el grupo consistente en (CH_{2})_{b}, en donde b es un número entero de 0 a 3;
L es seleccionado de entre el grupo consistente en O, NR^{13}, S, y (CH_{2})_{n}, en donde n es un número entero 0 ó 1; y B, R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), alquilamino C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C_{1}-C_{3})amino, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
R^{8} es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -alquilamino C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C_{1}-C_{3})amino, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, -C(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde, cuando L es -NR^{13}-, R^{4} y R^{13} tomados juntos pueden formar un anillo;
y en donde R^{6} y R^{8} tomados juntos pueden formar un anillo;
y en donde R^{9} y R^{10} tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal derivada de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un derivativo del mismo seleccionado de entre ésteres, carbamatos y aminales.
3. Un compuesto de la estructura
29
en donde el círculo Q es un anillo consistente en
30
q es un número entero de cero a cuatro; y,
B, R^{1}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -NHC(O)N(alquilo C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo C_{1}-C_{3}), -alquilamino C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C_{1}-C_{3})amino, -C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}), -C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}), -CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2}, -C(O)N(alquilo 
\hbox{C _{1} -C _{3} ) _{2} ,}
haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde R^{6} y R^{8} tomados juntos pueden formar un anillo;
y en donde R^{9} y R^{10} tomados juntos pueden formar un anillo;
o una sal derivada de los mismos farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de la reivindicación 3, el cual es un derivado del mismo, seleccionado de entre ésteres, carbamatos y aminales.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo, y R^{1} en cada caso que tenga lugar, es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, 2-tienilmetilo, benzilo y metilo.
6. Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-(3-clorofenil)metil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido propanoico y sales derivadas de los mismos farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de la reivindicación 6, el cual es un derivado del mismo seleccionado de entre ésteres, carbamatos y aminales.
8. Una composición farmacéutica comprendiendo:
un compuesto de la reivindicación 1;
en un portador farmacéuticamente aceptable.
9. La utilización de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un fármaco para la inhibición selectiva de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} en un mamífero.
ES00930450T 1999-05-07 2000-05-05 Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores Expired - Lifetime ES2228527T5 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US132967P 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10
US170441P 1999-12-10
PCT/US2000/012464 WO2000068188A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2228527T3 true ES2228527T3 (es) 2005-04-16
ES2228527T5 ES2228527T5 (es) 2013-05-23

Family

ID=26830910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00930450T Expired - Lifetime ES2228527T5 (es) 1999-05-07 2000-05-05 Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1189881B2 (es)
JP (2) JP4841729B2 (es)
KR (1) KR100767199B1 (es)
CN (1) CN100360499C (es)
AT (1) ATE277923T1 (es)
AU (1) AU4826900A (es)
BR (1) BR0010349B1 (es)
CA (1) CA2373180C (es)
CZ (1) CZ304225B6 (es)
DE (1) DE60014369T3 (es)
ES (1) ES2228527T5 (es)
HK (1) HK1044533A1 (es)
HU (1) HU229155B1 (es)
IL (2) IL146312A0 (es)
MX (1) MXPA01011341A (es)
NO (1) NO329899B1 (es)
NZ (1) NZ515249A (es)
RO (1) RO121640B1 (es)
RU (1) RU2255933C9 (es)
SI (1) SI20876B (es)
SK (1) SK288186B6 (es)
TR (1) TR200103427T2 (es)
WO (1) WO2000068188A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AR030817A1 (es) 2000-10-02 2003-09-03 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona
CN100503572C (zh) 2002-06-28 2009-06-24 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
PL374971A1 (en) 2002-08-09 2005-11-14 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
JP4675628B2 (ja) 2002-12-20 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2006053342A2 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Osi Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
RS53599B1 (en) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. PIRIDON DERIVATIVES FOR STRESS MODULATION OF ACTIVATED PROTEIN KINASE SYSTEMS
EP1902014A2 (en) 2005-07-11 2008-03-26 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
WO2007044100A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
AR114489A1 (es) 2018-04-12 2020-09-09 Morphic Therapeutic Inc ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA
JP7437490B2 (ja) * 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
DE69736669T2 (de) * 1996-07-25 2007-09-13 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Zelladhäsionsinhibitoren
EP0934305A4 (en) * 1996-08-29 2001-04-11 Merck & Co Inc INTEGRINE ANTAGONISTS
JP2001506974A (ja) * 1996-10-11 2001-05-29 ワーナー―ランバート・コンパニー インターロイキン―１β変換酵素のアスパルテートエステル阻害剤
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AR016751A1 (es) * 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
TR199902692T2 (xx) * 1997-05-02 2000-07-21 Akzo Nobel N.V. Serin proteaz inhibit�rleri.
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor

Also Published As

Publication number Publication date
DE60014369D1 (de) 2004-11-04
EP1189881A1 (en) 2002-03-27
IL146312A (en) 2010-12-30
BR0010349B1 (pt) 2011-10-04
EP1189881B1 (en) 2004-09-29
CN100360499C (zh) 2008-01-09
RO121640B1 (ro) 2008-01-30
AU4826900A (en) 2000-11-21
SK288186B6 (sk) 2014-05-06
MXPA01011341A (es) 2002-06-21
HK1044533A1 (zh) 2002-10-25
CN1370143A (zh) 2002-09-18
TR200103427T2 (tr) 2002-10-21
CA2373180A1 (en) 2000-11-16
NO20015419D0 (no) 2001-11-06
SI20876B (sl) 2009-08-31
EP1189881B2 (en) 2013-01-23
SK16092001A3 (sk) 2002-04-04
JP4841729B2 (ja) 2011-12-21
SI20876A (sl) 2002-10-31
JP2012006932A (ja) 2012-01-12
RU2255933C9 (ru) 2005-11-20
JP2002544187A (ja) 2002-12-24
PL354957A1 (en) 2004-03-22
CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17
ES2228527T5 (es) 2013-05-23
HU229155B1 (en) 2013-09-30
BR0010349A (pt) 2003-07-08
NO329899B1 (no) 2011-01-24
ATE277923T1 (de) 2004-10-15
IL146312A0 (en) 2002-07-25
KR100767199B1 (ko) 2007-10-17
DE60014369T2 (de) 2005-11-24
NZ515249A (en) 2004-07-30
DE60014369T3 (de) 2013-06-27
CA2373180C (en) 2009-12-15
WO2000068188A9 (en) 2002-08-29
NO20015419L (no) 2001-12-20
WO2000068188A1 (en) 2000-11-16
BR0010349C1 (pt) 2003-11-04
HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
RU2255933C2 (ru) 2005-07-10
JP5468578B2 (ja) 2014-04-09
KR20020009608A (ko) 2002-02-01
HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
CZ304225B6 (cs) 2014-01-15
EP1189881A4 (en) 2002-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2228527T3 (es) Derivados del acido propanoico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores.
US6194448B1 (en) N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
ES2296625T3 (es) Derivados del acido carboxilico que inhiben el enlace de las integrinas con sus receptores.
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CA2361285C (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU6660200A (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
MXPA00010098A (es) Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores