DE60114994T2 - Blutplättchen-adp-rezeptor-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neuartige Verbindungen der Formel (I), Formel (II), Formel (III), Formel (IV), Formel (V) und Formel (VI) (nachstehend bezeichnet als „Formeln (I)–(VI)"), welche insbesondere Sulfonylharnstoff-Derivate, Sulfonylthioharnstoff-Derivate, Sulfonylguanidin-Derivate, Sulfonylcyanoguanidin-Derivate, Thioacylsulfonamid-Derivate, und Acylsulfonamid-Derivate einschließen, welche wirksame Blutplättchen-ADP-Rezeptor-Inhibitoren sind. Diese Derivate können in verschiedenen Arzneimitteln verwendet werden, und sind zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, besonders solchen Erkrankungen, die Thrombose betreffen, besonders wirksam.
  • Beschreibung des betroffenen Fachgebiets
  • Thrombotische Komplikationen sind eine Haupt-Todesursache in der industrialisierten Welt. Beispiele dieser Komplikationen schließen den akuten Herzinfarkt, instabile Angina, chronische stabile Angina, transitorische ischämische Attacken, Schlaganfälle, Erkrankung der peripheren Gefäße, Präeklampsie/Eklampsie, Thrombose dunkler Venen, Embolie, disseminierte intravasale Gerinnung und thrombotische zytopenische Purpura ein. Thrombose- und Restenose-Komplikationen treten auch im Anschluss an invasive Verfahren auf, z.B. Angioplastie, Carotis-Endarteriektomie, Post-CABG-(aortokoronare Bypass-Transplantations-)Chirurgie, Gefäßtransplantationschirurgie, Stentlegungen und Einführung von Endovaskularvorrichtungen und -prothesen. Es wird allgemein angenommen, dass die Blutplättchen-Aggregation in diesen Fällen eine kritische Rolle spielt. Blutplättchen, welche im Gefäßsystem normalerweise frei zirkulieren, werden aktiviert und aggregieren, so dass sie einen Thrombus mit gestörtem Blutfluss erzeugen, der durch gebrochene atherosklerotische Rupturläsionen oder durch invasive Behand lungen, wie Angioplastie verursacht wird, was Gefäßverschluss zur Folge hat. Die Blutplättchenaktivierung kann durch eine Vielzahl von Mitteln, z.B. exponierte subendotheliale Matrixmoleküle, wie Kollagen, oder durch Thrombin, welches in der Koagulationskaskade erzeugt wird, initiiert werden.
  • Ein wichtiger Mediator der Blutplättchenaktivierung und -aggregation ist ADP (Adenosin-5'-diphosphat), welches von den Blutplättchen im Gefäßsystem nach Aktivierung durch verschiedene Mittel, wie Kollagen und Thrombin, und von beschädigten Blutzellen, vom Endothel oder von Gewebe freigesetzt wird. Aktivierung durch ADP führt zu Recruitment von mehr Blutplättchen und zur Stabilisierung von vorhandenen Blutplättchenaggregaten. Die Blutplättchen-ADP-Rezeptoren, die Aggregation vermitteln, werden durch ADP und einige seiner Derivate aktiviert sowie durch ATP (Adenosin-5'-triphosphat) und einige von dessen Derivaten antagonistisch gehemmt (Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76: 835–856). Deshalb sind Blutplättchen-ADP-Rezeptoren Mitglieder der Familie der P2-Rezeptoren, die durch Purin- und/oder Pyrimidinnukleotide aktiviert werden (King, B. F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19: 506–514).
  • Jüngste pharmakologische Daten unter Verwendung von selektiven Antagonisten legen nahe, dass die ADP-abhängige Blutplättchen-Aggregation die Aktivierung von mindestens zwei ADP-Rezeptoren erfordert (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19: 391–394; Kunapuli, S. P. & Daniel, J. L. (1998) Biochem. J. 336: 513–523; Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81: 111–117). Ein Rezeptor scheint mit dem klonierten P2Y1-Rezeptor identisch zu sein, vermittelt die Phospholipase C-Aktivierung und die intrazelluläre Calciummobilisierung und ist für die Blutplättchen-Formänderung erforderlich. Der zweite Blutplättchen-ADP-Rezeptor, der für die Aggregation wichtig ist, vermittelt die Hemmung der Adenylylcyclase. Vom molekularen Klonieren des Gens oder der cDNA für diesen Rezeptor ist noch nicht berichtet worden. Bezogen auf dessen pharmakologische und Signaleigenschaften ist dieser Rezeptor vorläufig als P2YADP (Fredholm, B. B. et al. (1997) TIPS 18: 79–82), P2TAC (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19: 391–394) oder P2Ycyc (Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152–159) bezeichnet worden.
  • Von verschiedenen direkt oder indirekt wirkenden synthetischen Inhibitoren der ADP-abhängigen Blutplättchen-Aggregation mit antithrombotischer Aktivität ist berichtet worden. Die oral aktiven antithrombotischen Thienopyridinticlopidin und -clopidogrel hemmen die ADP-induzierte Blutplättchen-Aggregation, die Bindung von radioaktiv markiertem ADP-Rezeptoragonist 2-Methylthioadenosin-5'-diphosphat an Blutplättchen und andere ADP-abhängige Ereignisse indirekt, vermutlich über die Erzeugung eines instabilen und des irreversibel wirkenden Metaboliten (Quinn, M. J. & Fitzgerald, D. J. (1999) Circulation 100: 1667–1667). Einige Purin-Derivate des endogenen Antagonisten ATP, z.B. AR-C (früher FPL oder ARL) 67085MX und AR-C69931MX, sind selektive Blutplättchen-ADP-Rezeptorantagonisten, welche die ADP-abhängige Blutplättchen-Aggregation hemmen und in Tierthrombosemodellen wirksam sind (Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A. H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213–230). Neue Triazol[4,5-d]pyrimidinverbindungen sind als P2T-Antagonisten (WO 99/05144) offenbart worden. Trizyklische Verbindungen als Blutplättchen-ADP-Rezeptor-Inhibitoren sind auch in WO 99/36425 offenbart worden. Das Ziel dieser antithrombotischen Verbindungen scheint die Blutplättchen-ADP-Rezeptor vermittelte Hemmung der Adenylylcyclase zu sein.
  • Trotz dieser Verbindungen besteht ein Bedarf an wirksameren Blutplättchen-ADP-Rezeptor-Inhibitoren. Insbesondere gibt es einen Bedarf an Blutplättchen-ADP-Rezeptor-Inhibitoren mit antithrombotischer Aktivität, die bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nützlich sind, insbesondere solchen, die im Zusammenhang mit der Thrombose stehen.
  • US-Patent Nr. 3,847,925 offenbart die Tatsache, dass Benzolsulfonylsemicarbazide Blutplättchen-Aggregation verringernde Eigenschaften besitzen. Jedoch sind die dort offenbarten Verbindungen von solchen der vorliegenden Erfindung strukturell verschieden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00040001
    wobei gilt:
    A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem substituierten 2-Thienyl und einem nichtsubstituierten 2-Thienyl, wobei A gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aufweist, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxyl, Carboalkoxy und Carboxamid;
    W ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem substituierten und nichtsubstituierten Phenylen,
    wobei W gegebenenfalls einen bis drei Substituenten aufweist, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylamino, Hydroxy, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxyl, Carboalkoxy und Carboxamid;
    D ist
    Figure 00040002
    wobei gilt:
    R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, C1-C8-Alkyl, Polyhalogenalkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, -(C=O)-C1-C8-Alkyl, -(C=O)-Aryl und -(C=O)-Heteroaryl;
    R2, R3, R4 und R5 sind jeweils Mitglieder, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Halogen, einem Polyhalogenalkyl, -OR6, -SR6, -CN, -NO2, -SO2R6, -C1-10-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, durch 1–4 R6-Reste substituiertes Aryl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Dialkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl und einem 5- bis 10-gliedrigen kondensierten oder nichtkondensierten aromatischen oder nichtaromatischen heterozyklischen Ringsystem mit 1 bis 4 Heteroatomen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoff- und Stickstoffatome, wenn sie im heterozyklischen Ringsystem vorliegen, voneinander unabhängig mit 0–2 R7-Resten unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sind;
    wobei R6 und R7 jeweils voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -C1-10-Alkyl, -C1-8-Cycloalkyl, Aryl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Dialkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, -thio und thio-C1-6-alkyl;
    Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, N-OR8 und NR8;
    wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: N, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl und CN; und
    pharmazeutisch verträgliche Salze und deren Prodrugs.
  • Die Erfindung umfasst auch alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs der Verbindungen mit der Formel (I).
  • Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zum Verhindern oder Behandeln einer Thrombose in einem Säugetier, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Verhindern oder Behandeln einer Thrombose in einem Säugetier durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung und wie hier verwendet, sind die folgenden Begriffe mit den folgenden Bedeutungen definiert, so weit nicht etwas anderes ausdrücklich angegeben ist.
  • Der Begriff „Alkenyl" bezieht sich auf einen dreiwertigen geradkettigen oder verzweigtkettigen ungesättigten aliphatischen Rest. Der Begriff „Alkinyl" (oder „Alkynyl") bezieht sich auf einen geradkettigen oder verzweigtkettigen aliphatischen Rest, der mindestens zwei Kohlenstoffe enthält, die durch eine Dreifachbindung verbunden sind. Wenn keine Anzahl der Kohlenstoffatome angegeben ist, beziehen sich Alkenyl und Alkinyl jeweils auf Reste mit 2–12 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Alkyl" bezieht sich auf gesättigte aliphatische Reste, einschließlich gradkettige, verzweigtkettige und zyklische Reste, wobei die Anzahl der Kohlenstoffatome angegeben ist oder sie bis zu etwa 12 Kohlenstoffatome aufweisen, wenn keine Anzahl angegeben ist. Der Begriff „Cycloalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen mono-, bi- oder trizyklischen aliphatischen Ring mit 3 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „C1-C6-Alkoxy", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Ethereinheit, wobei das Sauerstoffatom mit einer geraden oder verzweigten Kette von Kohlenstoffatomen mit der angegebenen Anzahl verbunden ist.
  • Der Begriff „Mono-C1-C6-Alkylamino", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Aminoeinheit, wobei das Stickstoffatom mit einem H-Atom und einem C1-C6-Alkyl-Substituenten substituiert ist, wobei letzterer die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff „Di-C1-C6-Alkylamino", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Aminoeinheit, wobei das Stickstoffatom mit zwei C1-C6-Alkyl-Substituenten substituiert ist, wie vorstehend definiert.
  • Der Begriff „Monoarylamino", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Aminoeinheit, wobei das Stickstoffatom mit einem H-Atom und einem Arylsubstituenten, wie Phenyl, substituiert ist, wobei letzterer die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff „Diarylamino", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Aminoeinheit, wobei das Stickstoffatom mit zwei Arylsubstituenten, wie Phenyl, substituiert ist, wobei letzterer die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff „C1-C6-Alkylsulfonyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Dioxoschwefeleinheit, in der das Schwefelatom auch mit einem C1-C6-Alkylsubstituenten verbunden ist, wobei letzterer die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Der Begriff „C1-C6-Alkoxycarbonyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf eine Hydroxycarbonyleinheit, wobei das Wasserstoffatom durch einen C1-C6-Alkylsubstituenten ersetzt ist, wobei letzterer die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Wie hier verwendet, sollen die Begriffe „carbozyklische Ringstruktur" und „C1-16-carbozyklische mono-, bizyklische oder trizyklische Ringstruktur" oder dergleichen jeweils stabile Ringstrukturen ausschließlich mit Kohlenstoffatomen als Ringatomen bedeuten, wobei die Ringstruktur ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Mitglied ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: einem stabilen monozyklischen Ring, welcher ein aromatischer Ring („Aryl") mit sechs Ringatomen („Phenyl") ist; einem stabilen monozyklischen nichtaromatischen Ring mit 3 bis etwa 7 Ringatomen im Ring; einer stabilen bizyklischen Ringstruktur mit einer Gesamtzahl von 7 bis etwa 12 Ringatomen in den beiden Ringen, wobei die bizyklische Ringstruktur ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ringstrukturen, bei welchen beide der Ringe aromatisch sind, Ringstrukturen, bei welchen einer der Ringe aromatisch ist, und Ringstrukturen, bei welchen beide der Ringe nichtaromatisch sind; und einer stabilen trizyklischen Ringstruktur mit einer Gesamtzahl von etwa 10 bis etwa 16 Atomen in den drei Ringen, wobei die trizyklische Ringstruktur ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Ringstrukturen, bei welchen drei der Ringe aromatisch sind, Ringstrukturen, bei welchen zwei der Ringe aromatisch sind, und Ringstrukturen, bei welchen drei der Ringe nichtaromatisch sind. In jedem Fall können die nichtaromatischen Ringe, wenn sie in der monozyklischen, bizyklischen oder trizyklischen Ringstruktur vorliegen, voneinander unabhängig ungesättigt, teilweise gesättigt oder völlig gesättigt sein. Beispiele derartiger carbozyklischer Ringstrukturen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooktan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Dec alin), [2.2.2]Bicyclooktan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin). Außerdem können die Ringstrukturen, die hier beschrieben sind, an einen oder mehrere angezeigte Reste in den Seitenketten über irgendein Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Der Begriff „substituiert", wie in Verbindung mit carbozyklischen Ringstrukturen verwendet, bedeutet, dass Wasserstoffatome, die an Ringkohlenstoffatomen der hier beschriebenen Ringstrukturen gebunden sind, durch einen oder mehrere der Substituenten substituiert sein können, die für diese Struktur angegeben sind, wenn (eine) derartige Substitution(en) zu einer stabilen Verbindung führen würde(n).
  • Der Begriff „Aryl", welcher den Begriff „carbozyklische Ringstruktur" einschließt, bezieht sich auf einen nichtsubstituierten oder substituierten aromatischen Ring, der mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus niederem Alkoxy, niederem Alkyl, niederem Alkylamino, Hydroxy, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxyl, Carboalkoxy und Carboxamid, die einschließen, aber nicht beschränkt sind auf carbozyklisches Aryl, heterozyklisches Aryl und Biaryl und dergleichen, von denen alle gegebenenfalls substituiert sein können. Bevorzugte Arylreste schließen Phenyl, Halogenphenyl, niederes Alkylphenyl, Napthyl, Biphenyl, Phenanthrenyl und Naphthacenyl ein.
  • Der Begriff „Arylalkyl", welcher den Begriff „carbozyklisches Aryl" einschließt, bezieht sich auf einen, zwei oder drei Arylreste mit einer bestimmten Anzahl von Kohlenstoffatomen, die an einen Alkylrest mit der bestimmten Anzahl von Kohlenstoffatomen gebunden sind. Geeignete Arylalkylreste schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Benzyl, Picolyl, Naphthylmethyl, Phenethyl, Benzyhydryl, Trityl und dergleichen, von denen alle gegebenenfalls substituiert sein können.
  • Der Begriff „Phenyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen sechs Kohlenstoffatome enthaltenden aromatischen Ring, welcher mit einem H-Atom, C1-6-Alkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-C1-C6-alkylamino, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxycarbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl verschieden mono oder polysubstituiert sein kann.
  • Wie hier verwendet, soll der Begriff „heterozyklischer Ring" oder „heterozyklisches Ringsystem" ein substituiertes oder nichtsubstituiertes Mitglied bedeuten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem stabilen monozyklischen Ring mit 5–7 Mitgliedern im Ring selbst und mit 1 bis 4 Heteroringatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S; einer stabilen bizyklischen Ringstruktur mit einer Gesamtzahl von 7 bis 12 Atomen in den beiden Ringen, wobei mindestens einer der beiden Ringe 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus N, O und S, die bizyklische Ringstrukturen einschließt, wobei jeder der beschriebenen stabilen monozyklischen heterozyklischen Ringe an einen Hexan- oder Benzolring kondensiert ist; und einer stabilen trizyklischen heterozyklischen Ringstruktur mit einer Gesamtzahl von 10 bis 16 Atomen in den drei Ringen, wobei mindestens einer der drei Ringe 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus N, O und S. Jedes Stickstoff- und Schwefelatom, das in einem heterozyklischen Ring einer derartigen heterozyklischen Ringstruktur vorliegt, kann oxidiert werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, schließen die Begriffe „heterozyklischer Ring" oder „heterozyklisches Ringsystem" aromatische Ringe sowie nichtaromatische Ringe ein, welche ungesättigte, teilweise gesättigte oder völlig gesättigte nichtaromatische Ringe sein können. Auch schließt, wenn nicht etwas anderes angegeben ist, der Begriff „heterozyklisches Ringsystem" Ringstrukturen, in denen alle Ringe mindestens ein Heteroatom enthalten, sowie Strukturen mit weniger als allen Ringen in der Ringstruktur, die mindestens ein Heteroatom enthalten, ein, zum Beispiel sind bizyklische Ringstrukturen, in denen ein Ring ein Benzolring ist und einer der Ringe ein oder mehrere Heteroatome aufweist, im Begriff „heterozyklische Ringsysteme" sowie bizyklische Ringstrukturen, in denen jeder der beiden Ringe mindestens ein Heteroatom aufweist, eingeschlossen. Außerdem können die hier beschriebenen Ringstrukturen an einen oder mehrere angezeigte Reste in der Seitenkette über ein Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, was zu einer stabilen Struktur führt. Ferner bedeutet der Begriff „substituiert", dass eines oder mehrere der Wasserstoffatome am/n Ringkohlenstoffatom(en) oder -stickstoffatom(en) von jedem der Ringe in den hier beschriebenen Ringstrukturen durch einen oder mehrere der angegebenen Substituenten ersetzt werden kann/können, wenn derartige Ersetzung(en) zu einer stabilen Verbindung führen würde. Stickstoffatome in einer Ringstruktur können quartäre Verbindungen sein, aber derartige Verbindungen sind gesondert angegeben oder im Begriff „ein pharmazeutisch verträgliches Salz" für eine bestimmte Verbindung eingeschlossen. Wenn die Gesamtzahl der O- und S-Atome in einem einzelnen heterozyklischen Ring größer als 1 ist, ist es bevorzugt, dass derartige Atome nicht nebeneinander liegen. Vorzugsweise gibt es nicht mehr als 1 O- oder S-Ringatom in demselben Ring einer bestimmten heterozyklischen Ringstruktur.
  • Beispiele von monozyklischen und bizyklischen heterozyklischen Ringsystemen in alphabetischer Reihenfolge sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte heterozyklische Ringstrukturen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolinyl oder Isatinoyl. Auch eingeschlossen sind kondensierte Ring- und Spiroverbindungen, die zum Beispiel die vorstehenden heterozyklischen Ringstrukturen enthalten.
  • Wie hier verwendet, hat der Begriff „aromatisches heterozyklisches Ringsystem" im Wesentlichen dieselbe Bedeutung wie für die monozyklischen und bizyklischen Ringsysteme, außer dass mindestens ein Ring des Ringsystems ein aromatischer heterozyklischer Ring ist, oder der bizyklische Ring einen aromatischen oder nichtaromatischen heterozyklischen Ring aufweist, der an eine aromatische carbozyklische Ringstruktur kondensiert ist.
  • Die Begriffe „Halo" oder „Halogen", wie hier verwendet, beziehen sich auf Cl-, Br-, F- oder I-Substituenten. Der Begriff „Halogenalkyl" und dergleichen beziehen sich auf aliphatische Kohlenstoffreste mit mindestens einem Wasserstoffatom, das durch ein Cl-, Br-, F- oder I-Atom ersetzt ist, was Gemische von verschiedenen Halogenatomen einschließt. Trihalogenalkyl schließt zum Beispiel einen Trifluormethylrest und dergleichen als bevorzugte Reste ein.
  • Der Begriff „Methylen" bezieht sich auf -CH2-.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" schließt Salze von Verbindungen ein, die sich aus der Kombination einer Verbindung und einer organischen oder anorganischen Säure ableitet. Diese Verbindungen sind sowohl als freie Base als auch in Salzform nützlich. Bei der Ausübung ist die Verwendung der Salzform gleichbedeutend mit der Verwendung der Baseform; sowohl Säure- als auch Baseadditionssalze liegen im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
  • „Pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" bezieht sich auf Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen beibehalten und welche auf biologische oder andere Weise unerwünscht sind und mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen, erzeugt werden.
  • „Pharmazeutisch verträgliche Baseadditionssalze" schließen solche ein, die sich von anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-,Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Mangan-, Aluminiumsalzen und dergleichen ableiten. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch verträglichen organischen nichttoxischen Basen ableiten, schließen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, die natürlich vorkommende substituierte Amine einschließen, zyklischer Amine und basischer Ionenaustauscherharze, wie von Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Diethylaminoethanol, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Prokain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glukosamin, Methylglukamin, Theobromin, Purinen, Piperizin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharzen und dergleichen, ein. Besonders bevorzugte organische nichttoxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Koffein.
  • „Biologische Eigenschaft" für die vorliegenden Zwecke bedeutet eine in vivo-Effektor- oder Antigenfunktion oder -Aktivität, die durch eine erfindungsgemäße Verbindung direkt oder indirekt durchgeführt wird, was häufig durch in vitro-Untersuchungen gezeigt wird. Effektorfunktionen schließen Rezeptor- oder Ligandbindung, jede Enzymaktivität oder Enzymmodulationsaktivität, jede Trägerbindungsaktivität, jede hormonale Aktivität, jede Aktivität beim Fördern oder Inhibieren der Adhäsion von Zellen an eine extrazelluläre Matrix oder an Zelloberflächenmoleküle oder jede strukturelle Rolle ein. Antigenfunktionen schließen den Besitz eines Epitops oder einer Antigenstelle ein, die in der Lage ist, mit Antikörpern zu reagieren, die gegen diese gezüchtet worden sind.
  • Bei den Verbindungen dieser Erfindung sind Kohlenstoffatome, die an vier nichtidentische Substituenten gebunden sind, asymmetrisch. Demgemäß können die Verbindungen als Diastereoisomere, Enantiomere oder deren Gemische existieren. Die hier beschriebenen Synthesen können Razemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien oder Zwischenprodukte verwenden. Diastereomere Produkte, die sich aus derartigen Synthesen ergeben, können durch chromatographische oder Kristallisationsverfahren oder durch andere Verfahren getrennt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Ebenfalls können enantiomere Produktgemische unter Verwendung derselben Verfahren oder durch andere Verfahren getrennt werden, die auf dem Fachge biet bekannt sind. Jedes von in erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegende asymmetrische Kohlenstoffatom kann in einer von zwei Konfigurationen (R oder S) vorliegen, wobei beide innerhalb des Schutzbereiches der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Verbindung der nachstehenden Formel (I) stellt eine Ausführungsform der Erfindung dar:
    Figure 00130001
    A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Alkylaryl und Alkylheteroaryl.
    W ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
    E ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, -C1-C8-Alkyl, Polyhalogenalkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl.
    D ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NR1-(C=O)-R2, -O-R1;
    Figure 00130002
    wobei gilt:
    R1 ist voneinander unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    H, C1-C8-Alkyl, Polyhalogenalkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, -(C=O)-C1-C8-Alkyl, -(C=O)-Aryl, -(C=O)-substituiertem Aryl, -(C=O)-Heteroaryl und -(C=O)-substituiertem Heteroaryl;
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl oder
    R1 und R2 können direkt verbunden sein oder können durch eine Kohlenstoffkette, d.h. von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen in der Länge, indirekt verbunden sein,
    n ist 0–4,
    m ist 0 oder 1,
    y ist 0–4 und
    Q ist voneinander unabhängig C oder N, mit der Maßgabe, dass jedes Ringkohlenstoffatom voneinander unabhängig durch X substituiert ist, wenn Q ein Ringkohlenstoffatom ist, wobei
    X in jedem Fall ein Mitglied ist, das voneinander unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    H, Halogen, Polyhalogenalkyl, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, -SO2R3, -C1-10-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, durch 1–4 R3-Reste substituiertem Aryl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Dialkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl und einem 5- bis 10-gliedrigen kondensierten oder nichtkondensierten aromatischen oder nichtaromatischen heterozyklischen Ringsystem mit 1 bis 4 Heteroatomen, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoff- und Stickstoffatome voneinander unabhängig mit 0–2 R4-Resten unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sind, wenn sie im heterozyklischen Ringsystem vorliegen, und
    wobei R3 und R4 jeweils voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    H, Halogen, -CN, -NO2, -C1-10-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylamino- C1-8-alkyl, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Dialkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, -thio- und -thio-C1-6-alkyl.
    Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S, N-OR5 und NR5;
    wobei R5 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    H, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl und CN.
  • Die Erfindung umfasst auch alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs der Verbindung mit der Formel (I).
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung schließen die Verbindungen mit der Formel (I) die nachstehend in den Tabellen 1–4 aufgezeigten Verbindungen ein:
  • Tabelle 1
    Figure 00150001
  • Tabelle 1 Fortsetzung
    Figure 00160001
  • Tabelle 2
    Figure 00170001
  • Tabelle 3
    Figure 00170002
  • Tabelle 3 Fortsetzung
    Figure 00180001
  • Tabelle 4
    Figure 00180002
  • Tabelle 4 Fortsetzung
    Figure 00190001
  • Beispiele von bestimmten bevorzugten Verbindungen sind nachstehend aufgelistet:
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Eine Verbindung mit der Formel (I) kann durch verschiedene Verfahren, wie in den folgenden Druckschriften aufgeführt, hergestellt werden: J. Med. Chem., 33, 23–93-2407 (1990); Biorg. & Med. Chem. Letts., Bd. 2, Nr. 9, S. 987–992 (1992); J. Med. Chem, 35, 3012–3016 (1992); US-Patent Nr. 5,234,955 (1993); US-Patent Nr. 5,354,778 (1994); US-Patent Nr. 5,565,494 (1996); US-Patent Nr. 5,594,028 (1997); US-Patent Nr. 5,302,724 (1994); und WO 97/08145. Andere bekannte heterozyklische und carbozyklische Syntheseverfahren sowie Änderung der Verfahren, die vorstehend eingeführt sind, können eingesetzt werden.
  • Verbindungen mit der Formel (I) können unter Verwendung typischer Isolierungs- und Reinigungsverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind und zum Beispiel chromatographische und Umkristallisationsverfahren einschließen, isoliert werden.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) sind Kohlenstoffatome, an welche vier nichtidentische Substituenten gebunden sind, asymmetrisch. Demgemäß kann eine Verbindung mit der Formel (I) als Enantiomere, Diastereomere oder deren Gemisch vorkommen. Die Enantiomere und Diastereomere können durch chromatographische oder Kristallisationsverfahren oder durch andere auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren getrennt werden. Wenn das asymmetrische Kohlenstoffatom in einer erfindungsgemäßen Verbindung mit der Formel (I) vorliegt, kann es in einer von zwei Konfigurationen (R oder S) vorliegen, wobei beide innerhalb des Schutzbereiches der Erfindung liegen. Die Gegenwart von kleinen Mengen des entgegen gesetzten Enantiomers oder Diastereomers im gereinigten Endprodukt beeinflusst die therapeutische oder diagnostische Anwendung derartiger Verbindungen nicht.
  • Gemäß der Erfindung können Verbindungen mit der Formel (I) weiter behandelt werden, um pharmazeutisch verträgliche Salze zu bilden. Die Behandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einer Säure oder Base kann jeweils ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz und ein pharmazeutisch verträgliches Baseadditionssalz erzeugen, wobei jedes die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Verschiedene auf dem Fachgebiet bekannte anorganische und organische Säuren und Basen, die solche einschließen, die hier definiert sind, können verwendet werden, um die Umwandlung zum Salz zu bewirken.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch verträgliche Isomere, Hydrate und Solvate von Verbindungen mit der Formel (I). Verbindungen mit der Formel (I) können auch in verschiedenen isomeren und tautomeren Formen, die pharmazeutisch verträgliche Salze, Hydrate und Solvate derartiger Isomere und Tautomere einschließen, vorkommen.
  • Diese Erfindung umfasst auch Prodrug-Derivate der Verbindungen mit der Formel (I). Der Begriff „Prodrug" bezieht sich auf ein pharmakologisch inaktives Derivat eines Vorgänger-Arzneistoffmoleküls, das entweder spontane oder enzymatische Biotransforma tion innerhalb des Organismus' erfordert, um den aktiven Arzneistoff freizusetzen. Prodrugs sind Variationen oder Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I), welche Reste aufweisen, die unter metabolischen Bedingungen spaltbar sind. Prodrugs werden in die in vivo pharmazeutisch aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt, wenn sie unter physiologischen Bedingungen Solvolyse oder enzymatischem Abbau unterworfen sind. Erfindungsgemäße Prodrug-Verbindungen können in Abhängigkeit von der Anzahl der Biotransformationsschritte, die erforderlich sind, um den aktiven Arzneistoff innerhalb des Organismus' freizusetzen, als einfach, doppelt, dreifach usw. bezeichnet werden, was die Anzahl der Funktionalitäten anzeigt, die in einer Vorstufenform vorliegen. Prodrug-Formen bieten häufig Vorteile hinsichtlich der Löslichkeit, Gewebeverträglichkeit oder verzögerten Freisetzung im Säugetierorganismus (Bundgard, Design of Prodrugs, S. 7–9, 21–24, Elsevier, Amsterdam (1985); Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, S. 352–401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Prodrugs, die allgemein auf dem Fachgebiet bekannt sind, schließen Säurederivate, die dem Fachmann gut bekannt sind, wie zum Beispiel Ester, die durch Umsetzung der Vorgänger-Säuren mit einem geeigneten Alkohol hergestellt werden, oder Amide, die durch Umsetzung der Vorgänger-Säureverbindung mit einem Amin hergestellt werden, oder Basenreste ein, die umgesetzt werden, um ein acyliertes Basenderivat zu bilden. Außerdem können die Prodrug-Derivate dieser Erfindung mit anderen Merkmalen kombiniert werden, die hier gelehrt werden, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren der Behandlung
  • Eine Verbindung mit der Formel (I) gemäß der Erfindung kann in pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden. Demgemäß betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Verhindern oder Behandeln einer Thrombose in einem Säugetier, besonders jene pathologischen Zustände, die Blutplättchen-Aggregation einschließen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz, jeweils wie vorstehend beschrieben, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Mittel enthält. Vorzugsweise enthält eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung mit der Formel (I) oder deren Salz in einer Menge, die wirksam ist, um Blutplättchen-Aggregation, besonders bevorzugt ADP-abhängige Aggregation in einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, zu hemmen. Pharmazeutisch verträgliche Träger oder Mittel schließen jene ein, die auf dem Fachgebiet bekannt sind und nachstehend beschrieben sind.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Mischen der Verbindung mit der Formel (I) mit einem physiologisch verträglichen Träger oder Mittel hergestellt werden. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können ferner Excipienten, Stabilisatoren, Verdünnungsmittel und dergleichen enthalten und können in Formulierungen zur verlängerten Freisetzung oder zeitlich festgelegten Freisetzung bereitgestellt werden. Verträgliche Träger, Mittel, Excipienten, Stabilisatoren, Verdünnungsmittel und dergleichen zur therapeutischen Verwendung sind auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt und sind zum Beispiel in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Hrsg. A. R. Gennaro (1985) beschrieben. Derartige Materialien sind für die Empfänger bei den angewendeten Dosierungen und Konzentrationen nichttoxisch und schließen Puffer, wie Phosphat, Zitrat, Acetat und andere Salze organischer Säuren, Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure, niedermolekulare Peptide (kleiner als etwa 10 Reste), wie Polyarginin, Proteine, wie Serumalbumin, Gelatine oder Immunoglobuline, hydrophile Polymere, wie Polyvinylpyrrolidinon, Aminosäuren, wie Glycin, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Arginin, Monosaccharide, Disaccharide und andere Kohlenhydrate, einschließlich Zellulose oder dessen Derivate, Glukose, Mannose oder Dextrine, Chelatbildner, wie EDTA, Zuckeralkohole, wie Mannit oder Sorbit, Gegenionen, wie Natrium und/oder nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie TWEEN, oder Polyethylenglykol, ein.
  • In Verfahren zum Verhindern oder Behandeln einer Thrombose in einem Säugetier, die durch die Erfindung umfasst werden, wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel (I) alleine oder als Teil einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, wie vorstehend beschrieben, an ein Säugetier, insbesondere einen Menschen, verabreicht. Verbindungen mit der Formel (I) und erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung mit der Formel (I) der Erfindung enthalten, sind zur Verwendung alleine oder als Teil eines Mehrkomponenten-Behandlungsregimes zur Vorbeugung oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, besonders jenen, die Thrombose betreffen, geeignet. Zum Beispiel kann eine Verbindung oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammenset zungen als Arzneistoff oder therapeutisches Mittel für jede Thrombose, besonders eine Blutplättchen-abhängige thrombotische Indikation, verwendet werden, die einschließt, aber nicht beschränkt ist auf akuten Herzinfarkt, instabile Angina, chronische stabile Angina, transitorische ischämische Attacken, Schlaganfälle, Erkrankung der peripheren Gefäße, Präeklampsie/Eklampsie, Thrombose dunkler Venen, Embolie, disseminierte intravasale Gerinnung und thrombotische zytopenische Purpura,. Thrombose- und Restenose-Komplikationen, die im Anschluss an invasive Verfahren auftreten, z.B. Angioplastie, Carotis-Endarteriektomie, Post-CABG-(aortokoronare Bypass-Transplantations-)Chirurgie, Gefäßtransplantationschirurgie, Stentlegungen und Einführung von Endovaskularvorrichtungen und -prothesen.
  • Verbindungen und erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch als Teil eines Mehrkomponenten-Behandlungsregimes in Verbindung mit anderen therapeutischen oder diagnostischen Mitteln bei der Vorbeugung oder Behandlung von Thrombose in einem Säugetier verwendet werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen können Verbindungen oder erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen zusammen mit anderen Verbindungen, die typischerweise für diese Zustände verschrieben werden, gemäß allgemein anerkannter medizinischer Praxis, wie zusammen mit Antigerinnungsmitteln, thrombolytischen Mitteln oder anderen Antithrombotika, einschließlich Blutplättchen-Aggregationsinhibitoren, Gewebeplasminogen-Aktivatoren, Urokinase, Prourokinase, Streptokinase, Heparin, Aspirin oder Warfarin, verabreicht werden. Zusammenverabreichung kann auch die Anwendung verringerter Dosen der thrombolytischen Mittel zulassen und deshalb mögliche hämorrhagische Nebenwirkungen minimieren. Verbindungen und erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können auch auf eine synergistische Art und Weise wirken, um die erneute Verschließung im Anschluss an eine erfolgreiche thrombolytische Therapie zu verhindern und/oder um die Zeit bis zur Reperfusion zu verringern.
  • Die Verbindungen und erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in vivo gewöhnlich in Säugetieren, wie Primaten, (z.B. Menschen), Schafen, Pferden, Rindern, Schweinen, Hunden, Katzen, Ratten und Mäusen, oder in vitro angewendet werden. Die biologischen Eigenschaften, wie vorstehend definiert, einer Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung können durch Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, wie zum Beispiel durch in vivo-Studien zum Bewerten der antithrombotischen Wirksamkeit und Wirkungen auf die Hämostase und hämatologischen Parameter, leicht charakterisiert werden.
  • Verbindungen und erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Bei der Behandlung von thrombotischen Erkrankungen können die Verbindungen oder erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch in solchen Formen vorliegen, wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Verabreichung, Suppositorien, sterilen Lösungen oder Suspensionen oder einer injizierbaren Verabreichung und dergleichen, oder eingebracht werden in geformte Gegenstände. Personen (typischerweise Säugetier), die der Behandlung unter Verwendung der Verbindungen oder der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen bedürfen, können Dosierungen verabreicht werden, die optimale Wirksamkeit bieten. Die Dosis und das Verfahren der Verabreichung variieren von Person zu Person und sind von solchen Faktoren, wie der Art des zu behandelnden Säugetieres, seinem Geschlecht, Gewicht, der Diät, gleichzeitigen Medikation, dem klinischen Gesamtzustand, der bestimmten verwendeten Verbindung mit der Formel (I), der spezifischen Verwendung, für welche die Verbindung oder die pharmazeutische Zusammensetzung verwendet wird, und von anderen Faktoren, welche der medizinische Fachmann erkennt, abhängig.
  • Dosierungsformulierungen von Verbindungen mit der Formel (I) oder von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten, die zur therapeutischen Verabreichung zu verwenden ist, müssen steril sein. Sterilität wird durch Filtrieren durch sterile Membranen, wie 0,2 Mikron-Membranen, oder durch andere herkömmliche Verfahren leicht erreicht. Formulierungen werden typischerweise in fester Form, vorzugsweise in lyophilisierter Form gelagert. Während der bevorzugte Weg der Verabreichung oral ist, können die Dosierungsformulierungen von Verbindungen mit der Formel (I) oder erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen auch durch Injektion, intravenös (Bolus und/oder Infusion), subkutan, intramuskulär, über den Darm, rektal, nasal, transdermal oder intraperitoneal verabreicht werden. Eine Vielzahl von Dosierungsformen kann eingesetzt werden, was ebenso einschließt, aber nicht beschränkt ist auf Suppositorien, implantierte Tabletten oder kleine Zylinder, Aerosole, orale Dosierungsformulierungen und topische Formulierungen, wie Salben, Tropfen und Hautpflaster. Die Verbindungen mit der Formel (I) und die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Formen und Gegenstände, wie Implantate, eingebracht werden, welche inerte Materialien, wie biologisch abbaubare Polymere, oder synthetische Silikone, wie zum Beispiel SILASTIC, Silikonkautschuk oder andere im Handel erhältliche Polymere, verwenden können. Die Verbindungen und erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Liposom-Abgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Lipiden, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, erzeugt werden.
  • Therapeutisch wirksame Dosierungen können entweder durch in vitro- oder in vivo-Verfahren bestimmt werden. Für jede bestimmte Verbindung oder erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung können einzelne Bestimmungen vorgenommen werden, um die optimale erforderliche Dosierung zu bestimmen. Der Bereich der therapeutisch wirksamen Dosierungen wird durch den Weg der Verabreichung, die therapeutischen Aufgaben und den Zustand des Patienten beeinflusst. Zur Injektion durch eine subkutane Nadel kann angenommen werden, dass die Dosierung in die Körperflüssigkeiten abgegeben wird. Für andere Wege der Verabreichung muss die Absorptionswirksamkeit für jede Verbindung durch Verfahren, die in der Pharmakologie bekannt sind, einzeln bestimmt werden. Demgemäß kann es für den Therapeuten erforderlich sein, den Titer der Dosierung zu bestimmen und den Weg der erforderlichen Verabreichung zu ändern, wenn erforderlich, um die optimale therapeutische Wirkung zu erreichen.
  • Die Bestimmung der wirksamen Dosen, d.h. der Dosen, die erforderlich sind, um das gewünschte Ergebnis, d.h. Blutplättchen-ADP-Rezeptorhemmung, zu erzielen, wird vom Fachmann leicht bestimmt. Typischerweise werden die Anwendungen einer Verbindung oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung bei niedrigeren Dosen begonnen, wobei die Dosen erhöht werden bis die gewünschte Wirkung erreicht wird. Die Verbindungen und die Zusammensetzungen der Erfindung können in einer wirksamen Menge innerhalb des Dosierungsbereichs von etwa 0,01 bis 1000 mg/kg in einem Regime von einzelnen oder mehreren geteilten täglichen Dosen oral verabreicht werden. Wenn ein pharmazeutisch verträglicher Träger in einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wird, werden typi scherweise etwa 5 bis 500 mg einer Verbindung mit der Formel (I) mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemischt, der von der anerkannten pharmazeutischen Praxis verlangt wird, was einschließt, aber nicht beschränkt ist auf einen physiologisch verträglichen Träger, einen Träger, Excipienten, ein Bindemittel, ein Konservierungsmittel, einen Stabilisator, Farbstoff, ein Aroma usw. Die Menge des Wirkstoffs in diesen Zusammensetzungen ist so, dass eine geeignete Dosierung im angezeigten Bereich erhalten wird.
  • Typische Hilfsstoffe, welche in Tabletten, Kapseln und dergleichen eingebracht werden können, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Bindemittel, wie Akazie, Maisstärke oder Gelatine, und Excipienten, wie mikrokristalline Zellulose, und Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Süßungsmittel, wie Saccharose oder Laktose, oder Geschmacksmittel. Wenn eine Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorstehenden Materialien auch flüssige Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung oder ein fettes Öl, enthalten. Andere Materialien verschiedener Arten können als Beschichtungen oder als Modifizierungsmittel der physikalischen Form der Dosierungseinheit verwendet werden. Sterile Zusammensetzungen zur Injektion können gemäß der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis formuliert werden. Zum Beispiel kann Auflösung oder Suspendierung der aktiven Verbindung in einen Träger, wie in ein Öl oder einen synthetischen fetthaltigen Träger, wie Ethyloleat, oder in ein Liposom gewünscht sein. Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und dergleichen können gemäß anerkannter pharmazeutischer Praxis eingebracht werden.
  • Pharmakologische Untersuchungen
  • Die pharmakologische Aktivität jeder der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden in vitro-Untersuchungen bestimmt:
  • I. Hemmung der ADP-vermittelten Blutplättchen-Aggregation in vitro
  • Die Wirkung der Prüfung der Verbindung gemäß der Erfindung auf die menschliche ADP-induzierte Blutplättchen-Aggregation wird vorzugsweise bei einer Untersuchung mittels Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen beurteilt (siehe allgemein die Verfahren in Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81: 111–117). Menschliches venöses Blut wird von gesunden, Arzneistoff-freien Freiwilligen in ACD (85 mM Natriumzitrat, 111 mM Glukose, 71,4 mM Zitronensäure), das PGl2 (1,25 ml ACD, das 1,6 μM PGl2/10 ml Blut enthält; PGl2 stammte von Sigma, St. Louis, MO) enthält, gesammelt. Blutplättchen-reiches Plasma (PRP) wird durch 20 Minuten lange Zentrifugation bei 160 × g bei Raumtemperatur hergestellt. Gewaschene Blutplättchen werden durch 10 Minuten langes Zentrifugieren von PRP bei 730 × g und Resuspendieren des Blutplättchenpellets in CGS (13 mM Natriumzitrat, 30 mM Glukose, 120 mM NaCl; 2 ml CGS/10 ml ursprünglichem Blutvolumen), das 1 U/ml Apyrase (Grad V, Sigma, St. Louis, MO) enthält, hergestellt. Nach 15 Minuten langer Inkubation bei 37°C werden die Blutplättchen durch 10 Minuten lange Zentrifugation bei 730 × g gesammelt und zu einer Konzentration von 3 × 108 Blutplättchen/ml in Hepes-Tyrode's-Puffer (10 mM Hepes, 138 mM NaCl, 5,5 mM Glukose, 2,9 mM KCl, 12 mM NaHCO3, pH 7,4), der 0,1% Rinder-Serumalbumin, 1 mM CaCl2 und 1 mM MgCl2 enthält, resuspendiert. Diese Blutplättchensuspension wird vor Gebrauch in Aggregationsuntersuchungen > 45 Minuten bei 37°C gehalten.
  • Hemmung der ADP-abhängigen Aggregation wird vorzugsweise in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit Flachboden unter Verwendung eines Mikrotiterplatten-Schüttlers und eines Plattenlesegeräts bestimmt, das dem Verfahren ähnlich ist, das von Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990) beschrieben ist. Alle Schritte werden bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgesamtvolumen von 0,2 ml/Vertiefung schließt in Hepes-Tyrodes-Puffer/0,1% BSA ein: 4,5 × 107 Apyrase-gewaschene Blutplättchen, 0,5 mg/ml menschliches Fibrinogen (American Diagnostica, Inc., Greenwich, CT), Serienverdünnungen der Testverbindungen (Puffer für Kontrollvertiefungen) in 0,6% DMSO. Nach etwa 5 Minuten langer Vorinkubation bei Raumtemperatur wird ADP zu einer Endkonzentration von 2 μM zugefügt, was submaximale Aggregation induziert. Anstelle von ADP wird Puffer zu einem Satz von Kontrollvertiefungen (ADP–-Kontrolle) zugefügt. Die OD der Proben wird dann bei 490 nm unter Verwendung eines Mikrotiterplattenlesegeräts (Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, CA) bestimmt, was zum 0-Minutenwert führt. Die Platten werden dann 5 Minuten lang auf einem Mikrotiterplatten-Schüttler geschüttelt, und der 5-Minuten-Wert wird im Plattenlesegerät erhalten. Die Aggregation wird aus der Abnahme der OD bei 490 nm bei t = 5 Minuten, verglichen mit t = 0 Minuten, berechnet und als Abnahme in % in den ADP- Kontrollproben nach Korrektur auf Veränderungen in den nichtaggregierten Kontrollproben ausgedrückt.
  • II. Hemmung der [3H]2-MeS-ADP-Bindung an Blutplättchen
  • Nachdem zuerst bestimmt wurde, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung ADP-abhängige Blutplättchen-Aggregation mit der vorstehenden Untersuchung hemmen, wird eine zweite Untersuchung durchgeführt, um zu bestimmen, ob eine derartige Hemmung durch Wechselwirkung mit Blutplättchen-ADP-Rezeptoren vermittelt wird. Unter Verwendung der zweiten Untersuchung wird die Stärke der Hemmung derartiger Verbindungen hinsichtlich der [3H]2-MeS-ADP-Bindung an vollständige Blutplättchen bestimmt. [3H]2-MeS-ADP-Bindungs-Experimente werden routinemäßig mit abgelaufenen menschlichen Blutplättchen durchgeführt, die durch Standardverfahren bei Krankenhausblutbanken gesammelt wurden. Apyrase-gewaschene abgelaufene Blutplättchen werden wie folgt hergestellt (alle Schritte bei Raumtemperatur, wenn nichts anderes angezeigt ist):
    Abgelaufene Blutplättchensuspensionen werden mit 1 Volumen CGS verdünnt und die Blutplättchen durch 45 Minuten lange Zentrifugation bei 1900 × g pelletiert. Blutplättchenpellets werden zu 3–6 × 109 Blutplättchen/ml in CGS, das 1 U/ml Apyrase (Grad V, Sigma, St. Louis, MO) enthält, resuspendiert und 15 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Nach 20 Minuten langer Zentrifugation bei 730 × g werden die Pellets in Hepes-Tyrode's-Puffer, der 0,1% BSA (Sigma, St. Louis, MO) enthält, bei einer Konzentration von 6,66 × 108 Blutplättchen/ml resuspendiert. Bindungs-Experimente werden nach Ruhen der Blutplättchen > 45 Minuten durchgeführt.
  • Alternativ werden Bindungs-Experimente mit frischen menschlichen Blutplättchen durchgeführt, die hergestellt wurden, wie in I. (Hemmung der ADP-vermittelten Blutplättchen-Aggregation in vitro) beschrieben, außer dass die Blutplättchen in Hepes-Tyrode's-Puffer, der 0,1% BSA (Sigma, St. Louis, MO) enthält, bei einer Konzentration von 6,66 × 108 Blutplättchen/ml resuspendiert werden. Sehr ähnliche Ergebnisse werden mit frischen und abgelaufenen Blutplättchen erhalten.
  • Eine Blutplättchen-ADP-Rezeptor-Bindungsuntersuchung unter Verwendung des mit Tritium markierten potenten Agonistliganden [3H]2-MeS-ADP (Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81: 111–117) ist an das Mikrotiterformat mit 96 Vertiefungen angepasst worden. In einem Untersuchungsvolumen von 0,2 ml Hepes-Tyrode's-Puffer mit 0,1% BSA und 0,6% DMSO werden 1 × 108 Apyrase-gewaschene Blutplättchen 5 Minuten lang in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit Flachboden mit Serienverdünnungen der Testverbindungen vor der Zugabe von 1 nM [3H]2-MeS-ADP ([3H]2-Methylthioadenosin-5'-diphosphat, Ammoniumsalz; spezifische Aktivität 48–49 Ci/mmol, erhalten durch Kundensynthese von Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, IL, oder NEN Life Science Products, Boston, MA) vorinkubiert. Die Gesamtbindung wird bei Fehlen der Testverbindungen bestimmt. Proben für unspezifische Bindung können 10–5 M nicht markiertes 2-MeS-ADP (RB1, Natick, MA) enthalten. Nach 15 Minuten langer Inkubation bei Raumtemperatur wird ungebundener Radioligand durch schnelles Filtrieren und zwei Waschungen mit kaltem (4–8°C) Bindungswaschpuffer (10 mM Hepes pH 7,4, 138 mM NaCl) unter Verwendung einer Zellerntemaschine mit 96 Vertiefungen (Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, VA) und 8 × 12 GF/C-Glasfaserfiltermatten (Printed Filtermat A, für 1450 Microbeta, Wallac Inc., Gaithersburg, MD) getrennt. Die Blutplättchen-gebundene Radioaktivität auf den Filtermatten wird in einem Szintillationszähler (Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, MD) bestimmt. Die spezifische Bindung wird durch Subtraktion der unspezifischen Bindung von der Gesamtbindung bestimmt, und die spezifische Bindung in Gegenwart der Testverbindungen wird als spezifische Bindung in% bei Fehlen von Testverbindungsverdünnungen ausgedrückt.

Claims (15)

  1. Verbindung mit der Formel (I):
    Figure 00320001
    wobei gilt: A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus substituiertem 2-Thienyl und unsubstituiertem 2-Thienyl, wobei A wahlweise einen bis drei Substituenten aufweist, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylamino, Hydroxy, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxyl, Carboalkoxy und Carboxamid; W Phenylen ist, das wahlweise einen bis drei Substituenten aufweist, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Mercapto, Nitro, Thioalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxyl, Carboalkoxy und Carboxamid; D
    Figure 00330001
    ist, wobei gilt: R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, C1-C8-Alkyl, Polyhalogenalkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl, Heteroaryl, -(C=O)-C1-C8-Alkyl, -(C=O)-Aryl und -(C=O)-Heteroaryl; R2, R3, R4 und R5 sind jeweils Mitglieder, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Halogen, Polyhalogenalkyl, -OR6, -SR6, -CN, -NO2, -SO2R6, -C1-10-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, mit 1–4 R6-Resten substituiertem Aryl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Dialkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl und einem 5- bis 10-gliedrigen kondensierten oder nicht kondensierten aromatischen oder nichtaromatischen heterozyklischen Ringsystem mit 1 bis 4 Heteroatomen, die voneinander unabhängig ausgewählt sind aus N, O und S, mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoff- und Stickstoffatome voneinander unabhängig mit 0–2 R7-Resten unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sind, wenn sie im heterozyklischen Ringsystem vorliegen; wobei R6 und R7 jeweils voneinander unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -C1-10-Alkyl, -C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Amino, Amino-C1-8-alkyl, C1-3-Acylamino, C1-3-Acylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Dialkylamino-C1-8-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyl, C1-3- Alkoxycarbonyl, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-6-alkyl, Carboxy-C1-6-alkyloxy, Hydroxy, Hydroxy-C1-6-alkyl, -thio und Thio-C1-6-alkyl; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, N-OR8- und NR8; wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: N, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl und CN; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Prodrugs.
  2. Verbindung mit der folgenden Formel:
    Figure 00340001
    wobei gilt: R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00340002
    R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Me und
    Figure 00340003
    W ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00350001
    Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: O, S, N-C≡N, NH und N-OH, und A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00350002
  3. Verbindung mit der folgenden Formel:
    Figure 00350003
    wobei gilt: n ist eine ganze Zahl von 0–4; X ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 3-Br, 3-Cl, 4-OMe, H, 3-SO2Me, 3-N(Me)2 und 3,4-Dimethyl; W ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00360001
    Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: O, N-C≡N, NH und N-OH A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00360002
  4. Verbindung mit der folgenden Formel:
    Figure 00360003
    wobei gilt: Y ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: O, N-C≡N, NH und N-OH A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00370001
  5. Verbindung mit der folgenden Formel:
    Figure 00370002
    wobei gilt: R1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Me und
    Figure 00370003
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00370004
    W ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00380001
  6. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00380002
    Figure 00390001
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Verhindern oder Behandeln einer Thrombose in einem Säuger, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die therapeutisch wirksame Menge eine Menge ist, die wirksam ist, die Blutplättchen-Aggregation beim Säuger zu hemmen.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, wobei die Blutplättchen-Aggregation eine ADP-abhängige Blutplättchen-Aggregation ist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, 8 oder 9, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung ein wirksamer Inhibitor von [3H]2-MeS-ADP ist, das an Blutplättchen-ADP-Rezeptoren bindet.
  12. Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzes bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung oder Behandlung einer Thrombose bei einem Säuger.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, wobei der Säuger für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung anfällig ist oder an ihr leidet.
  15. Verwendung nach Anspruch 12, 13 oder 14, wobei die Herz-Kreislauf-Erkrankung mindestens eine ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akutem Herzinfarkt, instabiler Angina, chronischer stabiler Angina, transistorischen ischämischen Attacken, Schlaganfällen, peripherer Gefäßkrankheit, Präeklampsie/Eklampsie, Thrombose tiefer Venen, Embolie, disseminierter intravasaler Koagulation und thrombotisch-zytopenischer Purpura, thrombotischen und Restenose-Komplikationen nach invasiven Verfahren, die sich aus Angioplastie, Karotis-Endarteriektomie, Post-CABG-(Aortokoronarer Bypass-Transplantat-)Operation, Gefäßtransplantationsoperation, Stentplazierungen und Insertion von endovaskulären Vorrichtungen und Prothesen ergeben.
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