JP2012121931A - ストレス活性化蛋白質キナーゼ系をモジュレートするためのピリドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】活性化合物を用いたストレス活性化蛋白質キナーゼ(SAPK)をモジュレートする方法を開示し、ここで活性化合物は少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して低い力価を示し;そしてここで化合物による少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関する低いパーセント阻害濃度であるSAPKモジュレート濃度において接触を行う。更に又、ピルフェニドンの誘導体も開示する。これらの誘導体はストレス活性化蛋白質キナーゼ(SAPK)系をモジュレートすることができる。
【選択図】図5
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/679,471号(2005年5月10日出願)および米国仮特許出願第60/732,230号(2005年11月1日出願)の優先権を主張し、これらの両出願は、本明細書中でその全体が参考として援用される。
本発明は種々の炎症性状態及び/又は線維性の状態、例えばキナーゼp38の増強された活性に関連するものの治療において有用な化合物及び方法に関する。
多数の慢性及び急性の状態が炎症応答の撹乱に関連すると認識されている。IL−1、IL−6、IL−8及びTNF−αを包含する多数のサイトカインがこの応答に関与している。炎症の調節におけるこれらのサイトカインの活性は細胞シグナリング経路の酵素、p38として一般的に知られておりSAPK、CSBP及びRKとしても知られているMAPキナーゼファミリーのメンバーの活性に関連している。
本発明の1つの実施形態は、p38有糸分裂促進物質活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)に化合物を接触させることを含む、ストレス活性化蛋白質キナーゼ(SAPK)をモジュレートする方法であって、化合物は少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC50を示し;そして化合物による少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関するEC30よりも低値のSAPKモジュレート濃度において接触を行う方法である。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
ストレス活性化蛋白質キナーゼ(SAPK)をモジュレートする方法であって、p38有糸分裂促進物質活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)に化合物を接触させることを含み、
該化合物は少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示し;そして、
該化合物による少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関するEC 50 よりも低いSAPKモジュレート濃度において接触を行う方法。
(項目2)
p38MAPKがp38α、p38β、p38γ及びp38δよりなる群から選択される、項目1記載の方法。
(項目3)
前記化合物によるp38MAPKの阻害に関するEC 20 より低いSAPKモジュレート濃度において接触を行う、項目1記載の方法。
(項目4)
前記化合物によるp38MAPKの阻害に関するEC 10 より低いSAPKモジュレート濃度において接触を行う、項目1記載の方法。
(項目5)
EC 50 値及びEC 30 値を用量応答曲線から得る、項目1記載の方法。
(項目6)
SAPKモジュレート濃度が少なくとも15%全血中TNFα放出を改変するために有効である、項目1記載の方法。
(項目7)
EC 50 が約50μM〜約650μMの範囲にある、項目1記載の方法。
(項目8)
前記化合物がピリドン環を含む、項目1記載の方法。
(項目9)
前記化合物が属Ia:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 は、独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択され;そして、
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 及びX 5 は、独立して、H、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ及びヒドロキシよりなる群から選択される]である、項目1記載の方法。
(項目10)
前記化合物が属Iaの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目9記載の方法。
(項目11)
前記化合物が属Ib:
[式中、
X 3 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ及びOHよりなる群から選択され;
R 2 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択され;そして、
R 4 はH、ハロゲン及びOHよりなる群から選択される]である、項目1記載の方法。
(項目12)
前記化合物が属Ic:
[式中、
X 3 はH、F、OH及びOCH 3 よりなる群から選択され;
R 2 はH、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、CH 2 OH、COOH、CO−グルクロニド、Br、CH 3 およびCH 2 OCH 3 よりなる群から選択され;そして、
R 4 はH及びOHよりなる群から選択されるが;
ただし、R 4 及びX 3 がHである場合は、R 2 はCH 3 ではない]である、項目1記載の方法。
(項目13)
前記化合物が亜属II:
[式中、
X 3 はH、OH及びOCH 3 よりなる群から選択され;
R 2 はH、CH 2 OH、COOH、CO−グルクロニド、CH 3 及びCH 2 OCH 3 よりなる群から選択され;そして、
R 4 はH及びOHよりなる群から選択されるが、ただしX 3 がOHである場合は、R 2 はCH 3 ではない]である、項目1記載の方法。
(項目14)
前記化合物が亜属III:
[式中、
X 3 はH、F及びOHよりなる群から選択され;そして、
R 2 はH、Br、CH 2 F、CHF 2 及びCF 3 よりなる群から選択される]である、項目1記載の方法。
(項目15)
前記化合物が亜属IV:
[式中、X 3 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ、OH、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択される]である、項目1記載の方法。
(項目16)
前記化合物が亜属V:
[式中、X 3 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択される]である、項目1記載の方法。
(項目17)
前記化合物が属VI:
[式中、
Arはピリジニル又はフェニルであり;
ZはO又はSであり;
X 3 はH、F、Cl、OH、CH 3 又はOCH 3 であり;
R 2 はメチル、C(=O)H、C(=O)CH 3 、C(=O)OCH 3 、C(=O)O−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモ、メチルメトキシ、メチルヒドロキシ又はフェニルであり;そして、
R 4 はH又はヒドロキシルであるが;
ただし、R 2 がトリフルオロメチルであり、ZがOであり、R 4 がHであり、そしてArがフェニルである場合は、フェニルはH、F又はOHにより4’位において単独で置換されていない]である、項目1記載の方法。
(項目18)
前記化合物が属VII:
[式中、
X 3 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ又はOHであり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 は、独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニルよりなる群から選択され;そして、
R 4 はH、ハロゲン又はOHである]である、項目1記載の方法。
(項目19)
前記化合物が:
である、項目18記載の方法。
(項目20)
対象における疾患状態を治療又は防止する方法であって、下記工程:
炎症性状態及び線維性状態から選択される状態の危険性を有するか、又はその状態を有している対象を特定すること;
その状態を治療又は防止するために有効な量で対象に化合物を投与すること;
を包含し、
該化合物は、少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示し;そして、
該有効量は、少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関するEC 30 未満の血液又は血清又は他の体液濃度をもたらす方法。
(項目21)
前記状態が、線維症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性肺線維症、特発性肺線維症、閉塞性細気管支炎症候群、慢性自家移植片線維症、関節リューマチ;リウマチ様脊椎炎;骨関節炎;痛風;敗血症;敗血症性ショック;内毒素ショック;グラム陰性敗血症;毒性ショック症候群;顔面筋疼痛症候群(MPS);細菌性赤痢;喘息;成人呼吸窮迫症候群;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性結腸炎;糸球体腎炎;硬皮症;慢性甲状腺炎;グレーブス病;オーモンド病;自己免疫性胃炎;重症筋無力症;自己免疫性溶血性貧血;自己免疫性好中球減少症;血小板減少症;膵臓線維症;慢性活動性肝炎;肝線維症;腎疾患;腎線維症、刺激性腸症候群;発熱;再狭窄;脳マラリア;卒中及び虚血傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性及び慢性の疼痛;アレルギー;心臓肥大、慢性心不全;急性冠動脈症候群;悪液質;マラリア;らい病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋肉変性、滑液嚢炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア化、破断又は脱出した椎間板症候群;骨粗鬆症;血栓症;珪肺症;肺筋肉異常増殖症;骨再吸収疾患;癌;多発性硬化症;狼瘡;線維筋肉痛;AID;帯状疱疹、単純疱疹;インフルエンザウィルス;重度急性呼吸症候群(SARS);サイトメガロウィルス;及び真性糖尿病よりなる群から選択される、項目20記載の方法。
(項目22)
前記有効量が前記対象において望ましくない副作用を誘発する量の50%未満である、項目20記載の方法。
(項目23)
前記化合物がSAPKシグナリング経路におけるキナーゼを阻害する、項目20記載の方法。
(項目24)
前記化合物がピルフェニドン類縁体である、項目20記載の方法。
(項目25)
前記化合物が属Ia:
[式中、
R 1 、R 2 、R 3 及びR 4 は、独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択され;そして、
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 及びX 5 は、独立して、H、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシよりなる群から選択される]である、項目20記載の方法。
(項目26)
前記化合物が属Iaの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目25記載の方法。
(項目27)
化合物が属Ib:
[式中、
X 3 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ及びOHよりなる群から選択され;
R 2 はH、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択され;そして、
R 4 はH、ハロゲン及びOHよりなる群から選択される]である、項目20記載の方法。
(項目28)
前記化合物が属Ibの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目27記載の方法。
(項目29)
前記化合物が属Ic:
[式中、
X 3 はH、F、OH及びOCH 3 よりなる群から選択され;
R 2 はH、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、CH 2 OH、COOH、CO−グルクロニド、Br、CH 3 およびCH 2 OCH 3 よりなる群から選択され;そして、
R 4 はH及びOHよりなる群から選択されるが;
ただし、R 4 及びX 3 がHである場合は、R 2 はCH 3 ではない]である、項目20記載の方法。
(項目30)
前記化合物が属Icの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目29記載の方法。
(項目31)
前記化合物が下記化合物1〜12及び14:
から選択される、項目29記載の方法。
(項目32)
前記化合物が亜属II:
[式中、
X 3 はH、OH及びOCH 3 よりなる群から選択され;
R 2 はH、CH 2 OH、COOH、CO−グルクロニド、CH 3 及びCH 2 OCH 3 よりなる群から選択され;そして、
R 4 はH及びOHよりなる群から選択されるが、ただしX 3 がOHである場合は、R 2 はCH 3 ではない]である、項目20記載の方法。
(項目33)
前記化合物が亜属IIの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目32記載の方法。
(項目34)
前記化合物が亜属III:
[式中、
X 3 はH、F及びOHよりなる群から選択され;そして、
R 2 はH、Br、CH 2 F、CHF 2 及びCF 3 よりなる群から選択される]である、項目20記載の方法。
(項目35)
前記化合物が亜属IIIの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目34記載の方法。
(項目36)
前記化合物が亜属IV:
[式中、X 3 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ、OH、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択される]である、項目20記載の方法。
(項目37)
前記化合物が亜属IVの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目36記載の方法。
(項目38)
前記化合物が亜属V:
[式中、X 3 はH、ハロゲン、C 1 −C 10 アルコキシ、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、フェニル、置換されたフェニル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択される]である、項目20記載の方法。
(項目39)
前記化合物が亜属Vの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目38記載の方法。
(項目40)
前記化合物が属VI:
[式中、
Arはピリジニル又はフェニルであり;
ZはO又はSであり;
X 3 はH、F、Cl、OH、CH 3 又はOCH 3 であり;
R 2 はメチル、C(=O)H、C(=O)CH 3 、C(=O)OCH 3 、C(=O)O−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモ、メチルメトキシ、メチルヒドロキシ又はフェニルであり;そして、
R 4 はH又はヒドロキシルであるが;
ただし、R 2 がトリフルオロメチルであり、ZがOであり、R 4 がHであり、そしてArがフェニルである場合は、フェニルはH、F又はOHにより4’位において単独で置換されていない]である、項目20記載の方法。
(項目41)
前記化合物が亜属VIの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目40記載の方法。
(項目42)
前記化合物が下記化合物14〜32:
から選択される、項目40記載の方法。
(項目43)
前記化合物が属VII:
[式中、
X 3 はH、ハロゲン、アルコキシ又はOHであり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 は、独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニルよりなる群から選択され;そして、
R 4 はH、ハロゲン又はOHである]である、項目20記載の方法。
(項目44)
前記化合物が亜属VIIの化合物の代謝産物、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである、項目43記載の方法。
(項目45)
前記化合物が:
である、項目44記載の方法。
(項目46)
薬学的に活性な化合物を特定する方法であって、下記工程:
化合物のライブラリを準備すること;
少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して該ライブラリ由来の複数の化合物を試験すること;
該複数の化合物から少なくとも1つの化合物を選択することであって、該選択された化合物は少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示すこと;
を含む方法。
(項目47)
薬学的に活性な化合物を特定する方法であって、下記工程:
化合物のライブラリを準備すること;
インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して該ライブラリ由来の複数の化合物を試験すること;
該複数の化合物から少なくとも1つの化合物を選択することであって、該選択された化合物はインビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示すこと;
を含む方法。
(項目48)
薬学的に活性な化合物を特定する方法であって、下記工程:
化合物のライブラリを準備すること;
インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して該ライブラリ由来の複数の化合物を試験すること;
該複数の化合物から少なくとも1つの化合物を選択することであって、該選択された化合物はインビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示すこと;
を含む方法。
(項目49)
薬学的に活性な化合物を特定する方法であって、下記工程:
化合物のライブラリを準備すること;
インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して該ライブラリ由来の複数の化合物を試験すること;
該複数の化合物から少なくとも1つの化合物を選択することであって、該選択された化合物はインビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示すこと;
を含む方法。
(項目50)
薬学的に活性な化合物を特定する方法であって、下記工程:
化合物のライブラリを準備すること;
インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して該ライブラリ由来の複数の化合物を試験すること;
該複数の化合物から少なくとも1つの化合物を選択することであって、該選択された化合物はインビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示すこと;
を含む方法。
(項目51)
前記選択された化合物の哺乳類毒性を測定することを更に含む、項目47〜50の何れか1項に記載の方法。
(項目52)
被験対象に前記選択された化合物を投与することを更に含む、項目47〜50の何れか1項に記載の方法。
(項目53)
被験対象が炎症性状態を有するか、有する危険性を有する、項目52記載の方法。
(項目54)
p38MAPKがp38α、p38β、p38γ及びp38δよりなる群から選択される、項目47〜50の何れか1項に記載の方法。
(項目55)
EC 50 を用量応答曲線から得る、項目46記載の方法。
(項目56)
EC 50 が約50μM〜約650μMの範囲にある、項目46記載の方法。
(項目57)
EC 50 を用量応答曲線から得る、項目47記載の方法。
(項目58)
EC 50 が約50μM〜約650μMの範囲にある、項目47記載の方法。
(項目59)
亜属III:
[式中、
X 3 はH、F及びOHよりなる群から選択され;
R 2 はH及びCF 3 よりなる群から選択される]の式を有する化合物であって、
化合物はp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示す化合物;又は該化合物の製薬上許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はプロドラッグ。
(項目60)
前記化合物が下記化合物8〜12:
から選択される、項目59記載の化合物。
(項目61)
p38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目59記載の化合物。
(項目62)
約50μM〜約650μMの範囲のEC 50 を有する、項目61記載の化合物。
(項目63)
インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目61記載の化合物。
(項目64)
インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目61記載の化合物。
(項目65)
属VI:
[式中、
Arはピリジニル又はフェニルであり;
ZはO又はSであり;
X 3 はH、F、Cl、OH又はOCH 3 であり;
R 2 はメチル、C(=O)H、C(=O)CH 3 、C(=O)O−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチルメトキシ、メチルヒドロキシ又はフェニルであり;そして、
R 4 はH又はヒドロキシルであるが;
ただし、R 2 がトリフルオロメチルであり、ZがOであり、R 4 がHであり、そしてArがフェニルである場合は、フェニルはH、F又はOHにより4’位において単独で置換されていない]の式を有する化合物であって、
化合物はp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示す化合物;又は該化合物の製薬上許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はプロドラッグ。
(項目66)
前記化合物が下記化合物14〜32:
から選択される、項目65記載の化合物。
(項目67)
少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目68記載の化合物。
(項目68)
約50μM〜約650μMの範囲のEC 50 を有する、項目67記載の化合物。
(項目69)
インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目67記載の化合物。
(項目70)
インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目67記載の化合物。
(項目71)
属VII:
[式中、
X 3 はH、ハロゲン、アルコキシ又はOHであり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 は、独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R 4 はH、ハロゲン又はOHである]の式を有する化合物であって、そして、
化合物はp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示す化合物;又は該化合物の製薬上許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はプロドラッグ。
(項目72)
少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目73)
約50μM〜約650μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目74)
インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目75)
インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目76)
式:
を有する、項目71記載の化合物。
(項目77)
少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目78)
約50μM〜約650μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目79)
インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目80)
インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、項目71記載の化合物。
(項目81)
項目59記載の化合物及び製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(項目82)
項目65記載の化合物及び製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(項目83)
項目71記載の化合物及び製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
(項目84)
前記組成物が、1日2回、1日1回、2日毎に1回、週3回、週2回及び週1回から選択される日程における患者への投与の為に選択された前記化合物の量を含有する、項目81記載の医薬組成物。
(項目85)
前記組成物が、1日2回、1日1回、2日毎に1回、週3回、週2回及び週1回から選択される日程における患者への投与の為に選択された前記化合物の量を含有する、項目82記載の医薬品。
(項目86)
前記組成物が、1日2回、1日1回、2日毎に1回、週3回、週2回及び週1回から選択される日程における患者への投与の為に選択された前記化合物の量を含有する、項目83記載の医薬組成物。
(項目87)
前記化合物を、1日2回、1日1回、2日毎に1回、週3回、週2回及び週1回から選択される日程で前記対象に投与する、項目20記載の方法。
(項目88)
前記化合物を、1日2回、1日1回、2日毎に1回、週3回、週2回及び週1回から選択される日程で該対象に投与する、項目21記載の方法。
(項目89)
前記状態が閉塞性細気管支炎症候群である、項目21記載の方法。
(項目90)
前記状態が慢性自家移植片線維症である、項目21記載の方法。
(項目91)
前記状態が特発性肺線維症である、項目21記載の方法。
(項目92)
前記状態が慢性閉塞性肺疾患である、項目21記載の方法。
今回、キナーゼp38の増強された活性に関連する種々の疾患の治療における高い治療効果が比較的低力価のp38キナーゼ阻害剤化合物を使用することにより達成され得ることを発見した。
p38MAPK
本明細書において、「p38MAPK」とは少なくとも4アイソフォーム(α、β、γ、δ)を包含するストレス活性化蛋白質キナーゼファミリーのメンバーであり、その数種は炎症応答及び組織リモデリングに必須な過程において重要であると考えられている(Leeら、2000 Immunopharmacol.47:185−201)。単球及びマクロファージにおいて優勢なキナーゼであるp38α及びp38βは、p38γ(骨格筋)又はp38δ(精巣、膵臓、前立腺、小腸、及び、唾液線、下垂体及び副腎)と比較してより広範に発現されていると考えられる。p38γアイソフォームは筋線維芽に発現され、これはアルファ平滑筋アクチンの発現を含む筋肉細胞との一部の表現型同様性を有している。多くのp38MAPキナーゼの基質が特定されており、例えば他のキナーゼ(MAPKAP、K2/3、PRAK、MNK1/2、MSK1/RLPK、RSK−B)、転写因子(ATF2/6、筋線維増強因子2、核転写因子−β、CHOP/GADD153、Elk1及びSAP−1A1)及びサイトゾル蛋白質(スタスミン)が包含され、これらの多くは生理学的に重要である。
MAPキナーゼのp38グループの下流の基質
p38α又はp38βの蛋白質キナーゼ基質:MAPキナーゼ活性化蛋白質キナーゼ2(MAPKAPK2又はM2)、MAPキナーゼ相互作用蛋白質キナーゼ(MNK1)、p38調節/活性化キナーゼ(PRAK)、有糸分裂促進物質及びストレス活性化キナーゼ(MSK:RSK−B又はRLPK)。
p38活性化の生物学的帰結
p38及び炎症
急性及び慢性の炎症は、関節リューマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの多くの疾患の病因の中心であると考えられている。p38経路の活性化は(1)IL−1β、TNF−α及びIL−6などのプロ炎症サイトカインの生産;(2)病理学的状態における結合組織のリモデリングを制御するCOX−2などの酵素の誘導;(3)酸化を調節するiNOSなどの細胞内酵素の発現;(4)VCAM−1などの接着蛋白質及び多くの他の炎症関連分子の誘導において、中心的役割を果たしていると考えられる。これらに加えて、p38経路は、免疫系の細胞の増殖及び分化において調節的役割を果たしている。p38はGM−CSF、CSF、EPO及びCD40−誘導細胞増殖及び/又は分化に関与し得る。
p38及びアポトーシス
p38及びアポトーシスの同時活性化は、NGF中止及びFasライゲーションなどの種々の薬剤により誘導されると考えられる。システインプロテアーゼ(カスパーゼ)はアポトーシス経路の中核であり、そして不活性チモーゲンとして発現される。次にカスパーゼ阻害剤はFas交差結合を介してp38活性化をブロックすることができる。しかしながら、優性な活性MMK6bの過剰発現はカスパーゼ活性及び細胞死を誘導することもできる。アポトーシスにおけるp38の役割は細胞型及び刺激に依存している。p38シグナリングは一部の細胞系統における細胞死を誘発することがわかっているが、異なる細胞系統においては、p38は生存性、細胞生育及び分化を増強することがわかっている。
細胞周期におけるp38
酵母におけるp38αの過剰発現は増殖の顕著な緩徐化をもたらし、細胞生育におけるp38αの関与を示している。培養哺乳類細胞のより緩徐な増殖が、細胞にp38α/β阻害剤、SB203580を投与した場合に観察されている。
p38及び心筋細胞肥大
心筋細胞肥大におけるp38の活性化及び機能が検討されている。肥大の進行中、p38α及びp38βの濃度は共に増大し、構成的に活性なMKK3及びMKK6誘発肥大応答が筋節組織化及び上昇した心房性ナトリウム排出因子の発現により増強される。更に、心臓におけるp38の低下したシグナリングは、カルシニューリン−NFATシグナリングの関与する機序を介して心筋細胞の分化を促進する。
p38及び発生
p38ノックアウトマウスの非生存性とは相反して、発生におけるp38の示差的役割に関する証拠が存在する。p38は幾つかの研究において胎盤の血管形成に関連付けられているが、心臓血管の発生には関連付けられていない。更に、p38gはエリスロポエチンの発現にも関連付けられており、赤血球形成における役割が示唆されている。PRAKは最近、ネズミ移植における細胞発生に関与が示唆されている。PRAKmRNA並びにp38アイソフォームは、胚盤胞発生の全体を通して発現されることがわかっている。
p38及び細胞分化
p38α及び/又はp38βは、数種の細胞型への細胞分化において重要な役割を果たしていることがわかっている。3T3−L1細胞から肥満細胞への分化及びPC12細胞からニューロンへの分化は共にp38α及び/又はβを必要とする。p38経路は、ヘモグロビン化細胞へのSKT6の分化並びに筋管におけるC2C112分化の為に必要かつ十分であることがわかっている。
老化及び腫瘍抑制におけるp38
p38は、腫瘍形成及び老化において役割を有する。MKK6及びMKK3の活性化がp38MAPK活性に依存した老化の表現型をもたらすという報告がある。更に、p38MAPK活性はテロメアの短鎖化、H2O2曝露及び慢性RAS癌遺伝子シグナリングに応答した老化に関与することがわかっている。腫瘍細胞の共通した特徴は老化の消失であり、そしてp38は特定の細胞における腫瘍形成に関連付けられている。p38活性化が腫瘍では低減され、そしてMKK3及びMMK6などのp38経路の成分の消失は、これらの試験において使用した細胞系統又は腫瘍誘導剤に関わらず、増殖及び腫瘍形成性の変換の尤度を増大したという報告がある。
p38MAPキナーゼ阻害剤
「p38MAPK阻害剤」とはp38の活性を阻害する化合物である。p38の活性に対する化合物の阻害作用は、当該分野で良く知られている種々の方法で測定してよい。例えば、阻害作用はリポ多糖類(LPS)刺激サイトカイン生産の阻害の水準を測定することにより測定してよい(Leeら、1988 Int J Immunopharmacol 10:835−843;Leeら、1993 Ann NY Acad Sci.696:149−170;Leeら、1994 Nature 372:739−746;Leeら、1999 Pharmacol Ther 82:389−397)。
ピルフェニドン誘導体及び類縁体
ピルフェニドン(5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン)自体は既知化合物であり、その薬理学的作用は、例えば日本国特許出願公開87677/1974及び1284338/1976に開示されている。全て参照により全体が本明細書に組み込まれる1974年10月1日発行の米国特許第3,839,346号;1976年8月10日発行の米国特許第3,974,281号;1977年8月16日発行の米国特許第4,042,699号;及び1977年10月4日発行の米国特許第4,052,509号は、5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドンの製造方法及び抗炎症剤としてのその使用を記載している。
Sons:New York,1999などの参考文献に記載されている。置換基を「場合により置換された」と記載する場合は、その置換基は上記置換基により置換されていてよい。
R1、R2、R3及びR4は、独立して、H、C1−C10アルキル、置換されたC1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10ハロアルキル、C1−C10ニトロアルキル、C1−C10チオアルキル、C1−C10ヒドロキシアルキル、C1−C10アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C10アルコキシアルキル、C1−C10カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択され;そして、
X1、X2、X3、X4及びX5は、独立して、H、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシよりなる群から選択される]により表される化合物のファミリーを提供する。
X3はH、ハロゲン、C1−C10アルコキシ及びOHよりなる群から選択され;
R2はH、ハロゲン、C1−C10アルキル、置換されたC1−C10アルキル、C1−C10ヒドロキシアルキル、C1−C10アルコキシアルキル、C1−C10カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニル、CO−ウロニド、CO−単糖類、CO−オリゴ糖及びCO−多糖類よりなる群から選択され;そして、
R4はH、ハロゲン及びOHよりなる群から選択される]により表される化合物のファミリーを提供する。
X3はH、F、OH及びOCH3よりなる群から選択され;
R2はH、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、COOH、CO−グルクロニド、Br、CH3およびCH2OCH3よりなる群から選択され;そして、
R4はH及びOHよりなる群から選択されるが;
ただし、R4及びX3がHである場合は、R2はCH3ではない]により表される化合物のファミリーを提供する。
X3はH、OH及びOCH3よりなる群から選択され;
R2はH、CH2OH、COOH、CO−グルクロニド、Br、CH3及びCH2OCH3よりなる群から選択され;そして、
R4はH及びOHよりなる群から選択されるが、ただしX3がOHである場合は、R2はCH3ではない]により表される化合物のファミリーを提供する。
Arはピリジニル又はフェニルであり;
ZはO又はSであり;
X3はH、F、Cl、OH、CH3又はOCH3であり;
R2はメチル、C(=O)H、C(=O)CH3、C(=O)OCH3、C(=O)O−グルコシル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモ、メチルメトキシ、メチルヒドロキシ又はフェニルであり;そして、
R4はH又はヒドロキシルであるが;
ただし、R2がトリフルオロメチルであり、ZがOであり、R4がHであり、そしてArがフェニルである場合は、フェニルはH、F又はOHにより4’位において置換されているのみではない]により表される化合物のファミリーを提供する。
X3はH、ハロゲン、C1−C10アルコキシ及びOHよりなる群から選択され;
Y1、Y2、Y3及びY4は独立してH、C1−C10アルキル、置換されたC1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、C1−C10ハロアルキル、C1−C10ニトロアルキル、C1−C10チオアルキル、C1−C10ヒドロキシアルキル、C1−C10アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−C10アルコキシアルキル、C1−C10カルボキシ、C1−C10アルコキシカルボニルよりなる群から選択され;そして、
R4はH、ハロゲン及びOHよりなる群から選択される]により表される化合物のファミリーを提供する。
合成スキーム3
p38MAPキナーゼの阻害方法
ある実施形態においては、インビトロ及びインビボでSAPK系をモジュレートするための方法が提供される。方法は、少なくとも1つのp38MAPKに化合物のSAPKモジュレート濃度を接触させること(例えば少なくとも1つのp38MAPKを含有する細胞又は組織に化合物を接触させることによる)を包含し、ここで化合物は、化合物による少なくとも1つのp38MAPKの阻害のための比較的高い阻害剤濃度に相当する、少なくとも1つのp38MAPKの阻害剤のための比較的低い力価を有する。
低力価p38阻害剤を得るための化合物ライブラリのスクリーニング
別の態様において、薬学的活性化合物を特定するため、例えば化合物が、例えば炎症性状態(例えばp38又はサイトカイン関連状態)の防止又は治療のための治療薬として潜在的に有用であるかどうかを調べるための方法が提供される。方法は、少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して複数の化合物を試験すること、及び、p38MAPKの阻害に関して比較的低力価を示す化合物を選択することを包含する。好ましくはそのような低力価p38阻害剤化合物のEC50は、少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μM、好ましくは約50μM〜約650μMの範囲にある。試験すべき複数の化合物は、好ましくは潜在的化合物のライブラリから選択する。ライブラリの複数の化合物の試験は種々の方法で実施してよい。例えば、一部の実施形態においては、方法は更に複数の化合物に少なくとも1つのp38MAPKを接触させること、及び、化合物がサイトカインの活性を阻害するかどうか調べることを含む。p38MAPKは、好ましくは、p38α、p38β、p38γ及びp38δよりなる群から選択される。好ましい実施形態においては、接触工程はインビトロで行われ;特定の好ましい実施形態においては、接触工程はp38MAPKを含む細胞を化合物に接触させることを含む。
治療及び/又は防止の方法
別の実施形態は、疾患状態、例えば炎症性状態及び/又は及び線維性状態を治療又は防止するための方法を提供する。方法は、炎症性状態及び線維性状態から選択される状態少なくとも1つの危険性を有するか、又はその状態を有している対象を特定すること、及び、炎症性状態及び/又は線維性状態を治療又は防止するために有効な量で対象に化合物を投与することを包含する。好ましい実施形態においては、化合物は少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μM、好ましくは約50μM〜約650μMの範囲のEC50を示す。好ましい実施形態においては、有効量は、化合物による少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して、EC30より低い、好ましくはEC20より低い、より好ましくはEC10より低い血液又は血清又は他の体液濃度をもたらす。好ましい実施形態においては、化合物はTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μM、好ましくは約50μM〜約650μMの範囲のEC50を示す。別の実施形態においては、有効量は、化合物による体液中のLPS刺激TNFα放出の阻害に関して、EC30より低い、好ましくはEC20より低い、より好ましくはEC10より低い血液又は血清又は他の体液濃度をもたらす。有効量は、好ましくは、例えば限定しないが眠気、吐き気、寒気、胃腸不快感及び光感受性発疹などの対象における望ましくない副作用を誘発する量の約70%以下、より好ましくは約50%未満である。治療又は防止の為に使用される化合物は、好ましくは属Ia〜c、亜属II〜V及び/又は属VI及びVIIの化合物である。
本明細書に記載した化合物及び方法により治療されることを意図した疾患の特定の例
COPD
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は慢性の炎症過程を特徴とし、これは(1)気道及び実質組織における炎症性細胞(好中球、マクロファージ及びSD8+T細胞)の数の増大、(2)増大した炎症性サイトカイン及びケモカインの発現、及び(3)プロテアーゼ(エラスターゼ、カテプシン及びマトリックスメタロプロテイナーゼ、MMP)の数の増大を包含する。気道炎症の潜在的メディエーターの多数の生産及び作用はストレス誘導MAPK又はp38キナーゼカスケードに依存していると考えられる。幾つかの報告によれば、多くの肺の事象、即ち、肺微小血管内皮細胞上のLPS及びTNF−α誘導細胞内接着分子−1発現、MMP−9活性化、肺動脈細胞の低酸素誘導刺激、気管支上皮細胞における浸透圧亢進誘導IL−8発現、及び、増強された好酸球の移動及び生存性等へのp38キナーゼ活性化の関連が裏付けられている。
肺線維症
肺線維症はまた、特発性肺線維症(IPF)、間質性びまん性肺線維症、炎症性肺線維症又は線維形成性肺胞炎とも称され、炎症性の肺障害であり、そして線維症をもたらす肺胞隔壁内への炎症性細胞浸潤を含む肺胞炎により引き起こされる肺胞間の線維性組織の異常形成を特徴とする状態の不均質なグループである。IPFの作用は、慢性的、進行性及びしばしば致死性となる。p38MAPKの活性化は、肺線維症を有する患者の肺において明らかにされている。肺線維症に関する研究の多くによれば、肺における一部のサイトカインの持続性で増強された発現は炎症性細胞のリクルートメント及び細胞外マトリックス成分の蓄積とその後の肺構造のリモデリングに関連することが示されている。特に、プロ炎症性のサイトカイン、例えばTNF−α及びインターロイキンIL−1βは、肺炎及び肺線維症の形成において主要な役割を果たしていることが明らかにされている。更に、プロ線維性のサイトカイン、例えばTGFβ及びCTGFもまた肺線維症の発症において重要な役割を果たしている。Matsuokaら(2002 Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol 283:L103−L112)は、p38阻害剤、FR−167653がネズミブレオマイシン誘導肺線維症を軽減することを示している。更に、ピルフェニドン(5−メチル−1−フェニル−2−(1H)−ピリドン)、即ち複合的な抗炎症、抗酸化及び抗線維作用を有する化合物が肺線維症の実験モデル並びに臨床試験において有効であることが判った(Raghuら、1999 Am J
Respir Crit Care Med 159:1061−1069;Nagaiら、Intern Med 41:1118−1123;Gahlら、2002Mol
Genet Metab 76:234−242;Azumaら、2002 Am J
Respir Crit Care Med 165:A729)。本明細書に記載した化合物及び方法は、IPFなどの肺線維症の治療において有用である。
閉塞性細気管支炎及び閉塞性細気管支炎症候群
閉塞性細気管支炎及びその相関する臨床状態である閉塞性細気管支炎症候群は、肺の小型気道の閉塞を介した肺経路の遮断を特徴とする。閉塞性細気管支炎においては、病理学的検査は特徴的に、肺の小型気道を遮断又は閉塞させる患部を発見する。これらの患部は顆粒状の線維粘液様組織及び緻密な粘膜下瘢痕組織である。患部はTNF−αなどの前炎症性サイトカインにより媒介される延長した異常又は迷走性の上皮の炎症及び小型気道の上皮局在構造から進行し、過剰な線維増殖に到る。肺小型気道の閉塞は進行性に気流の遮断をもたらし、これは1秒当たりの努力呼気肺活量(FEV1)の進行性の低下を特徴とし、そして下部気道の再発性の感染症及び病原性微生物による肺組織のコロニー形成を伴う場合が多い。
慢性自家移植片線維症
自家移植片不全は移植の管理における深刻な問題である。自家移植片不全の主要原因の1つは慢性自家移植片機能不全である。慢性自家移植片機能不全の特徴は慢性の炎症及び慢性の線維症であり、これらは共に炎症性サイトカイン及び成長因子の生産と関連している。特にコラーゲン及びTGF生産の中断をもたらす炎症性サイトカイン及び成長因子の媒介は慢性自家移植片線維症の治療において有用である。用語「慢性自家移植片線維症」は、本明細書においては、慢性自家移植片線維症に関連する慢性の炎症及び慢性の線維症の両方を包含することを意図している。本明細書に記載の化合物及び方法は慢性自家移植片線維症の治療において有用である。
腎線維症
初回発症の性質とは無関係に、腎線維症は腎疾患が末期段階の腎不全にまで進行する共通の最終的経路であると考えられる。Srambeら(2004 J Am Soc Nephrol 15:370−379)は腎線維症のラットモデルにおいてScios Inc.(San Francisco,CA)により開発されたNPC31169というp38の活性型(ホスホリル化)の阻害剤を試験し、そして、間質容量、コラーゲンIV付着及び結合組織生育mRNAレベルから評価した場合の腎線維症の顕著な低減を報告している。本明細書に記載の化合物及び方法は腎線維症の治療において有用である。
平滑筋腫
子宮平滑筋腫又は類線維腫は、長期間有効な薬剤療法が行えなかった女性における最も一般的な骨盤の腫瘍である。平滑筋腫は増大した細胞増殖及び組織の線維症を特徴とする。培養された子宮筋及び平滑筋腫の平滑筋細胞における細胞増殖及びコラーゲン発現に対してピルフェニドンが試験されており、そして子宮筋及び平滑筋腫の細胞増殖の有効な抑制剤であることがわかっている(Leeら、1998 J Clin Endocrinol Metab 83:219−233)。本明細書に記載の化合物及び方法は平滑筋腫の治療において有用である。
心内膜心筋線維症
心内膜心筋線維症(EMF)は拘束型心筋症の発症を特徴としている。EMFはレフラー心内膜炎(非発熱性好酸球性心内膜線維症、又は好酸球増加症を伴った線維形成性の部分的心内膜炎)を包含する単一の疾患過程のスペクトルの部分とみなされる場合がある。EMFにおいては、伏在する過程が心臓の内膜表面の斑状の線維症を形成し、低減したコンプライアンスをもたらし、そして最終的には心内膜心筋表面がより全般的に関わってくるに従って生理学的特徴となる。心内膜心筋線維症は左右心室の流入管に主に関わっており、そして房室弁に影響する場合があり、三尖及び僧帽逆流をもたらす場合がある。MAPK活性化はEMFにおける不整脈誘発性の辛抱構造のリモデリングに寄与することがわかっている。本明細書に記載の化合物及び方法は心内膜心筋線維症の治療において有用である。
他の炎症性疾患
多くの自己免疫疾患及び慢性炎症に関連する疾患、並びに、急性の応答は、p38MAPキナーゼの活性化又は炎症性サイトカインの過剰発現又は調節不全に関連付けられている。これらの疾患は、限定されないが、関節リューマチ;リウマチ様脊椎炎;骨関節炎;痛風、他の間接の状態;敗血症;敗血症性ショック;内毒素ショック;グラム陰性敗血症;毒性ショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性結腸炎;膵臓線維症;肝線維症;急性及び慢性の腎疾患;刺激性腸症候群;発熱;再狭窄;脳マラリア;卒中及び虚血傷害;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性及び慢性の疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠動脈症候群;悪液質;マラリア;らい病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋肉変性、滑液嚢炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア化、破断又は脱出した椎間板症候群;骨粗鬆症;血栓症;癌;再狭窄;珪肺症;肺筋肉異常増殖症;骨再吸収疾患、例えば骨粗鬆症;対宿主性移植片反応;及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、狼瘡及び線維筋肉痛;AIDS及び他のウィルス性疾患、例えば帯状疱疹、単純疱疹I又はII、インフルエンザウィルス及びサイトメガロウィルス;及び真性糖尿病を包含する。
医薬組成物
本明細書に記載の化合物は単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物に製剤することが好ましい場合がある。即ち、更に別の態様においては、本発明の方法において有用な医薬組成物が提供される。より特には、本明細書に記載する医薬組成物はとりわけ、炎症性状態、例えばp38活性又はサイトカイン活性又はその何れかの組合せに関連する状態を治療又は防止するために有用である。医薬組成物は状態を治療又は軽減するために対象にインビトロ又はインビボ又は両方で投与してよい何れかの組成物である。好ましい実施形態においては、医薬組成物はインビボで投与してよい。対象は細胞又は組織、又は生物の1つ以上を包含してよい。好ましい対象は哺乳類である。哺乳類は何れかの哺乳類、例えば限定されないが、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウス及びヒトを包含する。高度に好ましい対象はヒトである。
インビトロのp38MAPキナーゼによるATF2ホスホリル化を抑制する能力について化合物をスクリーニングする。このインビトロの試験においてATF2ホスホリル化を抑制する化合物の能力はインビボのp38MAPキナーゼ及びTNFα発現の抑制に相関し、従って、潜在的なインビボの治療活性のインジケーターとなる(Raingeaud,J.ら、1995 J.Biol.Chem.270:7420−7426;Brinkman,M.N.,ら、1999 J.Biol.Chem.274:30882−30886;及びFuchs,S.Y.ら、J.Biol.Chem.275:12560−12564,2000)。
Signaling,9221L,1:500)50μLと共にインキュベートする。
インビトロでリポ多糖類(LPS)によって刺激されるTHP−1細胞からのTNFα放出を阻害する能力について化合物をスクリーニングする。このインビトロの試験においてTNFα放出を阻害する化合物の能力は、p38活性及びTNFαの阻害に相関し、従って、潜在的なインビボの治療活性のインジケーターとなる(Lee J.C.ら、1993Ann.N.Y.Acad.Sci.696:149−170;及び1994 Nature 372:739−746)。
表2
2:A≦2000、B:>2000;C:無確定(例えばデータが無いか、活性が観察されない)。
3:D:無確定(例えばデータが無いか、活性が観察されない)。
4:化合物25は表1に示す通り、即ち2−ピリドン窒素に結合しているアリール基はN−メチルピリジニウム部分である。
5:化合物33は表1に示す通り、即ち2−ピリドン環の5及び6位に融合したブロモアリール基である。
インビトロでリポ多糖類(LPS)によって刺激される一次ヒト末梢血単核細胞(PBMC)からのTNFα放出を阻害する能力について化合物をスクリーニングする。このインビトロの試験においてTNFα放出を阻害する化合物の能力はp38活性の阻害に相関し、従って、潜在的なインビボの治療活性のインジケーターとなる(2002 Osteoarthritis&Cartilage 10:961−967;及びLaufer,S.A.and Wagner,G.K.2002 J.Med.Chem.45:2733−2740)。
インビボの動物モデルにおいてTNFαの放出を阻害する能力について化合物をスクリーニングする(例えば、Griswold D.E.ら、1993 Drugs Exp.Clin.Res.19:243−248;Badger,A.M.ら、1996 J.Pharmacol.Exp.Ther.279:1453−1461;Dong,C.ら、2002 Annu.Rev.Immunol.20:55−72(及びその引用文献);Ono,K.and Han,J.2000 Cellular Signalling 12:1−13(及びその引用文献);及びGriffiths,J.B.ら、1999 Curr.Rheumatol.Rep.1:139−148参照)。
以下の方法は、(1)EC50の測定のためのキナーゼ試験、(2)EC50の測定のための非放射能測定によるキナーゼ試験、(3)TNFα発現の誘導のモジュレーション、(4)細胞毒性に関する試験、及び(5)コラーゲン生産に対する化合物の作用を調べる試験のために使用できる。
キナーゼ試験
P38キナーゼのアイソフォームP38γ及びP38αを32P−γ−ATPの存在下ATF−2のホスホリル化により測定する。阻害剤の存在下又は不在下の32PのATF2への取り込みを測定する。ピルフェニドン及びその種々の誘導体をこの生化学的試験においてP38γ及びP38αキナーゼの活性の阻害に関して試験する。化合物をDMSO中に溶解し、希釈用及びベヒクル対照として適切な溶媒を使用しながら、0〜10mMの主種々の濃度において試験する。酵素P38γ及びP38αは、活性化された状態で入手し、そして組み換え蛋白質を精製する(Upstate,Charlottesville,VA)。活性化された酵素は最終反応において24.8nMで使用する。酵素は希釈した後、以下の緩衝液(1MのHEPES、pH7.4、500mMのDTT、1%のTritonX−100及び10mg/mlのBSA)中で反応させる。反応は2倍保存溶液として調製した以下の溶液(1MのHEPES、pH7.4、500mMのDTT、1%のTritonX−100)中で実施し、非放射性ATPは、6.25μMのATPで反応中に存在する(Cell Signaling,Beverly,MA)。ATF−2のホスホリル化を測定するために、γ−[32P]−ATP 3000Ci/mmolを7.5μMの濃度で各反応混合物に添加する。キナーゼ基質としてのATF−2(Cell Signaling,Beverly,MA)は3μMで使用する。酵素反応を設定する第1段階として、活性化キナーゼ及び阻害剤又は適切なベヒクル対照を反応緩衝液に添加し、室温で30分間インキュベートする。キナーゼ反応はATF−2及びATPの混合物を添加することにより開始する。各反応の最終容量は20μlとし、30分間室温で実施する。30分インキュベート後、Laemmlie緩衝液80ulを添加する。その後、反応混合物の20%をSDS−PAGE(BioRad,Hercules,CA)により還元条件下に分離する。電気泳動の後、ゲルをホスホイメージャープレートに露光し、ホスホイメージャーを用いて分析する(Storm System,Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)。得られたシグナルをバックグラウンド補正の後に定量し、ベヒクル対照による未阻害キナーゼ活性を0%阻害とした場合のパーセント阻害として計算する。種々の濃度の阻害剤の存在下のキナーゼ活性をKaleidagraph(Synergy Softwater,Reading,PA)を用いてプロットし、各化合物及び被験P38キナーゼに関するEC50を求める。
非放射能測定によるキナーゼ試験
代替法として、非放射能測定によるキナーゼ試験を用いてP38の阻害に関するEC50を定義した。この試験においては、p38キナーゼはATPからEGF−Rペプチド基質にホスフェートを転移させ、ATPからADPへの変換と同時にホスホリル化されたEGF−Rペプチドを形成する。非カップリング反応において、p38はまたペプチド基質の不在下により緩徐な速度でATPを加水分解し(Foxら、FEBS Lett 1999)、これはATP消費に僅かに寄与するのみである。即ち、消費されたATPの量はp38活性に直接比例する。キナーゼ反応の終了時に、残存するATPの量をKinase−GloPlus Luminescent Kinase Assay(Promega,Inc.,Madison,WI)を用いて測定する。これらの試薬は残存ATPを使用することによりカブトムシルシフェリンからオキシルシフェリンへのATP依存性酵素的変換を支援し、同時に光を発生し、これをルミノメーターで検出する。
and Analytical Sciences,Boston,MA)上で読み取る。データはルミネセントシグナルvs対数化合物濃度としてKaleidaGraph(Synergy Software,Reading,PA)においてプロットする。p38の不在下に対照反応から求められた固定上限を用いてデータを4パラメーター結合式にフィットさせることによりEC50値を求める(ルミネセンスはキナーゼ活性に逆関係であるため)。
TNFα誘導の阻害
THP−1(ATCC,Rockville,MD)をATCCの推奨する通常の組織培養条件下に生育させる。実験の18時間前に、1%血清を含有する通常の培地及びウェル当たり500,000個の細胞密度における0.25mlの培養容量中、96ウェルのフォーマットで細胞をプレーティングした。化合物を3連で各ウェルに添加し、適切な溶媒対照を書く試験において使用する。1μM/mlのp38阻害剤SB203850(Upstate,Waltham,MA)を各試験において陽性対照として使用する。TNFα発現の誘導の為に、1μg/mlのLPSを化合物の添加後30分に各ウェルに添加する。組織培養条件下に4時間インキュベートした後、細胞を遠心分離(10分間、1000rpm、Beckman卓上遠心分離機)により沈降させ、細胞非含有の上澄み画分を収集し、10倍希釈してTNFα特異的ELISA(R&D Systems,Minneapolis,MN)における定量に付す。TNFαのELISAは製造元の指示に従って実施する。TNFαはpg/ml単位で検出し、溶媒対照におけるTNFα発現に対して企画化した活性率としてプロットする。
細胞系試験における化合物の毒性試験
破壊された細胞膜に起因するLDHの放出は細胞毒性の尺度として適用される。LDHは市販の診断キット(Roche Diagnostics,Cat#1644793)を用いてその酵素活性により検出する。前記した実験における誘導TNFα発現と合致させるためにTHP−1細胞を細胞毒性の測定の為に使用する。TNFα誘導の抑制の試験に関して前述した通り、細胞を1%血清及び通常の組織培養条件下に96ウェルのフォーマットにおいて培養する。化合物を種々の濃度において3連で添加する。適切な溶媒対照を各試験において使用する。化合物添加の後、細胞を通常の組織培養条件下に18時間培養する。このインキュベーション時間の後、Triton−X−100(2%v/v)を未治療細胞に添加することにより陽性対照を開始し、完全な細胞溶解となるまで更に10分間インキュベートする。その後、細胞を遠心分離により沈降させ、上澄み画分を取り出し、製造元の説明書に従ってLDH酵素活性を分析する。データは典型的には100%細胞毒性としてのTriton−X−100溶解細胞に対して規格化された%細胞毒性として報告する。
コラーゲン生産に対する化合物の作用に関する試験
HFL−1細胞(ATCC、Rockville,MD)を10%ウシ胎児血清(FBS;Mediatech,Inc.,Herndon,VA)を含有する完全培地中で通常の組織培養条件下に生育させた。早期の継代分の細胞を6ウェルプレートにプレーティングした。細胞がコンフルエントに達した後、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、そして細胞を0.1%FBS含有完全培地中で一夜保持した。次に培地を新鮮培地+0.1%FCS、10μMのL−プロリン(EMD Chemicals,Gibbstown,NJ)、20μg/mlのアスコルビン酸(EMD Chemicals,Gibbstown,NJ)と交換した。DMSO中の100X保存溶液から終濃度1mMとなるように3連のウェルに化合物を添加した。化合物添加の1時間後、TGF−β1(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)によって終濃度10ng/ml(合計25ng)となるように細胞を処置した。TGF−β添加の3日後に、培地を除去し、細胞をPBSで洗浄し、次に溶解させた。溶解した細胞の総コラーゲン含有量は適切な標準曲線を用いながら染料系コラーゲン試験(Sircol Collagen Assay,Newtownabbey,Northern Ireland)及びμQuantプレート系分光光度計(BioTek Instruments,Inc.,Winooski、VT)により試験した。試験のダイナミックレンジはTGF−βの存在下及び不在下において擬似処置(化合物を含有しない1%DMSO)された細胞により定義される。データは以下の式により求められるTGF−β誘導コラーゲンのパーセント阻害として表3において報告する。
%阻害=100*[(コラーゲン、擬似/+TGF−β)−(コラーゲン、処置/+TGF−β)]/[(コラーゲン、擬似/+TGF−β)−(コラーゲン、擬似/−TGF−β)]
表3
1−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリドン(化合物10)の製造:5−(トリフルオロメチル)−2−(1H)−ピリドン(815.5mg、5ミリモル)、4−ヨードアニソール(2.34g、10ミリモル)、CuI(952mg、5ミリモル)、K2CO3(691mg、5ミリモル)及びDMF(5ml)の混合物を一晩中135℃で加熱した。反応混合物を10%アンモニア(15ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー精製(30%酢酸エチル−ヘキサン)により1−(4−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリドン526mg(39.2%)を得た。この化合物(268.2mg、1ミリモル)を0℃で2時間、DCM(5ml)中のジクロロメタン(DCM,2ml)中の1MのBBr3溶液で処理した。反応混合物をDCMで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させた。残存物をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル−DCM)で分離し、オフホワイトの固体として標題化合物226mg(89%)を得た。1HNMRスペクトルは化合物10の構造と合致していた。
1−フェニル−5−アセチル−2−ピリドン(化合物16)の製造:2−メトキシ−5−アセチルピリジン(1.51g、10ミリモル)を5時間100℃で6NのHClで処理した。反応混合物を水酸化ナトリウムでpH7に中和し、次にDCMで数回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、蒸発させ、残存物を酢酸エチルから結晶化させて白色固体として5−アセチル−2(1H)−ピリドン1.06g(78%)を得た。この化合物(685.7mg、5ミリモル)を一晩中135℃でCuI(95mg、0.5ミリモル)及びK2CO3(691mg、5ミリモル)の存在下にヨードベンゼン(0.84ml、7.5ミリモル)と反応させた。反応混合物を10%アンモニア(15ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル−DCM)により白色固体として標的化合物407mg(38%)を得た。1HNMRスペクトルは化合物16の構造と合致していた。
1−(4−ピリジニル)−5−メチル−2−ピリドン(化合物22)の製造:化合物222は一晩中135℃でCuI(60mg、0.3ミリモル)及びK2CO3(1.36g、10ミリモル)の存在下、5−メチル−2(1H)−ピリドン(327.4mg、3ミリモル)と塩酸4−ブロモピリジン(778mg、4ミリモル)の縮合により合成した。反応混合物を10%アンモニア(15ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(5%MeOH−DCM)により黄色味を帯びた固体として標的化合物197mg(35%)を得た。1HNMRスペクトルは化合物22の構造と合致していた。
1−フェニル−5−メチル−2−ピリジンチオン(化合物18)の製造:1−フェニル−5−メチル−2−ピリジノン(555.7mg、3ミリモル)を90℃でトルエン(5ml)中Lawesson試薬(606.7mg、1.5ミリモル)と反応させた。反応混合物を蒸発させ、標的化合物をカラムクロマトグラフィー(20〜30%酢酸エチル−ヘキサン)で単離し、次いでメチル−t−ブチルエーテルから結晶化させた。収量403mg(67%)、黄色固体。1HNMRスペクトルは化合物18の構造と合致していた。
化合物33は以下の合成スキームに従って製造した。
ピルフェニドン、ピルフェニドン類縁体及び誘導体の薬物動態(PK)特性を二重挿管(右頸静脈/左頚動脈)SpragueDawleyラット(Charles River Laboratories,Inc.,Wilmington,MA)において試験した。体重約275〜300gの雄性ラットに適切な製剤において化合物の静脈内(5mg/kg)又は経口(50mg/kg、胃管栄養法)用量を投与した。抗凝固剤としてEDTAを用いながら投与後24時間のうちの所望の時点において動脈内カニューレを介して血漿試料を採取した。各化合物につき3匹の動物を使用した。全実験は、適切なInstitutional Animal Care and Use Committees(IACUC)のガイドラインに従って熟練担当者が実施した。
表4
Claims (18)
- 約50μM〜約650μMの範囲のEC 50 を有する、請求項1記載の化合物。
- インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、請求項1記載の化合物。
- インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物及び製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 約50μM〜約650μMの範囲のEC 50 を有する、請求項7記載の化合物。
- インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、請求項7記載の化合物。
- インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、請求項7記載の化合物。
- 請求項7記載の化合物及び製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 属VII:
[式中、
X 3 はH、ハロゲン、アルコキシ又はOHであり;
Y 1 、Y 2 、Y 3 及びY 4 は、独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、置換されたC 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、C 1 −C 10 ハロアルキル、C 1 −C 10 ニトロアルキル、C 1 −C 10 チオアルキル、C 1 −C 10 ヒドロキシアルキル、C 1 −C 10 アルコキシ、フェニル、置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル、C 1 −C 10 アルコキシアルキル、C 1 −C 10 カルボキシ、C 1 −C 10 アルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R 4 はH、ハロゲン又はOHである]の式を有する化合物であって、そして、
該化合物は少なくとも1つのp38MAPKの阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を示す化合物;又は該化合物の製薬上許容可能な塩、エステル、溶媒和物又はプロドラッグ。 - 約50μM〜約650μMの範囲のEC 50 を有する、請求項13記載の化合物。
- インビボの体液中のTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、請求項13記載の化合物。
- インビトロの培養細胞によるTNFα分泌の阻害に関して約1μM〜約1000μMの範囲のEC 50 を有する、請求項13記載の化合物。
- 請求項13記載の化合物及び製薬上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
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