PT1928454E - Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress - Google Patents

Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress Download PDF

Info

Publication number
PT1928454E
PT1928454E PT67594408T PT06759440T PT1928454E PT 1928454 E PT1928454 E PT 1928454E PT 67594408 T PT67594408 T PT 67594408T PT 06759440 T PT06759440 T PT 06759440T PT 1928454 E PT1928454 E PT 1928454E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
compound
compounds
inhibition
mapk
paragraph
Prior art date
Application number
PT67594408T
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence M Blatt
Ramachandran Radhakrishnan
Scott D Seiwert
Leonid Beigelman
Original Assignee
Intermune Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intermune Inc filed Critical Intermune Inc
Publication of PT1928454E publication Critical patent/PT1928454E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
    • C07K1/1072—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups
    • C07K1/1077—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides by covalent attachment of residues or functional groups by covalent attachment of residues other than amino acids or peptide residues, e.g. sugars, polyols, fatty acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F289/00—Macromolecular compounds obtained by polymerising monomers on to macromolecular compounds not provided for in groups C08F251/00 - C08F287/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

ΕΡ1928454Β1
DESCRIÇÃO
DERIVATIVOS DA PIRIDONA PARA MODULAÇÃO DO SISTEMA DE PROTEÍNA
QUINASE ATIVADA PELO STRESS
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de várias condições inflamatórias e/ou condições fibróticas, incluindo aquelas associadas com uma atividade aumentada da quinase p38.
Antecedentes da Invenção
Um qrande número de condições agudas e crónicas foi reconhecido como estando associado com a perturbação da resposta inflamatória. Um grande número de citoquinas participa nesta resposta, incluindo a IL-1, IL-6, IL-8 e TNFa. Parece ser que a atividade destas citoquinas na regulação da inflamação pode estar associada com a ativação de uma enzima da via de sinalização celular, um membro da família de MAP quinases geralmente conhecida como p38 e também conhecida como SAPK, CSBP e RK. Vários inibidores da p38, tais como o NPC 31169, o SB239063, o SB203580, o FR-167653, e a pirfenidona têm sido testados in vitro e/ou in vivo e foram encontrados como sendo eficazes para modular as respostas inflamatórias.
Continua a existir uma necessidade para fármacos seguros e eficazes para combater várias condições inflamatórias e/ou condições fibróticas tais como a fibrose pulmonar inflamatória e/ou a fibrose pulmonar idiopática.
Sumário da Invenção A presente invenção proporciona compostos de acordo com 1 ΕΡ1928454Β1 a reivindicação 1. A presente invenção proporciona também compostos para utilização no tratamento de uma condição fibrótica de acordo com a reivindicação 2.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para modulação de um sistema de proteína quinase ativada pelo stress (SAPK), que inclui o contacto de um composto com uma proteína quinase ativada por mitogénio (MAPK) p38, em que o composto exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38; e em que o contacto é conduzido a uma concentração de modulação do SAPK que é menor do que uma CE30 para inibição de, pelo menos, uma MAPK p38 pelo composto.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para tratamento ou prevenção de um estado de doença num sujeito, que inclui, identificação de um sujeito em risco de ter ou tendo uma condição selecionada a partir de uma condição inflamatória ou uma condição fibrótica; administração de um composto ao sujeito numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a condição; em que o composto exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38; e em que a quantidade eficaz produz uma concentração sanguínea ou sérica ou de qualquer outro fluido corporal que é menor do que uma CE30 para a inibição de pelo menos uma MAPK p38 .
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que inclui: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição de pelo menos uma MAPK p38; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que inclui: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio 2 ΕΡ1928454Β1 de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que 0 composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que inclui: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas in vitro; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que inclui: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que 0 composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas.
No presente documento é descrito um método para a identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que inclui: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que 0 composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vitro da secreção de TNFa num fluido corporal. É também descrito no presente documento um composto que tem a fórmula do Subgénero III: 3 ΕΡ1928454Β1
Ο
Sabgèaere ΙΠ;
Em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, e OH; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e CF3. e em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38; ou um sal, éster, solvato ou pró-fármaco do composto farmaceuticamente aceitável. É descrito no presente documento um composto que tem a fórmula do Género VI:
Em que Ar é piridinilo ou fenilo; Z é O ou S; X3 é H, F, Cl, OH, ou OCH3; R2 é metilo, C (=0) H, C(-0)CH3, C(=0)O-glucosilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilmetoxilo, metilhidroxilo, ou fenilo; e R4 é H ou hidroxilo; com a condição de que quando R2 é trif luorometilo Z é 0, R4 é H e Ar é fenilo, o fenilo não é apenas substituído na posição 4' por H, F, ou OH; em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38; ou um sal, éster, solvato ou pró-fármaco do composto farmaceuticamente aceitáveis.
Também é descrito no presente documento um composto que tem a fórmula do Género VII: 4 ΕΡ1928454Β1
Género VII
Em que X3 é H, halogénio, alcoxi C1-C10, ou OH; Ylf Y2, Y3, e Y4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxi, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10; R4 é H, halogénio, ou OH; e em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38; ou um sal, éster, solvato ou pró-fármaco do composto farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização adicional da presente invenção é uma composição farmacêutica que contém um composto de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Estas e outras formas de realização são descritas em maior detalhe abaixo.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 é uma representação esquemática da cascata de sinalização da MAPK p38 (técnica anterior, Figura 1 de Underwood et al. 2001 Prog Respir Res 31:342-345) . Este esquema mostra a ativação da cascata de sinalização da p38 através de uma variedade de estímulos e os efeitos a jusante 5 ΕΡ1928454Β1 da ativação da p38 numa resposta inflamatória através da ativação transcricional e da estabilização da(o) tradução/mARN. A Figura 2 é um diagrama que mostra a inibição fracionária da ρ38γ por vários metabolitos e análogos da pirfenidona como uma função da concentração dos compostos. As concentrações CE50 destes compostos são mostradas à direita do diagrama. Uma descrição detalhada do ensaio pode ser encontrada no Exemplo 5. A Figura 2 é um diagrama que mostra a inibição fracionária da ρ38γ por vários metabolitos e análogos da pirfenidona como uma função da concentração dos compostos. As concentrações CE50 destes compostos são mostradas à direita do diagrama. Uma descrição detalhada do ensaio pode ser encontrada no Exemplo 5. A Figura 4 é um sumário dos dados bioquimicos para vários metabolitos e análogos da pirfenidona. Os metabolitos e análogos da pirfenidona a que se referem as Figuras 2, 3, 5, e 6 são descritos através do padrão de substituição mostrado na Figura 4. 0 sumário mostra o efeito de substituições em três posições nas concentrações CE50 para a inibição da p38a e ρ38γ. A Figura 5 é um diagrama que mostra a atividade fracionária (libertação de TNFa dos macrófagos em resposta a LPS) de vários metabolitos e análogos da pirfenidona como uma função da concentração de cada composto. Uma descrição detalhada do ensaio pode ser encontrada no Exemplo 5. A Figura 6 são uma série de gráficos de barras que mostram a citotoxicidade de vários metabolitos e análogos da pirfenidona a várias concentrações dos compostos. A citotoxicidade foi determinada através da medição da libertação de LPS a seguir à incubação de células na presença do composto. A quantidade de LPS libertado é normalizada para aquela libertada após o tratamento com Triton-X-100 e traçada contra a concentração do composto. 6 ΕΡ1928454Β1
Descrição Detalhada das Formas de Realização Preferidas
Foi agora descoberto que um alto efeito terapêutico no tratamento de vários distúrbios associados com a atividade aumentada da quinase p38 podem ser alcançado através da utilização de um composto inibidor da quinase p38 de potência relativamente baixa. A presente invenção proporciona compostos de acordo com a reivindicação 1. A presente invenção também proporciona compostos para utilização no tratamento de condições fibróticas de acordo com a reivindicação 2.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para modulação de um sistema de proteina quinase ativada pelo stress (SAPK) através do contacto de um composto com uma proteina quinase ativada por mitogénio (MAPK) p38. Um composto preferido exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. A concentração à qual o composto é contactado com a MAPK p38 é geralmente menor do que a CE30 para a inibição da p38 por este composto. Preferivelmente, a concentração é menor do que a EC2cu ainda mais preferivelmente, a concentração é menor do que a ECio,
As "proteínas quinases ativadas por mitogénio (MAPKs)" são serina/treonina quinases evolutivamente conservadas envolvidas na regulação de vários eventos celulares. Muitos grupos de MAPK foram identificados em células de mamíferos, incluindo a quinase regulada por sinal extracelular (BRK), a p38 e a SAPK/JNK. Acredita-se que as MAPKs são ativadas pelas suas MAPK quinases especificas (MAPKKs): a ERK pelas MEK1 e MEK2, a p38 pelas MKK3 e MKK6, e a SAPK/JNK pelas SEK1 (também conhecida como MKK4) e MKK7 (SEK2) . Estas MAPKKs podem também ser ativadas por várias MAPKK quinases (MAPKKKs) tais como a Raf, a MLK, a MEKK1, a TAK1 e a ASK1.
Acredita-se que a rede de MAPK envolve pelo menos doze serina-treonina quinases clonadas, altamente conservadas, direcionadas à prolina, as quais quando ativadas por stresses 7 ΕΡ1928454Β1 celulares (stress oxidativo, dano ao ADN, choque térmico ou osmótico, irradiação ultravioleta, isquémia-reperfusão), agentes exógenos (anisomicina, arsenito de sódio, lipopolissacarideo, LPS) ou citoquinas pró-inflamatórias, TNF-α e IL-Ιβ, podem fosforilar e ativar outras quinases ou proteínas nucleares tais como fatores de transcrição quer no citoplasma ou no núcleo (FIG. 1). MAPK p38
Como utilizado no presente documento, a "MAPK p38" é um membro da família de proteínas quinases ativadas pelo stress. a qual inclui, pelo menos, 4 isoformas (α, β, γ, δ) , muitas das quais são consideradas importantes em processos críticos para a resposta inflamatória e remodelação tecidual (Lee et al. 2000 Immunopharmacol. 47:185-201). As quinases predominantes em monócitos e macrófagos, a p38a e a ρ38β, surgem expressas mais amplamente que quando comparadas com a ρ38γ (músculo esquelético) ou a ρ38δ (testículos, pâncreas, próstata, intestino delgado, e nas glândulas salivares, pituitária e adrenais) . A isoforma ρ38γ é expressa em miofibroblastos, os quais têm algumas semelhanças fenotípicas com as células musculares incluindo a expressão de alfa actina do músculo liso. Um número de substratos da MAPK p38 foi identificado, incluindo outras quinases (ΜΑΡΚΑΡ K2/3, PRAK, MNK 1/2, MSK1/RLPK, RSK-B), fatores de trascrição (ATF2/6, fator potenciador de miócitos 2, fator de transcrição nuclear β, CHOP/GADD153, Elkl e SAP-1A1) e proteínas citosólicas (estatmina), muitos dos quais são fisiologicamente importantes.
Jiang, Y. et al. 1996 J Biol Chem 271:17920-17926 relataram a caracterização da ρ38β como uma proteína de 372 aminoácidos estreitamente relacionada com a p38-a. Ambas a p38a e a ρ38β são ativadas por citoquinas pró-inflamatórias e stress ambiental, a ρ38β é preferivelmente ativada pela MAP quinase 8 ΕΡ1928454Β1 quinase-6 (MKK6) e preferivelmente pelo fator de transcrição ativado 2 fosforilado. Kumar, S. et al. 1997 Biochem Biophys Res Comm 235:533-538 e Stein, B. et al. 1997 J Biol Chem 272:19509-19517 relataram uma segunda isoforma da ρ38β, a ρ-38β2, que contem 364 aminoácidos com 73% de identidade com a ρ38α. Acredita-se que a ρ38β é ativada através de citoquinas pró-inflamatórias e stress ambiental, embora a segunda isoforma da ρ38β relatada, a ρ38β2, pareça ser preferivelmente expressa no sistema nervoso central (SNC), coração e músculo esquelético, quando comparada com a expressão tecidual mais ubiquitária da p38a. Além disso, acredita-se que o fator de transcrição ativado 2 (ATF-2) é um substrato melhor para a ρ38β2 do que para a p38a. A identificação da ρ38γ foi relatada por Li, Z. et al. 1996 Biochem Biophys Res Comm 228:334-340 e a da ρ38δ por Wang, X. et al. 1997 J Biol Chem 272:23668-23674 e por Kumar, S. et al. 1997 Biochem Biophys Res Comm 235 : 533-538 . Estas duas isoformas (y e δ) da p38 representam um subconjunto único da familia de MAPK baseado nos seus padrões de expressão tecidual, utilização de substrato, resposta a estímulos diretos e indiretos e susceptibilidade a inibidores de quinases. Baseando-se na conservação da sequência primária, a p38a e β estão estreitamente relacionadas, mas divergem das y e δ, as quais estão mais estreitamente relacionadas uma com a outra.
Tipicamente, a via da MAP quinase p38 é ativada direta ou indiretamente através dos recetores da superfície celular, tais como tirosina quinases recetoras, quimiocina ou recetores acoplados à proteína G, os quais foram ativados por um ligando específico, por exemplo, citoquinas, quimiocinas ou lipopolissacarídeos (LPS) que se ligam a um recetor cognato. Subsequentemente, uma MAP quinase p38 é ativada através de fosforilação em resíduos de treonina e tirosina específicos. Depois da ativação, a MAP quinase p38 pode fosforilar outras proteínas intracelulares, incluindo proteínas quinases, e pode ser translocada para o núcleo celular, onde fosforila e ativa 9 ΕΡ1928454Β1 fatores de transcrição levando à expressão de citoquinas pró-inflamatórias e outras proteínas que contribuem para a resposta inflamatória, adesão celular e degradação proteolitica. Por exemplo, em células da linha mieloide, tais como os macrófagos e monócitos, tanto a IL-Ιβ e o TNFa são transcritos em resposta à ativação da p38. A tradução e secreção subsequente destas e outras citoquinas inicia uma resposta inflamatória local ou sistémica no tecido adjacente e através de infiltração de leucócitos. Enquanto esta resposta é uma parte normal das respostas fisiológicas ao stress celular, o stress agudo ou crónico leva à expressão excessiva, desregulada, ou excessiva e desregulada de citoquinas pró-inflamatórias. Isto, por sua vez, leva ao dano tecidual, que resulta normalmente em dor e debilitação.
Nos macrófagos alveolares, a inibição das quinases p38 com um inibidor da p38, o SB203580, reduz os produtos genéticos de citoquinas. Acredita-se que as citoquinas inflamatórias (TNF-a, IFN-γ, IL-4, IL-5) e quimiocinas (IL-8, RANTES, eotaxina) são capazes de regular ou suportar a inflamação crónica das vias aéreas. A produção e a ação de muitos dos potenciais mediadores da inflamação das vias aéreas parece ser dependente do sistema de MAP quinase ativada pelo stress (SAPK) ou da cascata da quinase p38 (Underwood et ai. 2001 Prog Respir Res 31:342-345) . A ativação da via da quinase p38 por numerosos estímulos ambientais resulta na elaboração de mediadores inflamatórios reconhecidos cuja produção se considera ser regulada por tradução. Em adição, uma variedade de mediadores inflamatórios ativam a MAPK p38, os quais podem depois ativar alvos a jusante do sistema de MAPK incluindo outras quinases ou fatores de transcrição, criando assim o potencial para um processo inflamatório amplificado no pulmão.
Substratos a jusante do grupo da p38 de MAP quinases
Substratos de proteína quinase da p38a ou ρ38β: proteína 10 ΕΡ1928454Β1 quinase 2 ativada por MAP quinase (MAPKAPK2 ou M2), proteína quinase de interação com MAP quinase (MNK1), quinase ativada/regulada pela p38 (PRAK), quinase ativada por mitogénio e stress (MSK, RSK-B ou RLPK).
Fatores de transcrição ativados pela p38: fator de transcrição ativador (ATF)-1,2 e 6, proteína acessória 1 do SRF (Sap 1), CHOP (gene 153 de paragem do crescimento e induzível pelo dano ao ADN, ou GADD153) , p53, C/ΕΒΡβ, fator potenciador de miócitOS 2C (MEF2C) , MEF2A, MITF1, DDIT3, ELK1, NFAT, e proteínas box do grupo de alta mobilidade (HBP1).
Outros tipos de substratos para a p38: cPLA2, isoforma-1 permutadora de Na+/H+, tau, queratina 8 e estatmina.
Genes regulados pela via da p38: c-jun, c-fos, junB, IL-1, TNF, IL-6, IL-8, MCP-1, VCAM-1, iNOS, PPARy, ciclooxigenase (C0X)-2, colagenase-1 (MMP-1), colagenase-3 (MMP-13), VIH-LTR, Fgl-2, péptido natriurético cerebral (BNP), CD23, CCK, fosfoenolpiruvato carboxi-quinase-citosólica, ciclina Dl, recetor LDL (Ono et al. 2000 Cellular Signalling 12:1-13) .
Consequências biológicas da ativação da p38 p38 e inflamação
Acredita-se que a inflamação aguda e crónica seja central para a patogénese de muitas doenças tais como artrite reumatoide, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) e síndrome da dificuldade respiratória aguda (ARDS). A ativação da via da p38 pode desempenhar um papel central na: (1) produção de citoquinas pró-inflamatórias tais como IL-Ιβ, TNF -a e IL-6; (2) indução de enzimas tais como a COX-2, a qual controla a remodelação do tecido conjuntivo em condições patológicas; (3) expressão de uma enzima intracelular tal como a iNOS, a qual regula a oxidação; (4) indução de proteínas de adesão tais como VCAM-1 e muitas outras moléculas inflamatórias relacionadas. Adicionalmente a estas, a via da p38 pode desempenhar um papel 11 ΕΡ1928454Β1 regulador na proliferação e diferenciação de células do sistema imunitário. A p38 pode participar na proliferação e/ou diferenciação celular induzida por GM-CSF, CSF, EPO e CD40. 0 papel da via da p38 em doenças relacionadas com a inflamação foi estudado em vários modelos animais. A inibição da p38 pelo SB203580 reduziu a mortalidade num modelo murino de choque induzido por endotoxinas e inibiu o desenvolvimento de artrite induzida por colagénio no rato e de artrite adjuvante na ratazana. Um estudo recente mostrou que o SB220025, o qual é um inibidor mais potente da p38, causou uma diminuição dependente da dose significante na densidade vascular do granuloma. Estes resultados indicam que a p38 ou os componentes da via da p83 podem ser um alvo terapêutico para a doença inflamatória. p38 e apoptose
Parece ser que a ativação concomitante da p38 e da apoptose é induzida através de uma variedade de agentes tais como a retirada do NGF e a ligação do Fas. As cisteino proteases (caspases) são centrais à via de apoptose e são expressas como zimogéneos inativos. Os inibidores das caspases podem então bloquear a ativação da p38 através da ligação cruzada do Fas. No entanto, a superexpressão da MKK6b dominante ativa podem também induzir a atividade das caspases e a morte celular. 0 papel da p38 na apoptose é dependente do tipo celular e do estimulo. Enquanto a sinalização da p38 tem mostrado promover a morte celular em algumas linhas celulares, em linhas celulares diferentes a p38 tem mostrado aumentar a sobrevivência, o crescimento celular e a diferenciação. p38 no ciclo celular A superexpressão da abrandamento significante p38a na levedura leva a um da proliferação, indicando o 12 ΕΡ1928454Β1 envolvimento da ρ38α no crescimento celular. Uma proliferação mais lenta de células de mamífero cultivadas foi observada quando as células foram tratadas com o inibidor da ρ38α/β, o SB203580. p38 e hipertrofia de cardiomiócitos A ativação e função da p38 na hipertrofia dos cardiomiócitos foram estudadas. Durante a progressão da hipertrofia, os níveis de ambas a p38a e ρ38β foram aumentados e as respostas hipertróficas elicitadas pelas constitutivamente ativas MKK3 e MKK6 potenciadas pela organização sarcomérica e pela expressão elevada do fator natriurético atrial. Também, uma sinalização reduzida da p38 no coração promove a diferenciação de miócitos através de um mecanismo que envolve a sinalização por calcineurina-NFAT. p38 e desenvolvimento
Apesar da não viabilidade de ratinhos knockout para a p38, existe evidência que se refere ao papel diferencial da p38 no desenvolvimento. Em vários estudos a p38 tem estado ligada à angiogénese placentária mas não ao desenvolvimento cardiovascular. Além disso, a p38 tem estado também ligada à expressão da eritropoietina, sugerindo um papel na eritropoiese. A PRAK foi recentemente implicada no desenvolvimento celular na implantação murina. Encontrou-se que o mARN da PRAK, bem como as isoformas de p38, são expressos ao longo do desenvolvimento de blastocistos. p38 e diferenciação celular
Encontrou-se que a p38a e/ou a ρ38β desempenham um papel importante na diferenciação celular para diferentes tipos celulares. A diferenciação de células 3T3-L1 em adipócitos e 13 ΕΡ1928454Β1 a diferenciação de células PC12 em neurónios ambas requerem a p38a e/ou β. A via da p38 foi encontrada como sendo necessária e suficiente para a diferenciação de SKT6 em células hemoglobinizadas bem como a diferenciação de C2C112 em miotúbulos. p38 em senescência e supressão tumoral A p38 tem um papel na tumorigénese e senescência. Têm havido relatos de que a ativação da MKK6 e da MKK3 leva a um fenótipo senescente dependente da atividade da MAPK p38. Também, a atividade da MAPK p38 foi mostrada como responsável pela senescência em resposta ao encurtamento de telómeros, exposição a H2O2, e sinalização crónica do oncogene RAS. Uma caracteristica comum das células tumorais é uma perda de senescência e a p38 está ligada à tumorigénese em determinadas células. Foi relatado que a ativação da p38 é reduzida nos tumores e que a perda de componentes da via da p38 tais como a MKK3 e a MKK6 resultou na proliferação aumentada e na probabilidade de conversão tumorigénica, independentemente da linha celular ou do agente de indução tumoral utilizados nestes estudos.
Inibidores da MAP quinase p38
Um "inibidor da MAPK p38" é um composto que inibe a atividade da p38. Os efeitos inibitórios de um composto na atividade da p38 podem ser medidos através de vários métodos bem conhecidos por um perito na especialidade. Por exemplo, os efeitos inibitórios podem ser medidos através da medição do nível de inibição da produção de citoquinas estimuladas por lipopolissacarídeos (LPS) (Lee et al. 1988 Int J Immunopharmacol 10:835-843; Lee et al. 1993 Ann NY Acad Sei 696: 149-170; Lee et al. 1994 Nature 372:739-746; Lee et al. 1999 Pharmacol Ther 82:389-397). 14 ΕΡ1928454Β1
Os esforços para desenvolver inibidores da MAPK p38 têm-se focado no aumento da potência. 0 SB203580 e outros 2,4,5-triaril imidazóis foram encontrados como sendo potentes inibidores da quinase p38 com valores de CE50 no intervalo nanomolar. Por exemplo, para o SB203580 a CE50 foi encontrada como sendo de 48 nM. Os piridinilimidazóis SKF 86002 (Pl) e SB203582 (P2) mostrados abaixo têm sido utilizados como o modelo para a maioria dos inibidores da p38. Publicações recentes (Lee et al. 2000 Immunopharmacology 47:185-201) divulgaram os inibidores da p38 (P3- P6) mostrados abaixo. Entre estes inibidores, é notável a potência e seletividade relativamente altas descritas para o composto P4 (CE50 p38 = 0,19 nM) e a inibição pelo SB 220025 (P6) da angiogénese dirigida pela inflamação.
Dois inibidores da p38 que são relatados como estando em desenvolvimento clinico são ο HEP689 (P7) e o VX-745 (P8). O VX-745 encontra-se reportadamente nos ensaios de Fase II para a artrite reumatóide. Uma potente atividade anti-inflamatória tópica foi divulgada para o HRP689, o qual reportadamente entrou em desenvolvimento clinico para exploração do seu potencial como um agente tópico para o tratamento de psoriase e outros distúrbios cutâneos.
F
Pl SK&F 86002 P2 X = N; SB 203580 P3 X = CH; L-l67307 15 ΕΡ1928454Β1
Ρ7 X = HNa, Υ = Μ; SB 220025
Discussão adicional de vários inibidores da p38 pode ser encontrada em Boehm et al. 2000 Exp Opin Ther Pat 10:25-37; e Salituro et al. 1999 Curr Med Chem 6:807-823.
Inibidores da p38 preferidos descritos no presente documento são os derivativos e análogos da pirfenidona que exibem uma potência relativamente baixa da inibição da p38 enquanto, surpreendentemente, mantêm um efeito terapêutico relativamente alto (por exemplo, para modular um sistema SAPK) como resultado de tal inibição. Preferivelmente, os inibidores da p38 das formas de realização exibem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ e cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição da MAPK p38. 16 ΕΡ1928454Β1
DERIVATIVOS E ANÁLOGOS DA PIRFENIDONA A pirfenidona (5-metil-l-fenil-2-(1H)-piridona) em si é um conhecido composto e os seus efeitos farmacológicos são divulgados, por exemplo, no Pedido de Patente Japonesa KOKAI (Submetida a inspeção pública) Nos. 87677/1974 e 1284338/1976. a Patente U. S . N° 3.839.346, emitida em 1 de Out, 1974; a Patente U.S. N° 3.974.281, emitida em 10 de Ago, 1976; a Patente U.S. N° 4.042.699, emitida em 16 de Ago, 1977; e a Patente U.S. N° 4.052.509, emitida em 4 de Out, 1977, descrevem métodos para o fabrico de 5-metil-l-fenil-2-(1H)-piridona e a sua utilização como um agente anti-inflamatório. A pirfenidona e os derivativos da mesma são compostos úteis para a modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress (SAPK). O termo "alquilo" utilizando no presente documento refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada monovalente de desde um a dez átomos de carbono, que inclui, mas não se limita a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo, e semelhantes. O termo "alquenilo" utilizado no presente documento refere-se a um radical de cadeia linear ou ramificada monovalente de desde dois a dez átomos de carbono que contem uma ligação dupla de carbono que inclui, mas não se limita a, 1- propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2- butenilo, e semelhantes. O termo "halogéneo" utilizado no presente documento refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo. O termo "haloalquilo" utilizado no presente documento refere-se a um ou mais grupos halogéneo ligados a um radical alquilo. O termo "nitroalquilo" utilizado no presente documento refere-se a um ou mais grupos nitro ligados a um radical alquilo. O termo "tioalquilo" utilizado no presente documento 17 ΕΡ1928454Β1 refere-se a um ou mais grupos tio ligados a um radical alquilo. 0 termo "hidroxialquilo" utilizado no presente documento refere-se a um ou mais grupos hidroxi ligados a um radical alquilo. 0 termo "alcoxi" utilizado no presente documento refere-se a um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, covalentemente ligado à molécula mãe através de uma ligação —0—. Exemplos de grupos alcoxi incluem, mas estão limitados a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi e semelhantes. 0 termo "alcoxialquilo" utilizado no presente documento refere-se a um ou mais grupos alcoxi ligados a um radical alquilo. 0 termo "carboxi" utilizado no presente documento refere-se a -COOH opcionalmente ligado a um grupo alquilo. Exemplos de grupos carboxi incluem, mas não estão limitados a, -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH (COOH) (CH3) , e semelhantes. 0 termo "alcoxicarbonilo" refere-se a -(CO)-O-alquilo. Exemplos de grupos alcoxicarbonilo incluem, mas estão limitados a, grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, e semelhantes.
Os carbohidratos são polihidroxi aldeídos ou cetonas, ou substâncias que produzem tais compostos por hidrólise. Os carbohidratos compreendem os elementos carbono (C) , hidrogénio (H) e oxigénio (0) com uma razão de hidrogénio de duas vezes a do carbono e oxigénio.
Na sua forma básica, os carbohidratos são açúcares simples ou monossacarídeos. Estes açúcares simples podem combinar-se uns com os outros para formar carbohidratos mais complexos. A combinação de dois açúcares simples é um dissacarídeo. Os carbohidratos que consistem em dois a dez açúcares simples são denominados oligossacarídeos, e aqueles com um número maior são denominados polissacarídeos. 0 termo "uronídeo" refere-se a um monossacarídeo que tem um grupo carboxilo (-COOH) no carbono que não faz parte do anel. 18 ΕΡ1928454Β1 0 nome do uronídeo retem a raiz do monossacarídeo, mas o sufixo -ose do açúcar é mudado para -uronídeo. Por exemplo, a estrutura do glucoronideo corresponde a glucose.
Como utilizado no presente documento, um radical indica uma espécie com um eletrão, único, não pareado de tal forma que a espécie que contém o radical pode ser ligada covalentemente a outra espécie. Por isso, neste contexto, um radical não é necessariamente um radical livre. Antes, um radical indica uma porção especifica de uma molécula maior. 0 termo "radical" pode ser utilizado indistintamente com o termo "grupo"
Como utilizado no presente documento, um grupo substituído é derivado a partir da estrutura mãe não substituída na qual houve uma troca de um ou mais átomos de hidrogénio para outro átomo ou grupo. Quando substituído, o(s) grupo (s) substituinte (s) é(são) um ou mais grupos individualmente e independentemente selecionados a partir de alquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, arilo, arilo condensado, heterociclilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi C1-C10, ariloxi, mercapto, alquiltio C1-C10, ariltio, ciano, halogénio, carbonilo, tiocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-C10, nitro, sililo, trihalometanossulfonilo, trifluorometilo, e amino, incluindo grupos amino mono e di substituídos, e os derivativos protegidos dos mesmos. Os grupos protetores que podem formar os derivativos de proteção dos substituintes anteriores são conhecidos para os peritos na especialidade e podem ser encontrados em referências tais como em Protective Groups in Organic Synthesis de Greene e Wuts; John Wiley and Sons: New York, 1999. Sempre que um substituinte é descrito como "opcionalmente substituído" esse substituinte pode ser substituído com os substituintes anteriores. 0 termo "purificado" refere-se a um composto o qual foi separado de outros compostos de tal forma que compreende pelo menos 95% da substância medida quando analisado. Átomos de carbono assimétricos podem estar presentes nos compostos descritos no presente documento. Todos os tais 19 ΕΡ1928454Β1 isómeros, incluindo diasterómeros e enantiómeros, bem como as misturas dos mesmos tencionam ser incluídos no âmbito do composto recitado. Em determinados casos, os compostos podem existir sob formas tautoméricas. Todas as formas tautoméricas tencionam ser incluídas no âmbito do composto recitado. Igualmente, quando os compostos contêm um grupo alquenilo ou alquenileno, existe a possibilidade das formas isoméricas cis e trans dos compostos. Ambos os isómeros cis e trans, bem como as misturas dos isómeros cis e trans, estão contempladas. Assim, a referência, no presente documento, a um composto inclui todas as formas isoméricas anteriormente mencionadas a não ser que o contexto claramente dite o contrário. Várias formas estão incluídas nas formas de realização, incluindo polimorfos, solvatos, hidratos, conformadores, sais, e derivativos de pró-fármacos. Um polimorfo é uma composição que tem a mesma forma química, mas uma estrutura diferente. Um solvato é uma composição formada através de dissolução (a combinação de moléculas solventes com moléculas ou iões do soluto). Um hidrato é um composto formado através de uma incorporação de água. Um conformador é um estrurura que é um isómero conformacional. 0 isomerismo conformacional é o fenómeno das moléculas com a mesma fórmula estrutural mas diferentes conformações (conformadores) de átomos sobre uma ligação rotativa. Sais dos compostos podem ser preparados através de métodos conhecidos pelos peritos na especialidade. Por exemplo, sais dos compostos podem ser preparados através da reação da base ou ácido apropriado com um equivalente estequiométrico do composto. Um pró-fármaco é um composto que passa por biotransformação (conversão química) antes de exibir os seus efeitos farmacológicos. Por exemplo, um pró-fármaco pode por isso ser visto como um fármaco que contém grupos protetores especializados utilizados de uma forma transiente para alterar ou eliminar propriedades indesejáveis na molécula mãe. Assim, a referência, no presente documento, a um composto inclui todas as formas anteriormente mencionadas a não ser que 20 ΕΡ1928454Β1 o contexto claramente dite o contrário.
Os compostos da invenção e aqueles descritos abaixo, são úteis nos métodos descritos no presente documento. Um composto conforme descrito abaixo o qual pode exibir uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38.
Também é descrita no presente documento uma família de compostos representada pelo seguinte género (Género Ia): em que
Género Ia;
Ri, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxilo, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; e Xi, X2, X3, X4, e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi, e hidroxi.
Também é descrita no presente documento uma família de compostos representada pelo seguinte género (Género Ib): em que
X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, e OH; 21 ΕΡ1928454Β1 R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, hidroxialquilo C1-C10 alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo Ci—Cio, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, e OH. É descrita no presente documento uma família de compostos representada pelo seguinte género (Género Ic):
Gênero Ic; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, OH, e OCH3; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronídeo, Br, CH3, e CH2OCH3; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e OH; com a condição de que quando R4 e X3 são H, Ra não é CH3. Também é descrita no presente documento uma família de compostos representada pelo seguinte subgénero (Subgénero II) :
Sabgéaero Π; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, e OCH3; r2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CH2OH, COOH, CO-Glucoronídeo, Br, CH3, e CH2OCH3; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e OH, 22 ΕΡ1928454Β1 com a condição de que quando X3 é OH então R2 não é CH3 É descrita no presente documento uma familia de compostos representada pelo seguinte subgénero (Subgénero III): *3# \ //
O
Subgeoero Π1; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, e OH; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Br, CH2F, CHF2, e CF3. *-op
Também é descrita no presente documento uma familia de compostos representada pelo seguinte subgénero (Subgénero IV) :
Subgénero IV; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, OH, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1 -C10, tioalquilo C1-C10 hidroxialquilo C1-C10, fenilo, fenilo substituído, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronideo, CO-monossacarideo, CO-oligossacarideo, e CO-polissacarideo. É descrita no presente documento uma familia de compostos representada pelo seguinte subgénero (Subgénero V):
Sabgéaero V; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 fenilo, fenilo substituído, alcoxialquilo C1-C10, carboxi 23 ΕΡ1928454Β1 C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo.
Também é descrita no presente documento uma família de compostos representada pelo seguinte género (Género VI):
em que
Ar é piridinilo ou fenilo; Z é 0 ou S; X3 é H, F, Cl, OH, CH3, ou OCH3; R2 é metilo, C(=0)H, C(=0)CH3, C(=0)0CH3, C (=0) O-glucosilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromo, met ilmetoxilo, metilhidroxilo, ou fenilo; e R4 é H ou hidroxilo; com a condição de que quando R2 é trif luorometilo, Z é 0, R4 é H e Ar é fenilo, o fenilo não é apenas substituído na posição 4' por H, F, ou OH. 0 Género VI inclui as famílias de compostos representadas pelos Subgéneros Via e o Subgénero VIb:
Satagéiiero Via Subgéneto VIb em que Z, X3, R2 e R4 são definidos conforme no Género VI. Será reconhecido que o anel de fenilo na estrutura representada pelo Subgénero Via é substituído por X3 na posição 4'. É descrita no presente documento uma família de compostos representada pelo seguinte género (Género VII): 24 ΕΡ1928454Β1
Género VII X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, e OH;
Ylr Ί-2, Y3, e Y4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxilo, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, e OH.
Será reconhecido que um composto particular, descrito no presente documento, pode ser um membro de mais do que um dos vários géneros descritos anteriormente. Os compostos descritos no presente documento são úteis para a modulação de um sistema de proteína quinase ativada pelo stress (SAPK). Compostos exemplares dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e Géneros VI e VII que são úteis para a modulação de um sistema de proteína quinase ativada pelo stress (SAPK) estão estabelecidos no Quadro 1 abaixo. Os compostos 1-6 são exemplos de compostos do Subgénero II. Os compostos 7-12 são exemplos de compostos do Subgénero III. 0 composto 13 é pirfenidona, um exemplo de composto do Subgénero II. Os compostos 14-32 são exemplos de compostos do Género VI. 0 composto 33 é um exemplo do Género VII. 25 ΕΡ1928454Β1 Quadro 1 Número do Composto Composto
26 ΕΡ1928454Β1 * 13
Pb * 14
/ PH» * 15 16 17 * 18 * 19 * 20 β—Η
* 21
* 22
27 * 23 * 24 ΕΡ1928454Β1 * 25 26 27 * 28 30 * 29 ΕΡ1928454Β1
F2
* 32 "οα ó * denota um composto de referência_ São descritos no presente documento compostos purificados representados pelos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII. 0 grau de pureza pode ser expresso como uma percentagem conforme descrito acima. Em formas de realização preferidas, os compostos purificados representados pelos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII têm uma pureza de cerca de 96% ou mais, mais preferivelmente cerca de 98% ou mais, em peso baseando-se no peso total da composição que compreende o composto purificado. Por exemplo, uma forma de realização proporciona o Composto purificado 3 (Quadro 1).
Os compostos dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII podem ser sintetizados através da utilização de várias reações. Exemplos de sínteses incluem os seguintes, designados Esquemas Sintéticos 1, 2, e 3. 29 ΕΡ1928454Β1
X) = X = H, alquilo, aLqiieaiio, sittOaiqniio, iioaiqaito, feííiSe, feniJo syhsíiínuio. CHjPhe , fealogéfieo. ΙιΜί'οχί, 3fco.d,3isJo3lqsisic R) =Rj=Rj=Rj=Rs~H, alquilo, atquoaiio, J5iii'03lqssiie, tioa!quiÍi>, feuile, feaiio sssíísíiiaído, CHjPhe , íialogéueo, litafi aiotBfi, iistoalqisiie
Ra R»
B
Me -Srt——Phe
30 ΕΡ1928454Β1
Esquema Sintético 2 ΕΡ1928454Β1
Cul, K2C03
Reação de Ullmann: Chem.Pharm.Buli. 45(4) 719-721. N-aril-piridina-2-onas alvo foram obtidas através da arilação de 2-hidroxipiridinas. A reação de Ullmann é útil na preparação dos compostos divulgados, exceto para os análogos de 5-bromo e o composto 33, os quais são conseguidos, por exemplo, pelo esquema sintético 3.
Uma mistura de 2-hidroxipiridina (1 mmol), iodeto ou brometo de arilo (2 mmol), Cul (0,1-0,5 mmol) e carbonato de potássio anidro (1 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada durante a noite a 135 °C sob uma atmosfera de árgon. A mistura de reação profundamente colorida foi levada para acetato de etilo e hidróxido de amónio a 10%. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio. A cromatografia de coluna forneceu compostos alvo como sólidos esbranquiçados com 25-60% de rendimento.
Esquema Sintético 3
N-aril-piridina-2-onas alvo foram obtidas através da arilação de 2-hidroxipiridinas com ácidos alquilborónicos 31 ΕΡ1928454Β1 (Tetrahedron Lett., 42 (2001) 3415-3418) . A via do ácido alquilborónico é útil na preparação dos compostos divulgados. Uma mistura de 2-hidroxipiridina (5 mmol), ácido alquilborónico (10 mmol), acetato de cobre (II) (0,5-1 mmol) piridina (10 mmol) e peneiras moleculares 4A (0,5-1 g) em diclorometano (25 ml) foi agitada durante 24-48 horas à temperatura ambiente aberta ao ar. A mistura de reação foi lavada com bicarbonato de sódio saturado com EDTA e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. N-aril-piridina-2-onas alvo foram isoladas através de cromatografia de coluna como sólidos brancos com 85-100% de rendimento
Como derivativos da pirfenidona, os compostos dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII podem também ser sintetizados através de quaisquer reações convencionais conhecidas na técnica baseadas nos esquema sintéticos conhecidos para a pirfenidona, tal como divulgados nas Patentes U.S.N°s 3.839.346; 3.974.281; 4.042.699; e 4.052.50 9, as quais são expressamente incorporadas no presente documento como referência na sua totalidade.
Os materiais de iniciação descritos no presente documento estão comercialmente disponíveis, são conhecidos, ou podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica. Adicionalmente, os materiais de iniciação não descritos no presente documento estão comercialmente disponíveis, são conhecidos, ou podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica.
Os materiais de iniciação podem ter os substituintes apropriados para finalmente dar os produtos desejados com os substituintes correspondentes. Alternativamente, os substituintes podem ser adicionados em qualquer ponto da síntese para finalmente dar os produtos desejados com os substituintes correspondentes.
Os esquemas sintéticos 1-3 mostram os métodos que podem ser utilizados para preparar os compostos dos Géneros Ia-c, 32 ΕΡ1928454Β1
Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII. Um perito na especialidade apreciará que um número de diferentes esquemas sintéticos de reação podem ser utilizados para sintetizar os compostos do Género Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII. Além disso, um perito na especialidade entenderá que um número de diferentes solventes, agentes de acoplamento, e condições de reação podem ser utilizadas em reações de síntese para produzir resultados comparáveis.
Um perito na especialidade apreciará variações na sequência e, além disso, reconhecerá variações nas condições de reação apropriadas das reações análogas mostradas ou, de outra forma conhecidas, as quais podem ser apropriadamente utilizadas nos processos anteriores para fazer os compostos dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII.
Nos processos descritos no presente documento para a preparação dos compostos dos compostos dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII, a utilização de grupos protetores é normalmente bem reconhecida por um perito na especialidade da química orgânica, e consequentemente, a utilização de grupos protetores apropriados pode em alguns casos estar implicada pelos processos dos esquemas do presente documento, no entanto, tais grupos podem não estar expressamente ilustrados. A introdução e remoção de tais grupos protetores adeequados são bem conhecidas na especialidade da química orgânica; ver, por exemplo, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley (New York), 1999. Os produtos das reações descritos no presente documento podem ser isolados através de meios convencionais tais como extração, destilação, cromatografia, e semelhantes.
Os sais, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII podem ser preparados através da reação da base ou ácido apropriados com um equivalente estequiométrico dos compostos. De forma semelhante, derivativos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, ésteres), metabolitos, hidratos, solvatos e 33 ΕΡ1928454Β1 pró-fármacos dos compostos dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII podem ser preparados através de métodos geralmente conhecidos para os peritos na especialidade. Assim, são descritos no presente documento compostos gue são pró-fármacos de um composto ativo. Em geral, um pró-fármaco é um composto que é metabolizado in vivo (por exemplo, através de uma transformação metabólica tal como desaminação, desalquilação, desesterificação, e semelhantes) para proporcionar um composto ativo. Um "pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" significa um composto que está, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequado para o uso farmacêutico num paciente sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e semelhantes, e é eficaz para a utilização pretendida, incluindo um éster farmaceuticamente aceitável, bem como uma forma zwiteriónica, onde possivelmente, dos compostos das formas de realização. Exemplos de tipos de pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis são descritos em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Os compostos e composições descritas no presente documento podem também incluir metabolitos. Como utilizado no presente documento, o termo "metabolito" significa um produto do metabolismo de um composto ou um sal, análogo, ou derivativo farmaceuticamente aceitável do mesmo, que exibe uma atividade semelhante in vitro ou in vivo a um composto descrito no presente documento. Os compostos e composições descritas no presente documento podem incluir também hidratos e solvatos. Como utilizado no presente documento, o termo "solvato" refere-se a um complexo formado por um soluto (no presente documento, um composto dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII) e um solvente. Tais solventes preferivelmente não devem interferir com a atividade biológica do soluto. Os solventes podem ser, por meio de exemplo, água, etanol, ou ácido 34 ΕΡ1928454Β1 acético. Em vista do anteriormente mencionado, a referência, no presente documento, a um composto particular ou género de compostos será compreendido como incluindo as várias formas descritas anteriormente, incluindo sais, ésteres, pró-fármacos, metabolitos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a não ser que indicado em contrário. Métodos para a inibição da MAP quinase p38
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para modulação de um sistema SAPK, in vitro ou in vivo. Os métodos incluem contactar uma concentração de um composto moduladora do SAPK com pelo menos uma MAPK p38 (por exemplo, através do contacto do composto com uma célula ou tecido que contenha pelo menos uma MAPK p38), onde o composto tem uma potência relativamente baixa para a inibição de pelo menos uma MAPK p38, que corresponde a uma concentração inibitória relativamente alta para a inibição de pelo menos uma MAPK p38 pelo composto. "Contactar uma célula" refere-se a uma condição na qual um composto ou outra composição de matéria está em contacto direto com uma célula ou tecido, ou está próximo o suficiente para induzir um efeito biológico desejado numa célula ou tecido. Por exemplo, o contacto de uma célula ou tecido que contenha MAPK p38 com um composto pode ser conduzido de qualquer maneira que permita uma interação entre a MAPK p38 e o composto, resultando no efeito biológico desejado numa célula. Contactar uma célula ou um tecido pode ser alcançado, por exemplo, através da intermistura ou administração de um composto (tal como um composto dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII e/ou um sal, éster, pró-fármaco e/ou intermediário do mesmo, e/ou uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos anteriores) .
Alternativamente, contactar uma célula ou tecido pode ser alcançado através da introdução de um composto de tal forma que 35 ΕΡ1928454Β1 o composto será direcionado, direta ou indiretamente, a uma célula ou tecido que contenha MAPK p38. Contactar uma célula ou um tecido pode ser alcançado sob condições tais que um composto se liga a pelo menos uma MAPK p38 . Tais condições podem incluir a proximidade do composto e da célula ou tecido que contém a ρ38, o pH, a temperatura, ou qualquer condição que afete a ligação do composto à MAPK p38. A célula pode ser contactada com o composto in vitro; ou a célula pode ser contactada com o composto in vivo.
Quando a célula é contactada in vivo, a concentração eficaz (CE) de um composto é uma concentração que resulta numa redução de um ponto terminal especificado por uma percentagem alvo (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) em relação à redução máxima observável do ponto terminal especificado por aquele composto. Tal ponto terminal pode ser uma resposta fisiológica, por exemplo uma redução da concentração de TNFa no sangue ou noutro fluido corporal. Por exemplo, CE50, CE40, CE30, CE2o e CE10 são determinadas como concentrações que resultam em reduções na concentração sérica de TNFa em 50%, 40%, 30%, 20% e 10%, respetivamente, em relação à redução máxima observável numa curva de dose-resposta.
Quando a célula é contactada in vitro, exceto num ensaio baseado em células, a concentração eficaz (CE) é uma concentração que resulta numa redução da atividade do alvo específico numa dada percentagem, (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) . Por exemplo, CE50, CE40, CE30, CE2o e CEi0 são determinadas como as concentrações que resultam em reduções na atividade do alvo especificado em 50%, 40%, 30%, 20% e 10%, respetivamente, numa curva de dose-resposta. Quando a inibição total de um alvo específico não é obtida, a concentração eficaz (CE) de um composto é uma concentração que resulta numa redução de uma atividade alvo numa dada percentagem (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) em relação à redução máxima da atividade alvo por aquele composto.
Quando a célula é contactada in vitro, num ensaio baseado 36 ΕΡ1928454Β1 em células, a concentração eficaz (CE) de um composto é uma concentração que resulta numa redução de um ponto terminal especificado por uma percentagem alvo (por exemplo, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%) em relação à redução máxima observada do ponto terminal especificado por aquele composto. Tal ponto terminal pode ser uma resposta celular, por exemplo, redução na secreção do TNFa conforme determinado pela concentração de TNFa no meio celular. Por exemplo, CE50, CE40, CE30, CE2o e CE10 são determinadas como concentrações que resultam em reduções na concentração de TNFa em 50%, 40%, 30%, 20% e 10%, respetivamente, em relação à redução máxima observável numa curva de dose-resposta. A CE50 do composto de modulação do sistema SAPK está preferivelmente no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, mais preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK 38. Assim, por exemplo, a modulação do sistema SAPK pode envolver o contacto de um composto (por exemplo, um composto dos Géneros Ia-c, Subgéneros II—v e/ou Géneros VI e VII) com pelo menos uma MAPK p38 a uma concentração que é menor do que uma CE40, prefererivelmente menor do que uma CE30, mais preferivelmente menor do que uma CE20, ainda mais preferivelmente menor do que uma CE10 para a inibição de pelo menos uma MAPK 38 pelo composto conforme determinado numa curva de dose-resposta in vivo.
Em determinadas formas de realização, o composto da invenção é proporcionado sob a forma de uma composição farmacêutica, juntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Rastreio de uma biblioteca de compostos para os inibidores de baixa potência da p38 É descrito no presente documento um método para a identificação de um composto farmaceuticamente ativo, por exemplo, para determinar se um composto é potencialmente útil como um agente terapêutico, por exemplo, para a prevenção ou tratamento de uma condição inflamatória (tal como uma condição 37 ΕΡ1928454Β1 associada à p38 ou citoquinas). 0 método inclui o ensaio de uma pluralidade de compostos para a inibição de pelo menos uma MAPK p38 e a seleção de um composto que exibe uma potência relativamente baixa para inibir a MAPK p38. Preferivelmente, uma CE50 de tal composto inibidor de baixa potência está no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. A pluralidade de compostos a ser ensaiados é preferivelmente selecionada a partir de uma biblioteca de compostos potenciais. O ensaio da pluralidade de compostos a partir da biblioteca pode ser conduzido de várias formas. Por exemplo, em algumas formas de realização, os métodos compreendem adicionalmente o contacto de pelo menos uma MAPK p38 com a pluralidade de compostos, e a determinação de se os compostos inibem ou não a atividade das citoquinas. A MAPK p38 é preferivelmente selecionada a partir do grupo que consiste em ρ38α, ρ38β, ρ38γ, e F38õ. Num aspeto preferido, a etapa de contacto ocorre in vitro: em determinados aspetos preferidos, a etapa de contacto compreende contactar uma célula que compreende a MAPK p38 com o composto. São também descritos no presente documento métodos para a inibição da atividade a MAPK p38 numa célula, in vitro ou in vivo. Em geral, tais métodos incluem o contacto de uma célula que contém pelo menos uma MAPK p38 com uma quantidade eficaz de um composto inibidor da p38 (por exemplo, um composto dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII), sob condições tais que a atividade da p38 na célula é inibida. Exemplos de tais métodos são proporcionados na secção de EXEMPLOS abaixo. O composto exibe preferivelmente uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. O contacto de pelo menos uma MAPK 38 com o composto é preferivelmente conduzido numa concentração de modulação do SAPK que é menor do que a CE30, prefererivelmente menor do que a CE2o, mais preferivelmente menor do que a CEi0 para a inibição 38 ΕΡ1928454Β1 de pelo menos uma MAPK p38 pelo composto. Métodos in vivo incluem por exemplo, a introdução num grupo de animais, por via oral ou por injeção, de um composto de interesse (por exemplo, um composto dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII) em várias concentrações. A seguir à introdução do composto, lipopolissacarídeo é administrado por via intravenosa. Os níveis de TNFa sérico são medidos e comparados com aqueles de animais de controlo. Os compostos preferidos inibem a libertação de TNFa, reduzindo assim os níveis de TNFa nas amostras sanguíneas dos animais testados. 0 composto exibe preferivelmente uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição da libertação de TNFa. O método de identificação de um composto farmaceuticamente ativo pode incluir adicionalmente a determinação de uma toxicidade para mamíferos do composto selecionado. Tais métodos são geralmente conhecidos pelos peritos na especialidade. O método para a identificação de um composto farmaceuticamente ativo pode compreender também a administração de um composto selecionado a um sujeito de teste, seja em conjunto com a determinação da toxicidade para mamíferos, ou por outros motivos. Como descrito no presente documento, o sujeito de teste tem ou está em risco de ter uma condição inflamatória. Preferivelmente o sujeito de teste é um mamífero e talvez um humano. Métodos para tratamento e/ou prevenção
Os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos para tratar ou prevenir estados de doença, por exemplo, condição (ões) inflamatória (s) e/ou condição (ões) fibrótica(s). Os métodos incluem a identificação de um sujeito em risco de ter ou tendo pelo menos uma condição selecionada a partir de uma condição inflamatória e uma condição fibrótica 39 ΕΡ1928454Β1 e a administração de um composto ao sujeito numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a condição inflamatória e/ou condição fibrótica. Em formas de realização preferidas, o composto exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. Em formas de realização preferidas, a quantidade eficaz produz uma concentração sanguínea, plasmática ou de qualquer outro fluido corporal que é menor do que uma CE3o ou, preferivelmente, uma CE2o ou, mais preferivelmente, uma CEi0 para a inibição da MAPK p38 pelo composto. Em formas de realização preferidas, o composto exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ para a inibição da secreção de TNFa. Noutras formas de realização preferidas, a quantidade eficaz produz uma concentração sanguínea, plasmática ou de qualquer outro fluido corporal que é menor do que uma CE30 ou, preferivelmente, uma CE2o ou, mais preferivelmente, uma CEi5 ou, mais preferivelmente, uma CEi0 para a inibição da libertação de TNFa estimulada por LPS num fluido corporal pelo composto. A quantidade eficaz é preferivelmente de 70% ou menos, mais preferivelmente menos que cerca de 50%, de uma quantidade que causa um efeito secundário indesejável nos sujeitos, tais como, mas não limitado a, sonolência, náusea, sintomas de constipação, perturbação gastrointestinal e erupção cutânea por fotossensibilidade. Descrito no presente documento o composto utilizado para o tratamento ou prevenção é preferivelmente um composto dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII.
Os métodos de identificação de um sujeito em risco de ter ou tendo uma condição inflamatória são conhecidos para os peritos na especialidade. Exemplos de condições inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas pelos métodos descritos no presente documento, incluem condições associadas à p38, por exemplo, condições associadas com a atividade alterada das 40 ΕΡ1928454Β1 citoquinas, condições associadas com a modulação de um sistema SAPK, doenças autoimunes, e doenças associadas com inflamação aguda ou crónica. A citoquina (ou citoquinas) é (são) preferivelmente seleciona (s) a partir do grupo que consiste em, mas não limitado a, IL-1B, IL-6, IL-8, e TNFa. Os compostos da invenção que podem ser utilizados para tratar ou prevenir a condição inflamatória são compostos que inibem uma quinase na via de sinalização do SAPK. Exemplos de compostos preferidos descritos no presente documento, incluem compostos dos Géneros Ia-c, Subgéneros II-V e/ou Géneros VI e VII. 0 termo "condição associada à p38" significa uma doença ou outra condição deletéria em que a via de sinalização da MAP quinase p38 está implicada, seja direta ou indiretamente. Exemplos de condições associadas à p38 incluem condições provocadas pela desregulação ou superexpressão da IL-Ιβ, TNFa, IL-6 ou IL-8 resultantes de níveis da atividade da p38 contínuos, prolongados, potenciados ou elevados. Tais condições incluem, sem limitação, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças fibróticas, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infeciosas, doenças neurodegenerativas, alergias, isquemia de reperfusão no enfarte, ataques cardíacos, distúrbios da angiogénese, hipoxia orgânica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida pela trombina, e condições associadas com as vias das prostaglandinas ou ciclooxigenases, por exemplo, condições que envolvem a prostaglandina endoperóxido sintase. Uma condição associada à p38 pode incluir qualquer condição associada com ou mediada por uma isoforma da p38.
Uma "condição fibrótica", "condição fibroproliferativa", "doença fibrótica", "doença fibroproliferativa", "distúrbio fibrótico", e "distúrbio fibroproliferativo" são utilizadas indistintamente para referir-se a uma condição, doença ou distúrbio que se caracteriza pela proliferação ou atividade desreguladas de fibroblastos e/ou acumulação patológica ou 41 ΕΡ1928454Β1 excessiva de tecido de colagénio. Tipicamente, qualquer tal doença, distúrbio ou condição são passíveis de tratamento através da administração de um composto que tem atividade antifibrótica. Os distúrbios fibróticos incluem, mas não estão limitados a, fibrose pulmonar, incluindo fibrose pulmonar idiopática (IPF) e fibrose pulmonar por uma etiologia conhecida, fibrose hepática e fibrose renal. Outras condições fibróticas exemplares incluem fibrose músculo-esquelética, fibrose cardíaca, aderências pós-cirúrgicas, escleroderma, glaucoma, e lesões cutâneas tais como queloides. 0 termo "modulação do sistema SAPK" significa aumentar ou diminuir a atividade do sistema de proteína quinase ativada pelo stress, por exemplo, ao inibir a atividade da p38, seja in vitro ou in vivo. Em determinadas formas de realização, o sistema SAPK é modulado quando a atividade da p38 numa célula é inibida em 50%, preferivelmente em cerca de 40%, mais preferivelmente em cerca de 30%, e ainda mais preferivelmente em cerca de 20%, ou mais preferivelmente ainda em cerca de 10% quando em comparação com a atividade da p38 de uma célula de controlo não tratada.
Uma condição associada com a atividade alterada das citoquinas, conforme utilizada no presente documento, refere-se a uma condição na qual a atividade das citoquinas é alterada quando em comparação com um estado de não doença. Isto inclui, mas não está limitado a, condições provocadas pela desregulação ou superprodução da IL-Ιβ, TNFa, IL-6 ou IL-8 resultando em níveis da atividade das citoquinas contínuos, prolongados, potenciados ou elevados, que podem estar associados com a atividade da p38. Tais condições incluem, sem limitação, doenças inflamatórias, doenças autoimunes, doenças fibróticas, distúrbios ósseos destrutivos, distúrbios proliferativos, doenças infeciosas, doenças neurodegenerativas, alergias, reperfusão/isquémia no enfarte, ataques cardíacos, distúrbios da angiogénese, hipóxia orgânica, hiperplasia vascular, hipertrofia cardíaca, 42 ΕΡ1928454Β1 agregação plaquetária induzida pela trombina, e condições associadas com as vias de sinalização das ciclooxigenases e lipooxigenases, tais como a prostaglandina endoperóxido sintase. Uma condição associada com as citoquinas pode incluir qualquer condição associada com ou mediada pela IL-1 (particularmente a IL-Ιβ), TNFa, IL-6 ou IL-8, ou qualquer outra citoquina que possa ser regulada pela p38. A condição associada com as citoquinas pode ser uma condição associada com o TNFa.
Os métodos descritos no presente documento podem também ser utilizados para tratar doenças autoimunes e doenças associadas com a inflamação aguda e crónica. Estas doenças incluem, mas não estão limitadas a: doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), sindrome de bronquiolite obliterante, fibrose crónica por aloenxerto, fibrose pulmonar inflamatória (IPF), artrite reumatoide; espondilite reumatoide; osteoartrite; gota, outras condições artríticas; septicémia; choque séptico; choque endotóxico; septicémia por gram-negativos; sindrome de choque tóxico; sindrome de dor miofacial (MPS); Shigelose; asma; sindrome de dificuldade respiratória do adulto; doença inflamatória do intestino; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; nefrite glomerular; escleroderma; tiroidite crónica; doença de Grave; doença de Ormond; gastrite autoimune; miastenia gravis; anemia hemolítica autoimune; neutropenia autoimune; trombocitopenia; fibrose pancreática; hepatite ativa crónica incluindo fibrose hepática; doença renal aguda e crónica; fibrose renal; sindrome de intestino irritável; estado febril; restenose, malária cerebral; enfarte e lesão isquémica; trauma neural; doença de Alzheimer; doença de Huntington; doença de Parkinson; dor aguda e crónica; alergias, incluindo rinite alérgica e conjuntivite alérgica; hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca crónica; sindrome coronariana aguda; caquéxia; malária; lepra; leishmaniose; doença de Lyme; sindrome de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; 43 ΕΡ1928454Β1 tenossinovite; síndrome de disco vertebral herniado, ruturado, ou prolapsado; osteoporose; trombose; silicose; sarcose pulmonar; doenças de reabsorção óssea, tais como osteoporose ou doenças ósseas relacionadas com mieloma múltiplo; cancro, incluindo, mas não limitado a, carcinoma da mama metastático, carcinoma colorretal, melanoma maligno, cancro gástrico, cancro do pulmão de células não pequenas; reação do enxerto-contra-hospedeiro; e doenças autoimunes, tais como Esclerose Múltipla, lúpus e fibromialgia; SIDA e outras doenças virais tais como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ο II, vírus da gripe, Síndrome Respiratório Agudo Severo (SARS) e citomegalovírus; e diabetes mellitus. Em adição, os métodos das formas de realização podem ser utilizados para tratar distúrbios proliferativos (incluindo tanto hiperplasias benignas e malignas), incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastático, mieloma múltiplo, cancro da mama, incluindo carcinoma da mama metastático; carcinoma colorretal; melanoma maligno; cancro gástrico; cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC); metástases ósseas, e semelhantes; distúrbios da dor incluindo dor neuromuscular, dor de cabeça, dor por cancro, dor dentária, e dor por artrite, distúrbios angiogénicos incluindo angiogénese de tumores sólidos, neovascularização ocular, e hemangioma infantil; condições associadas com as vias de sinalização da ciclooxigenase e lipoxigenase, incluindo condições associadas com a prostaglandina endoperóxido sintase-2 (incluindo edema, febre, analgesia, e dor); hipóxia orgânica; agregação plaquetária induzida pela trombina. Em adição, os métodos descritos no presente documento podem ser úteis para o tratamento de doenças protozoárias nos animais, incluindo mamíferos.
Um sujeito pode incluir uma ou mais células ou tecidos, ou organismos. Um sujeito preferido é um mamífero. Um mamífero pode incluir qualquer mamífero. Como um exemplo não limitante, 44 ΕΡ1928454Β1 mamíferos preferidos incluem gado, porcos, ovelhas, cabras, cavalos, camelos, búfalos, gatos, cães, ratazanas, ratinhos, e humanos. Um sujeito mamífero altamente preferido é um humano. 0(s) composto (s) pode(m) ser administrado (s) ao sujeito através de qualquer via de distribuição de fármacos conhecida na técnica. Vias de administração exemplares específicas incluem oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, oftálmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolus e infusão), intracerebral, transdérmica e pulmonar.
Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade profilaticamente eficaz", conforme utilizadas no presente documento, referem-se à quantidade de um composto suficiente para tratar, melhorar, ou prevenir a doença ou condição identificada, ou para exibir um efeito terapêutico, profilático, ou inibidor detetável. 0 efeito pode ser detetado através de, por exemplo, os ensaios divulgados nos seguintes exemplos. A quantidade eficaz precisa para um sujeito irá depender do peso corporal do sujeito, do seu tamanho, e saúde, da natureza e extensão da condição; e do agente terapêutico ou combinação de agentes terapêuticos selecionados para administração. Quantidades eficazes terapêuticas e profiláticas para uma dada situação podem ser determinadas por experimentação de rotina que esteja dentro da competência e julgamento do clínico. Preferivelmente, a quantidade eficaz do composto das formas de realização produz uma concentração sanguínea, sérica ou de outro fluido corporal que é menor do que uma CE30, CE2o ou CE10 para a inibição da MAP quinase p38.
Para qualquer composto, a quantidade terapêutica ou profilática pode ser estimada inicialmente quer seja em ensaios de culturas celulares, por exemplo, células neoplásicas, ou em modelos animais, normalmente ratazanas, ratinhos, coelhos, cães, ou porcos. 0 modelo animal pode também ser utilizado para determinar o intervalo de concentração e via de administração apropriados. Tal informação pode então ser utilizada para determinar doses e vias de administração úteis em humanos. 45 ΕΡ1928454Β1 A eficácia e toxicidade terapêutica/profilática podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, a DE50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população) e a DL50 (a dose letal para 50% da população) . A razão de doses entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico, e pode ser expresso como a razão, DE5o/DL5o. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas. No entanto, as composições farmacêuticas que exibem índices terapêuticos estreitos estão também dentro do âmbito das formas de realização. Os dados obtidos a partir dos ensaios de culturas celulares e estudos animais podem ser utilizados na formulação de um intervalo de dosagem para utilização humana. A dosagem contida em tais composições está preferivelmente entre um intervalo de concentrações circulantes que incluem uma DE50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma farmacêutica empregue, sensibilidade do paciente, e da via de administração.
Mais especificamente, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) podem ir desde cerca de 65 μΜ até cerca de 115 μΜ, ou cerca de 75 μΜ até cerca de 105 μΜ, ou cerca de 85 μΜ até cerca de 95 μΜ, ou cerca de 85 μΜ até cerca de 90 μΜ dependendo da via de administração. Orientação quanto a dosagens e métodos de distribuição particulares é proporcionada na literatura e está geralmente disponível para profissionais na especialidade. No geral a dose estará no intervalo de cerca de 100 mg/dia até cerca de 10 g/dia, ou cerca de 200 mg até cerca de 5 g/dia, ou cerca de 400 mg até cerca de 3 g/dia, ou cerca de 500 mg até cerca de 2 g/dia, em doses únicas, divididas, ou contínuas para um paciente que pese entre cerca de 40 até cerca de 100 kg (dose a qual podem ser ajustada para pacientes abaixo ou acima deste intervalo de peso, particularmente crianças abaixo de 40 kg) . Geralmente a dose estará no intervalo de cerca de 25 mg/kg até cerca de 300 mg/kg 46 ΕΡ1928454Β1 de peso corporal por dia. A dose exata será determinada pelo profissional, na luz dos fatores relacionados com o sujeito que requer tratamento. A dosagem e a administração são ajustadas para proporcionar níveis suficientes do agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito desejado. Fatores que devem ser tomados em conta incluem a severidade do estado da doença, a saúde geral do sujeito, idade, peso, e género do sujeito, dieta, momento e frequência de administração, combinação(ões) de fármacos, sensibilidades reacionais, e tolerância/resposta à terapêutica. Composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, cada 3 ou 4 dias, ou todas as semanas dependendo da semi-vida e taxa de depuração da formulação particular. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode conter uma quantidade de um composto conforme descrito no presente documento que é selecionado para administração a um paciente num plano selecionado a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, e uma vez por semana.
Será apreciado que o tratamento conforme descrito no presente documento inclui prevenir uma doença, melhorar os sintomas, abrandar a progressão da doença, reverter os danos, ou curar uma doença. 0 tratamento de uma condição inflamatória pode resultar num aumento do tempo de sobrevivência médio de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população de sujeitos não tratados. Preferivelmente, o tempo de sobrevivência médio é aumentado em mais do que cerca de 30 dias; mais preferivelmente, em mais do que cerca de 60 dias; mais preferivelmente, em mais do que cerca de 90 dias; e ainda mais preferivelmente em mais do que cerca de 120 dias. Um aumento no tempo de sobrevivência de uma população pode ser medido através de quaisquer métodos reproduzíveis. Num aspeto preferido, um aumento no tempo de sobrevivência médio de uma 47 ΕΡ1928454Β1 população pode ser medido, por exemplo, através do cálculo, para uma população, da duração média de sobrevivência a seguir ao inicio do tratamento com um composto ativo. Um aumento no tempo de sobrevivência médio de uma população pode também ser medido por exemplo, através do cálculo, para uma população, da duração média de sobrevivência a seguir à conclusão de uma primeira ronda de tratamento com um composto ativo. 0 tratamento de uma condição inflamatória resulta na diminuição da taxa de mortalidade de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população de sujeitos que recebem apenas o transportador. 0 tratamento de uma condição inflamatória pode resultar numa diminuição da taxa de mortalidade de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população de sujeitos não tratados. 0 tratamento de uma condição inflamatória pode resultar numa diminuição da taxa de mortalidade de uma população de sujeitos tratados em comparação com uma população que recebe monoterapia com um fármaco que não é um composto das formas de realização, ou um sal, metabolito, análogo ou derivativo farmaceuticamente aceitável do mesmo. Preferivelmente, a taxa de mortalidade é reduzida em mais do que cerca de 2%; mais preferivelmente, em mais do que cerca de 5%, mais preferivelmente, em mais do que cerca de 10%, e mais preferivelmente ainda, em mais do que cerca de 25%. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população de sujeitos tratados pode ser medida por quaisquer métodos reproduzíveis. Uma diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode ser medida, por exemplo, através do cálculo, para uma população, do número médio de mortes relacionadas com a doença por unidade de tempo a seguir ao início do tratamento com um composto ativo. Noutro aspeto preferido, a diminuição na taxa de mortalidade de uma população pode também ser medida, por exemplo, através do cálculo, para uma população, do número médio de mortes relacionadas com a doença a seguir à conclusão de uma primeira ronda de tratamento com um composto ativo. O tratamento de uma condição inflamatória pode resultar 48 ΕΡ1928454Β1 numa diminuição na taxa de crescimento de um tumor. Preferivelmente, após o tratamento, a taxa de crescimento tumoral é reduzida em pelo menos cerca de 5% em relação ao número antes do tratamento; mais preferivelmente, a taxa de crescimento tumoral é reduzida em pelo menos cerca de 10%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 20%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 30%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 40%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 50%; ainda mais preferivelmente, reduzida em pelo menos 60%; e mais preferivelmente ainda, reduzida em pelo menos cerca de 75%. A taxa de crescimento tumoral pode ser medida através de quaisquer meios de medição reproduzíveis. A taxa de crescimento tumoral é medida de acordo com a mudança no diâmetro do tumor por unidade de tempo. O tratamento de uma condição inflamatória resulta numa redução na taxa de proliferação celular. Preferivelmente, após o tratamento, a taxa de proliferação celular é reduzida em pelo menos cerca de 5%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 10%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 20%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 30%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 40%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 50%; ainda mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 60%; e mais preferivelmente ainda, em pelo menos cerca de 75%. A taxa de proliferação celular pode ser medida por quaisquer métodos de medição reproduzíveis. A taxa de proliferação celular pode ser medida, por exemplo, através da medição do número de células em divisão numa amostra de tecido por unidade de tempo. O tratamento de uma condição infalamatória resulta na redução da proporção de células em proliferação. Preferivelmente, após o tratamento, a proporção de células em proliferação é reduzida em pelo menos cerca de 5%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 10%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 20%; mais 49 ΕΡ1928454Β1 preferivelmente, em pelo menos cerca de 30%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 40%; mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 50%; ainda mais preferivelmente, em pelo menos cerca de 60%; e mais preferivelmente ainda, em pelo menos cerca de 75%. A proporção de células em proliferação pode ser medida através de quaisquer métodos de medição reproduzíveis. A proporção de células em proliferação pode ser medida, por exemplo, através da quantificação do número de células em divisão em relação ao número de células não em divisão numa amostra de tecido. A proporção de células em proliferação pode ser equivalente ao índice mitótico. 0 tratamento de uma condição inflamatória resulta numa diminuição do tamanho de uma área ou zona de proliferação celular. Preferivelmente, após o tratamento, o tamanho de uma área ou zona de proliferação celular é reduzida em pelo menos cerca de 5% em relação ao seu tamanho antes do tratamento; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 10%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 20%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 30%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 40%; mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 50%; ainda mais preferivelmente, reduzida em pelo menos cerca de 60%; e mais preferivelmente ainda, reduzida em pelo menos cerca de 75%. 0 tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido através de quaisquer métodos de medição reproduzíveis. O tamanho de uma área ou zona de proliferação celular pode ser medido como um diâmetro ou largura de uma área ou zona de proliferação celular.
Os métodos descritos no presente documento podem incluir a identificação de um sujeito em necessidade de um tratamento. Numa forma de realização preferida, os métodos incluem a identificação de um mamífero em necessidade de tratamento. Os métodos incluem a identificação de um humano em necessidade de tratamento. A identificação de um sujeito em necessidade de um 50 ΕΡ1928454Β1 tratamento pode ser alcançada através de quaisquer métodos que indiquem um sujeito que pode beneficiar de tratamento. Por exemplo, a identificação de um sujeito em necessidade de tratamento pode ocorrer através do diagnóstico clinico, testagem laboratorial, ou quaisquer outros métodos conhecidos para um perito na especialidade, incluindo qualquer combinação de meios para a identificação.
Os compostos da invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas, se desejado, e podem ser administrados através de qualquer via que permita o tratamento da doença ou condição. Uma via de administração preferida é a administração oral. A administração pode adquirir a forma de administração de dose única, ou os compostos das formas de realização podem ser administrados ao longo de um periodo de tempo, quer seja em dose divididas ou numa formulação ou num método de administração de libertação continua (por exemplo, uma bomba) . Contudo, os compostos das formas de realização são administrados ao sujeito, as quantidades do composto administrado e a via de administração escolhidas devem ser selecionadas para permitir o tratamento eficaz da condição de doença.
Os métodos descritos no presente documento incluem também a utilização do composto ou compostos conforme descrito no presente documento, em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para o tratamento de condições de doença. Assim, por exemplo, a combinação de ingredientes ativos pode ser: (1) co-formulada e administrada ou distribuída simultaneamente numa formulação combinada; (2) distribuídos por alternância ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) através de qualquer outro regime de terapêutica combinada conhecida na técnica. Quando distribuídos em terapêutica de alternância, os métodos descritos no presente documento podem compreender a administração ou distribuição dos ingredientes ativos sequencialmente, por exemplo, numa solução separada, emulsão, suspensão, comprimidos, pílulas ou cápsulas, ou 51 ΕΡ1928454Β1 através de injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapêutica de alternância, uma dosagem eficaz de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, em série, enquanto na terapêutica simultânea, as dosagens eficazes de dois ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto. Várias sequências de terapêutica de combinação intermitente podem também ser utilizadas.
Os testes de diagnóstico estão contemplados. Por exemplo, uma amostra de biópsia tecidual pode ser tomada a partir de um sujeito que sofre de uma condição inflamatória, por exemplo, uma condição associada à p38 ou a citoquinas. A amostra de biópsia pode ser testada para determinar o nivel da atividade da p38 (ou níveis de citoquinas) presente na amostra; a amostra pode então ser contactada com um composto selecionado das formas de realização, e a atividade da p38 (ou níveis de citoquinas) pode ser medida para determinar se o composto tem ou não um efeito desejado (por exemplo, a inibição da atividade da p38 ou das citoquinas com uma CE50 no intervalo de cerca de 100 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ) . Tal teste pode ser utilizado para determinar se o tratamento com tal composto é provável que seja ou não eficaz naquele sujeito. Alternativamente, a amostra pode ser contactada com um composto marcado (por exemplo, um composto marcado por fluorescência, ou um composto marcado por radioatividade) e a amostra ser depois examinada e o sinal fluorescente ou radioativo detetado para determinar a distribuição da p38 na amostra tecidual. Amostras de biópsia repetidas tomadas durante um curso de tratamento podem também ser utilizadas para estudar a eficácia do tratamento. Outros testes de diagnóstico utilizando os compostos descritos no presente documento serão aparentes para um perito na especialidade na luz dos ensinamentos desta memória descritiva.
Exemplos podem incluir métodos para determinar a presença, localização, ou quantidade, ou qualquer combinação 52 ΕΡ1928454Β1 das mesmas da proteína p38 numa amostra celular ou tecidual. Os métodos incluem: a) o contacto de uma amostra celular ou tecidual com um composto das formas de realização sob condições tais que o composto pode ligar-se a pelo menos uma MAPK p38; e b) a determinação da presença, localização, ou quantidade, ou de qualquer combinação das mesmas do composto na amostra celular ou tecidual, determinando assim a presença, localização, ou quantidade, ou qualquer combinação das mesmas de pelo menos uma, MAPK p38 na amostra celular ou tecidual. A determinação da presença, localização, ou quantidade, ou de qualquer combinação das mesmas do composto na amostra celular ou tecidual podem ser conduzidas através de quaisquer métodos que revelem a presença, localização, ou quantidade, ou qualquer combinação das mesmas do composto na célula ou tecido. Por exemplo, como descrito anteriormente, métodos de marcação radioativa ou fluorescente podem ser utilizados. Métodos adicionais para determinação da presença, localização, ou quantidade, ou de qualquer combinação das mesmas do composto serão aparentes para um perito.
Também são descritos no presente documento métodos para determinar: (1) se um composto será ou não um agente terapêutico útil para o tratamento de um sujeito que sofre de uma condição inflamatória; ou (2) a severidade da doença ou (3) o curso da doença durante o tratamento com um agente modificador de doença. Os métodos incluem: a) obter uma amostra celular ou tecidual a partir do sujeito antes, durante ou depois da conclusão do tratamento com um composto conforme descrito no presente documento ou outro agente modificador de doença, b) contactar a amostra com o composto; e c) determinar a quantidade do composto que se liga à amostra, em que a ligação à MAPK p38 pelo composto está relacionada com a quantidade de MAPK p38 na amostra. 53 ΕΡ1928454Β1
Exemplos específicos de doenças contempladas para serem tratadas com os compostos e métodos descritos no presente documento
COPD A doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) caracteriza-se por um processo inflamatório crónico no pulmão que inclui (1) um número aumentado de células inflamatórias (neutrófilos, macrófagos, e células T SD8+) nas vias aéreas e no parênquima, (2) expressão aumentada de citoquinas e quimiocinas, e (3) um número aumentado de protéases (elastases, catepsinas, e metaloproteinases da matriz, MMPs). Acredita-se que a produção e ação de muitos mediadores potenciais da inflamação das vias aéreas sejam dependentes da MAPK ou cascata da quinase p38 induzidas pelo stress. Muitos relatos suportam a associação da ativação da quinase p38 com uma multiplicidade de eventos pulmonares: expressão da molécula 1 de adesão intracelular induzida por LPS e TNF-α em células endoteliais microvasculares pulmonares, ativação da MMP-9, estimulação de células pulmonares arteriais induzida pela hipoxia, expressão da IL-8 em células epiteliais brônquicas induzida pela hiperosmolaridade e tráfico e sobrevivência de eosinófilos potenciados.
Trifilieff et al. (2005 Brit J Pharmacol 144:1002-10) relataram que o CGH2466, um antagonista dos recetores de adenosina combinados, inibidor da MAPK p38 e da fosodiasterase de tipo 4, mostrou potentes atividades anti-inflamatórias in vitro e in vivo em doenças tais como asma e COPD. Underwood et al. (2000 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 279: L895-L902) demonstraram que o potente e seletivo inibidor da MAPK p38, o SB239063, reduziu a produção de citoquinas pró-inflamatórias, incluindo a IL-Ιβ, o TNF-α, a IL-6, e a IL-8, as quais têm sido associadas à fibrose das vias aéreas dada a sua capacidade para regular a proliferação de fibroblastos e a produção de matriz; 54 ΕΡ1928454Β1 que leva a uma diminuição no tráfico e ativação de neutrófilos no pulmão. Anteriormente, o mesmo composto foi encontrado como sendo capaz de alterar respostas associadas com fibrose crónica induzida pela bleomicina. Esta atividade inibitória era seletiva para as isoformas α e β da p38. Os compostos e métodos descritos no presente documento são úteis no tratamento de COPD.
Fibrose Pulmonar A fibrose pulmonar, também chamada fibrose pulmonar idiopática (IPF), fibrose pulmonar difusa intersticial, fibrose pulmonar inflamatória ou alveolite fibrosante, é um distúrbio inflamatório do pulmão e um grupo heterogéneo de condições caracterizadas pela formação anormal de tecido fibroso entre os alvéolos causado por alveolite que compreende uma infiltração celular inflamatória nos septos alveolares com resultante fibrose. Os efeitos da IPF são crónicos, progressivos e normalmente fatais. A ativação da MAPK p38 tem sido demonstrada no pulmão de pacientes com fibrose pulmonar. Um número de investigações sobre a fibrose pulmonar têm indicado que a expressão continua e aumentada de algumas citoquinas no pulmão é relevante para o recrutamento de células inflamatórias e a acumulação de componentes da matriz extracelular seguida por remodelação da arquitetura pulmonar. Em particular, as citoquinas pró-inflamatórias tais como o TNF-oí e a interleucina IL-Ιβ foram demonstradas como desempenhando papéis importantes na formação de pneumonite e fibrose pulmonar. Adicionalmente, as citoquinas pró-fibróticas tais como o TGF-β e CTGF também desempenham papéis críticos na patogénese da fibrose pulmonar. Matsuoka et al. (2002 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 283:L103-L112) demonstraram que um inibidor da p38, o FR-167653, melhora a fibrose pulmonar induzida por bleomicina murina. Além disso, a pirfenidona (5-metil-l-fenil-2-(1H)-piridona) , um composto 55 ΕΡ1928454Β1 com efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes e antifibróticos combinados foi encontrada como sendo eficaz em modelos experimentais de fibrose pulmonar bem como em estudos clínicos (Raghu et al. 1999 Am J Respir Crit Care Med 159:1061-1069; Nagai et al. 2002 Intern Med 41:1118-1123; Gahl et al. 2002 Mol Genet Metab 76:234-242; Azuma et al. 2002 Am J Respir Crit Care Med 165:A729) . Os compostos da invenção são úteis no tratamento da fibrose pulmonar, tal como a IPF.
Bronquiolite obliterante e síndrome de Bronquiolite obliterante A bronquiolite obliterante, e a sua condição clínica correlacionada a síndrome de bronquiolite obliterante, são caracterizadas pela obstrução das vias pulmonares através da obliteração das vias aéreas pulmonares pequenas. Na bronquiolite obliterante, o exame patológico encontra caracteristicamente lesões, as quais obstruem ou obliteram as vias aéreas pequenas no pulmão. Estas lesões consistem em tecido fibromixóide granular e tecido cicatricial denso submucoso. As lesões progridem desde inflamação prolongada, anormal, ou aberrante das estruturas epiteliais ou localizadas no epitélio das vias aéreas pequenas, mediada por citoquinas pró-inflamatórias tais como o TNF-α e resultam em fibroproliferação excessiva. A obliteração das vias aéreas pulmonares pequenas leva progressivamente à obstrução do fluxo de ar, caracterizado pelo declínio progressivo no volume expiratório forçado num segundo (FEV1), e é normalmente acompanhada por infeções recorrentes do trato respiratório inferior e pela colonização do tecido pulmonar por micro-organismos patogénicos. A síndrome de bronquiolite obliterante afeta 50-60% dos pacientes que sobrevivem cinco anos depois de cirurgia de transplante de pulmão, e a sobrevivência de cinco anos após o início da síndrome de bronquiolite obliterante é de apenas 56 ΕΡ1928454Β1 30-40%. Os pacientes de transplante pulmonar que experienciem a síndrome de bronquiolite obliterante, normalmente respondem mal á imunossupressão aumentada. Em pacientes com fibrose pulmonar idiopática, a sobrevivência após a sindrome de bronquiolite obliterante é mais curta do que em pacientes com enfisema. Os compostos da invenção são úteis no tratamento da sindrome de bronquiolite obliterante.
Fibrose Crónica por Aloenxerto O falho de aloenxertos é uma profunda preocupação no maneio do transplante. Uma das causas primárias para o falho de aloenxertos é a disfunção crónica dos aloenxertos. Marcas da disfunção crónica dos aloenxertos são a inflamação crónica e a fibrose crónica, ambas as quais estão associadas com a produção de citoquinas inflamatórias e fatores de crescimento. A mediação de citoquinas inflamatórias e fatores de crescimento, que resulta particularmente na interrupção da produção do colagénio e TGF, é útil no tratamento da fibrose crónica por aloenxerto. O termo "fibrose crónica por aloenxerto" confome utilizado no presente documento, pretende incluir tanto a inflamação crónica como a fibrose crónica associadas com a fibrose crónica por aloenenxerto. Os compostos da invenção são úteis no tratamento da fibrose crónica por aloenxerto.
Fibrose renal
Independentemente da natureza do insulto inicial, a fibrose renal é considerada como sendo a via final comum através da qual a doença renal progride para insuficiência renal de fase terminal. Stambe et al. (2004 J Am Soc Nephrol 15:370-379) testaram um inibidor da forma ativa (fosforilada) da p38, o NPC 31169, desenvolvido pela Seios Inc. (São Francisco, CA) num modelo de ratazana de fibrose renal, e relaram uma redução 57 ΕΡ1928454Β1 significante na fibrose renal avaliada através do volume intersticial, deposição de colagénio tipo IV, e níveis de mARN de crescimento de tecido conjuntivo. Os compostos da invenção são úteis no tratamento da fibrose renal.
Leiomioma
Os leiomiomas uterinos ou fibroides são os tumores pélvicos mais comuns nas mulheres sem fármacos terapêuticos eficazes a longo prazo conhecidos. Os leiomiomas são caracterizados pelo aumento da proliferação celular e fibrose tecidual. A pirfenidona foi testada na proliferação celular e na expressão de colagénio em células cultivadas de músculo liso de miométrio e de leiomioma, e encontrou-se como sendo um inibidor eficaz da proliferação de células de miométrio e de leiomioma (Lee et al. 1998 J Clin Endocrinol Metab 83:219-223) . Os compostos da invenção são úteis no tratamento de leiomiomas.
Endomiocardiofibrose A endomiocardiofibrose (EMF) é um distúrbio caracterizado pelo desenvolvimento de cardiomiopatia restritiva. A EMF é por vezes considerada como parte de um espetro de um processo de doença único gue inclui a endocardite de Loffler (endomiocardiofibrose eosinofílica não tropical ou endocardite parietal fibroplástica com eosinofilia). Na EMF, o processo subjacente produz uma fibrose irregular da superfície endocárdica do coração, levando a uma redução do desempenho e, em última análise, à fisiologia restritiva à medida gue a superfície endomiocárdica se torna mais geralmente envolvida. A endomiocardiofibrose envolve principalmente os tratos de influxo dos ventrículos direito e esguerdo e pode afetar as válvulas atrioventriculares, levando a regurgitação mitral e tricúspide. Mostrou-se que a ativação da MAPK contribui para a remodelação estrutural atrial arritmogénica 58 ΕΡ1928454Β1 na EMF. Os compostos da invenção sao úteis no tratamento e/ou prevenção da endomiocardiofibrose.
Outras doenças inflamatórias
Muitas doenças autoimunes e doenças associadas com a inflamação crónica, bem como as respostas agudas, têm sido ligadas à ativação da MAP quinase p38 e à superexpressão ou desrregulação das citoquinas inflamatórias. Estas doenças incluem, mas não estão limitadas a: artrite reumatóide; espondilite reumatóide; osteoartrite; gota, outras condições artríticas; septicémia; choque séptico; choque endotóxico; septicémia por gram-negativos; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificuldade respiratória do adulto; doença pulmonar obstrutiva crónica; inflamação pulmonar crónica; doença inflamatória do intestino; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; fibrose pancreática; fibrose hepática; doença renal aguda e crónica; síndrome de intestino irritável; estado febril; restenose, malária cerebral; enfarte e lesão isquémica; trauma neural; doença de Alzheimer; doença de Huntington; doença de Parkinson; dor aguda e crónica; rinite alérgica; conjuntivite alérgica; insuficiência cardíaca crónica; síndrome coronariana aguda; caquéxia; malária; lepra; leishmaniose; doença de Lyme; síndrome de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; tenossinovite; síndrome de disco vertebral herniado, ruturado, ou prolapsado; osteoporose; trombose; cancro; restenose, silicose; sarcose pulmonar; doenças de reabsorção óssea, tais como osteoporose; reação do enxerto-contra-hospedeiro; e doenças autoimunes, tais como Esclerose Múltipla, lúpus e fibromialgia; SIDA e outras doenças virais tais como Herpes Zoster, Herpes Simplex I ο II, vírus da gripe e citomegalovírus e diabetes mellitus.
Muitos estudos mostraram que a redução da atividade da MAP quinase p38, dos seus ativadores a montante ou dos seus efetores 59 ΕΡ1928454Β1 a jusante, quer seja através de meios genéticos ou químicos, enfraquece a resposta inflamatória e previne ou minimiza o dano tecidular (ver, por exemplo, English, et al. 2002 Trends Pharmacol Sei 23:40-45; e Dong et al. 2002 Annu Rev Immunol 20:55-72) . Assim, os inibidores da atividade da p38, os quais também inibem a produção excessiva ou desregulada de citoquinas e podem inibir mais do que uma citoquina pró-inflamatória, podem ser úteis como agentes anti-inflamatórios e agentes terapêuticos. Além disso, o grande número de doenças associadas com as respostas inflamatórias associadas com a MAP quinase p38 indica que existe uma necessidade para métodos eficazes para tratar estas condições.
Doença_cardiovascular. A inflamação e a ativação/infiltração de leucócitos desempenham um papel importante no início e progressão de doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose e insuficiência cardiaca. A inibição aguda da via da proteína quinase ativada por mitogénio (MAPK) p38 atenua o dano tecidual e a acumulação leucocitária na lesão miocárdica de isquemia/reperfusão. Os compostos e os métodos descritos no presente documento são úteis para o tratamento da doença cardiovascular.
Esclerose múltipla. A inflamação no sistema nervoso central ocorre em doenças tais como a esclerose múltipla e leva à disfunção e destruição dos axónios. Observações tanto in vitro como in vivo mostraram um papel importante para o óxido nítrico (NO) na mediação da axonopatia inflamatória. A MAP quinase p38 é ativada pela exposição ao NO e mostrou-se que a inibição da sinalização da p38 leva a efeitos de sobrevivência neuronal e axonal. 0 OCM e o IGF-1 reduziram a atividade da p38 em neurónios corticais expostos ao NO e melhoraram a sobrevivência de axónios em culturas exposta ao NO, um processo dependente da sinalização da quinase relacionada com o sinal extracelular/proteína quinase ativada por mitogénio. Os 60 ΕΡ1928454Β1 compostos e métodos descritos no presente documento sao úteis para tratar a esclerose múltipla. Não funcionamento de enxerto primário. A inflamação não especifica está associada com o não funcionamento de enxerto primário (PNF) 0 dano inflamatório das ilhotas é mediado, pelo menos parcialmente, através de citoquinas pró-inflamatórias, tais como a interleucina-1 β (IL-Ιβ) e o fator de necrose tumoral α (TNF-α) produzidos por macrófagos residentes das ilhotas. A via da p38 é conhecida como estando envolvida na produção de citoquinas nas células da linha de monócitos-macrófagos. A inibição da via da p38 por um inibidor químico da p38, o SB203580, suprime a produção de IL-Ιβ e TNF-a em ilhotas humanas expostas ao lipopolissacarídeo (LPS) e/ou às citoquinas inflamatórias. Apesar da IL-1 β ser produzida predominantemente por macrófagos residentes, encontrou-se que as células ductais e as células endoteliais vasculares das ilhotas são outra fonte celular de IL-Ιβ em ilhotas humanas isoladas. 0 SB203580 inibe também a expressão da sintase induzível pelo óxido nitro (iNOS) e da ciclooxigenase-2 (COX-2) nas ilhotas tratadas. Além disso, as ilhotas humanas tratadas com o SB203580 durante 1 hora antes do transplante mostraram uma função de enxerto significativamente melhorada. Os compostos e os métodos descritos no presente documento são úteis para melhorar a sobrevivência dos enxertos no transplante clínico de ilhotas.
Lesão renal aguda. A cisplatina é um importante agente quimioterapêutico mas pode causar uma lesão renal aguda. Parte desta lesão renal aguda é mediada através do fator de necrose tumoral α (TNF-α). A cisplatina ativa a MAPK p38 e induz a apoptose em células cancerígenas. A ativação da MAPK p38 leva a uma produção aumentada do TNF-α na lesão isquémica e nos macrófagos. In vitro, a cisplatina causou uma ativação dependende da dose da MAPK p38 nas células tubulares proximais. 61 ΕΡ1928454Β1 A inibição da ativação da MAPK p38 levou à inibição da produção do TNF-α. In vivo, ratinhos tratados com uma dose única de cisplatina desenvolveram uma disfunção renal severa, a qual foi acompanhada por um aumento na atividade da MAPK p38 renal e um aumento nos leucócitos infiltrantes. No entanto, os animais tratados com o inibidor da MAPK ρ38, o SKF86002, em conjunto com a cisplatina, mostraram uma menor disfunção renal, menos danos histológicos severos e menos leucócitos quando comparados com os animais tratados com o veiculo+cisplatina. Os compostos e os métodos descritos no presente documento são úteis para a prevenção da lesão renal aguda.
Periodontite. 0 mediador inflamatório, a bradiquinina (BK) estimula a produção da interleucina-8 (IL-8) em fibroblastos gengivais humanos in vitro e desempenha um papel importante na patogénese de várias doenças inflamatórias incluindo a periodontite. 0 inibidor específico da proteína quinase ativada por mitogénio (MAPK) p38, o SB203580, reduziu a produção de IL-8 estimulada pela combinação da BK e da IL-Ιβ bem como a produção de IL-8 estimulada pela IL-Ιβ. Os compostos e os métodos descritos no presente documento são úteis para o tratamento ou prevenção da periodontite.
Composições Farmacêuticas
Enquanto é possível que os compostos da invenção sejam administrados isoladamente, pode ser preferível formular os compostos como composições farmacêuticas. Como tal, ainda noutro aspeto, são proporcionadas composições farmacêuticas úteis nos métodos da invenção. Mais particularmente, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser úteis, inter alia, para o tratamento ou prevenção de condições inflamatórias, por exemplo, condições associadas com a atividade da p38 ou a atividade das citoquinas ou qualquer combinação das mesmas. Uma composição farmacêutica é qualquer 62 ΕΡ1928454Β1 composição que pode ser administrada in vitro, in vivo ou ambas a um sujeito, de forma a tratar ou melhorar uma condição. Uma composição farmacêutica pode ser administrada in vivo. Um sujeito pode incluir uma ou mais células ou tecidos, ou organismos. Um sujeito preferido é um mamífero. Um mamífero inclui qualquer mamífero, tal como, por meio de exemplos não limitantes, gado, porcos, ovelhas, cabras, cavalos, camelos, búfalos, gatos, cães, ratazanas, ratinhos, e humanos. Um sujeito mamífero altamente preferido é um humano.
Numa forma de realização, as composições farmacêuticas podem ser formuladas com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tal como transportadores, solventes, estabilizantes, adjuvantes, diluentes, etc., dependendo do modo de administração particular e da forma farmacêutica. As composições farmacêuticas devem geralmente ser formuladas para alcançar um pH fisiologicamente compatível, e podem ir desde cerca de pH 3 até cerca de pH 11, preferivelmente cerca de pH 3 até cerca de pH 7, dependendo da formulação e via de administração. Em formas de realização alternativas, pode ser preferido que o pH seja ajustado a um intervalo entre cerca de pH 5,0 até cerca de pH 8. Mais particularmente, as composições farmacêuticas podem compreender uma quantidade terapêutica ou profilática eficaz de pelo menos um composto da invenção, em conjunto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem compreender uma combinação dos compostos descritos no presente documento, ou podem incluir um segundo ingrediente ativo, útil no tratamento ou prevenção de infeção bacteriana (por exemplo, agentes antibacterianos ou antimicrobianos).
Formulações, por exemplo, para administração parentérica ou oral, são mais tipicamente sólidos, soluções liquidas, emulsões ou suspensões, enquanto as formulações inaláveis para a administração pulmonar são geralmente líquidos ou pós, com as formulações de pó sendo geralmente preferidas. Uma composição farmacêutica preferida pode também ser formulada 63 ΕΡ1928454Β1 como um sólido liofilizado que é reconstituído com um solvente fisiologicamente compatível antes da administração. Composições farmacêuticas alternativas podem ser formuladas como xaropes, cremes, pomadas, comprimidos, e semelhantes. 0 termo "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente para a administração de um agente farmacêutico, tais como os compostos descritos no presente documento. 0 termo refere-se a qualquer excipiente farmacêutico que pode ser administrado sem toxicidade indevida.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis são determinados em parte pela composição particular a ser administrada, bem como pelo método particular utilizado para administrar a composição. Consequentemente, existe uma ampla variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences) .
Excipientes adequados podem ser moléculas transportadoras que incluem macromoléculas grandes, lentamente metabolizadas tais como as proteínas, polissacarídeos, ácidos poliláticos, ácidos poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, e partículas víricas inativas. Outros excipientes exemplares incluem antioxidantes tais como ácido ascórbico; agentes quelantes tais como EDTA; carbohidratos tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose, ácido esteárico, líquidos tais como óleos, água, solução salina, glicerol e etanol; agentes humectantes ou emulsificantes; substâncias de tamponamento do pH e semelhantes. Os lipossomas estão também incluídos dentro da definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser formuladas em qualquer forma adequada para o método de administração pretendido. Quando pretendidas para a utilização oral podem ser preparados, por exemplo, 64 ΕΡ1928454Β1 comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós ou grânulos dispersáveis (incluindo partículas micronizadas ou nanoparticulas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires. As composições pretendidas para a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes preservantes, de forma a proporcionar uma preparação palatável.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis particularmente adequados para a utilização em conjunto com comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como celuloses, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes desintegrantes, tais como povidona reticulada, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, tais como povidona, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estereato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e proporcionando assim uma ação continua durante um período mais longo. Por exemplo, um material retardador tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo podem ser empregues isoladamente ou com uma cera.
As formulações para utilização oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras, em que o ingrediente ativo está misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo celuloses, lactose, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo está misturado com um meio não aquoso ou oleoso, tal como glicerina, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleo de 65 ΕΡ1928454Β1 amendoim, parafina liquida ou azeite.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões que compreendem um composto das formas de realização em mistura com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado para o fabrico de uma suspensão.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas como pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão através da adição de excipientes adequados.
Excipientes adequados para utilização em conexão com suspensões incluem agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma acácia, agentes dispersantes ou humectantes tais como um fosfatideo que ocorre naturalmente (por exemplo, lecitina), um produto da condensação de um óxido de alquileno com um ácido gordo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto da condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol), um produto da condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir de um ácido gordo e anidrido de hexitol (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano); polissacarideos e compostos tipo polissacarídeos (por exemplo sulfato de dextrano); glicosaminoglicanos e compostos tipo gl icosaminoglicanos (por exemplo, ácido hialurónico); e agentes espessantes, tais como carbómero, cera de abelha, parafina sólida ou álcool cetilico. As suspensões também podem conter um ou mais preservantes tais como ácido acético, p-hidroxibenzoato de metilo e/ou n-propilo; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes edulcorantes tais como sacarose ou sacarina.
As composições farmacêuticas podem também ser sob a forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina liquida, ou uma mistura destes. Agentes 66 ΕΡ1928454Β1 emulsificantes adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente, tais como goma acácia ou goma tragacanto; fosfatideos que ocorrem naturalmente, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados a partir dos ácidos gordos; anidridos de hexitol, tais como monooleato de sorbitano; e produtos da condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão pode conter também agentes edulcorantes e aromatizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um preservante, um agente aromatizante ou corante.
Adicionalmente, as composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma preparação injetável estéril, tais como uma emulsão aquosa ou suspensão oleaginosa injetável estéril. Esta emulsão ou suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos na técnica utilizando aqueles agentes dispersantes ou humectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados anteriormente. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril num diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução em 1,2-propano-diol. A preparação injetável estéril pode também ser preparada como um pó liofilizado. Entre os veiculos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, a solução de Ringer, e a solução de cloreto de sódio isotónica. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem ser empregues como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregue, incluindo mono- ou diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, ácidos gordos tais como ácido oléico podem igualmente ser utilizados na preparação de injetáveis.
Para obter uma forma farmacêutica estável hidrossolúvel de uma composição farmacêutica, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto descrito no presente documento pode 67 ΕΡ1928454Β1 ser dissolvido numa solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como numa solução de ácido succínico a 0,3 M, ou mais preferivelmente, ácido cítrico. Se não está disponível uma forma de sal solúvel, o composto pode ser dissolvido num co-solvente ou combinação de co-solventes adequados. Exemplos de co-solventes adequados incluem álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polissorbato 80, glicerina e semelhantes em concentrações que vão desde cerca de 0 até cerca de 60% do volume total. Como um exemplo, o composto ativo é dissolvido em DMSO e diluído com água. A composição farmacêutica pode também estar sob a forma de uma solução de um sal do ingrediente ativo num veículo aquoso apropriado, tal como água ou solução salina isotónica ou solução de dextrose. Estão também contemplados os compostos que foram modificados através de substituições ou adições de frações químicas ou bioquímicas as quais os tornam mais adequados para distribuição (por exemplo, solubilidade, bioatividade e palatibilidade aumentadas, reações adversas diminuídas, etc.), por exemplo através de esterificação, glicosilação, PEGuilação, etc.
Os compostos descritos no presente documento podem ser formulados para administração oral numa formulação baseada em lípidos adequada para compostos de baixa solubilidade. As formulações baseadas em lípidos podem normalmente melhorar a biodisponibilidade oral de tais compostos.
Uma composição farmacêutica preferida compreende uma quantidade terapêutica ou profilática eficaz de um composto descrito no presente documento, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos gordos de cadeia média ou ésteres de propilenoglicol dos mesmos (por exemplo, ésteres de propilenoglicol de ácidos gordos comestíveis tais como os ácidos gordos caprílico ou cáprico) e tensioativos tais como óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado.
Ciclodextrinas podem ser adicionadas como potenciadoras 68 ΕΡ1928454Β1 da solubilidade aquosa. Ciclodextrinas preferidas incluem derivativos de hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo e maltotriosilo das ciclodextrinas α, β, e γ. Uma ciclodextrina potenciadora da solubilidade preferida é a hidroxipropil-o-ciclodextrina (BPBC), a qual pode ser adicionada a qualquer uma das composições descritas anteriormente para melhorar adicionalmente as caracteristicas de solubilidade aquosa dos compostos das formas de realização. A composição compreende cerca de 0,1% até cerca de 20% de hidroxipropil-o-ciclodextrina, mais preferivelmente cerca de 1% até cerca de 15% de hidroxipropil-o-ciclodextrina, e ainda mais preferivelmente desde cerca de 2,5% até cerca de 10% dehidroxipropil-o-ciclodextrina. A quantidade de potenciador da solubilidade empregue irá depender da quantidade do composto na composição.
Uma composição farmacêutica contém uma quantidade total do(s) ingrediente(s) ativo(s) suficiente para alcançar um efeito terapêutico pretendido. Mais especificamente, em algumas formas de realização, a composição farmacêutica contém uma quantidade terapeuticamente eficaz (por exemplo, uma quantidade de um composto de modulação do SAPK que é eficaz na prevenção ou tratamento dos sintomas de uma doença ou condição inflamatória, em que o composto exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ, preferivelmente de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ, para a inibição de pelo menos uma MAPK p38). As quantidades totais do composto que podem ser combinadas com os materiais transportadores para produzir uma forma farmacêutica unitária irão variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Preferivelmente, as composições são formuladas para que uma dose de entre 0,01 até 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto de modulação do SAPK seja administrada a um paciente que recebe as composições. 69 ΕΡ1928454Β1 EXEMPLO 1
Os compostos são rastreados para a capacidade para inibir a ativação da fosforilação do ATF2 pela MAP quinase p38 in vitro. A capacidade dos compostos para inibir a fosforilação do ATF2 neste ensaio in vitro está correlacionada com a inibição da MAP quinase p38 e da expressão do TNFa in vivo, e é por isso um indicador da atividade terapêutica potencial in vivo (Raingeaud, J. et al. 1995 J. Biol. Chem. 270:7420-7426; Brinkman, M.N., et al. 1999 J. Biol. Chem. 274:30882-30886; e Fuchs, S.Y. et al. J. Biol. Chem. 275:12560-12564, 2000) .
Todas as quinases e o substrato ATF2 são adquiridos a partir de Uspstate (Charlottesville, VA) . As MAP quinases p38 são proteínas de comprimento completo recombinantes humanas com uma fusão com GST amino-terminal, expressas em e purificadas a partir de E. coli. O ATF2 é uma proteína de fusão com GST que contém os aminoácidos 19-96 de ATF2 humano expresso em E. coli. Todas as proteínas são divididas em alíquotas e armazenadas a -80 °C.
Os ensaios da MAP quinase p38 são realizados utilizando um tampão de ensaio que contém HEPES a 25 mM, pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, DTT a 2 mM, β-glicerofosfato a 20 mM, Na3V04 a 0,1 mM, ATP a 40 μΜ e ATF2 a 1,25 μΜ, juntamente com 6 ng de proteína p38a, 12 ng de proteína ρ38β, 1,5 ng de ρ38γ, ou 0,4 ng de INK2a2 . Os compostos são diluídos em série em DMSO e são utilizados 2 pL do composto de teste a várias concentrações. O veículo de controlo recebe apenas DMSO.
Os compostos de teste são pré-incubados com 20 μΐ de enzima em tampão de quinase (HEPES a 25 mM, pH 7,5, MgCl2 a 10 mM, DTT a 2 mM, β-glicerof osf ato a 20 mM e Na3V04 a 0, 1 mM) à temperatura ambiente durante 15 minutos. As reações são iniciadas através da adição de 30 μΐ de solução de substrato para produzir uma concentração final de ATP de 40 μΜ e de ATF2 de 1,25 μΜ em tampão de quinase. As reações são incubadas durante 30 minutos a 37 °C e terminadas através da adição de 18 μΐ de EDTA a 200 mM. 70 ΕΡ1928454Β1
Um método de ELISA é utilizado para medir a fosforilação do ATF2 na Thr 69. Placas de 96 poços de alta ligação são revestidas com 50 μΐ de reação de quinase durante 1 hora a 37 °C. As placas revestidas são lavadas com 200 μΐ de tampão de lavagem (Tris HC1 a 25 mM, pH 8,3, glicina a 192 mM, SDS a 0,1% e Tween-20 a 0,05%) três vezes. As placas são então lavadas três vezes com SuperBlock em TBS (Pierce, 37535) . Depois do bloqueio, as placas são incubadas com 50 μΐ de anticorpo de coelho anti-fosfo-ATF2 (Cell Signaling, 9221L, 1:500) durante 30 minutos a 37 °C.
As placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem antes da incubação com 50 μΐ de anticorpo de cabra anticoelho conjugado com HRP (Cell Signaling, 7074, 1:500) durante 30 minutos a 37 °C. As placas foram então lavadas três vezes com tampão de lavagem antes da incubação com 50 μΐ de Ultra TMB-ELISA (Pierce, 34028) durante 8 minutos à temperatura ambiente. Finalmente, 50 μΐ de ácido fosfórico (1 M) são adicionados para parar as reações e a absorvância das placas é lida a 450 nm num leitor de placas SpectraMax 250.
Os compostos inibem a fosforilação do ATF2 neste ensaio in vitro. Os compostos preferidos exibem valores de CE50 de entre cerca de 1 μΜ e cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. EXEMPLO 2
Os compostos são rastreados para a capacidade para inibir a libertação de TNFa de células THP-1 estimuladas com lipopolissacarideo (LPS) in vitro. A capacidade para os compostos inibirem a libertação de TNFa neste ensaio in vitro está correlacionada com a inibição da atividade da p38 e do TNFa, e é por isso um indicador da atividade terapêutica potencial in vivo (Lee J. C. et al. 1993 Ann. N.Y. Acad. Sei. 696:149-170; e 1994 Nature 372:739-746). Células THP-I da ATCC (TIB202) são mantidas a 37 °C, CO2 71 ΕΡ1928454Β1 a 5% em meio RPMI 1640 (MediaTech, Herndon, VA) contendo glucose a 4,5 g/L, suplementado com soro fetal bovino a 10%, penicilina/estreptomicina a 1% e β-mercaptoetanol a 50 μΜ.
Os compostos de teste são inicialmente dissolvidos em meio RPMI com DMSO a 1% (v/v) . Os compostos são depois diluidos em série em meio RPMI para todas as diluições subseguentes. O ensaio é realizado sob condições estéreis. As células THP-1 numa densidade de cultura de 6-8 x 105 células/ml são recolhidas e ressuspendidas no meio RPMI a 106 células/ml. 100 μΐ de células ressuspendidas são adicionados a cada poço, os guais contêm 100 μΐ de um composto de teste. Os compostos de teste são preparados em duas vezes a concentração final. A concentração final de DMSO não é maior do que 0,5% (v/v). As células são pré-incubadas com o composto durante 60 minutos a 37 °C, CO2 a 5% antes da estimulação com lipopolissacarideo (LPS) (Sigma L-2880, 4 mg/ml de solução mãe em PBS) . A concentração final de LPS em cada poço é de 10 ou 30 pg/ml para a libertação de TNFa e IL-Ιβ, respetivamente. Suspensões celulares de controlo não estimuladas recebem apenas o veiculo de PBS. As misturas celulares são incubadas durante 18 ou 48 horas para a libertação de TNFa e IL-Ιβ, respetivamente. 150 μΐ de sobrenadantes são removidos e transferidos para uma placa nova e armazenados a -20 °C até análise adicional. Os níveis de TNFa e IL-Ιβ são medidos utilizando kits ELISA. Utilizou-se um leitor de placas de luminescência. A análise é realizada através de regressão não linear para gerar uma curva de dose resposta. O valor de CE50 calculado é a concentração do composto de teste que causa uma diminuição de 50 % nos níveis de TNFa ou IL-Ιβ.
Os compostos inibem a libertação de TNFa, de IL-Ιβ ou de ambos TNFa, e IL-Ιβ neste ensaio in vitro. Os compostos preferidos exibem valores de CE50 para o TNFa e/ou a IL-Ιβ de entre cerca de 1 μΜ e cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. Dados são proporcionados no Quadro 2 abaixo. 72 ΕΡ1928454Β1
Quadro 2
ce50 tnf
NS1 X3 r2 r4 Z (μΜ)2 Toxicidade * 13 -H -H 0 A > 1 mM * 7 -H -H -H 0 B D * g -OH -H -H 0 C D * 11 -F -H -H 0 B D 8 -H -cf3 -H 0 B D * 12 -F -cf3 -H 0 C D 5 -OH -ch3 -H 0 A > 1 mM * 1 -H -ch2oh -H 0 B D * 2 -H -COOH -H 0 C D * 3 -H -glucuronídeo -H 0 C D * 6 -H -CH2OCH3 -H 0 A > 1 mM * 4 -H -ch3 -OH 0 A > 1 mM * 14 -F -ch3 -H 0 B D * 15 -och3 -cf3 -H 0 C D * 16 -COCH3 -H -H 0 C D * 10 -OH -cf3 -H 0 A D 17 .-H.- -fenilo -H 0 C D * 18 -H -CH3 -H s C D * 25 Ver nota 4 -H 0 B B 26 -H -Br -H 0 A B 27 -OCH3 -Br -H 0 A A * 28 -OH -ch2f -H 0 C D * 29 -OH -chf2 -H 0 C D 30 -OH -Br -H 0 A A * 31 -OCH3 .ch2f -H 0 A A * 32 -OCH3 -chf2 -H 0 A A * 33 -H Ver nota 5 -H 0 C D 73 ΕΡ1928454Β1 * 24 -Η_C02CH3_-HO C_D_ 1 Número do composto conforme mostrado no Quadro 1 2 A: ^ 2.000; B: > 2.000; C: Inconclusivo (por exemplo, nenhuns dados ou nenhuma atividade observada) 3 D: Inconclusivo (por exemplo, nenhuns dados ou nenhuma atividade observada) 4 O composto 25 é como figurado no Quadro 1, nomeadamente o grupo arilo ligado a um azoto 2-piridona é uma fração de N-metilpiridinio 5 O composto 33 é como figurado no Quadro 1, nomeadamente um grupo bromoarilo condensado às posições 5 e 6 de um anel de 2-piridona * compostos de referência_ EXEMPLO 3
Os compostos são rastreados para a capacidade para inibir a libertação de TNFa a partir de células mononucleares do sangue periférico humano primárias (PBMC) estimuladas com lipopolissacarideo (LPS) in vitro. A capacidade para os compostos inibirem a libertação de TNFa neste ensaio in vitro está correlacionada com a inibição da atividade da p38 e é por isso um indicador da atividade terapêutica potencial in vivo (2002 Osteoarthritis & Cartilage 10 : 961-967; e Laufer, S .A. and Wagner, G.K. 2002 J. Med. Chem. 45: 2733-2740).
As células mononucleares do sangue periférico humano (PBMC) são isoladas através de centrifugação diferencial através de um gradiente de densidade Ficoll-HyPague a partir de soro agrupado de 3-8 dadores de sangue individuais. As PBMC isoladas contêm aproximadamente 10% de monócitos CD14 positivos, 90% de linfócitos e <1% de granulócitos e plaquetas. As PBMC (106 /ml) são cultivadas em placas de poliestireno e estimuladas com lipopolissacarideo (LPS; a 50 ng/ml; Sigma, St. Louis, MO) na presença e ausência do composto de teste em diluições seriadas, em duplicado, durante 24 horas a 37 °C em meio GIBCO™ RPMl (Invitrogen, Carlsbad, CA) sem soro. O nivel 74 ΕΡ1928454Β1 de TNFa nos sobrenadantes celulares é determinado através de ELISA utilizando um kit comercialmente disponível (MDS Panlabs #309700).
Os compostos preferidos inibem a libertação de TNFa neste ensaio com um valor de CE50 de entre cerca de 1 μΜ e cerca de 1000 μΜ, preferivelmente cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. EXEMPLO 4
Os compostos são pesquisados quanto à capacidade para inibir a libertação de TNFa num modelo animal in vivo (Ver, por exemplo, Griswold D. E. et al. 1993 Drugs Exp. Clin. Res. 19:243-248; Badger, A.M. et al. 1996 J. Pharmacol. Exp. Ther. 27 9:1453-14 61; Dong, C. et al. 2002 Annu. Rev. Immunol. 20:55-72 (e referências aí citadas); Ono, K. and Han, J. 2000 Cellular Signalling 12:1-13 (e referências aí citadas); e Griffiths, J.B. et al. 1999 Curr. Rheumatol. Rep. 1:139-148).
Sem estar ligado a qualquer teoria em particular, acredita-se que a inibição do TNFa neste modelo se deve à inibição da MAP quinase p38 pelo composto.
Ratazanas macho Sprague-Dawley (0,2 - 0,35 kg) são divididas ao acaso em grupos de seis ou mais e são-lhes administradas doses intravenosas através de infusão ou injeção de bolus, ou são-lhes administradas doses orais dos compostos de teste numa formulação adequada em cada caso. Trinta minutos depois da conclusão da infusão ou injeção de bolus, e 1 a 2 horas depois da administração oral, lipopolissacarídeo E. coli/0127:B8 (0,8 mg/kg) é administrado IV. Amostras de sangue são recolhidas 1,5 horas após o tratamento com LPS. Os níveis séricos de TNFa são determinados utilizando o kit de ELISA de Biosource (KRC3011C) e comparados com aqueles do controlo tratado com o veículo.
Os compostos preferidos inibem a libertação de TNFa neste ensaio in vivo. Os compostos preferidos exibem um valor de DE50 de menos do que 500 mg/kg, preferivelmente menos do que 400 75 ΕΡ1928454Β1 mg/kg, preferivelmente menos do que 200 mg/kg, preferivelmente menos do que 100 mg/kg, mais preferivelmente, menos do que 50 mg/kg, mais preferivelmente, menos do que 40 mg/kg, mais preferivelmente, menos do que 30 mg/kg, mais preferivelmente, menos do que 20 mg/kg, mais preferivelmente, menos do que 10 mg/kg.
Os métodos para a determinação da CE50 da inibição da p38 por um composto incluem quaisquer métodos conhecidos na técnica que permitam a deteção quantitativa de qualquer um dos substratos da MAPK p38 a jusante conforme descrito anteriormente. Portanto, estes métodos incluem adicionalmente, mas estão limitados à deteção da expressão de genes conhecidos por serem regulados pela p38 seja individualmente, ou por arranjos de genes. EXEMPLO 5
Os seguintes métodos podem ser utilizados para (1) um ensaio de quinase para a determinação da CE50, (2) um ensaio de quinase não radiométrico para a determinação da CE50, (3) a modulação da indução da expressão de TNFa, (4) um teste para toxicidade celular, e (5) um ensaio para testar o efeito de compostos na produção de colagénio.
Ensaio de Quinase A atividade das isoformas da quinase P38, a Ρ38γ e a P38a, é determinada através da fosforilação do ATF-2 na presença de 32Ρ-γ-ΑΤΡ. A incorporação de 32P no ATF-2 na presença ou ausência de inibidores é determinada. A pirfenidona e os seus diferentes derivativos são testados para a inibição da atividade das quinases Ρ38γ e P38a neste ensaio bioquímico. Os compostos são solubilizados em água ou DMSO e testados a diferentes concentrações desde 0 a 10 mM utilizando o solvente apropriado para diluições e como veículo controlo. As enzimas Ρ38γ e P38a 76 ΕΡ1928454Β1 são obtidas como proteína recombinante ativada e purificada (Upstate, Charlottesville,VA). A enzima ativada é utilizada a 24,8 nM na reação final. As enzimas são diluídas antes da reação no seguinte tampão (HEPES a 1 M, pH 7,4, DTT a 500 mM, Triton X-100 a 1% e BSA a 10 mg/ml) . A reação é realizada na seguinte solução que é preparada como uma solução mãe dupla (HEPES a 1 M, pH 7,4, DTT a 500 mM e Triton X-100 a 1%) e ATP não radioativo está presente na reação a ATP a 6,25 μΜ (Cell Signaling, Beverly, MA). Para determinar a fosforilação do ATF-2, γ-[32P]-ATP a 3000 Ci/mmol é adicionado a cada reação a uma concentração de 7,5 μΜ. O ATF-2 (Cell Signaling, Beverly, MA) como um substrato de quinase é utilizado a 3 μΜ. Como uma primeira etapa na montagem da reação enzimática, a quinase ativada e o inibidor ou o veículo controlo apropriado são adicionados ao tampão de reação e incubados durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação da quinase é iniciada através da adição do ATF-2 e da mistura de ATP. O volume final para cada reação é de 20 μΐ e realizada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois dos 30 minutos de incubação 80 μΐ de tampão de Laemmlie são adicionados. Subsequentemente 20% da reação é separada através de SDS-Page (BioRad, Hercules, CA) sob condições redutoras. Depois da eletroforese, o gel é exposto a uma placa leitora de fosforescência e analisada utilizando um leitor de fosforescência (Storm System, Amersham Biosciences, Piscataway, NJ). O sinal obtido é quantificado após correção do fundo e calculado como a percentagem de inibição utilizando a atividade da quinase não inibida com o veículo controlo como inibição 0%. A atividade da quinase, na presença de diferentes concentrações de inibidor, é traçada utilizando o Kaleidagraph (Synergy Software, Reading, PA) para determinar a CE50 para cada composto e quinase P38 testada.
Ensaio de Quinase Não Radiométrico
Um ensaio alternativo, nao radiométrico de quinase foi 77 ΕΡ1928454Β1 também empregue para definir a CE50 para a inibição da p38 . Neste ensaio, a quinase p38 transfere um fosfato do ATP para um substrato peptídico de EGF-R, resultando na formação de um péptido de EGF-R fosforilado com a conversão concomitante de ATP em ADP. Numa reação desacoplada, a p38 também hidrolisa o ATP a uma taxa mais lenta na ausência do substrato peptídico (Fox et al., FEBS Lett 1999) , o que contribui ligeiramente para o consumo de ATP. Assim, a quantidade de ATP consumido é diretamente proporcional à atividade da p38. No final de uma reação de guinase, a guantidade de ATP restante é determinada utilizando o Ensaio de Quinase Luminescente Kinase-Glo Plus (Promega, Inc., Madison, WI). Estes reagentes utilizam o ATP residual para suportar a conversão enzimática dependente de ATP da luciferina de escaravelho em oxiluciferina com a produção concomitante de luz, a qual é determinada por um luminómetro.
As reações de quinases são conduzidas através da mistura do composto (diluído em DMSO e tampão de ensaio) quer com p38a ou ρ38γ, um substrato peptídico de EGF-R (AnaSpec, Inc., San Jose, CA) em tampão de ensaio. As reações são então iniciadas através da adição de ATP e deixadas a correr durante 45 minutos à temperatura ambiente. As condições tampão finais são: HEPES a 20 mM (pH 7,4), DTT a 2 mM, Triton X-100 a 0,1%, MgCl2 a 10 mM, glicerol a 10%, p38a ou ρ38γ a 12,5 mM (Upstate, Charlottesville,VA), substrato peptídico de EGF-R a 50 μΜ, e ATP a 10 μΜ. O volume final do ensaio foi de 10 pL. Uma reação controlo é realizada na ausência de composto. Reações de contolo adicionais que omitem a p38 são realizadas a todas as concentrações do composto. Todas as reações são realizadas em triplicado.
Quarenta e cinco minutos depois do início da reação da quinase, a reação é extinta através da adição de 10 pL de agente de ensaio Kinase-Glo Plus. A reação da luciferase é deixada a equilibrar durante 15 minutos antes de ser lida num Leitor de Placas Envision Multilabel (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Boston, MA) . Os dados são traçados como sinal 78 ΕΡ1928454Β1 luminescente contra log da concentração do composto no KaleidaGraph (Synergy Software, Reading, PA) . Os valors de CE50 são determinados ajustando os dados à equação de ligação de 4 parâmetros utilizando um limite superior fixo que é determinado a partir das reações de controlo na ausência da p38 (uma vez que a luminescência está inversamente relacionada com a atividade da quinase).
Inibição da indução do TNFa THP-1 (ATCC, Rockville, MD) é cultivada sob condições de cultura de tecidos normais conforme recomendado pela ATCC. 18 horas antes da experiência, as células foram colocadas em placas num formato de 96 poços em meio de cultura normal contendo soro a 1% e 0,25 ml de volume de cultura numa densidade de 500.000 células por poço. O composto é adicionado a cada poço em triplicado e o solvente controlo apropriado é incluído em cada ensaio. O inibidor da p38, o SB203850 a 1 μΜ/ml (Upstate, Waltham, MA) é incluído como um controlo positivo em cada ensaio. Para a indução da expressão do TNFa, LPS a 1 pg/ml é adicionado a cada poço, 30 minutos após a adição do composto. A seguir a uma incubação de 4 horas sob condições de cultura de tecidos, as células são sedimentadas através de centrifugação (10 minutos, a 1000 rpm, centrífuga de mesa Beckman) e uma fração do sobrenadante celular livre é recolhida e utilizada numa diluição de dez vezes para a quantificação no ELISA específico de TNFa (R&D Systems, Minneapolis, MN). 0 ELISA de TNFa é realizado de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante. O TNFa é detetado em pg/ml e traçado como a atividade fracionária normalizada para a expressão do TNFa no solvente controlo. 79 ΕΡ1928454Β1
Testagem da toxicidade do composto num ensaio baseado em células A libertação de LDH como um resultado de uma membrana celular interrompida é aplicada como uma medida da toxicidade celular. A LDH é detetada pela sua atividade enzimática utilizando um kit de diagnóstico comercialmente disponível (Roche Diagnostics, Cat# 1 644 793) . As células THP-1 são utilizadas para a determinação da toxicidade celular para a consistência com a expressão induzida de TNFa na experiência anterior. Conforme descrito anteriormente para a testagem da inibição da indução do TNFa, as células são cultivadas num formato de 96 poços sob soro a 1% e condições de cultura de tecidos normais. Os compostos são adicionados em diferentes concentrações em triplicado. 0 solvente controlo apropriado é utilizado em cada ensaio. Após a adição do composto, as células são cultivadas durante 18 horas sob condições de cultura de tecidos normais. Depois deste período de incubação, o controlo positivo é iniciado através da adição de Triton-X-100 (2% v/v) às células não tratadas e incubadas durante 10 minutos adicionais para a lise celular completa. Subsequentemente, as células são sedimentadas através de centrifugação e uma fração do sobrenadante é removida e analisada para a atividade enzimática da LDH de acordo com as instruções do fabricante. Os dados são tipicamente relatados como % da toxicidade celular normalizada para as células lisadas do Triton-X-100 como 100% de toxicidade celular.
Os dados de toxicidade são também obtidos utilizando um ensaio de ATP comercialmente disponível (Molecular Probes' ATP Determination Kit A22066, disponível a partir de Invitrogen) e/ou utilizando um ensaio de MTT. Tanto o ensaio de ATP e o de MTT medem a competência metabólica da célula. O ensaio de MTT mede a capacidade da célula para reduzir um substrato marcador, a qual está relacionada com a competência metabólica (isto é, a viabilidade). O ensaio de ATP mede a concentração celular de 80 ΕΡ1928454Β1 ATP na presença e ausência de um composto. Os compostos tóxicos levam e uma atividade metabólica reduzida, a qual leva a uma redução da concentração de ATP.
Ensaio para o Efeito dos Compostos na Produção de Colagénio Células HFL-1 (ATCC, Rockville, MD) foram cultivadas sob condições de cultura de tecidos normais em meio completo contendo soro fetal bovino a 10% (FBS; Mediatech, Inc., Herndon, VA) . Células em passagem precoce foram colocadas em placas de 6 poços. Quando as células atingiram a confluência, o meio foi removido, as células foram lavadas com PBS, e foram mantidas durante a noite em meio completo contendo FBS a 0,1%. O meio foi depois substituído com meio novo mais FCS a 0,1%, L-Prolina a 10 μΜ (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ) , ácido ascórbico a 20 pg/mL (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ) . Os compostos foram adicionados a poços triplicados até uma concentração final de 1 mM a partir de soluções mãe de 100X em DMSO. Uma hora após a adição do composto, as células foram tratadas com TGF-βΙ (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) até uma concentração final de 10 ng/ml (total de 25 ng) . Três dias após a adição do TGF-β, o meio foi removido, as células foram lavadas com PBS e depois lisadas. O conteúdo em colagénio total das células lisadas foi analisado com um ensaio de colagénio à base de corante (Sircol Collagen Assay, Newtownabbey, Northern Ireland) e um espectrofotómetro baseado em placas pQuant (BioTek Insturmants, Inc., Winooski, VT) com as curvas padrão apropriadas. O intervalo dinâmico do ensaio é definido por células que foram tratadas por simulação (DMSO a 1% sem composto) na presença e ausência de TGF-β. Os dados estão relatados no Quadro 3 como a percentagem de inibição de colagénio induzido por TGF-β, conforme estabelecido na seguinte equação: % de inibição = 100*[colagénio, dintdaçào/+TGF-{í}-{c©Iagéuio. tratados/+TGF-|})]/[cotagénio, simulação/ TGF-jí)-(coIagènio, simulação,;-TGF-(5)] 81 ΕΡ1928454Β1
Quadro 3 NS do % de Inibição da Sintese de Composto Colagéneo estimulada por TGF-β 8 48 * 14 23 * 15 49 26 58 30 69 * composto de referência EXEMPLO 6 de Referência
Preparação de 1-(4-hidroxifenil)-5-(trifluorometil)-2-piridona (Composto 10) : Uma mistura de 5-(trifluorometil)-2(IH)-piridona (815,5 mg, 5 mmol), 4-iodoanisole (2,34 g, 10 mmol), Cal (952 mg, 5 mmol) , K2C03 (691 mg, 5 mmol) e DMF (5 ml) foi aquecida a 135 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com amónia a 10% (15 ml) e extraída com etilacetato. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. A purificação por cromatografia de coluna (etilacetato a 30%-hexano) deu 526 mg (39,2%) de 1-(4-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-2-piridona. Este composto (268,2 mg, 1 mmol) foi tratado com uma solução de BBr3 a 1 M em diclorometano (DCM, 2 ml) em DCM (5 ml) durante 2 horas a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada 3 vezes com água. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi separado através de cromatografia de coluna (etilacetato a 20%-DCM) para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado, 22 6 mg (89%) . O espetro da ΧΗ RMN foi consistente com a estrutura do Composto 10. EXEMPLO 7
Preparaçao de 1-fenil-5-acetil-2-piridona (Composto 82 ΕΡ1928454Β1 16) : 2-Amino-5-metil piridina (1,51 g, 10 mmol) foi tratada com HC1 a 6N HC1 a 100 °C durante 5 horas. A mistura de reação foi neutralizada com hidróxido de sódio até pH 7 e depois extraída várias vezes com DCM. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada e o resíduo foi recristalizado a partir de etilacetato para dar 5-acetil-2(1H)-piridona como um sólido branco, 1,06 g (78%). Este composto (685,7 mg, 5 mmol) foi reagido com iodobenzeno (0,84 ml, 7,5 mmol) na presença de Cul (95 mg, 0,5 mmol) e K2CO3 (691 mg, 5 mmol) em DMF (5 ml) a 135 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com amónia a 10% (15 ml) e extraída com etilacetato. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. A cromatografia de coluna (etilacetato a 10%-DCM) deu 407 mg (38%) do composto alvo como um sólido branco. O espetro da XH RMN foi consistente com a estrutura do Composto 16. EXEMPLO 8 de Referência
Preparação de 1-(4-piridinil)-5-metil-2-piridona O Composto 22 foi sintetizado através de condensação de 5-metil-2(1H)-piridona (327,4 mg, 3 mmol) com cloridrato de 4-bromopiridina (778 mg, 4 mmol) na presença de Cul (60 mg, 03 mmol) e K2CO3 (136 g, 10 mmol) em DMF (3 ml) a 135 °C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com amónia a 10% (15 ml) e extraída com etilacetato. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado. A cromatografia de coluna (MeOH a 5%-DCM) deu 197 mg (35%) do composto alvo como um sólido amarelado. O espetro da ΧΗ RMN foi consistente com a estrutura do Composto 22. EXEMPLO 9 de Referência
Preparação de 1-fenil-5-metil-2-piridinetiona (Composto 18): 1-fenil-5-metil-2-piridinona (555,7 mg, 3 mmol) foi 83 ΕΡ1928454Β1 reagida com reagente de Lawesson (606,7 mg, l,5mmol) em tolueno (5 ml) a 90 °C. A mistura de reação foi evaporada e o composto alvo foi isolado através de cromatografia de coluna (etilacetato a 20-30%-hexano) seguida de cristalização a partir de éter metil-terc-butílico. Rendimento de 403 mg (67%) , sólido amarelo. O espetro da 1H RMN foi consistente com a estrutura do Composto 18. EXEMPLO 10 de Referência O Composto 33 foi preparado de acordo com o seguinte esquema sintético:
Uma mistura de etil 3,3-dietoxipropionato comercialmente disponível (9,7 ml, 50 mmol) , hidróxido de sódio (10 M, 6 ml, 60 mmol) e água (15 ml) foi submetida a refluxo até estar homogénea (aproximadamente 30 minutos). Depois do arrefecimento até 0 °C foi adicionado ácido clorídrico para trazer o pH da solução até 2-3 ( — 10 ml) . A mistura foi extraída com diclorometano, a fase orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo para dar ácido 1 o qual foi utilizado sem qualquer purificação adicional. A uma solução de ácido 1 em bruto (aproximadamente 50 mmol) em DCM (100 ml) a 0 °C foi sequencialmente adicionada 4-bromoanilina (10,3 g, 60 mmol), HOBT (675 mg, 5 mmol) e finalmente DCC (12,4 g, 60 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e depois submetida a refluxo durante mais 4 horas. O sólido resultante foi separado por 84 ΕΡ1928454Β1 filtração, o filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado, seco sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo para dar a amida 2 como um sólido ligeiramente amarelo. Este sólido foi dissolvido em ácido sulfúrico (96%, 50 ml) a 0°C. A solução foi mantida à mesma temperatura durante mais 3 horas e depois deitada sobre água gelada (500 ml) . 0 sólido foi separado por filtração, lavado com água, e agitado com acetonitrilo quente (100 ml) . A quinolidona 3 foi separada por filtração e seca a vácuo. 0 rendimento foi de 10 g (91%) . A mistura do composto 3 (309 mg, 1,38 mmol) , ácido fenilborónico (336 mg, 2,76 mmol), Cu(OAc)2 (36 mg, 0,2 mmol), peneiras moleculares 4a (0,3 g) , piridina (0,24 ml) e DCM (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavada com bicarbonato de sódio saturado com EDTA e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O composto 33 foi isolado através de cromatografia (etilacetato a 50%-hexano-etilacetato). O rendimento foi de 352 mg (85%). EXEMPLO 11
As propriedades farmacocinéticas (PK) da pirfenidona, dos análogos e derivativos da pirfenidona foram analisados em ratazanas Sprague Dawley duplamente canuladas (jugular direita/carótida esquerda) (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, MA) . Ratazanas macho pesando aproximadamente 275-300 g foram administradas com uma dose do composto intravenosa (5 mg/kg) ou oral (50 mg/kg via sondagem) numa formulação apropriada. Amostras plasmáticas foram recolhidas através de uma cânula intra-arterial em momentos desejados nas 24 horas após a administração das doses, utilizando EDTA como um anticoagulante. Três animais foram utilizados para cada composto. Todas as experiências foram conduzidas por pessoal treinado de acordo com as instruções dos Comités Institucionais de Utilização e Cuidado de Animais (IACUC). 85 ΕΡ1928454Β1
As concentrações dos compostos foram analisadas por LC-MS utilizando um espectrofotómetro de massa MDS SCIEX API 3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) acoplado a um Shimadzu VP HPLC (Shimadzu Corp., Kyoto, Japan) equipado comum cartucho protetor Duragel G Ci8 (Peeke Scientific, Redwood City, CA). As amostras de calibração foram preparadas através da mistura de quantidades conhecidas de pirfenidona, ou de um análogo ou derivativo da pirfenidona, com plasma de ratazana. Uma curva padrão foi criada através da diluição seriada da amostra de calibração na mesma matriz. Quer a amostra padrão como a analítica foram preparadas para injeção em HPLC através da mistura de uma alíquota da amostra de plasma com 3 volumes de acetonitrilo gelado contendo um padrão interno. As amostras foram centrifugadas. Uma alíquota do sobrenadante resultante foi misturada com cinco volumes de ácido fórmico a 0,2% em água, injetada em HPLC, e resolvida num gradiente de metanol (contendo ácido fórmico a 0,18-0,2%). 0 sinal do analito integrado foi corrigido para aquele do padrão interno e comparado com a curva padrão apropriada de forma a definir a concentração do analito.
Os parâmetros farmacocinéticos mostrados no Quadro 4 foram derivados utilizando o pacote WinNonlin Software (Pharsight Corp, Mountain View, CA). 86 ΕΡ1928454Β1
Quadro 4
Via de Dose Composto Ti/2 h. MRTinf h Cl0bs AXJCf inal E % Admin. ml/h/kg ng-h/ml mg/kg xlO1 2 3 4 5 6 IV 5 8 13, 9 20,3 0,117 30,2 * 19 2,96 6,26 0, 142 35 26 1, 62 2,4 0, 691 10,3 Oral 50 8 122,4 40,5 * 19 191,7 54,8 26 65, 8 63, 9 * compostos de referência 87 1
Um aspeto da atual divulgação proporciona um método para a modulação de um sistema de proteína quinase ativada pelo stress (SAPK) , que compreende o contacto de um composto com uma proteína quinase ativada por mitogénio (MAPK) p38, em que o composto exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38; e em que o contacto é conduzido numa concentração de modulação do SAPK que é menor do que uma CE30 para a inibição de pelo menos uma MAPK p38 pelo composto. 2 O método do Parágrafo 1 no qual a MAPK p38 é selecionada a partir do grupo que consiste na p38a na ρ38β, na ρ38γ, e na ρ38δ 3 0 método do Parágrafo 1 no qual o contacto é conduzido a uma concentração de modulação do SAPK que é menor do que uma CE20 para a inibição da MAPK p38 pelo composto. 4 O método do Parágrafo 1 no qual o contacto é conduzido a uma concentração de modulação do SAPK que é menor do que uma CEi0 para a inibição da MAPK p38 pelo composto. 5 0 método do Parágrafo 1, em que os valores da CE5o e da CE30 são obtidos a partir de uma curva de dose resposta. 6 O método do Parágrafo 1 em que a concentração de modulação do SAPK é efetiva para alterar a libertação do TNFa no sangue ΕΡ1928454Β1 inteiro em pelo menos 15%. 7. 0 método do Parágrafo 1 no qual a CE5o está no intervalo de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. 8. O método do Parágrafo 1 no qual o composto compreende um anel de piridona. 9. O método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Género Ia:
X2 X10 R4 Género la; em que
Rlr R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo Ci-Ci0, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C3-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxilo, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; e X4, X2, X3, X4, e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, e hidroxi. 10. O método do Parágrafo 9, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou um pró-fármaco de um composto do Género
Ia. 11. O método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Género Ib: em que
1 Gênero Ib; 88 ΕΡ1928454Β1 Χ3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, e OH; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, hidroxialquilo C1-C10 alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, e OH. 12. O método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Género Ic:
em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, OH e OCH3; r2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CF3, CHF2, CH2F, CH2OH, COOH, CO-Glucoronídeo, Br, CH3, e CH2OCH3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e OH; com a condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não é CH3; 13. 0 método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Subgénero II:
em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH e OCH3; r2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CH2OH, 89 ΕΡ1928454Β1 COOH, CO-Glucoronídeo, CH3, e CH2OCH3; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e OH, com a condição de que quando X3 é OH, então R2 não é CH3. 14. 0 método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Subgénero III:
em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, e OH; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Br, CH2F, CHF2 e CF3. 15. 0 método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Subgénero IV:
em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi Ci-Ci0, OH, alquilo Ci-Ci0, alquilo Ci-Ci0 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 fenilo, fenilo substituído, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo Ci-Cio, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo. 16. 0 método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Subgénero V: 90 ΕΡ1928454Β1 ΕΡ1928454Β1
ο Subgéaere V cf3 em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 fenilo, fenilo substituído, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo. 17. 0 método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Género VI:
z a*
Género VI em que
Ar é piridinilo ou fenilo; Z é O ou S; X3 é H, F, Cl, OH, CH3, ou OCH3; R2 é metilo, C (=0) H, C(=0)CH3, C(=0)0CH3, C (=0) O-glucosilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromo, metilmetoxilo, metilhidroxilo, ou fenilo; e R4 é H ou hidroxilo; com a condição de que quando R2 é trif luorometilo, Z é 0, R4 é H e Ar é fenilo, o fenilo não é apenas substituído na posição 4' por H, F, ou OH. 18. 0 método do Parágrafo 1 no qual o composto é do Género VII: 91 ΕΡ1928454Β1 Υι
Ο Género \ΊΙ em que Χ3 é Η, halogénio, alcoxi C1-C10, ou OH; Y4, Y2, Y3, e Y4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxilo, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo Ci-Ci0; e R4 é H, halogénio, ou OH. 19. O método do Parágrafo 18 no qual o composto é:
20. Um método para tratamento ou prevenção de um estado de doença num sujeito, que compreende A identificação de um sujeito em risco de ter ou tendo uma condição selecionada a partir de uma condição inflamatória ou uma condição fibrótica; a administração de um composto ao sujeito numa quantidade eficaz para tratar ou prevenir a condição; em que o composto exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38; e em que a quantidade eficaz produz uma concentração sanguínea ou sérica ou de qualquer outro fluido corporal que é menor do 92 ΕΡ1928454Β1 que uma CE30 para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. 21. 0 método do Parágrafo 20 no qual a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose pulmonar inflamatória, fibrose pulmonar idiopática, síndrome de bronquiolite obliterante, fibrose por enxerto crónica, artrite reumatoide; espondilite reumatoide; osteoartrite; gota; septicémia; choque séptico; choque endotóxico; septicémia por gram-negativos; síndrome de choque tóxico; síndrome de dor miofacial (MPS); Shigelose; asma; síndrome de dificuldade respiratória do adulto; doença inflamatória do intestino; doença de Crohn; psoríase; eczema; colite ulcerativa; nefrite glomerular, escleroderma; tiroidite crónica; doença de Grave; doença de Ormond; gastrite autoimune; miastenia gravis; anemia hemolítica autoimune; neutropenia autoimune; trombocitopenia; fibrose pancreática; hepatite ativa crónica; fibrose hepática; doença renal; fibrose renal; sindrome de intestino irritável; estado febril; restenose, malária cerebral; enfarte e lesão isquémica; trauma neural; doença de Alzheimer; doença de Huntington; doença de Parkinson; dor aguda e crónica; alergias; hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca crónica; síndrome coronariana aguda; caquexia; malária; lepra; leishmaniose; doença de Lyme; síndrome de Reiter; sinovite aguda; degeneração muscular, bursite; tendinite; tenossinovite; síndrome de disco vertebral herniado, ruturado, ou prolapsado; osteoporose; trombose; silicose; sarcose pulmonar; doenças de reabsorção óssea, cancro; Esclerose Múltipla, lúpus; fibromialgia; SIDA; Herpes Zoster, Herpes Simplex; vírus da gripe; Síndrome Respiratório Agudo Severo (SARS); citomegalovírus; e diabetes mellitus. 22. O método do Parágrafo 20 no qual a quantidade eficaz é menor do que 50% de uma quantidade que causa um efeito indesejável no sujeito. 23. O método do Parágrafo 20 no qual o composto inibe uma quinase na via de sinalização do SAPK. 93 ΕΡ1928454Β1 24. 0 método do Parágrafo 20 no qual o composto é um análogo da pirfenidona. 25. O método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Género Ia: X4 *5*1 Xs V *2 0 Género la; em que
Rlr R2, R3, e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxilo, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; e Xi, X2, X3, X4, e X5 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi, e hidroxi. 26. O método do Parágrafo 25, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou um pró-fármaco de um composto do Género Ia. 27. O método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Género Ib:
em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, e OH; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, hidroxialquilo C1-C10 94 ΕΡ1928454Β1 alcoxialquilo C1-C10/· carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronídeo, CO-monossacarideo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, e OH. 28 . 0 método do Parágrafo 27, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Género Ib. 29. 0 método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Género Ic:
O R4 Géaero Ic; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, OH e OCH3; r2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CF3, CHF2, CH2F, CH20H, COOH, CO-Glucoronídeo, Br, CH3, e CH2OCH3; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e OH; com a condição de que quando R4 e X3 são H, R2 não é CH3; 30 . O método do Parágrafo 29, no qual o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Género Ic. 31. O método do Parágrafo 29 no qual o composto é selecionado a partir dos Compostos 1 a 12 e 14 como se segue: Número do Composto 1
Composto
O
OH
Q
95 2 ΕΡ1928454Β1
96 ΕΡ1928454Β1 11
F
Ο 12
Ο cf3 14
Ο ch3 32. 0 método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Subgénero II:
Ssbgéaero li; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH e OCH3; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, CH2OH, COOH, CO-Glucoronideo, CH3, e CH2OCH3; e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e OH, com a condição de que quando X3 é OH, então R2 não bem CH3 33. O método do Parágrafo 32, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Subgénero II. 34. O método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Subgénero III: 97 ΕΡ1928454Β1
Ο
Sabgéaero BI; em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, e OH; e R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Br, CH2F, CHF2, e CF3 35. 0 método do Parágrafo 34, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Subgénero III . 36. 0 método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Subgénero IV:
O
Sabgéaero FV em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi Ci-Ci0, OH, alquilo Ci-Cio, alquilo Ci-Cio substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 fenilo, fenilo substituído, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo Ci-Ci0, CO-uronídeo, CO-monossacarídeo, CO-oligossacarídeo, e CO-polissacarídeo. 37. O método do Parágrafo 36, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Subgénero IV. 38. O método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Subgénero V: 98 ΕΡ1928454Β1
em que X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogénio, alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 fenilo, fenilo substituído, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, CO-uronideo, CO-monossacarideo, CO-oligossacarideo, e CO-polissacarideo. 39. O método do Parágrafo 38, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Subgénero V. 40. O método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Género VI:
em que
Ar é piridinilo ou fenilo; Z é O ou S; X3 é H, F, Cl, OH, CH3, ou OCH3; R2 é metilo, C (=0) H, C(=0)CH3, C(=0)0CH3, C (=0) O-glucosilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, bromo, metilmetoxilo, metilhidroxilo, ou fenilo; e R4 é H ou hidroxilo; com a condição de que quando R2 é trif luorometilo, Z é O, R4 é H e Ar é fenilo, o fenilo não é apenas substituído na posição 4' por H, F, ou OH. 41. O método do Parágrafo 40, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Subgénero 99 ΕΡ1928454Β1 VI . 42. 0 método do Parágrafo 40, em que o composto é selecionado a partir dos Compostos 14 a 32 como se segue:
Vh 0-0 o
cf3 100 ΕΡ1928454Β1
24 Ό Ν' Ό 25 26 Βγ- 27 OCHa 101 ΕΡ1928454Β1
43. 0 método do Parágrafo 20 no qual o composto é do Género VII ΕΡ1928454Β1
Χ3 Género VII em que X3 é H, halogénio, alcoxi, ou OH;
Yi, Y2, Y3, e Y4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxilo, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, e R4 é H, halogénio, ou OH. 44 . O método do Parágrafo 43, em que o composto é um metabolito, hidrato, solvato, ou pró-fármaco de um composto do Género VII. 45. 0 método do Parágrafo 44, em que o composto é:
46. Um aspeto adicional da atual invenção proporciona um método para identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que compreende: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição de pelo menos uma MAPK p38; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. 103 ΕΡ1928454Β1 47. Um outro aspeto adicional da atual invenção proporciona um método para a identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que compreende: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal. 48. Um outro aspeto adicional da atual invenção proporciona um método para a identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que compreende: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas. 49. Um outro aspeto adicional da atual invenção proporciona um método para a identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que compreende: o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas. 50. Um outro aspeto adicional da atual invenção proporciona um método para a identificação de um composto farmaceuticamente ativo, que compreende: 104 ΕΡ1928454Β1 o fornecimento de uma biblioteca de compostos; o ensaio de uma pluralidade de compostos da biblioteca para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas; e a seleção de pelo menos um composto da pluralidade de compostos, em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal. 51. O método de qualquer um dos Parágrafos 47-50 que compreende adicionalmente a determinação de uma toxicidade para mamíferos do composto selecionado. 52. O método de qualquer um dos Paráqrafos 47-50 que compreende adicionalmente a administração do composto selecionado a um sujeito de teste. 53. O método do Paráqrafo 52 no qual o sujeito de teste tem ou está em risco de ter uma condição inflamatória. 54. 0 método de qualquer um dos Parágrafos 47-50 em que a MAPK p38 é selecionada a partir do grupo que consiste na p38a, na ρ38β, na ρ38γ, e na ρ38δ. 55. 0 método do Parágrafo 46 em que a CE50 é obtida a partir de uma curva de dose resposta. 56. 0 método do Parágrafo 46 no qual a CE50 está no intervalo de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. 57. 0 método do Parágrafo 47 em que a CE50 é obtida a partir de uma curva de dose resposta. 58. 0 método do Parágrafo 47 no qual a CE50 está no intervalo de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. 59. Num aspeto adicional a atual invenção proporciona um composto que tem a fórmula do Subgénero III: em que
105 ΕΡ1928454Β1 X3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, e OH; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e CF3; e em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38; ou um sal, éster, farmaceuticamente aceitável. 60. O composto do Parágrafo 59 no qual o composto é selecionado a partir dos Compostos 8 a 12 como se segue: Número do Composto Composto
61. O composto do Parágrafo 59 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38 . 62. O composto do Parágrafo 61 no qual a CE50 está no intervalo de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. 63. O composto do Parágrafo 61 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal. 106 ΕΡ1928454Β1 64. 0 composto do Parágrafo 61 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas. 65. Um composto que tem a fórmula do Género VI: em que
Xj-Ar—N Género VI
Ar é piridinilo ou fenilo; Z é 0 ou S; X3 é H, F, Cl, OH, ou OCH3; R2 é metilo, C (=0) H, C(=0)CH3, C (=0) 0-glucosilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metilmetoxilo, metilhidroxilo, ou fenilo; e R4 é H ou hidroxilo; com a condição de que quando R2 é trif luoromet ilo, Z é 0, R4 é H e Ar é fenilo, o fenilo não é apenas substituído na posição 4' por H, F; ou 0H; em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38; ou um sal, éster, farmaceuticamente aceitável. 66. 0 composto do Parágrafo 65, em que o composto é selecionado a partir dos Compostos 14 a 32 como se segue:
107 ΕΡ1928454Β1 16 17 18 19 20 21 22 23
108 ΕΡ1928454Β1 24
25 26 27 28
109 29 ΕΡ1928454Β1 30 31 32
och3 ‘ 67. O composto do Parágrafo 68 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. 68. O composto do Parágrafo 67 no qual a CE50 está no intervalo de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. 69. O composto do Parágrafo 67 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal. 70. O composto do Parágrafo 67 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vitro da secreção de TNFa por células cultivadas. 71. Ainda outro aspeto adicional da atual invenção proporciona um composto que tem a fórmula do Género VII: 110 ΕΡ1928454Β1
Género \Ή em que X3 é H, halogénio, alcoxi, ou OH;
Yi, Y2, Y3/· e Y4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído, alquenilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, nitroalquilo C1-C10, tioalquilo C1-C10, hidroxialquilo C1-C10 alcoxi C1-C10, fenilo, fenilo substituído, halogénio, hidroxilo, alcoxialquilo C1-C10, carboxi C1-C10, alcoxicarbonilo C1-C10, R4 é H, halogénio, ou OH; e em que o composto selecionado exibe uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição da MAPK p38; ou um sal, éster, farmaceuticamente aceitável. 72. O composto do Parágrafo 71 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. 73. O composto do Parágrafo 71 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. 74. O composto do Parágrafo 71 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal. 75. O composto do Parágrafo 61 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa por células cultivadas. 76. O composto do Parágrafo 71, que tem a fórmula: 111 ΕΡ1928454Β1
77. 0 composto do Parágrafo 71 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição de pelo menos uma MAPK p38. 78. O composto do Parágrafo 71 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 50 μΜ até cerca de 650 μΜ. 79. O composto do Parágrafo 71 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa num fluido corporal. 80. O composto do Parágrafo 71 que tem uma CE50 no intervalo de cerca de 1 μΜ até cerca de 1000 μΜ para a inibição in vivo da secreção de TNFa por células cultivadas. 81. Uma composição farmacêutica que compreende um composto do Parágrafo 59 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 82. Uma composição farmacêutica que compreende um composto do Parágrafo 65 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 83. Uma composição farmacêutica que compreende um composto do Parágrafo 71 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. 84. A composição farmacêutica do Parágrafo 81, em que a composição contém uma quantidade do dito composto que é selecionado para a administração a um paciente num plano selecionado a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, e uma vez por semana. 85. A composição farmacêutica do Parágrafo 82, em que a composição contém uma quantidade do dito composto que é selecionado para a administração a um paciente num plano selecionado a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, e uma vez por semana. 86. A composição farmacêutica do Parágrafo 83, em que a composição contém uma quantidade do dito composto que é 112 ΕΡ1928454Β1 selecionado para a administração a um paciente num plano selecionado a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, e uma vez por semana. 87. 0 método do Parágrafo 20, em que o dito composto é administrado ao dito sujeito num plano selecionado a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, e uma vez por semana. 88. O método do Parágrafo 21, em que o dito composto é administrado ao dito sujeito num plano selecionado a partir de: duas vezes ao dia, uma vez ao dia, uma vez cada dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, e uma vez por semana. 89. O método do Parágrafo 21, em que a condição é a sindrome de bronquiolite obliterante. 90. O método do Parágrafo 21, em que a condição é a fibrose crónica por aloenxerto. 91. 0 método do Parágrafo 21, em que a condição é a fibrose pulmonar idiopática. 92. O método do Parágrafo 21, em que a condição é a doença pulmonar obstrutiva crónica. 113 ΕΡ1928454Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • JP 49087677 A [0048] • JP 12843381976 B [0048] • US 3839346 A [0048] [0086] • US 3974281 A [0048] [0086] • US 4042699 A [0048] [0086] • US 4052509 A [0048] [0086]
Documentos de não patente citados na descrição • UNDERWOOD et al. Prog Respir Res, 2001, vol. 31, 342-345 [0021] [0030] • LEE et al. Immunopharmacol, 2000, vol. 47, 185-201 [0026] • JIANG, Y. et al. J Biol Chem, 1996, vol. 271, 17920-17926 [0027] • KUMAR, S. et al. Biochem Biophys Res Coimn, 1997, vol. 235, 533-538 [0027] [0028] • STEIN, B. et al. J Biol Chem, 1997, vol. 272, 19509-19517 [0027] •LI, Z et al. Biochem Biophys Res Coram, 1996, vol. 228, 334-340 [0028] • WANG, X. et al. J Biol Chem, vol. 272, 23668-23674 [0028] • LEE et al. Int J Immunopharmacol, 1988, vol. 10, 835-843 [0043] • LEE et al. Ann NY Acad Sei, 1993, vol. 696, 149-170 [0043] 114 ΕΡ1928454Β1 • LEE et al. Nature, 1994, vol. 372, 739-746 [0043] • LEE et al. Pharmacol Ther, 1999, vol. 82, 389-397 [0043] • LEE et al. Immunopharmacology, 2000, vol. 47, 185-201 [0044] • BOEHM et al. Exp Opin Ther Pat, 2000, vol. 10, 25-37 [0046] • SALITURO et al. Curr Med Chem, 1999, vol. 6, 807-823 [0046] • GREENE ; WUTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, 1999 [0065] • Chem.Pharm.Buli., vol. 45 (4), 719-721 [0083] • Tetrahedron Lett., 2001, vol. 42, 3415-3418 [0085] • T.W. GREENE. Protective Groups in Organic Synthesis. Wiley, 1999 [0091] • T. HIGUCHI ; V. STELLA. Pro-drugs as Novel Delivery Systems. A.C.S. Symposium Series, vol. 14 [0092] • Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987 [0092] • UNDERWOOD et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2000, vol. 279, L895-L902 [0134] • MATSUOKA et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002, vol. 283, L103-L112 [0135] • RAGHU et al. Am J Respir Crit Care Med, 1999, vol. 159, 1061-1069 [0135] • NAGAI et al. Intern Med, 2002, vol. 41, 1118-1123 [0135] • GAHL et al. Mol Genet M, 2002, vol. 76, 234-242 [0135] • AZ UMA et al. Am J Respir Crit Care Med, 2002, vol. 165, A729 [0135] • STAMBE et al. J Am Soc Nephrol, 2004, vol. 15, 370-379 [0139] • LEE et al. J Clin Endocrinol Metab, 1998, vol. 83, 219-223 [0140] • ENGLISH et al. Trends Pharmacol Sei, 2002, vol. 23, 40-45 [0143] • DONG et al. Annu Rev Immunol, 2002, vol. 20, 55-72 [0143] • RAINGEAUD, J. et al. J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, 7420-7426 [0171] • BRINKMAN, M.N. et al. J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 30882-30886 [0171] 115 ΕΡ1928454Β1 • FUCHS, S.Y. et al. J. Biol. Chem., 2000, vol. 275, 12560-12564 [0171] • LEE J. C. et al. Ann. N. Y. Acad. Sei., 1993, vol. 696, 149-170 [0177] • Nature, 1994, vol. 372, 739-746 [0177] • Osteoarthritis & Cartilage, 2002, vol. 10, 961-967 [0181] • LAUFER, S.A. ; WAGNER, G.K. J. Med. Chem., 2002, vol. 45, 2733-2740 [0181] • GRISWOLD D. E. et al. Drugs Exp. Clin. Res., 1993, vol. 19, 243-248 [0184] • BADGER, A.M. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, vol. 279, 1453-1461 [0184] • DONG, C. et al. Annu. Rev. Immunol., 2002, vol. 20, 55-72 [0184] • ΟΝΟ, K. ; HAN, J. Cellular Signalling, 2000, vol. 12, 1-13 [0184] • GRIFFITHS, J.B. et al. Curr. Rheumatol. Rep., 1999, vol. 1, 139-148 [0184] • FOX et al. FEBS Lett, 1999 [0191]
Lisboa, 26 de Novembro de 2014 116

Claims (12)

  1. ΕΡ1928454Β1 REIVINDICAÇÕES ΕΡ1928454Β1
    Ο
  2. 2. Um composto da reivindicação 1 para utilização no tratamento de uma condição fibrótica num sujeito.
  3. 3. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que a condição é selecionada de entre o grupo que consiste em fibrose pulmonar, fibrose hepática e fibrose renal.
  4. 4. Um composto para utilização da reivindicação 3, em que a condição é a fibrose pulmonar idiopática. 1 ΕΡ1928454Β1
  5. 5. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que a condição é a fibrose músculo-esquelética.
  6. 6. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que a condição é a fibrose cardíaca.
  7. 7. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que a condição é a bronquiolite obliterante.
  8. 8. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que a condição é a fibrose crónica por aloenxerto.
  9. 9. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que a condição é o leiomioma.
  10. 10. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que a condição é a endomiocardiofibrose.
  11. 11. Um composto para utilização da reivindicação 2, em que o composto inibe uma quinase na via de sinalização do SAPK.
  12. 12. Uma composição farmacêutica que compreende um composto da reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Novembro de 2014 2
PT67594408T 2005-05-10 2006-05-09 Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress PT1928454E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67947105P 2005-05-10 2005-05-10
US73223005P 2005-11-01 2005-11-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1928454E true PT1928454E (pt) 2014-12-04

Family

ID=36954420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT67594408T PT1928454E (pt) 2005-05-10 2006-05-09 Derivativos da piridona para modulação do sistema de proteína quinase ativada pelo stress

Country Status (25)

Country Link
US (5) US7728013B2 (pt)
EP (2) EP1928454B1 (pt)
JP (3) JP2008544743A (pt)
KR (1) KR20080023680A (pt)
CN (1) CN103012254A (pt)
AP (1) AP2007004244A0 (pt)
AU (1) AU2006244072B2 (pt)
BR (1) BRPI0608907A2 (pt)
CA (1) CA2608116A1 (pt)
DK (1) DK1928454T3 (pt)
EA (1) EA015252B1 (pt)
ES (2) ES2600460T3 (pt)
GE (1) GEP20115364B (pt)
HR (1) HRP20141053T1 (pt)
IL (1) IL186731A0 (pt)
MA (1) MA29499B1 (pt)
MX (1) MX2007014114A (pt)
NI (1) NI200700289A (pt)
NO (1) NO20075646L (pt)
PL (1) PL1928454T3 (pt)
PT (1) PT1928454E (pt)
RS (1) RS53599B1 (pt)
SI (1) SI1928454T1 (pt)
TN (1) TNSN07416A1 (pt)
WO (1) WO2006122154A2 (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA015252B1 (ru) * 2005-05-10 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы
TW200904421A (en) * 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
AU2008265595B2 (en) * 2007-06-20 2014-12-04 PureTech LYT 100 Inc. Substituted N-Aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
US20090131485A1 (en) * 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
WO2010065755A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyridinones
AU2010206543A1 (en) * 2009-01-26 2011-07-07 Intermune, Inc. Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders
WO2010135470A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Intermune, Inc. Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma
US8377932B2 (en) 2009-05-25 2013-02-19 Central South University Preparation of 1-(substituted benzyl)-5-trifluoromethyl-2(1H)pyridone compounds and salts thereof and their applications
EP2436670B1 (en) * 2009-05-25 2014-04-16 Central South University Preparation of 1-(substituted aryl)-5-trifluoromethyl-2-(1H)pyridone compounds and salts thereof and their applications
US7816383B1 (en) 2009-12-04 2010-10-19 Intermune, Inc. Methods of administering pirfenidone therapy
EP2598660B1 (en) 2010-07-26 2017-03-15 Biomatrica, INC. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
CA2806734A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Biomatrica, Inc. Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures
AU2012212269B2 (en) 2011-01-31 2016-05-19 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
EP2683379A4 (en) 2011-03-08 2014-10-01 Auspex Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED N-ARYL-PYRIDINONE
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.
US9579360B2 (en) * 2012-06-20 2017-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis
CA2819967C (en) 2012-08-31 2016-03-22 Intermune, Inc. Use of pirfenidone concomitantly with ciprofloxacin
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9725703B2 (en) 2012-12-20 2017-08-08 Biomatrica, Inc. Formulations and methods for stabilizing PCR reagents
EP2968292A4 (en) * 2013-03-15 2016-11-23 Intermune Inc METHODS FOR IMPROVING MICROVASCULAR INTEGRITY
EP3007556B1 (en) 2013-06-13 2020-05-20 Biomatrica, INC. Cell stabilization
GB201319620D0 (en) * 2013-11-06 2013-12-18 Norwegian University Of Science And Technology Immunosuppressive agents and their use in therapy
NZ722927A (en) 2014-01-10 2022-07-29 Avalyn Pharma Inc Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
WO2015138803A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method for identifying kidney allograft recipients at risk for chronic injury
CN110452216B (zh) * 2014-04-02 2022-08-26 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
EP3154338B1 (en) 2014-06-10 2020-01-29 Biomatrica, INC. Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures
WO2015200873A1 (en) * 2014-06-26 2015-12-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Methods for diagnosing risk of renal allograft fibrosis and rejection
CN113444783B (zh) 2014-06-26 2024-04-09 西奈山伊坎医学院 通过分析预示性基因集诊断亚临床和临床的急性排异的方法
CN108700498B (zh) 2015-12-08 2021-07-13 生物马特里卡公司 降低红细胞沉降速率
CA3020779A1 (en) * 2016-04-14 2017-10-19 Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. Pyridone derivative and its use for treating fibrosis and inflammatory diseases
CN106083817B (zh) * 2016-06-14 2019-01-18 四川大学 吡非尼酮衍生物及其制备方法
CN107556234A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型吡啶酮类化合物及其制备方法和在医学上的应用
CN106748984A (zh) * 2016-11-22 2017-05-31 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 6‑羟甲基‑1‑苯基吡啶‑2‑酮及其制备方法与应用
EP3661506A4 (en) * 2017-07-31 2021-04-21 Washington University PIRFENIDONE DERIVATIVES FOR MODULATION OF B LYMPHOCYTE ACTIVITY AND ORGAN PROTECTION
MX366086B (es) 2017-08-15 2019-06-27 Cell Therapy And Tech S A De C V Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel.
CN112236137A (zh) 2018-04-16 2021-01-15 西奈山伊坎医学院 利用移植前接受者血液中转录组标志预测急性排斥反应和肾脏同种异体移植物丧失的方法和试剂盒
WO2022240455A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 The Johns Hopkins University Autoantibodies for use in identifying disease

Family Cites Families (339)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1070639B (de) 1959-12-10 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Levenkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von Peptiderj
CH312530A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
CH312531A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
GB788393A (en) 1953-04-30 1958-01-02 Ciba Ltd Process for the manufacture of pyridazone compounds
CH333366A (de) 1953-09-04 1958-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone
GB889317A (en) 1959-01-22 1962-02-14 Ciba Ltd New phenyl-diazines and a process for their manufacture
US3014034A (en) 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
DE1936231U (de) 1965-12-06 1966-04-07 Anton Poettgens Betonruettelflasche.
JPS422264Y1 (pt) 1966-08-10 1967-02-10
US3622340A (en) 1968-08-12 1971-11-23 Eastman Kodak Co 4-thiouracil compounds as fog inhibitors
UST866035I4 (en) 1969-05-05 1969-09-30 Defensive publication
BE787523A (fr) * 1971-08-13 1973-02-12 Chem Pharmac Fabrik Dr Hermann Medicament a base de pyridone-2
US4052509A (en) * 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
US4042699A (en) 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
US3839346A (en) 1972-12-18 1974-10-01 Affiliated Med Res N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
CA1049411A (en) * 1972-12-18 1979-02-27 Affiliated Medical Research N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
GB1458049A (en) * 1972-12-18 1976-12-08 Affiliated Med Res Process for preparing aryl-substituted pyridones
AT333774B (de) 1974-09-24 1976-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
ZA757570B (en) * 1974-12-09 1977-07-27 Affiliated Med Res A useful n-substituted pyridone
JPS51128438A (en) 1975-04-26 1976-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd An antibacterial drug against fish diseases
DE2557342A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4258052A (en) * 1976-08-17 1981-03-24 Yu Ruey J Treatment of psoriasis with nicotinamide analogues
DE2707268A1 (de) 1977-02-19 1978-08-31 Hoechst Ag Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung
GB1596887A (en) 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
JPS557201A (en) 1978-05-23 1980-01-19 Shionogi & Co Ltd Derivative of tetrahydrothiopyrano(2,3-b)indole
GB2044272B (en) 1979-02-05 1983-03-16 Sandoz Ltd Stabilising polymers
DD149666A1 (de) 1979-06-27 1981-07-22 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von 6-amino-und 6-hydroxy-1-aryl-5-cyan-2(1h)-pyridinonen und-thionen
JPS5721388A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
JPS5777671A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Yasumitsu Tamura Preparation of hydroxyindoles ( or 1,4-dihydroisoquinolones) and their intermediate
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4476307A (en) 1982-09-20 1984-10-09 Pfizer Inc. Heteroylidene indolone compounds
US4473696A (en) 1982-10-07 1984-09-25 Ici Americas Inc. Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines
US4645839A (en) 1982-12-17 1987-02-24 Ici Americas Inc. Sulphur dehydrogenation process to yield 5-methyl-2-pyridone
US4650804A (en) 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
US4576942A (en) 1984-07-12 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Anti-allergic and anti-inflammatory bi- and tri- cyclo-1,4-thiazine derivatives, composition, and method of use therefor
US5173489A (en) 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US4760083A (en) 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
GB8621217D0 (en) 1986-09-03 1986-10-08 Ici Plc Chemical compounds
DE3805746C2 (de) 1987-03-05 2003-04-10 Clariant Finance Bvi Ltd 1:2-Chromkomplexfarbstoffe
JPS63290821A (ja) 1987-05-25 1988-11-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
DK641487A (da) 1987-12-07 1989-06-08 Gluetech Aps Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader
DE3807295A1 (de) 1988-03-05 1989-09-14 Basf Ag Neue n-heteroaryl-tetrahydrophthalimidverbindungen
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
US5019365A (en) 1988-11-29 1991-05-28 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors
US5167941A (en) 1988-11-29 1992-12-01 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors in amine scrubbing of SO2
GB8901836D0 (en) 1989-01-27 1989-03-15 Sobio Lab Compounds
US5047554A (en) 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5077142A (en) 1989-04-20 1991-12-31 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent devices
WO1991000863A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
JPH0343744A (ja) 1989-07-12 1991-02-25 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
US5518729A (en) * 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5716632A (en) * 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5310562A (en) 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
NZ237566A (en) 1990-03-27 1994-03-25 Smithkline Beecham Corp Substituted amide and hydroxyamine derivatives and pharmaceutical compositions
DE69131268T2 (de) 1990-09-21 1999-12-30 Rohm & Haas Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide
JPH04223457A (ja) 1990-12-26 1992-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
AU1191292A (en) 1991-02-11 1992-09-07 Schering Agrochemicals Limited Imidazole pesticides
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
WO1992020816A1 (en) 1991-05-15 1992-11-26 Yale University Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof
DE69115692T2 (de) 1991-09-10 1996-08-01 Agfa Gevaert Nv Thermisch übertragbare fluoreszierende Verbindungen
EP0548680B1 (en) 1991-12-26 1998-02-25 Mitsubishi Chemical Corporation Beta-oxo-beta-benzenepropanethioamide derivatives
US5241065A (en) 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
EP0636132A1 (en) 1992-04-16 1995-02-01 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits
AU4376893A (en) 1992-05-19 1993-12-13 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
CA2099743A1 (en) 1992-07-02 1994-01-03 Akihiko Ishida Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US5457099A (en) 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
DE4242451A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
AU5891494A (en) 1993-01-29 1994-08-15 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic derivative
JPH06256187A (ja) 1993-03-02 1994-09-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリジノン化合物またはその塩を含有する鎮咳・去痰剤
WO1994026249A1 (en) 1993-05-07 1994-11-24 Margolin Solomon B Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
JP3507124B2 (ja) 1993-05-26 2004-03-15 塩野義製薬株式会社 ベンジリデン誘導体の製造法
DE4423934A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Basf Ag 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
RU2146674C1 (ru) 1993-10-15 2000-03-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные триазина, способы их получения, антипротозойная композиция, добавка в пищу животных, способ ингибирования протозои у животных
JPH07128793A (ja) 1993-11-05 1995-05-19 Konica Corp 染料の固体微粒子分散物および該分散物を含有するハロゲン化銀写真感光材料
WO1995013272A1 (fr) 1993-11-10 1995-05-18 Japan Tobacco Inc. Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier
EP0734398B1 (en) 1993-12-15 2002-02-27 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
JPH07233072A (ja) 1993-12-28 1995-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
HUT76280A (en) 1993-12-29 1997-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for proiducing them and their use
JP3781200B2 (ja) 1994-04-27 2006-05-31 コニカミノルタホールディングス株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP3261641B2 (ja) 1994-04-28 2002-03-04 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
JPH08134371A (ja) 1994-11-02 1996-05-28 Konica Corp 固体微粒子分散物及びハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
JPH11501911A (ja) * 1995-03-03 1999-02-16 ビー マーゴリン、ソロモン サイトカイン成長因子の引き起こす疾病の治療
US6090822A (en) 1995-03-03 2000-07-18 Margolin; Solomon B. Treatment of cytokine growth factor caused disorders
US6114353A (en) 1995-03-03 2000-09-05 Margolin; Solomon B. Compositions and method for treatment of lymphomas, leukemias, and leiomyomas
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
WO1996033994A1 (fr) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Derives amino-substitues, leur procede de preparation et herbicide
DE19520613A1 (de) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Phenylpyridazinone
JPH11509847A (ja) 1995-07-31 1999-08-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用
AU6514196A (en) 1995-07-31 1997-02-26 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
AU723064B2 (en) 1995-08-25 2000-08-17 Dow Agrosciences Llc Compositions having synergistic fungitoxic effects
US5962478A (en) * 1995-09-19 1999-10-05 Margolin; Solomon B. Inhibition of tumor necrosis factor α
AU709178B2 (en) * 1995-09-19 1999-08-26 Intermune, Inc. Inhibition of tumor necrosis factor alpha
DE19535501A1 (de) 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Pyridonmethidazofarbstoffe
JPH09249567A (ja) 1996-01-12 1997-09-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JPH09204932A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Fujitsu Ltd リチウム二次電池用電解液及びリチウム二次電池
IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1998-07-15 Antonio Guarna Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
JPH09244235A (ja) 1996-03-14 1997-09-19 Toshiba Corp アルカリ現像用レジスト
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
DE69715173T2 (de) 1996-03-29 2003-05-08 Merck Frosst Canada Inc Bisarylcyclobutenderivate als cyclooxygenasehemmer
JPH09319023A (ja) 1996-05-27 1997-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
JP3418624B2 (ja) * 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
US6294504B1 (en) 1996-09-26 2001-09-25 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicidal composition
US6121251A (en) 1996-10-11 2000-09-19 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19754348A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Ciba Geigy Ag Neue Herbizide
WO1998029119A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
US6117973A (en) 1997-02-24 2000-09-12 Georgia Tech Research Corp. PNA monomers with electron donor or acceptor
DE19708928A1 (de) 1997-03-05 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte aromatische Aminoverbindungen
EP0983334A1 (de) 1997-05-12 2000-03-08 Call, Krimhild Enzymatisches bleichsystem mit neuen enzymwirkungsverstärkenden verbindungen
DE19821263A1 (de) 1997-05-12 1998-11-19 Call Krimhild Enzymatisches Bleichsystem mit enzymwirkungsverstärkenden Verbindungen zur Behandlung von Textilien
JP3043744U (ja) 1997-05-26 1997-11-28 株式会社新和 バッグ
DE19726241A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Call Krimhild Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung
DE19729061A1 (de) 1997-07-08 1999-01-14 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial
SE9702651D0 (sv) 1997-07-09 1997-07-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19731784A1 (de) 1997-07-24 1999-02-04 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide
SE9702794D0 (sv) 1997-07-24 1997-07-24 Astra Pharma Prod New compounds
JPH1149755A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物
ITFI970193A1 (it) 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
ATE319691T1 (de) 1997-08-22 2006-03-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
EP1007515A1 (en) 1997-08-22 2000-06-14 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
ATE266636T1 (de) 1997-09-09 2004-05-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren
JPH1180952A (ja) 1997-09-10 1999-03-26 Chugai Ro Co Ltd 酸化物薄膜の活性化反応蒸着法
JP2001521027A (ja) 1997-10-27 2001-11-06 アイエスケー・アメリカズ・インコーポレーティッド 置換ベンゼン化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する除草剤組成物及び落葉剤組成物
AU1356299A (en) 1997-11-21 1999-06-15 Astra Pharmaceuticals Limited New compounds which are p2-purinoceptor 7-transmembrane (tm) g-protein coupled receptor antagonists
JPH11180952A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Maruho Co Ltd ２−オキシインドール誘導体
CN1284945A (zh) 1997-12-19 2001-02-21 安姆根有限公司 取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
DE19803667A1 (de) 1998-01-30 1999-08-05 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy (bzw. 5-Aroxy) -2,3-dihydrofuran-2-onen
FR2774986A1 (fr) 1998-02-16 1999-08-20 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement aini obtenu
AU755003B2 (en) 1998-03-17 2002-11-28 Solomon B. Margolin Topical antiseptic compositions and methods
IL136605A0 (en) 1998-03-31 2001-06-14 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
AU742108B2 (en) 1998-04-09 2001-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted phenyl pyridazinones
EP1073637B1 (en) 1998-04-27 2006-08-02 Centre National De La Recherche Scientifique 3-(amino- or aminoalkyl)pyridinone derivatives and their use for the treatment of hiv related diseases
EP1076053B1 (en) 1998-04-27 2006-11-29 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-arylphenyl sulfide derivatives and insecticides and miticides
WO1999062553A1 (fr) 1998-06-01 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la sterilite masculine
FR2779429B1 (fr) 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2002526447A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 メファ・アクチェンゲゼルシャフト アルキルフェニルピリドンの局所製剤
AU1230100A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Merck & Co., Inc. A method of treating endometriosis
JP3043744B1 (ja) 1999-03-17 2000-05-22 日本ピラー工業株式会社 単結晶ＳｉＣの育成方法
US6586447B1 (en) 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
DE19918725A1 (de) 1999-04-24 2000-10-26 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
ES2228527T5 (es) 1999-05-07 2013-05-23 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
FR2797629B1 (fr) 1999-08-19 2001-09-21 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement ainsi obtenu
AT408223B (de) 1999-12-27 2001-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von oxindolen
NZ520041A (en) 2000-01-20 2004-11-26 Eisai Co Ltd Novel piperidine compounds and drugs containing the same
EP1263754A1 (en) 2000-02-01 2002-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6777413B2 (en) 2000-02-01 2004-08-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2-[1H]-quinolone and 2-[1H]-quinoxalone inhibitors of factor Xa
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
JP4574100B2 (ja) 2000-02-04 2010-11-04 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血小板ａｄｐレセプターインヒビター
GB0002740D0 (en) 2000-02-07 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001230605A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-20 Shionogi And Co., Ltd. Apoptosis inhibitor
IL151403A0 (en) 2000-02-21 2003-04-10 Cymar Inc Compositions and methods for treatment of epilepsy
CA2404226A1 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
AU2001249397A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Cor Therapeutics, Inc. Oxindole inhibitors of factor xa
DE10024938A1 (de) 2000-05-19 2001-11-22 Bayer Ag Substituierte Iminoazine
US20030194748A1 (en) 2000-05-29 2003-10-16 Tohru Nagasaki Method for labeling with tritium
EP2177520A1 (en) * 2000-06-12 2010-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,5-Di(aryl or heteroaryl)-3-halo-2(1H)-pyridones as intermediates for the preparation of AMPA receptor inhibitors
DE10034803A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Sulfonsäureanilide
ATE444752T1 (de) 2000-08-11 2009-10-15 Eisai R&D Man Co Ltd 2-aminopyridin-verbindungen und ihre verwendung als medikamente
US20020049211A1 (en) 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
WO2002022587A1 (fr) 2000-09-18 2002-03-21 Eisai Co., Ltd. Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale
US7115608B2 (en) 2000-09-19 2006-10-03 Centre National De La Recherche Schentifique Pyridinone and pyridinethione derivatives having HIV inhibiting properties
CN1120151C (zh) 2000-10-24 2003-09-03 大连化学工业股份有限公司 制备内酰胺的方法
US7494996B2 (en) 2000-10-27 2009-02-24 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-triazin-6-ones and their use as fungicides and insecticides
US6670380B2 (en) 2000-11-20 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Co. Pyridone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
ES2330719T3 (es) 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
DE10108995A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
JPWO2002085858A1 (ja) 2001-04-20 2004-08-12 旭硝子株式会社 精製されたピペリジン誘導体の製造方法
JP2004528376A (ja) 2001-05-08 2004-09-16 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐａｒｐ阻害薬としてのイソキノリノン誘導体
AU2002316180A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 The Regents Of The University Of California Inhibitors of cell proliferation, angiogenesis, fertility, and muscle contraction
JP2002371078A (ja) 2001-06-12 2002-12-26 Sankyo Co Ltd キノリン誘導体及びキノロン誘導体
JP4180254B2 (ja) 2001-06-29 2008-11-12 独立行政法人科学技術振興機構 窒素含有６員環の製造方法
JP2003021901A (ja) 2001-07-05 2003-01-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光性平版印刷版の光重合方法
JP4342940B2 (ja) 2001-08-06 2009-10-14 塩野義製薬株式会社 ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法
WO2003035650A1 (fr) 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur d'entree
GB0124848D0 (en) 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (pt) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
CN1257901C (zh) 2001-11-08 2006-05-31 中国科学院上海药物研究所 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
GB0129260D0 (en) * 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
GB0129391D0 (en) 2001-12-07 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl)-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
AU2003209321A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
JP2003238611A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Japan Polyolefins Co Ltd オレフィン類重合用触媒成分、オレフィン類重合用触媒及びポリオレフィン類の製造方法
EP1477186B1 (en) 2002-02-19 2009-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
JP2003261535A (ja) 2002-03-08 2003-09-19 Mitsubishi Chemicals Corp ２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンの製造方法
JP2005526068A (ja) 2002-03-14 2005-09-02 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 抗炎症剤としての単環式アロイルピリジノン類
WO2003082265A2 (en) 2002-04-02 2003-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20050165232A1 (en) 2002-05-13 2005-07-28 Richard Beresis Phenyl substituted imidaopyridines and phenyl substituted benzimidazoles
CN1218942C (zh) 2002-06-11 2005-09-14 中南大学湘雅医学院 抗纤维化吡啶酮化合物及其生产工艺方法
AU2003243497A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
AU2003249484A1 (en) 2002-07-22 2004-02-09 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Ltd Novel bio-active molecules
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
JP2006501215A (ja) 2002-08-13 2006-01-12 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体
CA2496577A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
CH696420A5 (de) * 2002-09-13 2007-06-15 Mepha Ag Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung.
EP1400243A1 (en) 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
GB0222743D0 (en) 2002-10-01 2002-11-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003279735A1 (en) 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2003274652A1 (en) 2002-10-23 2004-05-13 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040142950A1 (en) 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7618974B2 (en) 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7582641B2 (en) 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
CL2004000234A1 (es) 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US20040157738A1 (en) 2003-02-12 2004-08-12 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Novel oxygen containing fused cyclic derivatives and herbicidal, desiccant and defoliate compositions containing them
PL378111A1 (pl) * 2003-02-14 2006-03-06 Smithkline Beecham Corporation Nowe związki
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US20070072181A1 (en) 2003-02-28 2007-03-29 Blatt Lawrence M Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis
EP1603563A4 (en) 2003-02-28 2007-08-22 Morgan Lee R RESONANCE MODULATOR FOR DIAGNOSIS AND THERAPY
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
RU2362772C2 (ru) 2003-04-08 2009-07-27 Басф Акциенгезельшафт Производные бензолсульфонамида
JP4089491B2 (ja) 2003-04-14 2008-05-28 コニカミノルタホールディングス株式会社 重合開始剤、重合組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版材料および平版印刷版の作製方法
WO2004105684A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Intermune, Inc. Combination therapy for proliferative disorders
WO2004103296A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
US20070032457A1 (en) 2003-05-16 2007-02-08 Blatt Lawrence M Combination therapy for cancer treatment
JP2004359641A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｃｃｒ５活性化剤
US20080025986A1 (en) 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
AU2004249495A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ucb Pharma S.A. Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
JP2005013152A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Asahi Kasei Corp 細胞分化抑制剤及びこれを用いた細胞培養方法、培養液、培養された細胞
JP4667241B2 (ja) 2003-06-27 2011-04-06 旭化成株式会社 細胞分化抑制剤、これを用いた細胞培養方法、培養液及び培養された細胞株
WO2005000818A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
US20060025337A1 (en) 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
AU2004253579B2 (en) 2003-07-01 2010-12-23 Biomol International L.P. Sirt1 modulators for manipulating cells/organism lifespan/stress response
WO2005007632A1 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
BRPI0414136A (pt) 2003-09-04 2006-10-31 Aventis Pharma Inc indóis substituìdos como inibidores de poli(adp-ribose) polimerase (parp)
EP1697342A2 (en) 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
SE0302487D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10345648A1 (de) 2003-10-01 2005-04-21 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von TMC-69-6H und verwandten Pyridonderivaten und deren Verwendung als Phosphatase-Inhibitoren
US7407973B2 (en) 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005039598A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Method of treating alcoholic liver disease
EP1683788B1 (en) * 2003-11-14 2012-03-21 Shanghai Genomics, Inc. Derivatives of pyridone and use thereof
JP4170198B2 (ja) 2003-11-14 2008-10-22 一丸ファルコス株式会社 化粧料組成物
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051949A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規縮合イミダゾール誘導体
EP1707208A4 (en) 2003-12-05 2010-03-17 Ono Pharmaceutical Co PROMOTER OF BLOOD FLOW IN THE TISSUES OF THE HORSE TAIL
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
BRPI0507180A (pt) 2004-01-29 2007-06-26 Pfizer derivados de 1-isopropil-2-oxo-1,2-diidropiridina-3-carboxamida tendo atividade agonìstica de receptor 5-ht4
JP2005255675A (ja) 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
GB0402812D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
US7872123B2 (en) 2004-02-20 2011-01-18 Japan Science And Technology Agency Process of making α-aminooxyketone/α-aminooxyaldehyde and α-hydroxyketone/α-hydroxyaldehyde compounds and a process making reaction products from cyclic α,β-unsaturated ketone substrates and nitroso substrates
WO2005085200A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン誘導体
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
CA2562244A1 (en) 2004-04-07 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic compounds
RU2006139258A (ru) 2004-04-08 2008-05-20 Таргеджен, Инк. (US) Бензотриазиновые ингибиторы киназ
MY143245A (en) 2004-04-28 2011-04-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 4- 2-(cycloalkylamino)pyrimidin-4-yl-(phenyl)-imidazolin-2-one derivatives as p38 map-kinase inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
US20080081825A1 (en) 2004-04-28 2008-04-03 Hisao Nakai Nitrogen-Containing Heterocyclic Compounds and Medicinal Use Thereof
NZ552187A (en) 2004-06-18 2010-08-27 Millennium Pharm Inc Thiophene-2-carboxamide derivatives
US7696352B2 (en) 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
WO2006011024A2 (en) 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101022799A (zh) 2004-07-19 2007-08-22 约翰·霍普金斯大学 供免疫抑制的flt3抑制剂
EP1797054A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 OSI Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
EP1786803A1 (en) 2004-08-31 2007-05-23 Biogen Idec MA, Inc. Pyrimidinylpyrazoles as tgf-beta inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
KR101331786B1 (ko) 2004-09-22 2013-11-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｍｄｍ2 및 ｐ53간의 상호작용 저해제
US20060069260A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Huiping Zhang Preparation of N-aryl pyridones
JP4223457B2 (ja) 2004-10-06 2009-02-12 本田技研工業株式会社 車両の電動ステアリング装置
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
SG156637A1 (en) 2004-10-12 2009-11-26 Decode Genetics Ehf Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
TWI360539B (en) 2004-10-28 2012-03-21 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
US20060206269A1 (en) 2004-11-19 2006-09-14 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. One-dimensional QSAR models
CA2587853A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
US20070293544A1 (en) 2004-11-24 2007-12-20 Ulrich Abel Novel 4-Arylamino Pyridone Derivatives as Mek Inhibitors for the Treatment of Hyper-Proliferative Disorders
ES2380632T3 (es) 2004-11-24 2012-05-17 Vertex Pharmceuticals Incorporated Derivados de ácido3-(2-(3-ACILAMINO-2-OXO-2H-PIRIDIN)-ACETILAMINO)-4-OXO-PENTANOICO y su uso como inhibidores de caspasas
EP1833480A2 (en) 2004-11-30 2007-09-19 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase
EP1820797A4 (en) * 2004-12-01 2009-10-28 Banyu Pharma Co Ltd SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
CA2589527A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
EP1850840A2 (en) 2005-01-13 2007-11-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
JP2008528510A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 紅潮および／または薬物誘発性体重増加を処置するためのサーチュイン活性化化合物の使用
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
CN1676518B (zh) 2005-03-17 2010-05-12 南开大学 4-取代苯基哒嗪类化合物及除草活性
ATE511843T1 (de) 2005-04-04 2011-06-15 Eisai R&D Man Co Ltd Dihydropyridin-verbindungen für neurodegenerative erkrankungen und demenz
MX2007011281A (es) 2005-04-11 2007-11-12 Alcan Tech & Man Ltd Metodo para mejorar las propiedades de barrera de capas de barrera de ceramica.
CN1846699A (zh) 2005-04-13 2006-10-18 中南大学湘雅医院 1－(取代苯基)－5－甲基－2－(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EA015252B1 (ru) * 2005-05-10 2011-06-30 Интермьюн, Инк. Способ модуляции стресс-активированной протеинкиназной системы
JP5002592B2 (ja) 2005-06-07 2012-08-15 フアーマコペイア・インコーポレイテツド うつ病およびストレス疾患のためのアジノンおよびジアジノンｖ３阻害剤
WO2006133147A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
US20060287319A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Shibo Jiang Anti-viral compositions comprising heterocyclic substituted phenyl furans and related compounds
AU2006269459B2 (en) 2005-07-07 2013-02-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
NZ591443A (en) 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
WO2007044796A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
WO2007053610A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
EP1960405A2 (en) 2005-11-23 2008-08-27 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
EP1963329B1 (en) 2005-11-30 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
WO2007076104A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
TW200803855A (en) 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
JP5302012B2 (ja) 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007108968A2 (en) 2006-03-13 2007-09-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
EP1999126B1 (en) 2006-03-22 2010-06-09 Janssen Pharmaceutica, N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2007117559A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
WO2007117482A2 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US20100055116A1 (en) 2006-04-13 2010-03-04 Liou Hsiou-Chi Methods and Compositions for Targeting c-Rel
EP2015750A2 (en) 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
CA2651303A1 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
JP6256187B2 (ja) 2014-05-14 2018-01-10 株式会社デンソー 判定帰還型等化器

Also Published As

Publication number Publication date
US20140228310A1 (en) 2014-08-14
AP2007004244A0 (en) 2007-12-31
GEP20115364B (en) 2011-12-26
US10010536B2 (en) 2018-07-03
PL1928454T3 (pl) 2015-03-31
JP5735931B2 (ja) 2015-06-17
US20060270612A1 (en) 2006-11-30
AU2006244072A2 (en) 2009-03-26
EA200702452A1 (ru) 2008-06-30
MX2007014114A (es) 2008-03-14
DK1928454T3 (da) 2014-11-03
US8741936B2 (en) 2014-06-03
BRPI0608907A2 (pt) 2010-02-17
RS53599B1 (en) 2015-02-27
US20100240704A1 (en) 2010-09-23
US9527816B2 (en) 2016-12-27
IL186731A0 (en) 2008-06-05
KR20080023680A (ko) 2008-03-14
EP2591784A1 (en) 2013-05-15
JP2008544743A (ja) 2008-12-11
EP2591784B1 (en) 2016-09-14
ES2600460T3 (es) 2017-02-09
AU2006244072A1 (en) 2006-11-16
TNSN07416A1 (en) 2009-03-17
NO20075646L (no) 2007-12-07
US7728013B2 (en) 2010-06-01
JP2012125254A (ja) 2012-07-05
EA015252B1 (ru) 2011-06-30
EP1928454A2 (en) 2008-06-11
US20170095462A1 (en) 2017-04-06
WO2006122154A2 (en) 2006-11-16
JP2012121931A (ja) 2012-06-28
CA2608116A1 (en) 2006-11-16
US20120258924A1 (en) 2012-10-11
CN103012254A (zh) 2013-04-03
WO2006122154A3 (en) 2007-07-26
HRP20141053T1 (hr) 2014-12-19
AU2006244072B2 (en) 2012-09-20
MA29499B1 (fr) 2008-05-02
SI1928454T1 (sl) 2015-01-30
EP1928454B1 (en) 2014-09-24
ES2524922T3 (es) 2014-12-15
NI200700289A (es) 2008-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2524922T3 (es) Derivados de piridona para modular el sistema de proteína cinasa activada por estrés
ES2567283T3 (es) Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos
BRPI0618939A2 (pt) método para modulação de sistema de proteìna quinase ativada por estresse
JP5747142B2 (ja) Ｄｙｒｋを阻害する化合物を含有する医薬組成物
CN101237869A (zh) 用于调节应激-活化蛋白激酶系统的吡啶酮衍生物
AU2012216834A1 (en) Pyridone Derivatives for Modulating Stress-Activated Protein Kinase System