ES2321059T3 - Derivados de acido propanoico que inhiben la union de integrinas a sus receptores. - Google Patents

Derivados de acido propanoico que inhiben la union de integrinas a sus receptores. Download PDF

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Jamal M. Kassir
Wen Li
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Ian L. Scott
Brian Dupre
Linda K. Hamaker
Noel Nguyen
Radford E. Decker
Chengde Wu
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(3'',4''-dimetoxi-1-,1''-bifenil- 4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(3'',4''-dimetoxi-1,1''bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,1''-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(1,1''-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,1''-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(4''-metil-1,1''-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(4''-metil-1,1-bifenil- 4-il)propanoico, ácido 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(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)-3-(4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2R)-2-(1-bencil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)hexanoil)amino) propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)piridinil)hexanoil)amino)propanoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de ácido propanoico que inhiben la unión de integrinas a sus receptores.
Campo de la invención
Esta invención se refiere en general a la inhibición de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión a células vasculares 1) y fibronectina. La invención también se refiere a compuestos que inhiben esta unión, a composiciones farmacéuticamente activas que comprenden tales compuestos y al uso de tales compuestos o bien como tales o en formulaciones para el control o prevención de estados de enfermedad en los que \alpha_{4}\beta_{1} está involucrada.
Antecedentes de la invención
Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo o ha sido dañado, las células sanguíneas blancas, también llamadas leucocitos, desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria involucra el evento de adhesión celular. En general, los leucocitos se hallan circulando a través del torrente sanguíneo. Sin embargo, cuando un tejido se infecta o se daña, los leucocitos reconocen el tejido invadido o dañado, se unen a la pared de los capilares y migran a través de los capilares del tejido afectado. Estos eventos están mediados por una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión celular.
Existen tres tipos principales de leucocitos: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina \alpha_{4}\beta_{1} (también llamada VLA-4 por antígeno 4 muy tardío) es una proteína heterodimérica expresada en la superficie de los monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: los eosinófilos y los basófilos. Esta proteína desempeña un papel clave en la adhesión celular mediante su capacidad para reconocer y unirse a VCAM-1 y fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que revisten la pared interior de los capilares.
Después de la infección o daño del tejido vecino a un capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo a VCAM-1, que son críticas para unirse a los leucocitos que son necesarios para combatir la infección. Antes de unirse a VCAM-1 o a la fibronectina, los leucocitos se unen inicialmente a ciertas moléculas de adhesión para retardar su flujo y permitir que las células "rueden" a lo largo del endotelio activado. Los monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos pueden entonces unirse firmemente a VCAM-1 o a la fibronectina sobre la pared del vaso sanguíneo por medio de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. Existe evidencia de que dichas interacciones también involucran la transmigración de estos leucocitos al interior del tejido dañado, así como del evento de rodamiento inicial propiamente dicho.
Si bien la migración de leucocitos al sitio de la lesión ayuda a combatir la infección y destruir el material extraño, en muchos casos esta migración puede tornarse descontrolada, con leucocitos que inundan la escena, lo que causa daño tisular diseminado. Los compuestos capaces de bloquear este proceso, en consecuencia, pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos. En consecuencia, sería útil desarrollar inhibidores que puedan evitar la unión de los leucocitos a VCAM-1 y a la fibronectina.
Algunas de las enfermedades que se podrían tratar por inhibición de la unión a \alpha_{4}\beta_{1}, incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad al contacto y diabetes tipo I. Además de hallarse en algunos leucocitos, \alpha_{4}\beta_{1} también se encuentra en varias células cancerosas, que incluyen células de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular que involucra a \alpha_{4}\beta_{1} puede participar en la metástasis de determinados cánceres. Los inhibidores de la unión a \alpha_{4}\beta_{1}, en consecuencia, también pueden ser útiles en el tratamiento de algunas formas de cáncer.
El aislamiento y purificación de un péptido que inhibe la unión de \alpha_{4}\beta_{1} a una proteína se describe en la patente estadounidense No. 5.510.332. Se describen péptidos que inhiben la unión en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, Patente estadounidense No. 5.192.746 y WO 96/06108. Nuevos compuestos que son útiles para la inhibición y prevención de la adhesión celular y las patologías mediadas por la adhesión celular se describen en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913.
El documento WO 99/52943 describe un método para expresar receptores de células T y vectores adecuados. También se describen células que se transfectan con estos vectores y expresan los receptores deseados de las células T.
El documento EP 512831 describe amidas sustituidas que actúan como antagonistas del receptor de fibrinógeno útiles para la inhibición de la unión del fibrinógeno a las plaquetas sanguíneas e inhibición de su agregación.
El documento WO 9804247 describe derivados de amida que actúan como inhibidores de integrinas, en particular integrinas de las subfamilias \alpha_{4}\beta_{1} y \alphaIIb\betaIIIa.
Egbertson et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10 (2000) 1943-48, describen derivados de amida no peptídicos que actúan como antagonistas selectivos de receptores de las integrinas IIb/IIIa. Se demostró que la selectividad de los compuestos depende de su estructura: compuestos que contienen una región flexible C6 y un enlace amida de la orientación correcta son inhibidores más selectivos que los que poseen una región C6 restringida.
En consecuencia, es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos que sean inhibidores de la unión de \alpha_{4}\beta_{1} y composiciones farmacéuticas que incluyen a tales compuestos nuevos.
Breve síntesis de la invención
La invención se refiere a nuevos compuestos seleccionados del grupo que consiste en: ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino)-3-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-({(2S-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}-3-(1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3{{(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil}amino)-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil)-amino)-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}-3-(1,1'-bifenil-3-il)-propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-hexanoil]amino}-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S)-3-{{(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-(3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-(3-(2-fluoro-6-metoxibencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-diclorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}-amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil)-amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-diclorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}-amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-(3-(3,5-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoxibencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico, ácido (3S)-3-(3,4-dietoxifenil)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difuorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3-etoxifenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(3-etoxifenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)-3-(4-metilfenil)-propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil)-amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2R)-2-(1-bencil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)hexanoil)amino)propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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Un compuesto actualmente más preferido es el ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoil)-amino)propanoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invención.
La presente invención además se refiere al uso de un compuesto de la invención para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad al contacto, diabetes tipo I, leucemia y cáncer cerebral.
La invención además se refiere a un compuesto de la invención para usar como medicamento.
Descripción detallada de la invención Abreviaturas
Las abreviaturas usadas en los esquemas y los ejemplos siguientes son : BOC por t-butiloxicarbonilo; EtOAc por acetato de etilo; DMF por dimetilformamida; THF por tetrahidrofurano; Tos por p-toluensulfonilo; DCC por diciclohexilcarbodiimida; HOBT por 1-hidroxibenzotriazol; TFAA por anhídrido trifluoroacético; NMM por N-metilmorfolina; DIPEA por diisopropiletilamina; DCM por dicloruro de metileno; LHMDS por hexametildisilazida de litio; NaHMDS por hexametildisilazida de sodio; CDI por 1,1'-carbonildiimidazol, HBTU por hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, EDCI por hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida y TBS por TRIS-solución salina tamponada.
Los aminoácidos se abrevian de la siguiente manera: C por L-cisteína; D por ácido L-aspártico; E por ácido L-glutámico; G por glicina; H por L-histidina; I por L-isoleucina; L por L-leucina; N por L-asparagina; P por L-prolina; Q por L-glutamina; S por L-serina; T por L-treonina; V por L-valina y W por L-triptofano.
Se ilustran ejemplos de los procedimientos utilizados para sintetizar los compuestos mediante los siguientes esquemas.
Esquema 1
1
Esquema 2
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2 
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El Esquema 3, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.
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Esquema 3
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3 
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El Esquema 4, que se muestra a continuación, ilustra el Ejemplo 12.
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Esquema 4
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4 
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El Esquema 5, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento del Ejemplo 13.
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Esquema 5
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5 
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El Esquema 6, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 14.
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Esquema 6
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6 
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El Esquema 7, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 15.
Esquema 7
7
El Esquema 8, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
Esquema 8
8
El Esquema 9, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 17.
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Esquema 9
9
El Esquema 10, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 18.
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Esquema 10
10
El Esquema 11, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 19.
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Esquema 11
11
El Esquema 12, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 20.
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Esquema 12
12
El Esquema 13, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 21.
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Esquema 13
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13 
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El Esquema 14, que se muestra a continuación, ilustra el procedimiento del Ejemplo 22.
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Esquema 14
14 
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Esquema 15
15 
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Esquema 16
16 
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Esquema 17
17
Se expone en los ejemplos una descripción detallada de la preparación de compuestos representativos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación riesgo-beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o en forma separada haciendo reaccionar una función básica libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero sin limitación, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de bases se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos o alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amonio cuaternario y aminas no tóxicos que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio, entre otros. Otras aminas orgánicas representativas de utilidad para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, sprays, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservantes, tampones o propelentes necesarios que se pueden requerir. También están contempladas las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares, polvos y soluciones dentro del alcance de esta invención.
Los niveles de dosis reales de los ingredientes activos de las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar de modo de obtener una cantidad de compuesto activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la gravedad de la afección tratada y la afección y antecedentes médicos previos del paciente tratado. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis del compuesto en niveles inferiores a los que se necesitan para obtener el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta obtener el efecto deseado.
Cuando se usa en los tratamientos anteriores u otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando tales formas existen, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto se puede administrar como composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una relación riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se comprenderá, sin embargo, que el uso diario total de compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico asistente dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis específico terapéuticamente efectivo para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen el trastorno tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico deseado; y factores similares bien conocidos en la técnica médica. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis del compuesto en niveles inferiores a los que se necesitan para obtener el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosis hasta obtener el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano o animal inferior puede variar de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. A los fines de la administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en múltiples dosis para los fines de administración; en consecuencia, las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades o sus submúltiplos para completar la dosis diaria.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular especialmente para la administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a seres humanos y otros mamíferos por vía oral, rectal, parenteral, intacisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como en polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un spray oral o nasal. El término "por vía parenteral", como se usa en la presente, se refiere a los modos de administración que incluye inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente de la presente invención y un diluyente fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye uno o más compuestos descritos anteriormente formulados en composiciones junto con uno o más diluyentes, portadores, adyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente tolerables o aceptables que se denominan colectivamente en la presente diluyentes, para inyección parenteral, para administración intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, o similares.
Las composiciones también se pueden administrar mediante un catéter para administración local en un sitio blanco, por medio de un stent intracoronario (un dispositivo tubular compuesto de una malla de alambre fina), o por medio de un polímero biodegradable. Los compuestos también se pueden complejar con ligandos, tales como anticuerpos, para la administración dirigida.
Las composiciones adecuadas para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo y sus mezclas adecuadas.
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Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispensa. La prevención de la acción de los microorganismos se puede asegurar con varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr por el uso de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias y similares.
Se puede mantener una fluidez apropiada, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y por el uso de tensioactivos. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto del fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco, por lo tanto, depende de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. En forma alternativa, la absorción retardada de una forma del fármaco administrada por vía parenteral se obtiene por la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactato-poliglicolato. Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan capturando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de usar.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o mandioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes retardadores de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores del pH.
Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cáscaras tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacantes y también pueden ser de una composición tal que sólo liberen el(los) ingrediente(s) activo(s), o en forma preferencial, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, según corresponda, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y sus mezclas.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes.
Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia fundan en el recto o cavidad vaginal y liberen el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas generalmente derivan de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman con cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales o sintéticos que se usan en forma separada o conjunta.
Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XlV, Academic Press, New York. N.Y. (1976), p. 33 et seq.
Se considera que los compuestos de la presente invención que se forman por conversión in vivo de un compuesto diferente que se administró a un mamífero están incluidos en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" de acuerdo con la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios estereoisómeros y sus mezclas. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el comercio que contengan centros asimétricos o quirales o por la preparación de mezclas racémicas seguida de resolución bien conocida por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante: (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas solvatadas así como solvatadas, que incluyen las formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas a los fines de la invención. Los compuestos de la presente invención son adecuados para inhibir la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a VCAM-1. Con respecto al uso de los compuestos de la presente invención como medicamentos, los componentes se pueden usar in vitro o in vivo. En este contexto, una célula que expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} se expone a una célula que expresa VCAM-1 en presencia de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una célula que expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} puede ser un leucocito o mastocito natural u otro tipo celular que expresa naturalmente \alpha_{4}\beta_{1} en la superficie celular, o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido (por ejemplo, ADN genómico o ADNc) que codifica la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. En una realización especialmente preferida, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} está presente en la superficie de un leucocito tal como un monocito, un linfocito o un granulocito (por ejemplo, un eosinófilo o un basófilo).
Una célula que expresa VCAM-1 puede ser una célula natural (por ejemplo, una célula endotelial) o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica VCAM-1. Los métodos para producir células transfectadas que expresan VCAM-1 son bien conocidos en la técnica.
Cuando existe VCAM-1 sobre la superficie celular, la expresión de esa VCAM-1 preferiblemente es inducida por citoquinas inflamatorias tales como el factor \alpha de necrosis tumoral, la interleuquina 4 y la interleuquina 1\beta.
Cuando las células que expresan la integrina \alpha_{4}\beta_{1} y VCAM-1 se encuentran en un organismo vivo, se administra al organismo vivo un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva. Preferiblemente, el compuesto se encuentra en una composición farmacéutica de esta invención. Los compuestos y composiciones de la presente invención se usan para fabricar medicamentos para tratar enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad al contacto, diabetes tipo I, leucemia y cáncer cerebral. La administración preferiblemente se realiza por aplicación intravascular, subcutánea, intranasal, transdérmica u oral.
Los compuestos de la presente invención son adecuados para inhibir selectivamente la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a una proteína que comprende exponer la integrina a la proteína en presencia de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente invención. En una realización preferida, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} se expresa en la superficie de una célula, ya sea natural o una célula transformada para expresar la integrina \alpha_{4}\beta_{1}.
La proteína a la que se une la integrina \alpha_{4}\beta_{1} se puede expresar tanto en una superficie celular o ser parte de la matriz extracelular. Las proteínas especialmente preferidas son la fibronectina o la invasina.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión se describe con detalle de aquí en adelante en los Ejemplos.
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Ejemplo 1
El Compuesto 8, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,5)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico, de la estructura que se muestra a continuación, se sintetizó de la siguiente manera.
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Las estructuras de los compuestos identificados con el número de este Ejemplo se hallan en el Esquema 1 anterior.
Etapa 1
Una solución de 540 mg de la sal hidrocloruro del éster metílico del ácido 2-aminohexanoico 1 en 20 ml de cloruro de metileno se lavó con bicarbonato de sodio saturado en exceso. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar 365 mg del éster metílico del ácido 2-aminohexanoico en forma de un aceite incoloro. Este material se combinó con 5 ml de benceno, 0,28 ml de propionaldehído y sulfato de magnesio en exceso. Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se filtró y concentró al vacío para producir 420 mg del compuesto 2 en forma de un aceite incoloro. El Compuesto 2 se usó directamente sin purificación adicional.
Etapa 2
A una solución enfriada en baño de hielo de 1050 mg del compuesto 2 en 10 ml de éter dietílico, bajo atmósfera positiva de nitrógeno, se añadieron 0,80 ml de trietilamina y una solución de 964 mg de cloruro de 3-fenilpropanoílo en 2 ml de éter dietílico. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se concentró al vacío y los materiales residuales se separaron después por cromatografía en gel de sílice usando 15% de acetato de etilo/hexano como eluyente para producir 468 mg del compuesto 3 en forma de un aceite incoloro. Compuesto 3: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,70 (t, j = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J. = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 5,32 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 13,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Etapa 3
Se añadió N,N-dimetilformamida (1,63 ml) gota a gota a un matraz enfriado en hielo que contenía 4,57 ml de oxicloruro de fósforo sellado bajo una atmósfera de nitrógeno positiva. Después de 5 minutos, la solución de reacción se transfirió mediante una cánula a un matraz que contenía 2,22 g del compuesto 3. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno positiva durante 2 horas y después se calentó a 75ºC durante 46 horas. La mezcla de reacción de color oscuro se vertió sobre hielo y se mezcló con un exceso de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La mezcla se saturó con cloruro de sodio y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo (3 X 100 ml) con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y concentraron al vacío para producir 1,70 g de un aceite de color oscuro. La extracción en cloruro de metileno (3 X) de la fase acuosa produjo 200 mg adicionales de material después del secado (MgSO_{4}) y condensación in vacuo. Los aceites residuales combinados se purificaron adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando 20%-25% de acetato de etilo/hexano como eluyente para producir 815 mg del compuesto 4 como un aceite amarillo. Compuesto 4: 1H RMN (CDCl3): \delta 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,00 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (s. ancho, 2H), 5,57 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 6,82 (s. ancho, 1H), 6,94 (s. ancho, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H).
Etapa 4
A una solución de 86 mg del compuesto 4 en 3 ml de tetrahidrofurano se añadió 1 ml de hidróxido de sodio 2 N y 2 ml de metanol. Después de la hidrólisis completa, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se saturó con cloruro de sodio. La mezcla se extrajo (3X) con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir 80 mg del compuesto 5 en forma de un aceite amarillo claro. Compuesto 5: ^{1}H RMN (CDCl3): \delta 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, 1-0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (s. ancho, 1H), 6,98 (s ancho, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
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Etapa 5
A una solución de 80 mg de compuesto 5 en 1 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno positiva, se añadieron 78 mg del compuesto (S) 6, 0,057 ml de diisopropiletilamina y 137 mg de HBTU. La mezcla se agitó durante 16 horas y después se mezcló con acetato de etilo/hexano 1:1. Esta mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2 N, bicarbonato de sodio saturado, agua (2X), y finalmente salmuera. La solución resultante se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir 156 mg de un aceite amarillo. Este material se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo 25% como eluyente para dar 109 mg del compuesto 7 en forma de un aceite incoloro. Compuesto 7: (diastereómero menos polar): ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,30 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, 1H), 3,86 (s. ancho, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (s. ancho, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, 3 = 7,7 Hz, 1H).
Etapa 6
Una solución compuesta por 109 mg del compuesto 7, 3 ml de tetrahidrofurano, 1 ml de hidróxido de sodio 2 N y 2 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la hidrólisis. Después la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo (3X) con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para producir 103 mg de compuesto 8, una mezcla 1:1 de diastereómeros, en forma de espuma blancuzca.
La mezcla de diastereómeros se separó por HPLC en fase reversa usando un gradiente de 30-55% de acetonitrilo/agua para producir el Compuesto 9 (R,S) y el Compuesto 10 (S,S).
Compuesto 9 (diastereómero más polar): ^{1}H RMN (CD_{3}SOCD_{3}): \delta 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,96 (s, superposición con m, 4H), 2,62 (dd, J= 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,73 (d. J = 14,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,47 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Compuesto 10: (diastereómero menos polar) RMN (CD_{3}SOCD_{3}): \delta 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br, s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J =15,8, 7,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 8,0, 7,7, 7,0 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83, (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 1 M, 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,08 (s. ancho, 1H).
Ejemplo 2
El Compuesto 12, ácido (3S)-3-((2R,S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propanoico que se muestra a continuación, se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que el compuesto A, que se muestra a continuación, sustituyó al compuesto 6 en la etapa 5.
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Ejemplo 3
El Compuesto 13, ácido (3S)3-((2R,S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(4-metilfenil)propanoico, que se muestra a continuación, se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1,
20
excepto que el compuesto B, que se muestra a continuación, sustituyó al compuesto 6 en la etapa 5.
21
Ejemplo 4
El Compuesto 14, ácido (3S)-3-((2R,S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)-3-(4-fluorofenil)propanoico, que se muestra a continuación, se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1,
22
excepto que el compuesto 11, que se muestra a continuación, sustituyó al compuesto 6 en la etapa 5.
23
Ejemplo 5
El Compuesto 15, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metoxibencil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico, que se muestra a continuación, se puede obtener por el procedimiento del Ejemplo 1,
24
excepto que el cloruro de 3-(4-metoxifenil)-propanoílo debe sustituir al cloruro de 3-fenilpropanoílo en la etapa 2.
Ejemplo 6
El Compuesto 16, ácido (3S)-3(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metilbencil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico, que se muestra a continuación, se puede obtener por el procedimiento del Ejemplo 1,
25
excepto que el cloruro de 3-(4-metilfenil)-propanoílo debe sustituir al cloruro de 3-fenilpropanoílo en la etapa 2.
Ejemplo 7
El Compuesto 17, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorobencil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico, que se muestra a continuación, se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1,
26
excepto que el cloruro de 3-(4-fluorofenil)-propanoílo sustituyó al cloruro de 3-fenilpropanoílo en la etapa 2.
Ejemplo 8
El Compuesto 18, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-clorobencil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico, que se muestra a continuación, se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1,
27
excepto que el cloruro de 3-(4-clorofenil)-propanoílo sustituyó al cloruro de 3-fenilpropanoílo en la etapa 2.
Ejemplo 9
El Compuesto 19, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-clorobencil)-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico, que se muestra a continuación, se obtuvo por el procedimiento del Ejemplo 1,
28
excepto que el cloruro de 3-(3-clorofenil)-propanoílo sustituyó al cloruro de 3-fenilpropanoílo en la etapa 2.
Ejemplo 10 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(2-tienilmetil)-1-imidazolidinil]hexanoil}amino)propanoico (20)
Etapa Uno
A una solución de 6 (680 mg, 2,87 mmol) y N-tercbutoxicarbonil-L-norleucina (696 mg, 3,01 mmol) en DMF (14,4 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol) y HBTU (1,25 g, 3,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, posteriormente se diluyó con una mezcla 1:1 de hexanos:acetato de etilo y se lavó con HCl 2 N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado, H_{2}O (3X) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 22 (1,27 g, 98%) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa Dos
A un matraz que contenía 22 (1,27 g, 2,82 mmol) sellado con un tabique de goma a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió HCl (7,2 ml, 4,0 M en dioxano, 28,8 mmol) añadió con una jeringa. Se retiró la aguja de nitrógeno y la mezcla del matraz sellado se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó en MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 23 (892 mg, 90%) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa Tres
A una solución de etanolamina (1,70 g, 27,8 mmol) y 2-tiofencarboxaldehído (0,52 ml, 5,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (22 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,66 g, 7,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una mezcla 1:1 de NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{2} y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 24 (840 mg, 97%) en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa Cuatro
Una solución de aminal 24 (840 mg, 5,41 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0ºC y posteriormente se añadió borohidruro de sodio (106 mg, 2,8 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora. La mezcla se inactivó por adición gota a gota de agua, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y una mezcla 1:1 de NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2X) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 25 (420 mg, 49%) en forma de un aceite amarillo pálido viscoso.
Etapa Cinco
Una solución de 25 (420 mg, 2,67 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (650 mg, 2,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco durante 20 minutos y después se concentró. El residuo se filtró a través de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:3, aumentando a hexanos:acetato de etilo 3:2 para producir 26 (610 mg, 88%) en forma de un aceite incoloro viscoso.
Etapa Seis
A una solución de sulfóxido de metilo (0,49 ml, 6,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (11 ml) enfriada a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió con jeringa cloruro de oxalilo (1,7 ml, 2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 3,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos, después se añadió con cánula una solución de 26 (590 mg, 2,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) junto con un lavado de CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos, se añadió trietilamina (0,96 ml, 6,9 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} saturado, La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 27 (630 mg) en forma de un aceite amarillo claro. Este material se usó sin purificación.
Etapa Siete
A una solución de 27 (102 mg, 0,40 mmol) y 23 (140 mg, 0,40 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (119 mg, 0,56 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 28 (232 mg) en forma de un aceite amarillo claro. Este material se usó sin purificación.
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Etapa Ocho
A un matraz que contenía 28 (232 mg de material bruto, 0,40 mmol teóricos de la etapa previa) sellado con un tabique de goma a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió con jeringa HCl (1,95 ml, 4,0 M en dioxano, 7,8 mmol). Se retiró la aguja de nitrógeno y la mezcla del matraz sellado se agitó durante 15 minutos. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una mezcla 1:1 de NaHCO_{3} saturado:salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 29 (180 mg) en forma de un aceite amarillo claro. Este material se usó sin purificación.
Etapa Nueve
A una solución de 29 (180 mg material bruto, 0,40 mmol teórico de la etapa previa) en 1,2-dicloroetano (3,7 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió carbonildiimidazol (66 mg, 0,41 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC (temperatura del baño de aceite) durante 1 hora, a continuación se concentró. El residuo se tomó en acetato de etilo y se lavó con HCl 2 N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:2, aumentando a hexanos:acetato de etilo 1:1 para producir 30 (114 mg, 55% para 3 etapas) en forma de un aceite incoloro.
Etapa Diez
A una solución de 30 (114 mg, 0,22 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se añadieron NaOH (1 ml, 2N en H_{2}O, 2 mmol) y metanol (suficiente para dar una solución límpida, aproximadamente 2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, después se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase acuosa se acidificó con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 20 (111 mg, 100%) en forma de una espuma blanca. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}): \delta 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,64 m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,0 Hz, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,08 (ddd, J = 8,1, 8,0, 7,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Se pueden utilizar procedimientos de síntesis similares a los descritos anteriormente para obtener los siguientes compuestos: ácido (3S)-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(2-tienil)metil)tetrahidro-1(2H)-pirimidinilhexanoil)amino)-propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-4-(2-tienil)-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-1((2H)-pirimidinil)hexanoil)-amino)propanoico y ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(2-tienilmetil)-1,3-diazepan-1-il)hexanoil)amino)-propanoico.
Ejemplo 11 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-((2S)-2-[2-oxo-3-(fenilcarbonil)-1(2H)-piridinilhexanoil)amino)propanoico (31)
29
Etapa Uno
Una solución de 23 (541 mg, 1,54 mmol) y benzoilacetato de etilo (0,53 ml, 3,09 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó de hexanos/CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto 32 (310 mg, 40%) en forma de un sólido amarillo pálido.
\newpage
Etapa Dos
A una suspensión de 32 (851 mg, 1,71 mmol) en etanol (absoluto, 6,8 ml) y ácido acético (glacial, 0,34 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió con jeringa 3-(dimetilamino)acroleína (1,02 ml, 10,2 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Esta mezcla se lavó con HCl (2N, dos veces) y salmuera. La fase orgánica se secó en MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:2 para dar 33 (476 mg, 52%) en forma de un aceite amarillo claro.
Etapa Tres
A una solución de 33 (115 mg, 0,22 mmol) en THF (6 ml) a temperatura ambiente, se añadieron NaOH acuoso (2N, 2 ml) y metanol (4 ml). La solución resultante se agitó durante 15 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilcarbonil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propanoico (31, 100 mg, 92%) en forma de una espuma de color amarillo pálido. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,61 (dd, 3 = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, 3 = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,49 (dd, 3 = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (d, 3 = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, 3 = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, 3 = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (s ancho, 1H).
Ejemplo 12 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propanoico (34)
30
Etapa Uno
A una solución de 33 (88 mg, 0,17 mmol) en etanol (absoluto, 4 ml) a temperatura ambiente, se añadió NaBH_{4} (12,5 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos, después se inactivó con HCl (2N, 2 ml). La mezcla resultante se diluyó con agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 35 (85 mg, 96%) en forma de un aceite amarillo pálido. Este material se usó sin purificación.
Etapa Dos
A una solución de 35 (85 mg, 0,16 mmol) en acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió Pd/C (10% en base al peso seco, tipo Degussa E101 NE/W, contenido de agua \sim50%, 36 mmol). La atmósfera se reemplazó con hidrógeno (conmutación entre vacío e hidrógeno de un balón cinco veces) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:3 para dar 36 (32 mg, 39%) en forma de un aceite incoloro.
Etapa Tres
A una solución de 36 (32 mg, 0,062 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se añadieron NaOH acuoso (2 N, 1 ml) y metanol (2 ml). La solución resultante se agitó durante 15 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó con HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se tomó en acetonitrilo (3 ml) y agua (7 ml) y la mezcla se liofilizó para dar ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propanoico (34, 31 mg, 100%) en forma de un polvo blanco. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,60 (dd, = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,54 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89.(d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (s ancho, 1H).
Ejemplo 13 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({1-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)piridinil]ciclohexil}carbonil)amino]propanoico
Etapa Uno
A una solución de 3-bencilpiridina (1,65 g, 9,77 mmol) en acetona (3,5 ml), se añadió 1-cloro-2,4-dinitrobenceno (2,00 g, 9,56 mmol) y la mezcla se reflujó toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetona y el disolvente se decantó del precipitado. El sólido bruto se lavó con acetona (2 veces) y éter dietílico (1 vez), decantándose cada vez para dar 37 (3,57 g, 100%) en forma de un sólido gris.
Etapa Dos
A una solución de 1-amino-1-hidroximetilciclohexano (0,45 g, 3,5 mmol) en n-butanol (8,75 ml), se añadió cloruro de N-(2,4-dinitrofenil)-3-bencilpiridinio sólido (37, 1,23 g, 3,3 mmol). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2,5 días bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se filtró. El filtrado se alcalinizó con NH_{4}OH concentrado (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se concentró a sequedad para dar 38 (0,56 g) como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional.
Etapa Tres
A una solución de 38 bruto (0,56 g, 3,5 mmol teóricos) en agua (10 ml), se añadió gota a gota una solución de ferricianuro de potasio (3,3 g, 10 mmol) en agua (15 ml) por medio de un embudo de adición durante 30 minutos a 0ºC. Después se añadió una solución de KOH (0,76 g, 13,5 mmol) en agua (5 ml) durante 15 minutos. Se añadió tolueno (10 ml) y la solución se agitó durante una hora a 0ºC. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo otra vez con tolueno. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:13 para dar 39 (20 mg, 1,9%, dos etapas.)
Etapa Cuatro
A una suspensión de 39 (20 mg, 0,068 mmol) en KOH acuoso (1M, 0,70 ml) se añadieron persulfato de potasio (0,073 g, 0,270 mmol) y cloruro de rutenio (III) (1 mg, catalítico) y THF (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos en acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 40 (0,0148 g, 70%) en forma de un sólido canela.
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({1-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]-ciclohexil}carbonil)amino]propanoico se preparó a partir de 40 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, 3 = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, 3 = 15,2 Hz, 1H), 3,72 (d, 3 = 15,2 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,95 (m, 2H), 6,19 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H).
Ejemplo 14 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una mezcla de 41 (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 13, 1,75 g aceite anaranjado bruto, 5,0 mmol teóricos) en agua (25 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota una solución de ferricianuro de potasio (4,7 g, 14 mmol) en agua (22 ml) por medio de un embudo de adición durante 30 minutos. Después se añadió una solución de KOH (1,1 g, 19 mmol) en agua (7 ml) durante 30 minutos. Se añadió tolueno (15 ml) y la solución se agitó durante una hora a 0ºC. Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con tolueno. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:13 para dar 42 (producto mayor, 0,36 g, 29%) y 43 (producto menor, 0,10 g, 7,0%).
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-5-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]-hexanoil}amino)propanoico se preparó a partir de 42 de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 13. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}) \delta: 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,10 (s ancho, 1H).
Ejemplo 15 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-dioxo-3-(fenilmetil)-4-(2-tiofenilmetil)tetrahidro-1(2H)-pirazinil]hexanoilamino)-propanoico
Etapa 1
A una solución del éster metílico de la fenilalanina (2,32 g, 12,9 mmol) en DCE (50 ml) a temperatura ambiente, se añadieron 2-tiofencarboxaldehído (1,2 ml, 12,9 mmol) y NaBH(OAc)_{3} (4,11 g, 19,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó con agua (300 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 9:1 para producir 44 (2,78 g, 78%).
Etapa 2
A una solución de 44 (1,50 g, 5,45 mmol) en metanol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml), se añadió hidróxido de sodio (880 mg, 21,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró a presión reducida hasta dar una solución acuosa y después se liofilizó para producir 45 (1,42 g).
Etapa 3
A una solución de 45 (500 mg, 1,91 mmol) e hidrocloruro del éster metílico de la norleucina (382 mg, 2,10 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente, se añadieron hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilcarbodiimida (401 mg, 2,10 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (238 mg, 2,10 mmol) y 4-metilmorfolina (0,23 ml, 2,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después la mezcla se tomó en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 veces, 200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 9:1 para producir 46 (422 mg, 57%).
Etapa 4
A una solución de 46 (415 mg, 1,07 mmol) en DCE (10 ml) y trietilamina (0,15 ml, 1,07 mmol) a 0ºC, se añadió bromuro de bromoacetilo (0,090 ml, 1,07 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla se tomó en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se lavó con agua (150 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 4:1 para producir 47 (381 mg, 70%).
Etapa 5
A una solución de 47 (375 mg, 0,74 mmol) en THF (8 ml), se añadió Cs_{2}CO_{3} (360 mg, 1,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se tomó en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (150 ml) La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 4:1 para producir 48 (145,0 mg, 46%).
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-dioxo-3-(fenilmetil)-4-(2-tiofenilmetil)tetrahidro-1(2H)-pirazinil]hexanoil}amino)-propanoico se preparó a partir de 48 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. EM: Calculado: (M-H)^{-} = 604,2 m/z; Experimental: (M-H)^{-} = 604,4 m/z.
Ejemplo 16 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-{2-oxo-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]acetil}amino)propanoico
Etapa Uno
Una mezcla de 1-fluoro 2-nitrobenceno (0,50 g, 3,54 mmol), bencilamina (0,38 g, 3,54 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,98 g, 7,08 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para dar 49 (0,79 g, 98%) en forma de un sólido anaranjado.
Etapa Dos
A una solución de 49 (0,79 g, 3,5 mmol) en etanol (7,0 ml) y ácido acético (7,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió polvo de Fe (2,44 g, 34,6 mmol) y la suspensión se agitó vigorosamente a 40ºC hasta que la cromatografía en capa delgada indicó el consumo completo de 49. La mezcla se filtró a través de celite, se lavó con cloroformo. El filtrado se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y la fase clorofórmica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 4:1 aumentando hasta 1:1) para dar el compuesto 50 (0,35 g, 50%)
Etapa Tres
Una solución de 50 (0,25 g, 1,26 mmol) y CDI (0,22 g, 1,4 mmol) en CHCl_{2} (12 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1N (3x) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 51 (0,23 g, 82%) en forma de un sólido marrón.
Etapa Cuatro
A una solución de 51 (0,19 g, 0,85 mmol) en DMF anhidro (5 ml) a 0ºC se añadió NaH (dispersión 60% en aceite mineral, 0,044 g, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos antes de la adición de bromoacetato de etilo (0,21 g, 0,13 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 veces). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 52 (0,25 g, 95%) en forma de un sólido marrón.
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]acetil}
amino)propanoico se preparó a partir de 52 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}CO_{2}CD_{3}): \delta 2,79 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,31 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,92 (m, 7H), 7,25 (m, 5H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,79 (be. S, 1H).
Ejemplo 17 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-(fenilmetil)tetrahidro-1H-imidazol-1-il]hexanoil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una solución de 5,5-dimetilhidantoína (2,00 g, 15,6 mmol) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente, se añadieron K_{2}CO_{3} (6,5 g, 47 mmol) y cloruro de bencilo (2,20 ml, 18,7 mmol). La mezcla resultante se agitó toda la noche, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 6:1 aumentando hasta 3:1 para producir 53 (3,21 g, 94%).
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[5,5-dimetil-2,4-dioxo-3-(fenilmetil)-tetrahidro-1H-imidazol-1-il]hexanoil}amino)propanoico se preparó a partir de 53 de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. PF: 53-55ºC.
Ejemplo 18 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2,4-dioxo-1-(fenilmetil)-1,4-dihidro-3(2H)-quinazolinil]hexanoil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una solución de ácido antranílico (450 mg, 3,30 mmol) e hidrocloruro del éster metílico de la norleucina (500 mg, 2,75 mmol) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente, se añadieron hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (640 mg, 3,30 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (450 mg, 3,30 mmol) y 4-metilmorfolina (610 mg, 5,50 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después la mezcla se tomó en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 4:1 aumentando hasta 1:1 para producir 54 (860 mg, 99%).
Etapa Dos
Una solución de 54 (0,86 g, 3,26 mmol) y CDI (0,79 g, 4,89 mmol) en ClCH_{2}CH_{2}Cl anhidro (30 ml) se calentó a 85ºC toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró y el residuo se tomó en EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (3x) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. Después el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc, 5:1 aumentando hasta 1:1) para dar 55 en forma de un sólido blanco (0,67 g, 71%). El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[2,4-dioxo-1-(fenilmetil)-1,4-dihidro-3(2H)-quinazolinil]hexanoil}amino)propanoico se preparó a partir de 55 de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,80 (m, 3H), 1,1-1,6 (m, 4H), 2,03 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).,2,63 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,35 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,91 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,64-6,87 (m, 3H), 7,30 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 8,14 (m, 2H), 12,09 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 19 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2[3-metil-6-oxo-5-(fenilmetil)-1(6H)-piridazinil]hexanoil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una mezcla de dihidropiridazinona (2,50 g, 19,21 mmol) en EtOH (6 ml) a temperatura ambiente, se añadieron benzaldehído (2,04 g, 19,21 mmol) e KOH sólido (1,3 g, 23,05 mmol). Esta mezcla se calentó a 85ºC toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La mezcla resultante se acidificó a pH = 4 con HCl concentrado y el precipitado se recogió por filtración, lavándose con agua. El sólido resultante se secó después al vacío para dar 56 (3,6 g, 85%).
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[3-metil-6-oxo-5-(fenilmetil)-1(6H)-piridazinil]hexanoil}amino)-propanoico se preparó a partir de 56 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplos 1 y 16. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,80 (m, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 5,97 (d, 3 = 2,2 Hz, 2H), 6,81 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 8,27 (m, 1H), 12,14 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 20 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-3,4-d1Hidro-1(2H)-quinazolinil]-hexanoil}amino)propanoico
Etapa 1
Una solución de bromuro de 2-nitrobencilo (0,50 g, 2,31 mmol) y bencilamina (0,49 g, 4,62 mmol) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche y posteriormente se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaOH 1N (dos veces) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 3:1 aumentando hasta 1:1) para dar 57 (0,5 g, 89%) en forma de aceite.
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-3,4-dihidro-1(2H)-quinazolinil]hexanoil}
amino)propanoico se preparó con 57 de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}SO_{2}CD_{3}): \delta 0,78 (m, 3H), 1,21 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 5,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,20 (m, 1H), 12,09 (s ancho, 1H).
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Ejemplo 21 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-quinoxalinil]hexanoil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una solución de 1,2-fenilendiamina (2,64 g, 14,4 mmol) y ácido fenilpirúvico (2,00 g, 12,2 mmol) en etanol (absoluto, 20 ml), se añadió una solución de 2-mercaptoetanol (1,6 ml) en HCl 2N (18,3 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró, el precipitado se lavó con etanol (dos veces). El precipitado se secó al vacío para dar 58 (1,88 g, 65%) en forma de un sólido blanco.
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({2-[2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-quinoxalinil]hexanoil}amino)propanoico se preparó a partir de 58 de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. EM: Calculado (M - H)^{-} = 540,21; Experimental (M-H)^{-}= 540,21.
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Ejemplo 22 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il-3-((2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico (10)
Etapa Uno
A una solución de ácido (R)-(+)-2-bromohexanoico (410 mg, 2,1 mmol) y NMM (0,265 ml, 2,1 mmol) en THF (8 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se añadió cloroformiato de isobutilo (0,27 ml, 2,1 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 10 minutos antes de la adición de una solución de 6 (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (2 ml). Después de 1 hora la suspensión se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se tomó en CH_{2}Cl, y se lavó con HCl (1N, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a presión reducida para dar 59 (840 mg, 96% de rendimiento) como un aceite amarillo. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa Dos
A una solución de 2-fluoro-5-metilpiridina (3,23 g, 30 mmol) en THF (60 ml) enfriada a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (22 ml, solución 2 M en THF, 44 mmol). La solución anaranjada rojiza resultante se agitó a -78ºC durante 6 horas después de lo cual se añadió benzaldehído (3,1 ml, 35 mmol). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos adicionales, se inactivó con H_{2}O (75 ml) y se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar 60 (63 g, cuantitativo) como un aceite amarillo. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa Tres
Una solución de 60 (63 g, 30 mmol), dietileterato de trifluoruro de boro (13 ml, 100 mmol) y trietilsilano (9 ml, 60 mmol) en dicloroetano (50 ml) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno seco y durante 1 hora. La solución resultante se dejó a enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con H_{2}O (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y concentraron a presión reducida para dar 61 (5,9 g, 98% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Etapa Cuatro
Una solución de 61 (5,9 g, 30 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió a HCl (6 N, 50 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se alcalinizó por adición de NaOH (2 N). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó de metanol/hexanos para dar 62 (3,1 g, 51% de rendimiento) en forma de un sólido blancuzco.
Etapa Cinco
A una solución de 62 (48 mg, 0,24 mmol) en DME (1,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno seco enfriada a -40ºC, se añadió NaHMDS (0,25 ml, 1 M en THF, 0,25 mmol). La suspensión resultante se agitó a -40ºC durante 30 minutos adicionales antes de añadir LiBr (21 mg, 0,25 mmol). Después de 10 minutos adicionales, se añadió gota a gota una solución de 59 (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (0,5 ml). Después la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a 45ºC durante 3,5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con HCl (1 N, 15 ml). La mezcla resultante se extrajo con CH_{2}Cl, (dos veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de sodio acuoso (5%) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó de metanol:hexanos para dar 63 (39 mg, 31%) en forma de cristales blancos.
El ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il-3-((2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)-piridinil)hexanoilamino)propanoico (10) se preparó a partir de 63 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1.
Entre los compuestos representativos de la presente invención, que se pueden sintetizar de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 22, variando los materiales de partida, se encuentran el ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}-3-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)-propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}-3-(1,1'-bifenil-4-il)-propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil}amino}-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}-3-(1,1'-bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil)amino}-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoxibencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-(((2S)-2[3[2,6-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil)amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)-3-(4-metilfenil)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-diclorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-diclorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-[3-(2,6-diclorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoxibencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico, ácido (3S)-3-(3,4-dietoxifenil)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}-amino)-3-(3-etoxifenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3-etoxifenil)-propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}-amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-5-metilpentanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-3-metilbutanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2R)-2-(1-bencil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)hexanoil}amino)propanoico y ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico.
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Ejemplo 23 Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}propanoico, 67, y ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}propanoico, 68
Etapa Uno
A una solución de propionilacetato de metilo (2,00 g 15,4 mmol) en THF anhidro (62 ml) enfriado a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió hidruro de sodio en dos porciones (dispersión 60% en aceite mineral, 0,644 g, 16,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos a 0ºC, se añadió con jeringa bromuro de bencilo (2,75 g, 16,1 mmol), después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla resultante se vertió en HCl (2 N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 9:1 para dar 64 (2,86 g, 84% de rendimiento).
Etapa Dos
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral, 0,623 g, 15,6 mmol) en THF (52 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió N,N,N,N'-tetrametiletilendiamina (2,10 ml, 13,6 mmol). La suspensión resultante se enfrió a -20ºC y se añadió lentamente una solución de 64 (2,86 g, 13,0 mmol) en 5 ml. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos y posteriormente se enfrió a -20ºC. A la solución resultante, se añadió gota a gota con jeringa n-butillitio (1,6 M en hexanos, 15,4 ml, 24,9 mmol). La mezcla se agitó a -20ºC durante 15 minutos adicionales, a continuación se inactivó por la adición rápida de formiato de metilo (1,00 ml, 16,2 mmol) por medio de jeringa y la mezcla se dejó agitar durante 15 minutos adicionales. La reacción se inactivó con precaución con HCl acuoso en exceso (2 N) y se diluyó con hexanos. La fase en hexano se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró a presión reducida para dar 65 (1,10 g, 34%) como un aceite amarillo. Este material se usó sin purificación.
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Etapa Tres
Una solución de 65 (0,75 g, 3,0 mg) y 23 (0,75 g, 2,1 mmol) en metanol (30 ml, 0,1 M) se calentó a 45ºC bajo nitrógeno durante 1 hora antes de reflujar toda la noche. La mezcla se enfrió y concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo 2:1, aumentando hasta acetato de etilo para dar 66 (0,40 g, 35% de rendimiento) en forma de una espuma blanca.
Etapa Cuatro
A una solución de 66 (0,40 g, 0,73 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se añadieron NaOH acuoso (1 ml) y metanol (2 ml). La solución resultante se agitó durante 15 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con éter etílico. La fase acuosa se acidificó con HCl (2N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase en acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC en fase reversa (A: H_{2}O:CH_{3}CN 19:1 + 0,1% TFA; B: CH_{3}CN:H_{2}O 19:1 + 0,1% de TFA; elución en gradiente desde 30% hasta 100% de B en 31 minutos; 254 nM). Las fracciones que contenían cada una de los diastereómeros se diluyeron separadamente en agua y se extrajeron con acetato de etilo. Las fases en acetato de etilo se lavaron en forma separada con agua (3 veces) y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron y los filtrados se concentraron en forma separada a presión reducida para dar ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2R)-2-(3-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)-hexanoil}amino)propanoico, 67, (18 mg, 5% de rendimiento) y ácido (3S)-3[1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]amino}propanoico, 68, (105 mg, 28% de rendimiento). EM para 67: Calculado (M+H)^{+} = 521,23; Experimental (M+H)^{+} = 520,97. EM para 68: Calculado (M+H)^{+} = 521,23; Experimental (M+H)^{+} = 520,95.
Ejemplo 24 Síntesis del ácido (3S)-3-(3-isopropoxifenil)-3-({2-[2-oxo-4-(2-fenilmetil)piridin-1-(2H)il]hexanoil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una solución de diisopropilamina (2,94 g, 29,1 mmol) en THF (20 ml) enfriada a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió con jeringa butillitio (12,8 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 32,0 mmol) y se agitó a -78ºC durante 15 minutos. La solución se añadió con cánula a una solución de 2-fluoro-4-metil-piridina (2,15 g, 9,40 mmol) en THF (20 ml) enfriada a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 4 horas, y después se inactivó con benzaldehído (2,17 ml, 21,3 mmol). La solución amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 7:3 para dar 69 (1,92 g, 94%) como un aceite amarillo.
Etapa Dos
A una solución de 69 (1,92 g, 8,84 mmol) en metanol anhidro (20 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadieron paladio en carbón (1,00 g, 10% de Pd en base al peso seco, Degussa tipo E101 NE/W, húmedo, 50% de agua en peso) y cuatro gotas de ácido acético glacial. La atmósfera de nitrógeno se reemplazó con hidrógeno (cinco veces alternadas entre el vacío e hidrógeno aportado por el balón) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite® 521 y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 8:2 para dar 70 (0,98 g, 55%) en forma de un sólido blanco.
Etapa Tres
A una solución de 70 (0,90 g, 4,47 mmol) en cloruro de hidrógeno (2 ml, 4,0 M en dioxano, 8,0 mmol) a temperatura ambiente, se añadió cloruro de hidrógeno acuoso (6,0 M, 40 ml) y la mezcla se reflujó durante 3 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se alcalinizó con hidróxido de sodio acuoso (2 N), y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 71 (0,81 g, 91%) en forma de un sólido amarillo pálido. Este material se usó sin purificación
Etapa Cuatro
A una solución de 71 (0,20 g, 1,0 mmol) en sulfóxido de metilo (4,0 ml) a temperatura ambiente, se añadió hidruro de sodio (dispersión 60% p/p en aceite mineral, 0,12 g, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco durante 1 hora. A la mezcla resultante, se añadió 2-bromohexanoato de etilo (0,18 ml, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con HCl (2N, 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo 9:1, aumentando hasta hexanos:acetato de etilo 8:2 para dar 72 (0,19 g, 0,55 mmol) como un sólido.
El ácido (3S)-3-(3-isopropoxifenil)-3-({2[2-oxo-4-(2-feniletil)piridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico se preparó a partir de 72 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. EM: Calculado (M-H)^{-} = 517,27; Experimental (M-H)^{-} = 517,21.
Ejemplo 25 Síntesis del ácido (3S)-3-[3-(difluorometil)fenil]-3-({2-[5-metil-2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propanoico
Etapa Uno
A una solución de 3-bromobenzaldehído, 73, (3,00 g, 16,2mmol) en DMF (69 ml) bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadieron acetato de paladio (73 mg, 0,32 mmol), tri-o-tolilfosfina (197 mg, 0,65 mmol), acrilato de etilo (2,20 ml, 20,3 mmol) y trietilamina (4,50 ml, 32,4 mmol). El sistema se desoxigenó (conmutación entre vacío y nitrógeno cinco veces), la mezcla se calentó a 125ºC durante 19 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió en agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con HCl (4 N) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 74 (2,74 g, 83%), que se usó sin purificación adicional.
Etapa Dos
A un matraz que contenía 74 (1,00 g, 4,9 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió trifluoruro de (dimetilamino)azufre (0,96 ml, 9,8 mmol) con jeringa, La mezcla se calentó a 90ºC detrás de un blindaje durante 25 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:5 para dar 75 (0,62 g, 56%).
Etapa Tres
A una solución de (R)-(+)-N-bencil-\alpha-metilbencilamina (0,70 g, 3,3 mmol) en THF (6,7 ml) enfriada a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadió gota a gota sec-BuLi (4,22 ml, 1,31 en ciclohexano, 5,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se añadió gota a gota con jeringa una solución de 75 (0,62 g, 2,74 mmol) en THF (14 ml). La mezcla se agitó a-78ºC durante 5 horas y a continuación se inactivó con AcOH glacial (2 ml) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla 1:1 de NaHCO_{3} acuoso saturado:EtOAc. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 veces) y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:5 para dar 76 (1,2 g, 100%). Este material aún contenía impurezas menores pero se usó sin purificación adicional.
Etapa Cuatro
A una solución de 76 (0,50 g, 1,14 mmol) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno seco, se añadieron Pd/C (10% de Pd en base al peso seco, 50% de agua en peso, tipo Degussa E101 NE/W, 0,25 g) y AcOH glacial (0,5 ml). La atmósfera de nitrógeno se reemplazó con hidrógeno (conmutación entre vacío e hidrógeno de un balón cinco veces) y la mezcla se calentó a 35ºC durante 6 horas, La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celite® 521 y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con CHCl_{3} y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3} (2 veces) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH:CHCl_{3} 1:10 para dar 77 (180 mg, 67%).
El ácido (3S)-3-[3-(difluorometil)fenil]-3-({2-[5-metil-2-oxo-3-(fenilmetil)-1(2H)-piridinil]hexanoil}amino)propanoico se sintetizó a partir de 77 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. EM: Calculado (M-H)^{-} = 509,23; Experimental (M-H)^{-} = 509,19.
Ejemplo 26
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión se determina por un procedimiento en el que un péptido de 26 aminoácidos que contiene la secuencia CSI de la fibronectina con una Cys N-terminal (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se acopló a la ovoalbúmina activada con maleimida. Se recubrieron placas de poliestireno de 96 pocillos con albúmina sérica bovina (BSA) y ovoalbúmina conjugada con CSI a razón de 0,5 mg/ml en TBS (Tris 50 mM, pH 7,5; NaCl 150 mM) a 4ºC durante 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con TBS y se bloquearon con TBS que contenía 3% de BSA a temperatura ambiente durante 4 horas. Las placas bloqueadas se lavaron tres veces en buffer de unión (TBS; MgCl_{2} 1 mM; CaCl_{2} 1 mM; de MnCl_{2} 1 mM) antes del ensayo. Se resuspendieron células de Ramos marcadas por fluorescencia con calceína AM en buffer de unión (10^{7} células/ml) y se diluyeron 1:2 con el mismo buffer con o sin compuesto. Las células se añadieron inmediatamente a los pocillos (2,5 x 10^{5} células/pocillo) y se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. Después de tres lavados con buffer de unión, las células adherentes se lisaron y cuantificaron usando un fluorómetro. Los resultados se muestran en las Tablas 1, 2, 3 y 4. IC_{50} se define como la dosis necesaria para dar 50% de inhibición. EM de la Tabla 3 significa espectrometría de masas, nd significa no determinado en las Tablas. A significa inhibición de la Tabla 2, y el porcentaje de inhibición indica la inhibición de la adhesión celular cuando el compuesto se incluye en el ensayo a una concentración de 100 \muM. A menor valor de IC_{50} y mayor porcentaje de inhibición, el compuesto es más eficiente en la prevención de la adhesión celular.
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TABLA 1
31
TABLA 2
33 
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TABLA 3
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36 
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TABLA 4
37
38
39
40
41
(1) INFORMACIÓN GENERAL:
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(i)
SOLICITANTE: Biediger, Ronald J.; Dupre, Brian; Hamaker, Linda K.; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Li, Wen; Market, Robert V.; Nguyen, Noel; Scott, Ian L.; Wu, Chengde; y Decker, E. Radford.
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(ii)
TÍTULO DE LA INVENCIÓN: Derivados del Ácido Propanoico que Inhiben la Unión de las Integrinas a sus Receptores
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(iii)
NÚMERO DE SECUENCIAS: 1
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(iv)
DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
DESTINATARIO: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
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(B)
CALLE: 180 N, Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 4700
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(C)
CIUDAD: Chicago
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(D)
ESTADO: IL
\vskip0.500000\baselineskip
(E)
PAÍS: ESTADOS UNIDOS
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(F)
CÓDIGO POSTAL: 60601
\vskip0.800000\baselineskip
(v)
FORMA LEGIBLE POR COMPUTADORA:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TIPO DE MEDIO: disquete
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(B)
ORDENADOR: PC IBM compatible
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(C)
SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS
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(D)
PROGRAMA DE COMPUTACIÓN: Patent in Release #1,0, Version #1.30
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(vi)
DATOS DE SOLICITUD ACTUAL:
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(A)
NÚMERO DE SOLICITUD:
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(B)
FECHA DE PRESENTACIÓN:
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
CLASIFICACIÓN:
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(viii)
INFORMACIÓN DE APODERADO/AGENTE:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
NOMBRE: Katz, Martin L.
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(B)
NÚMERO DE REGISTRO: 25.011
\vskip0.500000\baselineskip
(C)
NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: TEX4542P0412US
\vskip0.800000\baselineskip
(ix)
INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIONES:
\vskip0.500000\baselineskip
(A)
TELÉFONO: 312-616-5400
\vskip0.500000\baselineskip
(B)
TELEFAX: 312-616-5460
\vskip1.000000\baselineskip
(2) INFORMACIÓN PARA SEC ID NO:1:
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(i)
CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:
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(A)
LONGITUD: 26 aminoácidos
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(B)
TIPO: aminoácido
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(C)
NÚMERO DE HEBRAS: simple
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(D)
TOPOLOGÍA: lineal
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(ii)
TIPO DE MOLÉCULA: proteína
\newpage
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(xi)
DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEC ID NO:1:
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42

Claims (4)

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(3',4'-dimetoxi-1-,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(3',4'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(1,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-4-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(4'-metil-1,1-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4'-metil-1,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico,
ácido (3S)-3-{[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(1,1'-bifenil-3-il)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil-5-metil-2-oxopiridin-(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,1'-bifenil-3-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-[(2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)hexanoil]-amino}-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(2'-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(2'-metoxi-1,1-bifenil-3-il)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoxibencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-[3,5-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-[2,6-diclorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
\newpage
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-[2,6-diclorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimetilbencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-fluoro-6-metoxibencil)-5 metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-hexanoil}amino)-3-(3,4-dietoxifenil)propanoico,
ácido (3S)-3-(3,4-dietoxifenil)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3-etoxifenil)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-cloro-6-fluorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]hexanoil}amino)-3-(3-etoxifenil)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}-amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-4-metilpentanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-metilbutanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)propanoico,
ácido (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il]-3-fenilpropanoil}amino)-3-(4-metilfenil)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2R)-2-(1-bencil-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)hexanoil)amino)propanoico,
ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxo-1(2H)piridinil)hexanoil)amino)pro-
panoico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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2. Una composición farmacéutica que comprende:
un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad al contacto, diabetes tipo I, leucemia y cáncer cerebral
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar como medicamento.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100828982B1 (ko) * 2000-12-28 2008-05-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
US6905974B2 (en) * 2002-08-08 2005-06-14 Micron Technology, Inc. Methods using a peroxide-generating compound to remove group VIII metal-containing residue
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
PT1928454E (pt) 2005-05-10 2014-12-04 Intermune Inc Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress
US20090117626A1 (en) * 2005-05-17 2009-05-07 Hiroyuki Miyata Process for preparing carboxylic acid using surfactant-modified enzyme
GT200600306A (es) * 2005-07-11 2007-03-29 Inhibidores de glutamato agrecanasa
AU2006299918A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
US9114138B2 (en) 2007-09-14 2015-08-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones
JP5433582B2 (ja) 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
WO2010025890A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5634506B2 (ja) 2009-05-12 2014-12-03 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，３−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体ならびに神経障害および精神障害の治療または予防のためのその使用
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JP6458000B2 (ja) * 2013-03-15 2019-01-23 キャンサー リサーチ テクノロジー リミテッド ライアビリティ カンパニー ガンマグルタミル回路調節のための方法および組成物
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
LT3096790T (lt) 2014-01-21 2019-10-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
JP7092784B2 (ja) 2017-02-28 2022-06-28 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリン阻害剤
EP4147698A1 (en) 2017-02-28 2023-03-15 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
AR114489A1 (es) * 2018-04-12 2020-09-09 Morphic Therapeutic Inc ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA
JP2021535141A (ja) 2018-08-29 2021-12-16 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド αｖβ６インテグリンの阻害
EP3860660A4 (en) * 2018-10-05 2023-01-25 Texas Heart Institute IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE
EP4045039A4 (en) * 2019-10-16 2023-12-13 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITION OF HUMAN INTEGRIN ALPHA4BETA7
WO2023278222A1 (en) * 2021-06-28 2023-01-05 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2023125182A1 (zh) * 2021-12-27 2023-07-06 海思科医药集团股份有限公司 一种丙酸衍生物及其在医药上的应用
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用
WO2024051819A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 西藏海思科制药有限公司 一种丙酸衍生物及其在医药上的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ZW6189A1 (en) 1988-05-09 1990-05-09 Smithkline Beckman Corp Anti-aggregatory peptides
NZ235563A (en) 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
US5192746A (en) 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5521179A (en) 1991-04-18 1996-05-28 Zeneca Limited Heterocyclic amides
HUT68769A (en) 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5721366A (en) 1993-03-31 1998-02-24 G. D. Searle & Co Platelet aggregation inhibitors
US5821231A (en) 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
US5936065A (en) 1993-12-06 1999-08-10 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
US5610296A (en) 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
JPH0931060A (ja) * 1995-07-25 1997-02-04 Nissan Chem Ind Ltd 環状ウレア化合物の製造法
EP0761680A3 (en) 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CZ203798A3 (cs) * 1995-12-29 1998-12-16 Smithkline Beecham Corporation Antagonista vitronektinového receptoru, farmaceutický přípravek s jeho obsahem, způsob a použití
GB2312895A (en) * 1996-05-10 1997-11-12 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists
KR100504449B1 (ko) 1996-07-25 2005-07-29 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 세포 유착 억제제
US5981546A (en) * 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
KR20000049048A (ko) 1996-10-11 2000-07-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 인터루킨-1β 전환 효소의 아스파르테이트 에스테르 억제제
DE19647380A1 (de) 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AR016751A1 (es) 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
RU2183642C2 (ru) 1997-05-02 2002-06-20 Акцо Нобель Н.В. Ингибиторы сериновых протеаз
AR014903A1 (es) 1997-07-31 2001-04-11 Athena Neurosciences Inc Compuestos del tipo 4-amino-fenilalanina inhibidores de la adhesion de leucocitos intermediada por vla-4, compuesto que son droga de dichos compuestos,composiciones farmaceuticas, metodo para adherir vla-4 en una muestra biologica, metodo para tratar una condicion inflamatoria
PT1005446E (pt) 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
AU1361499A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Azapeptide acids as cell adhesion inhibitors
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19816129A1 (de) 1998-04-09 1999-10-14 Dolores Schendel T-Zellrezeptor-Expressionskassette
WO1999052493A2 (en) * 1998-04-16 1999-10-21 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1115724A1 (en) 1998-09-21 2001-07-18 Shire Biochem Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors
US6331640B1 (en) 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor
EP1189881B2 (en) * 1999-05-07 2013-01-23 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CZ303312B6 (cs) * 1999-05-07 2012-07-25 Texas Biotechnology Corporation Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis

Also Published As

Publication number Publication date
US20030199692A1 (en) 2003-10-23
DE60137399D1 (de) 2009-03-05
EP1213288A1 (en) 2002-06-12
ATE420876T1 (de) 2009-01-15
HK1048469B (zh) 2009-08-14
HK1048469A1 (en) 2003-04-04
US6723711B2 (en) 2004-04-20
EP1213288B1 (en) 2009-01-14

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