MXPA00010099A

MXPA00010099A - Amidas n,n-disubstituidas que inhiben la union de integrinas con sus receptores

Info

Publication number: MXPA00010099A
Application number: MXPA/A/2000/010099A
Authority: MX
Inventors: Ian L Scott; Ronald J Biediger; Vanessa O Grabbe; Jamal M Kassir; Shuqun Lin; Robert V Market; Timothy P Kogan; Bore G Raju
Original assignee: Texas Biotechnology Corporation
Priority date: 1998-04-16
Filing date: 2000-10-16
Publication date: 2001-09-07

Abstract

Un método para inhibir la unión de alfa4ß1 integrina a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adhesión celular vascular-1) y fibronectina;compuestos que inhiben esta unión;composiciones farmacéuticamente activas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos ya sea como con anterioridad o en formulaciones para el control o prevención de estados de enfermedad en donde a,ol Alfa4ß1 estáinvolucrado.

Description

AMIDAS N,N-DISUBSTITUIDAS QUE INHIBEN LA UNION DE INTEGRINAS A SUS RECEPTORES Referencia Cruzada a Solicitud Relacionada • Esta solicitud corresponde a una continuación-en- 5 parte de la solicitud de patente Provisional de los E.U.A. co-pendiente No. 60/082019, presentada en Abril 16, 1998. Campo de la Invención Esta invención se dirige generalmente a la inhibición de la unión de 4ßx integrina a sus receptores, por ejemplo VCAM-l (molécula de adhesión de célula vascular-1) y fibronectina. La invención también se refiere a compuestos gue inhiben esta unión; a composiciones farmacéuticamente activas que comprenden estos compuestos; y al uso de estos compuestos ya sea como con anterioridad, o en formulaciones para el control o prevención de estados de enfermedad en donde está involucrado a4ßi. Antecedentes de la Invención Cuando un tej ido se ha invadido por un microorganismo o se ha dañado, los glóbulos blancos o leucocitos, juegan un papel principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria involucra el evento de adhesión celular. En general, los leucocitos se encuentran circulando a través de la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando se infecta un tejido o se daña, los leucocitos reconocen el tejido invadido o dañado, se ligan a la pared del capilar y migran a través del capilar al • tejido afectado. Estos eventos están mediados por una 5 familia de proteínas denominadas moléculas de adhesión celular. Hay tres tipos principales de leucocitos : granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina 4ß: (también denominada VLA-4 (very late antigen) por antígeno muy tardío -4) es una proteína heterodimérica expresada en # la superficie de monocitos, linfocitos y dos sub-clases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína juega un papel clave en la adhesión celular a través de su capacidad para reconocer y ligar VCAM-l y fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que forran la pared interior de los capilares. Después de infección o daño de tejido que circunda un capilar, las células endoteliales se expresan en una serie de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-l, • 20 que son críticas para unir los leucocitos necesarios para combatir la infección. Antes de la unión de VCAM-l o fibronectina, los leucocitos inicialmente se ligan a ciertas moléculas de adhesión para frenar su flujo y permitir que las células "rueden" sobre el endotelio activado. Monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos luego son capaces de ligarse firmemente a VCAM-l o fibronectina en la pared del vaso sanguíneo mediante a4ß1 integrina. Hay evidencia que estas interacciones también • están involucradas para transmigrar estos leucocitos en el 5 tejido dañado así como el evento de rodamiento inicial mismo. Aunque la migración de leucocitos al sitio de lesión ayuda a combatir la infección y destruir material extraño, en muchos casos esta migración puede volverse descontrolada, con leucocitos que inundan la escena, # provocando un daño al tejido amplio. Compuestos capaces de bloquear este proceso, por lo tanto puede ser benéficos como agentes terapéuticos. De esta manera, sería útil el desarrollar inhibidores que eviten la unión de leucocitos a VCAM-l y fibronectina. Algunas de estas enfermedades que pueden tratarse por inhibición de unión de 4ß? incluyen, pero no están limitadas, a aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal • 20 inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto, y diabetes tipo I. Además, de encontrarse en algunos leucocitos, a4ßi también se encuentra en diversas células de cáncer, incluyendo células de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular que involucra a4ßx puede estar involucrada en la metástasis de ciertos cánceres. Inhibición de la unión de 4ßl7 por lo tanto puede ser también útil en el tratamiento de algunas formas de cáncer. El aislamiento y purificación de un péptido que inhibe la unión de 4ßx a una proteína, se describe en la patente de los E.U.A. No. 5,510,332. Péptidos que inhiben la unión se describen en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, Patente de los E.U.A. No. 5,192,746 y WO 96/06108. Compuestos novedosos que son útiles para inhibir y evitar adhesión de células y patologías mediadas por la adhesión de células, se describen en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913. Por lo tanto un objecto de la invención es proporcionar compuestos novedosos que son inhibidores de unión 4ßx y composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos novedosos . Breve Compendio de la Invención La presente invención se dirige a compuestos de la fórmula I Fórmula I en donde A se elige del grupo que consiste de O, S, y NR6; E se elige del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR7; cada J independientemente se elige del grupo que consiste de O, S y NR8; s y t son cada uno enteros independientes de 0 a 3; T se elige del grupo que consiste de C(O) y (CH2)V en donde v es un entero de 0 a 3 ; L se elige del grupo que consiste de O, NR9, S. y (CH2)W/ en donde w es un entero de 0 o 1; M se elige del grupo que consiste de C(R10) (Ru) y (CH2)V, en donde v es un entero de 0 a 3 ; X se elige del grupo que consiste de C02B, P03H, S03H, 0P03H, C(0)NHC(0)R12, C (0) NHS02R13, tetrazolilo e hidrógeno; B , P?.1 , i )l2 y R13, se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo; en donde R1 y R2 juntos pueden formar un anillo; R3 y R4 juntos pueden formar un anillo; R5 y R9 juntos pueden formar un anillo; R10 y R11 juntos pueden formar un anillo; y sus sales e isómeros ópticos. De preferencia, para la fórmula I, M es C(R10) (Ru) ; X es C02B; A es NR6; E es NR7; cada J es 0; s y t cada uno son 1 ; R1, R2 y R5 son arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo; R3 y R4 son hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, ariloalquilo, heterociclilo o alquilo; y R6 y R7 son hidrógeno y alquilo inferior. Los compuestos actualmente preferidos son aquéllos de la Fórmula II a continuación Fórmula II en donde A se elige del grupo que consiste de 0, S, y NR6; E se elige del grupo que consiste de CH2, 0, S, y NR7; 10 cada J independientemente se elige del grupo que consiste de O, S y NR8; T se elige del grupo que consiste de C(0) y (CH2)V en donde v es un entero de 0 a 1; L se elige del grupo que consiste de O, NR9, S. y (CH2)Wr en donde w es un entero de 0 o 1; s y t son cada uno enteros independientes de 0 a 3; B pl P^ - 3 -p4 r>5 n6 p*7 t?8 / J?. / -K. / K. / -K- / J . / -K / -K- *^ R9, R10 11 Y se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo; en donde R1 y R2 juntos pueden formar un anillo; R3 y R4 juntos pueden formar un anillo; R5 y R9 juntos pueden formar un anillo; R10 y R11 juntos pueden formar un anillo; y sus sales. De preferencia para la fórmula II anterior, A es NR6; E es NR7; cada J es 0; s y t son 1; R1 y R2 son arilo, alquilarilo, ariloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo; R3 y R4 son hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, ariloalquilo, heterociclilo o alquilo; R6, R7, R10, R11 y B son hidrógeno o alquilo inferior; y R5 es arilo, alquilarilo, ariloalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo. Más preferiblemente, los compuestos tienen la estructura: Fórmula lll en donde substituyentes, así como compuestos preferidos son com ose define anteriormente para la fórmula II. Para la Fórmula I, compuestos particularmente preferidos pueden los siguientes substituyentes R1 y R2 independientemente se eligen del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo; R5 se elige del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo y alquilo; R6 y R7 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; B, R10 y R11 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior; y R3 y R4 se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialcoxi, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo. Compuestos actualmente preferidos son: ácido (3S) -3- ( l,3-benzodioxol-5-il) -3 - ( ( ( ( (ÍS) -1- ( (bis (2 -tienilmetil) amino) carbonil) pentil) amino) carbonil) amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { [ ( (ÍS) - 1- ( [ (l , 3 -tiazol-2 - ilmetil ) ( 2 -t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] c a r b o n i l } pentil) amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S)-3-( { [ ( ( Í S ) - l - { [ b i s ( 2 - t i e n i l m e t i l ) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil} amino) - -morf olin- 4-oxobutanoico, ácido (3R) -3- ( 1, 3 -benzodioxol-5-il) -3- ( { [ ( ( 1 S ) - 1 - { [ b i s ( 2 - t i e n i l m e t i l ) amino] carbonil Jpentil) amino] - carbonil} amino) -2,2-dimetilpropanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (ÍS) -1- [ (dialilamino) carbonil] pentil} amino) carbonil] aminojpropanoico, ácido (3S)-3-(l,3-b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) - 3 - ( [ ( { ( Í S ) - 1 - [ (diisobutilamino) carbonil] pentil} amino) carbonil] amino} -propanoico, ácido (3S)-3-( 1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { [(( 1 S) -1- { [bis (3-metoxibenzil) amino] carbonil} pentil) amino] -carbonil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- ( 1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( ( ÍS) - 1- ( (bis (2-tienilmetil) amino) carbonil) -pentil) amino) carbonil) (metil) amino) -propanoico, ácido (3S) - 3- ({ [ ( (ÍS) -l-{ [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil) -amino) -3- (2-tienil) propanoico, ácido ( 3 S ) -3- ( { [ ( (ÍS) -1- ( [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil}pentil) amino] carbonil) amino) -3 - ( 3 -metoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( 1, 3-benzodioxol-5-il ) - 3 - ( { [ ( ( ÍS ) - l - { [4 - ( 2 -tieni l sul f oni l ) p i p e r a z i n o ] c a r b o n i l } pentil) amino] carbonil) amino) propanoico, y sus sales isómeros ópticos y pro -drogas farmacéuticamente aceptables.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto de la presente invención. La presente invención además se refiere a un proceso para inhibir la unión de ?í4ß1 integrina a VCAM-l que comprende exposición de una célula que expresa 4ßx integrina a una célula que expresa VCAM- 1, en la presencia de una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la presente invención. VCAM-l puede estar en la superficie de una célula endotelial vascular, una célula que presenta antígeno u otro tipo de célula. &4ß1 puede estar en un leucocito tal como monocito, linfocito, granulocito; una célula de tallo; o cualquier otra célula que exprese naturalmente a4ßi. La invención también proporciona un método para tratar estados de enfermedad mediados por unión de aß?, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, ya sea solo o en una formulación a un paciente afectado. Descripción Detallada de la Invención Definición de Términos Como se emplea aquí, el término "alquilo" significa cadenas de carbono ramificadas, saturadas o insaturadas que tienen hasta 10, de preferencia hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. Como se emplea aquí, este término también se pretende que abarque grupos alquenilo y alquinilo. "Alquilo inferior" se refiere a alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" como se emplea aquí, se refiere a un sistema de anillo alifático que 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, incluyendo pero no limitado a ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, y adamantilo entre otros. Grupos cicloalquilo pueden estar sin substituir o substituidos con uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Este término también se pretende que abarque grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo. El término "cicloalquilalquilo" como se emplea aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo agregado a un radical alquilo inferior, incluyendo pero no limitado a ciclohexilmetilo. El término "halo" o "halógeno" como se emplea aquí, se refiere a l, Br, Cl o F. El término "haloalquilo" como se emplea aquí se refiere a un radical alquilo inferior, al cual se agrega cuando menos un substituyente halógeno, por ejemplo clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo entre otros. El término "alcoxi" como se emplea aquí, se refiere a RaO- en donde Ra es un grupo alquilo inferior. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, etoxi, ter-butoxi, entre otros. El término "alcoxialcoxi" como se emplea aquí se refiere a RbO-RcO- en donde Rb es alquilo inferior como se define anteriormente y Rc es alquileno en donde alquileno es -(CH2)n.- en donde n' es un entero de 1 a 6. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi , etoximetoxi, t-butoximetoxi, entre otros. El término "alquilamino" como se emplea aquí se refiere a RdNH- en donde Rd es un grupo alquilo inferior por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros. El término "carboxi" como se emplea aquí, se refiere a un radical de ácido carboxílico -C(0)0H. El término "amino" como se emplea aquí se refiere a H2N-. Como se emplea aquí, el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico, tal como por ejemplo fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, antracenilo, entre otros . El término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo, tal como por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-triazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3 , 5-triazinilo, 1, 3 , 5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo [b] furanilo, 2,3- dihidrobenzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, IH-indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1, 8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, y fenoxizinilo, tetrahidrofuranosilo, tetrahidropiranosilo, piperidinilo, piperazinilo, entre otros. El término "heterociclilalquilo" como se emplea aquí, se refiere a un grupo heterociclilo agregado a un radical alquilo inferior, incluyendo pero no limitado a 2-tienilmetilo, 2 -piridinilmetilo y 2- (l-piperidinil) etilo. El término "alquilheterociclilo" como se emplea aquí, se refiere a un grupo alquilo agregado a un radical heterociclilo incluyendo pero no limitado a 2-metil-5-tiazolilo, 2-metil-l-pirrolilo y 5-etil-2-tiofenilo. Substituyentes convenientes para los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo, cuando están presentes, incluyen alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo ya sea agregados directamente o mediante enlazadores convenientes. Estos enlazadores típicamente son cadenas cortas de 1-3 átomos, que contienen cualquier combinación de C, C=0, C02, 0, N, o S, S=0, S02, tal como por ejemplo éteres, amidas, aminas, ureas, sulfamidas, sulfonamidas, y semejantes. Por ejemplo, R1 y R2 en las Fórmulas I, II y III anteriores pueden independientemente ser, pero no están limitados a fenilo, isobutilo, n-butilo, 2 -tienilmetilo, 1, 3-tiazol-2-il-metilo, benzilo, tienil-3-piridinilmetilo, 3-metil-l-benzotiofen-2-ilo, alilo, isobutilo, 3-metoxibenzilo, propilo, 2-etoxietilo, ciclopropilmetilo, 4-( (2-toluidinocarbonil) amino) benzilo, 2-piridiniletilo, 2- (lH-indol-3-il) etilo, IH-benzimidazol -2 -ilo, 4-piperidinilmetilo, 3 -hidroxi-4-metoxibenzilo, 4-hidroxifenetilo, 4-aminobenzilo, fenilsulfonilmetilo, , isopropilo, isobutilo o 2-oxo-l-pirrolidinilo. R1 y R2 pueden entrelazarse para formar un anillo tal como 4 - (2 -tienilmetil) piperazino , 4- (3-tienilmetil) piperazino, 4- (2 -metoxifenil) piperazino, 4- (2-tienilcarbonil) piperazino, 4- (2 -tienilsulfonil) piperazino, o 4- ( (benziloxi) carbonil) piperazino.

R3 y R4 pueden enlazarse para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 4-piperidinilo, y 4-tetrahidropiranilo entre otros. R5 y R9 pueden estar enlazados para formar un anillo tal como 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4-aceto-l-piperazino y 4-morfolino, entre otros . R10 y R11 pueden estar enlazados para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo entre otros. El substituyente R5 para las Fórmulas I, II y III anteriores puede ser, pero no está limitado a 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1 -naftilo, tienilo, 4-isobutoxifenilo, 2, 6-dimetilfenilo, aliloxifenilo, 3 -bromo-4 -metoxifenilo, 4-butoxifenilo, 1-benzofuran-2 -ilo, 2-tienilmetilo, fenilo, metilsulfanilo, fenilsulfanilo, fenetilsulfanilo, 4-bromo-2-tienilo, 3-metil-2-tienilo, o 4 , 5-dihidro-l, 3-oxazol-2-ilo. Los substituyentes R3 y R4 para las Fórmulas I, II y III anteriores pueden ser, pero no están limitados a hidrógeno, butilo, benzilo, benziloximetilo, benziltiometilo, fenilsulfanilmetilo, benzilsulfanilmetilo, etiltiometilo, metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo, metilo, o carboxietilo. Abreviaturas Abreviaturas que se han empleado en los esquemas y ejemplos que siguen son: BOC para t-butiloxicarbonilo; EtOAc para etil acetato; DMF para dimetilformamida; THF para tetrahidrofurano; Tos para p-toluensulfonilo; DCC para diciclohexilcarbodiimida; HOBT para 1-hidroxibenzotriazol ; TFAA para anhídrido trifluoroacético; NMM para N-metil morfolina; DIPEA para diisopropiletilamina; DCM para dicloruro de metileno; LHMDS para hexametil disilazida de litio; NAHMDS para hexametil disilazida de sodio; CDI para 1, 1 ' -carbonildiimidazol y TBS para salino amortiguado con TRIS. Amino ácidos se abrevian como sigue: C para L-cisteina; D para ácido L-aspártico; E para ácido L-glutámico; G para glicina; H para L-histidina; I para L-isoleucina; L para L-leucina; N para L-asparagina; P para L-prolina; Q para L-glutamina; S para L-serina; T para L-treonina; V para L-valina y W para L-triptofano. Ejemplos de procedimientos que pueden emplearse para sintetizar compuestos de las fórmulas mostradas anteriormente se dan en los Esquemas 1-6.

NHCBZ 25 NHCBZ Et3N THF Esquema 1 * 25 12 Esquema 2 Esquema 2 mostrado anteriormente CO2Me 1 » Isobutilcloroformato THF, 0°C BOCHN' COOH 2. CH 2,NI 2 BOCHN THF, DIPEA, rt Esquema 3 10 15 Esquema 4 PhOCOCI 10 Esquema 5 Esquema 5 mostrado anteriormente 26 28 29 Esquema 6 El esquema 6 se mostró anteriormente . Una descripción detallada de la preparación de compuestos representativos de la presente invención, se establece en los Ejemplos. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquéllas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes y son proporcionales con una relación de beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la especialidad. Por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores, describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences. 1977, 66: 1 et seq. Las sales pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención o separadamente al reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico conveniente. Sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no están limitadas a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato) , lactato, maleato, metanesulfonato, • nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, 5 pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos tales como dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros e yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de benzilo y fenetilo y otros. Productos solubles o dispersables en aceite o agua, de esta manera se obtienen. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos • 20 inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de esta invención al reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base conveniente tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitadas a, cationes con base en metales alcalinos o metales alcalino térreos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y semejantes y cationes de amina y amoníaco cuaternario no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio, y etilamonio entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y semejantes. Formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores requeridos, amortiguadores o propulsores que puedan ser necesarios. Formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones para ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención.

Niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad de el o los compuestos activos, que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composiciones y modo de administración. El nivel de dosis selecto dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición a tratar y la condición e historia médica previa del paciente que se trata. Sin embargo, está dentro de la destreza de la técnica el iniciar dosis de los compuesto a niveles menores que lo que se requiere para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logra el efecto deseado. Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores u otros, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o cuando estas formas existen, en sales farmacéuticamentes aceptables, éster o forma de prodroga. De manera alterna, el compuesto puede administrarse como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés, en combinación con uno más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar desórdenes, en una relación de beneficio/riesgo razonable que se aplica a cualquier tratamiento médico. Se entenderá sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, se decidirá por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis efectiva terapéutico específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el desorden que se trate y la severidad del desorden; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la hora de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; drogas empleadas en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores semejantes bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la destreza de la técnica el iniciar dosis del compuesto a niveles menores que el requerido para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrados a un humano o animal inferior puede estar en el rango de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, dosis más preferibles pueden estar en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede estar dividida en dosis múltiples para propósitos de administración; consecuentemente, composiciones de dosis sencillas pueden contener estas cantidades o sus submúltiplos para constituir la dosis diaria. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención formuladas en conjunto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para administración oral, en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal . Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (tal como polvos, ungüentos o gotas) , bucalmente o como un rocío oral o nasal. El término "parenteralmente" como se emplea aquí, se refiere a modos de administración que incluyen intravenosos, intramusculares, intraperitoneales , intraesternales, subcutáneos e inyección intraarticular e infusión.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente de la presente invención y un diluyente • fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye 5 uno o más compuestos como se describe anteriormente, formulados en composiciones en conjunto con uno o más diluyentes portadores, adyuvantes o vehículos no fisiológicamente tolerables o aceptables que se refieren colectivamente aquí como diluyentes, para inyección parenteral, para suministro intranasal, para administración • oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, o semejantes. Las composiciones también pueden suministrarse a través de un catéter para suministro local en un sitio objetivo, via una endoprótesis intracoronaria (un dispositivo tubular compuesto por una malla de alambre fino) o via un polímero biodegradable. Los compuestos también pueden ser complej ados en ligandos, tales como anticuerpos, para suministro objetivo. 20 Composiciones convenientes para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones fisiológicamente aceptables, acuosa estériles o no acuosas, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de estos portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos convenientes incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y semejantes) , aceites vegetales • (tales como aceite de oliva) , esteres orgánicos inyectables tales como etil oleato, y sus mezclas convenientes. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes, y dosificadores. La prevención de la acción de microorganismos pueden asegurarse por diversos agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo • parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y semejantes. Pueden también ser conveniente el incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y semejantes. Absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse por el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Suspensiones, además de los compuestos activos, • pueden contener agentes de suspensión tal como por ejemplo isoestearil alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y sorbitan esteres, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas substancias y semejantes. Puede mantenerse fluidez adecuada, por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y por el uso de surfactantes . En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de la droga, es conveniente el frenar la absorción de la droga de inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción de la droga luego depende de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. En forma alterna, la absorción retardada de una forma de droga administrada parenteralmente se logra al disolver o suspender la droga en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables se elaboran al constituir matrices de microencapsulado de la droga en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólidos . Dependiendo de la proporción de droga a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de droga puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar la droga en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias o al incorporar agentes • esterilizantes en la forma de composiciones sólidas 5 estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes de uso. Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa • 20 o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como cetil alcohol y glicerol monoestearato; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como calcio, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, • tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede 5 comprender agentes amortiguadores. Composiciones sólidas de un tipo semejante también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro utilizando excipientes tales como lactosa así como polietilen glicoles de alto peso molecular y semejantes. • Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos u otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el o los ingredientes activos solamente o preferencia en una cierta parte del tracto intestinal opcionalmente en una forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden emplearse incluyen substancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, de ser apropiado con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.

Formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los # compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden 5 contener diluyentes inertes empleados comúnmente en la técnica, tales como por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como etil alcohol, isopropil alcohol, etil carbonato, etil acetato, benzil alcohol, benzil benzoato, propilen glicol, 1,3- 10 butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular, de semillas de algodón, nueces molidas, maíz, germen, oliva, ricino y de ajonjolí) , glicerol, tetrahidrofurfuril alcohol, polietilen glicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitan y sus mezclas. 15 Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, endulzantes, saborizantes y perfumantes. Composiciones para administración rectal o • 20 vaginal, de preferencia son supositorios que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes convenientes tales como manteca de cacao, polietilen glicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura de cuerpo y por lo tanto se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo. Compuestos de la presente invención también pueden administrarse en la forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas en general se derivan de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Liposomas se forman por cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede emplearse. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes y semejantes. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidil colinas (lecitinas) naturales y sintéticas empleadas por separado o en conjunto. Métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Ver por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Bioloay, (Métodos en Biología Celular) Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976) , pág. 33 y siguientes . El término "prodrogas farmacéuticamente aceptables" como se emplea aquí, representan aquéllas prodrogas de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y semejantes, proporcional una relación de • beneficio/riesgo razonable, y efectivo para su uso 5 pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible de los compuestos de la invención. Prodrogas de la presente invención pueden transformarse rápidamente in vivo al compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel • Delivery Systems (Pro-drogas como Sistemas de Suministro Novedosos), V. 14 de la A. C.S. Symposium Series, y en Edward B . Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design (Portadores Bioreversibles en Diseño de Drogas) . American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987) , aquí incorporado por referencia. Compuestos de la presente invención que se forman por conversión in vivo de un compuesto diferente que se • administran a un mamífero, se pretenden incluidos dentro del alcance la presente invención. Compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y sus mezclas. Estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Estereoisómeros • individuales de compuestos de la presente invención pueden 5 prepararse en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o por la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquéllos con destreza ordinaria en la especialidad. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) conexión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada así como solvatada, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. Por ejemplo, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente • 20 aceptables tales como agua o etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. En otro aspecto, la presente invención contempla un proceso para inhibir la unión de a4ß! integrina en VCAM-l. Un proceso de la presente invención puede emplearse ya sea in vi tro o in vivo. De acuerdo con un proceso de la presente invención, una célula que expresa ?í4ßx integrina se expone a una célula que expresa VCAM-l en la presencia de una cantidad inhibitoria efectiva de un • compuesto de la presente invención. 5 Una célula que expresa 4ßi integrina puede ser un leucocito de origen natural, célula de tallo, u otro tipo de célula que exprese naturalmente a.i 1 en la superficie de la célula, o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un poli-nucleótido (por ejemplo ADN genómico o cADN) , que codifica oc4ß? integrina. En una modalidad especialmente preferida, 4ßx integrina está presente en la superficie de leucocitos tal como un monocito, un linfocito o granulocito (por ejemplo un eosinofilo o un basófilo) . 15 Una célula que expresa VCAM-l puede ser una célula de origen natural (por ejemplo una célula endotelial) o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica VCAM- 1. Métodos para producir células transfectadas que • 20 expresan VCAM-l son bien conocidos en la especialidad. Cuando existe VCAM-l en la superficie de la célula, la expresión de ese VCAM-l de preferencia se induce por citocinas inflamatorias tales como factor-a de necrosis de tumor, interleucina-4 e interleucina-lß .

Cuando las células que expresan a4ß? integrina y VCAM-l están en un organismo vivo, se administra un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva al organismo vivo. De preferencia, el compuesto está en una composición farmacéutica de esta invención. Un proceso de la presente invención es especialmente útil para tratar enfermedades asociadas con una migración no controlada de leucocitos a tejido dañado. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad de intestino inflamatorio, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto, diabetes tipo 1, leucemia, y cáncer de cerebro. Administración de preferencia se logra via suministro intravascular, subcutáneo, intranasal, transdérmico u oral . La presente invención también proporciona un procedimiento para inhibir selectivamente la unión de a4ßx integrina a una proteína, que comprende exponer la integrina a la proteína en la presencia de una cantidad inhibitoria efectiva de un compuesto de la presente invención. En una modalidad preferida, la a4ßi integrina se expresa en la superficie de una célula, ya sea de origen natural o una célula transformada para expresar 4ßx integrina.

La proteína a la cual ßx integrina se liga puede expresarse ya sea en una superficie de célula o ser parte de la matriz extra-celular. Proteínas especialmente preferidas son fibronectina o invasina. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión, se describe en detalle a continuación en los Ejemplos. Estos Ejemplos se presentan para describir modalidades preferidas y utilidades de la invención y no se pretende que limiten la invención a menos de que de otra forma se establezca en las reivindicaciones aquí agregadas . Ejemplo 1 Síntesis de ácido (9S, 13S) -13- (1, 3-benzodioxol-5-il) -9- { [benzil (2-tienilmetil) amino] carbonil} -3 , 11-dioxo-l-fenil-2-oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-óico (6). Etapa Uno: Tiofen 2 -metilamina (1.36 ml, 13.26 mmoles) se disuelven en metanol (20 ml) . A esta solución se agrega benzaldehído (1.34 ml, 13.26 mmoles), cianoborohidruro de sodio (832 mg, 13.26 mmoles) y 2 gotas de ácido acético. La reacción se agita a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se concentra bajo presión reducida y luego se recoge o recupera en acetato de etilo (500 ml) . La capa orgánica se lava con agua (200 ml) , NaHC03 saturado (200 ml) y salmuera (200 ml) . La solución orgánica se seca sobre MgS04 y luego concentra bajo presión reducida. El residuo se lava por arrastre a través de gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:3) que produce (1.305 g, 48%). Etapa Dos: Compuesto 1 (50 mg, 0.246 mmol) y N -t-BOC-Ne- Cbz-L-lisina (94 mg, 0.246 mmol) se disolvieron en DMF (3 ml) , 1, 3-dicoclohexilcarbodiimida (61 mg, 0.295 mmol) se agrega y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo (100 ml) , y la solución se lava con agua (2 x 100 ml) , seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida. El residuo se lava por arrastre a través de gel de sílice con acetato de etilo ¡hexano (1:3) que produce 2 (127 mg, 91%) . Etapa Tres : Compuesto 2 (120 mg, 0.212 mmol) se disuelve en HCl 2N en dioxano (4 ml) y agita a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y lavó con NaHC03 saturado (150 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, y concentró bajo presión reducida para dar 3 (90 mg, 92%) . Etapa Cuatro: Compuesto 3 (85 mg, 0.18 mmol) y 4 (71 mg, 0.18 mmol) se disolvieron en una mezcla de THF (2 ml) y CH2C12 (2 ml) . Trietilamina (0.03 ml , 0.18 mmol) se agrega y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluye con acetato de etilo (100 ml) , la solución se lava con NaOH acuoso a 0.5N (5 x 25 ml) y seca sobre MgS04. Concentración bajo presión reducida dió (119 mg, 92%) . Etapa Cinco: Compuesto 5 (110 mg, 0.154 mmol) se • disolvieron en una mezcla de metanol (2 ml) , agua (2 ml) , y 5 THF (1 ml) . Hidróxido de litio (13 mg, 0.3 1 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) , lava con HCl acuoso a 0.5N (50 ml) , seca sobre MgS04, y concentra bajo presión 10 reducida. Purification por HPLC de fase inversa (C18/ • agua: acetonitrilo más 0.1% TFA, gradiente 20-60% acetonitrilo sobre 30 minutos, detección a 254 nm) produjo 6 (10 mg, 9%). RMN XH (400 MHz, metanol-d4) : d 7.25-7.35 (m, 10 H) , 6.7-7.0 (m, 6 H) , 5.9 (m, 2H) , 5.0-5.1 (m, 4 H) , 4.4-4.7 (m, 4 H) , 2.9-3.0 (m, 2H) , 2.6-2.8 (m, 2 H) , 1.1- 1.6 (m, 6 H) . Ei emplo 2 Síntesis de ácido 3 -({[(( ÍS )- 1 -{ [benzil (2 - tienilmetil) amino] carbonil}pentil) amino] carbonil) amino) -3- 20 (4-butoxifenil) propanóico (12) . Etapa Uno : (ÍS, 2R, 5S) - (+) -Mentil (R) -p-toluensulfinato (0.59 g, 2.0 mmoles) se disuelve en THF (5 mL) y enfría a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se trata con N,N- bis (trimetilsilil) amida de litio (3.0 mL, 1.0 M en THF) mediante adición por gotas. Al terminar, el baño frío se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 horas. La solución se enfría a °0C y se agrega tiofen-2-carboxaldehído (0.37 mL, 4.0 mmole) por jeringa seguido inmediatamente con fluoruro de cesio en polvo (0.61 g, 4.0 mmoles) . La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente por 18 horas. La reacción se neutraliza con cloruro de amonio acuoso saturado y extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera y seca sobre Na2S04. La solución orgánica se filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, 14:1 hexanos : acetato de etilo) para dar el compuesto Compuesto 7 (0.30 g, 67%). Etapa Dos : N,N-bis (trimetilsilil) amida de sodio (1.4 mL, l.OM en THF) se enfrió a -78°C y trató por gotas con acetato de etilo (0.14 mL, 1.4 mmoles). Después de 15 minutos, dietil éter (4.2 mL) se agrega lentamente por el lado del matraz seguido por una solución del Compuesto 7 en dietil éter (3.6 mL) . La mezcla se mantiene a -78°C por 5 horas, luego neutraliza con cloruro de amonio acuoso saturado y calienta a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con acetato de etilo (tres veces) . La capa orgánica se lava con agua y salmuera seca sobre Na2S04 filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de elución 6:1 a 3:1 a 2:1 hexanos: etil acetato) para dar el Compuesto 8 (0.259 g, rendimiento a 80% a conversión 78%) . Etapa Tres : Compuesto 8 (0.259 g, 0.827 mmol) disuelto en metanol seco (3.3 mL) se enfría a 0°C y ácido trifluoroácetico (0.127 mL, 1.65 mmoles) se agrega por gotas. La mezcla se agita por 2.5 horas a 0°C, luego concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre dietil éter y HCl 2N. La capa capa acuosa se vacía en diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado y lava con diclorometano (2x) . La capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El Compuesto 9 (0.119 g, 72 %) se recupera como un aceite claro y se empleó sin mayor purificación. Etapa Cuatro: Compuesto 9 (0.119 g, 0.598 mmol) disuelto en diclorometano se trata con 1, 1 ' -carbonildiimidazol (0.097g, 0.60 mmol). Después de agitar 30 minutos a temperatura ambiente, el Compuesto 10 (0.19 g, 0.60 mmol) se agrega y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y lava secuencial con HCl 2N, agua solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (gel de sílice, gradiente de elución 3:1 a 2:1 hexanos : acetato de etilo) para el Compuesto 11 (0.26 g, 79%). Etapa Cinco: Compuesto 11 (0.26 g, 0.48 mmol) se disuelve en 3:1 THF: agua (1.9 mL) y metanol (0.5 mL) . Hidróxido de litio monohidratado (0.030 g, 0.72 mmol) se agrega como un sólido a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se diluye con agua y extrae con dietil éter. La capa de éter se descarta, y la capa acuosa se acidifica con HCl 2N en exceso. La capa acuosa acídica se extrae con acetato de etilo (2x) y combina. La capa orgánica se lava con agua y salmuera y seca sobre Na2S04. La solución orgánica se filtra y concentra bajo presión reducida para el Compuesto 12 (0.23 g, 92%). RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : d 12.25 (br. S, 1H) , 7.47 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H) , 7.42 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H) , 7.07 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 6.93 (m 3H) , 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.29 (dd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H) , 4.92 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 6.68 (m, 3H) , 4.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.18 (m, 4H) , 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Eiemplo 3 Síntesis de sal de sodio del ácido (3S) -3- ( ( [ ( (ÍS) -1-{ [bis (2-tienimetil) amino] carbonil}pentil) amino] -carbonil} amino) -3- (2-metil-l, 3 -tiazol-4-il) propanóico, (19) . Etapa Uno : A una solución de ß-metol éster de ácido N-t-Bot-aspártico (6.0 g, 24.2 mmoles) en THF seco (30 mL) se agrega trietilamina (5.2 mL, 36.4 mmoles) . La mezcla de reacción se enfría a 0°C, trata con isobutilcloroformeato (3.6 g, 26.2 mmoles), y luego se agita a 0°C por 1 hora. La solución enfría por hielo se filtra y luego trata con una solución de diazometano (100 mmol) en éter (75 ml) . Después de agitar a una temperatura por 1 hora, el nitrógeno se burbujea en la reacción para retirar el diazometano en exceso. La concentración dió 13 (4.5 g), que se emplea sin mayor purificación. Etapa Dos : Diazocetona 13 (4 g, 14.7 mmoles) se disuelven éter (20 mL) . La mezcla de reacción se enfria a -30°C, y luego trata con HBr al 48% en H20 (5 mL) . Cuando un color amarillo persistente se formó, la mezcla se diluye con EtOAc y lava con agua. La solución orgánica se seca sobre MgS04 y concentra. Purificación por cromatografía (gel de sílice, 3:1 hexanos : EtOAc) dió 14 (3.5 g, 74%). Etapa Tres : A una solución de 14 (1 g, 3.0 mmoles) en THF seco (7 mL) se agrega trietilamina (0.45 g, 4.5 mmoles) y tioacetamida (0.23 g, 3.3 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 50°C por 30 minutos y luego concentra bajo presión reducida. Purificación de producto crudo por cromatografía (sílice, 35% EtOAc en hexanos) dió 15 (0.92 g, 60%) . Etapa Cuatro: Compuesto 15 (800 mg, 2.5 mmole) se disuelve en dioxano (3 mL) y 4.0M HCl en dioxano (3 mL) se agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora, y luego concentra bajo presión reducida. Esto dió 16 (580 mg, 78%) , que se emplea sin mayor purificación. Etapa Cinco: Compuesto 16 (300 mg, 1.40 mmoles) se suspende en THF seco (5 ml) y luego diisopropiletilamina (0.40 mL, 2.8 mmoles) se agrega. La mezcla de reacción se trata con carbamato 17 (700 mg, 1.6 mmoles), y la reacción se agita a a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, extrae con solución al 5% de NaOH, y luego la capa orgánica se seca sobre MgS04. Concentración y purificación por cromatografía (gel de sílice, 1:1 Hexano :EtOAc) dió 18 ( 175 mg, 65%).

Etapa Seis : Compuesto 18 (100 mg, 0.18 mmol) se disuelve en THF (2 mL) , y luego se agrega una colución de NaOH ( 7.0 mg, 0.18 mmol) en agua (1 ml) la mezcla de reacción se agita a 45°C por 2 horas. La reacción cruda se liofiliza para 19 como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) : d 0.85 (m, 3H) , 1.42 (m, 4H) , 1.48 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.80 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 4.95 (m, 1H) , 5.30 (m, 1H) , 5.63 (m, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.25 (m, 4H) , 7.30 (m, 2H) . Ei emplo 4 Síntesis de ácido 5- [ ( (1 S) - 1- { [bis (2-tienilmetil) -amino] carbonil }pentil) amino] -5-oxo-3-fenilpentanóico (20).

A una solución de 10 (0.30 g, 1.0 mmoles) y ácido 3-fenilglutámico (214 mg, 1.1 mmoles) en DMF seco (8 mL) , DCC (225 mg, 1.2 mmoles) se agrega y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 horas . La mezcla de reacción se divide entre EtOAc y HCl al 5%. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida. Purificación por cromaografía (gel de sílice, 2% MeOH en EtOAc) dió 20 (80 mg, 52 %) . RMN *H (400 MHz, MeOH-d4) : d 0.89 (m, 3 H) , 0.95 (m, 4 H) , 1.30 (m, 2 H) , 2.85 (m, 1H) , 2.95 (m, 2 H) , 3.83 (m, 1H) , 4.6-4.8 (m, 4 H) , 5.00 (m, 1H) , 6.95 (m, 4 H) , 7.22 (m, 5 H) . Eiemplo 5 Síntesis de ácido (3R) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { [ ( (1 S)-l- {[bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil } pentil) -amino] carbonil} -amino) -2, 2 -dimetilpropanóico (25). Etapa Uno: A una solución de cloruro de isobutirilo (47 g, 0.44 mol) en CH2C12 (75 ml) y ter-butanol (75 ml) a 0°C, se agrega piridina (39.3 ml, 486 mmoles) lentamente por jeringa. Se deja que la mezcla caliente a temperatura ambiente, agita durante la noche, eluye con CH2C12 (400 ml) y lava con H20, HCl (2N, dos veces), H20 (dos veces) y NaHC03 saturado. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra. El filtrado luego se concentra bajo presión reducida sin calor. El aceite resultante simplemente se destiló, recolentando la fracción que ebulle a 128-129°C para dar el ter-butil isobutirato, 21 (35.9 g, 56%). Etapa Dos : A una solución de piperonal (751 mg, 5.0 mmoles) en THF (5.0 ml) enfrió a 0°C, bajo una atmósfera de • nitrógeno seco, se agrega por jeringa bistrimetilsililamina 5 de litio (5.0 ml de una solución 1.0 M en THF, 5.0 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 0°C por 15 minutos y luego se deja que caliente a temperatura ambiente. Esta solución de la TMS-aldimina se emplea directamente como se describió con anterioridad. 10 Etapa Tres : A una solución de diisopropilamina (0.84 ml, • 6.0 mmoles) en THF (10 ml) enfrío a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco, butil-litio (3.75 ml de una solución 1.6 M en hexanos, 6.0 mmoles) se agrega por jeringa. La mezcla se agita a -78°C por 15 minutos, luego se agrega a una solución de 21 (721 mg, 5.0 mmoles) en THF (10 ml) por cánulas por gotas sobre el lado del matraz en el curso de 20 minutos junto con un enjuague THF (1 ml) . La mezcla se agita a -78°C por 15 minutos, luego la • solución de TMS-aldimina se prepara en la etapa dos se agrega por gotas por cánula sobre el lado del matraz durante el curso de 15 minutos junto con un enjuague de THF (1 ml) . La mezcla resultante se deja que caliente gradualmente a temperatura ambiente durante el curso de 24 horas, luego neutraliza con HCl (20 ml , 2N) seguido inmediatamente por la adición de acetato de etilo. La mezcla se lava con H20 (dos veces) , NaHC03 saturado y salmuera en la fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 3:2 hexanos: etil acetato incrementando a 1:1 hexanos: etil acetato y finalmente 1:3 hexanos: etil acetato para dar por resultado ß-lactama 22 (226 mg, 21%) como un sólido blanco. Etapa Cuatro: A una solución de amina 10 (770 mg, 2.39 mmoles) en CH2C12 (12 ml) enfría a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se agregaron por jeringa trietilamina (0.50 ml, 3.6 mmoles) y fenil cloroformeato (0.37 ml , 3.0 mmoles) . La mezcla resultante se agita a 0°C por 1 hora, luego diluye con 7:3 hexanos : acetato de etilo y lava con H20 (dos veces) y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra y el filtradose concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 4:1 hexanos: etil acetato para dar carbamato 23 (907 mg, 86%) como un aceite incoloro. Etapa Cinco: A una solución de ß-lactama 22 (117 mg, 0.53 mmoles) en THF (5.3 ml) enfriada a -45°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco, butil-litio (0.33 ml de una solución 1.6 M en hexanos, 0.53 mmol) se agrega por jeringa. La mezcla resultante se agita por 15 minutos a -45°C luego se agrega rápidamente a una solución de carbamato 23 (293 mg, 0.66 mmol) en THF (1.3 ml) enfriada a -45°C bajo una atmósfera de nitrógeno seco por cánulas junto con un enjuague de THF (1 ml) . La mezcla resultante dejó que calentara a 0°C durante el curso de 1 hora, luego se neutralizó con una solución de ácido acético glacial (0.5 ml) en H20 (5 ml) e inmediatamente diluido con una mezcla 1:1 de hexanos : acetato de etilo y H20. La fase orgánica se lavó con H20 (dos veces) , NaHC03 saturados H20 y salmuera, la fase orgánica se secó sobre MgS04 y filtró. Luego, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos: etil acetato incrementando a 3:1 hexanos :etill acetato y finalmente 13:7 hexanos: etil acetato para dar por resultado ß-lactama 24 (diastereómero más popular, 106 mg, 35%) como un aceite incoloro. Etapa Seis: A una solución de ß-lactama 24 (73 mg, 0.13 mmol) en THF (1.5 ml) a temperatura ambiente, se agrega una solución de hidróxido de litio (27 mg, 0.65 mmol) en H20 (0.75 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 24 horas, luego se acidifica con HCl y extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera seca sobre MgS04 y filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 25 (78 mg, 100%) como un polvo amarillo claro. RMN XH (400 MHz, CD3SOCD3) : d 0.73 (t, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.01 (s, 3H) , 1.02 (s, 3H) , 1.05-1.53 (m, 6H) , 4.63 (m, 4H) , 4.86 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 4.94 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 6.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.66 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 5.1,3.3 Hz, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.47 (m, 1H) . Ei emplo 6 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- [ { [ ( (ÍS) -l-{ [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] -carbonil} (metil) amino] propanóico (30). Etapa Uno : A una solución de 26 (513 mg, 1.93 mmoles) en CH2C12 (4 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, se agrega trietilamina (0.32 ml , 2.3 mmoles) y di-ter-butil dicarbonato (443 mg, 2.03 mmoles). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluye con una mezcla de 7:3 de hexanos .-acetato de etilo y lava con HCl (2N) , H20, NaHC03 saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y filtra. Luego, el filtrado se concentra bajo presión reducida para dar N-ter-butoxicarbonil-ß-aminoéster 27 (743 mg) como un aceite amarillo pálido. Ese material contiene 4-5% de di-ter-butil dicarbonato pero se empleó sin purificación. Etapa Dos : A una solución de 27 (370 mg, 1.01 mmoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, bis (trimetilsilil) amida de potasio (4.04 ml de una solución 0.50 M en tolueno, 2.02 mmol) se agrega por jeringa. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 15 minutos, luego yodometano (0.25 ml , 4.04 mmoles) se agrega rápidamente por jeringa. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos, neutraliza con HCl (2N) y diluye inmediatamente con 3:2 hexanos : acetato de etilo. La fase orgánica se lava con H20, NaHC03 saturado y salmuera, seca sobre MgS04 y filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 17:3 hexanos: etil acetato para dar N-metil-N-ter-butoxicarbonil-ß-aminoéster 28 (238 mg, 62%, [87% con base en el consimido 27] ) como un aceite incoloro junto con N-ter-butoxicarbonil-ß-aminoéster 27 (106 mg, 29%) . Etapa Tres : A un matraz que contiene 28 (405 mg, 1.07 mmoles) sellado con un tapón de hule a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco HCl (5.3 ml, 4.0 M en dioxano, 21 mmoles) se agrega por jeringa. La aguja de nitrógeno se retira y la mezcla en el matraz sellado se agita durante la noche. La suspensión resultante se diluye con dietil éter, el HCl en exceso se retira bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla luego se concentra bajo presión reducida y el residuo se recupera en H20 (40 ml) y liofiliza para dar 29 (251 mg, 95%) como un sólido marrón.

Etapa Cuatro: A una solución de 10 (110 mg, 0.34 mmol) en 1, 2-dicloroetano (1 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco, N, N-diisopropiletilamina • (0.13 ml, 0.75 mmol) y fosgeno (0.18 ml de una solución 1.9 5 M en tolueno, 0.34 mmol) se agregaron por jeringa. La mezcla se agitó por 30 minutos, luego se agregó a una solución de 29 (88 mg, 0.34 mmol) en 1, 2-dicloroetano (1 ml) y N, N-diisopropiletilamina (0.066 ml, 0.38 mmol) por cánula. La mezcla resultante se calentó a 40°C durante la noche, después se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con • etil acetato y lavó con HCl (2N, dos veces) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y filtró. A continuación, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 19:1 cloroformo :metanol, incrementando a 9:1 cloroformo:metanol para dar por resultado 30 (129 mg, 66%) . RMN H (400 MHz, CD,S0CD,) :6 0.80 (m, 3H) , 1.20 (m, 4H) , 1.59 (m, 2H) , 2.60 (dd, J = 15.4, 7.3 Hz, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 4.57-4.75 (m, 4H) , 5.61 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 5.98 (s, lH) , 5.99 (s, 1H) , 6.72 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H) , 7.02 (m, 2H) , 7.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.48 (m, ZH) . Los procedimientos anteriormente descritos también pueden utilizarse para sintetizar los siguientes compuestos : Ácido (9S, 13S) -13- (1, 3 -benzodioxol-5-il) -9-{ [benzil (2-t i enilmetil) amino] carbonil } -3 , 11 -di oxo- 1 - f enil -2 -oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3 - ( { [ ( ( 1 S ) - 1 - { [benz i 1 ( 2 -t i e n i l me t i l ) ami no ] c a rb o n i l } p e n t i 1 ) -amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ( {2- [benzil (2 -tienilmetil) amino] -2-oxoetil} amino) -carbonil] amino}propanoico, ácido 3- ({ [ ( (ÍS) -l - { [ b e n z i l ( 2 - t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] -carbonillpentil) amino] carbonil }amino) -3 - ( 1 -naftil) propanoico, ácido 3-({ [((l S) -1- { [benzil (2-tienilmetil) -amino] carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) -3- (2-tienil) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( ( ( (lS) -l- ( (bis(2 -tienilmetil ) amino) carbonil ) -pentil) amino) carbonil) amino) propanoico, ácido 3- ({ [( (ÍS) -1-{ [ b e n z i l ( 2 - t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] -carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) -3 - ( 4 -isobutoxif enil) propanoico, ácido 3- ({ [ ( (ÍS) -l-{ [benzil (2-tienilmetil) amino] -carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) -3- (2 , 6-dimetilf enil) propanoico, ácido 3- [4- (aliloxi) f enill-3-( { [ ( (ÍS) -1- { [benzil (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) -amino] carbonil } amino) propanoico , ácido 3- [4- (benziloxi) fenil] -3 - ( { [ ( (ÍS) - l- { [benzil ( 2 -tienilmetil ) amino] carbonil }pentil ) - amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) - 3 - { [ { { ( 1 S ) - 1 - [ ( d i b e n z i l a m i n o ) c a r b o n i l ] p e n t i l } -amino) carbonil] amino}propanoico, ácido 3- ( { [ ( (ÍS) -1-{ [ b e n z i l ( 2 - t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] -carbonil }pentil) amino] carbonil } lamino) -3 - (3 -bromo -4 • metoxifenil) propanoico, ácido 3- ( { [ { (ÍS) -1- { [benzil (2-tienilmetil) -amino] carbonil Jpentil) amino] carbonil} amino) -3- (2 -naftil) propanoico, ácido 3- ( { [ ( (ÍS) -1- { [benzil (2-tienilmetil) -amino] carbonil Jpentil) amino] carbonil} amino) -3- (4 -butoxifenil) propanoico, ácido 3- ( { [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] -carbonil) pentil) amino] carbonil} amino) -3-(2-tienil)propanoico, ácido 3 - ( { [ ( (1S) -1- { [bis (2 -tienilmetil) amino] -carbonil} pentil) amino) carbonil} amino) -3-(3-tienil)propanoico, ácido 3- (l-benzofuran-2-il) -3- ({ [((lS)-l-{ [bis(2 -tienilmetil) amino] carbonil } pentil ) • amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S) 3(1,3 -benzodioxol - 5 - il ) - 3 - ( { [ ( ( Í S ) - l - { [bi s ( 2 -tienilmetil ) amino] carbonil J pent i l ) oxi ] -carbonil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-i l ) - 3 - ( { [ ( ( l S ) - l - { [ b i s ( 3 -piridinilmet i l ) amino ] carboni l Jpent i l ) -amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S) 3(1,3-benzodioxol - 5 - il ) - 3 - ( ( [ ( ( ÍS ) - l - { [bis ( 2 -tienilmetil ) amino) carbonil } -3 -morf olín-3 - oxopropil) amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S)3(1,3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (1S) -l-benzil-2- [bis (2 -t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] - 2 -oxoetil }amino) carbonil] amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1.3-benzodioxol-5-il)-3-{ [({ (IR) -1- [ (benziltio) metil] -2- [bis (2-t i enil) -metil) amino] -2 -oxoetil } amino) carbonil] amino} -propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (1S) -1- [ (benz i loxi) metil] -2 - [bis (2 -tienilmetil ) amino] -2 -oxoetil } amino) carbonil] amino}propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (IR) -2- [bis (2-tienilmetil) amino] -1- [ (etiltio) metil] -2 -oxoetil Jamino) carbonil] amino}propanoico ácido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3- ({ [ ( (ÍS) -l-{ [ [ (3-me t i l - l - b e n z o t i o f e n - 2 - i l ) m e t i l ] ( 2 -tienilmetil) amino] carbonil } e n t i 1 ) amino] -carbonil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il ) -3 - ( { [ ( ( 1S ) - l - { [ ( 3 -piridinilmet il ) ( 2 -t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] c a r b o n i l } -pentil) amino] carbonil} amino) propanoico, (3S) -3- (1,3-benzodioxol - 5 - i l ) - 3 - ( { [ ( ( ÍS ) - l - { [bi s ( 2 -t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] c a r b o n i l } -pentil) amino] carbonil} amino) propanoato de metilo, ácido 3- ({ [ ( (1S) -l-{ [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} -pent il ) amino] carbonil } amino) - 3 - ( 5 -metil -2-tienil) propanoico, ácido ( 3 S ) - 3 - ( { [ ( ( ÍS ) - 1 - { [bis ( 2 -tienilmetil) amino] -carbonil} pentil) amino] carbonil} amino) -3- (2-metil-l, 3-tiazol-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( [ ( (ÍS) -l-{ [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] -carbonil} -amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ ( { (1S) -2- [bis (2-tienilmetil) amino] -l- metil 2 oxoetil }amino) carbonil] amino Jpropanoico, ácido (3S) 3(1,3-benzodioxol -5-il) -3 - { [ ({2- [bis (2 -tienilmetil) amino] -2 -oxoetil} amino) carbonil] amino}propanoico, ácido (3S)-3- (l, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { [ ( (ÍS) -l- { [bis ( 2 -t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] c a r b o n i l } - 3 -metilbutil) amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S)-3- (1 ,3-benzodioxol-5-il) -3- ({ [ ( (1 S) -1 -{ [bis(2-t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] c a r b o n i l } - 2 -metilpropil) amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (4S) -4- [ ( { [ (1 S) -l- (l , 3 -benzodioxol - 5 - i 1 ) - 2 -carboexietil ] amino} carbonil ) amino] 5 [bis(2-tienilmetil) amino] -5-oxopentanoico, 3-({ [((l S)-l -{[bis (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil) amino) -3- (3-tienil propanoato de metilo, ácido (3S)-3-(l ,3-benzodioxol -5-il) -3- ({ [ ( (1 S) -1 -{ [bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil) amino) -2,2 -dimetil propanoico, ácido (3S) -3 - ( { [ ( ( ÍS) - 1 - { [bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) -4-morfolino-4-oxobutánico, ácido (3R) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( { [ ( (ÍS) -l- { [bis (2 -tienilmetil ) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil }amino) -2 , 2 -dimetilpropanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (1 S) -l - [ ( dial 1 i lamino) carbonil ] pentil } amino) carbonil] amino} propano ico, ácido (3S)-3-(l,3-b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) - 3 - { [ ( { ( 1 S ) - 1 - [ (diisobutilamino) carbonil] pentil }amino) carboriil] amino} propanoico, ácido (9S, 13S) -13- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -9-{ [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} -3 , 11-dioxo-l-f enil-2-oxa-4, 10, 12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol - 5 - il ) - 3 - [ { [ ( ( 1 S ) - 1 - { [bis ( 2 -t i e n i l m e t i l ) a m i n o ] c a r b o n i l } pentil) amino] carbonil} (isopropil) amino] propanoico, ácido (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-il) -3- ({ [ ( (1 S) -1- { [bis (3 -metoxibenzil) amino] carbonil }pent il ) amino] carbonil } amino) propanoico, ácido 5- [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] -5-oxo-3-fenilpentanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- [{ [( (lS) -l-{ [bis(2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil } (metil) amino] propanoico, ácido 3 - ( { [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil Jpentil) amino] carbonil} amino) - 3- (4-bromo-2-tienil) propanoico, ácido 3- ( { [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil} amino) -3- (3 -metil-2-tienil) propanoico, ácido (3S) -3-(l,3-b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) - 3 - { [ ( { ( Í S ) - 1 -[ (dimetilamino) carbonil ] pent il } amino) carbonil] amino } propanoico, ácido ( 3 S ) - 3 - ( { [ ( ( ÍS ) - 1 - { [bis ( 2 -tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil}amino) -3- [2- (3-tienilmetil) -1, 3-tiazol-4-il]propanoico, ácido (3S) -3-(l , 3 -benzodioxol-5-il) -3-{ [ ({ (1 S) -1 -[(dipropilamino) carbonil] pentil}amino) carbonil] amino}propanoico, ácido ( 3 S ) - 3 - ( { [ ( ( l S ) - l - { [ b i s ( 2 -tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil}a mino) -3- (2 -tienil) propanoico, ácido (8S, 12S) -12- (1, 3 -benzodioxol-5-il) -8 -butil -6- (2 -etoxietil) -7, 10 -dioxo-3 -oxa -6 ,9,11-triazatetradecan-14-oico, ácido (3S) -3- ( { [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil}amino) -3- (4, 5-dihidro-l, 3 -oxazol-2-il) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) - 3 - ( { [ ( l { [bis (ciclopropilmetil) amino] carbonil } pentil) amino] carbonil}amino) propanoico, ácido 3- (1,3-benzodioxol -5 -il ) -5 - [ ( ( ÍS) - l - { [bis ( 2 -tienilmentil) amino] carbonil}pentil) amino] -5-oxopentanóico, ác i do ( 3 S ) - 3 - ( { [ ( ( Í S ) - l - { [ bi s ( 2 -tienilmetil) amino] carbonil}pentil) amino] carbonil}amino) -3-(3 -metoxifenil) propanoico, ácido (IOS, 14S) -14- (1, 3-benzodioxol-5-il) -10-{ [bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil} -2, 2 -dimetil-4 , 12-dioxo-3 -oxa-5 , 11, 13 -triazahexadecan-16-oico, ácido (3S) -3 - ( { [ ( (ÍS) -5-amino- 1- { [bis (2 -tienilmetil) amino] cabonil}pentil) amino] carbonil} amino) -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il) propanóico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol - 5 - il ) -3 - ( { [ ( ( ÍS ) - 1 - { [4 - ( 2 - tienilmetil) piperacino] carbonil } pentil) amino] carbonil } amino) propanóico, ácido 3 - ( { [ ( ( ÍS ) - 1 - { [bis (2 -f tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil }amino) -5- 5 hexenóico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( { [ ( (ÍS) - 1 - { [4- (3-tienilmetil)piperacino] carbonil} pentil) amino] carbonil} amino) propanóico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol -5 - il ) - 3 - ( { [ ( ( ÍS ) - l - { [4 - ( 2 - metoxif enil)piperacino] carbonil}pentil) amino] carbonil} amino) propanóico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- | ({ [ ( (1S) - 1 - { [4- (2-tienilcarbonil)piperacino] carbonil} pentil) amino] carbonil} amino) propanóico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ({ [((lS)-l-{ [4-(2- tienilsulf onil) piperacino] carbonil Jpentil) amino] carbonil} amino) propanóico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- [ ({ [ (ÍS) - 1 - { [4- [ (benciloxi)carbonil]piperacino} carbonil) pentiljamino) carbonil) amino}propanóico y sus sales farmacéuticamente aceptables. Eiemplo 7 20 La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir unión se determina por un procedimiento en el que un péptido de 26-amino ácidos que contienen la secuencia CS1 de fibronectina con N-terminal Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se acopla con ovalbúmina activada por maleimida. Albúmina de suero bovino (BSA) y albúmina conjugada con CS1 se revistieron sobre placas de poliestireno con 96-pozos a 0.5 µg/ml en TBS (50 mM TRIS, pH 7.5; 150 mM NaCI) a 4°C por 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con TBS y bloquearon con TBS que 5 contiene 3% BSA a temperatura ambiente por 4 horas. Placas bloqueadas se lavaron tres veces en amortiguador de enlace o aglutinación (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) antes del ensayo. Células ramos etiquetadas fluorescentemente con AM calceína se resuspendieron en amortiguador de enlace (107 células/ml) y diluyeron con 1:2 • con el mismo amortiguador con o sin el compuesto. 100 µM del compuesto se agrega. Las células se agregaron inmediatamente a los pozos (2.5 x 105 células/pozo) e incubaron por 30 minutos a 37°C. Siguiendo tres lavados con amortiguador de enlace, células adherentes se lisaron y cuantificaron utilizando un fluorómetro. Los resultados se ilustran en la Tabla 1. IC50 se define como la dosis requerida para dar 50% de inhibición. A representa inhibición en la Tabla 1, y la inhibición porcentual indica • 20 la inhibición de adhesión de células cuando el compuesto se incluye en el ensayo a una concentración de 100 µm. Entre menor sera el valor de IC50 mayor será el porcentaje de inhibición, más eficiente es el compuesto para evitar la adhesión celular. 25 Tabla 1 • • 10 15 • • Eiemplo 7 El Compuesto 36, ácido (3S)-3-(l,3 benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [metil (2-tienilmetil) amino] carbonilpentil) -amino] carbonilamino) -propanoico de la estructura mostrada a continuación, se sintetiza como sigue. 36 Las estructuras de los compuestos identificados por número en este Ejemplo se encuentran en el Esquema 1 anterior. Etapa 1 : Metil (2-tienilmetil) amina ( 1.27 gm, 10 mmoles) y t-BOC-L-norleucina (2.31 gm, 10 mmoles) se disolvieron en DMF (10 ml) . EDC (2.35 gm, 12 mmoles) y HOBT (1.62 gm, 12 mmoles) se agregan y la reacción se sella y deja que repose a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) , lava a (2X 100 ml= con agua, seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida. Los materiales residuales se purificaron adicionalmente por cromatografía en gel de sílice utilizando etil acetato:hexano (1:3) para dar 3.09 gm del Compuesto 32. Etapa 2 : Compuesto 32 (1.7 gm, 5.0 mmoles) disuelve en HCl 2N en dioxano (10 ml) y luego la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y los materiales residuales disuelven en acetato de etilo (150 ml) . Esa solución se lava con NaHC03 (50 ml) , seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida para dar 1.30 gm del Compuesto 33. Etapa 3 : Compuesto 33 (0.52 gm, 2 mmoles) y Compuesto 34 (0.8 gm, 2 mmoles) se combinaron con THF (4 ml) y CH2C12 (1 ml) . Trietilamina (2 mmoles) se agrega y la reacción luego se sella y deja que repose a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (100 ml) y lava a (5X 20 ml) con NaOH 0.5N. La solución orgánica se seca sobre MgS04 y concentra bajo presión reducida para dar 0.65 gm del Compuesto 35. Etapa 4 : Compuesto 35 (0.2 mmol) se combina con metanol (2 ml) , agua (2 ml) , THF (2 ml) e hidróxido de litio (0.4 mmol) y está mezcla se calienta a 50 C durante la noche. Al enfriar, la mezcla reacción se combina con etil acetato ( 100 ml) y HCl 0.5N (50 ml) . La capa orgánica se separó, secó sobre MgS04, y luego condensó bajo presión reducida para dar por resultado el Compuesto 36. RMN XH (d4-MeOH) d 0.85 (m, 3H) , 1.30 (m, 4H) , 1.65 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 2.55 (m,2H), 3.05 (s,3H), 4.15 (dd,lh J = 10 Hz) , 4.90 (dd, I H J = 10 Hz) , 5.0 (m, I H) , 5.85 (s,2H), 6.80 (m, IH) , 6.90 (m,3H), 7. 1 5 - 7.20 (m, 2H) , and 7.45 (m, 2H) ; p. f. = 71-73°C. Ei emplo 8 El Compuesto 37, ácido (3S)-3-(l,3 -benzodioxol-5-il) -3 -([(( 1 S) - I - [metil (3 -tienilmetil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil (3-tienilmetil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1. 37 Ei emplo 9 El Compuesto 38, ácido (3S) -3- ( 1 ,3-benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [metil ( 2 - furilmetil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil, (2-furilmetil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1. 38 Ejemplo 10 El Compuesto 39, ácido (3S)-3-(l,3 -benzodioxol-5-Í1-3- ( [ ( ( I S) - I - [metil (3 - metoxibenzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil (3 -metoxibenzil) amina por metil, (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1. (RMN 1H, CDCL3)d: 0.85 (t, 3H) , 1.2 (m, 2H) , 1.4 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 2.80 (m, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 4.35 (d, 1H, J = 12Hz) , 4.85 (d, 1H, J = 12 Hz) , 4.85 (m, 1H) , 5.20 (m, 1H) , 5.80 (s, 2H) , 6.75-6.90 (m, 5H) , 7.2 (m, 1H) , y 7.35 (m, 1H) . 39 Eiemplo 11 El Compuesto 40, ácido (3S)-3-(l , 3-benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( ( I S) - I - [metil (3-cianobenzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil, (3-cianobenzil) amina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa 1. 40 • Eiemplo 12 El Compuesto 41 , ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( ( 1 S) - 1 -[metil (1,3- tiazol -2 -ilmetil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil (1, 3 -tiazol-2 -ilmetil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1. • 41 Eiemplo 13 El Compuesto 42 , ác ido (3S) -3- (l,3-benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -I- [metil (benzil) • amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metilbenzilamina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa 1; p.f. 60-64°C. 42 Ejemplo 14 El Compuesto 43 , ácido • 20 (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( ( 1 S) - 1 - [metil (4-cianobenzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil (4-cianobenzil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1. 43 Eiemplo 15 El Compuesto 44, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- ( [( (ÍS) -I- [metil (1,3 -oxazol -2 -ilmetil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil (1, 3-oxazol-2-ilmetil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1. 44 Eiemplo 16 El Compuesto 45, ácido (35) -3- (1 ,3-benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( ( I S) - I - [metil (2 -metoxibenzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil (2-metoxibenzil) amina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa 1; p.f. 81-83°C. 45 Eiemplo 17 El Compuesto 46, ácido (35) -3- (1 ,3-benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [metil (1-naftil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, déla estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil (1-naftilmetil) amina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa I ; p.f. 117- 120°C. 46 Ejemplo 18 f El Compuesto . 47, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -I- [metil (2-clorobenzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil (2- clorobenzil) amina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa 1. 47 Ejemplo 19 El Compuesto 48, ácido (3S)-3-( 1,3 -benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [metil ( 4 -dimetilaminobenzil) amino] carbonilpentil) amino] carbonil amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil (4-dimetilaminobenzil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1.

Ejemplo 20 El Compuesto 49, ácido (3S)-3-( 1 ,3-benzodioxol-5-il) -3- ( [ ( (1S) -1- [metil, [4- (N-(ciclopropilmetil ) amino) benzil] amino] carbonilpentil ) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil, ( (4-cyclopropilmetilbenzil) amino) amina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa I, p.f. 180-183°C.

Eiemplo 21 El Compuesto 50, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- (r( (ÍS) -1- [metil (cianometil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento of Ejemplo 7 al substituir metil (cianometil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1; p.f. 79-81°C.

Ejemplo 22 El Compuesto 51, ácido (3S)-3-(4- metilfenil) -3- ( [ ( (ÍS) -I- [metil (2 -clorobenzil ) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil (2 -clorobenzil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa I y al substituir el Compuesto 52 por el Compuesto 4 en la Etapa 3. 10 51 52 25 Ejemplo 23 El Compuesto 53, ácido 3-(3S)-3-(3- trifluorometilfenil) -3 - ( [ ( (ÍS) - 1- [metil ( 2 - me t i l ben z i l ) ami no ] c arbon i l p e nt i l ) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil (2-metilbenzil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa I y por substitución del Compuesto A por el Compuesto 4 en la Etapa 3. 10 Eiemplo 24 El Compuesto 54, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -1- [metil (cianoetil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil (2 -cianoetil) amina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa 1. 54 E emplo 25 El Compuesto 55, ácido 3- (2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -3 - ( [ ( (ÍS) -1- [metil ( 2 -tienilmetil) amino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede ser sintetizado por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir el Compuesto 56 por el Compuesto 4 en la Etapa 3.

Eiemplo 26 15 El Compuesto 57, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol- 5-il) -3- ( [ ( (ÍS) -I- [metil (4-fluorobenzil) amino] carbonil pentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, puede sintetizarse por el procedimiento de Ejemplo 7 al substituir metil • 20 (4-fluorobenzil) amina por metil, (2-tienilmetil) amina en la Etapa I . 57 Ejemplo 27 10 El Compuesto 58, ácido (3S)-3-(4-f) t ri f l uo rome t i l f eni l ) - 3 - ( [ ( ( Í S ) - 1 - [metil,benzilamino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento of Ejemplo 7 al substituir metil benzilamina por metil (2-tienilmetil) amina en la Etapa I y al substituir el Compuesto 59 por el Compuesto 4 en la Etapa 3; p. f . 85-90°C. 59 Ejemplo 28 El Compuesto 60, ácido (3S) -3- (4-metilf enil) -3-( [ ( ( 1 S ) - 1 - [ m e t i l benzilamino] carbonilpentil) amino] carbonilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento of Ejemplo I al substituir 5 metil,benzilamina por metil, (2-tienilmetil) amina en la Etapa I y al substituir el Compuesto 61 por el Compuesto 4 en la Etapa 3; p.f. 118-122°C. 60 9Í Ejemplo 29 El Compuesto 62, ácido (3S) -3- (4-metilphenil) -3- 10 ({ [ ( (ÍS) - I - { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil } amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir el Compuesto 52 por el Compuesto 4 en la Etapa 3; p.f. 60-65°C. 15 62 Ejemplo 30 25 El Compuesto 63, ácido (3S) -3- (3-trifluorometilfenil) -3- ({ [ ( (ÍS) -I- {bis (2-tienilmetil) amino] carbonil } pentil) amino] carbonil } amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento of Ejemplo 7 al substituir el Compuesto A por el Compuesto 4 en la Etapa 3; p.f. 50-54°C.

Eiemplo 31 El Compuesto 64, ácido (3S)-3-(3,5-dimetoxifenil) -3- ( {[((1S)-1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil}pentil) amino] carbonil}amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 59-63°C.

Eiemplo 32 El Compuesto 65, ácido (3S) -3- (2 , 3-dihidro-l- benzofuran-5-il) -3- ({ [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil } pentil) amino] carbonil } amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir el compuesto 56 por el Compuesto 4 en la Etapa 3. 65 25 íod Ejemplo 33 El Compuesto 66, ácido (3S) -3-f enil-3- ( { [ ( (ÍS) - l-{ [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil}pentil) amino] carbonil} amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7: p.f. 50-56°C. 66 15 Ejemplo 34 El Compuesto 67, ácido (3S) -3- (4-fluorofenil) -3- ( { [ ( ( 1 S ) - 1 - { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil}pentil) amino] carbonil}amino) propanoico, de la • 20 estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento of Ejemplo 7; p.f. 65-68°C. 67 Eiemplo 35 El Compuesto 68, ácido (3S) -3- (4 -metoxif enil) -3- ( { [ ( (ÍS) - 1 - { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil } amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 58-61°C. 68 Ejemplo 36 El Compuesto 69, ácido (3S) -3- (4-chlorofenil) -3- ({[((lS)-l-{[bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil }pentil ) amino] carbonil}amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 58-61°C. 69 15 Ejemplo 37 El Compuesto 70, ácido (3S) -3- (2 , 4-diclorofenil) - 3- ( { [ ( ( ÍS ) - 1 - { [bis ( 2 - t ienilmet i 1 ) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil }amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 58-61°C 70 Ejemplo 38 El Compuesto 71, ácido (3S) -3- (3 , 4-diclorofenil) -3- ({ [ ( (ÍS) - 1 - { [bis (2 -tienilmetil ) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil } amino) propanoico, de laestructura mostrada a continuación, se sintetizó por el p.f. procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 53-56 C.

Ejemplo 39 El Compuesto 72, ácido (3S) -3- (3 , 4, 5-trimetoxif enil) - 3- ( { [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil } • pentil) amino] carbonil } amino) propanoico, de laestructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 54-60°C.

Eiemplo 40 El Compuesto 73, ácido (3S) -3- (3-clorofenil) -3 -( { [ ( (ÍS) - 1 - { [bis (2-tienilmetil)amino] carbonil} pentil) amino] carbonil} amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 59-63 °C.

Eiemplo 41 10 El Compuesto 74, ácido (3S)-3-( 1 , 3 -benzodioxol- {f 5-il) -3- ({ [ ( (ÍS) -{- { [bis (2- (5-metilfuranil) metil) amino] carbonil}pentil) amino] carbonil}amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; RMN 1H(MeOH-d4 )d: 0.8-0.9 (m, 3H) , 1.2-1.35 (m, 5H) , 1.5-1.65 (m, IH) , 2.15-2.25 (d, 6H) , 4.6-4.8 (m, 2H) , 4.3-4.4 (d, 1H) , 4.5 (s, 2H) , 4.75-4.85 (d, 1H) , 5.15 (m, 1H) , 5.89 (s, 2H), 5.9-5.95 (m, 2H) , 6.08- 6.15 (m, 2H) , y 6.7-6.85 (m, 3H) . 74 Eiemplo 42 El Compuesto 75, (3 S) -3- ( 1,3 -benzodioxol-5-il) -3- ({ [(-l-{ [bis(2 -tienilmetil ) amino] carbonil } ciclopropil) amino] carbonil}amino) propanoico, la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 180-183°C. 75 Eiemplo 43 El Compuesto 76, ácido (3S) -3- ( 1 , 3 -benzodioxol-5-il)-3 -({[((lS)-{-{ [butil (2 -tienilmetil) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil }amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7 al substituir metil (4-fluorobenzil) amina por metil (2 -tienilmetil) amina en la Etapa 1.

Ejemplo 44 El Compuesto 77, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol-5-il)-3-({ [ ( (ÍS) -l-{ [4- (3-cianobenzil) piperazino] carbonil } pentil) amino] carbonil } amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 45 El Compuesto 78, ácido (3S) -3- ( 1 , 3 -benzodioxol- 10d 5-il) -3- ({ [ ( (ÍS) -1- { [4- (4 -benziloxi -3 -metoxibenzil) piperazino] carbonil } en t i 1 ) amino] carbonil} amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 46 El Compuesto 79, ácido (3S)-3-(l,3 -benzodioxol-5 -il) -3- ( { [ ( (1S) -1- { [4-fenil-4-cianopiperidino] carbonil} pentil) amino] carbonil}amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ej emplo 7.

Eiemplo 47 El Compuesto 80, ácido (3S) -3- (1 , 3 -benzodioxol-5-il) -3- ({ [ ( (1S) - 1 - { [4-fenil-4 -hidroxipiperidino] carbonil Jpentil) amino] carbonil} amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el 10$ procedimiento del Ejemplo 7 Eiemplo 48 El Compuesto 81, (3S)-3-( 1 , 3 -benzodioxol -5-il) - 3 - ( { [ ( ( Í S ) - l - { [ 4 - f e n i l - 4 - a c e t i l piperidino] carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7. 81 11Ó Eiemplo 49 El Compuesto 82, (3S)-3-( 1 , 3-benzodioxol-5-il) - 3-( {[((1S)-1- { [4- (2 -metoxifenil) piperidino] carbonil} • pentil) amino] carbonil}amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 87-95°C.

Eiemplo 50 El Compuesto 83, ácido (3S) -3- ( 1 .3 -benzodioxol- 5 -il) -3 -({[( (1S) -l-{ [bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil}3- butenil) amino] carbonil}amino) propanoico, de la estructura • 20 mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7; p.f. 64-67. lll Eiemplo 51 El Compuesto 84, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il)-3-({[((lS)-I-{ [bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil}3-piridinilmetil) amino] carbonil}amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 52 El Compuesto 85, ácido (3S) -3- ( 1 , 3 -benzodioxol- 5-il) -3- ( { [( (ÍS) -l-{ [bis (2-etoxietil) amino] carbonil}2- tienilmetil) amino] carbonil {amino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 53 15 El Compuesto 86, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5- il) -3- ({ [ ( (ÍS) -l-{ [bis (2-ti enilmetil) amino] carbonil } pentil) amino] carbonil}amino)propanoico 1 - {[ (etiloxi) carbonil] oxijetil éster, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Ejemplo 54 El Compuesto 87, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ({ [ ( (ÍS) -l-{ [bis (2 -tienilmetil) amino] carbonil } pentil) amino] carbonil}amino)propanoico 1 - {[ (ciclohexiloxi) carbonil] oxijetil ester, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 55 El Compuesto 88, ácido (4S, 8S. 12S)-8-(l,3-benzodioxol-5-il) -4-butil-12- (1-metiletil) -3, 6, 10-trioxo-1- (2-tienil) -2- (2-tienilmetil) -2 , 5, 7, 11 -tetraazatridecan-13-oico etil éster de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 56 El Compuesto 89, (4S, 8S, 12S)-8-(l,3-benzodioxol-5-il) -4-butil-12- (1-metiletil) -3 , 6, 1 0-tnoxo-1- (2-tienil) -2- (2-tienilmetil) -2,5,7, 11-tetraazatridecan-13-oico, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 57 El Compuesto 90, (6S, IOS) -6- (1 , 3-benzodioxol-5- il) -10 -butil -2 ,2,4, 8-tetraoxo-N,N-bis (2 -tienilmetil ) - • 21ambda~6~thia-3 , 7, 9-triazaundecan-ll-amida, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 58 15 El Compuesto 91, (2S) -2- [ ( { [1- (1 , 3 -benzodioxol - 5-il) -2- (4, 5-dihydro- 1 , 3-oxazol-2 - il) etil] amino}carbonil) amino] -N, N-bis ( 2 - tienilmetil) hexanamida, de la estructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7.

Eiemplo 59 10 El Compuesto 92, ácido (3S)-3-( 1 , 3 -benzodioxol- 5-il) -3- ({ [ ( (ÍS) -l-{ [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil } pentil) amino] carbonil } amino) 2, 2-difluoropropanoico, de laestructura mostrada a continuación, se sintetizó por el procedimiento del Ejemplo 7. 15 Eiemplo 60 La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión se describe en detalle a continuación en los Ejemplos por un procedimiento en el que el péptido de 26-amino ácidos que contiene la secuencia CS1 de fibronectina con una Cys N-terminal se acopla a ovalbumina activada con maleimida. Ovalbumina conjugada con CS1 se revisten en placas de poliestireno de 96 pozos a 5 µg/ml en TBS (50 mM Tris, pH 7.5; 150 mM NaCl) a 4°C por 16 horas. Las placas se lavaron tres veces con TBS y bloquearon con TBS que contiene 3% BSA a temperatura ambiente por 4 horas . Las placas bloqueadas se lavaron tres veces en amortiguador de unión (TBS; 1 mM MgCl2; lmM CaCl2; lmM MnCl2) antes del ensayo. Células ramos etiquetadas fluorescentemente con calceína AMC-3099 se resuspendieron en amortiguador de unión (107 células/ml) y diluyeron 1:2 con el mismo amortiguador con o sin compuesto. Las células se agregaron inmediatamente a los pozos (2.5 x 105 células/pozo) e incubaron por 30 minutos a 37°C. Siguiendo tres lavados con amortiguador de unión, células adherentes se usaron y cuantificaron utilizando un fluorómetro. Los resultados se ilustran en las Tablas 1 y 2.

IC50 se define como la dosis requerida para dar 50% de inhibición. Entre menor sea el valor IC50 mayor será el porcentaje de inhibición, más eficiente es el compuesto para evitar la adhesión celular. A representa inhibición en la Tabla 1, y la inhibición porcentual indica la inhibición de adhesión de células cuando el compuesto se incluye en el ensayo a una concentración de 100 µM. Tabla 2 • • • • Todas las referencias aquí citadas se incorporan por referencia. 20 La presente invención se ilustra mediante los anteriores descripción y ejemplos. La descripción anterior se pretende como una ilustración no limitante, ya que muchas variaciones serán aparentes para aquéllos con destreza en la especialidad en vista de la misma. Se pretende que todas estas variaciones dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas sean adaptadas de esta manera. Pueden realizarse cambios en la composición, operación y disposición del método de la presente invención aquí descritos sin apartarse del concepto y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones :

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la estructura @
Fórmula I en donde A se elige del grupo que consiste de O, S, y NR6; E se elige del grupo que consiste de CH2, O, S,y NR7; cada J independientemente se elige del grupo que consiste de O, S y NR8; s y t son cada uno enteros independientes de 0 a 3; T se elige del grupo que consiste de C(O) y (CH2)V en donde v es un entero de 0 a 3; L se elige del grupo que consiste de O, NR9, S. y (CH2)W# en donde w es un entero de 0 o 1; M se elige del grupo que consiste de C (R10) (R11) y
(CH2)V, en donde v es un entero de 0 a 3 ; X se elige del grupo que consiste de C02B, P03H, S03H, 0P03H, C (O) NHC (O) R12, C(0)NHS02R13, tetrazolilo e hidrógeno; B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11' R12 y R13, se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo; en donde R1 y R2 juntos pueden formar un anillo;R3 y R4 juntos pueden formar un anillo; R5 y R9 juntos pueden formar un anillo; R10y R11 juntos pueden formar un anillo; y sus sales. 2. Compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque M es C(R10) (R11) ; X es C02B; A es NR6; E es NR7; cada J es O; s y t son cada uno 1; R1 y R2 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, y alquilo, R3 y R4 cada uno independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo; R5 se elige del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo; y R6 y R7 independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo inferior. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se enlaza para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de 4- (2-tienilmetil)piperazino, 4 - ( 3 -tienilmetil) piperazino, 4- (2-metoxifenil)piperazino, 4- (2-tienilcarbonil) iperazino, 4- (2-tienilsulfonil) piperazino, y 4- (benziloxi) carbonil) piperazino.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende derivados del compuesto seleccionado del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, y sus pro-drogas. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la estructura
Fórmula II en donde A se elige del grupo que consiste de 0, S, y NR6; E se elige del grupo que consiste de CH2, O, S, y NR7; cada J independientemente se elige del grupo que consiste de O, S y NR8; T se elige del grupo que consiste de C(O) y (CH2)V en donde v es un entero de 0 a 1;L se elige del grupo que consiste de 0, NR9, S. y (CH2)W/ en donde w es un entero de 0 o 1; s y t son cada uno enteros independientes de 0 a 3 ; B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo; en donde R1 y R2 juntos pueden formar un anillo; R3 y R4 juntos pueden formar un anillo; R5 y R9 juntos pueden formar un anillo; R10 y R11 juntos pueden formar un anillo; y sus sales.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque A es NR6; E es NR7; cada J es 0; s y t son cada uno 1; R1 y R2 se eligen independientemente del grupo de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo; R3 y R4 son hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo; R10, R11 y B son hidrógeno o alquilo inferior; y R5 se elige del grupo de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo; y R6 y R7, se eligen independientemente del grupo de hidrógeno y alquilo inferior.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 y R2 se enlaza para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de 4- (2-tienilmetil)piperazino, 4 - ( 3 -tienilmetil) piperazino, 4- (2-metoxifenil) piperazino, 4- (2-tienilcarbonil) piperazino, 4- (2-tienilsulfonil) piperazino, y 4- (benziloxi) carbonil) piperazino.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque además comprende derivados de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, y sus pro-drogas .
9. Un compuesto de la reivindicación 1, de la estructura Fórmula lll en donde A se elige del grupo que consiste de O, S y NR6; E se elige del grupo que consiste de CH2, O, S y NR7; T se elige del grupo que consiste de C(0) y (CH2)V en donde v es un entero de 0 o 1; L se elige del grupo que consiste de O, NR9, S y (CH2)W en donde w es un entero de 0 a 1; s y t cada uno son enteros independientemente de 0 a 3; B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9 y R11 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclo y heterociclilalquilo; en donde R1 y R2 juntos pueden formar un anillo; R3 y R4 juntos pueden formar un anillo; R5 y R9 juntos pueden formar un anillo; R10 y R11 juntos pueden formar un anillo; y sus sales.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque A es NR6; E es NR7; cada J es O; s y t son cada uno 1; R1 y R2 • independientemente se elige del grupo que consiste de 5 arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, y alquilo, R3 y R4 independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo; R10, R11 y B 10 independientemente se elige del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo inferior; R5 se elige del grupo que consiste de arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo; y R6 y R7 independientemente se elige del grupo que consiste de 15 hidrógeno y alquilo inferior.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 y R2 se enlazan para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste de 4- (2-tienilmetil)piperazino, 4 - ( 3 - 20 tienilmetil) piperazino, 4- (2-metoxifenil) piperazino, 4- (2- tienilcarbonil) piperazino, 4- (2-tienilsulfonil) piperazino, y 4- (benziloxi) carbonil) piperazino.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque además comprende 25 derivados del compuesto seleccionado del grupo que consiste de esteres, carbamatos, animales, amidas y pro-drogas de los mismos.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( ( ( ( (ÍS) -1- ( (bis(2-t i e n i l m e t i l ) a m i n o ) c a r b o n i l ) -pentil) amino) carbonil) amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3-(( [((lS)-l-{ [ (1, 3-tiazol-2-ilmetil) (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] -carbonil} -amino) propanoico, ácido (3S) -3- ( { [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil} amino) -4-morfolino-4-oxobutanóico, ácido (3R) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( { [ ( ( ÍS ) - l - { [bis ( 2 - tienilmeti l ) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil}amino) -2 , 2-dimetilpropanoico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-il) -3- { [ ( { (1S) -1- [ (diallilamino) carbonil] pentil} amino) carbonil] amino} propano ico, ácido (3S)-3-(l,3-b e n z o d i o x o l - 5 - i l ) - 3 - { [ ( { ( Í S ) - 1 -[ (diisobutilamino) carbonil] pentil }amino) carbonil] amino} propanoico, ácido (3S)-3-(l , 3 -benzodioxol -5-il) -3- ( { [ ( (1 S ) - l - { [ b i s ( 3 - m e t o x i b e n z i l ) amino] carbonil Jpentil) amino] carbonil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1,3 -benzodioxol -5-il) -3- [{ [ ( (ÍS) -l-{ [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil} pentil) amino] carbonil } (metil) amino] propanoico, ácido (3S) -3- ( { [ ( (ÍS) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) -3- (2-tienil) propanoico, ácido (3S) -3- ( { [ ( (1S) -1- { [bis (2-tienilmetil) amino] carbonilJpentil) amino] carbonil} amino) -3-(3 -metoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3 -benzodioxol -5-i l ) - 3 - ( { [ ( ( l S ) - l - { [ 4 - ( 2 -tienilsulfonil) piperacino] carbonil }pentil) amino] carbonil} amino) propanóico, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque además comprende derivados del compuesto seleccionado del grupo que consiste de esteres, carbamatos, animales, amidas, isómeros ópticos y pro-drogas de los mismos.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, en un portador farmacéuticamente aceptable.
16. Método para inhibir selectivamente que se unieron de a^ integrina en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente de un compuesto de la reivindicación 1.