ES2252193T3 - Inhibidores de receptores de adp de plaquetas. - Google Patents
Inhibidores de receptores de adp de plaquetas.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la que: y A se selecciona entre el grupo constituido por un 2-tienilo sustituido, y un 2-tienilo no sustituido en la que A opcionalmente tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi C1-6, alquilo C1-6, alquil C16 amino, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida; W es fenileno, opcionalmente teniendo entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, metoxi hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida; en la que: R1 se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C1-C8, polihaloalquilo, -cicloalquil C C3-8, arilo, alqilarilo, heteroarilo, -(C=O)-alquilo C1-C8, -(C=O)-arilo y -(C=O)-heteroarilo; R2, R3, R4 y R5 son cada uno de ellos miembros seleccionados independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, polihaloalquilo, -OR6, -SR6, -CN, -NO2, -SO2R6, -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, arilo, arilo sustituido con 1-4 grupos R6, amino, amino alquilo-C1-88, acil C1-3 amino, acil C1-3 amino-alquilo C1-8, alquil C1-6 amino; alquil C1-6 amino alquilo C1, 8, dialquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino alquilo C1, 8, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, carboxi alquilo C1-6, alcoxi C1-3 carbonilo, alcoxi C1-3 carbonil-alquilo C C1-6, carboxi alquil C1-6 oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, y un sistema de anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado o no condensado de 5 a 10 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o di-sustituidos independientemente con 0-2 grupos R7; en la que R6 y R7 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -alquilo C1-10, -cicloalquilo C3-8, arilo, amino, amino -alquilo C1-8, acil C1-3 amino, acil C1-3 amino-alquilo C1-8, alquil C1-6 amino; alquil C1-6 amino alquilo C1, 8, dialquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino alquilo C1, 8, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-3 carbonilo, alcoxi C1-3 carbonil-alquiloC1-6, carboxi alquil C1-6 oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C1-6, -tio y tio-alquilo C1-6; Y se selecciona entre el grupo constituido por O, S, N-OR8; NR8; en la que R8 se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C1~10; cicloalquilo C3-8 y CN; y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Inhibidores de receptores de ADP de
plaquetas.
La invención se refiere a compuestos novedosos de
fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V)
y fórmula (VI) (de aquí en adelante denominados "fórmulas (I) -
(VI)", que más particularmente incluyen derivados de
sulfonilurea, derivados de sulfoniltiourea, derivados de
sulfonilguanidina, derivados de tioacilsulfonamida y derivados de
acilsulfonamida que son inhibidores eficaces de los receptores ADP
de plaquetas. Estos derivados se pueden usar en diversas
composiciones farmacéuticas, y son particularmente eficaces para la
prevención de y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
particularmente las enfermedades relacionadas con trombosis.
Las complicaciones trombóticas son una causa
principal de muerte en el mundo industrializado. Los ejemplos de
estas complicaciones incluyen infarto agudo de miocardio, angina
inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos transitorios,
apoplejías, enfermedad vascular periférica, preeclamsia/eclamsia,
trombosis venosa profunda, embolia, coagulación intravascular
diseminada y púrpura citopénica trombótica. Las complicaciones
trombóticas y reestenoicas también se producen después de
procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia, endarterectomia
de carótida, cirugía post CABG (injerto de derivación de arterias
coronarias), cirugía de injerto vascular, colocación de extensores e
inserción de dispositivos vasculares y prótesis. Generalmente se
piensa que los agregados de plaquetas juegan un papel crítico en
estos episodios. Las plaquetas sanguíneas, que normalmente circulan
de manera libre en la vasculatura, se llegan a activar y agregar
para formar un trombo con alteración del flujo sanguíneo provocada
por lesiones ateroscleróticas rotas o por tratamientos invasivas
tales como angioplastia, que dan como resultado oclusión vascular.
La activación de plaquetas se puede iniciar mediante una diversidad
de agentes, por ejemplo, moléculas de matriz subendotelial expuesta
tal como colágeno, o mediante trombina que se forma en la cascada de
coagulación.
Un mediador importante de la activación y
agregación de plaquetas es ADP (5'-difosfato de
adenosina) que se libera de las plaquetas sanguíneas en la
vasculatura tras la activación de diversos agentes, tales como
colágeno y trombina, y a partir de células sanguíneas dañadas
endotelio o tejidos. La activación mediante ADP da como resultado el
reclutamiento de más plaquetas y estabilización de agregados de
plaquetas existentes. Los receptores de ADP de plaquetas que median
la agregación se activan por ADP y y alguno de sus derivados y se
antagoniza por ATP (5'-trifosfato de adenosina) y
alguno de sus derivados (Mills, D. C. B. (1996) Thromb.
Hemost. 76: 835 - 856). Por lo tanto, los receptores de ADP de
plaquetas son miembros de la familia de los receptores P2 activados
por nucleótidos de purina y/o pirimidina (King, B. F., Townsend -
Nicholson, A. 6 Burnstock, G. (1998) Trends Pharamcol. Sci.
19: 506 - 514).
Los datos farmacológicos recientes que usan
antagonistas selectivos sugieren que la agregación de plaquetas
dependiente de ADP requiere la activación de al menos dos receptores
de ADP (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:
391 - 394; Kunapuli, S. P. y Daniel, J. L. (1998) Biochem. J.
336: 513 - 523; Jantzen, H. M. y col (1999) Thromb.
Hemost. 81: 111 - 117). Un receptor parece que es igual al
receptor P2Y_{1} clonado, media la activación de la fosfolipasa C
y movilización del calcio intracelular y se requiere para cambiar la
forma de las plaquetas. El segundo receptor de ADP de plaquetas
importante para agregación media la inhibición de adenilil ciclasa.
La clonación molecular del gen o ADNc para este receptor no se ha
reseñado todavía. Basándose en sus propiedades farmacológicas y de
señalización este receptor se ha denominado provisionalmente
P2Y_{ADP} (Fredholm, B. B. y col (1997) TIPS 18: 79 - 82),
P2T_{AC} (Kunapuli, S. P. (1998), Trends Pharamcol. Sci.
119: 391 - 394) o P2Y_{CYC} (Hechler, B. y col. (1998) Blood 92,
152 - 159).
Se han reseñado diversos inhibidores sintéticos
de la agregación de plaquetas dependientes de ADP que actúan directa
o indirectamente con actividad antitrombótica. Las tienopiridinas
antitrombóticas activas por vía oral ticlopidina y clopidogrel
inhiben la agregación de plaquetas inducida por ADP, unión de
agonista del receptor ADP marcado radiactivamente
5'-difosfato de 2-metiltioadenosina
a plaquetas, y otros episodios dependientes de ADP indirectamente,
probablemente mediante la formación de un metabolito que actúa
inestable e irreversible (Quinn, M. J. y Fitzgerald, D. J. (1999)
Circulation 100: 1667 - 1667). Algunos derivados de purina del
antagonista endógeno ATP, por ejemplo AR-C,
anteriormente FPL o ARL) 67085MX y AR-C69931 MX,
son antagonistas selectivos de los receptores de ADP de plaquetas
que inhiben la agregación de plaquetas dependiente de ADP y son
eficaces en modelos de trombosis animal (Humphrines y col., (1995),
Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A. H. y col. (1999)
J. Med. Chem. 42, 213 - 230). Los compuestos novedosos de triazolo
[4,5-d]pirimidina se han descrito como
antagonistas de P_{2T} (documento WO 99/05144). Los compuestos
tricíclicos como inhibidores de los receptores de ADP de plaquetas
también se han descrito en el documento WO 99/36425. La diana de
estos compuestos antitrombóticos parece que es el receptor de ADP de
plaquetas que media la inhibición de la adenil ciclasa.
A pesar de estos compuestos, existe una necesidad
para más inhibidores de los receptores de ADP de plaquetas más
eficaces. En particular, existe una necesidad de inhibidores de los
receptores de ADP de plaquetas que tienen actividad antitrombótica
que son útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, particularmente los relacionados con
trombosis.
La patente de Estados Unidos Nº 3847925 describe
el hecho de que las bencenosulfonil semicarbazidas poseen
propiedades que disminuyen la agregación de plaquetas. Sin embargo
los compuestos descritos en este documento son estructuralmente
diferentes de los de la presente invención.
La invención proporciona un compuesto de fórmula
(I)
en la que:
y
- A
- se selecciona entre el grupo constituido por un 2-tienilo sustituido, y un 2-tienilo no sustituido en la que A opcionalmente tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, metoxi hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
- W
- se selecciona entre el grupo constituido por fenileno sustituido y no sustituido,
en la que W teniendo opcionalmente entre uno a
tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por alcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6} amino,
hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi,
carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
D \hskip0,4cm
es
en la
que:
R^{1} se selecciona entre el grupo
constituido por: H, alquilo C_{1}-C_{8},
polihaloalquilo, -cicloalquil C_{3 - 8}, arilo, alqilarilo,
heteroarilo, -(C=O)-alquilo
C_{1}-C_{8}, -(C=O)-arilo y
-(C=O)-heteroarilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno
de ellos miembros seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por: hidrógeno, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{6},
-SR^{6}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{6}, -alquilo
C_{1-10}, -cicloalquilo
C_{3-8}, arilo, arilo sustituido con
1-4 grupos R^{6}, amino, amino, amino
alquilo-C_{1-8}, acil
C_{1-3} amino, acil C_{1-3}
amino-alquilo C_{1-8}, alquil
C_{1-6} amino; alquil C_{1-6}
amino alquilo C_{1-8}, dialquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, carboxi alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}
carbonilo, alcoxi C_{1-3}
carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi
alquil C_{1-6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo
C_{1-6}, y un sistema de anillo heterocíclico
aromático o no aromático condensado o no condensado de 5 a 10
miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los
átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema
de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o
di-sustituidos independientemente con
0-2 grupos R^{7};
en la que Y se selecciona entre el grupo
constituido por O, S, N-OR^{8} y NR^{8}; en la
que R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno de ellos
independientemente entre el grupo constituido por: hidrógeno,
halógeno, -CN_{2}, -NO_{2}, -alquilo
C_{1-10}, -cicloalquilo C_{3-8},
arilo, amino, amino-alquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3} amino,
acil C_{1-3} amino-alquilo
C_{1-8}, alquil C_{1-6} amino;
alquil C_{1-6} amino alquilo
C_{1-8}, dialquil C_{1-6} amino,
dialquil C_{1-6} amino alquilo C_{1 - 8}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, carboxi-alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}
carbonilo, alcoxi C_{1-3}
carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi
alquil C_{1-6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo
C_{1-6}, -tio y tio-alquilo
C_{1-6};
Y se selecciona entre el grupo
constituido por O, S, N-OR^{8} y NR^{8};
en la que R^{8} se selecciona entre el grupo
constituido por: H, alquilo C_{1-10}; cicloalquilo
C_{3-8} y CN; y las sales y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también cubre todas las sales y
profármacos farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula
(I).
En otro aspecto, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar trombosis en un
mamífero que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención
proporciona adicionalmente un procedimiento para prevenir o tratar
trombosis en un mamífero mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con la presente invención y como se
usa en esta memoria descriptiva, los siguientes términos se definen
con los siguientes significados, salvo que explícitamente se
establezca otra cosa.
El término "alquenilo" se refiere a un
radical alifático no saturado de cadena lineal o ramificada
trivalente. El término "alquinilo" se refiere a un radical
alifático de cadena lineal o ramificada que incluye al menos dos
carbonos unidos por un triple enlace. Si no se especifica ningún
número de carbonos, alqueniloalquenilo y alquinilo se refeiere a
radicales que tienen entre 2-12 átomos de
carbono.
El término "alquilo" se refiere a grupos
alifáticos saturados que incluyen grupos de cadena lineal, de cadena
ramificada y cíclicos que tienen el número de átomos de carbono
especificado, o si no se especifica ningún número, que tiene hasta
12 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" como se usa en
esta memoria descriptiva se refiere a un anillo alifático mono-,
bi-, o tricíclico que tiene 3 a 14 átomos de carbono y
preferiblemente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" como se usa en esta memoria
descriptiva se refiere a un resto éter mediante el que el oxígeno
está conectado a una cadena lineal o ramificada de átomos de carbono
del número indicado.
El término "mono alquil
C_{1}-C_{6} amino" como se usa en esta
memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que el
nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6,} estando el último definido como
antes.
El término "di alquil
C_{1}-C_{6} amino" como se usa en esta
memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que el
nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes alquilo
C_{1}-C_{6} como se ha definido antes.
El término "monoarilamino" como se usa en
esta memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que
el nitrógeno está sustituido con un H y un sustituyente arilo, tal
como fenilo, estando el último definido como antes.
El término "diarilamino" como se usa en esta
memoria descriptiva se refiere a un resto amino mediante el que el
nitrógeno está sustituido con dos sustituyentes arilo, tal como
fenilo, estando el último definido como antes.
El término "alquil
C_{1}-C_{6} sulfonilo" como se usa en esta
memoria descriptiva se refiere a un resto dioxosulfuro con el átomo
de azufre también conectado a un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6,} estando el último definido como
antes.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6} carbonilo" como se usa en esta
memoria descriptiva se refiere a un resto hidroxicarbonilo mediante
el que el hidrógeno se reemplaza con un sustituyente alquilo
C_{1}-C_{6}, estando el último definido
como
antes.
antes.
Como se usa en esta memoria descriptiva, los
términos "estructura de anillo carbocíclica" y "estructura de
anillo mono carbocíclico C_{3-16}, bicíclico o
tricíclico" o similares son cada uno de ellos propuestos para
significar estructura de anillo estables que tienen solamente átomos
de carbono como átomos en el anillo en la que la estructura de
anillo es un miembro sustituido o no sustituido seleccionado entre
el grupo constituido por: un anillo monocíclico estable que es un
anillo aromático ("arilo") que tiene seis átomos en el anillo
("fenilo"); un anillo monocíclico no aromático estable que
tiene entre 3 y aproximadamente 7 átomos en el anillo; una
estructura de anillo bicíclico estable que tiene un total de entre 7
y aproximadamente 12 átomos en el anillo en los dos anillos son
aromáticos, estructuras de anillo en las que uno de los anillos es
aromático y estructuras de anillo en los que ambos de los anillos no
son aromáticos; y una estructura de anillo tricíclico estable que
tiene un total de entre aproximadamente 10 y aproximadamente 16
átomos en los tres anillos en los que la estructura de anillo
tricíclico se selecciona entre el grupo constituido por: estructuras
de anillo en las que tres de los anillos son aromáticas, estructuras
de anillo en las que los anillos son aromáticas y las estructuras de
anillo en las que tres de los anillos no son aromáticos. En cada
caso, los anillos aromáticos cuando están presentes en la estructura
de anillo monocíclica, bicíclica o tricíclica pueden estar
independientemente saturadas, parcialmente saturadas o completamente
saturadas. Los ejemplos de tales estructuras de anillo carbocíclico
incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, ciclooctilo,
[3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano,
[4.4.0]biciclodecano (decalin), [2.2.2]biciclooctano,
fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o
tetrahidronaftilo (tetrali). Además, las estructuras de anillo
descritas en esta memoria descriptiva se pueden unir a uno o más
grupos pendientes indicados mediante cualquier átomo de carbono que
da como resultado en una estructura estable. El término
"sustituido" como se usa junto con estructuras de anillo
carbocíclico significa que los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos de carbono en el anillo de las estructuras de anillo
descritas en esta memoria descriptiva se pueden sustituir con uno o
más de los sustituyentes indicados para esa estructura si tal (es)
sustitución (es) darían como resultado un compuesto estable.
El término "arilo" que está incluido con el
término "estructura de anillo carbocíclico" se refiere a un
anillo aromático no sustituido o sustituido, sustituido con uno, dos
o tres sustituyentes seleccionados entre alcoxi inferior, alquilo
inferior, alquilamino inferior, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo,
mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi y
carboxamida, incluyendo pero sin limitación a grupos arilo
carbocíclico, arilo heterocíclico, y biarilo y los similares, todos
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo
preferidos incluyen fenilo, halofenilo, alquilo inferior fenilo,
naftilo, bifenilo, fenantrenilo y naftacenilo.
El término "arilalquilo" que se incluye en
el término "arilo carbocíclico" se refiere a uno, dos, o tres
grupos arilo que tiene el número de átomos de carbono designados,
anexos a un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono
designados. Los grupos arilalquilo adecuados incluyen, pero no se
limitan a, bencilo, picolilo, naftilmetilo, fenetilo, bencihidrilo,
tritilo, y similares, todos los cuales pueden estar opcionalmenet
sustituidos.
El término "fenilo" como se usa en esta
memoria descriptiva se refiere a un anillo aromático que contiene
seis átomos de carbono que puede estar de diversa manera mono o poli
sustituido con H, alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxilo, alcoxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino,
mono-alquil C_{1}-C_{6} amino,
di-alquil C_{1}-C_{6} amino,
nitro, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxicarbonilo, o
mono-alcoxi C_{1}-C_{6}
carbonilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva el
término "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo
heterocíclico" pretende significar un miembro sustituido o no
sustituido seleccionado entre el grupo constituido por un anillo
monocíclico estable que tiene entre 5-7 miembros en
el propio anillo y que tiene entre 1 a 4 átomos hetero en el anillo
seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S; una
estructura de anillo bicíclica que tiene un total de entre 7 a 12
átomos en los dos anillos en el que al menos uno de los dos grupos
tiene entre 1 y 4 átomos hetero seleccionados entre N, O y S,
incluyendo estructuras de anillo bicíclico en las que cualquiera de
los anillos heterocíclicos monocíclicos estables están condensados a
un anillo hexano o benceno; y una estructura de anillo heterocíclica
tricíclica estable que tiene un total de entre 10 a 16 átomos en los
tres anillos en los que al menos uno de los tres anillos tiene entre
1 y 4 átomos hetero seleccionados entre el grupo constituido por N,
O y S. Cualesquiera de los átomos de nitrógeno o azufre presentes en
un anillo heterocíclico de tal estructura de anillo heterocíclico se
puede oxidar. Salvo que se indique otra cosa los términos "anillo
heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" incluyen
anillos aromáticos, así como anillos no aromáticos que pueden estar
saturados, parcialmente saturados o totalmente saturados. También,
salvo que se indique otra cosa el término "sistema de anillo
heterocíclico" incluye estructures de anillo en las que todos los
anillos contienen al menos un átomo hetero así como estructuras que
tienen al menos de todos los anillos en la estructura de anillo que
contiene al menos un átomo hetero, por ejemplo estructuras de anillo
bicíclico en las que un anillo es un anillo de benceno y uno de los
anillos tiene uno o más átomos hetero están incluidos dentro del
término "sistema de anillo heterocíclico" así como estructuras
de anillo bicíclico en las que cada uno de los dos anillos tiene al
menos un átomo hetero. Además, las estructuras de anillo descritas
en esta memoria descriptiva pueden estar unidas a uno o más grupos
pendientes mediante cualquier átomo hetero o átomo de carbono que da
como resultado una estructura estable. Además, el término
"sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno
sobre el (los) átomo (s) de carbono o átomo (s= de nitrógeno de cada
uno de los anillos en las estructuras de anillo descritas en esta
memoria descriptiva se pueden reemplazar por uno o más de los
sustituyentes indicados si tal (es) reemplazo (s) daría como
resultado un compuesto estable. Los átomos de nitrógeno en una
estructura de anillo se pueden cuaternizar, pero tales compuestos se
indican específicamente o están incluidos dentro del término "una
sal farmacéuticamente aceptable" para un compuesto particular.
Cuando el número total de átomos de O y S en un solo anillo
heterocíclico es mayor que 1, se prefiere que tales átomos no sean
adyacentes a otro. Preferiblemente, no hay más de 1 átomo O o S en
el anillo en el mismo anillo de una estructura de anillo
heterocíclica.
Los ejemplos de sistemas de sistemas de anillo
monocíclicos y bicíclicos, en orden alfabético, son acridinilo,
azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo,
benzotiofenilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo,
benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo,
benzoimidazinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo,
carbolinilo, cromanilo, crómenlo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo,
3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolilo
(benzimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, purinilo, piranilo, piraunilo,
pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo,
piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, y xantenilo. Las estructuras de
anillo ehterocíclicos preferidas incluyen, pero no se limitan a,
piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirrolidinilo,
imidazolilo, indolilo, benzimidazolilo,
1H-indazolilo, oxazolinilo, o isatinoílo. También
incluidos están los anillos condensados y compuestos espiro que
contienen, por ejemplo, las estructuras de anillo heterocíclico
anteriores.
Como se usa en esta memoria descriptiva, el
término "sistema de anillo heterocíclico aromático" tiene
esencialmente la misma definición que para los sistemas de anillo
monocíclicos y bicíclicos excepto que al menos un anillo del sistema
de anillo es un anillo heterocíclico aromático o el anillo bicíclico
tiene un anillo heterocíclico aromático o no aromático condensado a
una estructura de anillo carbocíclico aromático.
Los términos "halo" o "halógeno" como
se usan es esta memoria descriptiva se refieren a sustituyentes Cl,
Br, F o I. El término "haloalquilo", y similares, se refieren a
un radical de carbono alifático que tienen al menos un átomo de
hidrógeno reemplazado por un átomo de Cl, Br, F o I, incluyendo
mezclas de diferentes átomos halo. Trihalo alquilo incluye
trifluorometilo y similares como radicales preferidos, por
ejemplo.
El término "metileno" se refiere a
-CH_{2}-.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" incluye sales de compuestos derivados de la
combinación de un compuesto y un ácido orgánico o inorgánico. Estos
compuestos son útiles tanto en la forma de base como de sal. En la
práctica, el uso de las cantidades de la forma sal para usar la
forma base, tanto las sales de adición de ácido como de base están
dentro del alcance de la presente invención.
"Sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia
biológica y propiedades de las bases libres y que no son
biológicamente o de otra manera no deseable, formada con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos
orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
masónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico y
similares.
similares.
"Sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales
como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio,
hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares.
Particularmente preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio,
calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias,
secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas
sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de
intercambio iónico básicas, tales comoisopropilamina, trimetilamina,
diatilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina,
lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosalina, metilglucamina, teobromina,
purinas, piperizina, piperidina, N-etilpiperidina,
resinas de poliamina, y similares. Las bases orgánicas no tóxicas
particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina,
etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina, y
cafeína.
"Propiedad biológica" para los propósitos en
esta memoria descriptiva significa un efector in vivo o
función antígeno o actividad que se realiza directa o indirectamente
por un compuesto de esta invención que a menudo se muestran en
ensayos in vitro. Las funciones efectoras incluyen unión
receptor o ligando, cualquier actividad enzimática o actividad
moduladora enzimática, cualquier actividad de unión de vehículo,
cualquier actividad hormonal, cualquier actividad en la promoción o
inhibición de células a una matriz extracelular o moléculas de la
superficie celular, o cualquier papel estructural. Las funciones
antigénicas incluyen posesión de un epítope o sitio antigénico que
es capaz de reaccionar con anticuerpos inducidos contra él.
En los compuestos de esta invención, los átomos
de carbono unidos a cuatro sustituyentes no idénticos son
asimétricos. De acuerdo con lo anterior, los compuestos pueden
existir como diastereómeros, enantiómeros o las mezclas de los
mismos. Las síntesis descritas en esta memoria descriptiva pueden
emplear racematos, enentiómeros o disterómeros como materiales de
partida o intermedios. Los productos distereómeros que se producen
de tales síntesis se pueden separar mediante procedimientos
cromatogáficos o de cristalización, o mediante otros procedimientos
conocidos en la técnica. Del mismo modo, las mezclas de productos
enantiómeros se pueden separar usando las mismas técnicas o mediante
otros procedimientos conocidos en la técnica. Cada uno de los átomos
de carbono asimétrico, cuando están presentes en los compuestos de
esta invención, pueden estar en una de dos configuraciones (R o S) y
ambos están dentro del alcance de la presente invención.
Más adelante se representa una realización de la
invención:
A se selecciona entre el grupo constituido por
arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
alquilarilo, y alquilehteroarilo.
W se selecciona entre el grupo constituido por
arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido.
E se selecciona entre el grupo constituido por H,
-alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo,
-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo, alquilarilo,
arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido.
D se selecciona entre el grupo constituido por
NR^{1}-(C=O)-r^{2}, -OR^{1};
en las
que:
R^{1} se selecciona independientemente entre el
grupo constituido por:
H, alquilo C_{1}-C_{8},
polihaloalquilo, -cicloalquilo C_{3}-_{8},
arilo, alquilarilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido, -(C=O)-alquilo
C_{1}-C_{8}, -(C=O)-arilo,
-(C=O)-arilo sustituido,
-(C=O)-heteroarilo y
-(C=O)-heteroarilo sustituido;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por: arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
o
R^{1} y R^{2} se puede unir directa o se
puede unir directamente a través de una cadena de carbono que es de
1 a 8 átomos de carbono de longitud.
n es 0-4
m es 0 ó 1,
y es 0-4 y
\newpage
Q es independientemente C o N, con la condición
de que cuando Q es un átomo de carbono en el anillo, cada átomo de
carbono en el anillo está independientemente sustituido por X, en el
que
X es en cada caso un miembro seleccionado
independientemente entre el grupo constituido por:
H, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{3},
-SR^{3}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{3}, -alquilo
C_{1}-C_{10}, -cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, arilo sustituido por
1-4 grupos R^{3}, amino, amino alquilo
C_{1}-C_{8}, acil
C_{1}-C_{3} amino, acil
C_{1}-C_{3} amino alquilo
C_{1}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} amino, alquil
C_{1}-C_{6} amino alquilo
C_{1}-C_{8}, dialquil
C_{1}-C_{6} amino, dialquil
C_{1}-C_{6} amino alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxi alquilo
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{3} carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{3} carbonilo alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxi alquil
C_{1}-C_{6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo
C_{1}-C_{6}, y un sistema de anillo
heterocíclico aromático o no aromático condensado o no condensado de
5 a 10 miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los
átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema
de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o
di-sustituidos independientemente con
0-2 grupos R^{4}, y
en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan cada
uno de ellos seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por:
H, halógeno, -CN, -NO_{2}, -alquilo
C_{1}-C_{10}, -cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, amino, amino alquilo
C_{1}-C_{8}, acil
C_{1}-C_{3} amino, acil
C_{1}-C_{3} amino alquilo
C_{1}-C_{8}, alquil
C_{1}-C_{6} amino, alquil
C_{1}-C_{6} amino alquilo
C_{1}-C_{8}, dialquil
C_{1}-C_{6} amino, dialquil
C_{1}-C_{6} amino alquilo
C_{1}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxi alquilo
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{3} carbonilo, alcoxi
C_{1}-C_{3} carbonilo alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxi alquil
C_{1}-C_{6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo
C_{1}-C_{6}, tio y tio alquilo
C_{1}-C_{6}.
Y se selecciona entre el grupo constituido por O,
S, N-OR^{5}, y NR^{5},
en los que R^{5} se selecciona entre el grupo
constituido por:
H, alquilo C_{1}-C_{10},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y CN.
La invención también cubre todas las sales y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de
fórmula 1.
En otra realización preferida de la invención,
los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos establecidos
en las tablas 1-4 más adelante:
\newpage
Los ejemplos de compuestos específicos se
enumeran más adelante:
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar
mediante diversos procedimientos como se esquematiza en los
siguientes documentos: J. Med. Chem., 33,
23-93-2407 (1990); Biorg. & Med.
Chem. Letts., vol. 2, nº 9, p. 987-992 (1992); J.
Med. Chem., 35, 3012-3016 (1992); patente de Estados
Unidos nº 5.234.955 (1993); patente de Estados Unidos nº 5.354.778
(1994); patente de Estados Unidos nº 5.565.494 (1996); documento de
Estados Unidos nº 5.594.028 (1997); patente de Estados Unidos nº
5.302.724 (1994); y documento WO 97/08145. Se pueden utilizar otros
procedimientos de síntesis de heterocíclicos y carbocíclicos bien
conocidos bien conocidos así como modificación de los
procedimientos que se incorporan anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar
usando técnicas típicas de aislamiento y purificación conocidas en
la técnica, incluyendo, por ejemplo, procedimientos cromatográficos
y de recristalización.
En los compuestos de fórmula (I) de la invención,
los átomos de carbono a los que están unidos cuatro sustituyentes no
idénticos son asimétricos. De acuerdo con lo anterior, un compuesto
de fórmula (I) puede existir como enantiómeros, diastereómeros o una
mezcla de los mismos. Los enentiómeros y diastereómeros se pueden
separar mediante procedimientos cromatográficos y de
cristalización, o mediante otros procedimientos conocidos en la
técnica. El átomo de carbono asimétrico cuando está presente en un
compuesto de fórmula (I) de la invención, puede estar en una o dos
configuraciones (R o S) y ambas están dentro del alcance de la
invención. La presencia de cantidades pequeñas del enantiómero o
diastereómero opuesto en el producto final purificado no afecta la
aplicación terapéutica o de diagnóstico de tales compuestos.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula (I) se pueden tratar adicionalmente para formar sales
farmacéuticamente aceptables. El tratamiento de un compuesto de la
invención con un ácido o base pueden formar, respectivamente, una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y una sal de
adición de base farmacéuticamente aceptable, cada una como se ha
definido anteriormente. Diversos ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos conocidos en la técnica que incluyen los definidos en
esta memoria descriptiva se pueden usar para efectuar la conversión
en la sal.
La invención también se refiere a isómeros,
hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos
de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir
en diversas formas isómeras y tautómeras que incluyen sales,
hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de tales isómeros y
tautómeros.
Esta invención también abarca los derivados de
profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término
"profármaco" se refiere a un derivado farmacológicamente activo
de una molécula de fármaco precursora que requiere la
biotransformación, o bien espontánea o enzimática, dentro del
organismo a liberar el fármaco activo. Los profármacos son
variaciones o derivados de los compuestos de fórmula (I) de esta
invención que tienen grupos escindible en condiciones metabólicas.
Los profármacos se convierten en los compuestos de la invención que
son farmacéuticamente activos in vivo cuando se someten a
solvolisis en condiciones fisiológicos o se someten a degradación
enzimática. Los compuestos profármacos de esta invención se pueden
llamar simples, dobles, triples, etc., dependiendo del número de
etapas de biotransformación requeridas para liberar el fármaco
activo dentro del organismo, y que indican el número de
funcionalidades presentes en uan forma de tipo precursor. Las formas
profármaco a menudo ofrecen ventajas de solubilidad, compatibilidad
de tejidos, o liberación retardada en el organismo mamífero
(Bundgard, Design of Prodrugs, p. 7-9,
21-24, Elsevier, Ámsterdam (1985); Silverman, The
Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, p.
235-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Los
profármacos comúnmente conocidos en la técnica incluyen derivados
ácidos bien conocidos por los facultativos de la técnica, tales
como, por ejemplo, ésteres preparados mediante reacción de los
ácidos precursores con un alcohol adecuado, o amidas preparadas
mediante reacción del compuesto ácido precursor con una amina, o
grupos básicos que reaccionan para formar un derivado de base
acilado. Además, los derivados profármacos de esta invención se
pueden combinar con otras características en esta memoria
descriptiva descritos para potenciar la biodisponibilidad.
Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la
invención se puede formular en composiciones farmacéuticas. De
acuerdo con lo anterior, la invención también se refiere a una
composición farmacéutica para prevenir o tratar trombosis en un
mamífero, particularmente las condiciones patológicas que implican
agregación de plaquetas, que contienen una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cada una como se ha descrito anteriormente, y
un vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente,
una composición farmacéutica de la invención contiene un compuesto
de fórmula (I), o una sal del mismo, en una cantidad eficaz para
inhibir agregación de plaquetas, más preferiblemente, agregación
dependiente de ADP, en un mamífero, en particular, un ser humano.
Los vehículos o agentes farmacéuticamente aceptables incluyen los
conocidos en la técnica y se describen más adelante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar mezclando el compuesto de fórmula (I) con un
vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden adicionalmente incluir
excipientes, estabilizantes, diluyentes y similares y se pueden
proporcionar en formulaciones de liberación sostenida o de
liberación programada. Los vehículos, agentes, excipientes,
estabilizantes, diluyentes, y similares aceptables para uso
terapéutico bien conocidos en el campo farmacéutico, y se describen,
por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co., ed. A. R. Gennaro (1985). Tales materiales no
tóxicos son no tóxicos para los receptores a las dosificaciones y
concentraciones empleados, e incluyen tampones tales como fosfato,m
citrato, acetato, y otras sales orgánicas, antioxidantes tales como
ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos que
aproximadamente diez residuos) tales como poliarginina, proteínas,
tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas,
polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona, aminoácidos
tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina,
monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos que incluyen
celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes
quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcar tales como manitol o
sorbitol, contrapones tales como tensioactivos de sodio y/o no
iónicos tales como Tween, o polietilenglicol.
Los procedimientos para prevenir o tratar
trombosis en un mamífero abarcados por la invención se administran
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
solo o como parte de una composición farmacéutica de la invención
como se ha descrito anteriormente a un mamífero, en particular, un
ser humano. Los compuestos de fórmula (I) y composiciones
farmacéuticas de la invención que contienen un compuesto de fórmula
(I) de la invención son adecuados para usar solos o como parte de un
régimen de tratamiento multicomponentes para la prevención o
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, particularmente las
relacionadas con trombosis. Por ejemplo, un compuesto o composición
farmacéutica de la invención se puede usar como fármaco o agente
terapéutico para cualquier trombosis, particularmente una indicación
trombótica dependiente de plaquetas, incluyendo, pero in limitación
a, infarto agudo de miocardio, angina inestable, angina estable
crónica, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, enfermedad
vascular periférica, preeclamsia/eclamsia, trombosis profunda
venosa, embolia, coagulación intravascular diseminada y púrpura
citopénica trombótica, complicaciones trombóticas y reestenoicas
después de los procedimientos invasivos, por ejemplo, angioplastia,
endarterectomía de carótida, cirugía después de CABG (injerto de
derivación de arterias coronarias), cirugía de injerto vascular,
colocación de extensores e inserción de dispositivos vasculares y
prótesis.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la invención también se pueden usar como parte de un régimen de
tratamiento multicomponente en combinación con otros agentes
terapéuticos o de diagnóstico en la prevención o tratamiento de
trombosis en un mamífero. En ciertas realizaciones preferidas,
compuestos de composiciones farmacéuticas de la invención se pueden
coadministrar junto con otros compuestos típicamente prescritos para
estas condiciones de acuerdo con la práctica médica generalmente
aceptada tal como agentes anticoagulantes, agentes trombóticos, u
otros antitrombóticos, que incluyen inhibidores de agregación de
plaquetas, activadores de plasminógeno de tejidos, uroquinasa,
prouroquinasa, estreptoquinasa, heparina, aspirina, o warfarina. La
coadministración también puede permitir la aplicación de dosis
reducidas de los agentes trombolíticos y por lo tanto minimizar los
efectos secundarios hemorrágicos potenciales. Los compuestos y
composiciones farmacéuticas de la invención también pueden actuar
de una manera sinérgica para prevenir la reoclusión después de una
terapia trombolítica exitosa y/o reducir el tiempo de
repercusión.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la invención se pueden utilizar in vivo, ordinariamente en
mamíferos tale como primates, (por ejemplo, seres humanos), ovejas,
caballos, ganado vacuno, cerdos, perros, gatos, ratas y ratones, o
in vitro. Las propiedades biológicas, como se han definido
anteriormente, de un compuesto o una composición farmacéutica de la
invención se pueden caracterizar fácilmente mediante procedimientos
que se conocen bien en la técnica tales como, por ejemplo, estudios
in vivo para evaluar la eficacia antitrombótica, y efectos
sobre hemostasis y parámetros hematológicos.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de
la invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones.
En la dirección de trastornos trombóticos los compuestos o
composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en
tales formas, por ejemplo, comprimidos, cápsulas o elixires para
administración oral, supositorios, soluciones estériles o
suspensiones o administración inyectable, y similares, o se
incorporan en artículos configurados. Los sujetos (típicamente
mamífero) en necesidad de tratamiento usando los compuestos o
composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar
dosificaciones que proporcionarán eficacia óptima. La dosis y
procedimiento de administración variará de sujeto a sujeto y ser
dependiente de tales factores como el tipo de mamífero que se está
tratando, su sexo, peso, dieta, medicación simultánea, afección
clínica global, el compuesto particular de fórmula (I) empleado, el
uso específico para el que el compuesto o composición farmacéutica
se emplea, y otros factores que se reconocerán por los expertos en
la técnica médica.
Las formulaciones de dosificación de los
compuestos de fórmula (I), o las composiciones farmacéuticas
contienen un compuesto de al invención, a usar para la
administración terapéutica debe ser estéril. La esterilidad se
lleva a cabo fácilmente mediante filtración a través de membranas
estériles tales como membranas de 0,2 micrometros, o mediante
procedimientos convencionales. Las formulaciones típicamente se
almacenarán en una forma sólida, preferiblemente en una forma
liofilizada. Mientras que al vía de administración es oral, las
formulaciones de dosificación de los compuestos de fórmula (I) o
composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden
administrar mediante inyección, por vía intravenosa (bolo y/o
infusión), por vía subcutánea, intramuscular, colónica, rectal,
nasal, transdérmica o intraperitoneal. Una diversidad de formas de
dosificación se puede emplear también incluyendo, pero sin
limitación a, supositorios, gránulos implantados, aerosoles,
formulaciones de dosificación oral y formulaciones tópicas tales
como pomadas, gotas y parches dérmicos. Los compuestos de fórmula
(I) y composiciones farmacéuticas de la invención también se pueden
incorporar en configuraciones y artículos tales como implantes que
pueden emplear materiales inertes tales como polímeros
biodegradables o siliconas sintéticas como, por ejemplo, SILASTIC,
caucho de silicona u otros polímeros comercialmente disponibles.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención también
se pueden administrar en al forma de sistemas de distribución de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas unilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una diversidad de lípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las dosificaciones terapéuticamente eficaces se
pueden determinar mediante procedimientos o bien in vitro o
in vivo. Para cada compuesto particular o composición
farmacéutica de la invención, se pueden hacer determinaciones
individuales para determinar la dosificación óptima requerida. El
intervalo de dosificaciones terapéuticamente eficaces estarán
influenciadas por la vía de administración, los objetivos
terapéuticos y la condición del paciente. Para inyección mediante
aguja hipodérmica, se puede asumir que la dosificación se
distribuye en fluidos corporales. Para otras vías de administración,
la eficacia de absorción se debe determinar individualmente para
cada compuesto mediante procedimientos bien conocidos en
farmacología. De acuerdo con lo anterior, puede ser necesario por
el terapeuta a valorar la dosificación o modificar la vía de
administración según se requiera para obtener el efecto terapéutico
óptimo.
La determinación de los niveles de dosificación
eficaces, es decir, los niveles de dosificación necesarios para
lograr el resultado deseado, es decir, inhibición de receptores de
ADP de plaquetas, se determinarán fácilmente por los expertos en la
técnica. Típicamente, las aplicaciones de un compuesto o composición
farmacéutica de la invención se comienzan a niveles de dosificación
bajos, los niveles de dosificación se incrementan hasta que se
logra el efecto deseado. Los compuestos y composiciones de la
invención se pueden administrar por vía oral en una cantidad eficaz
dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 1000 mg/kg en un régimen de dosis individual o
varias dosis diarias divididas. Si se usa un vehículo
farmacéuticamente aceptable en una composición farmacéutica de la
invención, típicamente aproximadamente 5 a 500 mg de un compuesto
de fórmula (I) se mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable
como se reclama mediante la práctica farmacéutica aceptada que
incluye, pero no se limita a, un vehículo, portador, excipiente,
aglutinante, conservante, estabilizante, tinte, aroma, etc.,
fisiológicamente aceptable. La cantidad de ingrediente activo es
estas composiciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada
en el intervalo indicado.
Típicamente los adyuvantes que se pueden
incorporar en comprimidos, cápsulas y similares incluyen, pero no
se limitan a, aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz
o gelatina, y excipientes tales como celulosa microcristalina,
agentes disgregantes como almidón de maíz, lubricantes tales como
estearato de magnesio, agentes edulcorantes tales como sacarosa o
lactosa, o agentes aromatizantes. Cuando una forma de dosificación
es una cápsula, además de los materiales anteriores puede contener
vehículos líquidos tales como agua, solución salina, o aceite
graso. Otros materiales de diversos tipos se pueden usar como
revestimientos o como modificadores de la forma física de la unidad
de dosificación. Las composiciones estériles para inyección se
pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica
convencional. Por ejemplo, se puede desear disolución o suspensión
del compuesto activo en un vehículo tal como un aceite a un vehículo
oleoso sintético, o en un liposoma. Tampones, conservantes
antioxidantes y similares se pueden incorporar de acuerdo con la
práctica farmacéutica aceptada.
La actividad farmacológica de cada uno de los
compuestos de acuerdo con la invención se determina mediante los
siguientes ensayos in vitro:
El efecto del ensayo del compuesto de acuerdo con
la invención sobre agregación de plaquetas humanas inducida por ADP
se ensaya preferiblemente en ensayo de microvaloración de 96
pocillos (véase los procedimientos en Jantzen, H. M. y col. (1999)
Thromb. Hemost. 81: 111-117). Se recoge la
sangre venosa humana de voluntarios sanos, sin fármaco en ACD
(citarto sódico 85 mM, glucosa 111 mM, ácido cítrico 71,4 mM) que
contiene PGI_{2} (1,25 ml de ACD que contiene PGI_{2} 1,6
\muM(10 ml de sangre; PGI_{2} era de Sigma, San Luis,
MO). Plasma rico en plaquetas (PRP) se prepara mediante
centrifugación a 160 x g durante 20 minutos a temperatura ambiente.
Las placas lavadas se preparan centrifugando PRP durante 10 minuto a
730 g y volviendo a suspender el sedimento de plaquetas en CGS
(citrato sódico 13 mM, glucosa 30 mM, NaCl 120 mM; 2 ml de CGS/10 ml
de volumen de sangre original) que contiene 1U/ml de apirasa
(calidad V, Sigma, San Luis, MO). Después de incubación a 37ºC
durante 15 minutos, las plaquetas se recogen mediante centrifugación
a 730 g durante 10 minutos y se vuelven a suspender a una
concentración de 3 x 10^{8} plaquetas/ml en tampón Hepes - Tyrode
(Hepes 10 mM, NaCl 138 mM, glucosa 5,5 mM, KCl 2,9 mM, NaHCO_{3}
12 mM, pH 7,4) que contiene albúmina sérica bovina al 0,1%,
CaCl_{2} 1 mM y MgCl_{2} 1 mM. Esta suspensión de plaquetas se
mantiene > 45 minutos a 37ºC antes de uso en ensayos de
agregación.
La inhibición de agregación dependiente de ADP se
determina preferiblemente en placas de microvaloración de fondo
plano de 96 pocillos usando un agitador de placas de microvaloración
y un lector de placas similar al procedimiento descrito en
Frantantoni y col., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613
(1990). Todas las etapas se realizan a temperatura ambiente. El
volumen de reacción total de 0,2 ml/pocillo incluye en tampón Hepes
- Tyrodes/ BSA al 0,1%: 4,5 x 10^{7} plaquetas lavadas con
apirasa, 0,5 mg/ml de fibrinógeno humano (American Diagnostica,
Inc., Greenwich, CT), diluciones en serie de compuestos de ensayo
(tampón para pocillos de control) en DMSO al 0,6%. Después d
aproximadamente 5 minutos de preincubación a temperatura ambiente,
se añade ADP hasta una concentración final de 2 \muM que induce
agregación submáxima. Se añade tampón en lugar de ADP a un conjunto
de pocillos de control (control ADP^{-}). La DO de las muestras se
determina después a 490 nm usando un lector de microplacas
(Softmaz, Molecular Devices, Menlo Park, CA) que da como resultado
la lectura en el minuto 0. Después las placas se agitan durante 5
minutos en un agitador de placas de microvaloración y la lectura a
los 5 minutos se obtiene en el lector de placas. La agregación se
calcula a partir de la disminución de DO a 490 nm a t = 5 minutos
comparado con t = 0 minutos y se expresa como % de la disminución en
as muestras de control de ADP después de corregir para cambios en
las muestras de control no agregadas.
Habiendo determinado primero que los compuestos
de acuerdo con la invención inhiben la agregación de plaquetas
dependiente de ADP con el ensayo anterior, se usa un segundo ensayo
para determinar si tal inhibición está mediada por interacción con
receptores de ADP de plaquetas. Utilizando el segundo ensayo se
determina la potencia de inhibición de tales compuestos con
respecto a la unión de
[^{3}H]2-MeS-ADP a
plaquetas enteras. Los experimento de unión de
[^{3}H]2-MeS-ADP se
realizan de manera rutinaria con plaquetas humanas antiguas
recogidas mediante procedimientos convencionales en bancos de sangre
de hospitales. Las plaquetas antiguas lavadas con apirasa se
preparan como sigue (todas las etapas a temperatura ambiente, si no
se indica otra cosa):
La suspensión de palquetas antiguas se diluyen
con 1 volumen de CGS y los sedimentos de plaquetas mediante
centrifugación a 1900 x g durante 45 minuto. Los sedimentos de
plaquetas se vuelven a suspender a 3-6 x 10^{9}
plaquetas/ml en CGS que contiene 1 U/ml de apirasa (calidad V,
Sigma, san Luis, MO) y se incuban durante 15 minutos a 37ºC.
Después de centrifugación a 730 x g durante 20 minutos, los
sedimentos se vuelven a sedimentar en tampón Hepes - Tyrode que
contiene BSA al 0,1% (Sigma, San Luis, MO) a una concentración de
6,66 x 10^{8} plaquetas/ml. Los experimentos de unión se realizan
después de > minutos con el resto de las plaquetas.
Como alternativa, los experimentos de unión se
realizan con plaquetas humanas recientes preparadas como se ha
descrito en I. (Inhibición de agregación de plaquetas mediadas por
ADP in vitro), excepto que las plaquetas se vuelven a
suspender en tampón Hepes - Tyrode que contiene BSA al 0,1%/Sigma,
Sal Luis, MO) a una concentración de 6,66 x 10^{8} plaquetas/ml.
Se obtienen resultados muy similares con plaquetas receinets y
antiguas.
Un ensayo de unión de receptores de ADP de
plaquetas que usa el ligando de agonistas potentes tritiados
[^{3}H]2-MeS-ADP (Jantzen,
H. M. y col., (1999) Thromb. Hemost. 81: 111-117) se
ha adaptado al formato de microvaloración de 96 pocillos. En un
volumen de ensayo de 0,2 ml de tampón Hepes - Tyrode con BSA al 0,1%
y DMSO al 0,6%, 1 x 10^{8} plaquetas lavadas con apirasa se
preincuban en placas de microvaloración de fondo plano de 96
pocillos durante 5 minutos con diluciones en serie de los compuestos
de ensayo antes de la adición de
[^{3}H]2-MeS-ADP 1 nM
([^{3}H]2-metiltioadenosina-5'-difosfato,
sal de amonio; acrtividad específica 48-49 Ci/mmol,
obtenido mediante la síntesis de costumbre de Amersham Life
Science, Inc, Arlington Heights, IL, o NEN Life Science Products,
Boston, MA). La unión total se determina en ausencia de los
compuestos de ensayo. Las muestras para la unión no específica
puede contener 2-MeS-ADP no marcada
10-5 M (RBI, Natick, MA). Después de incubación
durante 15 minutos a temperatura ambiente, el radioligando no unido
se separa mediante filtración rápida y dos lavados con tampón de
lavado de unión frío (4-8ºC) (Hepes 10 mM pH 7,4,
NaCl 138 mM) que usa un recolector de 96 pocillos (Minidisc 96,
Skatron Instruments, Sterling, VA) y filtermats de fibra de vidrio 8
x 12 GF/C (Printed Filtermat A, para 1450 Microbeta, Wallac Inc,
Gaithersburg, MD). La radiactividad unida a plaquetas sobre los
filtermats se determina en un contador de centelleo (Microbeta 1450,
Wallacx Inc, Gaithersburg, MD), La unión específica se determina
restando la unión no específica de la unión total, y unión
específica en presencia de compuestos de ensayo se expresa como %
de unión específica en ausencia de las diluciones de compuesto de
ensayo.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la que:
y
- A
- se selecciona entre el grupo constituido por un 2-tienilo sustituido, y un 2-tienilo no sustituido en la que A opcionalmente tiene de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6} amino, hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
- W
- es fenileno, opcionalmente teniendo entre uno y tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por metilo, metoxi hidroxi, halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, nitro, tioalcoxi, carboxaldehído, carboxilo, carboalcoxi, y carboxamida;
D \hskip0,4cm
es
en la
que:
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por: H, alquilo C_{1}-C_{8}, polihaloalquilo,
-cicloalquil C_{3 - 8}, arilo, alqilarilo, heteroarilo,
-(C=O)-alquilo C_{1}-C_{8},
-(C=O)-arilo y
-(C=O)-heteroarilo;
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno
de ellos miembros seleccionados independientemente entre el grupo
constituido por: hidrógeno, halógeno, polihaloalquilo, -OR^{6},
-SR^{6}, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}R^{6}, -alquilo
C_{1-10}, -cicloalquilo
C_{3-8}, arilo, arilo sustituido con
1-4 grupos R^{6}, amino, amino
alquilo-C_{1-8}, acil
C_{1-3} amino, acil C_{1-3}
amino-alquilo C_{1-8}, alquil
C_{1-6} amino; alquil C_{1-6}
amino alquilo C_{1-8}, dialquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino alquilo C_{1-8}, alcoxi
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo
C_{1-6}, carboxi alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-3}
carbonilo, alcoxi C_{1-3}
carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi
alquil C_{1-6} oxi, hidroxi, hidroxi alquilo
C_{1-6}, y un sistema de anillo heterocíclico
aromático o no aromático condensado o no condensado de 5 a 10
miembros, que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados
independientemente entre N, O, y S, con la condición de que los
átomos de carbono y nitrógeno, cuando están presentes en el sistema
de anillo heterocíclico, están no sustituidos, mono- o
di-sustituidos independientemente con
0-2 grupos R^{7};
en la que R^{6} y R^{7} se seleccionan cada
uno de ellos independientemente entre el grupo constituido por:
hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -alquilo
C_{1-10}, -cicloalquilo
C_{3-8}, arilo, amino, amino -alquilo
C_{1-8}, acil C_{1-3} amino,
acil C_{1-3} amino-alquilo
C_{1-8}, alquil C_{1-6} amino;
alquil C_{1-6} amino alquilo
C_{1-8}, dialquil C_{1-6} amino,
dialquil C_{1-6} amino alquilo
C_{1-8}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} alquilo C_{1-6},
carboxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-3} carbonilo, alcoxi
C_{1-3} carbonil-alquilo
C_{1-6}, carboxi alquil C_{1-6}
oxi, hidroxi, hidroxi alquilo C_{1-6}, -tio y
tio-alquilo C_{1-6};
Y se selecciona entre el grupo
constituido por O, S, N-OR^{8}; NR^{8};
en la que R^{8} se selecciona entre el grupo
constituido por: H, alquilo C_{1-10}; cicloalquilo
C_{3-8} y CN; y las sales y profármacos
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto que tiene la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por:
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido
por:
H Me y
\vskip1.000000\baselineskip
W se selecciona entre el grupo constituido
por:
\newpage
Y se selecciona entre el grupo constituido
y
A se selecciona entre el grupo constituido
por
3. Un compuesto que tiene la siguiente
fórmula:
en la
que:
n es un número entero de 0-4;
X se selecciona entre el grupo constituido
por:
3-Br, 3-Cl,
4-OMe, H, 3-SO_{2}Me,
3-N(Me)_{2} y
3,4-dimetilo;
W se selecciona entre el grupo constituido
por:
Y se selecciona entre el grupo constituido
por:
O, N-C\equivN, NH y
A se selecciona entre el grupo constituido
por:
4. Un compuesto que tiene la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Y se selecciona entre el grupo constituido
por:
O N-C\equivN, NH y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona entre el grupo constituido
por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto que tiene la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} se selecciona entre el grupo constituido
por:
H Me y
R_{2} se selecciona entre el grupo constituido
por:
W se selecciona entre el grupo constituido
por:
6. Un compuesto seleccionado entre el grupo
constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una composición farmacéutica para
prevenir o tratar trombosis en un mamífero que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 7, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz
es una cantidad eficaz para inhibir la agregación de plaquetas en el
mamífero.
9. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 7 u 8, en la que dicha agregación de plaquetas es
agregación de plaquetas dependiente de ADP.
10. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 7, 8 o 9, en la que dicho mamífero es un ser
humano.
11. Una composición farmacéutica de la
reivindicación 7, en la que dicho compuesto es un inhibidor eficaz
de [^{3}H]2.MeS-ADP que se une a los
receptores de plaquetas de ADP.
12. Uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación
de un medicamento para la prevención o tratamiento de trombosis en
un mamífero.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el que dicho mamífero es un ser humano.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12
ó 13, en el que dicho mamífero es propenso o sufre de una enfermedad
cardiovascular.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 12,
13 ó 14, en el que dicha enfermedad cardiovascular es al menos una
seleccionada entre el grupo constituido por infarto de miocardio
agudo, angina inestable, angina estable crónica, ataques isquémicos
transitorios, apoplejías, enfermedad vascular periférica,
preeclamsia/eclamsia, trombosis venosa profunda, embolia,
coagulación intravascular diseminada y púrpura citopénica
trombótica, complicaciones trombóticas y reestenótica después de
procedimientos invasivos que se producen por angioplastia,
endarterectomía de carótida, cirugía después de CABG (injerto de
derivación de arterias coronarias), cirugía de injerto vascular,
colocación de stents e inserción de dispositivos y prótesis
endovasculares.
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