ES2228527T3 - Derivados del acido propanoico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores. - Google Patents
Derivados del acido propanoico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores.Info
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Abstract
Un compuesto de la estructura **(Fórmula)** en donde el anillo incluyendo Y es un heterociclo monocíclico, consistente en un oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la fórmula IV: **(Fórmula)** q es un número entero de cero a cuatro; y T es seleccionado de entre el grupo consistente en (CH2)b, en donde b es un número entero de 0 a 3; L es seleccionado de entre el grupo consistente en O, NR13, S, y (CH2)n, en donde n es un número entero 0 ó 1; y B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 y R13 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O) N(alquilo C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C1-C3)amino, -C(O)O-(alquilo C1-C3), -C(O)NH-(alquilo C1-C3), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(alquiloC1-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo); R8 es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquilo C1-C3)C(O)NH(alquilo C1C3), -alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C1-C3)amino, -C(O)O-(alquilo C1-C3), -C(O)NH(alquilo C1-C3), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(alquilo C1-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo).
Description
Derivados del ácido propanoico que inhiben la
unión de las integrinas a sus receptores.
Esta invención se encuentra dirigida de manera
general a la inhibición de la unión de la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} a sus receptores, por ejemplo la
VCAM-1 (molécula 1 de adhesión celular vascular) y
la fibronectina. La invención está relacionada también con
compuestos que inhiben esta unión, con composiciones
farmacéuticamente activas que comprenden tales compuestos y con la
utilización de tales compuestos como se indica más arriba, o en
formulaciones para el control o prevención de estados de enfermedad
en los que la \alpha_{4}\beta_{1} se encuentra
implicada.
Cuando un tejido ha sido invadido por un
microorganismo o ha sido dañado, las células blancas sanguíneas,
también llamadas leucocitos, juegan un papel muy importante en la
respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la
respuesta inflamatoria tiene que ver con el suceso de la adhesión
celular. Por lo general, las células blancas sanguíneas se
encuentran circulando por la corriente sanguínea. Sin embargo,
cuando un tejido es infectado o sufre daño, las células blancas
sanguíneas reconocen al invasor o el tejido dañado, se unen a la
pared del capilar y migran a través del capilar hasta el tejido
afectado. Estos sucesos son mediados por una familia de proteínas
llamadas moléculas de adhesión celular.
Existen tres tipos principales de células blancas
sanguíneas: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina
\alpha_{4}\beta_{1} (también llamada VLA-4
debido al antígeno muy tardío tipo 4) es una proteína heterodimérica
expresada en la superficie de los monocitos, linfocitos y dos
subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína
juega un papel primordial en la adhesión celular a través de su
habilidad para reconocer y unirse a la VCAM-1 y a la
fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que
recubren el interior de la pared de los capilares.
Después de que tiene lugar la infección o el daño
del tejido que rodea un capilar, las células endoteliales expresan
una serie de moléculas de adhesión, incluyendo la
VCAM-1, que son críticas para la unión de las
células blancas sanguíneas que son necesarias para luchar contra la
infección. Previamente a su unión a la VCAM-1 o a la
fibronectina, las células blancas sanguíneas se unen inicialmente a
ciertas moléculas de adhesión con el fin de ralentizar su flujo y
permitir a las células que "rueden" a lo largo del endotelio
activado. Monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos son capaces
entonces de unirse firmemente a la VCAM-1 o a la
fibronectina en la pared del vaso sanguíneo por medio de la
integrina \alpha_{4}\beta_{1}. Existe evidencia de que tales
interacciones están relacionadas también con la transmigración de
estas células blancas sanguíneas al tejido dañado, así como con el
mismo suceso de desplazamiento inicial.
Aunque la migración de la célula blanca sanguínea
a la zona de la herida ayuda a luchar contra la infección y destruye
al material extraño, en muchos casos esta migración puede volverse
incontrolada, con las células blancas sanguíneas inundando el
escenario, causando un daño generalizado en el tejido. Por lo tanto,
compuestos capaces de bloquear este proceso pueden ser beneficiosos
como agentes terapéuticos. De esta forma, sería útil el desarrollar
inhibidores que evitarían la unión de las células blancas sanguíneas
con la VCAM-1 y la fibronectina.
Algunas de las enfermedades que podrían ser
tratadas por medio de la inhibición de la unión de la
\alpha_{4}\beta_{1} incluyen, aunque sin estar limitadas a
las mismas, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, el asma, la
alergia, la esclerosis múltiple, el lupus, la inflamación
intestinal, el rechazo a injertos, la hipersensibilidad de contacto,
y la diabetes tipo I. Además de encontrarse en algunas células
blancas sanguíneas, la \alpha_{4}\beta_{1} también se
encuentra en varias células cancerígenas, incluyendo células de la
leucemia, del melanoma, del linfoma y del sarcoma. Ha sido sugerido
que la adhesión celular relacionada con la
\alpha_{4}\beta_{1} puede estar involucrada en la metástasis
de ciertos cánceres. Por lo tanto, los inhibidores de la unión de la
\alpha_{4}\beta_{1} pueden ser útiles también en el
tratamiento de algunas formas de cáncer.
Es revelado en la Patente americana nº 5.510.332
el aislamiento y purificación de un péptido que inhibe la unión de
la \alpha_{4}\beta_{1} con una proteína. Péptidos que
inhiben la unión son revelados en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0
422 938 A1, EP 0 842 943, la Patente americana nº 5.192.746 y WO
96/06108. Compuestos nuevos que son útiles para la inhibición y
prevención de la adhesión celular y de patologías mediadas por la
adhesión celular son revelados en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO
98/04913.
Por lo tanto, es un objetivo de la invención el
proporcionar nuevos compuestos que sean inhibidores de la unión
\alpha_{4}\beta_{1}, y composiciones farmacéuticas que
incluyan tales compuestos nuevos.
La invención está dirigida a compuestos de la
siguiente fórmula:
en donde el anillo que incluye Y es
un heterociclo monocíclico, consistente en un
oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la
fórmula
IV:
q es un número entero de cero a
cuatro;
y
T es seleccionado de entre el grupo consistente
en (CH_{2})_{b}, en donde b es un número entero de 0 a
3;
L es seleccionado de entre el grupo consistente
en O, NR^{13}, S, y (CH_{2})_{n}, en donde n es un
número entero 0 ó 1; y B, R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{13} son seleccionados independientemente
de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi,
tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino,
ciano, carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -alquilamino
C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino,
di(alquilo C_{1}-C_{3})amino,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2},
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo,
alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo,
ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo,
alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo,
heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo,
carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
R^{8} es seleccionado independientemente de
entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi,
hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano,
carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -alquilamino
C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino,
di(alquilo C_{1}-C_{3})amino,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2},
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo,
alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo,
ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo,
alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo,
heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo,
carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde, cuando L es -NR^{13}-, R^{4} y
R^{13} tomados juntos pueden formar un anillo;
y en donde R^{6} y R^{8} tomados juntos
pueden formar un anillo;
y en donde R^{9} y R^{10} tomados juntos
pueden formar un anillo;
o una sal derivada del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Más específicamente, los compuestos de esta
invención pueden ser descritos por medio de la Fórmula III de más
abajo
Fórmula
III
en donde el círculo Q es un anillo
consistente
en
q es un número entero de cero a
cuatro;
y,
B, R^{1}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} son cada uno seleccionado independientemente de entre el
grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi,
hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano,
carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -alquilamino
C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino,
di(alquilo C_{1}-C_{3})amino,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2},
-C(O)N(alquilo
\hbox{C _{1} -C _{3} ) _{2} ,}haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde | R^{6} y R^{8} tomados juntos pueden formar un anillo; |
R^{9} y R^{10} tomados juntos pueden formar un anillo; |
o una sal derivdada del mismo
farmacéuticamente
aceptable.
Actualmente los compuestos preferidos de la
Fórmula III pueden tener R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} cada uno independientemente como hidrógeno o alquilo, y
R^{1} cada vez que tiene lugar, independientemente como hidrógeno,
2-tienilmetilo, benzilo o metilo. Actualmente los
compuestos preferidos incluyen
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido
propanoico,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-(3-clorofenil)metil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido
propanóico y sales derivadas de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Son contemplados también los derivados de las
Fórmulas I, II y III, los cuales son ésteres, carbamatos, y
aminales.
La presente invención está relacionada también
con composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente
fisiológicamente aceptable y, al menos, un compuesto de la presente
invención.
La presente invención está relacionada además con
un proceso para la inhibición de la unión de la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} con la VCAM-1,
comprendiendo la exposición de una célula que expresa la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} a una célula expresando la
VCAM-1, en presencia de una cantidad inhibidora
efectiva de un compuesto de la presente invención. La
VCAM-1 puede encontrarse en la superficie de una
célula endotelial vascular, de una célula presentadora de antígeno,
o de otros tipos de células. La \alpha_{4}\beta_{1} puede
encontrarse en una célula blanca sanguínea, como un monocito,
linfocito, granulocito; en una célula madre; o en cualquier otra
célula que exprese la \alpha_{4}\beta_{1} de manera
natural.
La invención proporciona también un método para
el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la unión de la
\alpha_{4}\beta_{1}, el cual comprende la administración de
una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, sólo
o en formulación, a un paciente afectado.
El término "alquilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a radicales de cadena
saturada substituídos o no substituídos, de cadena recta o
ramificada C_{1}-C_{12}, que se derivan de
hidrocarbonos saturados por medio de la eliminación de un átomo de
hidrógeno, a no ser que el término alquilo esté precedido por una
designación C_{x}-C_{y}. Ejemplos
representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
iso-butilo, y tert-butilo entre
otros.
El término "alquenilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de
cadena ramificada substituído o no substituído, o de cadena recta
substituído o no substituído, conteniendo de 2 a 10 átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque sin estar
limitados a los mismos, el etenilo, el pentenilo E- y Z-, el
decenilo y similares.
El término "alquinilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquinilo de
cadena ramificada substituído o no substituído, o de cadena recta
substituído o no substituído, conteniendo de 2 a 10 átomos de
carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque sin estar
limitados a los mismos, el etinilo, propinilo, propargilo, butinilo,
hexinilo, decinilo y similares.
El término "inferior" modificando a
"alquilo", "alquenilo", "alquinilo" o "alcoxi"
se refiere a una unidad C_{1}-C_{6} para una
funcionalidad determinada. Por ejemplo, alquilo inferior significa
alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "acilo alifático", según es
utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a radicales de
fórmula alquil-C(O)-,
alquenil-C(O)- y
alquinil-C(O)-, que se derivan de un ácido
alcanocarboxílico, alquenocarboxílico, o alquincarboxílico, en donde
el término "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" son
conforme es definido más arriba. Ejemplos de tales radicales acilo
alifático incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos,
acetilo, propionilo, butirilo, valerilo,
4-metilvalerilo, acriloilo, crotilo, propiolilo y
metilpropiolilo, entre otros.
El término "cicloalquilo", según es
utilizado aquí, se refiere a un sistema de anillo alifático
poseyendo de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos,
incluyendo, aunque sin estar limitado a los mismos, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y adamantilo entre otros. Los
grupos cicloalquilo pueden ser no substituídos o substituídos con
uno, dos o tres substituyentes seleccionados independientemente de
entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino,
alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro,
carboxaldehido, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida.
El "cicloalquilo" incluye formas cis o
trans. Además, los substituyentes pueden encontrarse en posiciones
endo o exo en los sistemas bicíclicos puente.
El término "cicloalquenilo", según es
utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un carbociclo
cíclico conteniendo de 4 a 8 átomos de carbono, y una o más uniones
dobles. Ejemplos de tales radicales cicloalquenilo incluyen, aunque
sin estar limitados a los mismos, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
ciclopentadienilo y similares.
El término "cicloalquilalquilo", según es
utilizado aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo añadido a un
radical alquilo inferior, incluyendo, aunque sin estar limitado al
mismo, el ciclohexilmetilo.
El término "halo" o "halógeno", según
es utilizado aquí, se refiere a I, Br, Cl o F.
El término "haloalquilo", según es utilizado
aquí, se refiere un radical alquilo inferior, al cual se encuentra
añadido, al menos, un substituyente halógeno, por ejemplo
clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo entre
otros.
El término "alcoxi", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquil éter, en
donde el término "alquilo" es conforme se define más arriba.
Ejemplos de radicales éter alquilo adecuados incluyen, aunque sin
estar limitados a los mismos, metoxi, etoxi,
n-propoxi, iso-propoxi,
n-butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, tert-butoxi y
similares.
El término "alquenoxi", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
alquenil-O-, siempre que el radical no sea un enol
éter, en donde el término "alquenilo" es conforme se define más
arriba. Ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen, aunque
sin estar limitados a los mismos, alliloxi, E- y
Z-3-metil-2-propenoxi
y similares.
El término "alquinoxi", según es utilizado
aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
alquinil-O-, siempre que el radical no sea un -inol
éter. Ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen, aunque sin
estar limitados a los mismos, propargiloxi,
2-butiniloxi y similares.
El término "carboxilo", según es utilizado
aquí, se refiere a un radical de ácido carboxílico,
-C(O)OH.
El término "tioalcoxi" se refiere a un
radical tioéter de fórmula alquil-S-, en donde
"alquilo" es conforme se define más arriba.
El término "carboxaldehido", según es
utilizado aquí, se refiere a -C(O)R, en donde R es
hidrógeno.
Los términos "carboxamida" o "amida",
según son utilizados aquí, se refieren a
-C(O)NR_{a}R_{b}, en donde R_{a} y R_{b} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro
substituyente adecuado.
El término "carboxi", según es utilizado
aquí, se refiere a -C(O)O-.
El término "alcoxialcoxi", según es
utilizado aquí, se refiere a R_{c}O-R_{d}O-, en
donde R_{c} es alquilo inferior, conforme se define más arriba, y
R_{d} es alquileno, en donde alquileno es
-(CH_{2})_{n'}-, en donde n' es un número entero de 1 a
6. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen el
metoximetoxi, el etoximetoxi, el t-butoximetoxi,
entre otros.
El término "alquilamino", según es utilizado
aquí, se refiere a R_{e}NH-, en donde R_{e} es un grupo alquilo
inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros.
El término "alquenilamino", según es
utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de
fórmula alquenil-NH- o (alquenil)_{2}N-, en
donde el término "alquenilo" es conforme se define más arriba,
siempre que el radical no sea un enamino. Un ejemplo de tal radical
alquenilamino es el radical allilamino.
El término "alquinilamino", según es
utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de
fórmula alquinil-NH- o (alquinil)_{2}N-, en
donde el término "alquinilo" es conforme se define más arriba,
siempre que el radical no sea una amina. Un ejemplo de tales
radicales alquinilamino es el radical propargil amino.
El término "dialquilamino", según es
utilizado aquí, se refiere a R_{f}R_{g}N-, en donde R_{f} y
R_{g} son seleccionados independientemente de entre alquilo
inferior -por ejemplo, dietilamino-, y metil propilamino, entre
otros.
El término "amino", según es utilizado aquí,
se refiere a H_{2}N-.
El término "alcoxicarbonilo", según es
utilizado aquí, se refiere a un grupo alcoxi, conforme es definido
previamente, añadido al resto molecular matriz a través de un grupo
carbonilo. Ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen el metoxicarbonilo,
el etoxicarbonilo, y el isopropoxicarbonilo, entre otros.
El término "arilo" o "aromático", según
es utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un grupo
aromático carbociclo, substituído o no substituído, que posee
alrededor de 6 a 12 átomos de carbono, como el fenilo, el naftilo,
el indenilo, el indanilo, el azulenilo, el fluorenilo y el
antracenilo; o a un grupo aromático heterociclo, el cual es un
anillo aromático conteniendo, al menos, un átomo endocíclico N, O o
S, como el furilo, el tienilo, el piridilo, el pirrolilo, el
oxazolilo, el tiazolilo, el imidazolilo, el pirazolilo, el
2-pirazolinilo, el pirazolidinilo, el isoxazolilo,
el isotiazolilo, el 1,2,3-oxadiazolilo, el
1,2,3-tiazolilo, el
1,3,4-tiadiazolilo, el piridazinilo, el
pirimidinilo, el pirazinilo, el 1,3, 5-triazinilo,
el 1,3,5-tritianilo, el indolizinilo, el indolilo,
el isoindolilo, el 3H-indolilo, el indolinilo, el
benzo[b]furanilo, el 2,
3-dihidrobenzofuranilo, el
benzo[b]tiofenilo, el 1H-indazolilo,
el benzimidazolilo, el benztiazolilo, el purinilo, el
4H-quinolizinilo, el isoquinolinilo, el cinnolinilo,
el ftalazinilo, el quinazolinilo, el quinoxalinilo, el
1,8-naftridinilo, el pteridinilo, el carbazolilo, el
acridinilo, el fenazinilo, el fenotiazinilo, el fenoxiazinilo, el
pirazolo[1,5-c]triazinilo y similares.
"Aralquilo" y "alquilarilo" emplean el término
"alquilo" conforme es definido más arriba. Los anillos pueden
ser substituídos múltiplemente.
El término "aralquilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquilo con el
arilo substituído, en donde los términos "alquilo" y
"arilo" son conforme es definido más arriba. Ejemplos de
radicales aralquilo adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a
los mismos, el fenilmetilo, el fenetilo, el fenilhexilo, el
difenilmetilo, el piridilmetilo, el tetrazolilo metilo, el
furilmetilo, el imidazolilo metilo, el indolilmetilo, el
tienilpropilo y similares.
El término "aralquenilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo con
un arilo substituído, en donde los términos "arilo" y
"alquenilo" son conforme se define más arriba.
El término "arilamino", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
aril-NH-, en donde "arilo" es conforme se
define más arriba. Ejemplos de radicales arilamino incluyen, aunque
sin estar limitados a los mismos, el fenilamino(anilido), el
naftalamino, el 2-, 3-, y 4-piridilamino y
similares.
El término "biarilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
aril-arilo, en donde el término "arilo" es
conforme se define más arriba.
El término "tioarilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
aril-S-, en donde el término "arilo" es
conforme se define más arriba. Un ejemplo de un radical tioarilo es
el radical tiofenilo.
El término "aroilo", según es utilizado
aquí, sólo o en combinación, se refiere a un radical de fórmula
\hbox{aril-CO-,}en donde el término "arilo" es conforme se define más arriba. Ejemplos de radicales acilo aromáticos adecuados incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, el benzoilo, el 4-halobenzoilo, el 4-carboxibenzoilo, el naftoilo, el piridilcarbonilo y similares.
El término "heterociclilo", según es
utilizado aquí, sólo o en combinación, se refiere a un anillo no
aromático de 3 a 10 miembros, conteniendo, al menos, un átomo
endocíclico N, O, o S. El heterociclo puede encontrarse
opcionalmente fusionado con arilo. El heterociclo puede ser también
opcionalmente substituído con, al menos, un substituyente, el cual
es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, oxo, arilsulfonilo y
aralquilaminocarbonilo, entre otros.
El término "alquilheterocliclilo", según es
utilizado aquí, se refiere a un grupo alquilo, conforme es definido
previamente, añadido al resto molecular matriz a través de un grupo
heterociclilo, incluyendo, aunque sin estar limitados a los mismos,
el
2-metil-5-tiazolilo,
el
2-metil-1-pirrolilo
y el
5-etil-2-tiofenilo.
El término "heterociclilalquilo", según es
utilizado aquí, se refiere a un grupo heterociclilo, conforme es
definido previamente, añadido al resto molecular matriz a través de
un grupo alquilo, incluyendo, aunque sin estar limitados a los
mismos, el 2-tienilmetilo, el
2-piridinilmetilo y el
2-(1-piperidinil)etilo.
El término "aminal", según es utilizado
aquí, se refiere a un hemi-acetal con la estructura
R_{h}C(NR_{i}R_{j})(NR_{k}R_{l})-, en donde
R_{h}, R_{i}, R_{j},R_{k} y R_{l} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo o cualquier otro substituyente
adecuado.
El término "éster", según es utilizado aquí,
se refiere a -C(O)R_{m}, en donde R_{m} es
hidrógeno, alquilo o cualquier otro substituyente adecuado.
El término "carbamato", según es utilizado
aquí, se refiere a compuestos basados en el ácido carbámico
NH_{2}C(O)OH.
Se pretende que la utilización de los términos
anteriores comprenda restos substituídos y no substituídos. La
substitución puede ser por uno o más grupos, tales como alcoholes,
éteres, ésteres, amidas, sulfonas, sulfidos, hidroxilo, nitro,
ciano, carboxi, aminas, heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi
inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcoxi, aciloxi,
halógenos, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi,
carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo,
alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, arilsulfonilo y
aralquilaminocarbonilo o cualquiera de los substituyentes de los
párrafos anteriores, o cualquiera de esos substituyentes unidos
directamente o por medio de ligandos adecuados. Los ligandos son
usualmente cadenas cortas de 1 a 3 átomos, conteniendo cualquier
combinación de entre -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-,
-O-, -C(O)O- o -S(O)O-. Los anillos
pueden ser substituídos múltiples veces.
Los términos "captación de electrón" o
"cesión de electrón" se refieren a la habilidad de un
substituyente de captar o ceder electrones relativos a los del
hidrógeno, si el hidrogeno ocupaba la misma posición en la molécula.
Estos términos son de sobra conocidos por los expertos en este
campo, y son comentados en Advanced Organic Chemistry de J.
March, 1985, pag. 16-18, incorporados aquí como
referencia. Los grupos captadores del electrón incluyen los halo,
nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
carboxaldehido, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario,
trifluorometilo, y alcanoiolo inferior arilo, entre otros. Los
grupos que ceden electrón incluyen tales grupos como los hidroxi,
alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquilo
inferior)amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior,
alquilmercapto inferior, y disulfido, entre otros. Un experto en
este campo entenderá que los substituyentes antes mencionados pueden
poseer propiedades de captación o de cesión de electrones bajo
condiciones químicas distintas. Es más, la presente invención
contempla cualquier combinación de substituyentes seleccionados de
entre los grupos anteriormente identificados.
Los substituyentes que ceden o captan electrones
más preferidos son el halo, el nitro, el alcanoilo, el
carboxaldehído, el arilalcanoilo, el ariloxi, el carboxilo, la
carboxamida, el ciano, el sulfonilo, el sulfoxido, el heterociclilo,
la guanidina, el amonio cuaternario, el alquenilo inferior, el
alquinilo inferior, las sales de sulfonio, el hidroxi, el alcoxi
inferior, el alquilo inferior, el amino, el alquilamino inferior, el
di(alquilo inferior)amino, el alquilo mercapto
inferior amina, el mercaptoalquilo, el alquiltio y el
alquilditio.
Según es utilizado aquí, se quiere que el término
"composición" comprenda un producto comprendiendo los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como
cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente,
de una combinación de los ingredientes especificados en las
cantidades especificadas.
El anillo incluyendo Y en la Fórmula II o el
anillo Q en las Fórmulas I y III pueden ser un heterociclo
monocíclico o un anillo aromático, o pueden ser un anillo bicíclico.
Cuando más de un Y es C(R^{2})(R^{3}), los substituyentes
C de cada Y pueden estar unidos para formar un anillo.
Los substituyentes adecuados para los grupos
arilo, alquilo, cicloalquilo, heteroricliclo, o para el anillo
incluyendo Y definido más arriba, cuando se encuentra presente,
incluyen alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de
grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo, unidos
directamente o vía ligandos adecuados. Los ligandos son usualmente
cadenas cortas de 1 a 3 átomos, conteniendo cualquier combinación de
C, C=O, CO_{2}, O, N, S, S=O, SO_{2}, como por ejemplo los
éteres, las amidas, las aminas, las ureas, las sulfamidas, las
sulfonamidas, y similares.
Por ejemplo, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5},
R^{7}, R^{11} y R^{13} en las Fórmulas I, II y III anteriores
pueden ser independientemente, aunque sin estar limitados a los
mismos, fenilo, tienilmetilo, isobutilo, n-butilo,
2-tienilmetilo,
1,3-tiazol-2-il-metilo,
benzilo, tienilo, 3-piridinilmetilo,
3-metil-1-benzotiofen-2-ilo,
allilo, 3-metoxibenzilo, propilo,
2-etoxietilo, ciclopropilmetilo,
benzilsulfanilmetilo, benzilsulfonilmetilo, fenilsulfanilmetilo,
fenetilsulfanilmetilo, 3-fenilpropilsulfanilmetilo,
4-((2-toluidinocarbonil)amino)benzilo,
2-piridiniletilo,
2-(1H-indol-3-il)etilo,
1H-benzimidazol-2-ilo,
4-piperidinilmetilo,
3-hidroxi-4-metoxibenzilo,
4-hidroxifenetilo, 4-aminobenzilo,
fenilsulfonilmetilo, 4-(acetilamino)fenilo,
4-metoxifenilo, 4-aminofenilo,
4-clorofenilo,
(4-(benzilsulfonil)amino)fenilo,
(4-(metilfsulfonil)amino)fenilo,
2-aminofenilo, 2-metilfenilo,
isopropilo,
2-oxo-1-pirrolidinilo,
3-(metilsulfanil)propilo, (propilsulfanil)metilo,
octilsulfanilmetilo, 3-aminofenilo,
4-((2-toluidinocarbonil)amino)fenilo,
2-((metilbenzil)amino)benzilo, metilsulfaniletilo, o
etilsulfanilmetilo. R^{6} y R^{8} pueden estar unidos para
formar un anillo como el ciclopropilo, el ciclobutilo, el
ciclopentilo, el ciclohexilo, el 4-piperidinilo, y
el 4-tetrahidropiranilo, entre otros. R^{4} y
R^{13} pueden estar unidos para formar un anillo como el
pirrolidino, el 1-piperidino, el
4-metil-1-piperazino,
el
4-aceto-1-piperazino,
y el 4-morfolino, entre otros. R^{9} y R^{10}
pueden estar unidos para formar un anillo como el ciclopropilo, el
ciclobutilo, el ciclopentilo, y el ciclohexilo, entre otros.
El substituyente R^{4} de las Fórmulas I y II
anteriores puede ser, aunque sin estar limitado a los mismos, el
1,3-benzodioxol-5-ilo,
el 1-naftilo, el tienilo, el
4-isobutoxifenilo, el
2,6-dimetilfenilo, el alliloxifenilo, el
3-bromo-4-metoxifenilo,
el 4-butoxifenilo, el
1-benzofuran-2-ilo,
el 2-tienilmetilo, el fenilo, el metilsulfanilo, el
fenilsulfanilo, el fenetilsulfanilo, el
4-bromo-2-tienilo,
el
3-metil-2-tienilo, o
el
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo.
Los substituyentes R^{6} y R^{8} de las
Fórmulas I, II y III anteriores pueden ser, aunque sin estar
limitados a los mismos, el hidrógeno, el butilo, el benzilo, el
benziloximetilo, el etilo, el propilo, el fenilsulfanilmetilo, el
benzilsulfanilmetilo, el metilsulfaniletilo, el etilsulfanilmetilo,
el metilo, o el carboxietilo.
Abreviaturas que han sido utilizadas en los
esquemas y ejemplos que siguen son: BOC para el
t-butiloxicarbonilo; EtOAc para el acetato etílico;
DMF para la dimetilformamida; THF para el tetrahidrofurano; Tos para
el p-toluenosulfonilo; DCC para la
diciclohexilcarbodiimida; HOBT para el
1-hidroxibenzotriazol; TFAA para el anhídrido
trifluoroacético; NMM para la N-metil morfolina;
DIPEA para la diisopropiletilamina; DCM para el dicloruro de
metileno; LHMDS para la hexametildisilazida de litio; NaHMDS para la
hexametildisilazida de sodio; CDI para el
1,1'-carbonildiimidazol; HBTU para el
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
hexafluorofaosfato; EDCI para el
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
hidrocloruro y TBS para el tampón TRIS salino. Los aminoácidos se
encuentran abreviados como sigue: C para la
L-cisteina; D para el ácido
L-aspártico; E para el ácido
L-glutámico; G para la glicina; H para la
L-histidina; I para la L-isoleucina;
L para la L-leucina; N para la
L-asparagina; P para la L-prolina; Q
para la L-glutamina; S para la
L-serina; T para la L-treonina; V
para la L-valina; y W para el L-
triptófano.
triptófano.
Ejemplos de los procedimientos utilizados para la
síntesis de los compuestos se encuentran ilustrados por los
siguientes esquemas.
\newpage
Esquema
1
El Esquema 3, mostrado más abajo, ilustra el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
\newpage
Esquema
3
El Esquema 4, mostrado más abajo, ilustra el
Ejemplo 12.
Esquema
4
El Esquema 5, mostrado más abajo, ilustra el
procedimiento del Ejemplo 13.
\newpage
Esquema
5
El Esquema 6, mostrado más abajo, ilustra el
procedimiento descrito en el Ejemplo 14.
Esquema
6
Es mostrada en los Ejemplos una descripción
detallada de la preparación de los compuestos representativos de la
presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser utilizados en la forma de sales farmacéuticamente aceptables,
derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal
farmacéuticamente aceptable" quiere decir aquéllas sales que,
dentro del ámbito de un juicio médico sólido, sean adecuadas para su
utilización en contacto con los tejidos de humanos y de animales
inferiores, sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica
indebidas y similares, y que correspondan a una relación
beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables
son de sobra conocidas en este campo. Por ejemplo, S.M. Berge et
al. describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en
J. Pharmaceutical Sciencies, 1977, 66: 1 et seq. Las sales
pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y
purificación finales de los compuestos de la invención, o
separadamente al hacer reaccionar una función de base libre con un
ácido orgánico adecuado. Sales de adición de ácidos representativas
incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, el acetato, el
adipato, el alginato, el citrato, el aspartato, el benzoato, el
benzenosulfonato, el bisulfato, el butirato, el camforato, el
sulfonato de camfor, el digluconato, el glicerofosfato, el
hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el fumarato, el
hidrocloruro, el hidrobomuro, el hidroioduro, el
2-hidroxietansulfonato (isotionato), el lactato, el
maleato, el sulfonato de metano, el nicotinato, el
2-naftaleno sulfonato, el oxalato, el palmitato, el
pectinato, el persulfato, el 3-fenilpropionato, el
picrato, el pivalato, el propionato, el succinato, el tartrato, el
tiocianato, el fosfato, el glutamato, el bicarbonato, el
p-toluenosulfonato y el undecanoato. Los grupos
básicos conteniendo el nitrógeno pueden ser cuaternizados también
con agentes como los halidos de alquilo inferior, tales como los
cloruros, bromuros e ioduros de metilo, de etilo, de propilo y de
butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, de
dietilo, de dibutilo y de diamilo; halidos de cadena larga, tales
como los cloruros, bromuros e ioduros de decilo, de laurilo, de
miristilo y de estearilo; halidos de arilalquilo, como bromuros de
benzilo y de fenetilo, y otros. Son obtenidos así productos solubles
o dispersables en agua o aceite. Ejemplos de ácidos que pueden ser
empleados para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como el ácido
hidroclórico, el ácido hidrobrómico, el ácido sulfúrico y el ácido
fosfórico, y ácidos orgánicos tales como el ácido oxálico, el ácido
maleico, el ácido succínico y el ácido cítrico.
Las sales básicas de adición pueden ser
preparadas in situ durante el aislamiento y purificación
finales de los compuestos de esta invención al hacer reaccionar un
resto conteniendo ácido carboxílico con una base adecuada, como el
hidróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico
farmacéuticamente aceptable, o con amonia o una amina orgánica
primaria, secundaria o terciaria. Sales farmacéuticamente aceptables
incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, cationes con base
de metales álcali o de metales terrestres alcalinos, tales como
sales de litio, de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio y de
aluminio, y similares, y cationes de amonia y de amina cuaternarias
no tóxicas, incluyendo el amonio, el tetrametilamonio, el
tetraetilamonio, el metilamonio, el dimetilamonio, el
trimetilamonio, el trietilamonio, el dietilamonio, y el etilamonio,
entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la
formación de sales de adición básicas incluyen la etilenodiamina,
la etanolamina, la dietanolamina, la piperidina, la piperazina y
similares.
Las formas de dosificación para la administración
tópica de un compuesto de esta invención incluyen los polvos, los
sprays, los ungüentos y los inhalantes. El compuesto activo es
mezclado bajo condiciones estériles con un portador
farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los preservantes,
tampones o propelentes que se necesiten, que puedan ser requeridos.
Formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones
son también contemplados dentro del campo de esta invención.
Los niveles reales de dosificación de
ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del
compuesto(s) activo que sea efectiva para alcanzar la
respuesta terapéutica deseada para un determinado paciente,
composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación
seleccionado dependerá de la actividad del compuesto determinado, de
la ruta de administración, de la severidad de la enfermedad que está
siendo tratada y de la condición e historial médico previo del
paciente que está siendo tratado. Sin embargo, se encuentra dentro
de las técnicas en este campo el comenzar las dosis del compuesto a
niveles inferiores a los requeridos para conseguir el efecto
terapéutico deseado y, gradualmente, incrementar la dosificación
hasta que se consigue el efecto deseado.
Cuando es utilizada en el tratamiento anterior o
en otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno
de los compuestos de la presente invención puede ser empleada en
forma pura o, donde tales formas existen, en forma de sal, éster o
profármaco farmacéuticamente aceptables. De forma alternativa, el
compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica
conteniendo el compuesto de interés en combinación con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad
terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención quiere
decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar
enfermedades, con un relación razonable entre el beneficio/riesgo
aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá
que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de
la presente invención será decidida por el médico a cargo dentro del
ámbito de un juicio médico sólido. El nivel de dosis
terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente en
particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la
enfermedad que está siendo tratada y la severidad de la enfermedad;
la actividad del compuesto específico empleado; la composición
específica empleada; la edad, peso corporal, estado general de
salud, sexo y dieta del placiente; el tiempo de administración, la
ruta de administración y el porcentaje de excreción del compuesto
específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos
utilizados en combinación o coincidiendo con el compuesto específico
empleado; y factores similares de sobra conocidos en los campos
médicos. Por ejemplo, se encuentra dentro de las técnicas en este
campo el comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los
requeridos para conseguir el efecto terapéutico deseado y,
gradualmente, incrementar la dosificación hasta que se consigue el
efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrados a un humano o animal inferior, puede variar
de alrededor de 0,0001 a alrededor de 1.000 mg/kg/día. A efectos de
administración oral, las dosis más preferidas pueden encontrarse en
el rango de alrededor de 0,001 a alrededor de 5 mg/kg/día. Si se
desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis
múltiples a efectos de su administración; consecuentemente, las
composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o
submúltiplos de las mismas para que lleguen a la dosis diaria.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente
invención formulados junto con uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones
farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para
administración oral en forma sólida o líquida, para inyección
parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden ser administradas a humanos y a otros mamíferos oralmente,
rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente,
intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por medio
de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un spray oral o
nasal. El término "parenteralmente", como es utilizado aquí, se
refiere a modos de administración que incluyen la inyección e
infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
intraesternal, subcutánea e intraarticular.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica comprendiendo un componente
de la presente invención y un diluyente fisiológicamente tolerable.
La presente invención incluye uno o más compuestos, según son
descritos más arriba, formulados en composiciones junto con uno o
más diluyentes, portadores, adyuvantes o vehículos fisiológicamente
tolerables no tóxicos, a los que colectivamente nos referiremos aquí
como diluyentes, para inyección parenteral, para administración
intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para
administración rectal o tópica, o similares.
Las composiciones pueden ser administradas
también a través de un catéter para la administración local en un
lugar diana, vía un stent intracoronario (un dispositivo tubular
compuesto de una malla de alambre delgado), o vía un polímero
biodegradable. Los compuestos pueden ser complementados también con
ligandos, como los anticuerpos, para su administración a una
diana.
Composiciones adecuadas para inyección parenteral
pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o
emulsiones acuosas o no acuosas estériles, fisiológicamente
aceptables, y polvos estériles para su reconstitución en soluciones
o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores,
diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados
incluyen el agua, el etanol, los polioles (propilenoglicol,
polietilenoglicol, glicerol, y similares), aceites vegetales (como
el aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables, como el oleato
de etilo, y mezclas adecuadas de los mismos.
Estas composiciones pueden contener también
adjuvantes tales como agentes preservantes, humectantes,
emulsificantes y dispensadores. Puede asegurarse la prevención de la
acción de microorganismos por medio de varios agentes
antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, los parabenos, el
clorobutanol, el fenol, el ácido sórbico, y similares. Puede ser
deseable también el incluir agentes isotónicos, por ejemplo,
azúcares, cloruro sódico y similares. Puede ser conseguida la
absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable por medio
de la utilización de agentes retardantes de la absorción, por
ejemplo, el monoestearato de aluminio y la gelatina.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes suspensores, como por ejemplo los
alcoholes de isostearil etoxilado, los ésteres de sorbitan y de
sorbitol de polioxietileno, la celulosa microcristalina, el
metahidróxido de aluminio, la bentonita, el
agar-agar y el tragacanto, o mezclas de estas
substancias, y similares.
La fluidez apropiada puede ser mantenida, por
ejemplo, por medio de la utilización de materiales de recubrimiento,
como la lecitina, por medio del mantenimiento del tamaño de
partícula necesario en el caso de dispersiones y por medio de la
utilización de surfactantes.
En algunos casos, con el fin de prolongar el
efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco
en la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser
conseguido por medio de la utilización de una suspensión líquida de
material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. El
porcentaje de absorción del fármaco depende entonces de su
porcentaje de disolución, el cual, a su vez, puede depender del
tamaño del cristal y de la forma cristalina. De forma alternativa,
la absorción retardada de una forma de fármaco administrada
parenteralmente se consigue al disolver o suspender el fármaco en un
vehículo oleoso.
Las formas inyectables de depósito son preparadas
al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradables, tales como el
poliláctico-poliglicólico. Dependiendo de la
proporción entre fármaco y polímero y de la naturaleza del polímero
en particular utilizado, puede ser controlado el porcentaje de
liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables
incluyen los poli(ortoésteres) y los poli(anhídridos).
Las formulaciones inyectables de depósito son preparadas también
atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son
compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones
inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por medio del
filtraje a través de un filtro para retención de bacterias o
incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones
sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersadas en agua
estéril u otros medios inyectables estériles en el momento anterior
a su utilización.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen las cápsulas, las tabletas, las
píldoras, los polvos y los gránulos. En tales formas de dosificación
sólida el compuesto activo puede encontrarse mezclado con, al menos,
un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, como el
citrato sódico o el fosfato dicálcico, y/o a) substancias de relleno
o extensores tales como los almidones, la lactosa, la sucrosa, la
glucosa, el mannitol y el ácido silícico; b) ligadores tales como la
carboximetilcelulosa, los alginatos, la gelatina, la
polivinilpirrolidona, la sucrosa y la acacia; c) humectantes tales
como el glicerol; d) agentes desintegrantes tales como el
agar-agar, el carbonato cálcico, el almidón de
patata o de tapioca, el ácido algínico, ciertos silicatos y el
carbonato sódico; e) agentes retardantes en solución, tales como la
parafina; f) aceleradores de absorción tales como los compuestos de
amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como el alcohol
cetil y el monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como la
arcilla caolín y la bentonita; e i) lubricantes tales como el talco,
el estearato cálcico, el estearato de magnesio, los glicoles de
polietileno sólidos, el sulfato de lauril sódico, y mezclas de los
mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de
dosificación puede comprender también agentes tamponadores.
Composiciones sólidas de un tipo similar pueden
ser empleadas también como materiales de relleno en cápsulas
rellenas de gelatina dura o blanda, utilizando tales excipientes
como la lactosa o el azúcar lácteo, así cómo polietileno glicoles de
alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas
de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser
preparadas con recubrimientos y revestimientos tales como los
recubrimientos entéricos y otros recubrimientos de sobra conocidos
en el campo de las formulaciones farmacéuticas. Pueden contener
opcionalmente agentes opacificantes y pueden poseer también una
composición tal que liberen el ingrediente(s) activo solo, o
preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones de
inclusión que pueden ser utilizadas incluyen las substancias
poliméricas y las ceras.
Los compuestos activos pueden encontrarse también
en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los
excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden
contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en este campo,
tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes
solubilizantes y emulsificadores, tales como el etil alcohol, el
isopropil alcohol, el etil carbonato, el etil acetato, el benzil
alcohol, el benzil benzoato, el glicol de propileno, el
1,3-butileno glicol, la dimetil formamida, los
aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete,
de maíz, de germen, de oliva, de castor y de sésamo), el glicerol,
el tetrahidrofurfuril alcohol, los glicoles de polietileno, y los
ésteres del ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las
composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como
los agentes humectantes, los agentes emulsificantes y de suspensión,
los agentes edulcorantes, los potenciadores de sabor y las
esencias.
Las composiciones para la administración rectal o
vaginal son preferiblemente los supositorios, los cuales pueden ser
preparados por medio de la mezcla de los compuestos de esta
invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados,
tales como la manteca de cacao, el glicol de polietileno, o un
supositorio de vaselina, los cuales se encuentran en estado sólido a
temperatura ambiente, pero son líquidos a temperatura corporal y,
por lo tanto, se disuelven en el recto o en la cavidad vaginal y
liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados también en forma de liposomas. Como es conocido en
este campo, los liposomas se derivan por lo general de los
fosfolípidos o de otras substancias lípidas. Los liposomas están
formados por cristales líquidos hidratados monolamelares o
multilamelares, los cuales se encuentran dispersos en un medio
acuso. Puede ser utilizado cualquier lípido no tóxico,
fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar
liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden
contener, además de un compuesto de la presente invención,
estabilizadores, preservativos, excipientes y similares. Los lípidos
preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidil colinas
(lecitinas), naturales y sintéticos, utilizados separadamente o
juntos.
Son conocidos en este campo los métodos para la
formación de liposomas. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods
in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y.
(1976), pag. 33 et seq.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir como estereoisómeros, en donde se encuentran presentes
centros quirales o asimétricos. Estos estereoisómeros son "R" o
"S", dependiendo de la configuración de los substituyentes que
rodean al átomo de carbono quiral. La presente invención contempla
distintos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los
estereoisómeros incluyen los enantiómeros y los diastereómeros, y
mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros
individuales de los compuestos de la presente invención pueden ser
preparados sintéticamente a partir de materiales base disponibles
comercialmente, los cuales contienen centros asimétricos o quirales,
o por medio de la preparación de mezclas racémicas seguido de
resolución, método de sobra conocido para aquéllos con un
conocimientos ordinario en este campo. Ejemplos de estos métodos de
resolución son (1) la unión de una mezcla de enantiómeros con un
auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de
diastereómeros por medio de recristalización o cromatografía y la
liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) la
separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas
cromatográficas quirales.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo
formas hidratadas, tales como los hemihidratos. En general las
formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables -tales
como agua y etanol, entre otros-, son equivalentes a las formas no
solvatadas en cuanto a los propósitos de la invención. En otro
aspecto, la presente invención contempla un proceso de inhibición de
la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a la
VCAM-1. Puede ser utilizado un proceso de la
presente invención tanto in vitro como in vivo.
Conforme a un proceso de la presente invención, una célula que
expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} es expuesta a una
célula expresando la VCAM-1 en presencia de una
cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente
invención.
Una célula que exprese la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} puede ser una célula blanca sanguínea
natural, un mastocito u otro tipo de célula que exprese de manera
natural la \alpha_{4}\beta_{1} en la superficie celular, o
una célula transfectada con un vector de expresión que contenga un
polinucleótido (por ejemplo, ADN o ADNc genómico) que codifique la
integrina \alpha_{4}\beta_{1}. En una realización preferida
especialmente, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} se encuentra
presente en la superficie de una célula blanca sanguínea, como un
monocito, un linfocito o un granulocito (por ejemplo, un eosinófilo
o un basófilo).
Una célula que exprese la VCAM-1
puede ser una célula natural (por ejemplo, una célula endotelial), o
una célula transfectada con un vector de expresión conteniendo un
polinucleótido que codifique la VCAM-1. Los métodos
para la producción de células transfectadas que expresen la
VCAM-1 son de sobra conocidos en este campo.
Donde existe la VCAM-1 en la
superficie celular, la expresión de esa VCAM-1 es
inducida, preferiblemente, por medio de citoquinas inflamatorias,
tales como el factor de necrosis tumoral á, la
interleuquina-4 y la
interleuquina-1\beta.
Donde las células que expresan la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} y la VCAM-1 se
encuentran en un organismo vivo, es administrado al organismo vivo
un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva.
Preferiblemente, el compuesto se encuentra en una composición
farmacéutica de esta invención. Es especialmente útil un proceso de
la presente invención en el tratamiento de enfermedades asociadas
con la migración incontrolada de células blancas sanguíneas al
tejido herido. Tales enfermedades incluyen, aunque sin estar
limitados a las mismas, el asma, la ateroesclerosis, la artritis
reumatoide, la alergia, la esclerosis múltiple, el lupus, la
inflamación intestinal, el rechazo a injertos, la hipersensibilidad
de contacto, la diabetes tipo I, la leucemia, y el cáncer cerebral.
La administración se realiza preferiblemente vía administración
intravascular, subcutánea, intranasal, transdermal u oral.
La presente invención proporciona también un
proceso de inhibición selectiva de la unión de la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} a una proteína, comprendiendo la
exposición de la integrina a la proteína en presencia de una
cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente
invención. En una realización preferida, la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} es expresada en la superficie de una
célula, tanto si es natural como si es una célula transformada, para
expresar la integrina \alpha\alpha_{4}\beta_{1}.
La proteína a la cual se une la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} puede ser expresada en una superficie
celular o ser parte de la matriz extracelular. Las proteínas
preferidas especialmente son la fibronectina o la invasina.
La habilidad de los compuestos de la presente
invención de inhibir la unión es descrita en detalle a continuación
en los Ejemplos. Estos Ejemplos son presentados para describir
realizaciones preferidas y utilidades de la invención, y no se
quiere que limiten la invención, a no ser que se indique de otra
forma en las reivindicaciones aquí adjuntadas.
El compuesto 8,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico, de la estructura mostrada mas abajo, fue sintetizado
como sigue.
Las estructuras de los compuestos identificados
por número en este Ejemplo se encuentran más arriba en el Esquema
1.
Fase
1
Fue lavada con exceso de bicarbonato sódico
saturado una solución de 540 mg. de sal de hidrocloruro del éster
metílico del ácido 2-aminohexanoico 1 en 20 ml. de
cloruro de metileno. La capa orgánica fue separada, secada sobre
sulfato magnésico, y concentrada in vacuo para proporcionar
365 mg. de éster metílico del ácido 2-aminohexanoico
como un aceite incoloro. Este material fue combinado con 5 ml. de
benzeno, 0,28 ml. de propionaldehido, y exceso de sulfato magnésico.
Después de su agitado durante 15 minutos, la mezcla de la reacción
fue filtrada y concentrada in vacuo para proporcionar 420 mg.
del compuesto 2 como un aceite incoloro. El compuesto 2 fue
utilizado directamente, sin purificación posterior.
\newpage
Fase
2
A una solución enfriada en baño helado de 1.050
mg. del compuesto 2 en 10 ml. de dietil éter, bajo una atmósfera de
nitrógeno de carga positiva, le fueron añadidos 0,80 ml. de
trietilamina, y una solución de 964 mg. de
3-fenilpropanol cloruro en 2 ml. de dietil éter. El
baño helado fue eliminado y la mezcla de la reacción fue agitada
durante 30 minutos. A continuación la mezcla de la reacción fue
concentrada in vacuo y los materiales residuales fueron
separados posteriormente por medio de cromatografía sobre gel de
sílice utilizando 15% de acetato etílico/hexano como el eluyente
para proporcionar 468 mg. del compuesto 3 como un aceite incoloro.
Compuesto 3: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta; 0,87 (t, J = 7,0
Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, 1H),
1,97 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H),
3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 5,32 (dq, J = 13,9,
7,0 Hz, 1H), 6,13 (dd,
\hbox{J =}13,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Fase
3
N,N-Dimetilformamida (1,63 ml.)
fue añadida en forma de gotas a un matraz enfriado en baño helado
conteniendo 4,57 ml. de oxicloruro de fósforo, sellado bajo una
atmósfera de nitrógeno de carga positiva. Después de 5 minutos, la
solución de la reacción fue canulada en un matraz conteniendo 2,22
mg. del compuesto 3. Esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de nitrógeno de carga positiva durante 2 horas y,
a continuación, fue calentada a 75ºC durante 46 horas. La mezcla de
la reacción de color oscuro fue vertida sobre hielo y mezclada con
un exceso de bicarbonato sódico y acetato etílico. La mezcla fue
saturada con cloruro sódico y la capa orgánica fue separada. La capa
acuosa fue eliminada (3 X 100 ml.) con acetato etílico. Los
materiales orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato
magnésico y concentrados in vacuo para proporcionar 1,70 mg.
de un aceite de color oscuro. La eliminación del cloruro de metileno
(3 veces) de la capa acuosa proporcionó 200 mg. adicionales del
material después de su secado (MgSO_{4}) y condensación in
vacuo. Los aceites residuales combinados fueron purificados
posteriormente por medio de cromatografía sobre gel de sílice,
utilizando 20%-25% de acetato etílico/hexano como el eluyente, para
proporcionar 815 mg. del compuesto 4 como un aceite amarillo.
Compuesto 4: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta; 0,87 (t, J = 7,2
Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,00 (d, J = 0,7
Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br.s, 2H), 5,57 (dd, J =
10,1, 5,7 Hz, 1H), 6,82 (br. s, 1H), 6,94 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H),
7,30 (m, 2H).
Fase
4
A una solución de 86 mg. del compuesto 4 en 3 ml.
de tetrahidrofurano le fue añadido 1 ml. de 2N hidróxido sódico y 2
ml. de metanol. Después de haberse completado la hidrólisis, la
mezcla de la reacción fue acidificada con 2N ácido hidroclórico y
fue saturada con cloruro sódico. La mezcla fue extraída (3 veces)
con acetato etílico y los extractos combinados fueron secados con
sulfato magnésico y concentrados in vacuo para proporcionar
80 mg. del compuesto (5) como un aceite de color amarillo pálido.
Compuesto 5: ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta; 0,88 (t, J = 7,1
Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,07
(m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,90 (d,
\hbox{J =}16,1 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (br. s, 1H), 6,98 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
Fase
5
A una solución de 80 mg. del compuesto 5 en 1 ml.
de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y
bajo una atmósfera de nitrógeno de carga positiva, le fueron
añadidos 78 mg. de (S)-compuesto 6, 0,057 ml. de
diisopropiletilamina, y 137 mg. de HBTU. La mezcla fue agitada
durante 16 horas y, a continuación, mezclada con acetato
etílico/hexano, en proporción 1:1. Esta mezcla fue lavada con 2N
ácido hidroclórico, bicarbonato sódico saturado, agua (2 veces) y,
finalmente, salmuera. La solución resultante fue secada sobre
sulfato magnésico y concentrada in vacuo para proporcionar
156 mg. de un aceite amarillo. Este material fue purificado
posteriormente por medio de cromatografía sobre gel de sílice,
utilizando 25% de acetato etílico como el eluyente, para
proporcionar 109 mg. del compuesto 7 como un aceite incoloro.
Compuesto 7: (menos diastereómero polar): ^{1}H NMR (CDCl_{3}):
\delta; 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18
(m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14
(m, 1H), 2,57 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 15,4, 6,6
Hz, 1H), 3,86 (br. s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H),
5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, 1H),
6,90 (m, 1H), 7,11 (br. s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d,
J = 7,7 Hz, 1H).
Fase
6
Fue agitada a temperatura ambiente una solución
compuesta de 109 mg. del compuesto 7, 3 ml. de tetrahidrofurano, 1
ml. de 2N hidróxido sódico, y 2 ml. de metanol, hasta que la
hidrólisis se completó. A continuación, la mezcla fue diluída con
agua y extraída con dietil éter. La capa acuosa fue acidificada con
2N ácido hidroclórico y extraída (3 veces) con acetato etílico. Los
extractos combinados fueron secados con sulfato magnésico y
concentrados in vacuo para proporcionar 103 mg. del compuesto
8, una mezcla de proporción 1:1 diastereoisomérica, como una espuma
blanca descolorida.
La mezcla diastereomérica fue separada por medio
de HPLC en fase reversa, utilizando un gradiente de
30-55% de acetonitrilo/agua con el fin de
proporcionar el Compuesto 9 (R,S) y el Compuesto 10
(S,S).
El Compuesto 9 (más diastereómero polar): ^{1}H
NMR (CD_{3}SOCD_{3}): \delta; 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13
(m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,96 (s solapando m, 4H), 2,62
(dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,69
(d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,47
(dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
El Compuesto 10: (menos diastereómero polar): NMR
(CD_{3}SOCD_{3}): \delta; 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m,
2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br. s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz,
1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 15,0 Hz, 1H),
3,76 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 8,0, 7,7, 7,0 Hz, 1H),
5,51 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4
Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,79
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,08 (br. s; 1H).
El Compuesto 12,
(3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)ácido
propanoico, mostrado más abajo, fue sintetizado conforme al
procedimiento empleado en el Ejemplo 1,
a excepción de que el compuesto A,
mostrado más abajo, fue substituído por el compuesto 6 en la fase
5.
El Compuesto 13,
(3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(4-metilfenil)ácido
propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del
procedimiento del Ejemplo 1,
a excepción de que el compuesto B,
mostrado más abajo, fue substituído por el compuesto 6 en la fase
5.
El compuesto 14,
(3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(4-fluorofenil)ácido
propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del
procedimiento del Ejemplo 1,
a excepción de que el compuesto 11,
mostrado más abajo, fue substituído por el compuesto 6 en la fase
5.
El compuesto 15,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metoxibenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico, mostrado más abajo, puede ser obtenido por medio del
procedimiento del Ejemplo 1,
a excepción de que el
3-(4-metoxifenil)-propanoil cloruro
debería ser substituído por el 3-fenilpropanoil
cloruro en la fase
2.
El compuesto 16,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metilbenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico, mostrado más abajo, puede ser obtenido por medio del
procedimiento del Ejemplo 1,
a excepción de que el
3-(4-metilfenil)-propanoil cloruro
debería ser substituído por el 3-fenilpropanoil
cloruro en la fase
2.
El compuesto 17,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del
procedimiento del Ejemplo 1,
a excepción de que el
3-(4-fluorofenil)-propanoil cloruro
fue substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en
la fase
2.
El compuesto 18,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del
procedimiento del Ejemplo 1,
a excepción de que el
3-(4-clorofenil)-propanoil cloruro
fue substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en
la fase
2.
El compuesto 19,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico, mostrado más abajo, fue obtenido por medio del
procedimiento del Ejemplo 1,
a excepción de que el
3-(3-clorofenil)-propanoil cloruro
fue substituído por el 3-fenilpropanoil cloruro en
la fase
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase
uno
Una solución del 23 (541 mg., 1,54 mmol) y
benzoilacetato de etilo (0,53 mL, 3,09 mmol) en tolueno (15 mL) fue
calentada a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante fue
enfriada a temperatura ambiente y concentrada bajo condiciones de
presión reducida. El residuo fue recristalizado desde
hexanos/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto 32 (310 mg.,
40%) como un sólido de color amarillo pálido.
Fase
dos
A una suspensión del 32 (851 mg., 1,71 mmol) en
etanol (absoluto, 6,8 mL) y ácido acético (glacial, 0,34 mL), a
temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, le fue añadida
3-(dimetilamino)acroleina (1,02 mL, 10,2 mmol) por medio de
una jeringa. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante la
noche, enfriada a temperatura ambiente, y diluída con acetato
etílico. Esta mezcla fue lavada con HCl (2N, dos veces) y salmuera.
La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el
filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida. El
residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de
sílice, eluyéndolo con hexanos:acetato etílico, proporción 3:2, para
proporcionar el 33 (476 mg., 52%) como un aceite de color amarillo
pálido.
Fase
tres
A una solución del 33 (115 mg., 0,22 mmol) en THF
(6 mL) a temperatura ambiente, le fueron añadidos NaOH acuoso (2N, 2
mL) y metanol (4 mL). La solución resultante fue agitada durante 15
minutos, diluída con agua y extraída con Et_{2}O. La fase acuosa
fue acidificada con HCl (2N) y fue extraída con acetato etílico. La
capa de acetato etílico fue lavada con agua y salmuera, secada sobre
MgSO_{4} y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo condiciones
de presión reducida para proporcionar
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilcarbonil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido
propanoico (31, 100 mg., 92%) como una espuma de color amarillo
pálido. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta
0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, 1H),
1,93 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8,
7,9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s,
2H), 6,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,84
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz,
2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H),
8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br. s,
1H).
1H).
Fase
uno
A una solución del 33 (88 mg., 0,17 mmol) en
etanol (absoluto, 4 mL) a temperatura ambiente, le fue añadido
NaBH_{4} (12,5 mg., 0,33 mmol). La mezcla resultante fue agitada
durante 20 minutos, a continuación fue enfriada con HCl (2N, 2 mL).
La mezcla resultante fue diluída con agua y acetato etílico, y la
capa orgánica fue lavada con NaHCO_{3} saturado acuoso y salmuera.
La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el
filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida para
proporcionar el 35 (85 mg., 96%) como un aceite de color amarillo
pálido. Este material fue utilizado sin purificación.
Fase
dos
A una solución del 35 (85 mg., 0,16 mmol) en
acetato etílico (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno, le fue añadido Pd/C (10% base en peso seco, tipo Degussa
E101 NE/W, con un contenido aproximado de agua del 50%, 36 mmol). La
atmósfera fue reemplazada por hidrógeno (pasar cinco veces de vacío
a hidrógeno de un balón) y la mezcla fue agitada vigorosamente
durante 1,5 horas. La mezcla fue filtrada a través de Celite y el
filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida. El
residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con hexanos:acetato etílico, proporción 7:3, para
proporcionar el 36 (32 mg., 39%) como un aceite incoloro.
Fase
tres
A una solución del 36 (32 mg., 0,062 mmol) en THF
(3 mL) a temperatura ambiente, le fueron añadidos NaOH acuoso (2N, 1
mL) y metanol (2 mL). La solución resultante fue agitada durante 15
minutos, diluída con agua y extraída con Et_{2}O. La fase acuosa
fue acidificada con HCl (2N) y fue extraída con acetato etílico. La
capa de acetato etílico fue lavada con agua y salmuera, secada sobre
MgSO_{4} y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo condiciones
de presión reducida. El residuo fue extraído en acetonitrilo (3 mL)
y agua (7 mL) y la mezcla fue liofilizada para proporcionar
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1
(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido
propanoico (34, 31 mg., 100%) como un polvo blanco. ^{1}H NMR (400
MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,60 (dd, J
= 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3, 72 (d, J =
15,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,54 (dd, J =
9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,77 (dd,
J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 7,0,
1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br. s, 1H).
Fase
uno
A una solución de
3-benzilpiridina (1,65 gr., 9,77 mmol) en acetona
(3,5 mL), le fue añadido
1-cloro-2,4-dinitrobenzeno
(2,00 gr., 9,56 mmol) y la mezcla fue reflujada durante la noche. La
mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluída con acetona y el
solvente fue decantado del precipitado. El sólido crudo fue lavado
con acetona (2 veces) y dietil éter (1 vez), decantando cada vez
para proporcionar el 37 (3,57 gr., 100%) como un sólido gris.
\newpage
Fase
dos
A una solución de
1-amino-1-hidroximetilciclohexano
(0,45 gr., 3,5 mmol) en n-butanol (8,75 mL), le fue
añadido
N-(2,4-dinitrofenil)-3-benzilpiridino
cloruro sólido (37, 1,23 gr., 3,3 mmol). La solución resultante fue
calentada a reflujo durante 2,5 días bajo un atmósfera de nitrógeno.
La mezcla fue enfriada, diluída con agua y filtrada. El filtrado fue
basificado con NH_{4}OH concentrado (2 mL) y extraído con acetato
etílico. La capa acuosa fue concentrada hasta su secado para
proporcionar el 38 (0,56 gr.) como un aceite amarillo que fue
utilizado sin purificación posterior.
Fase
tres
A una solución del crudo 38 (0,56 gr., 3,5 mmol
teórico) en agua (10 mL), le fue añadida en forma de gotas una
solución de ferricianida potásica (3,3 gr., 10 mmol) en agua (15
mL), vía un embudo de adición, durante 30 minutos a 0ºC. A
continuación, fue añadida una solución de HOK (0,76 gr., 13,5 mmol)
en agua (5 mL) durante 30 minutos. Fue añadido tolueno (10 mL) y la
solución fue agitada durante una hora a 0ºC. Las capas fueron
separadas, y la capa acuosa fue extraída de nuevo con tolueno. Los
extractos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} y
filtrados, y el filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión
reducida. El residuo fue cromatografiado sobre gel de sílice,
eluyéndolo con hexanos:acetato etílico, en proporción 7:13, para
proporcionar el 39 (20 mg., 1,9%, dos fases).
Fase
cuatro
A una suspensión del 39 (20 mg., 0,068 mmol) en
KOH acuoso (1M, 0,70 mL), le fueron añadidos persulfato de potasio
(0,073 gr., 0,270 mmol) y cloruro de rutenio (III) (1 mg.,
catalítico), y THF (0,25 mL). La mezcla fue agitada durante 1 hora y
extraída con diclorometano. La capa acuosa fue acidificada y
extraída con acetato etílico (3 veces). Los extractos de acetato
etílico fueron combinados, secados sobre MgSO_{4} y filtrados. El
filtrado fue concentrado bajo condiciones de presión reducida para
proporcionar el 40 (0,0148 gr., 70%) como un sólido tostado.
Fue preparado el
(3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-[({1-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]ciclohexil}carbonil)amino]ácido
propanoico a partir del 40, conforme a los procedimientos descritos
en el Ejemplo 1. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}):
\delta; 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,0
Hz, 2H), 3,67 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,12
(m, 1H), 5,95 (m, 2H), 6,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8,
1,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
7,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,66 (dd,
\hbox{J =}7,7, 1,8 Hz, 1H).
Fase
Uno
A una mezcla del 41 (preparado conforme a los
procedimientos descritos en el Ejemplo 13, 1,75 gr. de aceite de
naranja crudo, 5,0 mmol teórico) en agua (25 mL) a 0ºC, le fue
añadida en forma de gotas una solución de ferricianida potásica (4,7
gr., 14 mmol) en agua (22 mL), vía un embudo de adición,
durante 30 minutos. Fue añadida a continuación una solución de KOH
(1,1 gr., 19 mmol) en agua (7 mL) durante 30 minutos. Fue añadido
tolueno (15 mL) y la solución fue agitada durante una hora a 0ºC.
Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue extraída de nuevo
con tolueno. Los extractos combinados fueron secados sobre
Na_{2}SO_{4} y filtrados, y el filtrado fue concentrado bajo
condiciones de presión reducida. El residuo fue cromatografiado
sobre gel de sílice, eluyéndolo con hexanos:acetato etílico, en
proporción 7:13, para proporcionar el 42 (la mayor parte del
producto, 0,36 gr., 29%) y el 43 (la menor parte del producto, 0,10
gr., 7,0%).
Fue preparado el
(3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)ácido
propanoico a partir del 42 conforme a los procedimientos descritos
en los Ejemplos 1 y 13. ^{1}H NMR (400 MHz,
CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta; 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00
(m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,65 (m, 2H),
3,70 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s,
2H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,83
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,28
(m, 4H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,81 (d,
\hbox{J =}8,1 Hz, 1H), 12,10 (br. s, 1H).
La habilidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir la unión es determinada por medio de un
procedimiento, en el cual un péptido de 26 aminoácidos conteniendo
la secuencia CS1 de la fibronectina con un
N-terminal Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) fue
acoplado a la ovoalbúmina de maleimida activada. La albúmina de
suero bovino (BSA) y el conjugado de oboalbúmina y CS1 recubrieron
las placas de poliestireno de 96 pocillos, a razón de 0,5 \mug/ml
en TBS (50 mM de Tris, pH 7,5; 150 mM de NaCl) a 4ºC durante 16
horas. Las placas fueron lavadas tres veces con TBS y bloqueadas con
TBS conteniendo 3% de BSA a temperatura ambiente durante 4 horas.
Las placas bloqueadas fueron lavadas tres veces en tampón de unión
(TBS; 1mM de MgCl_{2}; 1mM de CaCl_{2}; 1mM de MnCl_{2}) con
anterioridad al ensayo. Células Ramos marcadas fluorescentemente con
calceína AM fueron resuspendidas en tampón de unión (10^{7}
células/ml) y diluídas en proporción 1:2 con el mismo tampón, con o
sin el compuesto. Las células fueron añadidas inmediatamente a los
pocillos (2,5 x 10^{5} células/pocillo) e incubadas durante 30
minutos a 37ºC. Después de tres lavados con tampón de unión, las
células adherentes fueron lisadas y cuantificadas utilizando un
fluorómetro. Los resultados son mostrados en las Tablas 1, 2 y 3.
IC_{50} se define como la dosis requerida para proporcionar una
inhibición del 50%. MS en la Tabla 3 significa Espec. de Masa. Nd
quiere decir que no está determinado en las Tablas. A quiere decir
inhibición, en la Tabla 2, y el porcentaje de inhibición indica la
inhibición de adhesión celular cuando el compuesto es incluído en el
ensayo en una concentración de 100 \muM. Cuando más bajo es el
valor de IC_{50} y mayor el porcentaje de inhibición, más
eficiente es el compuesto en la prevención de la adhesión
celular.
La presente invención se encuentra ilustrada por
medio de la descripción y de los ejemplos siguientes. Se pretende
que la siguiente descripción no sea una ilustración limitadora ya
que, a la vista de la misma, serán evidentes muchas variaciones
posibles para aquéllos expertos en este campo.
Pueden realizarse cambios en la composición,
operativa y arreglos del método de la presente invención aquí
descrito, sin apartarse del concepto y rango de la invención según
es definida en las siguientes reivindicaciones:
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- SOLICITANTE: Biediger, Ronald J.; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Market, Robert V.; Li, Wen; Scott, Ian L. y Wu, Chengde
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Derivados del Ácido Propanóico que Inhiben la Unión de las Integrinas con sus Receptores.
\vskip0.800000\baselineskip
- (iii)
- NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
\vskip0.800000\baselineskip
- (iv)
- DOMICILIO PARA CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- DIRIGIDO A: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- CALLE: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza,
\hskip3,3cmSuite 4700
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CIUDAD: Chicago
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- ESTADO: IL
\vskip0.500000\baselineskip
- (E)
- PAÍS: U.S.A.
\vskip0.500000\baselineskip
- (F)
- CÓDIGO POSTAL: 60601
\vskip0.800000\baselineskip
- (v)
- REQUERIMIENTOS DE ORDENADOR PARA SU LECTURA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TIPO MEDIO: Disquete
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- ORDENADOR: IBM PC compatible
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- SOFTWARE: PatentIn Release nº 1.0, Version nº 1.30
\vskip0.800000\baselineskip
- (vi)
- DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NÚMERO DE SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FECHA SOLICITUD:
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CLASIFICACIÓN:
\vskip0.800000\baselineskip
- (viii)
- INFORMACIÓN DEL APODERADO/AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- NOMBRE: Katz, Martin L.
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- NÚMERO DE REGISTRO: 25.011
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- Nº REFERENCIA/SUMARIO: TEX4542P0410US
\vskip0.800000\baselineskip
- (ix)
- INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- TELÉFONO: 312-616-5400
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- FAX: 312-616-5460
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA LA SECUENCIA DE ID. Nº
1:
\vskip0.800000\baselineskip
- (i)
- CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
- (A)
- LONGITUD: 26 aminoácidos
\vskip0.500000\baselineskip
- (B)
- TIPO: aminoácido
\vskip0.500000\baselineskip
- (C)
- CADENA: sencilla
\vskip0.500000\baselineskip
- (D)
- TOPOLOGÍA: lineal
\vskip0.800000\baselineskip
- (ii)
- TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\vskip0.800000\baselineskip
- (xi)
- DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC. ID. Nº 1:
Claims (9)
1. Un compuesto de la estructura
en donde el anillo incluyendo Y es
un heterociclo monocíclico, consistente en un
oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la
fórmula
IV:
q es un número entero de cero a
cuatro;
y
T es seleccionado de entre el grupo consistente
en (CH_{2})_{b}, en donde b es un número entero de 0 a
3;
L es seleccionado de entre el grupo consistente
en O, NR^{13}, S, y (CH_{2})_{n}, en donde n es un
número entero 0 ó 1; y B, R^{1}, R^{4}, R^{6}, R^{9},
R^{10}, R^{11} y R^{13} son seleccionados independientemente
de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi,
tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino,
ciano, carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), alquilamino
C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino,
di(alquilo C_{1}-C_{3})amino,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2},
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo,
alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo,
ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo,
alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo,
heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo,
carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
R^{8} es seleccionado independientemente de
entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi,
hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano,
carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -alquilamino
C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino,
di(alquilo C_{1}-C_{3})amino,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2},
-C(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})_{2}, haloalquilo,
alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo,
cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo,
ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo,
alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo,
heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo
C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo,
carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde, cuando L es -NR^{13}-, R^{4} y
R^{13} tomados juntos pueden formar un anillo;
y en donde R^{6} y R^{8} tomados juntos
pueden formar un anillo;
y en donde R^{9} y R^{10} tomados juntos
pueden formar un anillo;
o una sal derivada de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, el cual
es un derivativo del mismo seleccionado de entre ésteres, carbamatos
y aminales.
3. Un compuesto de la estructura
en donde el círculo Q es un anillo
consistente
en
q es un número entero de cero a
cuatro;
y,
B, R^{1}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y
R^{11} son cada uno seleccionado independientemente de entre el
grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi,
hidroxialquilo, acilo alifático, -CF_{3}, nitro, amino, ciano,
carboxi, -N(alquilo
C_{1}-C_{3})-C(O)(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}),
-NHC(O)N(alquilo
C_{1}-C_{3})C(O)NH(alquilo
C_{1}-C_{3}), -alquilamino
C_{1}-C_{3}, alquenilamino, alquinilamino,
di(alquilo C_{1}-C_{3})amino,
-C(O)O-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-C(O)NH-(alquilo C_{1}-C_{3}),
-CH=NOH, -PO_{3}H_{2}, -OPO_{3}H_{2},
-C(O)N(alquilo
\hbox{C _{1} -C _{3} ) _{2} ,}haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), -SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo);
en donde R^{6} y R^{8} tomados juntos pueden
formar un anillo;
y en donde R^{9} y R^{10} tomados juntos
pueden formar un anillo;
o una sal derivada de los mismos
farmacéuticamente aceptable.
4. El compuesto de la reivindicación 3, el cual
es un derivado del mismo, seleccionado de entre ésteres, carbamatos
y aminales.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde
R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son cada uno
seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo, y R^{1} en cada caso que tenga lugar, es
seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en
hidrógeno, 2-tienilmetilo, benzilo y metilo.
6. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
consistente en
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorobenzil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)ácido
propanoico,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido
propanoico,
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2-(3-clorofenil)metil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoil)amino)ácido
propanoico y sales derivadas de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
7. El compuesto de la reivindicación 6, el cual
es un derivado del mismo seleccionado de entre ésteres, carbamatos y
aminales.
8. Una composición farmacéutica
comprendiendo:
un compuesto de la reivindicación 1;
en un portador farmacéuticamente aceptable.
9. La utilización de un compuesto de la
reivindicación 1 para la preparación de un fármaco para la
inhibición selectiva de la unión de la integrina
\alpha_{4}\beta_{1} en un mamífero.
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