MXPA00010098A - Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores - Google Patents

Abstract

Un método para inhibir la unión de alfa4ß1 integrina a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión celular vascular-1) y fibronectina;compuestos que inhiben esta unión;composiciones farmacéuticamente activas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos ya sea como con anterioridad o en formulaciones para el control o prevenciones de estados de enfermedad en donde alfa4ß1 estáinvolucrado.

Description

COMPUESTOS QUE INHIBEN LA UNION DE INTEGRINAS A SUS RECEPTORES mfl Referencia Cruzada a Solicitud Relacionada Esta solicitud corresponde a una continuación-en- 5 parte de la solicitud de patente Provisional de los E.U.A. co-pendiente No. 60/082019, presentada en Abril 16, 1998. Campo de la Invención Esta invención se dirige generalmente a la inhibición de la unión de ?í4ß? integrina a sus receptores, 10 por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión de célula vascular-l) y fibronectina. La invención también se refiere a compuestos que inhiben esta unión; a composiciones farmacéuticamente activas que comprenden estos compuestos; y al uso de estos compuestos ya sea como con anterioridad, o en formulaciones para el control o prevención de estados de enfermedad en donde está involucrado ??4ß?. p Antecedentes de la Invención Cuando un tej ido se ha invadido por un 20 microorganismo o se ha dañado, los glóbulos blancos o leucocitos, juegan un papel principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria involucra el evento de adhesión celular. En general, los leucocitos se encuentran 25 circulando a través de la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando se infecta un tejido o se daña, los leucocitos reconocen el tejido invadi *do o dañado, se ligan a la pared del capilar y migran a través del capilar al tejido" afectado. Estos eventos están mediados por una familia .de proteínas denominadas moléculas de adhesión celular. Hay tres tipos principales de leucocitos: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina a4ß? (también denominada VLA-4 (very late antigen) por antígeno muy tardío -4) es una proteína heterodimérica expresada en 1aT_guper_fTicié dg 'monocitos., linfocitos y dos sub-clases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína juega un papel clave en la adhesión celular a través de su capacidad para reconocer y ligar VCAM-1 y fibronectina, prateínas_ as iadas con las. células endoteliales que forran la pared interior dé" los capilares. - - Después de- infección o daño de tej ido que circunda un capilar, las células endoteliales se expresan en una serie de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son críticas para unir los leucocitos necesarios para combatir la infección. Antes de la unión de VCAM-1 o fibronectina, los leucocitos inicialmente se ligan a - ciertas moléculas de adhesión para frenar su flujo y permitir que las células "rueden" sobre el endotelio activado. Monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos luego son capaces de ligarse firmemente a VCAM-1 o fibronectina en la pared del vaso sanguíneo mediante a4ß? integrina. Hay evidencia que estas interacciones también están involucradas para transmigrar estos leucocitos en el tejido dañado así como el evento de rodamiento inicial mismo. __ ~ _ Aunque la migración de leucocitos al sitio de ,lesión ayuda a combatir la infección y destruir material extraño, en muchos casos, esta, migración puede volverse descontrolada, _ con leucocitos que_ inundan la escena, provocando un daño al tejido amplio. Compuestos capaces de bloquear este proceso, por lo tanto puede ser benéficos como agentes terapéuticos. De esta manera, sería útil el desarrollar inhibidores que eviten la unión de leucocitos a VCAM-1 y fibronectina. Algunas de estas enfermedades que pueden tratarse por inhibición de unión de oí4ß! incluyen, pero no están limitadas, a aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad de en la metástasis de ciertos cánceres. Inhibición de la ..unión, de .(Xißi, por lo tanto puede ser también útil en el tratamiento de algunas formas de cáncer. . .._ __ .,.-_..._^__._E_1 aislamien.ts. y_ purificación de un péptido que y evitar adhesión de células y patologías mediadas por la adhesión de células, se describen en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913. Por lo tanto un objecto de la invención es proporcionar compuestos novedosos que son inhibidores de unión a4ß_ y composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos novedosos . Breve Compendio de la Invención La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula I NR5; LA?Ss AtM se elige- -del grupo grupo que consiste" de s pueden formar un ~ __ nillo; __ _ __ R4 y R7 juntos pueden formar un anillo; ~A R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; y sus_sales e isómeros ópticos. Para la Fórmula I, compuestos actualmente preferidos pueden tener R1, R2 y R3 independientemente como -hidrógeno^ _alcbxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, "arílálquilo, he_terociclilo _o alquilo; R4 como arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo o heterociclilalquilo; X como C02B; y -M como C(R9) (R10) en donde R9 y R10 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior. "--- -—_ Más" ..específicamente, los. ' compuestos de esta invención pueden describirse por la Fórmula II Fórmula II en donde I S s_ubstituyentes son .co o se define para la Tórmula^I. 'y sus sales _ y - pro-drogas farmacéuticamente aceptables . ~ Para la Fórmula II, compuestos actualmente preferidos pueden tener R1, R2 y R3 independientemente como hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo; R4 como arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo o alquilheterociclilo; R5 y R6 están presentes como hidrógeno; y R9 y R10 independientemente como hidrógeno o alquilo inferior. Compuestos preferidos tienen los siguientes substituyentes: R1, R2 y R3, se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, ájr?lo, alquilarilo, _ arilalquilo¿_ heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo; R4 se elige del grupo_ que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilalquilOj alquilheterociclilo y -heterociciilo; R5 y R® de estar presentes son hidrógeno; X es C02B' y B se elige independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior. - actualmente preferidos son ácido (3S) -3- (ly3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (1 S) -3- (metilsulfañil) -1- ( ( f e n i l s u l f a n i l ) m e t i l ) p r o p i l ) -amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (3 S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (ÍS) -2- ( (ciclopropilmetil) tio) -1 - ( (feniltio) metil) etil) amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3 -benzodioxol-5-il) -3, 11-dioxo-l- fenil-9- { [ (2-tienilmetil) amino] carbonil} -2-oxa-4 , 10, 12- triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13 S) - 13- (1,3- benzodioxol - 5 -il ) - 9 - { [ ( 3 -hidroxi -4 - S) -2- (etiltio) -1- [ (feniltio) etilj etil }oxi) carbonil] - amino jprop ion ico,- ácido" (9S, 13S) -13- (1, 3-benxodioxol-5- 11) -3,ll-dioxo-l-feriil-9- ( ( (4- ( (2-toluidinocarbonil) amino) - benzil) amino) carbonil) -2-oxa-4, 10, 12 '-triazapentadecan- 15- oico y sus sales, isómeros ópticos y pro-drogas farmacéuticamente aceptables. • La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invención. La presente invención además se refiere a un proceso para inhibir la unión de a4ß_ integrina a VCAM-1 que comprende exposición de una célula que expresa a4ß_ leucocito tal como monocito, linfpcito, granulocito; una eéliila "de,. ^alío . o cualquier otra célula que exprese -natüxalmerité"Jdí'ß"1. - ~ La "invención también proporciona un método para trata:r~estados de enfermedad mediados por unión de o ßl r que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto Ale la presente invención, ya sea solo o en una formulación a- un -paciente afectado-. - . _---_ Descripción Detallada de la Invención ~- -~"Comq_ s® emplea aquí, el término A'alquilo" ^ia^i£l5á"""*'lcaden s~ de carbono ramificadas, saturadas o insaturadas que _tienen hasta__10, de preferencia hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. Como se emplea aquí, este término se pretende que abarque grupos alquenilo y_ alquinilo. "Alquilo inferior" se refiere a alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. . ~ El término "cicloalquilo" como se emplea aquí, se refiérela un sistema de anillo alifáticos que 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, incluyendo pero no limitado a ciciopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y adamantilo entre otrosT Como se emplea aquí, este término se preten.de ._qµe_ ^abarque grupos alquenilo y alquinilo.

Grupos cicloalquilo jpueden estar sin substituir o substituidos con uno, dos _o tres substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo, alcpxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidrpxi, halo, mercapto, nitro, cárbox^dehído,_ carbol i_,_a?coxiqajrbonilo y carboxamida. . El término "cicloalquilalquilo" como se emplea aqui, se refiere a un grupo _cicloalquilo agregado a un ra_ ical alquilo- inferior, incluyendo pero no limitado a ciclohexilmetilo . —— El término "halo" o "halógeno" como se emplea — aquí, se -refie??e a- "I, -Br", Cl o F. _ El término "haloalquilo" como se emplea aquí se refiere- a un radical alquilo inferior, al cual se agrega cuando" tt?enos_ un substituyente halógeno, por ejemplo _ cIorome.tAAo, f luoroetilo__ trifluorometilo y pentaf luoroetilo entre otros . - - ^acido?earboxílico -C(0)0H. — "*— — -^""^ ?5?-' . _ —Ü se — - g 12, El término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo, tal como por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, -pirazoTidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3- „oxacíaz lílo, JL, 2 , 3-triazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, ilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1, 3, 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo [bj furanilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, IH-indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxizinilo, tretrahidrofuranosilo, tetrahidropiranosilo, piperidinilo,__ piperazinilo, entre otros. El término "heterociclilalquilo" como se emplea .aquí, Be. refiere a un^ grupo heterociclilo agregado a un radical alquilo inferior, incluyendo pero no limitado a 2- tienilmetilo, 2-piridinilmetilo y 2- (1-piperidinil) etilo. El término "alquilheterociclilo" como se emplea aquí_,_ se refiere a un gxupo alquilo agregado a un radical heterociclilo incluyendo pero no limitado a 2-metil-5- tiazolilo, 2-metil-l-pirrolilo y 5-etil-2-tiofenilo.

Substituyentes convenientes para los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo descritos anteriormente, cuando están presentes*, incluyen alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de grupos arilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo ya sea agregados directamente o mediante enlazadores convenientes. Estos enlazadores típicamente son cadenas cortas de 1-3 átomos, que contienen cualquier combinación de C, C=0, C02, O, N, o S, S=0, S02, tal como por ejemplo éteres, amidas, aminas, ureas, sulfamidas, sulfonamidas, entre otros. Por ejemplo, R1, R2 y R3 en' las Fórmulas I y II anteriores pueden independientemente ser, pero no están limitados a fenilo, tienilmetilo, isobutilo, n-butilo, 2-tienilmetilo, 1, 3-tiazol-2-il-metilo, benzilo, tienil-3-piridinilmetilo, 3-metil-l-benzotiofen-2-ilo, alilo, isobutilo, 3-metoxibenzilo, propilo, 2-etoxietilo, ciclopropilmetilo, benzilsulfanilmetilo, benzilsulfonilmetilo, fenilsulfanilmetilo, fenetilsulfanilmetilo, 3-fenilpropilsulfanilmetilo, 4- ( (2-toluidinocarbonil) amino) benzilo, 2-piridiniletilo, 2-(lH-indol - 3 - il ) e t ilo , lH-benz imidazol - 2 - i lo , 4-piperidinilmetilo, 3 -hidroxi-4-metoxibenzilo, 4-hidroxifenetilo, 4-aminobenzilo, fenilsulfonilmetilo, 4-(acetilamino) fenilo, 4 -metoxifenilo, 4-aminofenilo, 4-clorofenilo, (4- (benzilsulfonil) amino) fenilo, (4-(metilsulfonil) amino) fenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, isopropilo, isobutilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 3- (metil sulfañil) propilo, (propilsulfañil) metilo, oc t il sul f anilme t ilo , 3 - aminof eni lo , 4-((2-toluidinocarbonil) amino) fenilo, 2- ( (metilbenzil) -amino) benzilo, metilsulfaniletilo, o etilsulfanilmetilo. El substituyente R4 para las fórmulas I y II anterior puede ser, pero no está limitado a 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1-naftilo, tienilo, 4-isobutoxifenilo, 2, 6-dimetilfenilo, aliloxifenilo, 3 -bromo-4 -metoxifenilo, 4-butoxifenilo, l-benzofuran-2-ilo, 2-tienilmetilo, fenilo, metilsulfanilo, fenilsulfanilo, fenetilsulfanilo, 4-bromo-2-tienilo, 3-metil-2-tienilo o 4, 5-dihidro-l, 3-oxazol-2-ilo. R2 y R3 pueden estar enlazados para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciciohexilo, 4-piperidinilo, y 4 -tetrahidropiranilo entre otros . R4 y R7 pueden estar enlazados para formar un anillo tal como 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4-acetil-l-piperazino y 4-morfolino entre otros.

R9 y R10 pueden estar enlazados para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo entre otros . • Abreviaturas 5 Abreviaturas que se han empleado en los esquemas y ejemplos que siguen son: BOC para t-butiloxicarbonilo; EtOAc para etil acetato; DMF para dimetilformamida; THF para tetrahidrofurano; Tos para p-toluensulfonilo; DCC para diciclohexilcarbodiimida; HOBT para 1-hidroxibenzotriazol; TFAA para anhídrido trifluoroacético; NMM para N-metil morfolina; DIPEA para diisopropiletilamina; DCM para diclorometano; CDI para 1, 1 ' -carbonildiimidazol; TBS para TRIS-salino amortiguado; EDCI para hidrocloruro de 1- (3- (dimetilamino) propil-3 -etilcarbodiimida; Ms para metan sulfonilo y Cbz para benziloxicarbonilo. Amino ácidos se abrevian como sigue: C para L-cisteina; D para ácido L- aspártico; E para ácido L-glutámico; G para glicina; H para L-histidina; I para L-isoleucina; L para L-leucina; N para • L-asparagina; P para L-prolina; Q para L-glutamina; S para L-serina; T para L-treonina; V para L-valina y para L- triptofano . Ejemplos de procedimientos que pueden emplearse para sintetizar compuestos de la fórmula I se dan en los Esquemas 1-4. Una descripción detallada de la preparación de compuestos representativos de la presente invención, se establece en los siguientes Ejemplos.

• HCl, dioxano Br Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La fase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquéllas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes y son proporcionales con una relación de beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la especialidad. Por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores, describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en . Pharmaceutical Sciences, 1977, 66 : 1 et seq. Las sales pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o separadamente al reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico conveniente. Sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato) , lactato, maleato, metanesulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros e yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de benzilo y fenetilo y otros. Productos solubles o dispersables en aceite o agua, de esta manera se obtienen. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Sales de adición básicas pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de esta invención al reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base conveniente tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitadas a, cationes con base en metales alcalinos o metales alcalino férreos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y semejantes y cationes de amina y amoniaco cuaternario no tóxicos incluyendo amonio, 5 tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, y etilamonio entre otros . Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y semejantes. • Formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores requeridos, amortiguadores o propulsores que puedan ser necesarios. Formulaciones oftálmicas., ungüentos, polvos y soluciones para ojos también se. contemplan dentro del • alcance de esta invención. 20 Niveles de dosificación actual de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad de el o los compuestos activos, que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y modo de administración. El S nivel de dosis selecto dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de, administración, la severidad de la condición a tratar y la condición e • historia médica previa del paciente que se trata. Sin 5 embargo, está dentro de la destreza de la técnica el iniciar dosis de los compuesto a niveles menores que lo que se requiere para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. 10 Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o cuando estas formas existen, en sales farmacéuticamentes aceptables, éster o forma de prodroga.

De manera alterna, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés, en combinación con uno más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad • terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, en una relación de beneficio/riesgo razonable que se aplica a cualquier tratamiento médico. Se entenderá sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, se decidirá por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis efectiva terapéutico específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden que se trate y la severidad del desorden; actividad del compuesto específico empleado; 5 la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la hora de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; drogas empleadas en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y • factores semejantes bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la destreza de la técnica el iniciar dosis del compuesto a niveles menores que el requerido para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un humano o animal inferior puede • estar en el rango de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, dosis más preferibles pueden estar en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede estar dividida en dosis múltiples para propósitos de administración; consecuentemente, composiciones de dosis sencillas pueden contener estas cantidades o sus submúltiplos para constituir la dosis diaria. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formuladas en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para administración oral, en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal . 10 Las composiciones farmacéuticas de esta invención • pueden administrarse a humanos y otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (tal como polvos, ungüentos o gotas) , bucalmente o como un rocío oral o nasal. El término "parenteralmente" como se emplea aquí, se refiere a modos de administración que incluyen intravenosos, intramusculares, intraperitoneales, intraesternales, subcutáneos e inyección intraarticular e • infusión. 20 En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente de la presente invención y un diluyente fisiológicamente tolerable . La presente invención incluye uno o más compuestos como se describe anteriormente, formulados en composiciones en conjunto con uno o más diluyentes portadores, adyuvantes o vehículos no fisiológicamente tolerables o aceptables que se refieren colectivamente aquí como diluyentes, para inyección parenteral, para suministro intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica entre otros . Las composiciones también pueden suministrarse a través de un catéter para suministro local en un sitio objetivo, via una endoprótesis intracoronaria (un dispositivo tubular compuesto por una malla de alambre fino) o via un polímero biodegradable . Los compuestos también pueden ser complejados en ligandos, tales como anticuerpos, para suministro objetivo. Composiciones convenientes para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones fisiológicamente aceptables, acuosa estériles o no acuosas, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de estos portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos convenientes incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y semejantes) , aceites vegetales (tales como aceite de oliva) , esteres orgánicos inyectables tales como etil oleato, y sus mezclas convenientes.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes, y dosificadores . La prevención de la acción de microorganismos pueden asegurarse por diversos 5 agentes antibacterianos y antifuníales, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y semejantes. Pueden también ser conveniente el incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y semejantes. Absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse por el uso de agentes que • retardan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, tal como por ejemplo isoestearil alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y sorbitan esteres, celulosa microcristalina, metahidróxido -de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas substancias y semejantes. • El algunos casos, a fin de prolongar el efecto de la droga, es conveniente el frenar la absorción de la droga de inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción de la droga luego depende de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. En forma alterna, la absorción retardada de una forma de droga administrada parenteralmente se logra al disolver o suspender la droga en un vehículo de aceite . Formas de depósito inyectables se elaboran al constituir matrices de microencapsulado de la droga en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólidos . Dependiendo de la proporción de droga a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de droga puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar la droga en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tej idos corporales . Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes de uso . Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como cetil alcohol y glicerol monoestearato; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores. Composiciones sólidas de un tipo semejante también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro utilizando excipientes tales como lactosa así como polietilen glicoles de alto peso molecular y semejantes.

Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos u otros revestimientos bien conocidos en la 5 técnica de formulación farmacéutica. 'Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el o los ingredientes activos solamente o preferencia en una cierta parte del tracto intestinal opcionalmente en una forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden emplearse • incluyen substancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, de ser apropiado con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados . 15 Formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden • contener diluyentes inertes empleados comúnmente en la técnica, tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como etil alcohol, isopropil alcohol, etil carbonato, etil acetato, benzil -alcohol, benzil benzoato, propilen glicol, 1,3- butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular, de semillas de algodón, nueces molidas, maíz, germen, oliva, ricino y de ajonjolí) , glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilen glicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitan y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, endulzantes, saborizantes y perfumantes. Composiciones para administración rectal o vaginal, de preferencia son supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes convenientes tales como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura de cuerpo y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo. Compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas en general se derivan de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede emplearse. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes y semejantes. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas) naturales y sintéticas empleadas por separado o en conjunto. Métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Ver por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Biology, (Métodos en Biología Celular) Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pág. 33 y siguientes. El término "prodrogas farmacéuticamente aceptables" como se emplea aquí, representan aquéllas prodrogas de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizax en contacto con los tejidos de humanos y animales infexiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes, proporcional una relación de beneficio/riesgo razonable, y efectivo para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible de los compuestos de la invención. Prodrogas de la presente invención pueden transformarse rápidamente in vivo al compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stellá, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Pro-drogas como Sistemas de Suministro Novedosos) , V. 14 de la A. C.S. Symposium Series, y en Edward B . Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores Bioreversibles en Diseño de Drogas) , American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987) , aquí incorporado por referencia. Compuestos de la presente invención que se forman por conversión in vivo de un compuesto diferente que se administran a un mamífero, se pretenden incluidos dentro del alcance la presente invención. Compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde están presentes centros asimétricos o quirales . Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral . La presente invención contempla diversos estereoisómeros y sus mezclas . Estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o por la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquéllos con destreza ordinaria en la especialidad. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) conexión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada así como solvatada, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos . Por ejemplo, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua o etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. En otro aspecto, la presente invención contempla un proceso para inhibir la unión de a4ßi integrina en VCAM-1. Un proceso de la presente invención puede emplearse ya sea in vi tro o in vivo. De acuerdo con un proceso de la presente invención, una célula que expresa Qííßi integrina se expone a una célula que expresa VCAM-1 en la presencia de una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la presente invención. Una célula que expresa a4ßx integrina puede ser un leucocito de origen natural, célula de tallo, u otro tipo de célula que exprese naturalmente a4ß? en la superficie de la célula, o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un poli-nucleótido (por ejemplo ADN genómico o cADN) , que codifica a4ß? integrina. En una modalidad especialmente preferida, a4ß? integrina está presente en la superficie de leucocitos tal como un monocito, un linfocito o granulocito (por ejemplo un eosinofilo o un basófilo) . 5 Una célula que expresa VCAM-1 puede ser una célula de origen natural (por ejemplo una célula endotelial) o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica VCAM- 1. Métodos paxa producir células transfectadas que expresan VCAM-1 son bien conocidos en la especialidad.

• Cuando existe VCAM-1 en ?a superficie de la célula, la expresión de ese VCAM-1 de preferencia se induce por citocinas inflamatorias tales como factor-a de necrosis de tumor, interleucina-4 e interleucina-lß . 15 Cuando las células que expresan a4ß], integrina y VCAM-1 están en un organismo vivo, se administra un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva al organismo vivo. De preferencia, el compuesto está en # una composición farmacéutica de esta invención. Un proceso de la presente invención es especialmente útil para tratar enfermedades asociadas con una migración no controlada de leucocitos a tejido dañado. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad de intestino inflamatorio, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto, diabetes tipo 1, leucemia, y cáncer de cerebro. Administración de preferencia se logra via suministro intravascular, subcutáneo, intranasal, trañsdérmico u oral . La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir selectivamente la unión de 4ß2 integrina a una proteína, que comprende exponer la integrina a la proteína en la presencia de una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la presente invención. En una modalidad preferida, la a4ß? integrina se expresa en la superficie de una célula, ya sea de origen natural o una célula transformada para expresar OÍ^ integrina. La proteína a la cual aiß1 integrina se liga puede expresarse ya sea en una superficie de célula o ser parte de la matriz extra-celular. Proteínas especialmente preferidas son fibronectina o invasina. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión, se describe en detalle a continuación en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir modalidades preferidas y utilidades de la invención y no se pretende que limiten la invención a menos de que de otra forma se establezca en las reivindicaciones aquí agxegadas . Ejemplo 1 Síntesis de ácido (3S) -3- {[({ (ÍS) -3- (metilsulfañil) -1- [ ( fenilsulfañil) metil] propil) amino) carbonil] amino} -4- (fenilsulfañil) butanoico (8) Etapa Uno: N-Boc-L-Metionina 1 (2 g, 8 mmoles) se disuelve en THF (40 mL) y la solución se enfría a 0°C. N- Metilmorfolina (0.77 mL, 8 mmoles) y cloroformeato de etilo (0.88 mi, 8 mmoles) se agregan y la mezcla se agita por 30 minutos mientras que se mantiene la baja temperatura. La mezcla se filtra rápidamente y se agrega borohidruro de sodio (0.88 g, 23 mmoles). Metanol (100 L) se agrega lentamente a la solución enfriada por hielo. El baño de hielo se retira y la solución se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Un procesamiento acuoso standard dio el alcohol primario 2 (1.8 g, 95%). Etapa Dos : A una solución enfriada con hielo del alcohol 2 (1.8 g, 7.7 mmoles) en cloruro de metileno (30 mL) se agrega a trietilamina (1.6 mL, 11.5 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.8 mL, 10.4 mmoles). Después de 5 minutos, la reacción se vacío en agua. Un procesamiento acuoso standard dio el mesilato 3 (2.24 g, 93%) . Etapa Tres : A una solución del mesilato 3 (1 g, 3.2 mmoles) en una mezcla de THF (10 mL) e isopropanol (10 mi) se agrega tiofenol (0.33 mL, 3.2 mmoles) y borohidruro de sodio (0.15 g, 3.9 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Un procesamiento acuoso standard dio sulfuro 4 (0.94 g, 90%) Etapa Cuatro : A una solución del sulfuro 4 (0.94 • g, 2.9 mmoles) en 1,4-dioxano (3 mL) se agrega ácido 5 clorhídrico (3 mL, 4M: 1,4-dioxano) y la solución se agita a temperatura ambiente por 4 horas. Se burbujea nitrógeno a través de la solución para desplazar la mayor parte de HCl en exceso. La concentración bajo presión reducida, seguida por alto vacío, dio el hidrocloruro amina 5 (0.86 g) . El peso en exceso se debió a 1,4-dioxano residual.

• Etapa Cinco: Una solución del hidrocloruro amina 5 (0.21 g, 0.8 mmol), y carbonildiimidazol (0.15 g, 0.9 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. Una solución de la amina 6 (preparada a partir de Boc-L-Asp (OtBu) -OH siguiendo la secuencia de reacción anterior) (0.266 g; 0.9 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se agrega y la mezcla se agita primero a temperatura ambiente durante la noche y luego a 40°C por 1 hora. Un procesamiento ácido-base standard seguido por purificación por cromatografía instantánea (sílice: eluyente 3:1 - 2:1 hexanos : acetato de etilo) dio la urea 7 (0.427 g, cuant.). Etapa Seis : A una solución de la urea 7 (0.328 g, 0.6 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se agrega ácido clorhídrico (1 mL, 4M: 1,4 -dioxano) y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche . Un procesamiento acuoso standard seguido por cromatografía instantánea (sílice: cloroformo - 9: 1 cloroformo:metanol) dio el • compuesto titular 8 (0.065 g, 37 %) . RMN 1H: (400 MHz: 5 DMSO-d6) d 1.63 (ÍH, m) , 1.88 (ÍH, m) . 2.01 (3H, s) , 2.35- 2.60 (4H, m) , 2.97 (ÍH, dd) , 3.06 (ÍH, dd) , 3.12 (ÍH, dd) , 3.17 (ÍH, dd) , 3.82 (ÍH, m) , 4.06 (ÍH, br ddd), 6.01 (ÍH, d, NH) , 6.14 (ÍH, d, NH) , 7.17 (2H, m) , 7.30 (4H, m) , 7.38 (4H, m) . 10 Ejemplo 2 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (1S) - 1- [ ( {3 - [ (2 -metilbenzil) amino] fenil}tio) metil] pentil } oxi) carbonil] amino propiónico (15) Etapa Uno : Yoduro de cobre (I) (0.63 g, 3.3 mmoles) se suspende en dietil éter (100 mL) y enfría a -45°C bajo nitrógeno. Cloruro de n-propilmagnesio (16 mL, 1.-0 M en dietil éter, 16.0 mmoles) se agrega lentamente a la solución. Después de 10 minutos, (2S) -(+) -glicidil tosilato (5.00 g, 21.9 mmoles) en dietil éter (100 mL) se agrega por gotas por una cánula durante 1 hora. Después de 5 horas, la mezcla se calienta a 0°C y neutraliza con cloruro de amonio acuoso saturado (50 mL) . La mezcla se diluye con agua y extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida.

El Compuesto 9 (5.61 g, 90 %) se recupera con un aceite claro y se emplea sin mayor purificación. Etapa Dos : El compuesto 9 (1.55 g, 5.7 mmoles) se • disuelve en DMF (20.5 mL) a temperatura ambiente. 5 Carbonato de potasio (1.07 g, 7.7 mmoles) se agrega y la suspensión se burbujea con gas nitrógeno por 15 minutos. 3-Aminotiofenol (0.60 mL, 5.7 mmoles) se introduce por jeringa y la solución se agita durante la noche. La mezcla se diluye con agua y acetato de etilo y el pH de la capa acuosa se ajusta con HCl diluido a pH 5 - 6. La capa orgánica se lava con agua y salmuera. La solución orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida. El compuesto 10 (1.25 g, 98 %) se recupera como un aceite amarillo y se utiliza sin mayor purificación. 15 Etapa Tres : Compuesto 10 (1.25 g, 5.7 moles) y piridina (1.3 mL, 15.9 mmoles) se disuelven en diclorometano (23.5 mL) y enfrían a 0°C. La solución se trata con anhídrido trifluoroacático (2.0 mL, 14.1 mmoles) y deja que caliente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lava con HCl 2N, agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida. El compuesto 11 (2.05 g, 92 %) se recupera como un aceite amarillo y se emplea sin mayor purificación .

Etapa Cuatro: Compuesto 11 (0.52 g, 1.25 mmoles) se disuelve en acetona (5.5 mL) . La solución resultante se trata con carbonato de potasio y a-bromo-o-xileno (0.40 mL, 3.0 mmoles) y refluja durante la noche. La mezcla se enfría y concentra bajo presión reducida. La purificación por cromatografía (gel de sílice, 4:1 hexanos : acetato de etilo) dio 12 (0.36g, 69%) . Etapa Cinco: El compuesto 12 (0.20 g, 0.51 mmol) se disuelve en THF (1.0 mL) y N, N-diisopropiletilamina (0.107 mL, 0.61 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se enfría a 0°C bajo nitrógeno y fosgeno (0.32 mL, 20% en tolueno) se agrega por jeringa. La mezcla se agitó a 30 minutos a 0°C, luego 2 horas a temperatura ambiente y luego volvió a enfriar a 0°C. Una solución de etil 3-amino-3-(3, 4-metilendioxifenil) -propionato (13) (0.13 g, 0.56 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.107 mL, 0.61 mmol) en THF (1.0 mL) se agrega por gotas por una cánula. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y agita 1 hora adicional.

La mezcla se diluye con acetato de etilo y lava con HCl 2N, agua y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida. Purificación por cromatografía (gel de sílice, gradiente de elución 6:1 a 4:1 hexanos : acetato de etilo) dio 14 (0.19g, 58%). Etapa Seis : Compuesto 14 (0.19 g, 0.29 mmol) se disuelve en 3 : 1 THF/agua (1.1 mL) y trata con NaOH (aq) 2N ß 4L, (0.3 mL, 0.6 mmol) y metanol (0.3 mL) . Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con agua y lava con diclorometano. La capa de acetato de etilo se • acidifica con exceso de HCl 2N y lava con acetato de etilo 5 (2x) . Las capas orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera y secaron sobre Na2S04. La solución orgánica se filtró y concentró bajo presión reducida para dar el compuesto 15 (0.15 g, 94%). RMN *H (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.62 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.26 (dd, ÍH) , 7.14 (m, 4H) , 6.99 10 (dd, J = 7.9 Hz, ÍH) , 6.87 (d, J = 1.5 Hz, ÍH) , 6.79 (d, J = 8.0 Hz ÍH) , 6.75 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, ÍH) , 6.58 (br s, ÍH) , 6.53 (br d, J = 7.3 Hz, ÍH) , 6.44 (br d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 5.96 (s, 2H) , 4.83 (dd, J = 8.0, 15.4 Hz, ÍH) , 4.67 (m, ÍH) , 4.21 (s, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 2.63 (dd, J = 8.3, 15.6 15 Hz, ÍH) , 2.56 (dd, J = 6 . 6 , 15.4 Hz 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.61 (m, ÍH) , 1.49 (m, ÍH) , 1.18 (m 4H) , 0.78 (br, s, 3H) . E emplo 3 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) - 1- [ (2 -tienilmetoxi) metil] pentil } amino) carbonil] amino} propiónico (22) . Etapa Uno : A una solución de (S) -glicidil tosilato (842 mg, 3.69 mmoles) y 2-tiofenmetanol (842 mg, 7.38 mmoles) en CH2C12 (7.4 mi) enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco, BF3«0Et2 (0.046 mi, 0.37 mmol) se agrega por jeringa. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y agita 4 días, luego concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 3:2 hexanos : acetato de etilo incrementando a 1:1 hexanos : acetato de etilo, para dar por resultado una mezcla 2:1 de 16 : (S) -glicidil tosilato (394 mg) como un aceite amarillo claro. Etapa Dos : A una solución de una mezcla 2:1 de 16: (S) -glicidil tosilato (320 mg, considerando 0.73 mmol 16 y 0.37 mmol (S) -glicidil tosilato) en dietil éter (22 mi) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco, cloruro de propil magnesio (2.75 mi de una solución 2.0 M en dietil éter, 5.5 mmoles) se agrega por gotas mediante jeringa. La mezcla resultante se agita a -78 °C por 15 minutos, luego se deja que caliente a temperatura ambiente, se agita por 1 hora y neutraliza con NH4C1 saturado. La mezcla se diluye con acetato de etilo y lava con H20 (2 veces) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 3:1 hexanos : acetato de etilo para dar 17 (95 mg, 15% para dos etapas) . Etapa Tres : A una solución de 17 (116 mg, 0.54 mmol) en CH2C12 (3 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, trietilamina (0.11 mi, 0.81 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.053 mi, 0.68 mmol) se agregan por gotas mediante jeringa. ,La mezcla resultante se agita por 15 minutos, se diluye con 1:1 hexanos : acetato de etilo y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra y el filtrado se 5 concentra bajo presión reducida para dar 18 (153 mg) como un aceite amarillo claro. Este material se empleó sin purificación. Etapa Cuatro: A una solución de 18 (150 mg, 0.51 mmol) en DMF (2 mi) enfriada a 10°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco, azida de sodio (66 mg, 1.0 mmol) se agrega.

• La mezcla resultante se calienta a 80°C se agita por 2 horas, luego se enfría a temperatura ambiente, diluye con 1:1 hexanos : acetato de etilo y lava con H20 (3 veces) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 19 (119 mg, 98 %) como un aceite amarillo claro. Este material se utiliza sin purificación. Etapa Cinco: A una solución de 19 (119 mg, 0.50 • mmol) en THF (2 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, H20 (0.092 mi, 5.1 mmoles) y trifenilfosfina (401 mg, 1.53 mmoles) se agregaron. La mezcla resultante se agita por 44 horas en cuyo tiempo TLC indicó solo conversión parcial. Adicional H20 (0.092 mi, 5.1 mmoles) y trifenilfosfina (401 mg, 1.53 mmoles) se agregaron y la mezcla se agitó por 4 días. La mezcla se diluyó con CH2C12 y lavó con aproximadamente una mezcla de 9:1 de agua/NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2C12 (2 veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y filtraron. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 19:1 hexanos : acetato de etilo luego 19:1 cloroformo:metanol para dar 20 (75 mg, 70 %) como un aceite incoloro. Etapa Seis : A una solución de 20 (75 mg, 0.35 mmol) en 1, 2 -dicloroetano (2 mi) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, carbonildiimidazol (62 mg, 0.38 mmol) se agrega. La mezcla resultante se agita por 2 horas y N,N-diisopropiletilamina (0.078 mi, 0.45 mmol) y 21 (101 mg, 0.41 mmol) se agregan. La mezcla se calienta al reflujo por 14 horas, enfría a temperatura ambiente, luego se diluye con acetato de etilo y lava con HCl (2N) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 9:1 cloroformo:metanol luego 4:1 cloroformo : metanol para dar 22 (70 mg, 45 %) como un polvo amarillo pálido. RMN XH (400 MHz, CD3SOCD3) : d 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.22 (m, SH) , 1.45 (m, ÍH) , 2.39 (m, 2H) , 3.37 (m, traslapa H20, ÍH) , 3.63 (m, ÍH) , 4.60 (d, J = 12.8 Hz, ÍH) , 4.64 (d, J = 12.8 Hz , ÍH) , 4.91 (m, ÍH) , 5.93 (s superpone m, 3H) , 6.61 (m, ÍH) , 6.75 (m, 3H) , 6.84 (br. s, ÍH) , 7.02 (m, 2H) , 7.49 (d, J = 5.12 Hz , ÍH) . Ejemplo 4 Síntesis de ácido (9S, 13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3 , 11-dioxo-1-fenil-9- { [ (2 -tienilmetil ) amino] carbonil} -2-oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico (27) . Etapa Uno: N-a-t-BOC-N-e-CB'Z-L-Lisina (400.0 mg, 1.05 mmoles) y tiofeno 2-metilamina (0.12 mi, 1.16 mmoles) se disuelve en DMF (7 mi) . A esto se agrega hidrocloruro de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (222 mg, 1.16 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (157.0 mg, 1.16 mmoles), y 4-metilmorfolina (0.16 mi, 1.16 mmoles) . La reacción luego se agita a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se recupera en acetato de etilo (200 mi) , lava con agua (2 x 100 mi) , una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mi) , salmuera (100 mi) , seca sobre MgS04, y concentra bajo presión reducida para dar el compuesto 23 (451.7 mg, 90%), que se utiliza sin mayor purificación . Etapa Dos : Compuesto 23 (451 mg, 0.95 mmol) se disuelve en HCl 2N en dioxano (6 mi) y agita a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se recupera en acetato de etilo (150 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mi) . La capa orgánica se separa, seca sobre MgS04, y concentra bajo presión reducida para' dar el compuesto 24 (306.9 mg, 94%), que se utiliza sin mayor purificación. Etapa Tres : El compuesto 24 (128 mg, 0.37 mmol) • y el compuesto 25 (150 mg, 0.37 mmol) se disuelven en 5 tetrahidrofurano (3 mi) . Trietilamina (0.05 mi, 0.37 mmol) se agrega y la reacción se agita a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (100 mi) y lava varias veces con NaOH acuoso al 0.5 N (5 x 25 -mi") , _s"éca sobré" MgSO., y conse?txa bajo presión reducida 10 para dar el compuesto 26 (235.3 mg, 99%), que se utiliza • sin adicional purificación. Etapa Cuatro: El compuesto 26 (230 mg, 0.36 mmol) se disuelve en metanol (3 mi) , agua (3 mi) , y tetrahidrofurano (3 mi) y a esta solución se agrega 15 hidróxido de litio (45 mg, 1.08 mmoles). La reacción se calienta a 50°C y agita por 24 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se recupera en -acetato de etilo ~(~100 mi) y HC1„ acuoso Q.5N (50 mi). La - ca?a~ xgax?ica se- separa.7~seca"'soBre~MgS04, y concentra bajo 20 presión reducida para dar 171.1 mg (78%) del compuesto 27. -RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.5-8.6 (m, ÍH) , 7.3-7.4 (m, 6H) , 7.1-7.2 (m, ÍH) , 6.9-7.0 (m, 2H) , 6.85 (s, ÍH) , 6.7- 6.8 -im,^ 2H) , 6 J5 -6 . 6 (m, _2H) , 5.9 (s,__2H), 5.0 (s, 2H) , 4.8-4.9 (m, ÍH) , 4.3-4.5 (m, 2H) , 4.0-4.1 (m, ÍH) , 2.9-3.0 (m, 2H) , 2.4 (m, 2H) , 1.5-1.6 (m, 2H) , 1.3-1.5 (m, 2H) , 1.1-1.3 (m, 2H) . Procedimientos sintéticos similares a aquéllos descritos anteriormente pueden utilizarse para obtener los 5 siguientes compuestos: ácido 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { ( IR) - 1 - [ ( benz i l sul f ani l ) -met i l ] - 2 - metilpropil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido 3- (1,3- benzodioxol-5-il) -3-{ [({ (ÍS) -1- [(benzilsulfanil) -metil] -2- metilpropil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido 3- (1,3- 10 benz odioxo 1 - 5 - i 1 ) - 3 - { [ ( { ( 1 S ) - 2 - me t i 1 - 1 - • [ (fenilsulfanil) metil] propil} amino) -carbonil] amino} - propiónico, ácido 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (ÍS) -1- [ (benzilsulfonil) metil] -2-metilpropil}amino) - carbonil] amino} propiónico, ácido 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) - 15 3- ({ [ ( (ÍS) -l-{ [ (4-metoxibenzil) amino] carbonil} -3- metilbutil) amino] carbonil} amino) propiónico, ácido 3- (1,3- ben z odi oxo l - 5 - i l ) - 3 - ( { [ ( ( I R ) - l - { [ ( 4 - me toxibenz i l ) amino ] carboni l } - 3 - me t i l - • butil) amino] carbonil} amino) propiónico, ácido (3R)-3-(l,3- 20 benzodioxol - 5 - il ) - 3 - { [ ( { ( ÍS ) - 2 -met il - l - [ (fenilsulfanil) metil] propil } amino) carbonil] amino} - propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (ÍS) - 2-metil-l - ( (fenilsulfanil)metil) propil ) amino) - carbonil) amino) propiónico, ácido (3S) -3- [ ( { [1- { [bis- 25 ( f e n i l s u l f a n i l ) ] m e t i l } - 2 - metilpropil] amino} carbonil) amino] -3 - [ (3 , 4 -metilendioxi) - fenil] propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3¡-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (ÍS) -2 -metil-1- [ ( f enet i 1 sulf añil ) metil] propil } - • amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3 S)-3-(l,3- 5 benzodioxol-5-il) -3- ( { [ ( (1S) -2-metil-l- { [ ( 3 - f enilpropil ) sulf añil] metil } propil ) amino] carbonil } - amino) propiónico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) - 3,ll-dioxo-l-fenil-9- [ ({4- [ (2 - toluidinocarbonil ) - amino] benzil} -amino) carbonil] -2-oxa-4 , 10, 12- 10 triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -13 - (1 , 3- • benzodioxol-5-il) -9- { [ (4 -hidroxif enetil) amino] -carbonil} - 3,ll-dioxo-l-fenil-2-oxa-4, 10, 12- triazapentadecan- 15 -oico, ácido (9S,13S)- 13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3 , 11-dioxo-l- f enil -9 - ( { [2 - (2 -piridinil) etil] amino} carbonil) -2 -oxa- 15 4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido 3- (1, 3-benzodioxol- 5-il) -3-{ [({ (1 S) -3-metil-l- [({4- [ (2-toluidinocarbonil) - amino] benzil} - amino) carbonil] butil} amino) carbonil] amino} - propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (ÍS) - • 3 - (metilsulfanil) -1- ( (fenilsulfanil) metil) - 20 propil) amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3- benzodioxol-5-il) -3-{ [ ( { (ÍS) -3-metil-l- [ (fenilsulfanil) - metil] butil}amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (8S, 12S) -12- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3, 10-dioxo-8- ( (fenilsulfanil) metil) -2-oxa-4, 9, 11-triazatetradecan- 14 -oico, ácido (9S,13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3, ll-dioxo-9- [ (fenilsulfanil) metil] -2-oxa-4, 10, 12 -triazapentadecan- 15- oico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3, 11-dioxo- 9- ( { [3 - (2-oxo-l-pirrolidinil) propil] amino} carbonil) -1- fenil-2-oxa-4, 10, 12 -triazapentadecan- 15-oico, ácido (9S,13S)-13-(1, 3-benzodioxol-5-il) -«9- ( { [2- (lH-indol-3- il) etil] amino}ca rbonil) -3, ll-dioxo-2-oxa-4, 10, 12 - triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-9- { [ (1H- benzimidazol -2 -ilmetil) amino] carbonil }- 13 - ( 1 , 3 - benzodioxol-5-il) -3, ll-dioxo-2-oxa- 4,10, 12- 10 triazapentadecan- 15 -oico , ácido (9S , 13S) -13 - (1 , 3 - • benz o d i oxo l - 5 - i l ) - 3 , l l - di oxo - 9 - { t ( 4 - piperidinilmetil) amino] carbonil} -2-oxa-4, 10, 12- triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3- benzodioxol-5-il) -3, ll-dioxo-l-fenil-9- { [ ( 2 - 15 tienilmetil) amino] carbonil } -2 -oxa-4 , 10 , 12 - triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3- benzodioxol -5-il) - 9- { [ (3-hidroxi-4-metoxibenzil) - amino] carbonil} -3 , ll-dioxo-2-oxa-4, 10, 12-triazapenta-decan- • 15-oico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -9- { [ (4- 20 hidroxif enetil) amino] carbonil} -3 , ll-dioxo-2-oxa-4, 10, 12- triazapentadecan-15-oico, ácido ( 9S , 13S) - 9- { [ (4- aminobenzil) amino] carbonil} -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3,11- dioxo-2 -oxa -4 , 10 , 12- triazapentadecan- 15 -oico, ácido (9S,13S) -13- (1,3 -benzodioxol-5 - il ) -3 , 11 -di oxo- 9 - 25 [ (fenilsulfonil) -metil] -2-oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -9- [ ({4- [bis (2 -metil -benzil) amino} benzil} amino) carbonil] -3 , 11-dioxo-2-oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S) -3- [ ({ [ (1S) -1- ({ [4- (acetilamino) fenil] sulfañil} -metil) -3- (metilsulfanil) propil] amino} carbonil) amino] -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol- 5-il) -3- [ ({ [ (ÍS) -l-{ [ (4-metoxifenil) -sulfañil] metil } -3 - (metilsulfañil) -propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- [ ({ [ (ÍS) -l-{ [ (4-aminofenil) sulfanil] metil} -3- (metilsulfañil) -propil] amino} carbonil ) amino] -3 - (1,3-benzodioxol-5-il) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol- 5-il) -3- [ ({ t (ÍS) -l-{ [ (4- clorofenil) sulfañil] metil} -3- (metilsulfañil) propil] -amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{[({(lS)-2- (benzilsulfanil) -1- [ (fenilsulfanil) metil] etil} amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-ben z o di oxo l - 5 - i l ) - 3 - [ ( { [ ( Í S ) - 1 - [ ( { 4 - [ (benzyl sul fonil) amino] fenil} sulfanil) metil] -3- (metilsulf añil) propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5 - il) -3 -{ [ ({ ( ÍS) -3 - (metilsulf añil) -1- [ ( {4 - [ (metilsulf onil) amino] f enil } -sulfanil) metil] propil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- ( 1,3 -benzodioxol -5 -il) -3- [ ( { [ (ÍS) -1- { [ (4- { [ (4-metan- ilf enil) sulf onil] -amino} fenil) sulfanil] metil} -3 -(metilsulf añil) propil] -amino}carbonil) amino] propiónico, ácido 3- { [ ( { (ÍS) -3- (metilsulfanil) -1- [ (fenilsulfanil) -metil] propil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5 -il) -3-{ [({ (1S) -3- (metilsulf añil) -1- [({4- [ ( 2 - toluidinocarbonil ) amino] fenil}sulfanil) metil] -propil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (2S) -2- ( { [ ( (1S) -5-{ [ (benziloxi) carbonil] amino} -l-{ [ ( 2 -tienilmetil) amino] carbonil } pentil) amino] carbonil } -amino) butanedioico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { ( 1 S ) - 2 - ( e t i l s u l f an i l ) - 1 - [ ( f e n i l -sulf añil) metil] etil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5 -il) -3-{ [ ({ (ÍS) -2- (metilsulfanil) -1- [ (fenilsulfanil) metil] etil} amino) carbonil] amino } propiónico, ácido N,N' -bis [ (ÍS) -1- (1, 3 -benzodioxol -5 -il) -2-carboxietil] urea, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3 -benzodioxol-5-il) -9- [ ( {4- [ (2-metilbenzil) amino] -benzil} amino) carbonil] -3 , 11-dioxo-l-fenil-2-oxa-4, 10, 12 -triazapentadecan- 15 -oico, ácido (3S) -3- (l, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (1 R) -2 - ( b e n z i l s u l f o n i l ) - 1 - ( ( f e n i l s u l f an i l ) -metil) etil) amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5 -il) -3- { [({ (1S) -1- [ (fenilsulfanil) -metil] pentil}amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3- [ ({ [ (ÍS) -1- (1, 3-benzodioxol-5-il) - 3- (ter-butoxi) -3 -oxopropil ] - amino } carbonil ) amino] -propiónico, ácido (3S)-3-[( { [ (ÍS) -1- { [ (2-aminof enil) -sulfanil] metil} -3- (metilsulf añil) propil] amino} carbonil) - amino] -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il) propiónico, ácido (3S) -3- (l, 3-benzodioxol-5-il) -3- [ ( { [ ( 1 S ) - 1 - { [ ( 2 - metilf enil) sulfanil] metil} -3- (metilsulfanil) - • propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S)-3-(l,3- 5 benzodioxol -5 -il) -3- [ ( { [ (ÍS) -1- { [ (3-métilf enil) -sulfanil] - metil } - 3 - (metil sul f anil ) -propil ] amino } - carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5- il) -3- ( ( (2- ( fenilsulfanil) etilamino) carbonil) amino) - propióníco, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5 -il) -3- { [ ( { (ÍS) - 10 2- [ (3-fenilpropil) sulfanil] -1- [ (fenilsulfanil) - metil] etil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol- 5 -il) -3-{ [({ (ÍS) -2- (fenilsulfanil) -1- [ (propil sulf añil )metil] etil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5 -il) -3- { [ ( { (ÍS) - 15 3 - (metilsulfanil) -1- [ (fenilsulfanil) metil] - propil } amino) carbotioil] amino} propiónico, ácido (3S) -4- (metilsulfanil) -3 - { [ ({ (ÍS) -3- (metilsulfanil) - 1- [ ( fenilsulfanil) metil] propil } amino) carbonil] amino} - butanoico, ácido (3S)-3-{ [( { (ÍS) -3- (metilsulf añil) -1- 20 [(fenilsulfanil) me til] propil } amino) carbonil] amino} -4- (fenilsulf añil) butanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5- il) -3- [({ [ (ÍS) -1- metil-2- (fenilsulfanil) etil] amino} carbonil) amino] propionico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5- i l ) - 3 - { [ ( { ( Í S ) - 2 - ( o c t i l s u l f a n i l ) - 1 - 25 [ (fenilsulfanil) metil] etiljamino) carbonil] amino } - $ -8 53 propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5 -il) -3 -{[({(1 S ) - 3 - ( m e t i l s u l f a n i l ) - 1 - [ ( { 3 - [ ( 2 - toluidinocarbonil) amino] fenil} sulfanil) metil] -propil } amino) carbonil] amino }propionico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- [ ({ [ (ÍS) -3- (metilsulf añil) -1- ( fenoximetil) ropil] -amíno} carbonil) amino] ropiónico, ácido -03TS*) 3"- l, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ (metil { (1S) -3- (metilsulfanil) -1- [ (fenilsul fenil) metil - [propil } - amino) carboníl] amino} propiónico, ácido (3S)-3-(1.3- be n z odioxol-5-il) - 3 - { [ ( {l- [ (fenilsulfanil) -metil] pentil}oxi) carboníl] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3 - { [ ({2-. (fenilsulfanil) - 1- [ (fenilsulfanil) metil] etil} amino) carbonil] amino } -propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- { [ ( { (ÍS) - 2 - [ ( c~"a r~b_o x í m e t i l ) - s u l f a n i l ] - 1 - [ (fenilsulfanil) metil] etil}amino) -carbonil] - amino}propiónico, ácido (3S) -3 - [ ( { [ (ÍS) -1- { [ (3 -aminofenil) tio]metil}-3- (metiltio)propil] amino}- carbonil) amino] -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- [({ [ (ÍS) -1- [({4- [ (2-metilbenz il ) amino] f enil } tio) metil ] - 3 - (metiltio) propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- [({ [(lS) -l- [({3- [ (metilsulf onil) -amino] fenil } tio) metil] -3- (metiltio) -propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol -5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) -3- (metiltio) -1- [ ({3- [ (propilsulfonil) amino] fenil } tio) metil] propil } amino) -carbonil] amino}propiónico, ácido (3S)-3-{[({(lS)-2- (aliloxi) -1- [ (feniltio) metil] etil}amino) -carbonil] amino} -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il) propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) - 2 - (benziloxi) - 1 - [ (feniltio) metil] etil} amino) carbonil] amino} -propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3- [ ({ [ (IR) -l-fenil-2- (propiltio) etil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( ( ( ( (IR) -l-benzil-2- (propiltio) etil) amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3-{[({(lS)-3- (feniltio) -1- [ (feniltio) metil] propil} amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (ÍS) -4-hidroxi-1- [ (feniltio) metil] butil}amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) -2 -etoxi-1- [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol-5-il) -3-{ [({ (ÍS) -2- (fenetiloxi) -1- [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) - 2 - [ (ciclopropilmetil) -tio] -1- [ (feniltio) metil] etil} amino) -carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (IR) -2- (benziloxi) -1- [ (benziltio) metil] etil}-amino) carbonil] amino}propiónico, acido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (IR) -2- (benziloxi) -1- [ (benziltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol-5-il) -3-{[({(lR)-2- (benziloxi) -1- [ (etiltio) metil} etil }oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido • (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3-{[({(lS)-2- (etiltio) -1- 5 [ (feniltio) metil] etil} oxi) carbonil] amino } propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) -2- (benziltio) -1- [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino} - propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3-{ [ ( { (ÍS) - 1 - [ ( { 4 - [ ( 2 - t o l u i d i n o c a r b o n i l ) - 10 amino] feniljtio) metil] pentiljoxi) carbonil] amino} - • propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- { [ ( { (ÍS) - 1- [ ( {3 - [ (2-metilbenzil) amino] fenil} tio) - metil] pentil}oxi) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S)-3- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3-{ [({(lS)-2-{[ ( -metilf enil) - 15 sulfonil] -amino}-l- [ (feniltio) metil] etiljamino) - carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5- i l ) - 3 - { [ ( { ( Í S ) - 1 - [ ( 2 - t i eni lme t oxi ) - metil] pentil } amino) carbonil] amino} propiónico, y sus sales • farmacéuticamente aceptables . 20 Ejemplo 5 Un procedimiento en el que un péptido de 26-amino ácidos que contienen la secuencia CSl de fibronectina con N-terminal Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se acopla con ovalbúmina activada por maleimida, se utiliza para determinar la eficacia de los compuestos sintetizados.

Albúmina de suero bovino (BSA) y albúmina conjugada con CSl se revistieron sobre placas de poliestireno con 96-pozos a 0.5 µg/ml en TBS (50 mM TRIS, pH 7.5; 150 mM NaCI) a 4°C por 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con TBS y 5 bloquearon con TBS que contiene 3% BSA a temperatura ambiente por 4 horas . Placas bloqueadas se lavaron tres veces en amortiguador de enlace o aglutinación (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) antes del ensayo. Células ramos etiquetadas fluorescentemente con AM calceína se resuspendieron en amortiguador de enlace (107 células/ml) • y diluyeron con 1:2 con el mismo amortiguador con o sin el compuesto. 100 µM del compuesto se agrega. Las células se agregaron inmediatamente a los pozos (2.5 x 105 células/pozo) e incubaron por 30 minutos a 37°C. Siguiendo tres lavados con amortiguador de enlace, células adherentes se lisaron y cuantificaron utilizando un fluorómetro. Los resultados se ilustran en la Tabla 1. IC50 se define como la dosis requerida para dar 50% de inhibición. A • representa inhibición en la Tabla 1, y la inhibición porcentual indica la inhibición de adhesión de células cuando el compuesto se incluye en el ensayo a una concentración de 100 µm. Entre menor sera el valor de IC50 mayor será el porcentaje de inhibición, más eficiente es el compuesto para evitar la adhesión celular. 25 Tabla 1 • 15 • • 10 • 20 • 15 20 • ^Hr 10 15 • 20 • • 10 • • 10 • 20 • 10 • 20 • 10 • Ejemplo 5 Compuesto 34, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5- II) -3- ( [ ( (1S-1- [ (2-tienilmetil) amino] carbonilpentil) amino] - carbonilamino) propiónico, de la estructura mostrada a continuación se sintetiza por el procedimiento del Ejemplo 4 al substituir t-BOC-L-norleucina por N- -t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1, p.f. 188 192°C. 34 Ejemplo 6 Compuesto 35, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il ) -3 - ( [ ( ( 1 S ) - 1 - [ ( 2 -acetilfenil ) -amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propiónico, déla estructura mostrada a continuación, se sintetiza por el procedimiento del Ejemplo 4, partiendo de 2-aminoacetofenona y substituyendo t-BOC-L-norleucina por N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1.

Ejemplo 7 Compuesto 36, ácido 3- (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-i 1 ) - 3 - ( [ ( ( ÍS) - 1- [ (4 -acetilfenil ) -amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propiónico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetiza por el procedimiento del Ejemplo 4 .partiendo con 4-aminoacetofenona y substituyendo t-BOC-L-norleucina por N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1; p.f. 104-107°C.

Ejemplo 8 El compuesto 37, ácido 3- (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol- 5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [ (4- (2-tienilmetil) aminobenzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propiónico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetiza pro el procedimiento del Ejemplo 4 partiendo de 4- (2-tienilmetilamino) benzilamina y al substituir t-BOC-L-norleucina por N-a-t-BOC-N- e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1; p.f. 183- 187°C. 37 Ejemplo 9 10 El compuesto 38, ácido 3- (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol - • 5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [ (4- (2-metilbenziloxi) - 3 - m e t o x i b e n z i l ) a m i n o ] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propiónico, de la estructura mostrada a continuación se sintetiza por el procedimiento del Ejemplo 4 partiendo de (4- (2- metilbenziloxi) -3 -metoxibenz ilamina y al substituir t-BOC- L-norleucina por N- -t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1; p.f. 150-155°C. 38 Ejemplo 10 El compuesto 39, ácido 3 (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol - 5 - i l ) - 3 - ( [ ( ( l S ) -" l - [ ( 4 - ( 2 -metilbenzil) amino) benzil) amino] carbonilpentil) -amino] carbonilamino) propiónico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetiza por el procedimiento del Ejemplo 4 partiendo con 4- (2-metilbenzilamino) benzilamina y al substituir t-BOC-L-norleucina por N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1; p.f. 192-195°C. 39 Ejemplo 11 El compuesto 40, ácido 3 (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol - 5 - i l ) - 3 - ( [ ( ( Í S ) - 1 - [ ( 4 - ( l , 3 - t i a z o l - 2 - • ilmetil) aminobenzil) amino] carbonilpentil) amino] - carbonilamino) propiónico de la estructura mostrada a continuación, se sintetiza por el procedimiento del Ejemplo 4 partiendo con 4- [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) amino] - benzilamina y el substituir t-BOC-L-norleucina por N-a -t- BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1; p.f. 190-195°C. 10 40 Ejemplo 12 20 El compuesto 41, ácido 3 (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol - 5 - i l ) - 3 - ( [ ( ( l S ) - l - [ ( 4 - ( 5 - me t i l - 2 - t i e n i l m e t i l ) a m i n o b e n z i l ) a m i n o ] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propiónico, de la estructura mostrada a continuación se sintetiza por el procedimiento del Ejemplo 4 al substituir 4- [ (5-metil) -2- tienilmetil) amino] benzilamina y al substituir t-BOC-L- norleucina por N-oí-t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1; p.f. 195- 198°C. • 41 Ejemplo 13 El compuesto 42, ácido 3 (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol- 15 5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [ (4- (2-tienilsulfonamido) benzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propiónico de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por procedimiento del Ejemplo 4 partiendo con 4- (2- • tienilsulfonamido) benzilamina y al substituir t-BOC-L- 20 norleucina por N-a -t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1. 42 Ejemplo 14 El compuesto 43, ácido 3 (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol- 10 5 - i l ) - 3 - ( [ ( ( l S ) - l - [ ( 4 - ( 2 - ( 6 - metilp'iridil) metil) benzil) amino] carbonilpentil) - amino] carbonilamino) propiónico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento del Ejemplo 4 partiendo con 4- [2- (6-metil) - 15 piridilmetil) amino] benzilamina y al substituir t-BOC-L- norleucina por N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-lisina en la Etapa 1; p.f. 186- 191°C. • 43 Procedimientos sintéticos semejantes a los descritos anteriormente pueden utilizarse para obtener los siguientes compuestos: ácido 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ( { ( IR) - 1 - [ (benzil sul f anil ) met il ] - 2 -metilpropil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido 3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (ÍS) -1- [ (benzilsulfanil) metil] -2-metilpropil} amino) carbonil] -amino} propiónico, ácido 3- (1,3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ({ (ÍS) -2-metil-l- [ (fenilsulfanil) -metil] propil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido 3- (1,3-benzodioxol -5-il) -3- { [ ( { (ÍS) -1- [ (benzilsulfonil) -metil] -2-metilpropil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido 3- (l, 3 -benzodioxol-5-il) -3- ( { [ ( (ÍS) - 1 - { [ ( 4 -metoxibenzil) amino] carbonil} -3-metilbutil) amino] carbonil} amino) propiónico, ácido 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ({ [ ( (IR) - 1 - { [ (4-metoxibenzil) amino] carbonil} -3-metilbutil) amino] carbonil} amino) propiónico, ácido (3R) -3- (l, 3 -benzodioxol-5-il) -3 - { [ ( { (ÍS) -2 -metil-l- [ ( fenilsulfanil ) metil] propil } ami no) carbonil] amino } -propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (ÍS) -2-metil-l- ( (fenilsulfanil) metil) propil) amino) carbonil) -amino) propiónico, ácido (3S) -3- [({ [1- { [bis- (fenilsulfanil) ] metil} -2 -metilpropil] amino} carbonil) amino] -3- [ (3, 4 -metilendioxi) fenil] propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol - 5 - i l ) - 3 - { [ ( { ( ÍS ) - 2 -met il - l -[ (f ene til sulf anil) metil] propil } amino) carbonil] amino} - propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ({ [ ( (ÍS) - 2-metil-l- { [ (3- fenilpropil) sulf anil] metil} - propil) amino] carbonil} amino ) propiónico, ácido (9S,13S)- 13- • (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3, 11-dioxo-l-f enil - 9- [ ( {4- [ (2- 5 toluidinocarbonil) amino] -benzil}amino) carbonil] -2-oxa- 4,10,12-triazapentadecan-15- oico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3- benzodioxol-5-il) -9-{ [(4- hidroxif enetil) amino] carbonil} - 3 , ll-dioxo-l-fenil-2-oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3, 11-dioxo-l- 10 fenil-9- ( { [2- (2- piridinil) etil] amino} carbonil) -2 -oxa - 4 , 10 , 12-triaza-pentadecan-15-oico, ácido 3- (1,3- benzodioxol-5-il) -3-{ [({ (lS) -3- metil-1- [({4- [(2- toluidinocarbonil ) - amino] benzil } amino) carbonil] butil} amino) carbonil] -amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3- ( ( ( ( (1S) -3- (metilsulf anil) - 1 - ( ( f e n i l s u l f a n i l ) m e t i l ) propil) amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol - 5 - il ) - 3 - { [ ( { ( ÍS ) -3 -metil - l - [ (fenilsulfanil) metil] butil } amino) carbonil] amino} - 20 propiónico, ácido (8S, 12S) -12- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3 , 10- dioxo-8 - ( (fenilsulfanil ) metil) -2 -oxa -4 , , 11-triaza- tetradecan-14-oico, ácido (9S,13S)-13 - (1, 3 -benzodioxol -5- il) -3 , ll-dioxo-9- [ (fenilsulfanil) metil] -2 -oxa- 4 , 10, 12- triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13 S) -13- (1,3- 25 benzodioxol-5-il) -3, ll-dioxo-9- ( { [3- (2-oxo-l- pirrolidinil) propil] amino} carbonil) -1-f enil-2-oxa-4 , 10 , 12- triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -13 - (1, 3- benz odioxo l - 5 - i l ) - 9 - ( { [ 2 - ( lH - indo l - 3 - • il ) etil] amino } carbonil ) -3,11 -dioxo-2 -oxa-4, 10,12- 5 triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -9- { [ (1H- benzimidazol -2 -ilmetil) amino] carbonil} -13- (1, 3 -benzodioxol - 5-il) -3 , ll-dioxo-2-oxa-4, 10, 12- triazapentadecan- 15 -oico, ácido (9S,13S) -13- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3 , ll-dioxo-9- { [(4-piperidinilmetil) amino] carbonil } -2 -oxa -4 ,10,12- 10 triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -13 - (1, 3 - • benzodioxol-5-il) -3, 11-dioxo-l-f enil-9- { [ ( 2 - tienilmetil) amino] carbonil} -2 -oxa-4, 10, 12- triazapentadecan - 15-oico, ácido (9S,13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -9-{ [ (3- hidroxi -4 -metoxibenzil) -amino] carbonil} -3 , ll-dioxo-2-oxa- 15 4, 10, 12-triazapenta-decan-15-oico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3- benzodioxol-5-il) -9- { [ (4 -hidroxif enetil) amino] carbonil} - 3, ll-dioxo-2- oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S, 13S) -9- { [ (4 -aminobenzil) amino] carbonil} -13- (1,3- benzodioxol-5-il) -3 , ll-dioxo-2-oxa-4 , 10 , 12 - 20 triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13 S) -13- (1,3- benzodioxol-5-il) -3, ll-dioxo-9- [ (fenilsulf onil) metil] -2- oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (9S,13S)-13- (1 , 3 -benzodioxol-S - il ) - 9 - [ ( { 4 - [bis ( 2 - metilbenzil) amino] benzil} -amino) carbonil] -3 , ll-dioxo-2-oxa- 25 4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S) -3- [ ( { [ (ÍS) -1- ( { [4- (acetilamino) fenil] sulf anil}metil) -3- (metilsulf anil) -propil] amino} carbonil) amino] - 3 - (1,3 -benzodioxol -5 -il) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- [ ( { [ (1S) - 1 - { [ (4-metoxifenil) sulfanil] metil} -3- * (metilsulf anil) propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- [({ [(ÍS) -l-{ [ (4-aminofenil) sulfanil] metil} -3- (met i 1 sulf anil ) propil] amino } carbonil ) amino] -3 - (1,3-benzodioxol-5-il) propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3- [ ({ [ (ÍS) -l-{ [ (4- clorof enil) -sulfanil] metil } -3 - (met i 1 sulf anil ) propil] amino} carbonil) amino] -propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- { [ ({ (ÍS) - 2 - (benz i l sul f ani l ) - 1 - [ ( f eni l sul f ani l ) -metil] etil}amino) carbonil] amino} -propiónico, ácido (3S) -3- ( l , 3 -benzodioxol-5 - il) -3 - [ ( { [ ( ÍS) - 1 - [ ( { 4 - [ (benzilsulf onil ) amino] fenil } sulf anil ) met il] -3 - (metilsulf anil) propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3- { [({ (lS)-3- (metil sul f anil ) - 1 - [ ( { 4 - [ ('met il sul f onil ) aTtTirio-] f eni l'}"suif anil ) me Cil ] p'ropil } amino ) carbbnil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- [ ({ [ (ÍS) -l-{ [ (4-{ [ (4-metilfenil) sulfonil] amino}fenil) -sulfanil] metil} -3- (metilsulf anil) propil] amino} -carbonil) amino] propiónico, ácido 3- { [ ( { (ÍS) -3- (metilsulf anil) -1-[ (fenilsulfanil) metil] propil } amino) carbonil] amino } propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- { [ ( { (ÍS) - 3- (metilsulf anil) -1- [ ( {4- [ (2-toluidinocarbonil) amino] -fenil } sulfanil ) metil] propil } amino) carbonil] amino } -propiónico, ácido (2S>-2- ( { [ ( (lS) -5- { [ (benziloxi) carbonil] amino} -1- { [ (2-tienilmetil) amino] -carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) butandioico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [({ (ÍS) -2- (etilfulfanil) -1 - [ ( f e n i l s u l f a n i l ) metil] etil}amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S)-3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- { [({ (ÍS) -2- (metilsulf anil) -1- [ ( f en i l s u l f an i l ) me t i l ] e t i l } am i no ) -carbonil] amino} propiónico, ácido N,N'- bis [ (ÍS) -1- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2-carboxietil] urea," (9S, 13S) -13- (1,3-b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) - 9 - [ ( { 4 - [ ( 2 -metilbenzil) amino] benzil} amino) carbonil] -3,11- dioxo-1-fenil-2-oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (IR) -2- (benzilsulfonil) -1- ( ( f e n i l s u l f a n i l ) me t i l ) e t i l ) am i no ) carbonil) amino) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3 - { [ ({ (ÍS) -1- [(fenilsulfanil) me til]pentil}-amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- [ ( { [ (ÍS) -1- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- (ter- butoxi) -3 -oxopropil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- [ ({ [ (ÍS) -l-{ [ (2-aminof enil) sulfanil] metil} -3- (met il sulfanil ) propil] amino} carbonil ) amino] -3 - (1,3-benzodioxol -5-il) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol- 5-il) -3 [({ [(lS) -l-{ [ (2-metilf enil) sulfanil] metil} -3- (metilsulf anil) propil] amino} carbonil) amino] propiónico, acido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- [ ({ [ (ÍS) -l-{ [ (3- • me til fenil) sulfanil] metil } -3 - (met il sulf anil ) propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol - 5 - il ) - 3 - ( ( ( 2 - ( fenilsulf anil ) etilamino) carbonil) amino) propiónico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3-{[({(lS)-2-[ (3-f enilpropil) sulfanil] - 1 - [ ( f e n i l s u l f a n i l ) m e t i l ] e t i l } amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol -5-il) -3 - { [ ({ (ÍS) -2- (fenilsulfanil) - 1- [ (propil sulf anil) metil] etil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ({ (ÍS) -3- (metilsulfanil) -1- [ (fenilsulfanil) - 15 metil] propil} amino) carbotioil] amino} propiónico, ácido (3S) - 4- (me til sulf anil) -3- { [ ({ (ÍS) -3- (me til sulf anil) -1- [ ( fenilsulfanil) metil] propil } amino) carbonil] amino} - butanoico, ácido (3S) -3- { [({ (ÍS) -3- (metilsulf anil) -1- [ (fenilsulfanil) metil] propil } amino) carbonil] -amino} -4- 20 (fenilsulfanil) butanoico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5- i l ) - 3 - [ ( { [ ( Í S ) - l - m e t i l - 2 - (fenilsulfanil) etil] amino}carbonil) amino] propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) - 3 - { [ ({ (ÍS) - 2 - (octilsulfanil) -1- [ (fenilsulfanil) metil] etil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol- 5-il) -3 - { [ ({ (ÍS) -3- (metilsulfanil) -1- [ ({3- [ (2 -toluidinocarbonil) amino] fenil}sulf anil) metil] propil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- [({ [(lS) -3- (metilsulf anil ) -1- (fenoximetil) propil] amino} carbonil) -amino] propiónico, ácido (3 S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3-{ [(metil{ (lS) -3- ( m e t i l s u l f a n i l ) - 1 - [ (fenilsulfanil) metil] propil} amino) carbonil ] amino } propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [({l- [ (fenilsulfanil) metil] pentiljoxi) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( {2- ( fenilsulfanil ) -1- [ (fenilsulfanil) metil] etil } amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) - 3 - { [ ( { (ÍS) -2- [ (carboximetil) sulfanil] - 1 - [ (fenilsulfanil) metil] etil}amino) carbonil] amino} -propiónico, ácido (3S) -3- [ ( { [ (ÍS) -1- { [ (3-aminofenil) tio] metil} -3- (metiltio) propil] amino} carbonil) amino] -3- (1,3-benzodioxol-5-il) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol- 5 - i l ) - 3 - [ ( { [ ( l S ) - l - [ ( { 4 - [ ( 2 -metilbenzil) amino] fenil}tio)metil] -3- (metiltio) propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-ben z odi oxo l - 5 - i l ) - 3 - [ ( { [ ( Í S ) - 1 - [ ( { 3 - [ (metilsulf onil) amino] fenil} tio) metil] -3- (metiltio) -propil] amino} carbonil) amino] propiónico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol -5-il) -3- { [ ({ (lS) -3- (metiltio) -l- [ ({3- [ ( p r o p i l s u l f o n i l ) a m i n o ] fenil } tio) metil] propil}amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3-{ [({ (ÍS) -2- (aliloxi) -1- [ (feniltio) metil] etil} ^F amino) carbonil] amino} -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) propiónico, 5 ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol-5- il ) -3-{ [ ( { (ÍS) -2- (benziloxi) -1- [ (feniltio) metil] etil}amino) - carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5- il) -3- [ ( { [ (IR) -l-fenil-2- (propiltio) etil] amino} - carbonil) amino] propiónico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol - 10 5-il) -3 - ( ( ( ( ( IR) -l-benzil -2- (propiltio) • etil) amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3-{ [({ (lS) -3: (feniltio) -1- [ (feniltio) metil] propil}amino) carbonil] -amino}propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzódi xol-5-i )"-3- { [ (("(ÍS) -4 -hidroxi - 15 1- [ (feniltio) metil] butil} amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) -2-etoxi-l- [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) -2- (fenetiloxi) -1- ^^ [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (l, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (ÍS) - 2 - [ (ciclopropilmetil) tio] -1- [ (feniltio) metil] etil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5- il) -3-{ [ ({ (IR) -2- (benziloxi) -1- [ (benziltio) - metil] etil}amino) carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- 25 (1,3 -benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (1R-) -2- (benziloxi) -1- [ (benziltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (IR) -2- (benziloxi) -1 - [ (etiltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido • (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) -2- (etiltio) -1- 5 [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino} -propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) - 3-{ [ ({ (ÍS) -2- (benziltio) -1- [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodi-oxol-5-il) -3-{[({(lS)-l-[({4-[(2- t o l u i d i n o c a r b o n i l ) a m i n o ] fenil}tio) metil] pentil}oxi) carbonil] amino}propiónico, ácido • (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3-{[({(lS)-l-[({3-[(2- metilbenzil) amino] fenil} tio) metil] pentil }oxi) carbonil] - amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [({ (ÍS) - 2 - { [ (4-metilf enil) sulfonil] amino} -1- 15 [ (feniltio) metil] etil} amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-ilj-3-{ [ ({ (ÍS) -1- [(2- tienilmetoxi) metil] pentil}amino) carbonil] amino} -propiónico y sus sales farmacéuticamente aceptables. • Ejemplo 15 20 La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión se describe en detalle a continuación en los Ejemplos por un procedimiento en el que el péptido de 26-amino ácidos que contiene la secuencia CSl de fibronectina con una Cys N-terminal se acopla a ovalbumina activada con maleimida. Ovalbumina conjugada con CSl se revisten en placas de poliestireno de 96 pozos a 5 µg/ml en TBS (50 mM Tris, pH 7.5; 150 mM NaCl) a 4°C por 16 horas. Las placas se lavaron,tres veces con TBS y bloquearon con TBS que contiene 3% BSA a temperatura ambiente por 4 horas . Las placas bloqueadas se lavaron tres veces en amortiguador de unión (TBS; 1 mM MgCl2; lmM CaCl2; ImM MnCl2) antes del ensayo. Células ramos etiquetadas fluorescentemente con calceína AMC-3099 se resuspendieron en amortiguador de unión (107 células/ml) y diluyeron 1:2 con el mismo amortiguador con o sin compuesto. Las células se agregaron inmediatamente a los pozos (2.5 x 105 células/pozo) e incubaron por 30 minutos a 37°C. Siguiendo tres lavados con amortiguador de unión, células adherentes se lisaron y cuantificaron utilizando un fluorómetro. Los resultados se ilustran en las Tablas 1 y 2. IC50 se define como la dosis requerida para dar 50% de inhibición. Entre menor sea el valor IC50 mayor será el porcentaje de inhibición, más eficiente es el compuesto para evitar la adhesión celular. A representa inhibición en la Tabla 1, y la inhibición porcentual indica la inhibición de adhesión de células cuando el compuesto se incluye en el ensayo a una concentración de 100 µM.

Tabla 2 • • Todas las referencias aquí citadas se incorporan por refexencia. La presente invención se ilustra mediante los anteriores descripción y ejemplos. La descripción anterior se pretende como una ilustración no limitante, ya que muchas variaciones serán aparentes para aquéllos con destreza en la especialidad en vista de la misma. Se pretende que todas estas variaciones dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas sean adaptadas de esta manera. 25 " Pueden realizarse cambios en la composición, operación y disposición del método de la presente invención aquí descritos sin apartarse del concepto y alcance de la invención como se , define en las siguientes reivindicaciones :

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la estructura en donde A se elige del grupo que consiste de O, S, y NR5; E se elige del grupo que consiste de CH2, 0, S, y NR6; Q se fl 10 elige del grupo que consiste de C(0) y (CH2)K en donde k es un entero de 0 o 1; J se elige del grupo que consiste de 0, S y NR8; G se elige del grupo que consiste de 0, NH, S, y (CH2)P/ en donde p es un entero de 0 o 1; T se elige del grupo que consiste de C(0) y (CH2)ben donde b es un entero 15 de 0 a 3 ; L se elige del grupo que consiste de O, NR7, S. y (CH2)n/ en donde n es un entero de 0 o 1; M se elige del grupo grupo que consiste de C(R9) (R10) y (CH2)U, en donde u flfc es un entero de 0 a 3; X se elige del grupo que consiste de
2. C02B, P03H2, S03H, OP03H2, C (O) NHC (O) R11, C (O) NHS02R12, 20 tetrazolilo e hidrógeno; B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, 25 heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo; en donde R2 y R3 juntos pueden formar un anillo; R4 y R7 juntos pueden formar un anillo; R9 y R10 juntos pueden formar un"anillo; y sus sales e isómeros ópticos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1, R2 y R3 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo; R4 se elige del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo y heterociclilalquilo; X es C02B; y M es C(R9) (R10) en donde R9 y R10 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior.
3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además compxende derivados del compuesto seleccionado del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, y sus pro-drogas.
4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la estructura en donde A se elige del grupo que consiste de O, S, y NR5; E se elige del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR6; Q se elige del grupo que consiste de C(0) y (CH2)K, en donde k es • un entero de 0 o 1; G se elige del grupo que consiste de 5 O, NH, S, y (CH2)P en donde p es un entero de 0 o 1; T se elige del grupo que consiste de C(0) y (CH2)b en donde b es un entero de 0 a 3; L se elige del grupo que consiste de O, NR7, S, y (CH2)n en donde n es un entero de 0 o 1; B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R10 se eligen independientemente 10 del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, • cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo y heterociclilalquilo; en donde R2 y R3 juntos pueden formar 15 un anillo; R4 y R7 juntos pueden formar un anillo; R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; y sus sales.
5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de 20 hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo; R4 se elige del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquiheterociclilo; R5 y R6 son hidrógeno; y R9 y R10 independientemente se eligen 25 del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior.
6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque además comprende derivados de un compuesto seleccidnado del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, y sus pro-drogas.
7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (ÍS) -3- ( m e t i l s u l f a n i l ) - 1 - ( (fenilsulfanil)metil) propil ) amino ) carbonil ) amino ) propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( ( ( ( (ÍS) -2 - ( ( ciclopropil me til ) tio) -1- ( (feniltio) metil ) et il ) amino) carbonil) amino) propiónico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3-benzodioxol -5-il) -3,11 -dioxo-1-f enil -9-{ [ (2-tienil-metil) amino] carbonil} -2 -oxa-4 , 10, 12 -triazapentadecan- 15-oico, ácido (9S,13 S) - 13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -9- { [(3-hidroxi -4 -metoxibenzil) amino] carbonil} -3 , ll-dioxo-2-oxa-4,10, 12 -triazapentadecan- 15 -oico, ácido (3S) -3- (1,3-benzodioxol -5-il) -3 - { [ ({ (ÍS) -2- (benzilsulfanil) -1- [ (fenilsulfanil) metil] etiljamino) -carbonil] amino} propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (ÍS) -3 - ( m e t i l s u l f a n i l ) - l - [ ( { 4 - [ ( 2 -t o l u i d i n o c a r b o n i l ) a m i n o ] f e n i l } -sulf anil) metil] propil}amino) carbonil] amino}propiónico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ( { (ÍS) -2- ~S ~ Jet lsulf anilr) -l-.L ( f eni lsul fanil) met il] etil } amino) carbonil] amino) propiónico, ácido (9S, 13S) -13 - (1, 3- benzbúioxplt5-il) -9- [ (.{jl- [ (2-metilbenzil) aminq] benzil} a ir? j. rrJ onil ] - 3_, 11 - d i oxi -l-fenil-2-o xa - 4 , 10, 12-"Ariazapentaclecan-jlJ-oico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5- -??j-3 ~- { [( f( "s)-3 - (me't?lsuífañil) - 1 -[( { 3 - [(2- toluidinocarbonil) amino] fenil} sulfanil) metil] propil }^ámino)parbonil] amino } pr piónico , ácido (3S)-3- (1,3- ßljgsQSi Qg£i ?S - i 1 ) .- 3 -_{ t (J ( 1 S ) - 2 - ( e t i 1-t 1 o ) - 1 - [ (feniltio) metil] etil}oxi) carbonil] amino} propiónico, ácido (9S,13 S) -13- (l,3-benzodioxol-5-il) -3 , 11-dioxo-l-f enil-9- ( ( (4- ( (2 -toluidinocarbonil) amino) benzil) amino) carbonil) -2- oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque además comprende derivados del compuesto seleccionado del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros ópticos y sus pro -drogas.
9. 9. Una composición farmacéuticas caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables en un portador farmacéuticamente aceptable .
10. 10. Un método para inhibir selectivamente a4ß? integrina que se liga en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéutica de un compuesto de la reivindicación 1.